HU203562B - Process for producing new steroide diols and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing new steroide diols and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU203562B HU203562B HU891156A HU115689A HU203562B HU 203562 B HU203562 B HU 203562B HU 891156 A HU891156 A HU 891156A HU 115689 A HU115689 A HU 115689A HU 203562 B HU203562 B HU 203562B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- preparation
- hydrogen
- formula
- process according
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0092—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by an OH group free esterified or etherified
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű Δ14-16α, 17-dihidroxi-pregnán-származékok—ahol
A hidrogénatomot hidroxil- vagy trifluor-acetoxicsoportot,
X hidrogén- vagy halogénatomot jelent, de A hidro- 5 génatom jelentése esetén X jelentése is hidrogénatom,
R hidrogénatomot, benzoil- vagy egy 1-8 szénatomos alkanoil-csoportot képvisel és a — kötésvonal egyszeres vagy kétszeres szén-szén kötést jelöl, — előállítására. A találmány tárgyát ké- 10 pezi továbbá az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás is.
A találmányunk szerinti új, (I) általános képletű A14-16a,17-dihidroxi-pregnán-származékok értékes 15 gyulladáscsökkentő hatást mutatnak, így részben gyógyászati készítmények hatóanyagaként, részben más, ugyancsak gyógyászati hatással rendelkező szteroidszármazékok előállítására használhatók fel.
A leírásban halogénatomon fluor-, klór-, bróm- 20 vagy jódatomot értünk. Ezek előnyös képviselői a fluor- és a klóratom. Az 1 -8 szénatomos alkanoil-csoport meghatározás a formil-, az acetil-, a propionil-, valamint a különféle butiril-, valerü-, hexánoil-, heptánoilvagy oktánoil-csoportok valamelyikét jelenti. Az acil- 25 csoport megjelölés a fenti 1-8 szénatomos alkanoilcsoportokon kívül a benzoil-csoportot is felöleli. A 24 szénatomos alkánsavakon az ecetsavat, a propionsavat és a n- és i-vajsavat értjük. A leírásban és az igénypontokban alkálifémen a lítium, a nátrium és a kálium 30 fémet, illetve ezek kationját, és az utóbbival analóg módon viselkedő ammónium kationt értjük. Az alkálifémek előnyös képviselője a nátrium és a kálium. Alkáliföldfémen a magnézium, a kalcium, a stroncium és a bárium egyikét értjük 35
Ismeretes [L. Fieser, M. Fieser: Steroids, 650. oldal, Reinhold, Publ. Co. 1967.], hogy 1949-ben sikeresen gyógyították kortizonnal a reumás artritiszben szenvedő betegségeket. A kortizonnal, illetve hidrokortizonnal széles körben végzett gyógykezelések rövidé- 40 sen kimutatták, hogy a természetes kortikoszteroidok a kívánatos gyulladáscsökkentő hatás mellett számos nem kívánatos mellékhatással rendelkeznek (Só-vízháztartási zavarok, víz retenció, oszteoporózis, gyógyult gyomorfekélyek kiújulásastb.). 45
Ezen mellékhatások kiküszöbölésére és a kívánt gyulladáscsökkentő hatás fokozására több módosítást hajtottak végre a kortizon és a hidrokortizon szerkezetén.
Ennek a kutatási iránynak eredménye például a 50 Prednizolon, a Triamcinolon, a Dexamethason, a Fluocinolon-acetonid, valamint az új 3-klór-pregnán származékok (182 775. sz. magyar szabadalmi leírás). Ezen hatóanyagok szerepe a korszerű terápiában a mai napig sem csökkent. 55
Az ismerteknél kedvezőbb hatású származékok szintézisére irányuló munkánk során azt találtuk, hogy az (I) általános képletű, új A14-16a,17-dihidroxi-pregnán-származékok kedvező gyulladáscsökkentő hatással rendelkeznek, illetve más igen nagy hatású 50 gyulladáscsökkentő kortikoidok előállításához kiindulási anyagul szolgálhatnak.
A találmány szerinti új, (I) általános képletű Δ1416a,17-dihidroxi-pregnán-származékokat úgy állítjuk elő, hogy valamely (Π) általános képletű pregnán-származékot—ahol A, X és a “ kötésvonal jelentése a fentiekben megadott és R jelentése a fenti hidrogénatom kivételével — 2-4 szénatomos alkánsavas közegben víz és adott esetben aceton jelenlétében egy alkálifémvagy alkáliföldfém-permanganáttal oxidálunk, majd a kapott R helyén acil-csoportot tartalmazó (I) általános képletú, A14-16a,17-dihidroxi-pregnánszármazékokat — ahol A, Y és a — kötésvonal jelentése a fentiekben megadott—kívánt esetben Rhelyén j hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű ve- ' gyületek előállítására elszappanosít juk. J
A találmány szerinti eljárás során a Δ16-os kettős- ' kötést tartalmazó (Π) általános képletű vegyületekben egy reakció folyamatban megy végbe a hidroxil-csoportok belépése a 16a-és 17-hclyzetekbeésaA14-kettőskötés kialakulása. A folyamat meglepő, mert a telítetlen kötéseknek permanganáttal történő oxidációjával foglalkozó elméleti irodalom ilyen átalakulást nem ismertet. A szakirodalom egyetlen helyén, a J. Chem.
Soc., 55,4383. oldalán ismertetnek hasonló átalakulást. Ott a 3p-acetoxi-pregna-5,16-dién-20-on oxidációjával foglalkoznak és megállapítják, hogy az oxidáció során a 3p-acetoxi-16a,17a-dihidroxi-pregna-6én-20-on mellett, egy mellékreakció során annak 14,15-dehidro-származéka is keletkezik. Utóbbi melléktermék kis kitermeléssel keletkezik, vele a cikkben többet nem foglalkoznak.
A találmány szerinti eljárást célszerűen oly módon hajtjuk végre, hogy a kiindulási anyagként használt (Π) általános képletű pregnán-származékot előnyösen ecetsav és aceton elegyében vagy jégecetben oldjuk, és előző esetben 0 ’C alatti hőmérsékleten (célszerűen 20 -25 ’C-on), utóbbi esetben+10 ’C körüli hőmérsékleten az oldathoz vizes kálium-permanganát-oldatot adagolunk. A vizes kálium-permanganát-oldatot a f szteroidra számolva 0,8-1,0-szeres mólfeleslegben használjuk. A reakció az alkalmazott kiindulási anyagtól függően 5 perctől 30 percig terjedő időt vesz >
igénybe. Ezalatt az idő alatt az elegy hőmérsékletét fenti értékeken tartjuk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet vízre öntjük Ekkor az R helyén 1-8 szénatomos alkanoü- vagy benzoil-csoportot tartalmazó, (í) általános képletű A14-16ot,17-dihidroxipregnán-származékok kiválnak a reakcióelegyből.
A kapott, R helyén 1-8 szénatomos alkanoil- vagy benzoil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű Δ14-l 6a, 17-dihidroxi-pregnán-származékokat úgy szappanosíthatjuk el, hogy valamely protikus oldószerben, például metanolban oldjuk és vizes alkálifémkarbonáttal, illetve célszerűen vizes perklórsawal kezeljük.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű A14-16a,17-dihidroxi-pregnán-származékok értékes glukokortikoid hatással rendelkeznek.
-2HU 203562 A
A lokálisan alkalmazott szteroid gyulladásgátlókkal szemben két alapvető követelményt támasztanak: a) legyenek minél hatékonyabbak a különböző, gyulladásgátló hatás vizsgálatára szolgáló állatkísérletekben, és b) káros, szisztémás mellékhatásuk minél kisebb legyen. Ez utóbbi hatás a timusz súlycsökkentő effektus (involúció) mértékével jól jellemezhető.
A találmány szerinti vegyületek gyulladáscsökkentő hatásának vizsgálatára az alábbi teszteket alkalmaztuk. összehasonlításul referencia vegyűletként a prednizolont (110,17a,21-trihidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-diont) használtunk.
1. Oxazolonnal kiváltott kontakt dermatitisz modell [Br. J. Pharmac. 43,403. (1971)] kA kísérlethez 20-24 g-os CFLP törzsből származó hím egereket használunk Az állatok hasbőrét leborotváljuk majd 0,1 ml 2%-os, olívaolajos oxazolon-oldatot viszünk fel rá. A kezelés után 7 nappal az állatok bal fülére 10 μ! 2%-os, acetonos oxazolon -oldat felvitelével kiváltjuk a gyulladásos reakciót. A jobb fül kontrollként szolgál. 24 óra múlva az állatok fülét levágjuk és a tömegüket megmérjük A hatóanyagok vizsgálatánál az acetonos oxazolon-oldatba visszük bele a vizsgálandó hatóanyagot különböző koncentrációkban. Kiértékelésnél a hatóanyagot nem tartalmazó kontrolihoz képest a fültömeg növekedés csökkenését %bán, mint „Gyulladásgátlás”-t fejezzük ki. Csoportonként 10-10 egeret használunk
2. Lokális granulóma-zsák modell [Recent Progr. Hormoné Rés., 8,117. (1953); Arzneim.-Forsch„ 27,11 (1977)]
A módszuerrel a lokálisan adott glukokortikoidok antiexszudatív hatását és ugyanazon a kísérleti állaton a szisztémás mellékhatást (timusz involúció) vizsgáljuk
A vizsgálathoz 130-150 g-os RG-han: WISTAR törzsű nőstény patkányokat használunk csoporton10 ként 10-10 állatot. A borotvált hátú kísérleti állatok hátbőre alá 25 ml levegőt injiciálunk majd az így kialakított zsákba 1 ml gyulladáskeltő hatású 2%-os krotonolajat fecskendezünk Öt nap múlva a zsák tartalmát leszívjuk és a helyére injekciós fecskendővel a vizsgálandó glukokortikoidok illetve a prednizolon 0,5 ml térfogatú, Tween 80-nal készített szuszpenzióját juttatjuk 3-3 dózisban, egyszeri alkalommal. A kísérlet kezdetétől számított 10. napon az állatokat leöljük, és mérjük a zsákokban levő exszudációs folyadék mennyiségét ml-ben. Az exszudációs folyadék kontroll csoporthoz viszonyított mennyiségének csökkenéséből számítjuk a gyulladásgátlás százalékos értékét.
Kiemeljük az állatok timuszát és mérjük tömegét mg-ban. A hatóanyagtgal kezelt állatok és a kezeletlen kontroll csoport timusz tömegének egybevetéséből kiszámítjuk az involúció, vagyis a szisztémás mellékhatás mértékét százalékban.
A fenti vizsgálatok során a következő eredményeket kaptuk:
1. Gyulladásgátló hatás oxazolonnal kiváltott kontakt dermatitisz modellen
| Vegyület | Dózis' [mg/fül] | Fül tömeg növekedés [*] | Gyulladás gátlés [*] |
| Kontroll | 0 | 108,8 | 0 |
| Prednizolon | 0,3 | 86,1 | 20,8 |
| Prednizolon | 1,0 | 76,9 | 29,3 |
| Prednizolon | 3,0 | 68,6 | 36,9 |
| 3. példa | 0,3 | 86,2 | 20,8 |
| 3. példa | 1,0 | 75,5 | 30,6 |
| 3. példa | 3,0 | 58,1 | 46,6 |
| 4. példa | 0,4 | 77,2 | 29,1 |
| 4. példa | 1,0 | 68,8 | 36,8 |
| 4. példa | 3,0 | 60,4 | 44,5 |
2. Gyulladásgátló hatás lokális granulóma-zsák modellen
| Vegyület | Dózis [mg/zsák] | Exszudációs folyadék [ml] | Gyulladás- gátlás [%] | Timusz involúció [%] |
| Kontroll | 0 | 15,3 | 0 | 0 |
| Prednizolon | 1 | 11.7 | 23,6 | 27,2 |
| Prednizolon | 3 | 9,2 | 39,9 | 44,1 |
| Prednizolon | 9 | 5,8 | 62,2 | 55,5 |
| 3. példa | 1 | 10,3 | 32,7 | 28,7 |
| 3. példa | 3 | 9,2 | 39,9 | 33,1 |
HU 203 562 A
2. Gyulladásgátló hatás lokális granulóma-zsák modellen
| Vegytllet | Dózis [mg/zsák] | Exszudációs folyadék [ml] | Gyulladás- gátlás l»I | Timusz involúció {»] |
| 3. példa | 9 | 3,8 | 74,9 | 37,7 |
| 4. példa | 1 | 10,4 | 32,1 | 21,1 |
| 4. példa | 3 | 7,5 | 50,8 | 23,9 |
| 4. példa | 5,8 | 62,3 | 33,9 |
A vizsgálatok eredményéből egyértelműen kiderül, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű, új Δ1416a,17-dihidroxi-pregnán-származékok mindkét modellen igen jelentős, a referencia anyag hatását meghaladó lokális gyulladáscsökkentő aktivitással rendelkeznek, és káros szisztémás hatásuk (timusz involúció) elmarad a prednizolon ilyen hatásától.
A találmány további részleteit a találmány korlátozásának szándéka nélkül a következő kiviteli példákkal szemléltetjük.
1. példa β,16α, 17,21-Tetrahidroxi-pregna-4,14-dién3,20-dion-21-acetát előállítása ml jégecetben 1 g 113,21-dihidroxi-pregna4,16-dién-3,20-dion-21-acetátot (2,588 mM) oldunk. A szteroid jégecetes oldatát 13-15 ’C-ra lehűtjük és ezen a hőmérsékleten 5-10 perc alatt beadagoljuk 0,45 g (2,847 mM) kálium-permanganát 40 ml vízzel készített oldatát. Az adagolás befejeztével 0,6 g nátrium-piroszulfit 4,0 ml vízzel készített oldatát a reakcióelegyhez adva elbontjuk az oxidálószer feleslegét. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd 500 ml ionmentes vízre öntjük, 1 órán át keverjük, utána szűrjük, a csapadékot vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk A száraz anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk. így 0,48 g (44,3%) cím szerinti anyagot kapunk Op.: 220225’C.
2, példa β,16α, 17,21-Tetrahidroxi-pregna-l,4,14-trién3,20-dion-21-acetát előállítása
400 ml jégecetben +15 ’C-on oldunk 10 g (26,0 mM) 113,21-dihidroxi-pregna- l,4-16-trién-3,20-dion21-acetátot és ezen a hőmérsékleten 5-10 perc alatt beadagoljuk 4,52 g (28,6 m(M) kálium-permanganát 400 ml vízzel készített oldatát. Ezt követően a permanganát feleslegét 40 ml vízben oldott 5,94 g nátrium-piroszulfittal elbontjuk A reakcióelegyet 20 perc keverés után 101 vízre öntjük A kapott szuszpenziót 1 óra keverés után szűrjük semlegesre mossuk, szárítjuk A nyersterméket etil-acetátból kristályosítjuk így 5,11 g (47,2%) cím szerinti anyagot kapunk Op. :238-243 ’C.
3. példa
Ιΐβ,ΐόα, 17,21 -Tetrahidroxi-pregna-1,4,14-trién3,20-dion-21-acetát előállítása
1100 ml jégecetben feloldunk 55 g 11 p,21-dihidroxi-pregna-l,4,16-trién-3,20-dion-21-acetátot (143,1 mM), majd hozzáadunk 1650 ml acetont és az oldatot -20 -25 'C-ra lehűtjük.
20,35 g kálium-permanganátot (128,8 mM) 440 ml vízben oldunk, az oldatot 0 ’C-ra hűtjük, és 10-15 perc alatt beadagoljuk a fenti hőmérsékleten (-25 *C) tartott szteroid oldatba. 5 perc elteltével a reakcióelegyet vékonyrétegkromatográfiásan megvizsgáljuk [DC Alufolien Kieselgel 60F254 (Merck) rétegen, 70:30:2 térfogatarányú kloroform-éter-metanol futtatószerrel; előhívás foszforsavval]. Mintegy 15 perc elteltével a kiindulási anyag már nem mutatható ki a reakcióelegyben. Ekkor 27,51 jeges vízből és 27 g nátrium-piroszulfitból készített oldathoz öntjük keverés közben a reakcióelegyet. A kapott szuszpenziót 1 órán át 0 ’Ck-on keverjük, majd szűrjük, a csapadékot semlegesre mossuk, szárítjuk, etil-acetátból kristályosítjuk. így 36,14 g (60,7%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 240-243 ’C.
4. példa
Ιΐβ,ΐόα, 17,21-Tetrahidroxi-pregna-l,4,14-trién3,20-dion-21-acetát előállítása
2g (4,78 mM) 113,16a,17,21-tetrahidroxÍ-pregnal,4,14-trién-3,20-dion-21-acetátot nitrogéngáz atmoszférában 400 ml metanolban oldunk majd az oldathoz szobahőmérsékleten 0,40 g kálium-karbonát (2,87 mM) 6 ml vízzel készített oldatát adjuk 15 perc elteltével az oldat pH-ját ecetsavval 6,5-re állítjuk csökkentett nyomáson 15-20 ml-re bepároljuk majd 500 ml jeges vízre öntjük Fél órás keverés után a szuszpenziót szűrjük, a szüredéket szárítjuk A nyers terméket 1:3 térfogatarányú kloroform-metanol elegyből átkristályosítjuk így 1,2 g (66,7%) cím szerinti terméket kapunk Op.: 240-242 ’C.
5. példa
Ιΐβ,ΐόα, 17,21-Trihidroxi-pregna-l,4,14-trién3,20-dion-21-acetát előállítása
Szobahőmérsékleten 10 ml jégecetben feloldunk 1 g (2,699 mM) 21-hidroxi-pregna-4,16-dién-3,20-dion21-acetátot. Az oldathoz 20 ’C-on 5 perc alatt 0,53 g (3,373 mM) kálium-permanganát 5 ml vízzel készített oldatát adjuk Beadagolás után a reakcióelegyet 16,7 g kálium-hidrogén-karbonátot tartalmazó 500 ml vízre öntjük 1 órás keverés után a szuszpenziót szűrjük, a
HU 203 562 A csapadékot vízzel mossuk, szárítjuk. így 0,50 g (46,0%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 215220’C.
6. példa β,16α, 17,21-Trihidroxi-pregnal,4,14-trién3.20- dion-21 -acetát előállítása ml jégecetben feloldunk 0,35 g (0,95 mM) 21 -hidroxi-pregna-l,4,16-trién-3,20-dion-21-acetátot, majd 11 ml acetont adunk az oldathoz. Az oldatot -20 -25 *C-ra lehűtjük és ezen a hőmérsékleten beadagoljuk 0,23 g (1,45 mM) kálium-permanganát 2 ml vízzel készített oldatát. 15 perc múlva 200 ml, 0,3 g nátriumpiroszulfitot tartalmazó jeges vízre öntjük a reakcióelegyet. A kapott szuszpenziót 45 perc keverés után szűrjük, a csapadékot mossuk, szárítjuk, így 0,20 g (52,6%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 220223 *C.
7. példa
9a-Fluor-l 13,16a,17,21-tetrahidroxi-pregna1,4,14-trién-3,20-dion-21-acetát előállítása
1,0 g (2,48 mM) 9a-fluor-llp,21-dihidroxi-pregna-l,4,16-trién-3,20-dion-21-acetátot feloldunk 20 ml jégecetben, az oldathoz 30 ml acetont adunk, és -20 és -25 ’C közé hűtjük. Ezen a hőmérsékleten beadagoljuk 0,36 g (2,28 mM) kálium-permanganát 10 ml vízzel készített oldatát. 20 perc múlva 500 ml, 0,5 g nátrium-piroszulfitot tartalmazó jeges vízre öntjük a reakcióelegyet. 1 órás keverés után a szuszpenziót szűrjük, a csapadékot hideg vízzel mossuk, szárítjuk. így 0,79 g (73,2%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 242-247’C.
8. példa β, 16a, 17,21 -Tetrahidroxi-pregna-1,4,14-trién3.20- dion-l 1 -trifluoracetát előállítása g (10,41 mM) lip-trifluoracetoxi-21-acetoxipregna-l,4,16-trién-3,20-diont feloldunk 100 ml jégecet és 150 ml aceton elegyében, az oldatot -20 -25 ’C-ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten 1,48 g (9,37 mM) kálium-permanganát 25 ml vízzel készített oldott 2,0 g nátrium-hidrogén-szulfittal elbontjuk, majd a reakcióelegyet 2500 ml jeges vízre öntjük. 1 órán át tartó keverés után a szuszpenziót szűrjük, a csapadékot kevés hideg vízzel mossuk, szárítjuk. így 3,20 g (60,0%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 119-124’C.
9. példa β,16α, 17,21-Tetrahidroxi-pregna-l,4,14-diién3.20- dion-21 -benzoát előállítása g lip,21-dihidroxi-pregna-l,4,16-trién-3,20-dion-21-benzoátot feloldunk 100 ml jégecetben, az oldathoz 150 ml acetont adunk, majd -20 -25 ’C-ra ht jük, és ezen a hőmérsékleten 1,59 g kálium-permanganát 25 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. Az oxidálószer feleslegét 10 ml vízben oldott 2,5 g nátrium-hidrogén-szulfittal elbontjuk, majd a reakcióelegyet 2500ml jeges vízre öntjük. 1 órán át tartó keverés után a szuszpenziót szűrjük, a csapadékot kevés hideg aceton-víz eleggyel mossuk, szárítjuk. így 3,83 g (71,5%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 155158’C.
Az 1-9. példában megadottak szerint állítjuk elő a következő (I) általános képletű A9 * * * * 14-16a,17-dihidroxipregnán-származékokat is:
11β,16α, 17,21-Tetrahidroxi-pregna-l,4,14-trién3,20-dion-21 -butirát,
11β,16α, 17,21-Tetrahidroxi-pregna-l,4,14-trién3,20-dion-21 -kaproát.
Claims (6)
1. Eljárás az (I) általános képletű, Δ14-16α, 17-dihidroxi-pregnán-származékok—ahol
A hidrogénatomot hidroxü- vagy trifluor-acetoxicsoportot,
X hidrogén- vagy halogénatomot jelent, de A hidrogénatom jelentése esetén X jelentése is hidrogénatom,
R hidrogénatomot, benzoil- vagy egy 1-8 szénatomos alkanoil-csoportot képvisel és a — kötésvonal egyszeres vagy kétszeres szén-szén kötést jelöl,—előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (Π) általános képletű pregnán-származékot—ahol A, X és a — kötésvonal jelentése a fentiekben megadott és R jelentése a fenti hidrogénatom kivételével — 2-4 szénatomos alkánsavas közegben víz és adott esetben aceton jelenlétében egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-permanganáttal oxidálunk, majd a kapott R helyén acfl-csoportot tartalmazó (I) általános képletú, A14-16ct,17-dihidroxi-pregnánszármazékokat — ahol A, Y és a — kötésvonal jelentése a fentiekben megadott — kívánt esetben R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására elszappanosítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oxidációs reakciót jégecetes közegben vizes alkálifém- vagy alkáliföldfém-permanganát-oldattal hajtjuk végre.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oxidációs reakciót jégecetes közegben aceton jelenlétében vizes alkálifém- vagy alkáliföldfém-permanganát-oldattalhajtjukvégre.
4. Az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkálifém-permanganátként kálium-permanganátot alkalmazunk.
5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oxidációs reakciót 0-20 ’C közötti hőmérsékleten ha jtjuk végre.
6. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oxidációs reakciót -10 -30 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.7. Eljárás gyulladáscsökkentő hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított egy vagy több (I) általános képletű A14-16a,17-dihidroxi-pregnán-származékokat — ahol A, X, R és a=kötésvonal jelentése az 1. fénypontban megadott — a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott töltő-, hígí5
HU 203562 A tó-, stabilizáló-, pH- és ozmózis nyomás beállító, fór- gyógyászati készítménnyé alakítunk, mulázást megkönnyítő segédanyagokkal összekeverve
Priority Applications (17)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU891156A HU203562B (en) | 1989-03-09 | 1989-03-09 | Process for producing new steroide diols and pharmaceutical compositions containing them |
| IL9347890A IL93478A (en) | 1989-03-09 | 1990-02-21 | Pregnadiene (or triene) dioldiones, pharmaceutical compositions containing them and their preparation |
| IN185/CAL/90A IN170846B (hu) | 1989-03-09 | 1990-02-28 | |
| CA002011282A CA2011282A1 (en) | 1989-03-09 | 1990-03-01 | Steroid diols, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
| PH40143A PH26676A (en) | 1989-03-09 | 1990-03-05 | Novel steroid diols pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
| ZA901752A ZA901752B (en) | 1989-03-09 | 1990-03-07 | Steroid diols,pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
| NO901103A NO177147C (no) | 1989-03-09 | 1990-03-08 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive steroiddioler |
| JP2055162A JPH06104679B2 (ja) | 1989-03-09 | 1990-03-08 | 新規ステロイドジオール，それらを含む医薬組成物、およびそれらの調製方法 |
| KR1019900003056A KR930009445B1 (ko) | 1989-03-09 | 1990-03-08 | 신규 스테로이드 디올과 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 이들의 제조방법 |
| PT93375A PT93375A (pt) | 1989-03-09 | 1990-03-08 | Processo para a preparacao de diois de esteroides e de composicoes farmaceuticas que os contem |
| AU51102/90A AU623503B2 (en) | 1989-03-09 | 1990-03-08 | Novel steroid diols, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
| US07/491,683 US5082835A (en) | 1989-03-09 | 1990-03-09 | Novel steroid diols, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
| FI901199A FI901199A7 (fi) | 1989-03-09 | 1990-03-09 | Uusia steroidi-dioleja, niitä sisältäviä farmaseuttisia yhdistelmiä ja menetelmä niiden valmistamiseksi |
| EP19900302544 EP0387091A3 (en) | 1989-03-09 | 1990-03-09 | Steroid diols, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| CN90101248A CN1045396A (zh) | 1989-03-09 | 1990-03-09 | 新的甾二醇，含它们的药物组合物和制备它们的方法 |
| AR90316352A AR244700A1 (es) | 1989-03-09 | 1990-03-09 | Procedimiento para obtener nuevos dioles de esteroides. |
| EG16090A EG19411A (en) | 1989-03-09 | 1990-03-11 | Process for preparing of novel steroid doils, pharmaceutical compositions containing them |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU891156A HU203562B (en) | 1989-03-09 | 1989-03-09 | Process for producing new steroide diols and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU203562B true HU203562B (en) | 1991-08-28 |
Family
ID=10953088
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU891156A HU203562B (en) | 1989-03-09 | 1989-03-09 | Process for producing new steroide diols and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5082835A (hu) |
| EP (1) | EP0387091A3 (hu) |
| JP (1) | JPH06104679B2 (hu) |
| KR (1) | KR930009445B1 (hu) |
| CN (1) | CN1045396A (hu) |
| AR (1) | AR244700A1 (hu) |
| AU (1) | AU623503B2 (hu) |
| CA (1) | CA2011282A1 (hu) |
| EG (1) | EG19411A (hu) |
| FI (1) | FI901199A7 (hu) |
| HU (1) | HU203562B (hu) |
| IL (1) | IL93478A (hu) |
| IN (1) | IN170846B (hu) |
| NO (1) | NO177147C (hu) |
| PH (1) | PH26676A (hu) |
| PT (1) | PT93375A (hu) |
| ZA (1) | ZA901752B (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9100341D0 (sv) * | 1991-02-04 | 1991-02-04 | Astra Ab | Novel steroids |
| FR2675146A1 (fr) * | 1991-04-10 | 1992-10-16 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives sterouides de la pregna-1,4-diene-3,20-dione, leur preparation, leur application a la preparation de derives 16,17-methylene dioxy substitues et nouveaux intermediaires. |
| ATE473759T1 (de) | 1998-05-22 | 2010-07-15 | Univ Leland Stanford Junior | Bifunktionelle moleküle sowie darauf basierende therapien. |
| CN101287411B (zh) | 2005-04-28 | 2013-03-06 | 普罗秋斯生物医学公司 | 药物信息系统及其用途 |
| WO2007035716A2 (en) | 2005-09-16 | 2007-03-29 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Compositions comprising receptor-associated protein (rap) variants specific for cr-containing proteins and uses thereof |
| HUE059078T2 (hu) | 2009-02-20 | 2022-10-28 | Enhanx Biopharm Inc | Glutation-alapú hatóanyagszállító rendszer |
| KR101909711B1 (ko) | 2009-05-06 | 2018-12-19 | 라보라토리 스킨 케어, 인크. | 활성제-칼슘 포스페이트 입자 복합체를 포함하는 피부 전달 조성물 및 이들을 이용하는 방법 |
| CN110078785A (zh) * | 2019-06-04 | 2019-08-02 | 博诺康源(北京)药业科技有限公司 | 一种布地奈德杂质ep-ze的合成方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3167545A (en) * | 1959-02-07 | 1965-01-26 | Syntex Corp | 16beta-methyl-16alpha, 17 alpha-dihydroxy pregnenes and the 16alpha, 17alpha-cyclic ketals and acetals thereof |
| US3345362A (en) * | 1961-07-27 | 1967-10-03 | Lilly Co Eli | Novel pregnenolone acetonides |
| US4036831A (en) * | 1975-10-28 | 1977-07-19 | Steroid Development Company Establishment | Trimethyl siloxane steroid intermediates |
| ATE85620T1 (de) * | 1987-08-14 | 1993-02-15 | Upjohn Co | Verfahren zur 9-alpha-dehalogenierung von 9-alpha-steroiden. |
-
1989
- 1989-03-09 HU HU891156A patent/HU203562B/hu not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-02-21 IL IL9347890A patent/IL93478A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-02-28 IN IN185/CAL/90A patent/IN170846B/en unknown
- 1990-03-01 CA CA002011282A patent/CA2011282A1/en not_active Abandoned
- 1990-03-05 PH PH40143A patent/PH26676A/en unknown
- 1990-03-07 ZA ZA901752A patent/ZA901752B/xx unknown
- 1990-03-08 PT PT93375A patent/PT93375A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-03-08 JP JP2055162A patent/JPH06104679B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-08 AU AU51102/90A patent/AU623503B2/en not_active Ceased
- 1990-03-08 NO NO901103A patent/NO177147C/no unknown
- 1990-03-08 KR KR1019900003056A patent/KR930009445B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-09 US US07/491,683 patent/US5082835A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-09 AR AR90316352A patent/AR244700A1/es active
- 1990-03-09 CN CN90101248A patent/CN1045396A/zh active Pending
- 1990-03-09 EP EP19900302544 patent/EP0387091A3/en not_active Ceased
- 1990-03-09 FI FI901199A patent/FI901199A7/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-03-11 EG EG16090A patent/EG19411A/xx active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO901103D0 (no) | 1990-03-08 |
| IL93478A0 (en) | 1990-11-29 |
| FI901199A0 (fi) | 1990-03-09 |
| CN1045396A (zh) | 1990-09-19 |
| NO901103L (no) | 1990-09-10 |
| NO177147B (no) | 1995-04-18 |
| JPH06104679B2 (ja) | 1994-12-21 |
| IL93478A (en) | 1994-11-11 |
| EP0387091A3 (en) | 1992-05-06 |
| JPH02279695A (ja) | 1990-11-15 |
| AU5110290A (en) | 1990-09-13 |
| EP0387091A2 (en) | 1990-09-12 |
| FI901199A7 (fi) | 1990-09-10 |
| PT93375A (pt) | 1990-11-07 |
| EG19411A (en) | 1995-01-31 |
| KR930009445B1 (ko) | 1993-10-04 |
| US5082835A (en) | 1992-01-21 |
| CA2011282A1 (en) | 1990-09-09 |
| PH26676A (en) | 1992-09-15 |
| ZA901752B (en) | 1991-05-29 |
| KR900014422A (ko) | 1990-10-23 |
| NO177147C (no) | 1995-07-26 |
| AR244700A1 (es) | 1993-11-30 |
| AU623503B2 (en) | 1992-05-14 |
| IN170846B (hu) | 1992-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4267173A (en) | Use of 6β-fluoro-7α-halogenocorticoids as topical anti-inflammatories and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| US4076708A (en) | Process for the preparation of 7α-halogeno-3-oxo-4-dehydro steroids and novel 7α-halogeno derivatives produced thereby | |
| JPS6069019A (ja) | 局所抗炎症用薬剤組成物 | |
| JPH0253440B2 (hu) | ||
| HU203562B (en) | Process for producing new steroide diols and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS596880B2 (ja) | Ｄ−ホモステロイドの製造方法 | |
| JPS6411037B2 (hu) | ||
| US4024131A (en) | 16-Methyl-9α-halo steroid esters, ethers and preparation thereof | |
| KR850001208B1 (ko) | 17α-아실옥시-5β-코르티코이드 및 17α-아실옥시-5α-코르티코이드의 제조방법 | |
| US4181720A (en) | Corticosteroid antiinflammatory agents | |
| US5053404A (en) | Novel steroid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| EP0256095A1 (en) | ANTI-INFLAMMATORY CARBOXYPREGNANE DERIVATIVES. | |
| AP141A (en) | Novel steroid doils. | |
| US4232013A (en) | 16,17-Pyrazolino- and 16,17-isopyrazolino-1,4-pregnadiene derivatives | |
| US4185101A (en) | 1,3,5(10),6,8-19-Nor-pregnapentaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| US4189440A (en) | 2-Bromo-6β-fluoro-3-keto-Δ1,4 -steroids of the pregnane series | |
| GB1589585A (en) | 12a-halocorticoids | |
| IE45305B1 (en) | New corticoids | |
| AP157A (en) | Novel steroid derivatives. | |
| JPS5942399A (ja) | ステロイド性９，１１β−ジハロ−〔１６α，１７−ｂ〕〔１，４〕ジオキシン類の製造法 | |
| JPS5855157B2 (ja) | プレグナンケイノ ２− ブロモ −６ ベ−タ − フルオロ −３− ケト − １，４− ステロイドノセイホウ | |
| HU176255B (en) | Process for producing new d-homo-steroides | |
| JPS6411039B2 (hu) | ||
| JPH10510525A (ja) | ステロイド誘導体の調製方法 | |
| JPS5818400A (ja) | アシルオキシステロイドの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |