[go: up one dir, main page]

HU215397B - (Piperidino-alkil)-aril-éterek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás ezek előállítására - Google Patents

(Piperidino-alkil)-aril-éterek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás ezek előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU215397B
HU215397B HU9402476A HU9402476A HU215397B HU 215397 B HU215397 B HU 215397B HU 9402476 A HU9402476 A HU 9402476A HU 9402476 A HU9402476 A HU 9402476A HU 215397 B HU215397 B HU 215397B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
integer
hydrogen
formula
alkyl
compounds
Prior art date
Application number
HU9402476A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT71416A (en
HU9402476D0 (en
Inventor
Szalai Gizella Bartáné
György Domány
István Schőn
Béla Kiss
Egon Kárpáti
dr. Paróczai Margit Pellioniszné
Erzsébet Lapis
Sándor Farkas
Anikó Gere
Éva Pálosi
Katalin Csomor
Csilla Horváth
István Laszlovszky
Sándor Szabó
László Szporny
János Brlik
Ádám Sarkadi
Csaba Szántay
Ferenc Trischler
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. filed Critical Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt.
Priority to HU9402476A priority Critical patent/HU215397B/hu
Publication of HU9402476D0 publication Critical patent/HU9402476D0/hu
Priority to PCT/HU1995/000041 priority patent/WO1996006828A1/en
Publication of HUT71416A publication Critical patent/HUT71416A/hu
Publication of HU215397B publication Critical patent/HU215397B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya I általános képletű új (piperidinoalkil)-aril-éter-származékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik,
- ahol
R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenilcsoport vagy 2,3-(CH=CH)2-, 3,4-(CH=CH)2-,
3,4-(CH2)3CO-csoport, n jelentése egész szám, melynek értéke 2—4, v jelentése egész szám, melynek értéke 1-5, m jelentése egész szám, melynek értéke 1-3,
Y jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,
- valamint eljárás ezek előállítására oly módon, hogy valamely II általános képletű 4-naftil-amino-piperidint
- ahol R, Y és m jelentése a fenti - egy III általános képletű (klór-alkil)-aril-éterrel - ahol X, v és n jelentése a fenti - reagáltatunk szerves oldószerben, bázis és kálium-jodid jelenlétében.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek újak és jelentős biológiai aktivitással, így antioxidáns, antihipoxiás és antiamnéziás hatással rendelkeznek.
A találmány oltalmi körébe tartoznak az I általános képletű vegyületeket vagy savaddíciós sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint ezek előállítási eljárása is.
Az I általános képletben X és Y jelentése halogénatomként fluor-, klór- vagy brómatom lehet. R és X 1—4 szénatomos alkilcsoportként egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot, így metil-, etil-, η-propil-, i-propil-, η-butil-, szek-butil-, terc-butil-csoportot jelent. Az 1—4 szénatomos alkoxicsoport az előzőekben felsorolt alkilcsoportoknak megfelelő alkoxicsoportokat jelenti.
A II általános képletű kiindulási 4-naftilaminopiperidin-származékok némelyike az irodalomból ismert, például a 4-[(l-naftil)-amino]-piperidin (535.767 számú svájci szabadalmi leírás) és a 4-[(2-naftil)-amino]-piperidin (93-3355 számú dél-afrikai szabadalmi leírás). Az egyéb Π általános képletű kiindulási vegyületeket a felsorolt irodalmakban ismertetett előállítási eljárások szerint állíthatjuk elő.
A III általános képletű kiindulási (klór-alkil)-ariléterek ismert, részint kereskedelmi forgalomban lévő, részint ismert módon előállítható vegyületek.
Az irodalomból ismerünk az I általános képletű vegyietekhez szerkezetileg közel álló vegyületeket. A találmány szerinti vegyületekhez hasonló l-[(4-fluorfenoxi)-propil]-4-anilino-piperidineket ismertet a 3 691 176 számú USA-beli szabadalmi leírás, ezek a találmány szerinti vegyietektől eltérően analgetikus hatással rendelkeznek.
A szerkezetileg szintén közel álló N-{l-[4-(4-fluorfenoxi)-butil]-4-piperidinil}-N-metil-2-benztiazolamin kardioprotektív, antiiszkémiás hatásának tanulmányozásáról számolnak be holland kutatók [Arch. Pharm. (1994), 349:619-626], mely hatások szintén eltérőek a találmány szerinti vegyietek hatásától.
Az irodalomból ismert szerkezetileg közel álló vegyületekkel szemben találmány szerinti I általános képletű új vegyületek jelentős antioxidáns (lipidperoxidációt gátló), antihipoxiás és antiamnéziás hatással rendelkeznek.
A vérkeringés folyamatos fenntartása feltétlenül szükséges a központi idegrendszer normális működéséhez. Ez biztosítja az agyszövet rendkívüli glukóz- és oxigénigényének megfelelő mértékű ellátását.
Hipoxia, iszkémia (globális vagy fokális, permanens vagy tranziens) és reperfüzió következtében a kognitív funkciók károsodnak [S. N. Weinachter et al.: Group Report 8: Models of Hypoxia and Cerebral Ischemia. Pharmacopsychiat. 23: 94-98 (1990)]. A hipoxia és iszkémia súlyosságától és időtartamától függően reverzibilis, illetve irreverzíbilis károsodások jönnek létre. A neuronális sejtmembrán szerkezete és funkciója károsodik, amely az idegsejt elhalásához vezethet.
