[go: up one dir, main page]

HU203232B - Process for producing new pyridyl and pyrimidinyl derivatives - Google Patents

Process for producing new pyridyl and pyrimidinyl derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU203232B
HU203232B HU895103A HU510389A HU203232B HU 203232 B HU203232 B HU 203232B HU 895103 A HU895103 A HU 895103A HU 510389 A HU510389 A HU 510389A HU 203232 B HU203232 B HU 203232B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
compound
preparation
compounds
Prior art date
Application number
HU895103A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT51611A (en
Inventor
Knut Gunnar Olsson
Aina Lisbeth Abramo
Erik Torbjoern Lundstedt
Curt Nordvi
Original Assignee
Pharmacia Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to SE8803429A priority Critical patent/SE8803429D0/xx
Priority to IE299489A priority patent/IE62790B1/en
Priority to DE89117262T priority patent/DE68910922T2/de
Priority to AT89117262T priority patent/ATE97665T1/de
Priority to ES89117262T priority patent/ES2060709T3/es
Priority to EP89117262A priority patent/EP0361271B1/en
Priority to IL91701A priority patent/IL91701A/xx
Priority to NZ230743A priority patent/NZ230743A/xx
Priority to CA000612932A priority patent/CA1337417C/en
Priority to AU41737/89A priority patent/AU616307B2/en
Priority to DD89332978A priority patent/DD290884A5/de
Priority to PT91826A priority patent/PT91826B/pt
Priority to PH39294A priority patent/PH27039A/en
Priority to DK477189A priority patent/DK171133B1/da
Priority to SU894742280A priority patent/RU2021269C1/ru
Priority to NO893853A priority patent/NO174667C/no
Priority to ZA897404A priority patent/ZA897404B/xx
Priority to JP1250834A priority patent/JP2857693B2/ja
Priority to FI894604A priority patent/FI94629C/fi
Priority to US07/414,114 priority patent/US5034390A/en
Application filed by Pharmacia Ab filed Critical Pharmacia Ab
Priority to HU895103A priority patent/HU203232B/hu
Priority to KR1019890013966A priority patent/KR930007413B1/ko
Priority to CN89107600A priority patent/CN1028756C/zh
Publication of HUT51611A publication Critical patent/HUT51611A/hu
Publication of HU203232B publication Critical patent/HU203232B/hu
Priority to LTIP604A priority patent/LT3549B/lt
Priority to LVP-93-577A priority patent/LV10265B/lv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új piridil- és pirimidmilszármazékok előállítására.
Fennáll az igény a mentális rendellenességek kezelésére alkalmas hatásos gyógyászati készítmények kidolgozására, amelyek sokkal hatásosabbak és kevesebb mellékhatást mutatnak fel, mint a gyógyászati gyakorlatban jelenleg alkalmazott készítmények. A jelenlegi gyakorlatban használt antipszichotikus készítmények számos extrapiramidális mozgási rendellenességet (például akut disztóniás reakciót és késői mozgászavart hoznak létre) és alig hoznak létre javulást a skizofrénia negatív szimptómáiban (például korlátozott vagy tompult érzelmi reakció). Az antidepressziós készítmények legnagyobb hátránya, hogy a betegek 30-40%-ánál nem csökkentik a depressziót. Az anxiolítikus készítmények alkalmazása gyógyszerfüggőséget hozhat létre.
Különböző piridil- és pirimidiml-piper-azin-származékok ismertek a gyógyászatban, amelyek a központi idegrendszerre hatnak Ezek közül említünk meg néhányat. Az azaperon [(VHI) képletű vegyület] neuroleptikus hatású hatóanyag, a butirofenon-származékok közé tartozik és nyugtató hatású sertéseknél. A buspiron [(IX) képletű vegyület] anxiolítikus hatású vegyület. A vegyület anxiolítikus hatását valószínűleg az 5HT-receptorokon keresztül fejti ki.
A találmányunk szerinti piridil- és pirimidinil-piperazin-származékok, amelyek a piperazingyűrű 4-es helyzetében fenil-butil-fenil-tio-, vagy fenoxi-propücsoporttal vannak helyettesítve, nemvárt módon az ismert vegyületekhez viszonyítva jobb farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek A találmányunk tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű új vegyületek, valamint gyógyászatüag elfogadható sóik előállítására.
Az (I) általános képletben Rj jelentése halogénatom vagy hidrogénatom Rj jelentése halogénatom,
X jelentése oxigénatom, kénatom vagy metiléncsoport,
R3 és R4 jelentése azonos, és jelentésük hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 2 vagy 3,
A jelentése (a) képletű pirimidinilcsoport vagy (b) vagy (c) általános képletű piridücsoport - a képletekben
Re és R7 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, vagy halogénatom, 1— 4 szénatomos alkücsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, nitro-, trifluor-metü-csoport, -CONHRg vagy -CO-B általános képletű csoport, a képletekben Rq jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkücsoport,
B jelentése (d) vagy (e) képletű csoport, m értéke 1,2 vagy 3.
A „halogénatom” fluor-, klór- vagy brómatomot jelent.
Előnyösek azok a vegyületek, amelyeknek képletében Rj jelentése hidrogénatom és R2 jelentése halogénatom, előnyösen fluoratom.
R3 és R4 jelentésében előnyös a hidrogénatom, vagy metücsoport, különösen a hidrogénatom.
R6 jelentésében előnyösen a hidrogénatom, az 1-4 szénatomos alkü-, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro-, trifluor-metü-csoport, a halogénatom, a hidroxücsoport.
R7 előnyösen hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkü-, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitrocsoportot, halogénatomot, vagy hidroxücsoportot jelent.
Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyeknek képletében A jelentése 2-es helyzetben kapcsolódó piridücsoport, különösen azok, amelyek a 3-as helyzetben 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxü-, 1-4 szénatomos alkücsoportot vagy hidrogénatomot tartalmaznak.
Az (I) általános képletű vegyületek bázikusak és így gyógyászatüag elfogadható savaddíciós sóikká alakíthatók savakkal, így ecetsavval, propánsavval, glikolsawal, tejsavval, malonsawal, oxálsavval, borostyánkősavval, fumársawal, borkősawal, citromsavval és pamoasawal.
A sók lúggal való kezeléssel szabad bázissá alakíthatók.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható sói értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, ezek révén a vegyületek alkalmasak a mentális rendeüenességek, így a pszichózis, a depresszió és a szorongás kezelésére. Az áüatoknál fellépő stressz is kezelhető.
A találmány szerinti vegyületek pszichotropikus tulajdonságúak. így például affinitást mutatnak az agyban az 5-HTj és a D2 kötési oldalak vonatkozásában. Viselkedési vizsgálati modeüen a vegyületek limbikus hatásprof üt mutatnak, azaz potenciális hatást mutatnak a felderítő viselkedésben, például a lépcsővizsgálatban.
A kombinált 5-HT2/D2 affinitással rendelkeznek például a klozapin, antipszichotikus hatású kis extrapiramidális mellékhatás meüett. Az 5-HT2 oldal vonatkozásában hatásos vegyületek hatásosak a depressziós megbetegedéssel, valamint a szorongással szemben.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatüag hatásos mennyiségét adagolhatjuk embereknek vagy áüatoknak gyógyászati célból megfelelő adagolási módon a szokásos formákban, így orálisan oldatok formájában, emulziókként, szuszpenziókként, pirulákként, tablettákként és kapszulákként gyógyászatüag elfogadható hordozókkal együtt, valamint parenterálisan steril oldatokként. Parenterális adagolás esetén a hatóanyag meUett steril, parenterálisan elfogadható folyadékot, például vizet vagy parenterálisan elfogadható olajat, például arachidon-olajat alkalmazunk.
Bár a találmány szerinti vegyületeknek nagyon kis mennyisége hatásos, ha kis mennyiséget alkalmazunk vagy pedig viszonylag kis testtömegű egyedeknek adjuk be a hatóanyagot, az adagolási egység általában két mg-tól terjedő mennyiséget, előnyösen 10,25 vagy 50 mg mennyiséget vagy ennél nagyobb mennyiséget tartalmaz a kezelendő beteg állapotától, korától és testtömegétől, valamint a gyógyszerrel szemben kifejtett válaszától függően.
HU 203 232 Β
Az adagolási egység lehet 0,1-100 mg, előnyösen 10-50 mg. A napi adagolási mennyiség előnyösen 10 mg-tól 200 mg mennyiségig terjed. A pontos egyedi mennyiséget és a napi adagolási mennyiséget természetesen a szokásos módon az orvos vagy az állatorvos határozza meg.
Az (I) általános képletű vegyületeket ismert módon állíthatjuk elő.
1. eljárás
Egy (Π) általános képletű vegyűletet - a képletben R] R2 és Y jelentése a megadott és Y jelentése a megfelelő lehasadó csoport, így halogénatom, alkil- vagy arilszulfonátcsoport egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel - a képletben R3, R4, A és n jelentése az előzőekben megadott - reagáltatunk
A reakciót a szokásos N-alkilezési eljárások szerint folytatjuk le.
2. eljárás
Egy (IV) általános képletű vegyűletet - a képletben Rp R2, R3, R4, X jelentése ésn értéke a megadott - egy (V), (VI) vagy (VB) általános képletü vegyülettel - a képletekben Rs, és R7 jelentése a megadott és
Z jelentése lehasadó csoport, például halogénatom reagáltatunk
Példák
A következő példákban a találmányunkat szemléltetjük bárminemű korlátozás nélkül. A példákban a különösen előnyös vegyületeket mutatjuk be. A vegyületeket a:b számkódokkal jelöljük itt a jelentése a példa száma, amely szerint a kérdéses vegyület előállítható és b jelentése a vegyületnek a sorszáma a megfelelő példában. így például az 1:2 azt jelenti, hogy az
1. példa szerint előállított 2. vegyület.
A vegyületek szerkezetét NMR-spektrummal, tömegspektrummal és elemanalízissel igazoltuk Az olvadáspontok korrigálatlanok
1. példa
4-[4-(p-fluor-fenil)-butil-]-1 -(2-piridil) piperazin-fumarát
6,0 g (0,0323 mól) 4-(p-fluor-fenil)-butil-kloridot,
5,3 g (0,0323 mól) 2-piridil- 1-piperazint, 5,2 g nátrium-karbonátot és 0,1 g kálium-jodidot 25 ml xilollal melegítünk 150 ’C hőmérsékleten (az olajfürdő hőmérséklete) 20 órán át.
Amikor a reakcióelegy mintegy 100 ’C hőmérsékletre lehűlt, 50 ml toluolt adunk hozzá és a reakcióelegyet szűrjük A szűrlethez 25 ml dietil-étert adunk A szerves oldatot 3 X 25 ml vízzel, majd egyszer 25 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk
Az oldószer lepárlása után a nyers bázist kapjuk amelyet ciklohexánból kristályosítunk A szabad bázis olvadáspontja 57-58 ’C.
A szabad bázist feloldjuk etanol-dietil-éter elegyében, és feleslegben alkalmazott mennyiségű etanolos fumársavval előállítjuk a fumarátsót.
Etanolból való átkrístályosítás után 4,8 g cím szerinti vegyűletet (1:1) kapunk op.: 160-161 ’C.
2. példa
4-[4-(p-fluor-fenil)-butil]-1 -[2-(3-karbamoilpiridil)]-piperazin-dihidroklorid
5,9 g (0,025 mól) l-[4-(p-fluor-fenil)-butil]-piperazint, 3,9 g (0,025 mól) 2-klór-nikotinsav-amidot és
3,1 g nátrium-karbonátot 20 ml toluollal visszafolyatás közben forralunk 20 órán át.
Lehűlés után szilárd elegyet kapunk, amelyet etilacetátban és vízben oldunk A toluol/etil-acetátos fázist elválasztjuk és vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáttal szárítjuk
Az oldószer lepárlása után 5,5 g nyers bázist kapunk amelyet toluolból átkristályosítunk A szabad bázis olvadáspontja 135-136 ’C.
g szabad bázist feloldunk etanolban és feleslegben alkalmazott etanolos sósav-oldattal kicsapjuk a dihidrokloridsót. Átkrístályosítás után 3,0 g cím szerinti vegyűletet (2:1) kapunk op.: 210-213 ’C.
A leírt eljárást alkalmazva állítjuk elő megfelelő kiindulási vegyületekből a következő vegyületeket (izolálással és flash-kromatográf iával való tisztítással szabad bázisként vagy a megfelelő sóként).
2:2 4-[3-(p-fluor-fenoxi)-propil]-l-(6-klór-2-piridil)-piperazin-hidroklorid, op.: 185-186°C 2:3 4-[3-(p-fluor-fenoxi)-propil]-l-(2-pirimidinil)piperazm-hidroklorid-hemihidrát, op.: 208210’C
2:4 4-[3-(p-fluor-fenoxi)-propil]-1 -(2-piridil)-piperazin-dihidroklorid, op.: 233-235 ’C
2:5 4-[3-(p-fluor-fenoxi)-propilj-1 -(3-karbamoil-2piridil)-piperazin-dihidroklorid, op.: 240-242 ’C
2:6 4-[4-(p-fluor-fenil)-butil]-l -(2-pirimidinil)-piperazin-hidroklorid, op.: 197-198’C
2:7 4-[4-(p-fluor-fenil)-butil]-1 ~(2-piridil)-piperazin-fumarát,op.: 160-161 ’C
2:8 4-[3-(p-fluor-fenoxi)-propil]-(3-nitro-2-piridil)~piperazin-hidroklorid, op.: 182-183 “C
2:9 4-[4-(p-fluor-fenil)-butil]-1 -(6-klór-2-piridil)piperazin-hidroklorid, op.: 150-151 ’C
2:10 4-[3-(p-fluor-fenoxi)-propilj-1 -(6-metoxi-2-piridü)-piperazin-fumarát, op.: 185-186’C
2:11 4-[3-(p-fluor-fenoxi)-propil]-l-(3-karbamoil-2piridil)-(l,4-diazacikloheptán)-oxalát, op.: 148— 150’C (bázis op.: 140-141 ’C).
2:12 4-[4-(p-fluor-fenil)-butil]-1 -(3-etoxi-2-piridil)piperazin-dihidroklorid-hemiizopropanol-hemihidrát, op.: 168-169’C
2:13 4-[3-(p-fluor-fenoxi)-propilj-1 -(3-karbamoil-2piridil)-2,5-transz-dimetil-piperazin-1,5-fumarát,op.: 172-173’C (bázisop.: 115-116°C)
2:14 4-[4-(p-fluor-fenil)-butil]-1 -(6-metil-2-piridil)piperazin-fumarát, op.: 172-173 ’C
2:15 4-[3-(3,4-difluar-fenoxi)-propil]-1 -(6-metil-2-piridil)-piperazm-dihidroklorid, 230 ’C (bomlás)
2:16 4-(3-(3,4-difluor-fenoxi)-propil]-l-[3-(N-metilkarbamoil)-2-piridil]-piperazin-1,5-hidroklorid,op.:211-213’C
HU 203 232 Β
2:17 4-[3-(p-fluor-fenoxi)-propü]-l-[3-hidroxi-2piridüj-piperazin-dihidroklorid, op.: 240 °C (bázis op.: 105 °C)
2:18 4-[3-(p-fluor-fenoxi)-propil]-1 -[3-(trifluor-metil)-6-klór-2-piridil]-piperazm-hidroklorid,op.: 190 °C
2:19 4-[3-(p-fluor-fenü-tio)-propü]-l-(3-karbamü2-piridil)-piperazin-dihidroklorid, op.: 205 °C
2:20 4-[3-(p-fluor-fenil-tio)-propü]-l-(2-piridil)-piperazin-dihidroklorid, op.: 150 °C
2:21 4-[3 -(p-fluor-fenoxi)-propil]-1 -(3 -morfolinokarbonil-2-piridil)-piperazin, op.: 230-232 °C
2:22 4-[4-(p-fluor-fenil)-butil]-l -[3-(piperidino-karbonil)-2-piridil]-piperazin, op.: 160-162 °C.
3. példa
Az 5-HT2-receptorokkal szembeni affinitás A kötési vizsgálatot lényegében Leysen és munkatársai által Mol-Pharmacol. 21,301-14,1982 irodalmi helyen leírt eljárás szerint végeztük 3H-ketán-szerint ligandumként alkalmazva.
1. táblázat
Vegyület Kj (nM)
2:9 7
2:10 11
2:19 7
Az 1. táblázatban felsorolt vegyületek hatását csak találmányunk illusztrálása céljából mutattuk be, ezek nem jelentenek korlátozást találmányunk szempontjából.
4. példa
A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények előállítását a következő példákban mutatjuk be.
Kapszula készítmény Kapszulánként, mg
Hatóanyag, só formájában 10
Laktóz 250
Keményítő 120
Magnázium-sztearát 5
Összesen 385
Nagyobb mennyiségű hatóanyag alkalmazása esetén a laktóz mennyiségét csökkentjük.
Tabletta készítmény Tablettánként, mg
Hatóanyag, só formájában 10
Burgonyakeményítő 90
Kolloid-szilícium-dioxid 10
Talkum 20
Magnézium-sztearát 2
5%-os vizes zselatin-oldat 25
Összesen 157
Az injekciós célra szolgáló parenterális oldatokat előállíthatjuk a hatóanyagnak a vízoldható, gyógyá4 szatüag elfogadható sójából, előnyösen mintegy 0,5 mintegy 5 tömeg% koncentrációban. Ezek az oldatok tartalmazhatnak stabüizálószert és/vagy pufferanyagot is és ismert módon ampullákba tölthetők

Claims (11)

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben jelentése halogénatom vagy hidrogénatom R2 jelentése halogénatom,
X jelentése oxigénatom, kénatom vagy metüéncsoport,
R3 és R4 jelentése azonos, és jelentésük hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 2 vagy 3,
A jelentése (a) képletű pirimidinücsoport vagy (b) vagy (c) általános képletű piridilcsoport - a képletekben
R6 és R7 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, vagy halogénatom, 14 szénatomos alkücsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, nitro-, trifluor-metil-csoport, -CONHRg vagy -CO-B általános képletű csoport, a képletekben Rq jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
B jelentése (d) vagy (e) képletű csoport, m értéke 1,2 vagy 3 valamint gyógyászatüag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (Π) általános képletű vegyületet - a képletben
X, R j és R2 jelentése a tárgyi körben megadott és Y jelentése lehasadó csoportegy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel - a képletben R3, R4, n és A jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben
X, Rj, R2, R3, R4 jelentése és n értéke a tárgyi körben megadott - egy (V), (VI) vagy (VH) általános képletű vegyülettel - a képletben és R7 jelentése a tárgyi körben megadott és
Z jelentése lehasadó csoportreagáltatunk, és kívánt esetben a kapott 0) általános képletű vegyületet gyógyászatüag elfogadható sójává alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Rj jelentése hidrogénatom, R2 jelentése halogénatom, előnyösen fluoratom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében n értéke 2, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I)
HU 203 232 Β általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R3 és R4 jelentése hidrogénatom, vagy metilcsoport, előnyösen hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
5. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyeknek képletében A jelentése (b) általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
6. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek elöállitására, amelyeknek képletében A jelentése (b) vagy (c) általános képletű csoport, R6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxilvagy nitrocsoport és
R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 14 szénatomos alkoxi-, hidroxil- vagy nitrocsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
7. Az 1-6. igénypont bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében X jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
8. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében
R^ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy trifluor-metil-csoport és
R7 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidrogénatom, hidroxil- vagy nitrocsoport, és az R7 szubsztituens a gyűrű 3-as helyzetéhez kapcsolódik, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében X jelentése oxigénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
10. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
R6 jelentése hidrogénatom és
R7 jelentése hidrogénatom, nitro-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil- vagy hidroxiesoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
11. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében A jelentése (b) vagy (c) általános képletű csoport,
R7 jelentése hidroxilcsoport, hidrogénatom, metilvagy metoxicsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
-5HU 203 232 Β Ο.5: C 07 D 401/04 ’^-ΧΠ^ΟΗ,-Ν /N-A R1O“XCH2CH2CH2-Y R2 R4 tCH2)n R2A=/
I. ábra Π. ábra
£ HN N-A R41cH2)n 1’ R1 /iW V >XCH2CH2CH2-N NH R2 RA^H2)n Z-O ΙΠ. ábra IV. ábra V. ábra ”7 /-NxR6 z<X, coch2ch2ch2 \ VI. ábra VH. ábra VIH. ábra [ V 'n-ch2ch2ch2ck2% nv/n^3 \—/ n=v N-\ -O N =/ V-^R7 IX. ábra a) ábra b) ábra -N^KH2)m /~\ - _ Q c) ábra d) ábra e) ábra
Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest
HU895103A 1988-09-28 1989-09-28 Process for producing new pyridyl and pyrimidinyl derivatives HU203232B (en)

Priority Applications (25)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8803429A SE8803429D0 (sv) 1988-09-28 1988-09-28 Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
IE299489A IE62790B1 (en) 1988-09-28 1989-09-19 Pyridyl- and pyrimidyl derivatives
DE89117262T DE68910922T2 (de) 1988-09-28 1989-09-19 Pyridyl- und Pyrimidinylderivate.
AT89117262T ATE97665T1 (de) 1988-09-28 1989-09-19 Pyridyl- und pyrimidinylderivate.
ES89117262T ES2060709T3 (es) 1988-09-28 1989-09-19 Derivados de piridilo y pirimidilo.
EP89117262A EP0361271B1 (en) 1988-09-28 1989-09-19 Pyridyl- and pyrimidyl derivatives
IL91701A IL91701A (en) 1988-09-28 1989-09-20 Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ230743A NZ230743A (en) 1988-09-28 1989-09-22 Pyridyl and pyrimidyl substituted piperazine and diazepine derivatives and pharmaceutical compositions
CA000612932A CA1337417C (en) 1988-09-28 1989-09-25 Pyridyl- and pyrimidyl derivatives
AU41737/89A AU616307B2 (en) 1988-09-28 1989-09-25 Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
DD89332978A DD290884A5 (de) 1988-09-28 1989-09-26 Verfahren zur herstellung von pyridyl- und pyrimidylderivaten
SU894742280A RU2021269C1 (ru) 1988-09-28 1989-09-27 Пиридил- или пиримидилсодержащие производные пиперазина или 1,4-диазациклогептана или их фармакологически активные кислотно-аддитивные соли, обладающие психотропным действием
DK477189A DK171133B1 (da) 1988-09-28 1989-09-27 1-Pyridyl- eller -pyrimidyl-4-substitueret alkyl-piperaziner eller -homopiperaziner, fremstilling af disse, samt farmaceutiske præparater indeholdende disse
PT91826A PT91826B (pt) 1988-09-28 1989-09-27 Processo para a preparacao de novos derivados de piridilo e de pirimidilo e de composicoes farmaceuticas que os contem
NO893853A NO174667C (no) 1988-09-28 1989-09-27 Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive pyridyl- og pyrimidylderivater
PH39294A PH27039A (en) 1988-09-28 1989-09-27 Pyridyl and pyrimidyl piperazines useful for the treatment of mental disorders
JP1250834A JP2857693B2 (ja) 1988-09-28 1989-09-28 新規なピリジル‐およびピリミジル誘導体
FI894604A FI94629C (fi) 1988-09-28 1989-09-28 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridyyli- ja pyrimidyylipiperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi
US07/414,114 US5034390A (en) 1988-09-28 1989-09-28 Pyridyl-and pyrmidyl-piperazines useful for the treatment of mental disorders
ZA897404A ZA897404B (en) 1988-09-28 1989-09-28 Pyridyl-and pyrimidyl derivatives
HU895103A HU203232B (en) 1988-09-28 1989-09-28 Process for producing new pyridyl and pyrimidinyl derivatives
KR1019890013966A KR930007413B1 (ko) 1988-09-28 1989-09-28 새로운 피리딜- 및 피리미딜 유도체와 약리학적으로 활성인 그의 염 및 그 제조방법과 이들을 이용한 사람 이외의 온혈동물의 정신장해 치료방법
CN89107600A CN1028756C (zh) 1988-09-28 1989-09-28 新的吡啶基和嘧啶基衍生物的制备方法
LTIP604A LT3549B (en) 1988-09-28 1993-06-02 Novel pyridil- and pirimidyl-derivatives, process for their preparation and pharmaceutical composition
LVP-93-577A LV10265B (en) 1988-09-28 1993-06-15 Derivatives of pyridine and pyrimidine, their preparation, pharmaceutical composition and treating method

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8803429A SE8803429D0 (sv) 1988-09-28 1988-09-28 Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
EP89117262A EP0361271B1 (en) 1988-09-28 1989-09-19 Pyridyl- and pyrimidyl derivatives
HU895103A HU203232B (en) 1988-09-28 1989-09-28 Process for producing new pyridyl and pyrimidinyl derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT51611A HUT51611A (en) 1990-05-28
HU203232B true HU203232B (en) 1991-06-28

Family

ID=26317811

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU895103A HU203232B (en) 1988-09-28 1989-09-28 Process for producing new pyridyl and pyrimidinyl derivatives

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5034390A (hu)
EP (1) EP0361271B1 (hu)
JP (1) JP2857693B2 (hu)
KR (1) KR930007413B1 (hu)
CN (1) CN1028756C (hu)
AT (1) ATE97665T1 (hu)
AU (1) AU616307B2 (hu)
CA (1) CA1337417C (hu)
DD (1) DD290884A5 (hu)
DE (1) DE68910922T2 (hu)
DK (1) DK171133B1 (hu)
ES (1) ES2060709T3 (hu)
FI (1) FI94629C (hu)
HU (1) HU203232B (hu)
IE (1) IE62790B1 (hu)
IL (1) IL91701A (hu)
LT (1) LT3549B (hu)
LV (1) LV10265B (hu)
NO (1) NO174667C (hu)
NZ (1) NZ230743A (hu)
PH (1) PH27039A (hu)
PT (1) PT91826B (hu)
RU (1) RU2021269C1 (hu)
SE (1) SE8803429D0 (hu)
ZA (1) ZA897404B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5219855A (en) * 1988-01-29 1993-06-15 Mitsubishi Kasei Corporation Anxiolytic drug
IE911774A1 (en) * 1990-06-11 1991-12-18 Akzo Nv Pyridinylpiperazine derivatives
US5166148A (en) * 1990-07-09 1992-11-24 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 2-amino-1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity
US5270312A (en) * 1990-11-05 1993-12-14 Warner-Lambert Company Substituted piperazines as central nervous system agents
SE9201956D0 (sv) * 1992-06-25 1992-06-25 Kabi Pharmacia Ab Novel nicotinicacid esters
MX9702350A (es) * 1994-09-30 1997-06-28 Pfizer Derivados 2,7-sustituidos de octahidro-1h-pirido (1,2-a) pirazina.
GB9517381D0 (en) * 1995-08-24 1995-10-25 Pharmacia Spa Aryl and heteroaryl piperazine derivatives
DE19600934A1 (de) 1996-01-12 1997-07-17 Basf Ag Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung
SE9601708D0 (sv) * 1996-05-06 1996-05-06 Pharmacia Ab Pyridyl- and pyrimidyl-piperazines in the treatment of substance abuse disorders
DE19728996A1 (de) 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
PT1027336E (pt) 1997-10-27 2005-01-31 Neurosearch As Heteroarildiazacicloalcanos como ligandos colinergicos de receptores nocotinicos de acetilcolina
CZ20013940A3 (cs) * 1999-05-04 2002-04-17 Schering Corporation Piperazinové deriváty uľitečné jako CCR5 antagonisté
GB0224917D0 (en) * 2002-10-25 2002-12-04 Novartis Ag Organic compounds
AU2004221812B2 (en) 2003-03-19 2010-02-18 Exelixis Inc. Tie-2 modulators and methods of use
RU2436772C2 (ru) * 2010-01-28 2011-12-20 Закрытое акционерное общество "НПК ЭХО" 4[(4'-никотиноиламино)бутироиламино]бутановая кислота, проявляющая ноотропную активность, и способ ее получения
WO2018148529A1 (en) * 2017-02-10 2018-08-16 Florida A&M University Identification of agents displaying functional activation of dopamine d2 and d4 receptors

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2979508A (en) * 1959-10-12 1961-04-11 Paul A J Janssen Heterocyclic derivatives of 1-phenyl-omega-(piperazine) alkanols
GB966493A (en) * 1961-11-13 1964-08-12 Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa Novel n,n-disubstituted piperazine compounds and their preparation
US4191765A (en) * 1976-05-25 1980-03-04 Hoechst Aktiengesellschaft 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes
US4339580A (en) * 1979-06-26 1982-07-13 Mitsubishi Chemical Industries, Limited Piperazinylalkoxyindanes and acid addition salts thereof
CH659069A5 (en) * 1983-11-02 1986-12-31 Sandoz Ag 2-Piperazino- or -homopiperazino-quinazoline derivatives, process for their preparation and pharmaceuticals containing them
US4701456A (en) * 1984-09-19 1987-10-20 Warner-Lambert Company Aminoalkoxybenzopyranones as antipsychotic and anxiolytic agents
US4892943A (en) * 1985-10-16 1990-01-09 American Home Products Corporation Fused bicyclic imides with psychotropic activity
GB8603120D0 (en) * 1986-02-07 1986-03-12 Pfizer Ltd Anti-dysrhythmia agents
US4704390A (en) * 1986-02-13 1987-11-03 Warner-Lambert Company Phenyl and heterocyclic tetrahydropyridyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents
AR242678A1 (es) * 1986-03-05 1993-04-30 Gonzalez Jorge Alberto Mejoras en instrumentos musicales de cuerda de arco.
MX174210B (es) * 1987-02-17 1994-04-28 Pfizer Procedimiento para la preparacion de compuestos arilpiperazinil-alquilenfenil-p-heterociclicos
US4748240A (en) * 1987-04-03 1988-05-31 American Home Products Corporation Psychotropic bicyclic imides
MX173180B (es) * 1987-10-26 1994-02-07 Pfizer Procedimiento para preparar agentes ansioliticos
JP2712222B2 (ja) * 1988-01-29 1998-02-10 三菱化学株式会社 抗不安薬
US4873331A (en) * 1988-12-09 1989-10-10 American Home Products Corporation Noradamantyl-carboxylic acid piperazinoalkyl esters

Also Published As

Publication number Publication date
AU616307B2 (en) 1991-10-24
FI894604L (fi) 1990-03-29
IL91701A0 (en) 1990-06-10
FI94629C (fi) 1995-10-10
DK477189A (da) 1990-03-29
LV10265A (lv) 1994-10-20
CN1028756C (zh) 1995-06-07
JP2857693B2 (ja) 1999-02-17
ES2060709T3 (es) 1994-12-01
PT91826A (pt) 1990-03-30
HUT51611A (en) 1990-05-28
DE68910922D1 (de) 1994-01-05
KR900004720A (ko) 1990-04-14
IE892994L (en) 1990-03-28
DE68910922T2 (de) 1994-03-17
NO174667C (no) 1994-06-15
EP0361271A1 (en) 1990-04-04
FI94629B (fi) 1995-06-30
IE62790B1 (en) 1995-03-08
FI894604A0 (fi) 1989-09-28
JPH02134368A (ja) 1990-05-23
US5034390A (en) 1991-07-23
DK477189D0 (da) 1989-09-27
IL91701A (en) 1993-05-13
PT91826B (pt) 1995-05-31
CN1041360A (zh) 1990-04-18
LT3549B (en) 1995-11-27
LV10265B (en) 1995-08-20
PH27039A (en) 1993-02-01
NO174667B (no) 1994-03-07
SE8803429D0 (sv) 1988-09-28
DK171133B1 (da) 1996-06-24
NO893853L (no) 1990-03-29
NO893853D0 (no) 1989-09-27
DD290884A5 (de) 1991-06-13
CA1337417C (en) 1995-10-24
ZA897404B (en) 1990-07-25
EP0361271B1 (en) 1993-11-24
RU2021269C1 (ru) 1994-10-15
NZ230743A (en) 1991-08-27
LTIP604A (en) 1995-01-31
ATE97665T1 (de) 1993-12-15
KR930007413B1 (ko) 1993-08-10
AU4173789A (en) 1990-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU203232B (en) Process for producing new pyridyl and pyrimidinyl derivatives
KR920003062B1 (ko) 새로운 피리딜 및 피리미딜 유도체와 그의 제조방법 및 이들을 이용한 사람이외의 온혈동물의 스트레스 및 불안 치료 방법
CA2139112C (en) Novel nicotinic acid esters
EP0652867B1 (en) Novel pyridyl- and pyrimidylpiperazine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: PHARMACIA & UPJOHN AB, SE

HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: BIOVITRUM AB, SE

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees