HU214056B

HU214056B - Process for producing pharmaceutical compositions for treating pancreatitis containing bradykinin antagonists

Info

Publication number: HU214056B
Application number: HU9204074A
Authority: HU
Inventors: Thomas Griesbacher; Fred Lembeck
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1991-12-21
Filing date: 1992-12-21
Publication date: 1997-12-29
Also published as: IL104163A0; SI9200406A; CA2085781A1; CN1073603A; ES2101017T3; GR3024179T3; FI925782L; YU108192A; FI925782A0; DE69219574D1; JPH05255107A; HU9204074D0; MA22743A1; BR9205062A; FI925782A7; CZ375692A3; AU3021292A; AU662188B2; EP0548825B1; CY2116B1

Abstract

(57) KIVONAT A találmány tárgya eljárás a hatóanyagként (I) általánős képletűpeptidet R1-D-Arg-B-Prő-Hyp-Gly-Thi-Ser-D--Tic-Oic-Arg-R2 (I) – a képletben R1 jelentése hidrőgénatőm vagy (4-hidrőxi-fenil)--prőpiőnil-csőpőrt vagy[(4-benzőil)-benzőil]-Lys--csőpőrt, vagy acetilcsőpőrt, amely adőttesetben (4-benzőil)-fenőxi- sőpőrt szűbsztitűált, B jelentése Arg, ami adőtt esetben NO2 vagy tőlűől--4-szűlfőnil-csőpőrttal szűbsztitűált és R2 jelentése OH vagy NH2 – vagy gyógyászatilag elfőgadható sóját tartalmazó gyógyászatikészítmény előállítására, amelyre jellemző, hőgy az ismert módőnelőállítőtt hatóanyagőt a gyógyászati készítmények előállításá álszőkásősan alkalmazőtt hőrdőzó- és egyéb segédanyaggal összekeverik ésakűt pancreatitis kezelésére alkalmas gyógyászati készítménnyéalakítják. ŕ

Description

A találmány tárgyát bradikininantagonista oktapeptideket vagy azok élettani szempontból elfogadható sóit tartalmazó pancreatitis kezelésére alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás képezi.

A bradikininről régóta feltételezték, hogy köze van az akut pancreatitishez. 1989-ben azonban Berg és munkatársai cáfolták ezt a hipotézist. Berg és munkatársai bemutatták [The Journal fo Pharmacology and Experimental Therapeutics, 251. kötet, 2. szám (1989), 731-734. oldal], hogy patkányokban az akut pancreatitis okozta hipotenziót nem befolyásolta a D-Arg°-Hyp³Thi'^,í<-D-Phe⁷-BK D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Phe-Thi-Arg).

Meglepő módon azt találtuk, hogy az alábbi (I) általános képletű peptidek - Rl-D-Arg-B-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-R² és azok gyógyászatilag alkalmazható sói alkalmasak az akut pancreatitis kezelésére - a képletben R¹ jelentése hidrogénatom vagy (4-hidroxi-fenil)-propionil-csoport vagy [(4-benzoil)-benzoil]-Lys-csoport vagy acetilcsoport, amely adott esetben (4-benzoil)-fenoxi-csoporttal szubsztituált,

B jelentése Arg, ami adott esetben NO₂ vagy toluol-4-szulfonil-csoporttal szubsztituált és

R² jelentése OH vagy NH₂.

A hatóanyagként említett fenti vegyületek és azok előállítási módozataira példák ismertek a T/52527 számon publikált (4323/89 ügyszámú) magyar szabadalmi bejelentésből, ahol a vegyületeket bradikinin hatású vegyületekként ismertetik.

Ha nincs másképpen feltüntetve, egy aminosavgyök vagy iminosavgyök rövidítése a forgatási irány jelölése nélkül a gyök L formáját jelenti, mint például Arg arginin

Gly glicin

Hyp hidroxi-prolin

Oic cisz, endo oktahidroindol-karbonil

Phe fenil-alanin

Pro prolin

Ser szerin

Thi 2-tienil-alanin

Tic 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-il-karbonil.

Az említett aminosavgyökök vagy iminosavgyökök közül néhány az EP-A 370 453 számú európai közrebocsátási iratban került ismertetésre.

A találmány tárgya tehát eljárás a hatóanyagként (I) általános képletű peptidet

R'-D-Arg-B-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-R² (I)

- a képletben

R^l jelentése hidrogénatom vagy (4-hidroxi-fenil)-propionil-csoport vagy [(4-benzoil)-benzoil]-Lys-csoport vagy acetilcsoport, amely adott esetben (4-benzoil)-fenoxi-csoporttal szubsztituált,

R² jelentése OH vagy NH₂ vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott hordozó- és egyéb segédanyaggal összekeverjük és akut pancreatitis kezelésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

A fenti készítményekben előnyösen alkalmazhatók például azok az (I) általános képletű vegyületek, melyeknél:

R¹ jelentése hidrogénatom, illetve

B jelentése Arg, illetve

R² jelentése hidroxilcsoport, továbbá ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.

Még előnyösebb a következő (I) általános képletű peptid alkalmazása:

H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (A).

A fent említett vegyületeket ismert módon előállíthatjuk a T/52527 számon publikált 4323/89 ügyszámú magyar szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárásokkal.

Az (I) általános képletű peptideket tartalmazó gyógyszerkészítmények használhatók az akut pancreatitis kezelésében, ami az alábbiakkal jellemezhető: a nyirokcsomók és a retroperitoneális szövetek masszív ödémája, a proteolitikus enzimek intersticiális (szövetek közötti) aktiválódása, a szérum amiláz és lipáz szintek emelkedése, hiporolémia, hipoalbuminémia, tüdőödéma és erős fájdalom.

Kísérleti vizsgálatok

Anyagok: egy (I) általános képlet szerinti peptidet, caeruleint (CRL, Sigma, USA) és bradikinint (Bachem, Svájc) oldottunk fiziológiás sóoldatban 1 mmol/1 koncentrációban. Sertés pankreáz kallikeint (Sigma, USA) oldottunk 50 térfogat%-os etanolban és 154 mmol/1-os NaCl oldattal hígítottuk. Pentobarbitál-nátriumot (^RNembutal) szereztünk be a Sanofi-tól (Franciaország). Phenobarbitál-nátriumot szereztünk be az Apoka-tól (Ausztria) és minden nap frissen 80 mg/ml koncentrációban 154 mmól/1-es nátrium-klorid oldatban oldottuk. A Kaptoprilt a Squibb von Heydden GmbH-tól (Ausztria) vásároltuk. Evans-kéket a Sigmától (USA) szereztük be.

Az alkalmazott (I) általános képlet szerinti peptid (1-3. táblázat):

A: H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH ,

Statisztikai analízis: A bradikinin és kallikrein hipotenzív hatását hasonlítottuk össze nyúlban egy (I) általános képlet szerinti peptid adása előtt és után Quade teszt felhasználásával [Conover W.J.: „Practical nonparametric statistics”, 2. kiadás, New York, Wiley, 1980, 295-299]. Az összehasonlításokat patkányok négy kezelt csoportja között „paraméter nélküli többszörös összehasonlításokkal” végeztük [Zár J.H.: „Biostatistical analysis”, 2. kiadás, Englewood Cliffs, Prentice-Hall, 1984].

I. Az endogén bradikinin gátlásának bizonyítása

Módszerek: Mindkét nembeli nyulakat (3,5 - 5,0 kg) 35 mg/kg i.v. pentobarbitál-nátriummal altattunk el. Az artériás vérnyomást az egyik carotisban monitoroz2

HU 214 056 Β tűk Statham vérnyomásmérő segítségével. Bradikinin (1-10 mmol/kg) vagy kallikrein (1-10 U/kg) injekciót adtunk i.v. a juguláris vénába 10 perces, intervallumokban. Egy (A) képletű peptidet (3 mmol/kg) adtunk be i.v., majd a bradikinin vagy kallikrein injekciókat megismételtük.

Eredmények: A vérnyomás rövid esését, amit a bradikinin vagy kallikrein (akár 10 nmol/kg bradikinin, ill. 10 U/kg kallikrein dózisban) váltott ki, teljesen megakadályozta az A peptiddel való kezelés. Az eredmények világosan mutatják, hogy nemcsak a bradikinin injekció hatását, de a kallikrein által a kininagénből lehasított bradikinint is teljesen gátolja az (I) általános képletű peptid (A peptid).

2. Kísérleti pancreatitis kezelése patkányokban

Általános módszerek: kísérleti pancreatitis létrehozására állatokban számos eljárás használatos, beleértve a pankreász kivezetőcsövének lekötését, epe injektálását a pankreász kivezetőcsövébe, olajsav infúzióját vagy az amphibian kolecisztokinin analóg, a caerulein infúzióját. Az utóbbi eljárás a pankreász exokrin funkciójának hiperstimulációját okozza és olyan morfológiai elváltozásokhoz vezet, ami a humán akut pancreatitis sok jellegzetességének részét is képezi [Willemer S., Bialek R., Köhler H. Adler G.. Caerulein-induced acute pancreatitis in rats: changes in glycoprotein-composition of subcelular membráné systems in acinar cells; Histochemistry 1990; 95; 87-96). A caerulein indukálta pancreatitiszt patkányokban a következő kísérletekben használtuk fel.

Hatás a patkány vérnyomására

Módszer: nőstény Sprague-Dawley patkányokat (260±30 g), altattunk el pentobarbitál-nátriummal 160 mg/kg) i.p. captoprilt (50 mol/kg, i.p.) adtunk be egyidejűleg, hogy erősítsük a felszabadult kininek hatását a kinináz II gátlásával, ami sok szövetben aktív [Lembeck F., Griesbacher T., Eckhard M.; Demonstration of extrapulmonary activity of angiotensin converting enzyme in intact tissue preparations; Br. J. Pharmacol. 1990, 100, 49-54). 10 perccel később az állatoknak szubkután injekcióban egy (I) általános képletű peptidet adtunk (100 nmol/kg), vagy megfelelő térfogatú (0,5 ml/kg) 154 mmól/1-os nátriumklorid oldatot. A szisztémás artériás vérnyomást a carotisban mértük Statham vérnyomásmérő segítségével. A juguláris vénát kanüláltuk, hogy lehetővé tegyük mind a caerulein (4 nmol/kg/h), mind fiziológiás nátrium-klorid oldat (0,034 ml/min) infúzióját. Az infúziót 30 perccel az (I) általános képletű peptid vagy fiziológiás sóoldat se. adása után kezdtük adni, két órán keresztül. A kísérlet végén az állatokat leöltük, dekapitáltuk őket. A vért összegyűjtöttük a szérum amiláz és lipáz meghatározása céljából.

Eredmények: A caerulein és infúziója (4 nmol/kg/min) vémyomáscsökkenést okozott. Az (I) általános képletű peptiddel (100 mmol/kg s.c. 30 perccel a caemlein infúzió kezdete előtt) kezelt állatokból és a kontrollokból nyert megfelelő értékeket az 1. táblázat mutatja.

1. táblázat Vérnyomás

Kezelés Infúzió Vérnyomásesés 40-105 perccel 5 A-val 0-120 perc a CRL infúzió kezdete után

Nincs	NaCl
Nincs	CRL
Van	NaCl
10 Van	CRL

i6_±3 n | 38±4 Vn.s. J * 13±1 J 16±4 **

Átlagértékek ± SEM. Szignifikáns eltérés a }-val jelölt csoportok között: * P<0,02; ** P<0,01; n.s. = nem szignifikáns; n = 10 minden csoportban.

Az eredmények azt mutatják, hogy a CRL indukálta vérnyomásesést az A peptiddel való kezelés a kontroll érték mértékére csökkentette. Az A peptiddel való kezelés CRL infúziója nélkül nem tért el a NaCl infúzió mint kontroll esetétől.

Hatás a pankreász ödémára

Módszer: A pankreász ödéma mérhetővé tételét a pankreász száraztömegének és a pankreászban akkumu25 Iáit plazmafehérjék mérésével értük el. Az infúziók végén (ld. vémyomáskísérletek) a vért összegyűjtöttük, hogy a szérum enzimeket megmérjük. A pankreászt eltávolítottuk és megmértük. Miután a szövetet kiszárítottuk, a nedves és száraz súly közti különbséget a száraz súlyhoz viszonyítva használtuk, mint a szövet víztartalmának mértékét. 5 mg/Evans-kéket, ami kvantitatíve kötődik a szérum albuminhoz [Rawson R.A.: The binding of T1824 and structurally related diazo dyes by plasma proteins, Amer. J. Physiol. 1943, 138, 708-717] injektáltunk iv. közvetlenül a corulein vagy fiziológiás sóoldat iv. infúziójának megkezdése előtt. Azután a pankreász szövetet felhasználtuk az Evans-kék koncentráció fotometriás mérésére [Gamse R., Holzer P., Lembeck F.: Decrease of Substance P in primary neurones and impairment of neurogenic plasma extravasation by capsaicin, Br. J. Pharmacol. 1980, 68, 207-213; Saria A., Lundberg J.M.: Evans blue fluorescence: quantitative and morphological evaluation of vascular permeability in animal tissues , J. Neurosci.

Meth. 1983, 8, 41—49]. A kontroll állatokat megfelelő mennyiségű fiziológiás sóoldattal kezeltük az (I) általános képletű peptid vagy caerulein helyett. A plazma kiáramlását az erekből a pankreász víztartalmának és Evans-kék tartalmának mérésével határoztuk meg. Ered50 ményeinket a 2. táblázatban szemléltetjük.

2. táblázat

Pankreász ödéma a patkányokban

	A	CRL	Víz	Evans-kék
55	[se.]	[iv-]	[g/g száraz tömeg] [pg/g száraz tömeg]
	Nincs	Nincs	2,50 ±0,24	j„.16,96±3,26 L.
	Nincs	Van	7,28 ± 0,61 Ί	J 478,51±79,94V
	Van	Nincs	2,62 ± 0,23	20,31±5,8 >.
60	Van	Van	3,11 ±0,33 J	1 18,21±4,24 J

HU 214 056 Β

Átlagértékek ± SEM. Szignifikáns eltérés a }-val jelölt csoportok között: * P<0,05; ** P<0,01; ***

P< 0,001; n = 10 minden csoportban.

Az A peptiddel való kezelés teljesen meggátolta a CRL indukálta pankreász ödéma kifejlődését.

Befolyás a pankreász enzimek szérumkoncentrációjára

Módszerek: A szérum amilázt egy színes kinetikus teszt segítségével határoztuk meg 2-klór-4-nitro-fenilO-maltoheptozid felhasználásával (amiláz tesztkészlet gyártója: Roche, NSZK). A szérum lipázt opaleszcenciuájának csökkenésével mértük, ami a trióiéin monogliceriddé és zsírsavvá való hasadásának köszönhető. (Montest Lipase, Boehringer Mannheim, NSZK). A mérési határ az amiláznál 11 U/l, a lipáznál 16 U/1 volt. A kontroll állatokat megfelelő mennyiségű fiziológiás sóoldattal kezeltük az (I) általános képletű peptid helyett. Eredményeinket a 3. táblázatban mutatjuk be.

3. táblázat

Szérum enzim aktivitások patkányban

A	CRL	Amiláz	Lipáz
[se.]	[iv·]	[U/ml]	[U/ml]
Nincs	Nincs	2,95+0,29	J>* nn
Nincs	Van	10,40+1,14 Ί	{ 1,51+1,14
Van	Nincs	3,19+0,21	* nn
Van	Van	57,17+16,11J	¹ 16,33+4,50

Átlagértékek ± SEM. Szignifikáns eltérés a }-val jelölt csoportok között: * P<0,05; n.n. = nem detektálható; n = 6 minden csoportban.

Az A peptiddel való kezelés szignifikánsan potenciába a CRL indukálta amiláz és lipáz aktivitásnövekedést a vérben.

Összegezve: bebizonyosodott, hogy a CRL indukálta kísérleti pancreatitisnél bradikinin szabadul fel. A bradikinin vémyomáscsökkenést és pankreász ödémát okoz. A CRL a pankreász enzimek emelkedését is okozza a szérumban. Az (I) általános képletű peptidek kivédik a bradikinin okozta ödémát, és így lehetővé teszik a pankreászenzimeknek, hogy vízfelvétel nélkül kilépjenek a szövetből. így ez csökkenti a további patológiás történéseket a pankreászban. Tehát az (I) általános képletű hasznosnak bizonyultak az akut pancreatitis kezelésében.

Vizsgáltuk továbbá a Berg és munkatársai által ismertetett [The Journal fo Pharmacology and Experimental Therapeutics, 251. kötet, 2. szám (1989), 731-734. oldal] D-Arg°-Hyp³-Thi⁵'⁸-D-Phe⁷-BK molekulát az A peptiddel összehasonlítva. Mindkét antagonistát két csoport patkánynak adtuk azonos feltételek mellett 10 perccel a caerulein infúzió beadásának kezdete után. Míg az A fehérje teljesen meggátolta a pankreász víz és Evans-kék tartalmának növekedését, a Berg és munkatársai által ismertetett antagonista teljesen hatástalannak mutatkozott, ha az A peptid dózisának tízszeresét adtuk is be.

3. Az (A) jelű peptid hatása a hemodinamikai változásokra kutyákban okozott akut pancreatitis esetén

8-10 kg tömegű, mindkét nemből választott felnőtt kínai vadászkopókat (Chinese Beagle) 15 mg/kg pentobarbital-nátrium intravénás injektálásával elaltattunk és szobalevegővel mechanikusan lélegeztettünk. Egy katétert helyeztünk a csípői vénába a saphena vénán át. A levett vérmintákhoz nátrium-citrát oldatot adtunk. A kontroll vérmintákat az eljárás előtt vettük, majd a további mintákat egy órával később, majd öt órán át óránként vettük le.

A bradikinin koncentrációt immunológiai kittel (Special References Laboratory-tól beszerezve) határoztuk meg. Ezenkívül a szérum amiláz és lipáz szinteket mértük meg enzimatikus módszerekkel. Egy katétert helyeztünk a femorális artériába, melyet nyomásjel-átalakító készülékkel (Ap-610G, Nihon Kodén, Japán) kötöttünk össze a szisztémás nyomás mérése végett. A csípői vénába egy Swangantz katétert helyeztünk a kardiális kimenet mérésére. A vérnyomás stabilizálódása után pancreatitist idéztünk el 0,5 mg/kg koncentrációban adagolt autológ epe adagolásával, amely egy 10 000 egység/kg tripszint tartalmazott. Az anyagot a hasnyálmirigy csatornájába vittük be, miután a mellékcsatomát elkötöttük.

A kontrollcsoportban lévő kutyák 10 mg/kg/óra koncentrációban Ringer-féle laktát oldatot kaptak egy órával apancreatitis előidőzését megelőző időponttól kezdve; az adagolást az egész kísérlet alatt fenntartottuk. Az indukálási eljárás végeztével hat kutyának 0,6 mg/kg/óra adagolással Ringer-féle laktát oldatban (A) jelű peptidet adagoltunk folyamatos intravénás infúzióval. Az eredményeket átlag ± az átlag standard hibája formájában adtuk meg. Statisztikai analízisként variancia és Studentféle tesztet alkalmaztunk. Az eredményeket p<0,05 értéknél tekintettük szignifikánsnak.

Eredmények:

Túlélés: a tizenkét kutyát tartalmazó kontrollcsoportból hat kutya megdöglött, míg az (A) jelű peptiddel kezelt hat kutya közül mindegyik életben maradt.

Szérum amiláz és lipáz: mindkét szint szignifikánsan növekedett pancreatitis indukálását követő 30 perc elteltével a korábbi szintekhez hasonlítva. Habár az (A) jelű peptiddel kezelt kutyák esetében mindkét szint csökkent a kontrollcsoportban mért adatokhoz képest, nem jelentkezett szignifikáns különbség a két csoport között e tekintetben.

Szérum bradikinin szintek: a kontrollcsoportban a szérum bradikinin szint átlaga a pancreatitis indukálását megelőzően 66,4 ± 5,6 pg/ml volt, mely 708,8 ± 117,6 pg/ml értékre növekedett egy órával a pancreatitis indukálását követően, majd fokozatosan csökkent 3 órán át, majd ezt követően ismét emelkedett és elérte a 790 ± 152,4 pg/ml koncentrációt öt órával az indukálást követően. Ez a növekedés szignifikáns volt. Az (A) jelű peptiddel kezelt csoportban szérum bradikinin szint átlaga a pancreatitis indukálása előtt 71,2 ± 4,2 pg/ml volt, mely hasonló a kontrollcsoportban mért megfelelő értékhez. Ez az érték 687,1 ±

HU 214 056 Β

95,5 pg/ml-re növekedett egy órával később, majd fokozatosan 219,9 ± 73,2 pg/ml-re csökkent 5 óra alatt, ami szignifikáns kisebb érték volt (p,05) mint a kontroll csoportban mért hasonló érték.

Hamarosan az akut pancreatitis indukálását követően az arteriális vérnyomás fokozatosan csökkenni kezdett. Az (A) jélű peptiddel kezelt csoportban az első két óra során az artériás vérnyomás hasonlóan esett, mint a kontrollcsoportban, azonban ezt követően a normál szintre emelkedett és a kísérletek során azon a szinten is maradt.

Karidális output (szív által kilökött vér térfogata): a kardiális output értéke ugyanannyi volt (176,4 ± 9,3 ml/kg/perc) mind a kontroll csoportban, mind az (A) jelű peptiddel kezelt csoportban. A pancreatitis indukálását követően a kontroll csoportban ez az érték szignifikánsan csökkent a 30,5 ± 5,2 ml/kg/perc átlagértékre öt óra elmúltával. Ezzel szemben az (A) jelű peptiddel kezelt csoportban ez az érték csupán 93,6 ±6,5 ml/kg/perc értékre csökkent két óra elteltével és az egész kísérletsorozat alatt ezen maradt. A különbség szingifikáns volt (p<0,05),

Végkövetkeztetés: a kutyákon létrehozott kísérleti pancreatitis esetében az (A) jelű peptid számos paramétert előnyösen befolyásolt. Legszembeszökőbb eredmény az, hogy míg a kontroll állatok fele elhullott, addig az (A) j élű peptiddel kezelt kutyák túlélték a telj es kísérleti szakaszt.

A találmány szerinti eljárásban a gyógyászati készítményeket a szakemberek által ismert módokon állíthatjuk elő. Gyógyászati készítményben a találmány szerinti farmakológiai aktív vegyületeket (aktív anyagot) alkalmazhatjuk önállóan, vagy előnyösebben kombinálva megfelelő farmakológiai segédanyagokkal folyadék formájában, ami az aktív anyagot kb. 10-75 t% között tartalmazza.

A kívánt gyógyászati készítményhez alkalmas segédanyagok, ismertek a szakemberek számára szaktudásuk alapján. Emellett oldószerek és más aktív anyagot tartalmazó vivőanyagok használata mellett alkalmazhatunk továbbá például antioxidánsokat, diszpergálószereket, konzerválószereket vagy szolubilizáló anyagokat.

Az aktív anyagot adagolhatjuk parenterálisan, azaz szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás injekcióban vagy infúzióban. Az aktív anyag dózisa függ az emlős fajtól, a testsúlytól, a kortól és az adagolás módjától.

A jelen találmány szerinti gyógyászati készítményeket folyadék formájában állítjuk elő általánosan ismert eljárásokkal.

Intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris alkalmazásra az aktív vegyületeket vagy azok élettanilag elfogadható sóit kívánság szerint a szokásos farmakológiai kiegészítőkkel, mint például izotonizáló vagy pH-t beállító és oldó vagy emulgeáló szerekkel vagy más kiegészítő anyagokkal folyadékba visszük.

A szisztémás adagolás minden formájában egy megfelelő dózissáv a 0,01-től 1 mg/kg-ig terjedő intervallum.

1. példa

Injekcióra vagy infúzióra való folyadék H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH 5,00 mg

Ecetsav 6,2 mg

Nátrium-acetátx3H2O 115,5 mg

Nátrium-klorid 835,0 mg deszt. víz ad 100,0 ml

Az oldat pH értékét 5,5-re állítjuk be.

2példa

Injekcióra vagy infúzióra való folyadék H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH 250 mg

Ecetsav 6,2 mg

Nátrium-acetátx3H₂O 115,5 mg

Nátrium-klorid 835,0 mg deszt. víz ad 100,0 ml

Az oldat pH-ja 5,5-re beállítva.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás a hatóanyagként (I) általános képletű peptidet R'-D-Arg-B-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-R² (I)

- a képletben

R¹ jelentése hidrogénatom vagy (4-hidroxi-fenil)-propionil-csoport vagy [(4-benzoil)-benzoil]-Lys-csoport vagy acetilcsoport, amely adott esetben (4-benzoil)-fenoxi-csoporttal szubsztituált,

B jelentése Arg, ami adott esetben NO2 vagy toluol-4-szulfonil-csoporttal szubsztituált és

R² jelentése OH vagy NH₂ vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott hordozó- és egyéb segédanyaggal összekeverjük és akut pancreatitis kezelésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH peptidet alkalmazzuk.