Hipoxia vagy iszkémia következtében számos patológiás folyamat jön létre, úgymint: ATP-termelés megszűnése, acidózis, ionegyensúly felborulása (intracelluláris szabad Ca2+-koncentráció növekedése), lipolízis, proteolízis, nagymértékű proteinfoszforiláció, jelentős mennyiségű neurotranszmitter-felszabadulás, szabadgyökök képződése [Β. K. Siesjö et al.: Brain injury: Neurochemical Aspects. In: J. Povlishoch, C. Becker, eds. Central Nervous System Trauma-Status Report, 513-532(1989)].
Az iszkémiát követő reperfüzió során nagy mennyiségű szabadgyök képződik. Hidroxil-, illetve szuperoxidgyökök a mitokondriális légzőláncban, az arachidonsav kaszkádban a ciklooxigenáz és lipoxigenáz működése során, a xantin-oxidáz aktiválódása miatt és a katecholaminok autooxidációjának eredményeként jöhetnek létre [T. F. Hombein: Hypoxia and the Brain In: Crystal RG., West JB. eds The lung: Scientific Foundations, 1535-1541 (1991)].
A szabadgyök-képződés a telítetlen zsírsavak (a membránok fontos alkotórészei) oxidációjához (lipidperoxidációhoz) vezet. Ez egy alacsony specifitású sejtpusztító folyamat, amely megváltoztatja vagy megrongálja a biomolekulákat. A sejtek, szervek vagy az egész szervezet különböző szintű funkciói károsodhatnak.
A szabadgyök-reakciók valószínűleg oki szerepet játszanak az iszkémia által okozott olyan károsodások patogenezisében, mint: iszkémiás bélbetegségek, miokardiális iszkémia, hemorrágiás sokk, iszkémiával járó cerebrovaszkuláris funkciózavarok, a máj iszkémiás károsodása, renális iszkémia [R. J. Korthuis és munkatársai: Physiology of Oxygen Radicals, Chapter 17, 217-249(1986)].
Az antioxidáns vegyületek lipidperoxidációt gátló hatásuk következtében védelmet nyújtanak a szabadgyökök okozta károsodások ellen iszkémiás, hipoxiás körülmények között, ezért az antioxidánsok mint antiiszkémiás, antihipoxiás vegyületek felhasználhatók ilyen kórképek kezelésére [R. J. Traystman és munkatársai: Oxygen radical mechanisms of brain injury following ischemia and reperfusion. J. Appl. Physiol., 71:1185-1195 (1991)].
HU 215 397 Β
Bizonyítottnak tekinthető a szabadgyökök részvétele a központi idegrendszer trauma által okozott károsodásának kialakulásában is [J. M. Braughler és munkatársai: Drugs of the future, 14:143-152 (1989)].
A vegyületek antioxidáns hatását a következő in vitro vizsgálatokkal igazoltuk.
1. NADPH-indukált lipidperoxidáció agy mikroszómában
T. J. Player, A. A. Horton [J. Neurochem., 37,422-426, (1981)] módszere szerint vizsgálva.
A mikroszóma preparálásához 150-250 g-os hím Hannover-Wistar-patkányokat használtunk. A Player és munkatársai módszere alapján készült mikroszóma fehérjetartalmát 10 mg/ml-re állítottuk be.
Az inkubációs elegy összetétele a következő volt: 50 mM TRIS-HC1, pH:6,8; 0,2 mM FeCl3; 1 mM KH2PO4; 0,5 mM ADP; 0,2 mg mikroszóma, valamint a vizsgálandó vegyületek. Az inkubációs végtérfogat 1 ml, az inkubációs idő 20 perc, az inkubációs hőmérséklet 37 °C volt. A lipidperoxidációt 0,4 mM NADPH adásával indukáltuk. A reakció leállítását 0,175 ml leállító oldattal végeztük, melynek összetétele a következő: 40% triklórecetsav:5 M HC1 = 2:1. A malondialdehid-képződést tiobarbitursav segítségével határoztuk meg. Standardként malondialdehid-bis-dietilacetált használtunk.
2. Fe2+-indukált lipidperoxidáció agy homogenátumban J. M. Braughler, J. F. Pregenzer, R. L. Chase, L. A. Duncan, E. J. Jacobsen és J. M. McCall [J. Bioi. Chem., 262,10438-10440, (1987)] módszere szerint vizsgálva.
150-220 g-os Hannover-Wistar-patkányokat dekapitáltunk, majd a teljes agyat kilencszeres térfogatú, jéghideg Krebs-Ringer-pufferben homogenizáltuk. Ezután meghatároztuk az oldat fehérjetartalmát, amelyet 10 mg/ml-re állítottunk be.
A gátlószereket 5 pl térfogatban adtuk a 200 μΐ homogenátumhoz, majd az így kapott inkubációs elegyet 37 °C-on 20 percig inkubáltuk. A Fe2+-indukált lipidperoxidációt 5 μΐ 8 mM Fe2(NH4)2(SO4)2-oldat adásával hoztuk létre. Az inkubációs idő letelte után a reakciót 1 ml leállító oldat (melynek összetétele a következő: 0,8 M HC1; 12,5% triklór-ecetsav) adásával állítottuk le, majd a mintákat 2000 g-vel 10 percig +4 °C-on centrifugáltuk Janetzki K70 centrifugán.
A felülúszó 0,5 ml-es részletéhez 1 ml 1%-os thiobarbitursav-oldatot adtunk, és a mintákat 20 percre 100 °C-os vízfürdőbe helyeztük. A kialakult színintenzitást 535 nm-n határoztuk meg.
A vegyületek koncentráció-hatás összefüggésének vizsgálata alapján meghatároztuk a vegyületek IC50-értékeit, melyet az I. táblázatban tüntettünk fel. Rövidítések:
NADPH: β-nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfát, redukált
TRIS: trisz(hidroxi-metil)-amino-metán
ADP: adenozin-5-difoszfát idebenon: 6-(10-hidroxidecil)-2,3-dimetoxi-5-metil1,4-benzokinon
DL-a-tocopherol: [2,5,7,8-tetrametil-2-(4,8,12-trimetil-tridecil)-6-kromanol
Silymarin: silibinin+silidianin+silikrisztin
I. táblázat
A vegyületek antioxidáns (lipidperoxidációt gátló) hatása
Vegyület NADPH-indukált lipidperoxidáció, IC50(pM) Fe2+-indukált lipidperoxidáció, ICS0(pM)
0109712 Li 6,4
0109714 12,6 -
0109716 0,8 5,8
0109763 1,4 7,2
0109766 1,8 6,5
0109898 8,5 12,5
0109899 4,2 9,0
0110080 2,1 22,4
0110222 - -
0110273 1,2 6,6
0110274 - -
0110278 - -
0110279 - -
0110300 1,5 -
0110301 1,2 -
0110328 1,6 -
0110361 2,4 -
0110437 3,1 -
0110438 2,4 -
indebenon 1,2 12,5
DL-a-tocopherol N. G. 10,5
silymarin 197,0 33,2
N. G. = a vegyület nem gátolja a vizsgált folyamatot
A táblázat adataiból látható, hogy a különböző példák szerint előállított vegyületek mindegyike rendelkezik antioxidáns (lipidperoxidációt gátló) aktivitással.
Az antioxidáns hatás vizsgálatát egy enzimatikus (NADPH-indukált lipidperoxidáció) és egy nem enzimatikus (Fe2+-indukált lipidperoxidáció) módon kiváltott lipidperoxidációs teszten végeztük el. A vegyületek antioxidáns aktivitásának nagyságát az IC50-értékekkel jellemeztük. Referenciavegyületeink a következő antioxidánsok voltak: cerebroprotektív idebenone, természetes antioxidáns E-vitamin (DL-a-tocopherol) és a hepatoprotektív hatású silymarin.
Az I. táblázat adatai szerint a vizsgált molekulák a referenciavegyületeknél (DL-a-tocopherol, silymarin) jóval hatékonyabban gátolják a NADPH-val (enzimatikus módon) indukált lipidperoxidációt. A 0109716 jelű vegyület lipidperoxidációt gátló hatása meghaladja az idebenon antioxidáns hatását, míg a 0110273 és a 0110301 jelű vegyület az idebenonnal azonos mértékben gátolja a vizsgált folyamatot. A 0109712, 0109763,
HU 215 397 Β
0110300 és a 0110328 jelű vegyületek anitoxidáns aktivitása megközelíti az idebenone hatékonyságát.
A vegyületek feltehetően a reakcióban szerepet játszó NADPH-citokróm-c-reduktáz enzim gátlásán keresztül fejtik ki antioxidáns hatásukat.
Az I. táblázatban szereplő molekulák mindegyike a referenciavegyületekhez képest jóval nagyobb mértékben gátolja a Fe2+ (nem enzimatikus módon) -indukált lipidperoxidációt. Különösen hatékonynak a következő vegyületek bizonyultak: a 0109712, 0109716, 0109766 és a 0110273 jelű vegyületek, amelyek mintegy kétszer hatékonyabbak az idebenonnál és a DL-atocopherolnál. A 0109763 és a 0109899 jelű vegyületek szintén jelentős mértékben gátolták a Fe2+-ionokkal kiváltott lipidperoxidációt. A 0109898 és a 0110080 jelű vegyületek antioxidáns aktivitása is meghaladja a silymarin hatékonyságát.
A két in vitro teszten nyert adatokat összehasonlítva azt mondhatjuk, hogy a 0109712, 0109716 és a 0110273 jelű vegyületek nagyobb mértékben gátolják a különböző módon kiváltott lipidperoxidációt, mint a leghatékonyabbnak mutatkozó referenciavegyületünk, az idebenon.
Összefoglalva a fentieket, a vegyületek figyelemreméltó antioxidáns hatással rendelkeznek, ugyanis a Fe2+-katalizált és a NADPH-indukált lipidperoxidációs folyamatokat egyaránt képesek gátolni.
Az in vitro hatékonynak bizonyult antioxidáns vegyületek antihipoxiás és antiamnéziás hatását in vivő vizsgálatokkal igazoltuk.
1. Histotoxikus hypoxia (KH) egéren
Ardelt, K. B. et al. [Toxicology, 56:147-154 (1989)] és Moore, S. J. et al. [Toxicol. Appl. Pharmacol., 82:40-44 (1986)] módszere szerint vizsgálva.
19-21 g súlyú CFLP-egereken a tesztvegyülettel való kezelés után 120 perccel intravénásán adott 5 mg/kg KCN-dal váltottunk ki hisztotoxikus hypoxiát.
Azokat az állatokat tekintettük védettnek, melyek a kontroll kezeletlen csoport átlagos túlélési idejénél 30%-kal hosszabb ideig éltek. A vizsgálandó vegyületeket 50 mg/kg-os per os dózisban adagoltuk.
2. Szén-dioxid-indukált retrográd amnézia
Ishikara, Y. et al. [Chem. Pharm. Bull., 40:1177-1185 (1992)] és Yamanishi, A. et al. [Japan J. Pharmacol., 49:270 P (1989)] módszere szerint vizsgálva.
25-28 g súlyú NMRI-egereken végeztük a memóriavizsgálatot passzív elhárítás metodika alkalmazásával, amely a rágcsálók genetikusán determinált sötétségkedvelő magatartásán alapszik. Előszelektált állatokat (az egér a megvilágított térből 30 másodpercen belül belép a sötét térbe) a tanítás során a megvilágított térbe helyeztünk. Amikor a sötét térbe átlépett az állat, kellemetlen érzést keltő áramütést (1 mA 3 másodpercig) kapott a talpára 30 másodpercen belül, és a sötét térbe való belépés idejét (latenciaidő) mértük. Az ellenőrzés során 24 óra múlva ismét a megvilágított térbe helyeztük az állatokat, és a sötét térbe való átlépésig eltelt időt (retenciós idő) mérjük (limitidő = 300 másodperc). Retrográd amnézia előidézésére az állatokat a tanulás után közvetlenül CO2-dal átáramoltatott boxba helyeztük a légző mozgás pillanatnyi megszűnéséig (~15 másodperc), amely után, ha szükséges, mesterséges lélegeztetést alkalmaztunk. A vegyületekkel való kezelés orálisan 0,1 és 10 mg/kg dózisokban az ellenőrzés előtt 1 órával történt.
A protektív hatást %-ban (P%) az alábbi képlet alapján számoltuk:
Tkezelt+CO,-~Tplacebo+CO2
P% =-x 100
T —T 1 placebo 1placebo+CO2
3. Elektrosokk- (EC) indukált retrográd amnézia Groó et al. [Pharmacology of Celebrál Ischaemia (II) Ed. by J. J. Krieglstein 1849, p. 299-305.
Wissenschaftliche Verlagsgesselschaft mbH, Stuttgart (1984)] módszere szerint vizsgálva.
18-22 g súlyú CFLP-egereken végeztük a memóriavizsgálatot passzív elhárítás metodika alkalmazásával (lásd CO2-indukált amnézia). Retrográd amnézia előidézésére az állatok a tanulás után 1 órával elektrosokkot kaptak (20 mA; 0,2 másodperc). Az ellenőrzés 24 óra múlva történt, amikor is a retenciós időt mértük. A vegyületekkel való kezelés orálisan 0,1 és 10 mg/kg dózisokban az elektrokonvulzív sokk adása után 1 órával történt. A protektív hatást %-ban (P%) az alábbi képlet alapján számoltuk:
Tkezelt+EC —TplacebcH-EC
P% =-x 100
T —T 1 placebo 1 placebo+EC
4. Hipoxia-indukált memóriakárosodás
Groó et al. [Drug. Dev. Rés., 15, 75-85 (1988)] módszere szerint vizsgálva.
200-220 g súlyú spontán hipertenzív patkányokon végeztük a kísérleteket egy két térfelű, mikroprocesszorvezérelt készülékben az aktív elkerülés metodika alkalmazásával. 3 napon keresztül tanítottuk az állatokat napi 30 ciklusban arra, hogy a fényfelvillanás mint kondicionáló jel hatására az állat térfelet váltson, és így elkerülje az áramütést. A negyedik napon a tanítást 6% O2tartalmú kamrában végeztük. A vizsgálandó vegyületeket 1 órával a hipoxiás közegben történő tanulás előtt adtuk. Minden esetben az „elkerülő válaszok” (CÁR) számát regisztráltuk. A protektív hatást %-ban (P%) az alábbi képlet alapján számoltuk:
CÁR /ólcezelt+hipoxia-CÁR 4>p]acebo+hipoxia
P% =-X 100
CÁR /óp]acebo—C AR /Oplacebo+hipoxia
II. táblázat
A vegyületek hatása a hisztotoxikus hypoxiára
Vegyület Védett állatok %-a
0109712 100
0109714 90
0109716 90
0109763 20
HU 215 397 Β
II. táblázat (folytatás)
Vegyület Védett állatok %-a
0109766 100
0109898 0
0109899 40
0110080 90
0110222 100
0110273 10
0110274 0
0110278 100
0110279 60
0110300 0
0110301 40
0110328 100
0110361 0
0110437 0
0110438 50
vinpocetine 80
sabeluzol 60
nimodipine 20
flunarizine 40
III. táblázat
A vegyületek hatása a CO2-indukált retrográd amnéziára
Vegyület Adásmód Dózis (mg/kg) %-os védőhatás
0109712 p. O. 0,1 0
10 0
0109714 p. 0. 0,1 0
10 0
0109716 p. 0. 0,1 0
10 0
0109763 p. 0. 0,1 0
10 0
0109766 p. 0. 0,1 0
10 0
0109898 p. 0. 0,1 0
10 0
0109899 p. 0. 0,1 138
10 126
0110080 p. 0. 0,1 0
10 0
0110222 p. 0. 0,1 0
10 0
0110273 p. 0. 0,1 78
10 74
Vegyület Adásmód Dózis (mg/kg) %-os védőhatás
0110274 p. 0. 0,1 0
10 0
0110278 p. 0. 0,1 23
10 43
0110279 p. 0. 0,1 82
10 0
0110300 p. 0. 0,1 122
10 42
0110301 p. 0. 0,1 104
10 99
0110328 p. 0. 0,1 45
10 73
0110361 p. 0. 0,1 0
10 18
0110437 p. 0. 0,1 68
10 67
0110438 p. 0. 0,1 183
10 69
vinpocetine p. 0. 1,0 104
10,0 10
TRH i. p. 1,0 100
10,0 171
linopirine p. 0. 0,1 64
0,3 29
oxotremorine i. p. 0,03 10
0,1 120
IV. táblázat
A 0109899 jelű vegyület antiamnéziás hatása elektrosokk-, illetve normobáriás hipoxia-indukált memóriateszten
Dózis (mg/kg) %-os védőhatás
elektrosokkindukált amnézia hipoxia-indukált memóriakárosodás
0,1 45 -
10,0 40 18
A jelentős in vitro antioxidáns hatással rendelkező vegyületek in vivő aktivitását jól bizonyítják a hisztotoxikus hypoxia modellen kapott eredmények (II. táblázat). Irodalmi adatok szerint a KCN-dal kiváltott hisztotoxikus hypoxia következtében bekövetkező tünetek, illetve letalitás kialakulásában fontos szerepe van a membránlipidek fokozott peroxidációjának is, így érthető, hogy az in vitro antioxidáns (lipidperoxidáció-gátló hatású) vegyületek jelentős protektív hatást mutatnak a KCN-letalitás kivédésében.
HU 215 397 Β
A vegyületcsalád jó néhány tagja jelentős antiamnéziás hatást fejtett ki CO2-indukált retrográd amnézia modellen. Kiemelkedő aktivitást mutatott a 0109899 jelű vegyület, amely 0,1-10 mg/kg széles dózistartományban teljesen kivédte a CO2-indukált amnéziát. A CO2-belélegeztetés következtében hiperkapnia, tremor, görcs, eszméletvesztés következik be, s a tanulás után alkalmazva retrográd amnéziát okoz.
A CO2-indukált retrográd amnézia modellen mindkét dózisban hatékonynak mutatkozó 0109899 jelű vegyület antiamnéziás hatását más módon előidézett amnézia modellen is vizsgáltuk (IV. táblázat). Az eredmények azt mutatják, hogy ez a vegyület 10 mg/kg p. o. dózisban valamennyi alkalmazott memóriateszten aktív. Az elektrosokk-indukált memóriakárosodást mindkét dózisban körülbelül azonos mértékben védte ki a vegyület, hasonlón a CO2 amnézia modellen kapott dózistól független protektív hatáshoz. A hypoxia-indukált memóriakárosítás modellen mért 18%-os védőhatás összehasonlítható a 10 mg/kg Vinpocetin által kifejtett védőhatással. A legaktívabbnak talált vegyület rendelkezik görcsgátló hatással is, amely összefüggésben állhat a CO2, illetve elektrosokk okozta memóriakárosodás-teszten mért protektív hatással.
Összefoglalva:
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek jelentős in vitro antioxidáns és in vivő antihypoxiás, valamint antiamnéziás hatással rendelkeznek.
A vizsgált vegyületek antioxidáns és antihipoxiás tulajdonságuk következtében felhasználhatók olyan kórképek kezelésére, melyekben a szabadgyökök mint kóroki tényezők szerepet játszanak, úgymint: agyi- és gerincvelői trauma, agyvérzés, stroke, cerebrovaszkuláris eredetű iszkémiás károsodás; alkalmazhatók szenilis demenciában, multi-infraktusos demenciában, atherosclerosist követő hipoxiában; valamint különböző degeneratív neurológiai megbetegedésekben, úgymint: Parkinson-kór, Alzheimer-kór. Ezenkívül a molekulák alkalmazhatósági területe kiterjedhet különböző szervek iszkémiás károsodásának kivédésére is, úgymint: máj, szív, vese, izom.
A vegyületcsalád számos tagja mutat antiamnéziás hatást, mely a legaktívabb vegyület esetében különböző módon kiváltott amnéziamodelleken volt mérhető. Mindezek alapján valószínűsíthető, hogy a vegyületek alkalmasak lehetnek a különböző eredetű agyi hypoxiaiszkémia okozta károsodások, illetve következmények (például kognitív károsodások) kivédésére, illetve kezelésére.
Ezekben a kórképekben a vegyületek várható terápiás dózisa 0,1-40 mg/testsúlykg, naponta egyszer vagy többször, orális vagy parenterális adagolás mellett.
A találmány szerinti új I általános képletű vegyületek előállítását az alábbiakban ismertetjük részletesen.
Az irodalomból ismert vagy ismert módszerekkel előállítható II általános képletű 4-naftilamino-piperidinszármazékokat az ugyancsak ismert, számos esetben kereskedelmi forgalomban lévő III általános képletű (klór-alkil)-aril-éterekkel reagáltatjuk valamilyen szerves oldószerben, így aprotikus oldószerekben, például aromás szénhidrogénekben vagy dipoláris aprotikus oldószerekben, így valamilyen alifás ketonban vagy acetonitrilben, dimetilformamidban, bázis és kálium-jodid jelenlétében. Bázisként szervetlen bázisokat, így kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot vagy szerves bázisokat, így trietil-amint, piridint, piperidint alkalmazhatunk. A reakciót az alkalmazott oldószer forráspontján hajtjuk végre, a reakcióidő körülbelül 50 óra. Az I általános képletű vegyületet tartalmazó reakcióelegyet vízzel hígítva a termék előnyös esetben kristályosán kiválik. Kívánt esetben a terméket oszlopkromatográfiával vagy átkristályosítással tisztíthatjuk. Bizonyos esetekben a vízzel hígított reakcióelegyből a terméket kloroformmal vagy etil-acetáttal extrahálva nyerhetjük ki. Az extraktum bepárlása után a terméket vagy átkristályosítással vagy oszlopkromatográfiával tisztíthatjuk.
Kívánt esetben az I általános képletű vegyületekből önmagában ismert módon savaddíciós sókat képezhetünk.
A sóképzést ismert módon, valamilyen közömbös szerves oldószerben hajtjuk végre úgy, hogy az I általános képletű vegyületet a választott oldószerben oldjuk, majd az oldathoz addig adagoljuk a megfelelő savat, míg az elegy kémhatása erősen savassá válik (körülbelül pH 1 értékig). A sóképzést végezhetjük úgy is, hogy az oldathoz a számított mennyiségű savnak a választott oldószerekben elkészített oldatát adjuk. Ezután a kivált savaddíciós sót a reakcióelegyből valamilyen alkalmas módon, például szűréssel elkülönítjük.
Az I általános képletű hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, inért szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnézium-stearátot, stearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen az olívaolaj, foldimogyoróolaj stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, így különösen szilárd alakban, például tabletta, drazsé, kapszula, pirula, kúp stb. formájában készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles tartományon belül változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket stb. is tartalmazhatnak. Elkészítésük szokásos módszerekkel, például szilárd készítmények esetében a komponensek szitálásával, keverésével, granulálásával és préselésével történhet. A készítményeket további szokásos gyógyszertechnológiai műveleteknek, így sterilezésnek is alávethetjük.
Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.
1. példa l-(3-fenoxi-propil)-4-[(l-naftil)-amino]-piperidin (I; R,Y=H, n=3, X=H) 0109899 g (0,050 mól) 4-[(l-naftil)-amino]-piperidindihidroklorid (II; R,Y=H) 200 ml acetonitrilben készített szuszpenziójához 24,5 ml (0,175 mól) trietilamint, 10 g (0,06 mól) kálium-jodidot és 12,8 g (0,075 mól)
HU 215 397 Β
3-fenoxi-propil-kloridot (III; X=H, n=3) adunk. Az elegyet keverés közben 50 órán át forraljuk, hűtés után 400 ml vízbe öntjük. A kivált csapadékot szűrjük, és izopropil-alkoholból átkristályosítjuk.
Termelés: 11,3 g (63%) Op.: 76-77 °C
A fenti eljárással a megfelelő II és III képletű vegyületek felhasználásával az alábbi analógokat állíthatjuk elő:
-[3-(4-klór-fenoxi)-propil]-4-[( 1 -naftil)-amino]piperidin (I; R, Y=H, n=3, X=4-C1) 0109716
Olvadáspont: 105-170 °C (etanol) l-[3-(4-klór-fenoxi)-propil]-4-[(2-naftil)-amino]piperidin (I; R,Y=H, n=3, X=4-C1) 0109712
Olvadáspont: 110-112 °C (acetonitril) [3 -(4-fluor-fenoxi)-propil] -4-[( l-naftil)-amino] piperidin (I; R,Y=H, n=3, X=4-F) 0109766
Olvadáspont: 115-117 °C (etanol)
- [3 -(4-fluor-fenoxi)-propil] -4-[(4-klór-1 -naftil)aminoj-piperidin (I; Y=4-C1, R=H, n=3, X=4-F) 0110080
Olvadáspont: 136-138 °C (aceton)
-[3-(4-bróm-fenoxi)-propil]-4-[(l -naftil)-amino]piperidin (I; R,Y=H, n=3, X=4-Br) 0110273
Olvadáspont: 105-106 °C (etanol) l-(3-fenoxi-propil)-4-[(4-klór-l-naftil)-amino]piperidin (I; Y=4-C1, R, X=H, n=3) 0110569
Olvadáspont: 87-89 °C (víz:acetonitril = 2:1)
2. példa l-[3-(4-fenil-fenoxi)-propil]-4-[(l-naftil)-amino]piperidin-dihidroklorid (I; R,Y=H, n=3, Y=4-Ph) 0110300
3,0 g (0,01 mól) 4-[(l-naftil)-amino]-piperidindihidroklorid (II; R,Y=H) 40 ml acetonitrilben készített szuszpenziójához 4,9 ml (0,035 mól) trietil-amint, 2 g (0,012 mól) kálium-jodidot és 3,7 g (0,015 mól) 3-(4fenil-fenoxi)-propil-kloridot (III; X=4-Ph, n=3) adunk. Az elegyet keverés közben 50 órán át forraljuk, hűtés után 80 ml vízbe öntjük, a kivált csapadékot szűrjük, szárítás után 40 ml éterben felszuszpendáljuk, és keverés, valamint jeges hűtés közben az elegyhez pH=l-ig sósavas etil-acetátot csepegtetünk. A szuszpenziót 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a csapadékot szűrjük, majd metanolból átkristályosítjuk.
Termelés: 2,8 g (55%)
Olvadáspont: 227-230 °C
3. példa
-(3-fenoxi-propil)-4-[(N-metil-N-1 -naftil)-amino]piperidin (I; R=Me, X,Y=H, n=3) 0110570
3,1 g(0,01 mól) 4-[(N-metil-N-l-naftil)-amino]-piperidin-dihidroklorid (II; R=Me, Y=H) 40 ml acetonitrilben készített szuszpenziójához 4,9 ml (0,035 mól) trietilamint, 2 g (0,012 mól) kálium-jodidot és 2,05 g (0,012 mól) 3-fenoxi-propil-kloridot (III; X=H, n=3) adunk. Az elegyet keverés közben 50 órán át forraljuk, kihűlés után 80 ml vízbe öntjük, a vizes-olajos szuszpenziót 3*60 ml kloroformmal extraháljuk. Ezután a kloroformos oldatot vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot éterben eldörzsölve megkristályosítjuk, majd etanolból átkristályosítjuk.
Termelés: 2,1 g (56%)
Olvadáspont: 83-85 °C
A fenti eljárással állítjuk elő a megfelelő II és III képletű vegyületekből kiindulva az l-[3-(l-tetralon-6-il-oxi)propil]-4-[( 1 -naftil)-amino]-piperidint.
[I; R, Y=H, X=3,4-(CH2)3CO, n=3) 0110438
Olvadáspont: 124—127 °C (etanol)
4. példa l-[3-(4-klór-fenoxi)-propil]-4-[(N-metil-N-l-naftil)amino] -piperidin-dihidroklorid (I; Y=H, R=Me, X=4-C1, n=3) 01109714
A 4-[(N-metil-N-l-naftin)-amino]-piperidin-dihidrokloridból (II; R=Me, Y=H) és a 3-(4-klór-fenoxi)propil-kloridból (III; X=4-C1, n=3) kiindulva a 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a kloroformos extraktum bepárlása után kapott maradékot 50 ml éterben feloldjuk, és az elegyhez keverés és jeges hűtés közben pH=l-ig sósavas etil-acetátot csepegtetünk. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a csapadékot szüljük.
Termelés: 3,0 g (62%)
Olvadáspont: 205-207 °C
A fenti eljárással állítjuk elő a megfelelő II és III komponensek felhasználásával az alábbi vegyületeket:
-[2-(4-fluor-fenoxi)-etil]-4-[( 1 -naftil)-amino]piperidin-dihidroklorid (I; Y, R=H, X=4-F, n=2) 0110274
Olvadáspont: 67-70 °C (éter)
-(4-fenoxi-butil)-4-[( 1 -naftil)-amino]-piperidin-dihidroklorid (I; Y, R, X=H, n=4) 0110361
Olvadáspont: 67-70 °C (éter)
-(3 -fenoxi-propil)-4- [(2-naftil)-amino]-piperidin-dihidroklorid (I; Y, R, X=H, n=3) 0110592
Olvadáspont: 198-201 °C (éter)
5. példa l-[3-(2-naftil-oxi)-propil]-4-[(l-naftil)-amino]-piperidin [I; Y, R=H, X=3,4-(CH=CH)2, n=3] 0110328
A 4-[(l-naftil)-amino]-piperidin-dihidrokloridból (II; Y, R=H) és a 3-(2-naftil-oxi)-propil-kloridból [III; X=3,4-(CH=CH2), n=3] kiindulva a 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a kloroformos extraktum bepárlása után kapott maradékot szilikagél oszlopon (szemcseméret 0,063-0,2 mm) kloroformmetanol = 19:1 eluenssel kromatografálva tisztítjuk. Az azonos anyagokat tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot éterrel eldörzsölve kristályosítjuk.
Termelés: 1,2 g (30%)
Olvadáspont: 98-101 °C
HU 215 397 Β
A fenti eljárással állítjuk elő a megfelelő II és III vegyületek felhasználásával az l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]4-[(4-bróm-1 -naftil)-amino] -piperidint (I; Y=4-Br, R=H, X=4-F, n=3) 0110278
Olvadáspont: 108-111 °C (éter)
6. példa l-[3-(2-metoxi-fenoxi)-propil]-4-[(l-naftil)-amino]piperidin-dihidroklorid (I; Y, R=H, X=2-Me0, n=3) 0109898
Az 5. példában leírtak szerint járunk el a 4-[(l-naftil)aminoj-piperidin-dihidrokloridból (II; Y, R=H) és a 3(2-metoxi-fenoxi)-propil-kloridból (III; X=2-MeO, n=3) kiindulva azzal a különbséggel, hogy a kromatográfiás tisztítás után kapott bepárlási maradékot 50 ml éterben feloldjuk, és az oldathoz keverés és jeges hűtés közben pH=l-ig sósavas etil-acetátot csepegtetünk, a szuszpenziót szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, a csapadékot szüljük.
Termelés: 2,9 g (63%)
Olvadáspont: 150-152 °C
A fenti eljárással a megfelelő II és ΠΙ képletű komponenseket alkalmazva a következő vegyületeket állítjuk elő: l-[3-(4-tercier-butil-fenoxi)-propil]-4-[(l-naftil)-amino]-piperidin-dihidroklorid (I; Y, R=H, X=4-terc.-Bu, n=3) 0109763
Olvadáspont: 254-256 °C (éter) l-[3-(3-metil-fenoxi)-propil]-4-[(l-naftil)-amino]-piperidin-dihidroklorid (I; Y, R=H, X=3-Me, n=3) 0110279
Olvadáspont: 199-202 °C (éter)
-[3-( 1 -naftil-oxi)-propil]-4-[(l -naftil)-amino]-piperidin-dihidroklorid (I; Y, R=H, X=2,3-(CH=CH)2, n=3) 0110301
Olvadáspont: 249-250 °C (éter) l-(2-fenoxi-etil)-4-[(l-naftil)-amino]-piperidin-dihidroklorid (I; Y, R, X=H, n=2) 0110437
Olvadáspont: 121-126 °C (éter) l-[4-(4-fluor-fenoxi)-butil]-4-[(2-naftil)-amino]-piperidin-dihidroklorid (I; Y, R=H, X=4-F, n=4) 0110222
Olvadáspont: 190-194 °C (éter) l-[3-(3,5-diklór-fenoxi)-propil]-4-[(l-naftil)-amino]piperidin-dihidroklorid (I; Y, R=H, X=3,5-C1, n=3) 0110590
Olvadáspont: 101-104 °C (éter) l-(3-fenoxi-propil)-4-[(4-bróm-l-naftil)-amino]-piperidin-dihidroklorid (I; Y=4-Br, R, X=H, n=3) 0110591
Olvadáspont: 152-155 °C (éter)

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű (piperidino-alkil)-aril-éterszármazékok
    - ahol
    R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
    X jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenilcsoport vagy 2,3-(CH=CH)r, 3,4-(CH=CH)2-,
    3,4-(CH2)3CO-csoport, n jelentése egész szám, melynek értéke 2-4, v jelentése egész szám, melynek értéke 1-5, m jelentése egész szám, melynek értéke 1-3,
    Y jelentése hidrogénatom vagy halogénatom - és gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti l-(3-fenoxi-propil)-4[(l-naftil)-amino]-piperidin és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói.
  3. 3. Gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként valamilyen (I) általános képletű vegyületet ahol a képletben
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    X jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenilcsoport vagy 2,3-(CH=CH)2-, 3,4-(CH=CH)2-,
    3,4-(CH2)3CO-csoport, n jelentése egész szám, melynek értéke 2-4, v jelentése egész szám, melynek értéke 1-5, m jelentése egész szám, melynek értéke 1-3,
    Y jelentése hidrogénatom vagy halogénatom vagy ezek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit tartalmazzák, a gyógyászatban szokásos hordozó és/vagy egyéb segédanyagok mellett.
  4. 4. Eljárás az (I) általános képletű (piperidino-alkil)aril-éter-származékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására
    - ahol
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    X jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenilcsoport vagy 2,3-(CH=CH)2-, 3,4-(CH=CH)2-,
    3,4-(CH2)3CO-csoport, n jelentése egész szám, melynek értéke 2-4, v jelentése egész szám, melynek értéke 1-5, m jelentése egész szám, melynek értéke 1-3,
    Y jelentése hidrogénatom vagy halogénatom - azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű 4-naftil-amino-piperidin-származékot, ahol R, Y és m jelentése a fenti - valamilyen (III) általános képletű (klór-alkil)-aril-éterrel - ahol X, n és v jelentése a fenti - reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját szerves oldószerben, bázis és kálium-jodid jelenlétében, az alkalmazott oldószer forráspontján hajtjuk végre.
  6. 6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen (I) általános képletű vegyületet - ahol
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    HU 215 397 Β
    X jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, fenilcsoport vagy 2,3-(CH=CH)2-, 3,4-(CH=CH)2-,
    3,4-(CH2)3CO-csoport, n jelentése egész szám, melynek értéke 2—4, v jelentése egész szám, melynek értéke 1-5, m jelentése egész szám, melynek értéke 1-3,
    Y jelentése hidrogénatom vagy halogénatom - vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját a gyógyszeriparban szokásos hordozó és/vagy egyéb segéd5 anyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU9402476A 1994-08-29 1994-08-29 (Piperidino-alkil)-aril-éterek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás ezek előállítására HU215397B (hu)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9402476A HU215397B (hu) 1994-08-29 1994-08-29 (Piperidino-alkil)-aril-éterek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás ezek előállítására
PCT/HU1995/000041 WO1996006828A1 (en) 1994-08-29 1995-08-28 Piperidinoalkyl aryl ethers and pharmaceutical compositions containing them

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9402476A HU215397B (hu) 1994-08-29 1994-08-29 (Piperidino-alkil)-aril-éterek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás ezek előállítására

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9402476D0 HU9402476D0 (en) 1994-10-28
HUT71416A HUT71416A (en) 1995-11-28
HU215397B true HU215397B (hu) 1998-12-28

Family

ID=10985538

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402476A HU215397B (hu) 1994-08-29 1994-08-29 (Piperidino-alkil)-aril-éterek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás ezek előállítására

Country Status (2)

Country Link
HU (1) HU215397B (hu)
WO (1) WO1996006828A1 (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA41168A (fr) * 2014-12-17 2017-10-24 Acraf Nouveaux composés antibactériens

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH535767A (de) * 1970-04-25 1973-04-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer N-Phenäthylpiperidinderivate
US3691176A (en) * 1970-05-25 1972-09-12 Abbott Lab 1-(4-fluorophenoxypropyl)-4-anilino-piperidines
GB1533383A (en) * 1974-11-15 1978-11-22 Science Union & Cie Arylethers and heterocyclic ethers processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE2939292A1 (de) * 1979-09-28 1981-04-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim N-phenoxyalkylpiperidin-derivate, verfahrenn zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
HUT71416A (en) 1995-11-28
WO1996006828A1 (en) 1996-03-07
HU9402476D0 (en) 1994-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5977138A (en) Ether muscarinic antagonists
US5206261A (en) Oxindole derivative
FR2558162A1 (fr) Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
DD275048A5 (de) Verfahren zur herstellung von isoflavanen
DE69911935T2 (de) Granulatimide-derivate zur behandlung von krebs
US20040259866A1 (en) Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
WO1993025528A1 (en) Novel aminopropanol derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
DD283402A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-substituierten adenosinderivaten
US4829079A (en) 1-benzenesulphonyl-2-oxo-5-alkoxypyrrolidines and medical methods of use thereof
HU207321B (en) Process for producing n-/amino-carbonyl/-carbamates related to the fizostigmine and pharmaceutical compositions containing them
RU2301232C2 (ru) Производные бензотиазола и лекарственное средство на их основе
DE69201368T2 (de) 1-(Alkoxybenzyl)piperazineamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
HU215397B (hu) (Piperidino-alkil)-aril-éterek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás ezek előállítására
US4510307A (en) 6-Quinazolinesulfonyl derivatives and process for preparation thereof
DE69305999T2 (de) Oxindol 1-[n-(alkoxycarbonyl)]carboxamide und 1-[n-carboxamido]carboxamide als antiinflammatorische wirkstoffe
KR20230159996A (ko) 신규 옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 신경염증성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP0754454A1 (en) Cholinesterase activator
CA2001686A1 (fr) Nouveaux derives 1-azabicycloalkanes, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
Singh et al. 2, 5-disubstituted-4-thiazolidinones: Synthesis, anti-inflammatory, free radical scavenging potentials and structural insights through molecular docking
HU193719B (en) Process for producing antiarrithmic aryloxy-6-/aminoalkyl/-1-pirrolidine- and piperidine-carboxylic acids
EP0596326B1 (de) Aryliden-1-azacycloalkane und Arylalkyl-1-azacycloalkane, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
CN114072380B (zh) 氨基甲酸酯取代的苯乙烯基砜类化合物及其制备方法和用途
EP0017352A2 (en) Chromanone derivatives, a process for their preparation, compositions containing them
CA1278572C (en) Ameliorant of cerebral circulation and metabolism
KR19990076606A (ko) 의약으로서의 트랜스 아포빈카민산 에스테르 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee