HU215122B - Eljárás tomoxetintartalmú, az alsó húgyvezeték zavarainak kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Description

A találmány tárgya az alsó húgyvezeték! betegségek, például vizeletcsurgás, záróizom-instabilitás, intersticiális húgyhólyaggyulladás kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítása.

A vizeletcsurgást (inkontinencia) általában úgy határozhatjuk meg, mint önkéntelen vizeletürítést. A betegek négy csoportjában a legáltalánosabb: gyermekek, nők, idősek és idegbetegek. A záróizom-instabilitást a húgyhólyag görcsös összehúzódásai vagy olyan húgyhólyag összehúzódás jellemzi, ami kistérfogatú vizelet ürítésével jár. Gyakran kíséri inkontinencia és gyakori vizelés. Az intersticiális húgyhólyaggyulladás idiopatikus medencetáji fájdalommal jár, patológiás összetevője lehet a záróizom instabilitása is.

Az éjszakai ágybavizelés ötéves koron túli önkéntelen vizelés alvás közben. Primer vagy szekunder alakban jelentkezhet. Primer éjszakai ágybavizelés diagnózisát állapítjuk meg, ha a betegnél az alvás alatti vizelés kontrollja soha nem jelentkezik. Szekunder éjszakai ágybavizelésről beszélünk, ha az alvás alatti vizelési kontroll csak átmeneti periódusokban jelentkezik. Négyéves gyerekek 30%-ánál, hatévesek 10%-ánál, tízévesek 3%-ánál és 18 évesek 1%-ánál fordul elő éjszakai ágybavizelés. A gyermekgyógyászati esetek 20-25%-ánál jelentkezik a szekunder forma. Noha az éjszakai ágybavizelő gyermekek némelyikénél nappali bevizelés (enurézis) is megfigyelhető, 80% felett van azok száma, akikre csak az éjszakai enurézis jellemző.

A nőknél az inkontinencia túlsúlyban lévő típusai közé tartozik a stressz- és a kényszerinkontinencia. A stressz inkontinenciánál önkéntelen vizeletürítés történik az ép húgycsövön keresztül olyan megnövekedett hasüregi nyomásnál, ami például fizikai erőkifejtéskor vagy köhögéskor jelentkezik. Ez azt jelenti, hogy a húgycső nem tud kellő ellenállást kifejteni, amivel ellenállhatna a megnövekedett húgyhólyagon belüli nyomásnak. A vizeletürítés nem jár együtt a vizelési kényszer előzetes érzésével, és nincs kapcsolatban a húgyhólyag telítettségével. A kényszerinkontinencia a megnövekedett húgyhólyagon belüli nyomás kiváltotta önkéntelen vizeletürítés az ép húgycsövön keresztül. Ellentétben a stresszinkontinenciával, a kényszerinkontinenciát epizódszerű húgyhólyag-összehúzódás (záróizom instabilitás) okozza, ami legyőzi a húgycső külső nyomásellenállását, és együttjár a nyomásérzés megszüntetésével.

A stresszinkontinencia az önkéntelen vizelés legáltalánosabb formája fiatal nőknél. Két hosszú kiteljedésű vizsgálatnál a 17-75 éves nők 15-22%-nál találtak stresszinkontinenciát. A legmagasabb előfordulást (25-30%-ot) 25—45 évesek között vagy a fogamzásképes korú nőknél tapasztalták. Az első gyermek után az összelőfordulás és a súlyos stresszinkontinencia gyakorisága megduplázódik. Azonban a nem-szült nők 35-50%-ánál is jelentkezik esetenkénti stresszinkontinencia. 17-24 év közötti, nem-szült ápoló tanulók 17%-ánál írtak le mindennapos stresszinkontinenciát. A kényszerinkontinencia a 17-75 éves nők körülbelül 10%-ánál jelentkezik, és a kor előrehaladtával az előfordulás progresszíven nő. 17-75 éves nők 7-15%-ánál a kényszer- és a stresszinkontinencia egyaránt megfigyelhető. Ennek a „komplex inkontinenciának” a gyakorisága megduplázódik a fogamzásképes évek alatt.

Az idősebbeknél jelentkező inkontinencia típusai: a kényszerinkontinencia (záróizom-instabilitás), stresszinkontinencia, komplex inkontinencia (kényszer- és stresszinkontinencia együtt) és a teljes inkontinencia. A kényszerinkontinencia az idősebb férfiakra és nőkre jellemző, és a húgyhólyag rendellenes neuromuszkuláris reakciója okozza. Gyakoriság szempontjából ezt követi a komplex, a stressz-, a túlfolyásos, illetve a teljes inkontinencia. A stresszinkontinencia viszonylag ritka az idősebb férfiaknál, de általános a nőknél. Stresszinkontinenciát okoz a medencei sebészeti beavatkozás, a húgyhólyag és a húgycső elhelyezkedésének anatómiai megváltozása, a medencei izmok csökkent tónusa, az ösztrogénkiválasztás megszűnését követő húgycső-degenerálódás és a húgycső neuromuszkuláris reakciójának idiopatiás csökkenése. A túlfolyásos inkontinencia oka, hogy a reflexnélküli húgyhólyag annyira túltöltődik és kitágul, hogy a nyomás túllépi a húgycső ellenállását. A teljes inkontinencia elmebajjal vagy a körkörös záróizom működési zavarával vagy idegi károsodással jár együtt.

A fent leírt inkontinenciatípusok mellett a kényszervizelés idegrendszeri betegségekkel is együtt jár, például szklerózis multiplexszel, Alzheimer-kórral, Parkinsonkórral. Az idegrendszeri betegség okozta kényszerinkontinencia a húgyhólyag hiperaktivitásával kapcsolatos. A szklerózis multiplexben szenvedő betegek 60-90%-ánál állapítható meg inkontinencia. Az önkéntelen vizelés a Parkinson-kór korai idegrendszeri tünete, és gyakran kiújul a Parkinson-kór-ellenes szerek alkalmazásakor.

Az intersticiális húgyhólyaggyulladás jellemző tünetei a gyakori vizeletürítés, vizelési kényszer, a húgyhólyag-telítettséggel együttjáró ágyék feletti nyomásés fájdalomérzet. A betegség nem kapcsolódik fertőzéshez vagy citológiai károsodáshoz. A betegség megjelenésének átlagos kezdeti kora 40-50 év. A betegek életminősége rosszabb, mint a vesebetegség végső állapotában. A NIH jelentések szerint az Amerikai Egyesült Államokban 20 000-90 000 intersticiális húgyhólyaggyulladásban szenvedő diagnosztizált beteg van, a nem diagnosztizált esetek száma ennek 4-5-szöröse.

Az inkontinencia kezelése a betegség típusától függ. így például az éjszakai ágybavizelés kezelés nélküli spontán gyógyulási mértéke 15% évente. A nem gyógyszeres kezelés - például oki felvilágosítás, húgyhólyaggyakorlatok és enurézis-felkészülés - sikeres hatása 25-70%-os. Az éjszakai ágybavizelés leghatásosabb gyógyszerei a triciklusos antidepresszánsok. A legszélesebb körben alkalmazott hatóanyag az imipramin, de más triciklusos hatóanyagok is hatásosak, mint amilyen például a notriptilin, amitriptilin és dezipramin. Az imipraminnal történő kezelést követően az enurézisben szenvedő betegek több, mint 50%-ánál találtak gyógyulást, és 15-20%-ánál az állapotjavulását. A gyógykezelés sikeres hatása rendszerint a kezelés első hetében jelentkezik, gyakran már az első kezelés után. A leg2

HU 215 122 Β jobb eredményt a normális méretű húgyhólyaggal rendelkező gyermekeknél tapasztalhatjuk, akik éjjel esetenként kontinensek. A legrosszabb az eredmény azoknál a gyermekeknél, akiknek kicsi a húgyhólyagjuk, és az idősebb serdülőkorúaknái. Ez a gyógykezelés azonban toxicitási kockázattal jár. A triciklusos antidepresszánsokat, és különösen az imipramint nem javait 5 éves kor alatt alkalmazni, minthogy ezek a vegyületek különösen toxikusak, és kis dózisban is potenciálisan letálisak. A gyógyászati terápiában alkalmazott más hatóanyagok az oxibutinin, ami a záróizom-összehúzódást csökkentő görcsoldószer, valamint az antidiuretikus hatású dezmopresszin.

Az inkontinens nők gyógykezelésének elsődleges módja a különféle sebészeti beavatkozások, melyek arra irányulnak, hogy a húgyhólyagot felfüggesztik és/vagy a húgycsövet megerősítik; továbbá a medencefenéki gyakorlatok és a gyógyszeres kezelések. A stresszinkontinens nőknél hatásos az egymagában alkalmazott imipraminnal történő kezelés. A kényszerinkontinencia imipraminnal történő kezelésének hatásossága már változó, és hatásosabbnak tűnik, ha antikolinerg hatású szerekkel vagy görcsoldószerekkel együtt alkalmazzák.

Az idősebbek inkontinenciájának nem-gyógyszeres kezeléséhez tartozik a viselkedésmód befolyásolása, abszorptív párna, katéterezés és sebészeti beavatkozás. A stresszinkontinencia gyógyszeres kezelésének célja a belső záróizom tónusának növelése az alfa adrenerg receptorstimuláció fokozásán keresztül. A legáltalánosabban alkalmazott hatóanyagok a triciklusos antidepresszánsok, az ephedrin és a fenilpropanol-amin. Nőknél az ilyen terápiában ösztrogént is használnak, hogy az ösztrogénelválasztás megszűnte után a húgy- és ivarszervi rendszerben jelentkező elváltozásokat ezáltal megfordítsák vagy csökkentsék. A kényszerinkontinencia gyógyszeres kezelésének célja az epizódszerű húgyhólyag-összehúzódások megszüntetése; a kezeléshez propantelint, oxibutinint és imipramint használnak.

Az intersticiális húgyhólyaggyulladás nem-gyógyszeres kezeléséhez tartozik a húgyhólyag érzéstelenítés mellett végzett hidrodisztenziója, extrém esetben a húgyhólyag eltávolítása, amikor is bélszegmensekből rekonstruálják az új húgyhólyagot. Gyógyszeres kezelésnél a hólyagba beadott dimetil-szulfoxidot vagy nátríum-pentozán-políszulfátot alkalmaznak, vagy triciklusos antidepresszánsokat - például amitriptilin, dezipramin - használnak. Az intravezikuláris terápiánál érzéketlenné teszik a húgyhólyag falát, míg a ciklusos antidepresszánsokat arra használják, hogy megváltoztassák a központi fájdalomküszöböt, és befolyásolják a húgyhólyag működését.

A gyermekek, nők és idősebb betegek inkontinenciájának kezelésére legszélesebb körben alkalmazott gyógyszerek a ciklusos antidepresszánsok, például az imipramin. Hatásukra csökken a húgyhólyag nyomása, és a húgycsőnyomás növekedésével csökken a kimenő ellenállás. Amint azonban fent említettük, az imipramin és más triciklusos antidepresszánsok urológiai alkalmazása korlátozott, minthogy az antikolinerg hatásuk következtében jelentős mellékhatással bírnak. Sajátos mellékhatások: a száj kiszáradása, székrekedés, álmosság, remegés, szédülés és túlzott verejtékezés. Ezen felül, amint említettük, gyermekeknél a triciklusos antidepresszánsok alkalmazása potenciális toxicitásuk miatt korlátozott.

A legáltalánosabban alkalmazott volta miatt az imipramin a leginkább tanulmányozott hatóanyag az inkontinencia kezelésében. Legalább 5 olyan mechanizmust írtak le, amiről feltételezik, hogy az az alapja az inkontinenciára gyakorolt hatásának.

Az imipraminről kimutatták, hogy antikolinerg hatása van. Tengerimalac húgyhólyagjából kimetszett csíkokon in vitro, valamint tengerimalacon in vivő végzett húgyhólyag cisztometrogram vizsgálatoknál kimutatták, hogy az imipraminnak antikolinerg, görcsoldó és helyi érzéstelenítő hatása van [Noronha-Blob és munkatársai, J. Pharm. Exp. Ther., 251: 586 (1989)]. Nyúl húgyhólyag-preparátumnál az imiparim 50%-ban megszüntette a helyi stimuláció és betanekollal kiváltott összehúzódást. A betanekol indukálta összehúzódást az atropin 70%-ban, a helyi stimuláció okozta összehúzódást 30%-ban gátolta; ugyanezeket a verapamil 85, illetve 81 %-ban gátolta [Kató és munkatársai, J. Ural., 141: 1471 (1989)].

Az imipraminről kimutatták, hogy meggátolja a nyúl, a kutya és az ember húgyhólyagcsíkjának az acetilkolinra (ACH) adott in vitro összehúzódási reflexét [Labay és Boyarsky, J. Ural., 109: 385 (1973)]; Labay és munkatársai, Arch. Phys. Med. Rehabil., 55: 166 (1974)]. Ugyancsak felfüggeszti az imipramin a kutya húgyhólyagcsík butanekol indukálta összehúzódását. A szerzők azt a következtetést vonják le, hogy az imipraminnak antikolinergikus hatása van [Bensőn és munkatársai, Urology, 9: 31 (1977)]. Az imipramin a nőstény kutya pelvikus ideg által stimulált húgyhólyagösszehúzódását is csökkenti. A szerzők szerint ez a hatás „összeegyeztethető a paraszimpatikus aktivitással” [Gregory és munkatársai, Invest. Urol., 12: 233 (1974)]. Somogyi és munkatársai (Society fór neurosciences meeting - 1989, Abstract # 326.6) újabban az imipraminnak a patkány-húgyhólyagszövetben lejátszódó in vitro norepinefrin-felszabadulásra gyakorolt hatását vizsgálták, és megállapították, hogy „a muszkarinra reagáló preszinaptikus receptorokra gyakorolt erős antagonisztikus hatás nagyon valószínű, hogy összefüggésben van a hatóanyag terápiás hatásával”. A húgyhólyag homogenizátumban a triciált kvinuklidinol-benzoát (QNB)-kötődés meggátlásának IC₅o-értéke imipiramin esetében 13,0 μΜ, míg atropinnál, propantelinnél és oxibutininnél ez az érték 52,0, 29,5, illetve 1,4 μΜ [Levin és munkatársai, J. Urol., 128: 396 (1982)]. A QNB a kolinerg receptorok radioligandja.

Az imipramin a kalcium-csatornát is blokkolja. Olubadewo [Arch. Int. Pharmacodyn., 245: 84 (1980)] úgy találta, hogy az imipramin gátolja úgy a kalciumion (Ca²⁺), mint a karbakol által indukált összehúzódást, ami arra vall, hogy antikolinerg és kalciumcsatomablokkoló hatása van. A szerzők megállapítják, hogy „ezen bizonyítékok és az irodalmi adatok alapján meg3

HU 215 122 Β állapítható, hogy az imipramin az enurézist alapvetően nem a kolinerg vagy adrenerg húgyhólyagműködésre gyakorolt hatáson keresztül befolyásolja”. Malkowicz és munkatársai megfigyelték, hogy imipramin jelenlétében csökkent a kalciumnak a nyúl-húgyhólyagcsík butakenol indukálta összehúzódásra gyakorolt hatása [J. Urol., 138: 667 (1987)]. A triciklusos amitriptilin és dezipramin antidepresszánsok gátolják a patkány-húgyhólyagcsík elektromos ingerre adott összehúzódási válaszát. Ez a hatás fokozódik alacsonyabb kalciumkoncentrációnál, és gátlódik magas kalciumkoncentrációjú közegben. A triciklusos antidepresszánsok az atropin hatását is fokozzák. A szerzők ebből arra következtetnek, hogy ezek a triciklusos hatóanyagok hatása azzal kapcsolatos, hogy megzavarják a kalciumáthaladást, ami közvetlen membrán-relaxációt eredményez, továbbá hogy antikolinerg hatásuk van [Akah, Arch. Int. Pharmacodyn., 284: 231 (1989)]. Az imipramin a nyúlhúgyhólyag szervpreparátumának a helyi ingerre adott és betanekol-indukálta összehúzódását is gátolta (Kató és munkatársai, mint fent).

Az imipraminról kimutatták, hogy helyi érzéstelenítő hatása is van. Noronh-Blob és munkatársai cikke (lásd fent) mellett beszámoltak arról is, hogy az imipramin a karbamil-kolin és a bárium-klorid indukálta nyúl-húgyhólyagcsík in vitro összehúzódását antagonizálja, és in vitro gátolja a béka-faridegeknek összehúzó impulzusát. Minthogy az imipramin mindezen modelleknél felfüggesztette a reakcióválaszt, a szerzők arra a következtetésre jutnak, hogy „az imipramin úgy a karbamil-kolin, mint a bárium-klorid indukálta záróizomgörcsnél jelentős, nem-kompeptitív antagonizmust mutat, valamint helyi érzéstelenítő hatása van [Fredericks és munkatársai, Urology, 12: 487 (1978)]. Az imipramin ugyancsak csökkenti az in vitro elektromos ingerre adott összehúzódási választ. A szerzők az imipramin erőteljes blokkoló hatását az idegvégződésnél és a szomszédos effektorsejt membránjánál kifejtett, prokainszerű aktivitásának tulajdonítják [Dhattiwala, J. Pharm. Pharmac., 28: 453 (1976)]. Az imipramin a bárium-klorid által kiváltott összehúzódási választ is felfüggeszti, jelezve, hogy görcsoldó hatása van [Bensőn és munkatársai, Urology, 9: 31 (1977)]. A szerzők arra a következtetésre jutnak, hogy az imipramin húgyhólyagra gyakorolt hatásmechanizmusa sok munkának és vitának volt eddig is a tárgya. Több elképzelés született: 1. központi antidepresszáns hatás; 2. a perifériás kolinergreceptor blokkolása; 3. perifériás szimpatikus hatása a norepinefrin (NE) idegvégződési újrafelvételének kokainszerű blokkolásán keresztül; 4. közvetlen simaizomra gyakorolt hatás... A mi adataink azt mutatják, hogy az imipraminnak muszkulotropikus relaxáns hatása van, ami a flavoxát hatásánál erősebb.

A kolinerg receptorhelytől disztálisan, a húgyhólyag simaizomzatára gyakorolt közvetlen hatás... lehet az a fontos mechanizmus, melyen keresztül a gyógyszer kifejti aktivitását a húgyszervekre”. A kutya húgyhólyagjának és húgycső vének a pelvikus ideg stimulálására vagy más ingerre adott nyomásreflexét ugyancsak csökkenti az imipramin [Creed és munkatársai, Brit. J. Urol., 54: 5 (1982)]. A szerzők megállapítják, hogy ez a hatóanyag „szelektíven hat, mint helyi érzéstelenítő”. Ugyancsak kijelentik, hogy „nem valószínű, hogy az imipramin blokkolná a biogén aminok felvételét”, azon az alapon, hogy nem fokozza a norepinefrinre adott választ. Az imipramin gátolja a tengerimalac húgyhólyag-csíkjának kálium-indukálta in vitro összehúzódását is; az atropinnak és a lidokainnak nincs hatása magas koncentrációnál sem (Noronha-Blob és munkatársai, lásd fentebb).

Az imipramin gátolja a norepinefrin-újrafelvételt. Macskánál in vivőn fokozza a hipogasztrikus idegi inger húgyhólyag-relaxációra gyakorolt hatását [Schaffer és munkatársai, Neuropharm., 18: 33 (1979)]. Ezek a kutatások azt látszanak bizonyítani, hogy a húgyhólyag katekolaminerg terminálisainál a felvétel gátlódik. Az imipramin in vitro fokozza a norepinefrin relaxációs hatást kutyahúgyhólyag izomcsíkjánál, de önmagában nincs hatása [Lipshultz és munkatársai, Invest. Urol., 11: 182 (1973)]. Ezek az eredmények azt jelzik, hogy az imipramin hatásai közvetettek, és a húgyhólyag katekolinergikus beidegzettségén keresztül hatnak. Az imipramin a nőstény kutya húgycsőnyomását is növeli, és ez a hatás fenoxi-benzaminnal felfüggeszthető [Khanna és munkatársai, Urology, 6: 48 (1975)].

Az imipraminról kimutatták, hogy a szerotonin (5-HT) újrafelvételét is gátolja. Imipramin beadásra megnövekszik a húgyhólyag-gerincvelő-húgyhólyag (vezikovezikális) vizelési reflex küszöbértéke, de az akut bevitelnek nincs hatása a szupraspinális reflexre vagy a húgyhólyag miogén aktivitására. Az imipramin ismételt beadása növeli a szupraspinális reflex küszöbét. PCP A- (egy szerotonint gyengítő anyag) kezelésre az akut kezelés hatása csökken, de az ismételté nem [Maggi és munkatársai, J. Pharm. Exp. Ther., 248: 278(1988)].

A norepinefrinnek az alsó húgyszervek fiziológiájában játszott szerepe mellett a szerotonerg neuronok és receptorok alsó húgyszervek működésére kifejtett hatását ugyancsak kimutatták. Ezek közé a hatások közé tartozik a záróizom összehúzódási aktivitásának gátlása és a húgyhólyagfal kifeszülésére adott reflexválasz befolyásolása a szenzoringer küszöbének a megváltoztatásán keresztül [Thor és munkatársai, Development Brain Rés., 54: 35 (1990); de Groat és Ryall, Exp. Brain Rés., 3: 299 (1967); McMahon és Spillane, Brain Rés., 234: 237 (1982)].

A fentiekből kitűnik, hogy miközben az imipramint és más triciklusos antidepresszánst az alsó húgyszervek különféle betegségeinek kezelésére használják, a klinikai hatások elsődleges mechanizmusai még mindig tisztázatlanok. Az világos, hogy ezek a vegyületek több mechanizmuson keresztül hatnak, de hogy elsődlegesen melyik az, amelyiken keresztül az alkalmazásuk magyarázatot nyer, az további kísérletek és tanulmányozások tárgya. A kísérleti bizonyítékok alapján B. D. Schmidtt „Noctumal enuresis: An update on treatment” című átfogó cikkében [Pediatr. Clin. N. Amer., 29: 21 (1982)] azt

HU 215 122 Β állítja, hogy az imipramin hatásmechanizmusa főként az antikolinerg hatásán keresztül történik. H. G. Rushton a „Noctumal enuresis: Epidemiology, evaluation and currently available treatment options” című összefoglalójában [J. Pediatr., 114: 691 (1989)] megállapítja: „az imipraminnak perifériás antikolinerg és görcsoldó hatása van, valamint komplex hatást gyakorol a húgyhólyag szimpatikus bemeneti szabályozására”. L. M. D. Shortliffe és T. A. Stamey a „Campbell’s urology” című munka általuk írt fejezetében („Urinary incontinence in the female-stress urinary incontinence”) azt íiják: „az imipramin egy dibenzazepin származék, melynek antikolinerg hatása van, és alkalmas gyermekkori bevizelés kezelésére. Noha a gyógyszer enurézist megszüntető mechanizmusa nem ismert, feltehetően felfüggeszti a rendellenes záróizom-összehúzódást, és fokozza az uretrális alfa-adrenerg aktivitást.” így az irodalom legjobb esetben is bizonytalan a biológiai mechanizmust illetően, melyen keresztül az inkontinencia a triciklusos antidepresszánsokkal gyógyítható. Az is ismert, hogy akár egy, akár több mechanizmuson át érünk el hasznos eredményt, a vegyületek olyan mechanizmusokat is elindítanak, melyek nemkívánt mellékhatásokat okoznak. Mint fentebb említettük, az imipramin és más triciklusos antidepresszánsok erős antikolinerg hatással rendelkeznek, és valószínűleg ez okozza az említett mellékhatásokat. Ezek a mellékhatások nemcsak zavarók, de korlátozhatják ezeknek a hatóanyagoknak a hatékonyságát vagy alkalmazhatóságát is. Következésképpen szükség van olyan gyógyszerek feltalálására, melyekkel mellékhatások nélkül kezelhető az inkontinencia.

A jelen találmány az alsó húgyszervek betegségeinek kezelésére szolgáltat eljárást, mely során tomoxetint vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját használjuk.

Kémiai nevén a tomoxetin: (-)-N-metil-3-(2-metilfenoxi)-3-fenil-propil-amin előállítható az US 4018 895 számú szabadalmi leírás szerint. A klinikai vizsgálatokban a tomoxetin-hidroklorid antidepresszáns és elhízás elleni hatását vizsgálták. Az NE-újrafelvétel gátlásának a tomoxetin IC₅₀-értéke l,9±0,4 nM, az antikolinerg IC₅₀-értéke 21 μΜ [Wong és munkatársai, J. Pharm. Exp. Therap., 222: 61 (1982)]. Az NE-felvétel vizsgálata itt in vitro NE-újrafelvétel vizsgálatként, a ³H-QNB ligand helyettesítési vizsgálat, mint in vitro antikolinerg vizsgálat szerepel. A tomoxetin inkontinenciát gyógyító képességre az alábbi megfigyeléseket tettük:

Miközben a tomoxetinnek és az imipraminnak, mint potenciális depresszióellenes szemek a klinikai minősítését végeztük, mindkét vegyületnél mellékhatásként megfigyeltük a vizeletvisszatartó hatást. A tomoxetinnél azonban lényegesen kevesebb mellékhatás jelentkezik, így például nincs szájkiszáradás, álmosság, szédülés, ami valószínűleg az imipramin antikolinerg hatásaival kapcsolatos. A macskánál a tomoxetin hasonlóképpen megnöveli a húgyhólyag befogadóképességét, és csökkenti az összehúzódás mértékét és gyakoriságát.

Az in vitro vizsgálatoknál kimutatható, hogy a tomoxetin és az imipramin a kutya és a nyúl húgyhólyag- és húgycső-preparátumaiban fokozza az NE-felszabadulást. A tomoxetin szignifikánsan megnöveli a patkányhúgycső szövetpreparátumának NE-re adott összehúzódási reakcióját, és fokozza a húgyhólyag NE kiváltotta relaxációt. Ezek a hatások összhangban vannak az NE-újrafelvétel inhibitorainak ismert tulajdonságaival.

Felnőtt betegeknél a tomoxetin hatásos adagja napi 20-200 mg. Természetesen a vegyület ténylegesen beadandó mennyiségét az orvos határozza meg olyan fontos körülmények figyelembevételével, mint a kezelendő állapot, a bevitel módja.

A találmány szerinti vegyület bevihető szájon át, végbélen keresztül, helyi alkalmazással, parenterálisan; például injekcióval, folyamatos vagy megszakított artériás infúzióval; tabletta, lózeng, nyelv alatti pirula, elixír, gél, szuszpenzió, aeroszol, 1-10% hatóanyagot tartamazó kenőcs, fiziológiailag elfogadható közegben készült injektálható oldat vagy szuszpenzió, injektálható oldat elkészítésére alkalmazható hordozóanyagra kötve sterilen csomagolt por alakjában, ostyaalakban, tasakban, kemény vagy lágy zselatinkapszulában. Célszerű a készítményt dózisegységekben kiszerelni, hogy egy egységnyi adag 5-500 mg hatóanyagot tartalmazzon. Tipikus adag, mely a tárgyalt kívánalmakat figyelembe veszi naponként és testtömegkilogrammonként 0,5-300 mg, előnyösen 0,5-20 mg.

A jelen találmány szerinti készítmények tomoxetint vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazzák elkeverve vagy hígítva vivőanyaggal, beadható hordozóba zárva, ami lehet kapszula, tasak, ostyátok, papír stb. vagy eldobható ampullában. A hordozó- vagy hígítóanyag lehet szilárd, félfolyékony vagy folyékony közeg.

A gyógyszerkészítményekhez alkalmazható hígítóvagy hordozóanyag például a laktóz, dextróz, szacharóz, szorbitol, mannitol, propilénglikol, folyékony paraffin, fehér lágy paraffin, kaolin, kolloidális szilíciumdioxid, mikrokristályos cellulóz, kalcium-szilikát, szilícium-dioxid, polivinil-pirrolidon, cetosztearil-alkohol, keményítő, módosított keményítők, akácmézga, kalcium-foszfát, kakaóvaj, etoxi-észterek, kakaócseije-olaj, földimogyoró-olaj, alginátok, tragakant, zselatin, szirup, metil-cellulóz, polioxi-etilén-szorbitán-monolaurát, etil-laktát, metil-hidroxi-benzoát, propil-hidroxibenzoát, szorbitán-trioleát, szorbitán-szeszkvioleát, oleil-alkohol, valamint a hajtóanyagok, például triklórmonofluor-metán, diklór-difluor-metán és a diklórtetrafluor-etán.

Tablettáknál sikosítóanyagokat is adhatunk a készítményhez, hogy megakadályozzák az elporított alkotórészeknek a tablettázógép préslyukaihoz való tapadását. Ilyen célra alkalmazhatunk alumínium-, magnézium- vagy kalcium-sztearátot, talkumot vagy ásványi olajat.

Előnyös kiszerelési forma a kapszula, tabletta, kúp, injektálható oldat, krém és kenőcs. Különösen előnyösek a szájon át beadható készítmények.

HU 215 122 Β

Példa

A norepinefrin újrafelvételének gátlásával okozott változások a ²H-norepinefrinnek K⁺-ionok által a húgycső- és húgyhólyagszövetekben előidézett felszabadulásában és az összehúzódási válaszokban

A tomoxetint nemrég in vitro és in vivő módszerekkel úgy jellemezték, mint a norepinefrin (NE) újrafelvételének szelektív inhibitorát a centrális és a perifériális neuronokbán [D. Wong, P. Threlkeld, K. Best és F. Bymaster: J. Pharm. Exp. Therap., 222, 61-65 (1982);

R. Fuller és S. Hemrick-Luecke: Rés. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol., 41, 169-172 (1983); R. Fuller és D. Wong: Prog. Neuro-Psychopharmacol. Bioi. Psychiatry, 9, 485-490 (1985); R. Zerbe, H. Rowe, G. Enas, D. Wong, N. Farid és L. Lemberger: J. Pharmacol. Exp. Therap., 232, 139-143 (1985)]. In vitro a tomoxetin K_r értéke az NE újrafelvételénél 1,9 nmol/1, míg a szerotonin vagy a dopamin Kj-értéke 750, illetve 1600 nmol/1 [D. Wong, P. Threlkeld, K. Best és F. Bymaster: J. Pharm. Exp. Therap., 222, 61-65 (1982)]. A triciklusos antidepresszánsokkal, azaz például az imipraminnal ellentétben a tomoxetinnek nincs jelentős affinitása az agyi membránokban lévő dopaminerg, szerotoninerg, muszkarin, Hj-hisztaminerg, a_radrenerg vagy a₂-adrenerg receptorokhoz [D. Wong, P. Threlkeld, K. Best és F. Bymaster: J. Pharm. Exp. Therap., 222, 61-65 (1982)] A tomoxetin in vivő blokkolja az NE kimerülését a szívizomban, blokkolja az NE 6-hidroxidopamin kezeléssel okozott kimerülését az agyban, és blokkolja a hipotalamuszos NE és epinefrin a-metil-mtirozin kezeléssel okozott kimerülését. A tomoxetin azonban nem befolyásolja a szerotonin p-klór-amfetamin által okozott kimerülését az agyban [D. Wong, P. Threlkeld, K. Best és F. Bymaster: J. Pharm. Exp. Therap., 222, 61-65 (1982); R. Fuller és S. HemrickLuecke: Rés. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol., 41, 169-172 (1983); R. Fuller és D. Wong: Prog. NeuroPsychopharmacol. Bioi. Psychiatry, 9,485-490 (1985)]. Mivel a monoaminoknak az ezekkel a reagensekkel okozott kimerülése függ a monoaminok neuronokba történő aktív transzportjától, ezek a vizsgálatok közvetett bizonyítékkal szolgálnak az adrenerg neuronokba az újrafelvételt végző pumpa gátlására.

A jelen vizsgálatokban az in vitro kísérleteket úgy hajtjuk végre, hogy értékelni lehessen a tomoxetinnek a norepinefrin húgycsőszövetekből való felszabadulására, valamint az exogén norepinefrin beadására a húgycső és húgyhólyagszövetek által adott simaizomválaszokra gyakorolt hatását. Ezek a hatások pre- és posztszinaptikus modellek az újrafelvétel inhibitorok hatékonyságának mérésére ezekben a szövetekben. Ezeknek az eredményeknek a potenciális klinikai alkalmazása az alsó húgyvezeték neuromuszkuláris rendellenességeinek kezelésében van.

Módszerek

Anyagok

Az imipramint a Research Biochemical Inc.-tői vásároljuk, a pargylint a Sigma Chemicals-tól vásároljuk, és az L-[7-³H]-NE-t (14,2 Ci/mmol) a New England Nuclear-tól vásároljuk. A tomoxetint a Lilly Research Laboratories-ban szintetizálták. Az ezekben a vizsgálatokban használt szövet-szolubilizáló és szcintillációs koktél a Soluene 350 (Packard Instrument Company, Inc.), valamint a Ready Solv HP szcintillációs koktél (Beckman).

Állatok

Minden, az ezekben a kísérletekben használt szövetet felnőtt nőstény New-Zealand White Rabbit-okból (Hazelton Research Laboratories) nyerünk ki, közvetlenül azután, hogy az állatokat 0,5 ml/testtömegkilogramm T-61 eutanázia-oldat beadásával leöljük.

Norepinefrin felszabadulási vizsgálatok

Pufferek és reagensek

Két kiegyensúlyozott sóoldat puffért használunk a kísérletekben. A szövet készítéséhez, az izotópos jelzéshez és az alap-felszabaduláshoz használt puffer összetétele a következő (mmol/l-ben): NaCl (118,0); KC1 (4,2); NaH₂PO (1,0); NaHCO₃ (25,0); MgCl₂ (1,2); CaCl₂ (1,3); pargylin (0,01) és β-D-glükóz (11,1), majd telítésig 95/5% összetételű O₂/CO₂ gázkeveréket bocsátunk át rajta, a pH-t 7,4 ± 0,1-re állítva. Az NE-felszabadulás kiváltására használt puffer összetétele azonos az előző pufferével, azzal az eltéréssel, hogy a NaCl és a KC1 koncentráció 72,2 mmol/1, illetve 50 mmol/1.

Szövetek készítése és izotópos jelölés

Közvetlenül a leölés után húgycsőszöveteket távolítunk el nyulakból. Az izomhüvely- és zsírszöveteket eltávolítjuk, majd a húgycsőszövetet körülbelül 4-8 mg súlyú fragmensekre szabdaljuk. Ezeket a fragmenseket (10 per jelző küvetta) 30 percig 37 °C-on pufferben inkubáljuk (2 ml/küvetta), ami 1 pmol/l L-[7-³H]-NE-t tartalmaz, majd mossuk, és újabb 10 percig inkubáljuk 15 ml/küvetta mennyiségű pufferben, ami nem tartalmaz izotópot. A fragmenseket 200 μΐ szuperfúziós kamrába visszük át (2 fragmens/kamra), majd 37 °C-on pufferrel szuperíúndáltatjuk, 1,0 ml/perc sebességgel. A szuperfúzió megkezdése után 90 perccel a szöveteket 10 percre a serkentő pufferrel hozzuk érintkezésbe, majd további 40 percig szuperfúndáltatjuk az alap-felszabadító pufferrel. A szuperfüziós kamrákból távozó folyadékot ötpercenként összegyűjtjük. A kísérlet végén a szöveteket eltávolítjuk, és 10 órára 1 ml szövetszolubilizálóba tesszük 45 °C-on. Minden elfolyó folyadék kollekciót és a szolubilizált szöveteket 10 ml szcintillációs koktéllal egyesítjük, majd a relatív radioaktivitást kioltásra korrigált folyadék-szcintillációs spektrometriával becsüljük meg. A trícium frakcionális effluxát úgy számítjuk ki, hogy meghatározzuk a szövetből felszabadult trícium mennyiségét, majd ezt elosztjuk a szövetben lévő összes trícium mennyiségével. A kiváltott frakcionális felszabadulást ugyanúgy számítjuk ki, mint az alap pufferrel való érintkezés során megfigyelt szint feletti frakcionális felszabadulást, közvetlenül a serkentő pufferrel való érintkezés előtt.

Simaizom vizsgálatok

A húgycső- és húgyhólyagszöveteket eltávolítjuk, levágjuk róluk a kötőszöveteket, kiegyensúlyozott só6

HU 215 122 Β nátrium-hidrogénkarbonát-oldatba tesszük, majd tovább daraboljuk a kontraktilitási berendezésben való szuszpendáláshoz. A kiegyensúlyozott só-nátriumhidrogénkarbonát-puffer összetétele a következő (mmol/1): NaCl (119,0); KC1 (4,6); NaH₂PO₄ (1,2); NaHCOj (24,8); MgCl₂ (1,2); CaCl₂ (1,6); pargylin (0,01) és β-D-glükóz (11,1), majd telítésig 95/5% összetételű O₂/CO₂ gázkeveréket bocsátunk át rajta (pH = 7,4 ± 0,1). Az ebben a vizsgálatban használt összes vegyületet desztillált vízben oldjuk, majd semleges pH-ját 0,1 mol/1 nátrium-hidroxiddal állítjuk be.

Húgycsősimaizom-vizsgálatok

A húgycsőből átlós szekciókat (1,5-2 mm) készítünk, majd az energiaátalakító és egy rögzített üvegpálca között felfüggesztjük, hogy egy körülbelül 1,0-2,0 g indító feszítőerőt állítsunk be. Az alapvonal-kiegyenlítési periódus során (60 perc) a szöveteket pufferrel mossuk, 95% O₂/5% CO₂ jelenlétében. Egy kumulatív norepinefrin dózishatásgörbét veszünk fel minden szövetnél, 0,1-100 pmol/l norepinefrint használva erre a célra. A 100 pmol/l NE-re adott választ állítjuk be az összehúzódás maximumának ezeknél a szöveteknél. A szöveteket a pufferrel addig mossuk, amíg az alapvonal stabilizálódik. Vagy hordozót (desztillált víz), vagy különböző koncentrációjú tomoxetint vagy imipramint tartalmazó oldatot adunk véletlenszerűen a szövetfurdőkhöz, majd további 20-30 percig hagyjuk, hogy kialakuljon az egyensúly. A kiegyensúlyozási periódus teljes lejátszódása után egy másik NE dózishatásgörbét veszünk fel. A tomoxetinhez és imipraminhoz használt hordozóknak nincs hatásuk az NE-re adott válaszra.

Húgyhólyagsimaizom-vizsgálatok

Hosszanti szövetcsíkokat távolítunk el a húgyhólyag boltozatából, majd az energiaátalakító és egy rögzített üvegbot között felfüggesztjük, hogy egy körülbelül 1,0-2,0 g indító feszítőerőt állítsunk be. Az alapvonal kiegyenlítési periódus során (60 perc) a szöveteket pufferrel mossuk, 95% O₂/5% CO₂ jelenlétében. Az alapvonal stabilizálása után 3 pmol/l carbacholt adunk mindegyik fürdőhöz, a kontrától válasz indukálására. Hagyjuk, hogy a szövetek stabil feszítőerőt érjenek el (5 perc), amit maximális feszítőerő válaszként használunk. A szöveteket újra egyensúlyba hozzuk a pufferrel, majd véletlenszerűen szétosztjuk kezelési csoportokba, egy norepinefrin felvétel inhibitorral vagy anélkül. Kumulatív dózishatás-vizsgálatokat végzünk 0,1-100 pmol/l NE-vel tomoxetin vagy imipramin jelenlétében vagy távollétében. A további, carbachol-kezeléssel végzett kontrollokat csak arra használjuk, hogy megbecsüljük a hólyagszövet természetes relaxációját a kísérlet során. Az NE-hez, tomoxetinhez és imipraminhoz használt hordozóknak nincs hatásuk a carbacholra adott válaszra.

Statisztikai módszerek

Az NE-felszabadítási kísérletekben a kezeléssel indukált változásokat a variancia egyutas elemzésével lehet kiértékelni, amit egy Dunnett-tesz követi, JMP statisztikai szoftverrel (SAS Institute, Cary, NC). A simaizom kísérletekben az adatok elemzésénél vagy egy nem-lineáris görbeillesztési módszert használunk a dózishatásgörbékhez, amiket a JMP statisztikai szoftverből fejlesztettünk ki, vagy egy Student-féle t-tesztet, amivel össze lehet hasonlítani a kezeléssel indukált hatásokat a különböző koncentrációkban. A statisztikai szignifikancia szintjét p<0,05-re állítjuk.

Eredmények

Norepinefrin-felszabadítási vizsgálatok

A tomoxetin (0,1 és 1,0 pmol/l) és az imipramin (1 pmol/l) jelentősen fokozza a K⁺-ionok által előidézett trícium-felszabadulást nyúl-húgycsőszövetből, amit előzőleg ³H-NE-vei jeleztünk (1. ábra). Az 1. ábrán az értékek átlag +/- S.E.M. formában vannak megadva 6 szövetre. A csillag az ábrákon statisztikai szignifikanciát jelez.

In vitro simaizom-vizsgálatok

Húgycsősimaizom-vizsgálatok

A húgycsőszöveteknek a csak NE-re adott kontraktilis válaszának ED₅₀-értéke 10,9 ±1,6 pmol/l és 1,6 ± 0,8 pmol/l volt a tomoxetin és imipramin kísérletekben. A tomoxetin (2. ábra) egy koncentrációfuggő meghosszabbított kontraktilis választ produkált NE-re, statisztikailag szignifikáns csökkenéssel az ED₅₀-ben 0,1 pmol/l-nél (ED₅₀ = 3,l ±0,9 pmol/l) és 1,0 pmol/l (ED₅₀= 19,2 ± 0,3 pmol/l). Ezeknél a szöveteknél nem figyelhető meg változás a tomoxetin vagy imipramin (3. ábra) egyik koncentrációjában sem. A 3. és 4. ábrán az értékek átlag +1- S.E.M. formában vannak megadva 4 szövetre.

Húgyhólyagsimaizom-vizsgálatok

A tomoxetin (0,1 és 1,0 pmol/l) és az imipramin (1 pmol/l) jelentősen fokozza a carbachollal összehúzott húgyhólyag-simaizom NE-vel indukált relaxációját (4. és 5. ábra). Egyik ilyen felvétel-inhibitornak sincs hatása ezeknek a szöveteknek a kontraktilis tulajdonságaira NE távollétében. A 4. és 5. ábrákon az értékek átlag ±/S.E.M. formában vannak megadva 3 szövetre.

Egy NE-újrafelvétel inhibitortól azt várnánk, hogy növelje az NE szinaptikus felezési idejét az eltávolítás sebességének csökkentésével. Az NE megnövekedett szinaptikus felezési ideje az NE megnövekedett nettó outputját eredményezi egy depolarizáló stimulust követően. Az NE-felszabadulási kísérletekben mind a tomoxetin, mind az imipramin fokozza az NE-nek a stimulus által kiváltott felszabadulását, összhangban ezeknek a vegyületeknek az elméletileg feltételezett preszinaptikus hatásával. A tomoxetinnek az imipraminhoz viszonyított nagyobb hatékonysága megegyezik ezeknek a vegyületeknek a korábbi farmakológiai összehasonlításával [D. Wong, P. Threlkeld, K. Best és F. Bymaster: J. Pharm. Exp. Therap., 222, 61-65 (1982); R. Fuller és S. Hemrick-Luecke: Rés. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol., 41, 169-172 (1983); R. Fuller és D. Wong: Prog. Neuro-Psychopharmacol. Bioi. Psychiatiy, 9,485-490(1985)].

Az in vitro végzett simaizom-vizsgálatokat használjuk az NE-újrafelvétel-gátlás indirekt posztszinaptikus hatásainak a kiértékelésére. Az NE-újrafelvétel-gátlás elméletileg feltételezett hatása a húgycsőszövetekben az NE kontraktilis válaszának a növekedése, ami az O|7

HU 215 122 Β adrenerg receptorral való meghosszabbodott kölcsönhatás következménye [Ο. P. Khanna: UroL, 8, 316-328 (1975); L. I. Lipschultz, T. J. Rohner, T. H. Curry, D. M. Raezer és H. W. Schoenberg: InvestUrol., 11, 182-185 (1973)]. A tomoxetin fokozza az exogén NE-ra adott kontraktilis választ. Az imipramin a húgycső NE-re adott válaszainak koncentrációfüggő gátlását okozza, ami kapcsolatban állhat az cq-adrenerg antagonista aktivitásával [D. Wong, P. Threlkeld, K. Best és F. Bymaster: J. Pharm. Exp. Therap., 222, 61-65 (1982); Ο. P. Khanna, D. Heber és P. Gonick: Urol., 5, 616-623 (1975); L. I. Lipschultz, T. J. Rohner,

T. H. Curry, D. M. Raezer és H. W. Schoenberg: Invest Urol., 11, 182-185 (1973)], valamint a görcsoldó vagy lokális érzéstelenítő hatásával [L. Noronoha-Blob, V. C. Lowe, J. S. Peterson és R. C. Hanson: J. Pharm. Exp. Therap., 251, 586-593 (1989)]. Az NE-újrafelvétel gátlásának elméletileg feltételezett hatása a húgyhólyagszövetben egy megerősödött relaxáció, amit az NE közvetít a β-adrenerg receptorokon keresztül [Ο. P. Khanna: Urol., 8, 316-328 (1976); L. I. Lipschultz, T. J. Rohner, T. H. Curry, D. M. Raezer és H. W. Schoenberg: Invest Urol., 11, 182-185 (1973); D. Shaffer, J. D. Stephenson és D. V. Thomas: Neuropharmacol., 18, 33-37 (1979)]. Ezekben a vizsgálatokban mind a tomoxetin, mind az imipramin fokozza az exogén NE-re adott relaxációs választ.

A triciklusos antidepresszánsokat (TCA), azaz például az imipramint általánosan használják a vizeletinkontinencia kezelésére, gyerekekben és felnőttekben egyaránt [A. J. Wein: Urol. Clinincs N. Am., 12, 259-269 (1985); K. E. Andersson: Drugs, 35, 477N94 (1988); G. Barker és P. Glenning: Aust. NZ J. Obst. Gyn., 27, 152-154 (1987); C. M. Castleden, C. G. George, A. G. Renwick és M. J. Asher: J. Urol., 125, 318-320 (1981); A. T. Colé és F. A. Fried: J. Urol., 107, 44—45 (1972); I. Gilja, M. Radej, M. Kovacic és J. Parazajder: J. Urol., 132, 909-911 (1984); T. B. Haaglund és K. V. Parkkulainen: Ann. Paediatr. Fenn., 11, 53-55 (1965); D. T. Mahoney, R. O. Laferte és J. E. Mahoney: Urol., 1, 314-323 (1973)]. Az NE újrafelvételének gátlása a TCA-k egyik olyan farmakológiai tulajdonsága, amely hozzájárulhat a hasznosságukhoz. A hólyagtestben a norepinefrin-újrafelvétel gátlása növelheti a húgyhólyag simaizom β-adrenderg relaxációját, ami megnövekedett húgyhólyagtárolási kapacitást eredményez [D. Shaffer, J. D. Stephenson és D. V. Thomas: Neuropharmacol., 18, 33—37 (1979)]. A húgyhólyag nyakának és belső záróizmának szintjén a norepinefrin-újrafelvétel gátlása indirekt módon fokozhatja a simaizom összehúzódását, ami megnövekedett kimeneti rezisztenciát eredményez [Ο. P. Khanna: Urol., 8, 316-328 (1976); D. Shaffer, J. D. Stephenson és D. V. Thomas: Neuropharmacol., 18, 33-37 (1979)]. Az NE-újrafelvétel gátlásának az alsó húgyvezetékszövetekre gyakorolt hatásai mellett a krónikusan adagolt triciklusos antidepresszánsok megfigyelt további jótékony hatása lehet a katekolaminerg válaszok megerősödése a gerincvelő vagy szupraspinális útvonalakon, amelyek a vizelési szabályozzák [D. Shaeffer, J. D.

Stephenson és D. V. Thomas: Neuropharmacol., 18, 33-37 (1979); C. A. Maggi, F. Borsini, A. Lécei, S. Giuliani, P. Meli, L. Graghani és A. Meli: J. Pharm. Exp. Therap., 248, 278-285 (1989)]. Az imipramin további farmakológiai tulajdonságai, amelyek hozzájárulhatnak az inkontinenciával kapcsolatos klinikai hatásaihoz, az 5-HT újrafelvétel-gátlási aktivitás és az antikolinerg-aktivitás. Az imipramin antikolinerg aktivitása nem nyilvánvaló ezekből a vizsgálatokból, ami alátámasztja a korábbi közleményeket a húgyhólyagban lévő muszkarin receptorok alacsony affinitásáról és potenciáljáról [Ο. P. Khanna, D. Heber és P. Gonick: Urol., 5, 616-623 (1975); L. I. Lipschultz, T. J. Rohner, T. H. Curry, D. M. Raezer és H. W. Schoenberg: Invest. Urol., 11, 182-185 (1973); L. Noronoha-Blob, V. C. Lowe, J. S. Peterson és R. C. Hanson: J. Pharm. Exp. Therap., 251, 586-593 (1989); D. Shafer, J. D. Stephenson és D. V. Thomas: Neuropharmacol., 18, 33-37 (1979); R. M. Levin és A. J. Wein: J. Urol., 28, 396-398 (1982)]. Az imipraminról azonban ismert, hogy blokkolja a muszkarin-receptorokat az agyban és a nyálmirigyekben, ami hozzájárul a legfőbb klinikai mellékhatásaihoz, azaz például az életlen látáshoz, szédüléshez és szájszárazsághoz.

A tomoxetinnek az ezekben a vizsgálatokban leírt farmakológiai jellemzői azt sugallják, hogy az imipraminnál sokkal hatékonyabb lehet a vizeletinkontinencia kezelésében, mivel nagyobb a potenciálja az NE nettó szinaptikus felszabadulásának növelésében, és nagyobb a hatékonysága az NE húgycső- és húgyhólyagszövetre gyakorolt hatásainak potencírozásában. A tomoxetinnek nincs jelentős affinitása az agy kolinerg receptoraira a preklinikai vizsgálatokban [D. Wong, P. Threlkeld, K. Best és F. Bymaster: J. Pharmacol. Exp. Therap., 222, 61-65 (1982); R. Fuller és D. Wong: Prog. NeuroPsychopharmacol. Bioi. Psychiatry, 9, 485-490 (1985)], és nincs nagy kolinerg mellékhatása a klinikai kiértékelések szerint [R. Zerbe, H. Rowe, G. Enas, D. Wong, N. Farid és L. Lemberger: J. Pharmacol. Exp. Therap., 232, 139-143 (1985)], és nincs cq-adrenerg antagonista aktivitása [D. Wong, P. Threlkeld, K. Best és F. Bymaster: J. Pharmacol. Exp. Therap., 222, 61-65 (1982)]. A szelektív NE-újrafelvétel inhibitorok egy új megközelítési módját jelenthetik az alsó húgyvezeték rendellenességei kezelésének, ami a húgyhólyag instabilitására (azaz kényszeres ürítés) és a csökkent húgyvezetéknyomásra (azaz stresszinkontinencia) vonatkozik. Az in vivő vizsgálatok azonban szükségesek ahhoz, hogy megfelelően kiértékeljük ennek a megközelítési módnak a lehetőségeit.

Claims (4)

1. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított tomoxetint vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját alkalmas közömbös vivőanyagokkal keverjük össze olyan gyógyszerkészítményt nyerve, ami alkalmas az alsó húgyszervek betegségeinek kezelésére.

HU 215 122 Β

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított tomoxetint vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját alkalmas közömbös vivőanyaggal keveqük össze olyan gyógyszerkészítményt nyerve, mely alkalmas az önkéntelen vizelés (inkontinencia) kezelésére.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított tomoxetint vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját alkalmas közömbös vivőanyaggal keverjük össze olyan gyógyszerkészítményt nyerve, mely alkalmas a záróizom-instabilitás kezelésére.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás gyógyszerkészít5 meny előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított tomoxetint vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját alkalmas közömbös vivőanyaggal keverjük össze olyan gyógyszerkészítményt nyerve, mely alkalmas az intersticiális húgyhólyaggyul10 ladás kezelésére.