HU203278B - Process for producing compositions containing liposomes - Google Patents
Process for producing compositions containing liposomes Download PDFInfo
- Publication number
- HU203278B HU203278B HU88892A HU89288A HU203278B HU 203278 B HU203278 B HU 203278B HU 88892 A HU88892 A HU 88892A HU 89288 A HU89288 A HU 89288A HU 203278 B HU203278 B HU 203278B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- liposome
- cddp
- anionic surfactant
- blood
- active ingredient
- Prior art date
Links
- 239000002502 liposome Substances 0.000 title claims abstract description 131
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 34
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 claims description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 12
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 238000005192 partition Methods 0.000 claims description 3
- 150000003058 platinum compounds Chemical group 0.000 claims description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims 1
- 229910006067 SO3−M Inorganic materials 0.000 claims 1
- 241000145525 Spinach latent virus Species 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 28
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 28
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 1
- BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C11OC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C21 BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 28
- -1 lauroyl Chemical class 0.000 description 23
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 18
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 11
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N Taurine Natural products NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 6
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 3
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000010408 film Substances 0.000 description 3
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IOEJYZSZYUROLN-UHFFFAOYSA-M Sodium diethyldithiocarbamate Chemical compound [Na+].CCN(CC)C([S-])=S IOEJYZSZYUROLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] acetate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 3-methylbutanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 2-methylpropanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] propanoate Chemical compound CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(C)=O)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CCC(=O)O[C@H]1CC(=O)N(C)c2cc(C\C(C)=C\C=C\[C@@H](OC)[C@@]3(O)C[C@H](OC(=O)N3)[C@@H](C)C3O[C@@]13C)cc(OC)c2Cl.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2 PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M cyanocobalamin Chemical compound N#C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- WKJDWDLHIOUPPL-JSOSNVBQSA-N (2s)-2-amino-3-({[(2r)-2,3-bis(tetradecanoyloxy)propoxy](hydroxy)phosphoryl}oxy)propanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC WKJDWDLHIOUPPL-JSOSNVBQSA-N 0.000 description 1
- LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N (R)-1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N 0.000 description 1
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLFKZIQAIPDJCW-GPOMZPHUSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KLFKZIQAIPDJCW-GPOMZPHUSA-N 0.000 description 1
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 1,2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- RFVFQQWKPSOBED-PSXMRANNSA-N 1-myristoyl-2-palmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCC RFVFQQWKPSOBED-PSXMRANNSA-N 0.000 description 1
- RRVPPYNAZJRZFR-VYOBOKEXSA-N 1-oleoyl-2-palmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC RRVPPYNAZJRZFR-VYOBOKEXSA-N 0.000 description 1
- DJMUYABFXCIYSC-UHFFFAOYSA-N 1H-phosphole Chemical compound C=1C=CPC=1 DJMUYABFXCIYSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001137251 Corvidae Species 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N PG(18:0/18:0) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001000212 Rattus norvegicus Decorin Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KMLCRELJHYKIIL-UHFFFAOYSA-N [1-(azanidylmethyl)cyclohexyl]methylazanide;platinum(2+);sulfuric acid Chemical compound [Pt+2].OS(O)(=O)=O.[NH-]CC1(C[NH-])CCCCC1 KMLCRELJHYKIIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- CFOBMZGYYIVJKZ-UHFFFAOYSA-N [Na].CCCCCC Chemical compound [Na].CCCCCC CFOBMZGYYIVJKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGRYPYWGNKJSDL-UHFFFAOYSA-N amlexanox Chemical compound NC1=C(C(O)=O)C=C2C(=O)C3=CC(C(C)C)=CC=C3OC2=N1 SGRYPYWGNKJSDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003731 amlexanox Drugs 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- 238000003271 compound fluorescence assay Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229960002104 cyanocobalamin Drugs 0.000 description 1
- 235000000639 cyanocobalamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011666 cyanocobalamin Substances 0.000 description 1
- 208000033921 delayed sleep phase type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005258 dental pulp stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N dimyristoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- BIABMEZBCHDPBV-UHFFFAOYSA-N dipalmitoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- FVJZSBGHRPJMMA-UHFFFAOYSA-N distearoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FVJZSBGHRPJMMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- GVGUFUZHNYFZLC-UHFFFAOYSA-N dodecyl benzenesulfonate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GVGUFUZHNYFZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 150000002327 glycerophospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 1
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- CACRRXGTWZXOAU-UHFFFAOYSA-N octadecane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O CACRRXGTWZXOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXXDSLLVYZMTFA-UHFFFAOYSA-N octadecyl benzenesulfonate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MXXDSLLVYZMTFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229950007031 palmidrol Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 235000015108 pies Nutrition 0.000 description 1
- 229920002946 poly[2-(methacryloxy)ethyl phosphorylcholine] polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000195895 saibo Species 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940080264 sodium dodecylbenzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- QBOPIBPLXOFPFM-UHFFFAOYSA-M sodium;1-octadecanoyloxyethanesulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)S([O-])(=O)=O QBOPIBPLXOFPFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AVCODHAPDANANJ-UHFFFAOYSA-M sodium;1-tetradecanoyloxyethanesulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)S([O-])(=O)=O AVCODHAPDANANJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FGGPAWQCCGEWTJ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,3-bis(sulfanyl)propane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(S)CS FGGPAWQCCGEWTJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HEBRGEBJCIKEKX-UHFFFAOYSA-M sodium;2-hexadecylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O HEBRGEBJCIKEKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PNGBYKXZVCIZRN-UHFFFAOYSA-M sodium;hexadecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O PNGBYKXZVCIZRN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M sodium;hexadecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KBAFDSIZQYCDPK-UHFFFAOYSA-M sodium;octadecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O KBAFDSIZQYCDPK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWZBFJYXRGSRGD-UHFFFAOYSA-M sodium;octadecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O NWZBFJYXRGSRGD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PLQISZLZPSPBDP-UHFFFAOYSA-M sodium;pentadecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O PLQISZLZPSPBDP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AYFACLKQYVTXNS-UHFFFAOYSA-M sodium;tetradecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O AYFACLKQYVTXNS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ORLPWCUCEDVJNN-UHFFFAOYSA-N sodium;tetradecyl benzenesulfonate Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCCCCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ORLPWCUCEDVJNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229950004330 spiroplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 229940035936 ubiquinone Drugs 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes or liposomes coated or grafted with polymers
- A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes or liposomes coated or grafted with polymers comprising non-phosphatidyl surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids or non-phosphatidyl liposomes coated or grafted with polymers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
- Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány liposzóma készítmények előállítási eljárására vonatkozik, amelyek liposzoma membránja a felületaktív anyagot és a foszfolipidet is magában foglalja.
A „hatóanyagot szállító rendszer” (Drug Delivery System, DDS) ötlete, amely a hatóanyagot magába foglaló liposzoma készítmény intravénás adagolásakor a hatóanyagot specifikus helyre irányítja, ismert [G. Gregoriadis és munkatársai, Receptormediated targeting of drugs, Plenum Press, New York, p 243-266 (1980)]. Az ilyen liposzóma készítménnyel szemben támasztott elsődleges követelmény, hogy az intravénásán adagolt liposzóma a vérben hosszabb időn át is stabil legyen. A liposzóma azonban a vérben nem nagyon stabil, mivel kölcsönhatásba lép a vérben lévő lipidekkcl, a membrán komponensekkel és a vérben lévő lipoproteinekkel. Továbbá, az intravénásán adagolt liposzómát mint idegen anyagot, fizikai és biokémiai tulajdonságai alapján a reticuloendotheliális rendszer (RÉS) felismeri és a vérből eliminiálni képes. íly módon a várakozástól eltérően a liposzóma a vérből igen gyorsan távozik. Ezért fontos, hogy a liposzóma a vérben stabilizálható legyen és elkerülhető legyen a RÉS által való felismerés. C.G. Knighyt vizsgálatai szerint a liposzóma stabilitása a vérben koleszterin, mint a liposzóma membrán komponensének adagolásával, növelhető [”Liposomes; from physical structure to therapeutic applications”, Elsevier, North Holland p 310-311 (1981)], eza hatás azonban nagymértékben függ a liposzóma membrán összetételétől [Biochemica et Biophysica Acta, 839, 1-8 (1985)]. Ismertették azt is, hogy a RES-hez való szállítás szabályozható, ha a liposzóma membrán felületét sziálcsoportot tartalmazó glukoproteinnel vonják be [Chem. Pharm. Bull., 34, 2979-2988 (1986)]. Ez azonban ellentmond egy másik vizsgálatnak, amely szerint az ilyen glukoproteint tartalmazó sziálsav főleg a májhoz, a RÉS egyik szervéhez szállítódik [Biochemica et Biophysica Acta, 497, 760-765 (1977)].
Kevés vizsgálat vonatkozik azonban arra, hogy a liposzóma membránokban felületaktív anyagot alkalmaznak. Ennek oka az, hogy a felületaktív anyagokat általában úgy tekintették, mint amelyek a liposzóma membránt destabilizálják [Cell Technology (Saibo Kougaku), 2, 1136 (1983)] és főleg a membrán megbontására alkalmazták [Biochemica et Biophysica Acta, 557, 295 (1979)]. Talán egyetlen olyan hivatkozás ismert, ahol a liposzóma készítésénél felületaktív anyagot alkalmaznak, és pedig oly módon, hogy ionos felületaktív anyag és egy lipid homogén keverékét a felületaktív anyag kritikus micella koncentrációja alatti értéknél egy vizes fázisban szuszpendálják, amikoris egy lamellás liposzómát nyernek (Gazetta of Japanese Unixamined Patent Publication, No. 89633/1984). Az így nyert liposzóma készítmények azonban intravénás adagoláskor a vérből gyorsan távoznak és a DDS a szerepét nem tölti be kielégítően.
A fentiek alapján az ismert megoldások a hatóanyagot magában foglaló liposzóma készítmények intravénás adagoláskor DDS-ként való alkalmazásra nem kielégítöek, a liposzóma készítmények a vérből való gyors eliminálódása miatt.
Fentiek alapján találmányunk célja olyan liposzóma készítmény biztosítása, amely a vérben hosszabb időn át is stabil.
Felismertük, hogy a fenti célkitűzést elérhetjük, 5 ha a liposzóma membrán összetevőjeként telített acilcsoportokat tartalmazó foszfolipideket alkalmazunk bizonyos más felületaktív anyagok, azaz anionos felületaktív anyagok, amelyek Krafft pontja 37 °C vagy e fölötti érték, jelenlétében. Az íly mó10 dón előállított liposzoma készítmények a vérben stabilak.
A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás gyógyászati hatóanyagot — amelynek oktanol és víz közötti megoszlási koefficiensének logaritmusa 10 vagy ennél kisebb — valamint foszfolipideket tartalmazó liposzóma készítmény előállítására oly módon, hogy
1. a kritikus micella koncentráció feletti koncentrációban anionos felületaktív anyagot — amelynek Krafft pontja 37 ’C vagy a fölötti érték — vízzel elkeverünk,
2. a kapott vizes közeghez telített acilcsoportokat tartalmazó foszfolipideket adagolunk, az anionos felületaktív anyagot 0,5-50 tömeg25 rész mennyiségben alkalmazzák 100 tömegrész foszfolipidre számolva és a hatóanyagot vagy az 1) vagy a 2) lépésnél adagoljuk, majd
3. a kapott szuszpenziót vagy emulziót ismert módon liposzóma készítménnyé alakítjuk, amely30 nek liposzóma membránja a felületaktív anyagot és a foszfolipidet is magában foglalja.
A találmány szerinti eljárásnál alkalmazott foszfolipidek lehetnek telített acilcsoportokat tartalmazó glicerofoszfolipidek és sfingofoszfolipidek. Ezen foszfolipidek olyanok, amelyekkét acilcsoportja telített, 8 vagy több szénatomos alkilcsoportot tartalmaz és legalább az egyik legalább 10, előnyösen 1218 szénatomos telített alkilcsoport. Különösen előnyösek azok a foszfolipidek, amelyeknél mindkét acilcsoport 12-18 szénatomos telített alkilcsoportot tartalmaz. Ilyen foszfolipidek közé tartoznak a hidrogénezett lecitinek, amelyeket növényi vagy állati eredetű lecitinek (például tojássárgája vagy szójabablecitin) hidrogénezésével nyerünk, továbbá szemiszintetikus foszfolipidek, amelyeket például lauroil, mirisztoil sztearoil, stb. és foszfatidil etanol-amin, foszfatidil-szerin, foszfatidil glicerin, foszfatidil inozit és sfingomielin kombinálásával nyerünk. Ezek fázis átmeneti hőmérséklete előnyö50 sen 20-80 ’C közötti érték. Előnyösen például a következőket alkalmazzuk (zárójelben a fázis átmeneti értékeket tüntetjük fel): dimirisztoil-foszfatidü kolin (DMPC, 23,9 °C), palmitoil-mirisztoü-foszfatidü kolin (PMPC, 27,2 ’C), mirisztoil-palmitiil55 foszfatidil kolin (MPPC, 35,5 ’C), dipalmitoil-foszfatidil-kolin (DPPC, 41,4 ’C), sztearoil-palmitoilfoszfatidil kolin (SPPC.44,0 ’C), palmitoü-sztearoil-foszfatidil kolin (PSPC,47,4 ’C), disztearoil-foszfatidil kolin (DSPC, 54,9 ’C), dimirisztoil-foszfati60 dil etanol-amin (DMPE, 50 ’C), diaplmitoil-foszfatidil etanol-amin (DPPE, 60 ’C), disztearoil-foszfatidil etanol-amin (DSPE, 60 °C felett), dimirisztoilfoszfatidil szerin (DMPS, 38 ’C), dipalmitoil-foszfatidil szerint (DPPS, 51 ’C), disztearoil-foszfatidil szerin (DSPS, 50 ’C vagy több), dimirisztoil-foszfa-2HU 203278Β tidil-glicerin (DMPG, 23 ’C), dipalmitoil-foszfatidil glicerin (DPPG, 41 ’C), disztearoil-foszfatidil glicerin (DSPG, 55 °C), dipalmitoil-sfingomielin (DPSM, 41 ’C), kés disztearoil sfingomielin (DSSM, 57’C).
A találmány szerinti eljárásnál alkalmazott anionos felületaktív anyagok, amelyek Krafft pontja 37 ’C vagy a fölötti érték, előnyösen olyanok, amelyek szulfát vagy szulfonát csoportot tartalmaznak és Krafft pontjuk előnyösen 37 ’C és 90 ’C közötti érték Ezeket a felületaktív anyagokat a következő általános képlettel írjuk le:
R -Xm - (Y ί vagy Y2)n - Z amely képletben
R jelentése 12 vagy több szénatomot tartalmazó, adott esetben szulfátcsoporttal szubsztituált alkilcsoport,
X jelentése -CONH-, -COO-, <ON-vagy CH5
1,4-fenilén-csoport;
Yl jelentése-CH2CH2-i2£HCH2CHJ
-CH2CHCH3 vagy -CH2CH2CH2-csoport;
Y2 jelentéseOCH2CH2=^OCHCH2-,
CHá
-OCH2CHCÍI3 vagy OCH2CH2CH2-csoport
Z jelentése -SO3-M+ vagy -SO4-M+ képletű csoport, ahol M jelentése alkálifém ion;
m jelentése 0 vagy 1; n jelentése 0,1 vagy 2, feltéve, hogy ha X jelentése -CONH- vagy CONL_^csoport, ^-CH3
Y2 helyén vegyértékkötés van, és ha X jelentése
1,4-fenüén-csopor t, n értéke 0.
R jelentésében az alkilcsoport előnyösen 12-25 szénatomos alkilcsoport vagy 16-25 szénatomos szulfátcsoporttal helyettesített alkilcsoport, amelyben a szulfátcsoporthoz alkálifém-ion, például nátrium-, kálium- vagy lítium-ion kapcsolódhat.
A következő anionos felületaktív anyagokat alkalmazhatjuk például: szulfát csoportot tartalmazó anyagok: alkil-szulfát észtereksói, például nátriumhexadecil-szulfát (Krafft pont 43 ’C) és nátriumoktadecil-szulfát (58 ’C), alkil-diszulfát-észterek sói, például nátrium-hexadecil-diszulfát-észter (39 °C) és nátrium-oktadecil-diszulfát-észter (45 ’C), alkil-éter-szulfát-észterek sói, így például nátriumoktadecil-éter-szulfát-észter (46 ’C) és nátrium-ok tadecil-diéter-szulfát-észter (46 ’C), zsírsav alkanoilamid-észterek sói, például nátrium-palmitoiletanolamid-szulfát-észter (42 ’C), nátrium-sztearoil-etanolamid-szulfát-észter (53 ’C), nátriumpalmitoil-propanolamid-szulfát-észter (47 ’C) és nátrium-sztearoil-propanolamid-szulfát-észter (57’C);
szulfonátcsoportot tartalmazó anyagok: alkánszulfonsavak sói, így például nátrium-dodekánszulfonát (38 ’C), nátrium-tetradekánszulfonát (48 ’C), nátrium-pentadekánszulfonát (48 ’C), nátrium-hexadekánszulfonát (57 ’C), nátrium-heptadekánszulfonát (62 ’C) és nátrium-oktadekánszulfonát (70’C);
alkilbenzolszulfonátok sói, így például nátriumdodecil-benzolszulfonát (40 ’C), nátrium-tetradecil-benzolszulfonát (43 ’C), nátrium-hexadecübenzolszulfonát (46 ’C) és nátrium-oktadecü-benzolszulfonát (56 ’C);
aciloxi-etánszulfonsavak sói, például nátrium-mirisztoil-oxi-etánszulfonát (39 ’C), nátrium-palmitoil-oxi-etánszulfonát (51 ’C) és nátrium-sztearoiloxi-etánszulfonát (51 ’C), acil-taurinoksói, így például nátrium-palmitoil-taurin (43 ’C), nátriumsztearoil-taurin(58 ’C), nátrium-palmitoil-metiltaurin (43 ’C) és nátrium-sztearoil-metil-taurin (58 ’C).
A fenti anyagok közül előnyösek az acil-taurinok és acil-metil-taurinok sói, mivel különösen nagy stabilitást biztosítanak a liposzóma készítményeknek a vérben, továbbá ipari hozzáférhetőségük is jó.
A találmány szerinti eljárásnál előnyösen a fázis átmeneti hőmérsékletet 37 ’C és 60 ’C, előnyösen 40 és 55 ’C közötti értékre állítjuk be. Ezt a foszfolipidek és anionos felületaktív anyagok megfelelő fajtájának és a kettő közötti arány alkalmas megválasztásával biztosíthatjuk. A liposzóma membrán fázis átmeneti hőmérsékletének értékét calorimetriával, így például DSC-vel (Differenciál Scanning Calorimeter) végezzük vagy pedig a liposzómából felszabaduló hatóanyag mennyiségi meghatározásával követjük. A fenti értékek beállításához a 0,550 tömegrész, előnyösen 5-20 tömegrész anionos felületaktív anyagra 100 tömegrész foszfolipidet alkalmazunk. A liposzóma membrán fázis átmeneti hőmérsékletének fenti értékre való beállítására azért van szükég, mert így a liposzóma készítménynek a vérben való clearance-t hosszabb időn át előnyösen tudjuk befolyásolni.
A találmány szerinti eljárásnál a liposzóma készítmények előállításához az anionos felületaktív anyagokat a vizes közegben a kritikus micella koncentráció feletti koncentrációban alkalmazzuk. A kritikus micella koncentrációt ismert eljárások szerint határozzuk meg, így például a fizikai tulajdonságok, például felületi feszültség, ozmózisos nyomás és elektromos vezetőképesség és az anionos felületaktív anyag koncentrációja közötti összefüggések vizsgálatával [Masayuki Nakagaki and Naofumi Koga, „Drug Physicochemistry (Yakuhin Butsurikagaku)”, 3. kiadás, p 111 (1969), Nankodoj. Az íly módon meghatározott koncentráció feletti koncentrációt és a fentiek szerinti arányokat alkalmazva állítjuk elő a vizes közeget oly módon, hogy az anionos felületaktív anyagot a Krafft pontnál magasabb hőmérsékleten a vizes közegben oldjuk, vagy a Krafft pontnál alacsonyabb hőmérsékleten szuszpendáljuk. A vízben oldható hatóanyagot az így nyert vizes oldatban oldjuk és adott esetben más egyéb adalékanyagokat is (például cukrok és sók az ozmózis nyomás beállítására, pH beállítához szükséges pufferek) adagolunk. A hatóanyag mennyisége függ a gyógykezelés céljától és a gyógyszer hatásosságától.
A fentiek szerint nyert vizes közegből és foszfoli3
-3HU 203278Β pidekből ismert módon szuszpenziót vagy emulziót kpezünk. Például a RÉV, MLV, SUV vagy más liposzómák előállításnál ismét eljárást alkalmazzuk, és például a következők szerint járunk el: a foszfolipidet először szerves oldószerben (például dietil-éter, izopropil-éter, kloroform, vagy ezek bármilyen elegye) oldjuk, ehhez hozzáadjuk a fentiek szerint nyert vizes oldatot és v/o típusú emulziót állítunk elő. Az így kapott v/o emulzióból a liposzóma készítményt például a következő irodalmi helyeken leírtak szerint nyerjük: Proc. Natl. Acad. Scl. USA, 75, 4194 (1978) és Gazetta of Japanese Unexamined Patent Publication No. 118415/1980. A felhasznált szerves oldószer mennyisége általában 2-10-szerese a befoglalni kívánt folyadéknak. A foszfolipid mennyisége 10-100 pjnólper 1 ml befoglalni kívánt folyadék és általában előnyös, ha a foszfolipidet az oldószerben előzőleg oldjuk.
A v/o emulziókat általában keveréssel, nyomás alatti kezeléssel vagy ultrahangos kezeléssel nyerjük. homogén emulziót nyerünk például 20 KHz-es teljesítményű ultrahangos berendezéssel 1-20 percig végzett kezeléssel. A találmány szerinti eljárásnál alkalmazott anionos felületaktív anyagokkal homogén és finomeloszlású emulziót nyerhetünk.
A kapott v/o emulzióból ezután az oldószert ismert módon eltávolítjuk. Az eltávolításhoz alkalmazhatunk például forgó bepárló berendezést. A párologtatást 40 ‘C-on vagy e fölött végezzük a kezdeti lépésben 60-400 Hgmm, majd a gélképződés megindulásakor 100-700 Hgmm nyomáson. A további párologtatás során nyerjük a RÉV (reverse phase vesicle) liposzóma készítményt. Az így előállított liposzóma ey- vagy oligo-lamellás (általában 10 vagy kevesebb rétegből álló lipid kettős membrán), a hatóanyagot is magában foglaló liposzóma.
A multi-lamellás hólyag-típusú liposzóma készítményeket (MLV) úy nyerjük, hogy a fentiek szerint nyert szerves oldószerből és foszfolipidből álló oldatból az oldószert elpárologtatjuk, amikoris a foszfolipidet vékony film formájában nyerjük, ehhez hozzáadjuk a hatóanyagot és anionos felületaktív anyagot tartalmazó vizes oldatot és 40 ‘C-on vagy e fölött diszpergáljuk. Az így kapott MLV készítményt laboratóriumi ultrahangos készülékben rázatva kis unilamellás szerkezetű (SUV) liposzóma készítményt nyerünk.
A találmány szerinti eljárást a stabil, több-lamellás hólyag (stable plurilamellar vesicle, SPLV) módszerhez (Gazetta of Japanese Unexamined Patent Publication No. 500952/1984) és a dehidrációs-rehidrációs hólyag módszerhez (C. Kirby és munkatársai Biotechnology, nov. 979, 1984) is alkalmazhatjuk. Ha a hatóanyag zsírban jól és vízben csak kissé oldódik a liposzóma készítményt úgy nyerjük, hogy a hatóanyagot valamely fenti oldószerben oldott lipidben oldjuk. Az ilyen liposzóma készítményt közvetlenül is f elhasználhatjuk, vagy szükség esetén a kívánt részecskeméretüre alakítjuk, például megfelelő pórusméretű szűrőn való szűréssel vagy gélszűréssel. Felhasználás előtt előnyös, ha a szabad, nem liposzóma szerkezetben foglalt hatóanyagot eltávolítjuk, így például gélszüréssel, centrifugálással vagy dialízissel.
A találmány szerinti eljárással előállítható lipo4 szóma készítményeknél a hatóanyag bármilyen lehet, így például lehetnek tumor-ellenes szerek, például platina vegyületek, például cisplatin, carboplatin, spiroplatin, továbbá adriamicin, mitomicin C, actinomicin, ansamitomicin, bleomicin, 5-FU és metotrexát, továbbá lymphokeinek, így például természetes vagy gén rekombináns interferonok (α, β, -γ) és természetes és gén rekombináns interleukinok, fiziológiailag aktív peptidek, így például mangánszuper-oxid dezmutáz (SÓD) és ezek származékai, szuperoxid dezmutáz PEG (PEG-500) (Gazetta of Japanese Unexamined Patent Publication No. 16685/1982 és 0210761. számú európai szabadalmi bejelentés); béta-laktam antibiotikumok, így például gentamicin, streptomicin, kanamicin; vitaminok, így például cianocobalamin és ubiquinon anti-protazoális szerek, így például meglumin-antimonát; enzimek, így például alkil-foszfatáz; antikoagulánsok, így például heparin; antiallergiás szerek, így például amlexanox,; immun aktiváló szerek, így például muramii dipeptid és TMD-66 [Cancer, Gann 74 (2) 192-195, 1983]; keringési rendszerre ható szerek, így például propanolol; metabolizmust aktiváló szerek, így például glitatoin. A találmány szerinti eljárásnál előnyösen vízben oldható hatóanyagokat alkalmazunk, ezeket úgy jellemezzük, hogy az oktanoi és víz közötti megoszlási koefficiensük logaritmusa kisebb mint 10 vagy egyenlő mint 10.
A találmány szerinti eljárással előállított liposzóma készítményeket intravénásán injekció vagy infúzió formájában alkalmazzuk. Infúziónál a megfelelő mennyiségű oldatot vagy emulziót fiziológiás sóoldatban szuszpendáljuk.
A találmány szerinti eljárással előállított liposzóma készítmények a vérrel hosszú időn keresztül képesek keringeni a szervezetben az intravénás adagolást követően, így csökkentik a hatóanyag toxicitását és fokozzák a hatóanyag irányítottságát a kívánt szövethez és növelik annak hatásosságát. Különösen az anti-tumor-ellenes hatású hatóanyagot tartalmazó készítmények esetében várható a megnÖvekedett hatás rendellenes magas láznál való adagolás esetén. Ilyen esetekben olyan liposzóma készítményeket alkalmazunk, amelyekben a liposzóma membrán fázis átmenet hőmérséklete 40-55 °C közötti érték.
Ábrák rövid ismertetése:
Az 1., 2. és 3. ábrán a 6-CF hatóanyagot tartalmazó liposzóma készítmények intravénás adagolása után a vérben mért 6-CF szinteket ábrázoltuk az idő függvényében, patkányok esetében. A 4. ábrán a 6CF vagy CDDP tartalmú liposzóma készítmények vérszintjét ábrázoltuk az idő függvényében.
A vérszintet a dózis %-ában adjuk meg, feltételezve, hogy a vér térfogata 10%-a a testtömegnek.
A következő példákkal a találmányt közelebbről mutatjuk be.
1. példa
270 mg DPPC-t és 30 mg DSPC-t feloldunk kloroform és izopropil-éter 1:1 arányú elegyében. 10 ml 6-karboxi-fluoresceint (6-CF) tartalmazó vizes oldathoz, amelyet úgy állítottunk elő, hogy az ozmózisos nyomása a fiziológiás sóoldatéval azonos legyen, szobahőmérsékleten 30 mg nátrium-sztea-4HU 203278Β roil-etil-taurint (SMT) adunk. Az SMT oldhatatlan, de gyorsan oldódik micella képződés közben a Krafft pont feletti hőmérsékleten. Ekkor ezt az oldatot a fenti foszfolipid oldathoz adagoljuk és laboratóriumi ultrahangos készülékkel (Ohtake, Japan) v/o típusú emulziót képezünk. Az ultrahangos kezelést 50 watt teljesítmény mellett 3 np-ig végezzük, ötször ismételve. Akapott emulziót ezután forgó bepárlóba tesszük és az oldószert csökkentett nyomáson 60 ’C hőmérsékleten elpárologtatjuk, így REVet nyerünk. A párologtatás elején a nyomást erősen lecsökkentjük, majd később úgy állítjuk be, hogy a buborékképződést elkerüljük. Á REV-ben visszamaradó kevés szerves oldószert nitrogén-átfúvással távolítjuk el. Ezután annyi fiziológiás sóoldatot adunk a REV-hez, hogy a térfogata 10 ml legyen, majd 1,2 mikronos szűrőn (Acrodisc, Gelman) átszűrjük és fiziológiás sóoldattal szemben dializáljuk (Spectrapor, Spectrum Medical) 24 órán át. A kapott, 6-CF-et magában foglaló liposzóma készítményben a 6-CF mennyisége 33,2%, amelyet a következőképpen határoztunk meg:
0,1 ml liposzóma készítményt foszfáttal pufferolt fiziológiás sóoldattal (PBS, pH» 7,2) 100-szoros mennyiségre hígítottunk, majd ismét 100-szoros hígítást végeztünk 0,02% TritonX 100-at tartalmazó PBS-sel, majd 60 ’C-on 30 percig melegítettük, a liposzóma megbontására. A liposzóma szuszpenzióban lévő 6-CF teljes mennyiségét fluoreszcencia méréssel határoztuk meg (Hitachi, F3000 Fluorospectrometer, extinkciós hullámhossz 494 nm, mérési hullámhossz 515 nm). Külön készítettünk 0,1 ml liposzóma készítményből PBS-sel 1000-szeres hígítású oldatot, ennek 2,5 mi-ét centrifugálisan szűrtük (Centrisart, SM13249E, Sartorius), és a nem befoglalt szabad 6-CF mennyiségét a szuszpenzíóban a szűrletből fluoreszcenciás vizsgálattal határoztuk meg.
A befoglalt mennyiség - 100 x (a 6-CF teljes mennyisége) - (a szabad 6-CF mennyisége) / a liposzoma előállításához felhasznált 6-CF mennyisége
2. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, csak 30 mg SMT helyett 150 mg SMF-t használunk. A készítmény 34,9% 6-CF-et tartalmaz kötve.
3. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, csak a 30 mg SMT helyett 45 mg SMT-t használunk. A liposzóma 39,4% 6-CF-et tartalmaz.
4. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, csak a 30 mg SMT helyett 60 mg SMT-t használunk a liposzóma 46,3% 6-CF-et tartalmaz kötve.
5. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, csak a 30 mg SMT helyett 30 mg nátrium-palmiíoil-metiitaurint (PMT) alkalmazunk. A liposzóma 32,8% 6CF-et tartalmaz kötve.
6. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, csak a mg SMT helyett 30 mg oktadekán-szulfonátot (ODS) alkalmazunk. A liposzóma 33,3% 6-CF-et tartalmaz kötve.
7. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, csak a 30 mg SMT helyett 15 mg ODS-t alkalmazunk. A liposzóma 24,1% 6-CF-et tartalmaz.
8. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, csak a 30 mg SMT helyett 45 mg ODS-t használunk. A liposzóma 38,3% 6-CF-et tartalmaz.
9. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, csak a 30 mg SMT helyett 60 mg ODS-t használunk. A liposzóma 40,1% 6-CF-et tartalmaz.
10. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, csak 210 mg OPPC-t és 90 mg DSPC-t használunk a 270 mg DPPC és 30 mg DSPC helyett. A liposzóm a24,l% 6-CF-et tartalmaz.
11. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, csak a 270 mg DPPC helyett 300 mg DPPC-t használunk. A liposzóma 35,2% 6-CF-et tartalmaz.
12. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, csak a 270 mg DPPC és 30 mg DSPC helyett 210 mg DPPC-t és 90 mg DSPC-t használunk. A liposzóma 28,3% 6-CF-et tartalmaz,
13. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, csak a 270 mg DPPC helyett 300 mg DPPC-t használunk. A liposzóma 34,6% 6-CF-et tartalmaz.
14. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, csak a 30 mg SMT helyett 30 mg nátrium-palmitoil-taurint használunk. A liposzóma 22,4% 6-CF-et tartalmaz.
15. példa
360 mg DPPC-t és 40 mg DSPC-t feloldunk 40 ml kloroformban. A szerves oldószert forgó párologtatóban eltávolítjuk, amikoris a lombik falán lipidfilm képződik. A filmben lévő oldószemyomatokat nitrogéngáz-fúválással eltávolítjuk. A kapott filmhez ezután 10 ml 6-CF-et és 40 mg SMT-t tartalmazó oldatot (1. példa szerint előállítva és 60 ’C-ra melegítve) adagolunk, 60 ‘C hőmérsékleten diszpergáljuk, amikoris MLV-t nyerünk. A kapott MLV-t ezután 50 watt teljesítménnyel 10 percig ultrahanggal kezeljük, így SUV-t nyerünk. Ezután az 1. példában leírtak szerint a készítményt szűrjük, dializáljuk, amikoris 5,7% 6-CF-tartalmú liposzóma készítményt nyerünk.
16. példa
A15. példa szerint járunk el, csak 280 mg DPPC5
-5HU 203278Β t és 120 mg DPSC-t alkalmazunk. A kapott liposzoma 6,3% 6-CF-et tartalmaz.
17. példa
A 15. példa szerint járunk el, csak 400 mg OPPCT-t és 40 mg DSPC-t alkalmazunk. A kapott liposzoma 6% 6-CF-et tartalmaz.
18. példa
A 15. példában leírtak szerint járunk cl, csak 40 mg PNT-t alkalmazunk a 40 mg SMT helyett. A kapott liposzoma 6,8% 6-CF-et tartalmaz,
19. példa
A 15. példa szerint járunk el, csak 40 mg ODS-t alkalmazunk a 40 mg SMT helyett. A kapott liposzoma 5,4% 6-CF-et tartalmaz.
20. példa
A 15. példa szerint járunk el, csak 40 mg nátrium-palmitoil-taurint (PT) alkalmazunk a 40 mg SMT helyett. A kapott liposzoma 6% 6-CF-et tartalmaz.
1—1. kísérlet
Azl., 10., 11., 15., 16. és 17. példa összetételének megfelelő liposzóma készítményt állítunk elő kontrollként azzal az eltéréssel, hogy nem alkalmazunk anionos felületaktív anyagot. Ugyancsak kontroll készítményt állítunk elő az 1. példában leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy a 270 mgDPPC. 30 mg DSPC és 30 mg SMT helyett 200 mg, telített acilcsoportokat tartalmazó tojás-sárga foszfatidil kolint, 100 mg koleszterint és 30 mg SMT-t alkalmazunk. SMT-mentes liposzóma készítményt is előállítunk, amelynek összetétele egyébként az előzőeknek megfelel. Egymásikkontrollkészítmény összetétele azonos a 15. példa szerintivel, azzal a különbséggel, hogy az SMT helyett nátrium-dodecil-szulfátot (SDS, Krafft pont 9 °C) alkalmazunk.
1-2. kísérlet
Az 1. példa szerinti liposzóma készítményt és hasonló összetételű, de anionos felületaktív anyagot nem tartalmazó készítmény 10,1 -0,5 ml-es mennyiségben intravénásán patkányoknak adagolunk és vizsgáljuk a vérből való eliminálódását (a módszert lásd később). A kapott eredményeket az 1. ábrán mutatjuk be. Az ábrából látható, hogy az anionos felületaktív anyagot tartalmazó készítmény esetében (—.—) a vérszint sokkal magasabb, mint a kontroll készítmény esetében (—x—).
Az 1., 6., 10., 15., 18., 19. és 20. példák szerinti liposzóma készítményeket 0,1-0,5 ml-es mennyiségben intravénásán patkányoknak adagoltuk, és megállapítottuk, hogy 1 órával az adagolás után a vérben maradó liposzóma mennyisége 9,7-, 11,9-,
26,4-, 2,7-, 2,3-, 2,8- éls 2,2-szer nagyobb volt, mint a hasonló összetételű, de anionos felületaktív anyagot nem tartalmazó kontroll készítményé. A 2. ábrából látható, hogy az anionos felületaktív anyagot tartalmazó, toljás-sárga foszfatidilből és koleszterinből nyert liposzóma (—.-) ugyanolyan gyorsan eliminálódik a vérből, mint a kontroll (—x—). A 3. ábrán a —x— görbe mutatja az SDS-tartalmú, 1-1.
példa szerint nyert liposzóma vérből való eliminálódását (0,2 ml-es dózis esetén) a (—.—) görbe pedig a hasonlóan készült, de SDS-et nem tartalmazó liposzómánál kapott értékeket mutatja. Ezek az eredmények világosan bizonyítják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított, telített acilcsoportokat tartalmazó foszfolipidekkel és 37 ”C-nál magasabb Krafft-pontú anionos felületaktív anyagok alkalmazásával előállított liposzóma készítmények intravénás adagolás után sokkal hosszabb ideig vannak a vérben, mint a kontroll készítmények.
1-3. kísérlet
Az 1., 15., 18. és 19. példák szerint nyert liposzóma készítményeket intravénásán patkányoknak adagoltuk és mértük a 6-CF szintet a májban a liposzóma RES-hez való irányításának vizsgálatára. A kapott eredményeket a következő 1. táblázatban foglaljuk össze. A kapott eredmények azt mutatják, hogy a liposzóma vérszintje hosszabb időn át megmarad és a májhoz való eljutása csökken.
1. táblázat
Liposzóma szint a májban, 1 órával az adagolás után(%)
| Liposzóma készítmény | Anionos felületaktív anyaggal | Anionos felületaktív anyag nélkül |
| 1.példa | 16,7 | 30,1 |
| 15.példa | 16,9 | 44,7 |
| 18.példa | 19,1 | 44.7 |
| 19.példa | 15,0 | 44,7 |
6-CF-szint meghatározása a vérben és a májban
A caudális vénából levett 0,2 ml heparinizált vérhez 10 ml PBS-t adagoltunk, a kapott szuszpenziót 10 percig 3000 ford?perc mellett centrifugáltuk, a kapott 5 ml felülúszóból 0,05 ml Triton Χ-100-at adtunk és 60-70 °C hőmérsékleten a liposzóma megbontására melegítettük. A liposzóma szintet a vérben a felszabaduló 6-CF fluoreszcein vizsgálatával mértük. A has f elmetszése után a májat eltávolítottuk, kivéreztettük és 0,02%-os PBS-be merítettük. A szövetet homogenizáltuk (Polytron, Kinematica), 60-70 °C-ra felmelegítettük, amikoris a 6-CF felszabadul. A kapott homogenizátumokat ezután ultracentrifugáltuk (50 000 g, 10 perc) 20-50-szeresre hígítottuk és 0,45 mikronos membrán szűrőn szűrtük (Acrodisk, Gelman). A liposzóma szintet a szurletből fluoreszcencia viszgálattal határoztuk meg.
1-4. kísérlet
1000-szeresre hígított (PBS, 3% plazma) 1., 2., 6, példa szerinti, valamint a megfelelő, anionos felületaktív anyagot nem tartalmazó kontroll készítményekből melegítéssel felszabadítottuk a 6-CF-et és folyamatosan mértük programozott hőmérsékletű rendszerekben a 6-CF mennyiségét a hozzácsatlakoztatott fluoreszcencia spektrométerrel, amikor
-6HU 203278Β a liposzóma fázis transzformációja végbement (a gél folyadékkristályos szerkezetté alakul). A termikus felszabadulás kezdeti hőmérsékletét és a fázis átmeneti hőmérsékletet, amelyet a termikus felszabadulás görbéjéből állapítottunk meg, a 2. táblázatban foglaljuk össze. A fázis átmeneti hőmérsékleteket termikus analizáló rendszerrel mértük (Seiko I and E, SSC 5000 tip. 2 °C/perc). A két hőmérsékletérték szorosan összefügg.
2. táblázat
A liposzóma membrán fázis átmeneti hőmérséklete (°C) és a 6-CF liposzómából való felszabadulásának kezdeti hőmérséklete (”C)
| Liposzóma készítmény | Fázis átmeneti hőmérséklet | Felszabadulás kezdeti hőmérséklete |
| 1.példa | 42,3 | 36,1 |
| ó.példa | 43,7 | 39,3 |
| lO.példa | 42,8 | 36,3 |
| felületaktív | ||
| anyag nélkül 41,9 | 37,9 |
27. példa
Az 1. példa szerint járunk el, csaka 6-CF helyett 500 pg cisplatint (CDDP) alkalmazunk fiziológiás sóoldatban. A liposzóma 23,5% CDDP-t tartalmaz, fázis átmeneti hőmérséklet 42,7 °C.
CDDP-tartalom meghatározása liposzómában
0,1 ml liposzómát 5 ml fiziológiás sóoldatban szuszpendálunk, 2,5 ml így kapott szuszpenziót fagyasztva szárítunk, majd melegítjük, a kapott oldatot, amely a megbontott liposzómát tartalmazza Centrisalt-on szűrjük és 0,1 ml szürlethez 2 ml 0,1 n NaOH-ot adunk, amely 10% dietil-ditio-karbamidot (DDTC) tartalmazott és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percig tartjuk. A kapott adduktumot 5 ml n-hexánnal extraháljuk és az extraktumot HPLC-vel analizáljuk (Zorbax CN, n-hexán/izopropü-alkohol= 8/2, UV= 250 nm) a CDDT tartalom meghatározására. A visszamaradó fiziológiás liposzóma oldatot (körülbelül 2,5 ml) Centrisalt-on szűrjük és a szabad, nem kötött CDDP mennyiségét a fentiek szerint meghatározzuk.
22. példa
A 2. példában leírtak szerint járunk el, csak 6-CF helyett 500 pg CDDP-t alkalmazunk fiziológiás sóoldatban. A liposzóma 21,4% CDDP-t tartalmaz.
23. példa
A 3. példában leírtak szerint járunk el, csak 500 pg CDDP-t alkalmazunk fiziológiás sóoldatban a 6-CF helyett. A liposzóma 25,8% CDDP-t tartalmaz.
24. példa
Az 5. példában leírtak szerint járunk el, csak a 6CF helyett 500 pg CDDP-t alkalmazunk fiziológiás sóoldatban. A liposzóma 24% CDDP-t tartalmaz.
25. példa
A 6. példában leírtak szerint járunk el, csak a 6CF helyett 500 pg CDDP-t alkalmazunk fiziológiás sóoldatban. A liposzóma 21,8% CDDP-t tartalmaz, a fázis átmeneti hőmérséklet 43,9 °C.
26. példa
A 7. példában leírtak szerint járunk el, csak a 6CF helyettt 500 pg CDDP-t alkalmazunk fiziológiás sóoldatban. A liposzóma 21,9% CDDP-t tartalmaz.
27. példa
A 8. példában leírtak szerint járunk el, csak a 6CF helyett 500 pg CDDP-t alkalmazunk fiziológiás sóoldatban. A liposzóma 24,9% CDDP-t tartalmaz.
28. példa
A 10. példában leírtak szerint járunk el, csak a 6-CF helyett 500 pg CDDP-t alkalmazunk fiziológiás sóoldatban. A liposzóma 23,3% CDDP-t tartalmaz.
29. példa
All. példában leírtak szerint járunk el, csak a 6-CF helyett 500 pg CDDP-t alkalmazunk fiziológiás sóoldatban. A liposzóma 27,7% CDDP-t tartalmaz, a fázis átmeneti hőmérséklet 41,9%.
30. példa
A 12. példában leírtak szerint járunk el, csak a 6-CF helyett 500 pg CDDP-t alkalmazunk fiziológiás sóoldatban. A liposzóma 24% CDDP-t tartalmaz.
57. példa
A 13. példában leírtak szerint járunk el, csak a 6-CF helyett 500 pg CDDP-t alkalmazunk fiziológiás sóoldatban. A liposzóma 24,5% CDDP-t tartalmaz, a fázis átmeneti hőmérséklet 42,5 °C.
32. példa
A 14. példában leírtak szerint járunk el, csak a 6-CF helyett 500 pg CDDP-t alkalmazunk fiziológiás sóoldatban. A liposzóma 25% CDDP-t tartalmaz.
33. példa
A 15. példában leírtak szerint járunk el, csak a 6-CF helyett 500 pg CDDP-t alkalmazunk fiziológiás sóoldatban. A liposzóma 4,8% CDDP-t tartalmaz.
34. példa
A16. példában leírtak szerint járunk el, csak a 6CF helyett 500 pg CDDP-t alkalmazunk fiziológiás sóoldatban. A liposzóma 5% CDDP-t tartalmaz.
35. példa
A 17. példában leírtak szerint járunk el, csak a 6-CF helyett 500 pg CDDP-t alkalmazunk fiziológiás sóoldatban. A liposzóma 5,2% CDDP-t tartalmaz.
36. példa
A 18. példában leírtak szerint járunk el, csak a 6-CF helyett 500 pg CDDP-t alkalmazunk fiziológiás sóoldatban. A liposzóma 43% CDDP-t tartalmaz.
-7HU 203278Β
37. példa
A 19. példában leírtak szerint járunk el, csak a 6-CF helyett 500 pg CDDP-t alkalmazunk. A liposzóma 4,9% CDDP-t tartalmaz.
38. példa
A 20. példában leírtak szerint járunk el, csak a 6-CF helyett 500 pg CDDP-t alkalmazunk. A liposzóma 7% CDDP-t tartalmaz.
2-1 kísérlet
A 21., 28., 29., 33. és 35. példák szerint eljárva kontroll készítményeket állítottunk elő anionos felületaktív anyag nélkül.
2-2. kísérlet
A 6-CF vérszintet és a CDDP-szintet hasonlítottuk össze az 1. példa, illetve a 15. példa szerinti készítmények patkányoknak való intravénás adagolás a után 6 órával és a kapott eredményeket a 4. ábrán ábrázoltuk. Minden időpontban a CDDP szint azonos volt a 6-CF szintjével, mutatva, hogy a CDDP liposzóma készítmény (—.—) azonosan viselkedik a 6-CF liposzóma ksézítménnyel (—x—). A 21., 22., 25., 26. és 29. példák szerinti készítmények ugyancsak a 6-CF liposzóma készítmények magas értékeit mutatják. Ezek az eredmények is bizonyítják, hogy a találmány szerinti eljárással nyert liposzóma készítmények tartózkodási ideje megnövekszik a vérben intravénás adagolás után.
A CDDP szint meghatározása a vérben
A caudális vénából levett 0,2 ml heparinizáltvérhez 2 ml PBS-t adagolunk, majd a kapott szuszpenziót centrifugáljuk és 1 ml felülúszóhoz 1 ml DDTC oldatot adagolunk. A CDDP teljes mennyiségét a vérben az előzőekben leírtakhoz hasonlóan határozzuk meg.
2-3. kísérlet
A fentiekben leírtak szerint meghatározzuk a 21. példa szerinti készítmény SMT tartalmát. Megállapítható, hogy a bemért mennyiség 90%-át tartalmazza a liposzóma. Ez az érték jóval magasabb mint a CDDP 23,5%-os megkötött értéke, mutatva, hogy az SMT valószínűleg a liposzóma membrán alkotója, valamint azt, hogy körülbelül 150 molekula SMT van jelen 1000 molekula foszfolipidre számolva a liposzóma membránban.
SMT tartalom meghatározása mg metilén-kéket, 6 g koncentrált kénsavat és 25 g vízmentes nátriumszulfátot desztillált vízben oldunk úgy, hogy 500 ml oldatot nyerjünk. Ezen oldat 5 ml-éhez hozzáadunk 10 ml 1000-szeresre hígított liposzóma készítményt és 5 ml kloroformot, majd rázással két fázisra választjuk és mérjük a klorofonnos fázis adszorpcióját. Különböző koncentrációjú SMT oldatokkal (kevesebb mint 10 ppm) kalibrációs görbét vettünk fel. Vakpróbaként 2-1. példa szerinti SMT-mentes liposzóma készítményt alkalmaztunk.
39. példa
A 11. példa szerint járunk el, csak a 6-CF helyett
308 g protein/ml koncentrációjú interleukin-2 oldatot (IL-2) (25 mmólos vizes ammónium acetáttal pH= 6-nál előállítva) alkalmaztunk.
40. példa
A13. példa szerint járunk el, csak a 6-CF helyett 308 g protein/ml IL-2 oldatot alkalmaztunk.
41. példa
All. példa szerint járunk el, csak a 6-CF helyett 100 pg/ml koncentrációjú vizes ansamitocin oldatot alkalmaztunk.
42. példa
A 13. példa szerint járunk el, csak a 6-CF helyett 100 pg/ml koncentrációjú vizes ansamitocin oldatot alkalmaztunk.
43. példa
All. példa szerint járunk el, csak a 6-CF helyett pg/ml koncentrációjú metotrexánt alkalmaztunk fiziológiás sóoldatban.
44. példa
A 13. példa szerint járunk el, csak a 6-CF helyett 5 pg/ml koncentrációjú metotrexánt alkalmaztunk fiziológiás sóoldatban.
45. példa
All. példa szerint járunk el, csak a 6-CF helyett
200 pg/ml koncentrációjú mitomicin C-t alkalmaztunk fiziológiás sóoldatban.
46. példa
A 13. példa szerint járunk el, csak a 6-CF helyett 200 pg/ml koncentrációjú mitomicin C-t alkalmaztunk fiziológiás sóoldatban.
47. példa
All. példa szerint járunk el, csak a 6-CF helyett 1 mg/ml koncentrációjú adriamicin-t alkalmaztunk fiziológiás sóoldatban.
48. példa
All. példa szerint járunk el, csak a 6-CF helyett mg/ml koncentrációjú adriamicin-t alkalmaztunk fiziológiás sóoldatban.
49. példa
All. példa szerint járunk el, csak a 6-CF helyett mg/ml koncentrációjú bleomicint alkalmaztunk fiziológiás sóoldatban.
50. példa
All. példa szerint járunk el, csak a 6-CF helyett 3 mg/ml koncentrációjú bleomicint alkalmaztunk fiziológiás sóoldatban.
Claims (7)
- 60 SZABADALMIIGÉNYPONTOK1. Eljárás gyógyászati hatóanyagot — amely oktanol és víz közötti megoszlási koefficiensének logaritmusa 10 vagy ennél kisebb—valamint foszfolipi65 deket tartalmazó liposzóma készítmény előállításá-8HU 203278Β ra, azzal jellemezve, hogy1. a kritikus micella koncentráció feletti koncentrációban anionos felületaktív anyagot — amelynek Kraff t pontja 37 ’C vagy a fölötti érték — vízzel elkeverünk,
- 2. a kapott vizes közeghez telített acilcsoportokat tartalmazó foszfolipideket adagolunk, az anionos felületaktív anyagot 0,5-50 tömegrész mennyiségben alkalmazzák 100 tömegrész foszfolipidre számolva és a hatóanyagot vagy az 1) vagy a 2) lépésnél adagoljuk, majd
- 3. a kapott szuszpenziót vagy emulziót ismert módon liposzóma készítménnyé alakítjuk, amelynek liposzóma membránja a felületaktív anyagot és a foszfolipidet is magában foglalja.2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy anionos felületaktív anyagkéntR -Xm - (Y1 vagy Y2)n - Z amely képletbenR jelentése 12 vagy több szénatomot tartalmazó, adott esetben szulfátcsoporttal szubsztituált alkilcsoport,X jelentése -CONH-, -COO-, -CQN-vagy CH51,4-fenilén-csoport;Yi jelentése-CH2CH2-.-CHCH2CH3-CH2CHCH3 vagy -CH2CH2CH2-csoport;Y2 jelentése -OCH2CH7--. -DCHCH?-.-OCH2CHCH3 vagy OCH2CH2CH2-csoportZ jelentése -SO3-M+ vagy -SO4-M+ képletű csoport, ahol M jelentése alkálifém ion;m jelentése 0 vagy 1; n jelentése 0,1 vagy 2, feltéve, hogy ha X jelentése -CONH- vagy COLL-csoport,CH3Y2 helyén vegyértékkötés van, és ha X jelentése 1,4-fenilén-csoport, n értéke 0.3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy anionos felületaktív anyagként acil-taurinok vagy acil-metil-taurinok sóit alkalmazzuk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként tumor-ellenes szert vagy lymphokint alkalmazunk.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként platina-vegyületet alkalmazunk.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 40-55 ’C fázisátmeneti hőmérsékletű membránú liposzóma készítménybe tumor-ellenes szert foglalunk be.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a liposzóma készítményt a RÉV, MLV, SUV vagy SPLV előállításához ismert módszerek szerint alakítjuk ki.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4344287 | 1987-02-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT52943A HUT52943A (en) | 1990-09-28 |
| HU203278B true HU203278B (en) | 1991-07-29 |
Family
ID=12663814
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU88892A HU203278B (en) | 1987-02-25 | 1988-02-24 | Process for producing compositions containing liposomes |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5019394A (hu) |
| EP (1) | EP0280492B1 (hu) |
| KR (1) | KR880009636A (hu) |
| CN (1) | CN88100965A (hu) |
| AT (1) | ATE71834T1 (hu) |
| CA (1) | CA1322171C (hu) |
| DE (1) | DE3867866D1 (hu) |
| DK (1) | DK86988A (hu) |
| HU (1) | HU203278B (hu) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5888519A (en) * | 1988-06-02 | 1999-03-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Encapsulated high-concentration lipid a compositions as immunogenic agents to produce human antibodies to prevent or treat gram-negative bacterial infections |
| AU4525589A (en) * | 1988-10-27 | 1990-05-14 | Regents Of The University Of Minnesota | Liposome immunoadjuvants containing il-2 |
| CA2033714A1 (en) * | 1990-01-25 | 1991-07-26 | Alberto Ferro | Pharmaceutical preparations |
| CA2073680C (en) * | 1990-04-18 | 2001-07-03 | Katsumi Iga | Liposome composition |
| US6165500A (en) * | 1990-08-24 | 2000-12-26 | Idea Ag | Preparation for the application of agents in mini-droplets |
| WO1992003122A1 (de) * | 1990-08-24 | 1992-03-05 | Gregor Cevc | Präparat zur wirkstoffapplikation in kleinsttröpfchenform |
| WO1992003123A1 (en) * | 1990-08-28 | 1992-03-05 | Liposome Technology, Inc. | Liposome alternative bilayer formulations |
| EP0550463B1 (en) * | 1990-09-06 | 1996-06-26 | S.C. Johnson & Son, Inc. | Stabilized liposome process and compositions containing them |
| FR2677248B1 (fr) * | 1991-06-04 | 1995-06-16 | Lvmh Rech Gie | Composition cosmetique ou pharmaceutique, notamment dermatologique, contenant un extrait de brunelle. |
| US5593671A (en) * | 1994-07-01 | 1997-01-14 | American Cyanamid Company | Method of attenuating lung capillary leak in a mammal |
| US6077545A (en) | 1995-10-30 | 2000-06-20 | Matrix Pharmaceuticals, Inc. | Process and composition for therapeutic cisplatin (CDDP) |
| ATE535232T1 (de) | 1997-09-18 | 2011-12-15 | Pacira Pharmaceuticals Inc | Retardierte freisetzung liposomaler anesthetischer zusammensetzungen |
| AU752802C (en) | 1997-11-14 | 2006-04-13 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Production of multivesicular liposomes |
| NZ509186A (en) | 1998-07-17 | 2005-01-28 | Skyepharma Inc | Biodegradable compositions for the controlled release of encapsulated substances |
| CZ20012038A3 (cs) | 1998-12-23 | 2001-09-12 | Idea Ag | Zdokonalený přípravek pro topické, neinvazivní použití in vivo |
| PT1031347E (pt) | 1999-01-27 | 2002-09-30 | Idea Ag | Transporte/imunizacao transnasal com veiculos muitissimo adaptaveis |
| ATE216875T1 (de) | 1999-01-27 | 2002-05-15 | Idea Ag | Nichtinvasive impfung durch die haut |
| MXPA02000053A (es) | 1999-07-05 | 2003-07-21 | Idea Ag | Un metodo para mejorar el tratamiento a traves de barreras adaptables semipermeables. |
| NZ529544A (en) * | 2001-05-31 | 2006-11-30 | Skyepharma Inc | Encapsulation of nanosuspensions in liposomes and microspheres |
| US20040034336A1 (en) * | 2002-08-08 | 2004-02-19 | Neal Scott | Charged liposomes/micelles with encapsulted medical compounds |
| US20040105881A1 (en) | 2002-10-11 | 2004-06-03 | Gregor Cevc | Aggregates with increased deformability, comprising at least three amphipats, for improved transport through semi-permeable barriers and for the non-invasive drug application in vivo, especially through the skin |
| US7517342B2 (en) * | 2003-04-29 | 2009-04-14 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Polymer coated device for electrically medicated drug delivery |
| ATE446581T1 (de) * | 2004-03-12 | 2009-11-15 | Trinity College Dublin | Magnetoresistives medium |
| US8128915B2 (en) * | 2005-06-16 | 2012-03-06 | L'oréal | Aqueous fatty monoamine-containing carrier systems for water -insoluble materials |
| US8128916B2 (en) * | 2005-06-16 | 2012-03-06 | L'oréal | Aqueous fatty quaternary amine-containing carrier systems for water-insoluble materials |
| US8128917B2 (en) * | 2005-06-16 | 2012-03-06 | L'oréal | Aqueous polyamine-containing carrier systems for water-insoluble materials |
| US20060292100A1 (en) * | 2005-06-16 | 2006-12-28 | L'oreal | Aqueous phospholipid-containing carrier systems for water-insoluble materials |
| US20070249572A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-10-25 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Systems and methods for the delivery of corticosteroids |
| US20070178049A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-08-02 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Systems and methods for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile |
| US20070197486A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-08-23 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Methods and systems for the delivery of corticosteroids |
| US20070185066A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-08-09 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Systems and methods for the delivery of corticosteroids |
| US20070160542A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-07-12 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Methods and systems for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile |
| CA2642579A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-23 | Tika Lakemedel Ab | Sterilization of corticosteroids with reduced mass loss |
| US20120003294A1 (en) * | 2007-08-17 | 2012-01-05 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Fixed ratio camptothecens/platinum agents |
| FR2924430B1 (fr) * | 2007-11-30 | 2010-03-19 | Univ Bordeaux 2 | Procede de preparation de nanoparticules a base de molecules ou macromolecules amphiphiles fonctionnelles et leur utilisation |
| JP4395537B2 (ja) * | 2008-04-09 | 2010-01-13 | 株式会社資生堂 | ベシクル及びそれを含む化粧料 |
| KR101309033B1 (ko) * | 2012-03-16 | 2013-09-17 | 유우영 | 무복계면물질 및 무수무복계면물질의 제조방법 |
| CN104655542B (zh) * | 2015-01-05 | 2017-06-20 | 北京市医疗器械检验所 | 一种防护产品检测用合成血液及其配制方法 |
| US12151024B2 (en) | 2021-01-22 | 2024-11-26 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes |
| US11278494B1 (en) | 2021-01-22 | 2022-03-22 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes |
| US11033495B1 (en) | 2021-01-22 | 2021-06-15 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes |
| US11357727B1 (en) | 2021-01-22 | 2022-06-14 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes |
| EP4415713A4 (en) | 2021-10-14 | 2025-08-06 | Pacira Pharmaceuticals Inc | MULTIVESICULAR LIPOSOME FORMULATIONS OF BUPIVACAINE AND THEIR USES |
| US12280149B1 (en) | 2024-05-20 | 2025-04-22 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes |
| US12251472B1 (en) | 2024-05-20 | 2025-03-18 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes |
| US12246092B1 (en) | 2024-05-20 | 2025-03-11 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4217344A (en) * | 1976-06-23 | 1980-08-12 | L'oreal | Compositions containing aqueous dispersions of lipid spheres |
| US4235871A (en) * | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
| IL64397A0 (en) * | 1981-01-07 | 1982-02-28 | Weder Hans G | Process for the preparation of liposomal medicaments |
| US4670185A (en) * | 1982-07-19 | 1987-06-02 | Lion Corporation | Aqueous vesicle dispersion having surface charge |
| EP0102324A3 (de) * | 1982-07-29 | 1984-11-07 | Ciba-Geigy Ag | Lipide und Tenside in wässriger Phase |
| JPS6058915A (ja) * | 1983-09-12 | 1985-04-05 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 薬物含有脂質小胞体製剤 |
| JPS6072830A (ja) * | 1983-09-29 | 1985-04-24 | Kao Corp | ベシクル用組成物 |
| JPS60136508A (ja) * | 1983-12-26 | 1985-07-20 | Kao Corp | ベシクル用組成物 |
| US4610868A (en) * | 1984-03-20 | 1986-09-09 | The Liposome Company, Inc. | Lipid matrix carriers for use in drug delivery systems |
| PH26160A (en) * | 1985-08-19 | 1992-03-18 | Univ Texas | Pharmaceutical compositions consisting of acylated phospholipids |
| US5041581A (en) * | 1985-10-18 | 1991-08-20 | The University Of Texas System Board Of Regents | Hydrophobic cis-platinum complexes efficiently incorporated into liposomes |
| US4837028A (en) * | 1986-12-24 | 1989-06-06 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
-
1988
- 1988-02-19 DK DK086988A patent/DK86988A/da unknown
- 1988-02-22 DE DE8888301486T patent/DE3867866D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-22 EP EP19880301486 patent/EP0280492B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-22 AT AT88301486T patent/ATE71834T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 KR KR1019880001950A patent/KR880009636A/ko not_active Withdrawn
- 1988-02-24 US US07/159,945 patent/US5019394A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-24 CA CA000559633A patent/CA1322171C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-24 HU HU88892A patent/HU203278B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-25 CN CN198888100965A patent/CN88100965A/zh not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK86988A (da) | 1988-08-26 |
| US5019394A (en) | 1991-05-28 |
| CA1322171C (en) | 1993-09-14 |
| KR880009636A (ko) | 1988-10-04 |
| EP0280492A2 (en) | 1988-08-31 |
| DK86988D0 (da) | 1988-02-19 |
| EP0280492A3 (en) | 1989-10-04 |
| ATE71834T1 (de) | 1992-02-15 |
| CN88100965A (zh) | 1988-09-07 |
| EP0280492B1 (en) | 1992-01-22 |
| DE3867866D1 (de) | 1992-03-05 |
| HUT52943A (en) | 1990-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU203278B (en) | Process for producing compositions containing liposomes | |
| US5000959A (en) | Liposome composition and production thereof | |
| EP0240346B1 (en) | Method of producing liposome | |
| US4844904A (en) | Liposome composition | |
| US5094854A (en) | Liposome composition useful for hypertheria therapy | |
| CA1335349C (en) | Liposome composition and its production | |
| HUT51900A (en) | Process for production of doxorubicine lyposoma | |
| US8778367B2 (en) | Glycerosomes and use thereof in pharmaceutical and cosmetic preparations for topical applications | |
| DK165219B (da) | Medikamentholdigt lipidvesikelpraeparat og fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| US5429823A (en) | Phospholipid composition and liposomes made therefrom | |
| JPWO1991010431A1 (ja) | 脂肪乳剤 | |
| JP2798302B2 (ja) | リポソームおよび脂質複合体組成物の調製 | |
| JP3199728B2 (ja) | リポソーム製剤 | |
| US20090324709A1 (en) | Liposomal formulations | |
| JP2611307B2 (ja) | リポソーム製剤およびその製造法 | |
| JPH0114A (ja) | リポソーム製剤およびその製造法 | |
| US6180137B1 (en) | Etherlipid-containing multiple lipid liposomes | |
| JP2008518925A (ja) | リポソーム製剤の製造プロセス | |
| JP2911550B2 (ja) | リポソーム製剤 | |
| JPH10505818A (ja) | リポソーム製剤 | |
| USRE39042E1 (en) | Etherlipid-containing multiple lipid liposomes | |
| Ravivarapu et al. | Formulation and characterization of azidothymidine-loaded liposomes | |
| HK1021622B (en) | Preparation for the transport of an active substance across barriers | |
| HK1021622A1 (en) | Preparation for the transport of an active substance across barriers | |
| JPH0764721B2 (ja) | リポソ−ム製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |