HU203239B - Process for producing 23-oxo and 23-imino derivatives of ll-f28249 compounds - Google Patents
Process for producing 23-oxo and 23-imino derivatives of ll-f28249 compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU203239B HU203239B HU874048A HU404887A HU203239B HU 203239 B HU203239 B HU 203239B HU 874048 A HU874048 A HU 874048A HU 404887 A HU404887 A HU 404887A HU 203239 B HU203239 B HU 203239B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- compounds
- oxo
- compound
- nmr
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 123
- -1 methoxyacetyl Chemical group 0.000 claims description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- BYCUWCJUPSUFBX-UHFFFAOYSA-N (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F BYCUWCJUPSUFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical group Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 claims description 3
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NOHQUGRVHSJYMR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N=C=O NOHQUGRVHSJYMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical group [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims description 2
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-M n-aminocarbamate Chemical compound NNC([O-])=O OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 claims description 2
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical compound NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 2
- YGJWRKSVZFECNY-UHFFFAOYSA-N NN.C(C(=O)N)(=O)O Chemical compound NN.C(C(=O)N)(=O)O YGJWRKSVZFECNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M hydroxylammonium chloride Chemical compound [Cl-].O[NH3+] WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- KIWSYRHAAPLJFJ-DNZSEPECSA-N n-[(e,2z)-4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitrohex-3-enyl]pyridine-3-carboxamide Chemical group [O-][N+](=O)C(C)C(/CC)=C/C(=N/O)/CNC(=O)C1=CC=CN=C1 KIWSYRHAAPLJFJ-DNZSEPECSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 27
- 230000000895 acaricidal effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001069 nematicidal effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 abstract description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 abstract description 3
- 241000970253 Streptomyces cyaneogriseus Species 0.000 abstract description 2
- 230000001984 ectoparasiticidal effect Effects 0.000 abstract description 2
- YNFMRVVYUVPIAN-UHFFFAOYSA-N nemadectin alpha Natural products C1C(O)C(C)C(C(C)=CC(C)C)OC11OC(CC=C(C)CC(C)C=CC=C2C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC2)O)CC4C1 YNFMRVVYUVPIAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 abstract 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 33
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 208000006968 Helminthiasis Diseases 0.000 description 4
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 4
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000014837 parasitic helminthiasis infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 241000253350 Capillaria Species 0.000 description 3
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- MOKRDWKSHLLYKM-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinyl-2-oxoacetamide Chemical compound NNC(=O)C(N)=O MOKRDWKSHLLYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-(4-hydroxybutyl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCCCO)C3=CC=CC=C3C2=C1 UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 2
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001126268 Cooperia Species 0.000 description 2
- 241001147667 Dictyocaulus Species 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 241000243976 Haemonchus Species 0.000 description 2
- 241000257159 Musca domestica Species 0.000 description 2
- 241000243795 Ostertagia Species 0.000 description 2
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 241000258242 Siphonaptera Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000244174 Strongyloides Species 0.000 description 2
- 241000243774 Trichinella Species 0.000 description 2
- 241001489151 Trichuris Species 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 239000000642 acaricide Substances 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 244000078703 ectoparasite Species 0.000 description 2
- 239000013057 ectoparasiticide Substances 0.000 description 2
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 239000005645 nematicide Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical group CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-ethoxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OCC WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-5-ethylpyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1CC)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBLSAXFODYFBED-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-hydrazinylideneacetic acid Chemical compound NN=C(N)C(O)=O OBLSAXFODYFBED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001147657 Ancylostoma Species 0.000 description 1
- 241000396431 Anthrenus scrophulariae Species 0.000 description 1
- 241000760149 Aspiculuris Species 0.000 description 1
- 241000131286 Attagenus Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000238658 Blattella Species 0.000 description 1
- 241001674044 Blattodea Species 0.000 description 1
- 241000244036 Brugia Species 0.000 description 1
- 241000931178 Bunostomum Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000893172 Chabertia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 241000692095 Cuterebra Species 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- 241000243990 Dirofilaria Species 0.000 description 1
- 235000003550 Dracunculus Nutrition 0.000 description 1
- 241000316827 Dracunculus <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 241000498256 Enterobius Species 0.000 description 1
- 241001660203 Gasterophilus Species 0.000 description 1
- 241000288105 Grus Species 0.000 description 1
- 241000257176 Hypoderma <fly> Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000257162 Lucilia <blowfly> Species 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000237536 Mytilus edulis Species 0.000 description 1
- 241000498271 Necator Species 0.000 description 1
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 1
- 241001137882 Nematodirus Species 0.000 description 1
- 241000243981 Onchocerca Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 241001468227 Streptomyces avermitilis Species 0.000 description 1
- 241000122932 Strongylus Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000975704 Syphacia Species 0.000 description 1
- 241000333689 Tineola Species 0.000 description 1
- 241000607216 Toxascaris Species 0.000 description 1
- 241000243797 Trichostrongylus Species 0.000 description 1
- 241000571986 Uncinaria Species 0.000 description 1
- 241000244002 Wuchereria Species 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N bis(chloromethyl) ether Chemical compound ClCOCCl HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940042396 direct acting antivirals thiosemicarbazones Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 244000000036 gastrointestinal pathogen Species 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 1
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFJRIDQGVSJLLH-UHFFFAOYSA-N methyl n-aminocarbamate Chemical compound COC(=O)NN WFJRIDQGVSJLLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020638 mussel Nutrition 0.000 description 1
- YNFMRVVYUVPIAN-AQUURSMBSA-N nemadectin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](C(/C)=C/C(C)C)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 YNFMRVVYUVPIAN-AQUURSMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 150000007659 semicarbazones Chemical class 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003584 thiosemicarbazones Chemical class 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N49/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds containing the group, wherein m+n>=1, both X together may also mean —Y— or a direct carbon-to-carbon bond, and the carbon atoms marked with an asterisk are not part of any ring system other than that which may be formed by the atoms X, the carbon atoms in square brackets being part of any acyclic or cyclic structure, or the group, wherein A means a carbon atom or Y, n>=0, and not more than one of these carbon atoms being a member of the same ring system, e.g. juvenile insect hormones or mimics thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/195—Antibiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Insects & Arthropods (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás azoknak a vegyületeknek az új 23-oxo- és 23-imino-származékai előállítására, amelyeket együttesen LL-F28249 vegyületeknek neveznek. Ezeket az LL-F2S249 antibiotikumokat előnyösen a Streptomyces cyaneogriseus, subspecies noncyanogenus (az NRRL törzsgyűjteménynél 15773 deponálási szám alatt deponálva) tenyésztésével állítják elő.
Az LL-F28 249 komponensek olyan komplex makrolidok, amelyek a 23-helyzetben hidroxilcsoportot hordoznak helyettesítőként, két további hidroxilcsoport mellett. Ennek a 23-hidroxilcsoportnak a szelektív oxidációja 23-oxocsoporttá és kívánt esetben ennek az oxocsoportnak ezt követően 23-imino-származékokká alakítása képezi a jelen találmányunk tárgyát. Ezek a 23-oxo- és 23-imino-származékok felhasználhatók helmintikus, ektoparazitikus, inszekticid, akaricid és nematocid fertőzések, továbbá a megfelelő kórokozókkal fertőzött melegvérű állatok és mezőgazdasági termények esetében megelőzésre, kezelésre, illetve irtásra.
Felismertük tehát, hogy az alábbi LL-F28249 komponensek új 23-oxo- és 23-imino-származékai az előbbiekben említett értékes hatásúak.
Az LL-F28249 komponensek az (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol a helyettesítők:
| Komponens | R1 | R2 | R3 |
| LL-F28249a | CH(CH3)2 | Η | ch3 |
| LL-F28249p | ch3 | H | ch3 |
| LL-F28249$ | ch2ch3 | H | CH3 |
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek felhasználhatók antelmintikumokként, ektoparaizticidekként, inszekticidekként, akaricidekként és nematocidekként ilyen típusú betegségek kezelésére, megelőzésére vagy leküzdésére melegvérű állatoknál, például baromfiféléknél, szarvasmarháknál, juhoknál, sertéseknél, nyulaknál, lovaknál, kutyáknál és macskáknál, valamint az embergyógyászatban és mezőgazdasági haszonnövényeknél.
Bár az említett típusú megbetegedések nagy része hosszú idő óta ismeretes és ezeknek a megbetegedéseknek a megelőzésére és kezelésére igen sokféle módszer ismeretes, a találmányunk kidolgozásakor célul tűztük ki az említett megbetegedések kezelésére különösen jól alkalmazható új vegyületek alkalmazását
A 3950360 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan antibiotikumokat ismertetnek, amelyeket egy Streptomyces-mikroorganizmus tenyésztésével kapnak. Ezek a vegyületek inszekticid és akaricid hatásúak. Továbbá egy egész sorozat amerikai egyesült államokbeli szabadalom vonatkozik a Streptomyces avermitüis fermentálása útján kapott vegyületekre (4171314, 4199569, 4206205,
4310519,4 333 925 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások). A 4 423 209 sz. amerikai egyesült államokbeli eljárásban olyan eljárást ismertetnek, amellyel bizonyos kevésbé célszerűen alkalmazható komponenseket alakítanak előnyösebbekké. Végül a 2166436 A sz. nagy-britanniai közrebocsátási iratból is ismeretesek antibiotikumok
A találmány szerinti vegyületek vagy gyógyszer-készítmények kiváló és hatékony kezelést, megelőzést és/vagy leküzdést tesznek lehetővé melegvérű állatoknál az említett, súlyos gondokat okozó megbetegedések esetén.
A találmány szerinti vegyületek a (Π) általános képlettel jellemezhetők Ebben a képletben R! jelentése metil-, etü- vagy izopropücsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, metoxi-acetil-, klór-acetil-, diklór acetü-, triklór-acetü- vagy fenoxi-acetü-csoport,
X jelentése oxigénatom vagy -NOR4 vagy =NNHR5 általános képletű csoport,
R4 jelentése 1-5 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-metü-, benzil-, fenil-, N-(l-5 szénatomos alkil)-karbamoü-, N-(klór-fenil)-karbamoü-, 2-4 szénatomos alkanoil-, metoxi-acetil-, vagy fenoxiacetü-csoport,
R5 jelentése -C(=O)-NR6R7, -Q^Sj-NR^Ry, -C(=O)-C-(=O)-NH2, -C(=O)-O,(l-4 szénatomos alkil) 2-4 szénatomos alkanoü-, 1-4 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkü)-fenfl-szulfonüvagy pentafluor-fenil-csoport,
R6 és R7 mindegyike hidrogénatom vagy az egyik hidrogénatom, a másik fenücsoport, azzal a megkötéssel, hogy R2 hidrogénatom jelentése esetén R4 1-5 szénatomos alkilcsoporttól eltérő jelentésű.
Előnyösen Rt jelentése izopropilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom R4-R7 jelentése a korábban megadott és X jelentése oxigénatom vagy -NOR4, -NNHCH3 vagy -NNHC(=O) NR6R7, vagy -NNHCOO 1-4 szénatomos alkil csoport. Még inkább előnyösek azok a (Π) általános képletű vegyületek amelyeknél R j jelentése izopropilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, X jelentése oxigénatom vagy -N0R4, vagy NNHC(=O)-NR6R7 csoport, N-(l-5 szénatomot tartalmazó alkil)-karbamoü-, N-(4-klór-fenil)-karbamoΠ-, N-(benzil)-karbamoü-, 1 -4 szénatomot tartalmazó alkanoü- vagy metoxi-acetü-csoport, továbbá R^ és R7 jelentése a korábban megadott.
A (Π) általános képletű vegyületek további előnyös csoportját alkotják azok, amelyeknél Rj jelentése izopropücsoport,
R2 jelentése hidrogénatom,
X jelentése oxigénatom vagy -NOR4, -N-NHR5
HU 203 239 Β vagy -NNH-C(=O)-NR6R7 csoport, továbbá R4 -R7 jelentése a korábban megadott,
A (Π) általános képletű vegyületek leginkább előnyös csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyeknél
Rt jelentése izopropilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom,
X jelentése oxigénatom vagy -N0R4, vagy -NNHC-C(=O)-NR6R7 csoport és
R4 jelentése N-(l-5 szénatomot tartalmazó alkil)karbamoil-, N-(4-klór-fenil)-karbamoil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkanoil- vagy metoxiacetil-csoport, illetve
R6 és R7 jelentése a korábban megadott,
A találmány szerinti vegyületek előállítása során a
23-helyzetű hidroxilcsoporttól eltérő hidroxilcsoportokat védeni kell. Ezért a 23-helyzetű hidroxilcsoportnak 23-oxocsoporttá oxidálását megelőzően az 5-hidroxilcsoportot védjük. Alkalmas védőcsoportok a triszubsztituált szilbcsoportok, így például a terc-butbdimetil-szilil- és a trimetil-szililcsopport, vagy pedig a triszubsztituált szilil-oxi-acetil-csoportok, így például a terc-butil-dimetil-szilil-oxi-acetil-csoport. A védőcsoportokat azonban nem kívánjuk ezekre a csoportokra korlátozni, hiszen más hasznosítható védőcsoportok is szóba jöhetnek, így például acil- és helyettesített acilcsoportok, például az acetil-, trifluor-acetil, klór-acetil-, triklór-acetil vagy a fenoxi-acetücsoport.
A leginkább előnyös védőcsoportok egyike a tercbutil-dimetil-szililcsoport. Ezt a csoportot úgy visszük fel az 5-hidroxilcsoportra, hogy valamely, nem védett 5-hidroxil-csoportot hordozó F-28249 vegyületet terc-butil-dimetil-szilil-kloriddal reagáltatunk egy bázis, így például imidazol, piridin 4-(dimetil-ammo)piridin vagy trietil-amin jelenlétében, aprotikus oldószerben, például metilén-kloridban, toluolban, etilacetátban, tetrahidrofuránban vagy etilén-dikloridban. A reagáltatást keverés közben 0 ’C és 30 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció néhány órán belül teljes, a reakcióhőmérséklettől függően. A reakció teljessé válását rendszerint nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) módszerrel követjük, e célra fordított fázist használva a Whatman cég által szállított Partisii CCS/C8 gyorsanalízises oszlopon.
Egy másik előnyös védőcsoport a terc-butil-dimetil-szilil-oxi-acetilcsoport. Ez a csoport úgy vihető fel az 5-hidroxilcsoportra, hogy egy nem védett F-28249 vegyületet aprotikus oldószerben, például metilénkloridban, toluolban, etil-acetátban, tetrahidrofuránban vagy etilén-dikloridban egy tercier amin, például piridin vagy trietil-amin jelenlétében az említett csoportnak megfelelő savhalogeniddel reagáltatunk, a reagáltatást 0 °C és 30 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, illetve HPLC segítségével követjük a reakció teljessé válását.
Egy így védett F-28249 vegyület 23-hidroxil-csoportját ezután 23-oxocsoporttá oxidáljuk olyan oxidálószereket használva, mint például a piridíniumdikromát, piridínium-klór-kromát, krómsav és dimetil-pirazol kombinációja, ecetsav-anhidrid és dimetilszulfoxid kombinációja, trifluor-ecetsavanhidrid és dimetil-szulfoxid kombinációja, N-klór-szukcinimid és dimetil-szulfoxid kombinációja vagy oxalil-klorid és dimetil-szulfoxid kombinációja. A reagáltatást száraz jeges fürdővel létrehozható hőmérséklet (kb. 78 °C) és szobahőmérséklet (kb. 25 ’C) közötti hőmérsékleteken hajthatjuk végre. A reakció befejeződéséhez általában 1-24 órára van szükség az oxidáció sebességétől függően. A reakció befejeződését HPLC segítségével figyeljük meg. A dimetil-szulfoxidos oxidációs módszereket trietil-amin vagy díizopropil-etilamin jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként például metilén-kloridot, etilén-dikloridot, dimetil-formamidot, vagy dimetil-szulfoxidot használunk. Ha oxalilklorid és dimetil-szulfoxid kombinációját használjuk a trietil-amin jelenlétében, ekkor előnyös lehet a reakióelegyhez molekulaszitát adni a hozam növelése céljából. Az oxidáció végrehajtható talajmikroorganizmusokkal is, úgy, hogy 20-30 °C-on egy liter sterilizálatlan talajra vonatkoztatva 100 mg és 10 g közötti mennyiségben használjuk a 23-hidroxil vegyületet. Az oxidált 23-oxo-származékot a talajból azután oldószerrel, például acetonnal, metanollal vagy etanollal extrahálhatjuk.
A szilil-védőcsoportot úgy távolít juk el, hogy a védett 23-oxo-LL-F28249 vegyületet egy rövid szénláncú alkanolban, például metanolban 0 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten keverjük, 0,5 óra és 1 óra közötti időn át egy sav, például p-toluol-szulfonsav jelenlétében. Ha a védőcsoport egy szilil-oxiacetücsoport, akkor a szililcsoport eltávolítható a fentiekben említett módon egy savval, míg a hidroxi-acetilcsoport lehasítható 1 mólekvivalens bázist, például nátrium-metilátot metanolban használva 0 “C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten 1/2 óra és néhány óra közötti reakcióidővel. A szilil-oxi-acetilcsoport eltávolítható egyetlen lépésben is úgy, hogy nátrium-metiláttal szobahőmérsékleten addig végzünk kezelést, míg a reakció teljessé válik. Hasonló módon más acil típusú védőcsoportok is eltávolíthatók bázikus kezeléssel.
A 23-oxo-származékok imino-származékait egyszerűen előállíthatjuk ismert módszerekkel, így például a McElvain, S. M. által a „The Characterization of Organic Compounds” című könyv (a könyvet a Macimban Company, New York kiadó publikálta 1953ban) 204-205. oldalain ismertetett módszerekkel.
Jellegzetesen például úgy járhatunk el, hogy egy 23oxo-származékot alkoholban, például metanolban vagy etanolban vagy dioxánban ecetsav és aminocsoportot kialakítani képes ágens, például hidroxb-aminhidroklorid, O-metb-hidroxb-amin-hidroklorid vagy szemikarbazid-hidroklorid fölöslege jelenlétében keverünk, 1 mólekvivalens nátrium-acetáttal együtt, szobahőmérséklet és 50 ’C közötti hőmérsékleten. A reakció rendszerint néhány óra és néhány nap közötti időn belül teljes szobahőmérsékleten, bár általában könnyedén felgyorsítható melegítéssel.
Az O-acb-oximok vagy karbamobezett oximok előábíthatók úgy, hogy a megfelelő (H) általános képletű
HU 203 239 Β oximokat savanhidridekkel vagy izocianá tokkal kezeljük, amikor is R4 helyén 1 -4 szénatomot tartalmazó alkanoil-, metoxi-acetil-, N-(l -5 szénatomot tartalmazó alkil)-karbamoil- vagy N-(klór-fenfl)-karbamoil7Csoportot tartalmazó termékeket kapunk. A reagáltatásokat végrehajthatjuk közömbös oldószerekben, így például metil-kloridban, etilén-dikloridban vagy dioxánban, egy tercier amin, például trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin jelenlétében. Általában a reagáltatások a 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, de ha a reakció igen lassú, melegítést is alkalmazhatunk. Az 5-hidroxilcsoport reakciójának megelőzése céljából a savanhidridet ekvivalens menynyiségben vagy kis fölöslegben használjuk.
A kapott (H) általános képletű oxovegyületeket a következő átalakítási lépések közül eggyel vagy többel más (Π) általános képletű vegyületté alakíthatjuk: kívánt esetben a kapott, X helyettesítőként oxocsoportot tartalmazó vegyületet adott esetben fenilcsoporttal, benzilcsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített hidroxil-amin-hidrogén-kloriddal reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott oximot adott esetben metoxi- vagy fenoxicsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkánsav anhidridjével reagáltatjuk, vagy adott esetben fenilcsoporttal helyettesített szemikarbazid- vagy tioszemikarbazid-savaddíciós sóval reagáltatjuk, vagy (1 -4 szénatomos alkil)-karbazáttal vagy (1 -4 szénatomos alkil)-hidrazinnal vagy (1 -4 szénatomos alkanoü)-hidrazinnal reagáltatjuk, vagy [(1-4 szénatomos alkil)-fenil-szulfonil]-hidrazinnal reagáltatjuk, vagy pentafluor-fenil-hidrazinnal reagáltatjuk, vagy oxámsav-hidraziddal reagáltatjuk, vagy adott esetben metoxi- vagy fenoxicsoporttal vagy 1-3 klóratommal helyettesített 1-4 szénatomos alkánsav-kloriddal reagáltatjuk és kívánt esetben a kapott 5-O-acil-oxo-származékot 0-(1-4 szénatomos alkil)-hidroxil-amin-hidrogénkloriddal reagáltatjuk, vagy kívánt esetben egy kapott, X helyettesítőnként =N0H csoportot tartalmazó vegyületet (1-5 szénatomos alkil)-izocianáttal reagáltatunk, vagy klór-fenil-izocianáttal reagáltatunk, vagy klór-metil-( 1 -4 szénatomos alkil)-éterrel reagáltatunk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kiemelkedő aktivitásúak mint antelmintikumok, ektoparaziticidek, inszekticidek, nematocidek és akaricidek az emberi és állati egészségügy különböző területein és a mezőgazdaságban.
Az általában mint helminthiasis kifejezéssel említett betegség vagy betegségcsoport annak a következménye, hogy egy gazdaállat parazita férgekkel fertőzött. A helminthiasis elsődleges és súlyos gazdasági probléma háziállatoknál, így például sertésnél, juhnál, lónál, szarvasmarhánál, kecskénél, kutyánál, macskánál és baromfiféléknél. Az ilyen fertőzést okozó férgek közül a nematódák okozzák a leginkább elterjedten és a legygyakrabban a különböző állatfajok súlyos fertőzéseit. Á nematódák leggyakrabban előforduló, állati fertőzést okozó genuszai a következők: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematoridus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oestophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridida, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris ésParacaris.Ezek közül egyesek, így például a Nematodirus, Cooperia és Oesphagostomum genuszok elsősorban a béltraktust támadják meg, míg mások, így például a Haemonchus és Ostertagia genuszok a leggyakrabban a gyomorban jelentkeznek. Megint mások, így például a Dictyocaulus genusz a tüdőben találhatók meg.
Természetesen más paraziták is előfordulhatnak más szövetekben és szervekben, így például a szívben és a véredényekben, továbbá a szubkután és limfatikus szövetekben. A helminthiasis gyűjtőnév alatt ismert parazitikus fertőzések olyan problémákhoz vezetnek, mint a vérszegénység, alultápláltság, gyengeség, tömegveszteség, a béltraktus falainak és más szöveteknek és szerveknek a súlyos károsodása, így ha ezek kezelés nélkül maradnak, akkor a fertőzött gazdaállat pusztulásához vezethetnek. A találmány szerinti eljárással előállított LL-F28249 vegyületek 23-oxo vagy 23-iminoszármazékai meglepő módon igen jó aktivitást mutatnak ezekkel a parazitákkal szemben. Ráadásul hatásosak kutyáknál a Dirofilaria genusszal, rágcsálóknál a Nematospiroides, Syphacia és Aspiculuris genuszokkal, különböző állatoknál és madaraknál artropoid ektoparazitákkal, így például atkákkal, bolhákkal, tetvekkel és húslegyekkel, juhnál a Lucilia sp. ektoparazitával, szarvasmarhánál a csípő rovarokkal és migráló kétszárnyúak lárváival, például a Hypoderma sp.-vel, lovaknál a Gastrophilus genusszal és rágcsálóknál a Cuterebra sp.-vel szemben.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók embereknél paraziták által okozott fertőzések megelőzésére, kezelésére vagy ellenőrzésére. Az embernél a gyomor-béltraktust leggyakrabban károsító parazitákra a következő genuszokat említhetjük: Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris és Enterobius. A gasztrointesztinális traktuson kívül a vérben vagy más szövetekben és szervekben a leggyakrabban előforduló orvosi szempontból fontos parazita genuszok közé tartoznak a következők: Wuchereria, Brugia, Onchocerca, Loa és Dracunculus, továbbá a Strongyloides és Trichinella bélrendszeri férgek extraintesztinális formái. A találmány szerinti eljárással előállítható, vegyületek jó eredményekkel hasznosíthatók továbbá az embert károsító artropoidok, csípő rovarok és más kétszárnyúak ellen.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatékonyak továbbá a háztartásban előforduló olyan kártevőkkel szemben, mint például a csótány (Blattella sp.), ruhamoly (Tineola sp.), szőnyegbogár (Attagenus sp.) és a házilégy (Musca domestica).
A találmány szerinti eljárással előállított vegyüle-41
HU 203 239 Β teket állatoknak és az embernek beadhatjuk orálisan vagy parenterálisan. Orális beadás céljából elkészíthetjük olyan egységdózisaikat, mint például a kapszula, pilula vagy a tabletta vagy pedig állatoknál antelmintikumokként való felhasználásuk céljából folyékony áztatószereket készíthetünk belőlük.
Az áztatószer rendszerint a hatóanyag oldata, szuszpenziója vagy diszperziója, oldószerként többnyire vizet tartalmaz egy szuszpendáló szerrel, például bentonittal és egy nedvesítőszerrel vagy más segédanyaggal együtt. Az áztatószer rendszerint tartalmaz habzásgátlót is. Az ilyen áztatószerek általában a hatóanyagból 0,001-0,5 tömeg%-nyi mennyiséget tartalmaznak. Előnyösen ezek a készítmények 0,0ΙΟ, 1 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak
A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó kapszulák és pilulák hordozóanyagként például keményítőt, talkumot, magnézium-sztearátot vagy dikalciumfoszfátot tartalmazhatnak
Ha valamelyik találmány szerinti vegyületet szilárd, száraz dózisegység formájában célszerű alkalmazni, akkor rendszerint a hatóanyagból megfelelő mennyiséget tartalmazó kapszulákat, pilulákat vagy tablettákat hasznosítunk Ezeket a dózisegységeket úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot bensőségesen és egyenletesen összekeverjük alkalmas porítású hígítóanyagokkal, töltőanyagokkal, szétesést elősegítő szerekkel és/vagy kötőanyagokkal, így például keményítővel, laktózzal, talkuminal, magnézium-sztearáttal vagy növényi eredetű gyantákkal. Az ilyen dózisegységek széles körben változtathatók összsúlyuk és hatóanyagtartalmuk vonatkozásában, olyan tényezőktől függően, mint például a kezelendő gazdaállat típusa, a fertőzés súlyossága és típusa, valamint a gazdaállat tömege.
Ha a hatóanyagot egy állati takarmány formájában kívánjuk beadni, akkor bensőségesen diszpergáljuk a takarmányban, vagy pedig úgynevezett „Top Dressing” formájában vagy olyan szemcsék formájában használjuk, amelyeket a kész táphoz adunk hozzá, vagy pedig adott esetben külön adagoljuk be az állatoknak ezeket a szemcséket. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket az állatoknak parenterálisan, így például intraruminális, intramuszkuláris, intratraheális vagy szubkután injekció formájában adjuk be. Ilyen esetekben a hatóanyagot egy folyékony halmazállapotú hordozóban oldjuk vagy diszpergáljuk.
Parenterális beadás céljából a hatóanyagot célszerűen egy, az állatgyógyászatban elfogadható hordozóanyagban, előnyösen egy növényi olajban, így például földimogyoróolajban vagy gyapotmagolajban diszpergálva használjuk. Más parenteriális hordozóanyagok például olyan szerves anyagok, mint az úgynevezett solketalok propilénglikol vagy a glicerin-formái, de használhatunk vizes parenterális készítményeket is. Ezekben a parenterális készítményekben a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok oldva vagy szuszpendálva lehetnek Az ilyen típusú készítmények általában 0,005-5 tömeg% mennyiségben tartalmaznak hatóanyagot.
Bár a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket elsősorban helminthiasis kezelésére, megelőzésére vagy ellenőrzésére használjuk, felhasznáhatók más paraziták által okozott megbetegedések megelőzésére és kezelésére is. így például a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel kezelhetők olyan antropoid paraziták által okozott fertőzések is, mint például a tetvek, bolhák, atkák és más csípő rovarok, háziállatoknál és baromfiféléknél. Ezek a vegyületek hatásosak olyan parazitikus megbetegedések kezelésében is, amelyek egyéb állatfajtáknál fordulnak elő, továbbá az embernél. Az optimális mennyiség természetesen számos tényezőtől, igy például a konkrét esetben alkalmazott vegyület minőségétől, a kezelendő állat fajtájától, továbbá a parazitikus fertőzés típusától és súlyosságától függ. Általában ezeknek a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeknek az orális beadása esetén az alkalmazott dózis 0,001-10 mg/testsúlykg, mely összdózist egyetlen alkalommal vagy pedig megosztottan, viszonylag rövid időn belül (1 -5 nap) adagolhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül az előnyösek kiváló hatásfokkal ellenőrzik az említett parazitákat állatokban, ha egyetlen dózisban 0,025-3 mg/testtömegkg mennyiségben beadjuk őket Az ismételt kezelést akkor alkalmazzuk, ha ú jrafertőződést kell leküzdenünk Ilyen ismételt kezelésre a parazita fajtájától, illetve az állattartás módszerétől függően kerülhet sor. A találmány szerinti eljárással elő-állitott vegyületek beadásának módszerei az átlagos állaorvosi praxisból közismertek
Abban az esetben, ha valamely találmány szerinti eljárással előállított vegyületet az állati takarmány egyik komponenseként vagy pedig az ivóvízben oldva vagy szuszpendálva adjuk be, akkor alkalmazhatunk olyan készítményeket, amelyekben a hatóanyag vagy hatóanyagok bensőségesen diszpergálva vannak egy közömbös hordozó- vagy hígítóanyagban. Közömbös hordozóanyagként olyan anyagok jöhetnek számításba, amelyek a hatóanyaggal nem lépnek reakcióba és biztonságosan beadhatók állatoknak A takarmányban történő felhasználáshoz hordozóanyagként előnyös természetesen valamelyik takannánykomponens.
Célszerűen alkalmazható kompozícióként említhetjük a takarmánypremixeket vagy takarmányadalékokat, amelyekben a hatóanyag viszonylag nagy mennyiségben van jelen, mi mellett ezeket a takannánypremixeket vagy takarmányadalékokat célszerűen az állat közvetlen táplálására vagy pedig egy közbenső hígítási vagy keverési lépés után a takarmányban való beadásra hasznosítjuk
Az ilyen készítményekhez jellegzetesen hasznosítható hordozó- vagy hígítóanyagok közé tartoznak például a szeszlepárlásból visszamaradó szárított szemcsés anyagok a kukoricaliszt, citrusfélék lisztjei, fermentációs maradékok őrölt kagylóhéj, oldható melaszfélék kukoricacsutkaliszt, emészthető babhéjmaradékok, szójagrízfélék és őrölt mészkő. A hatóanyagokat ezekkel a hordozóanyagokkal bensőségesen úgy diszpergáljuk, hogy például őrlést, keverést, aprítást vagy koptatást alkalmazunk Takarmánypremixként
HU 203 239 Β különösen alkalmasak a 0,005-2,0 tömeg% hatóanyagot tartalmazó készítmények.
Az állatnak közvetlenül beadható takarmányadalékok mintegy 0,0002-0,3 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. Az üyen adalékanyagot olyan mennyiségben adjuk hozzá az állati takarmányhoz, hogy a végső állapotú takarmány a hatóanyagot a parazita megbetegedés kezelésére, előzésére, és/vagy ellenőrzésére szükséges mennyiségben tartalmazza. Bár a hatóanyag kívánt koncentrációja értelemszerűen a korábban említett számos tényező valamelyikétől, valamint a konkrét esetben használt hatóanyag milyenségétől függ, általában a találmány szerinti vegyületeknek a tápban való koncentrációja 0,001-0,02 tömeg% a kívánt antiparazitikus eredmények biztosításacéljából.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek úgy is alkalmazhatók, hogy az állatok bőrének felületére öntjük a vegyületeket oldat formájában. Általában ilyen esetben a hatóanyagot egy alkalmas közömbös oldószerben, így például dimetil-szulfoxidban vagy propilén-glikolban oldjuk.
A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
5-( O-terc-butil-dimedl-szjlil)-LL-F28249 a
Nitrogénatmoszférában 20 °C-on 500 ml metilénkloridban összekeverünk 70 g LL-F28249 a-t 82,04 g imidazollal, majd az így kapott elegyhez 5 perc leforgása alatt hozzáadjuk 43 g terc-butü-dimetil-szililklorid 400 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Egy óra elteltével a reakcióelegyet vizsgálatnak vetjük alá nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel (HPLC), 50% metil-ciánt és 50% vizet használva gradiens-módszerrel 10 perc leforgása alatt Whatman Partisii CCS/C8 gyorsanalízises oszlopon 1 ml/perc átfolyási sebességgel. További 3 g terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adagolunk, majd 3 óra elteltével termékanalízist végzünk. Az így kapott termék 92,3% menynyiségben az előállítani kívánt vegyületet, 0,3% LLF28249 α-t és 1,16% diszilüezett anyagot tartalmaz. A reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítjuk, majd 2 liter vízbe öntjük. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk. A vizes fázist 2 liter metilén-kloriddal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 116 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek szerkezetét tömegspektrometriai és mágneses magrezonancia spektroszkópiai (NMR) adatai alapján azonosítjuk.
2. példa
5-( O-terc-butil-dimetil-szilil)-23-oxo-LLF28249a
Nitrogénatmoszférában 116 g 5-(O-terc-butil-dimetü-szilü)-LL-F28249 α 5 liter vízmentes metilénkloriddal készült oldatához 22 °C-on hozzáadunk 540 g nátrium-acetátot, majd 172,5 g piridíniumklór-kromátot (PCC). Egy óra elteltével további 15 g
PCC-t adagolunk, hiszen az elvégzett HPLC-elemzés tanúsága szerint a reakció nem teljes. További 2 óra elteltével újabb 10 g PCC-t adagolunk, majd a reakcióelegyet összesen 5 órán át keverjük, ezt követően a reakcióelegyet 6 liter jeges vízbe öntjük, majd a metilén-kloridos fázist elválasztjuk. A vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott 197,8 g nyers terméket feloldjuk 2 liter dietil-éterben, majd a kapott oldatot leszűrjük. A szűrletet 10001000 ml vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. így 60 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet tömegspektrometriai és NMR erdményei alapján azonosítunk.
A piridínium-klór-kromát helyett piridínium-dikromátot használunk az előzőekben ismertetett eljárás során, akkor szintén a cím szerinti vegyülethez jutunk.
3. példa
23-oxo-LL-F28249 a
1,5 liter metanolban feloldunk melegítés közben 60 g 5-(O-terc-butil-dimetü-szilil)-23-oxo-LLF28 249 α-t, majd 0 °C-ra való visszahűtés után hozzáadjuk 30 g p-toluol-szulfonsav 300 ml metanollal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd 6 liter telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat és 6 liter víz elegyébe öntjük Keverés után az így kapott elegyet 4 liter etil-acetáttal extraháljuk, majd a fázisokat szétválasztjuk egymástól. A vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük, majd 6-6 liter etil-acetáttal kétszer extraháljuk Az első etil-acetátos fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd egyesítjük a többi etil-acetátos extraktummal és vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk Az etil-acetátot ezután vákuumban elpárologtatjuk amikor
148.1 g mennyiségben sötét színű maradékot kapunk Ezt a nyers terméket azután HPLC segítségével kromatografájuk 1200 g szilícium-dioxidon, eluálószerként 1 térfogat% izopropanolt tartalmazó metilénklorídot használva és a módszert ultraibolya detektorral, illetve 254 nm-es szűrővel kővetve. A 39-42. frakciókat összeöntjük, majd szárazra pároljuk így 12,65 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk
Elemzési eredmények a C36H50O8 képlet alapján: számított· C%=70,79, H%=8,25; talált: C%=70,33 H%=8,31.
A cím szerinti vegyületet azonosítjuk továbbá tömegspektrometriai és NMR eredményei alapján.
1. és 2. referenciapéldák
23-(O-metil-oxim)-LL-F28249 α
Szobahőmérsékleten 930 ml vízmentes dioxánhoz hozzáadunk 70 g 23-oxo-LL-F28249a-t, 11,8 g nátrium-acetátot, 11,8 g metoxi-amin-hidrokloridot és
2.1 ml ecetsavat. Az így kapott reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 3 napon át keverjük Ha már HPLC
HU 203 239 Β segítségével kiindulási anyag nem mutatható ki, akkor 650 ml dioxánt vákuumban elpárologtatunk, majd a maradékot 5 liter vízbe öntjük. Az így kapott vizes elegyet 2-2 liter metilén-kloriddal négyszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 1500 ml dietil-éterben, majd az így kapott oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk, így 11,84 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely azonosítható tömegspektrometriai és NMR eredményei alapján.
Elemzési eredmények a C37H53O8 x 1,5 H2O képletalapján:
számított: C%=66,64, H%=8,46, N%=2,10;
talált: C%=66,82, H%=8,13, N%=2,32.
A cím szerinti vegyűlet acetilezhető fölöslegben vett ecetsavanhidriddel metilén-kloridban szobahőmérsékleten, amikor 5-acetil-23-(O-metil-oxim)LL-F28249 α-t kapunk, amely kromatográfiás tisztítás után tömegspektrometriai és NMR eredményei alapján azonosítható.
4. példa
23-[O-(metil-karbamoil)-oxim]-LL-F28249 a
Szobahőmérsékleten 5 ml dietil-éter, 27,2 mg 23oxim-LL-F28249a, 10 mikroliter trietil-amin és 50 mikroliter metil-izocianát elegyét nitrogénatmoszférában 17 órán át keverjük, majd a dietil-étert elpárologtatjuk és a maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel, szilikagél-lemezen 20 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva futtatószerként tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely tömegspektrometriai és NMR eredményei alapján azonosítható.
5-6. példák
Az 1. referenciapéldában ismertetett módon megfelelően helyettesített O-szubsztituált hidroxilaminokat használva metoxi-amin helyett a következő (ΙΠ) általános képletű vegyületek állíthatók elő.
| r2 | r4 | |
| 5. | H | benzil |
| 6. | H | fenil |
7-8. példák
23-[(helyettesített karbamoil)-oxim]LLF28249a
A 4. példában ismertetett módszerrel megfelelő izocianátokat használva a következő (ΙΠ) általános képletű vegyületek állíthatók elő.
9. példa
23-[O-(acetil)-oxim]—LL-F28249 a ’C-on 1 ml metilén-kloridban feloldunk 60 mg 23oxim-LL-28249a-t és 6 mikroliter trietil-amint, majd az oldathoz hozzáadunk 244,4 mg ecetsavanhidridből 100 ml metilén-kloriddal készült oldatból 5 ml-t. Az így kapott reakcióelegyet 0 ’C-on 24 órán át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml metilén-kloridban, majd a kapott oldatot 30 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. így 53,2 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet NMR és tömegspektroszkópiai eredményei alapján azonosítunk.
10-11. példák
A 9. példában ismertetett módszerrel megfelelő savanhidrideket használva a következő (ΙΠ) általános képletű vegyületek állíthatók elő.
| R2 | r4 | |
| 10 | H | ch3och2co |
| 11 | H | c6h5och2co |
3. referenciapélda
5-(O-acetil)-23-oxo-LL-F28249 a
0’C-on keverés közben 2,5 ml metilén-klorid, 61 mg 23-oxo-LL-F28249a és 49 mg 4-(dimetil-amino)-piridin elegyéhez hozzáadjuk 52 mg diizopropüetil-amin és 32 mg acetil-klorid 1 ml metilén-kloriddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 0-5 ’C-on 1,5 órán át keverjük és ezután jég és víz elegyébe öntjük. Az így kapott vizes elegyet megsavanyítjuk úgy, hogy 1:1 térfogatarányban vizes sósavoldatot adunk hozzá. A kapott vizes elegyet 2-2 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk.
A nyers terméket acetonban feloldjuk, majd a kapott oldatot preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel szilikagél-lemezen futtatószerként 20 térfogatrész metilén-klorid és egy térfogatrész etil-acetát elegyét használva tisztítjuk. Végül a cím szerinti vegyületet 10 térfogat% metanolt tartalmazó metilénkloridban különítjük el, majd tömegspektrometriai és NMR eredményei alapján azonosítjuk.
12-16. példák
5-(O-acil)-23-oxo-LL-F28249 a
A 3. referenciapéldában ismertetett módon a következő (TV) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő megfelelő savkloridok használatával.
| r2 | r4 | |
| 7. | H | í-C3H7NH-CO |
| 8. | H | 4-klór-fenil-NH-CO |
| R2 | |
| 12. | ch3och2co- |
| 13. | cich2co- |
HU 203 239 Β
| *2 | |
| 14. | C13C-CO- |
| 15. | C12HCCO- |
| 16. | c6h5och2co- |
17-21. példák
5-(0-acil)-23-0-helyettesített-oxim-LLF28249a
Az 1. és 2. referenciapéldákban ismertetett módon a következő oximok állíthatók elő egy 5-(O-acü)-23oxo-LL-F28249a-t egy alkalmas O-szubsztituált hidroxil-aminnal reagáltatva.
| r2 | r4 | |
| 17. | C1CH2CO- | ch3- |
| 18. | ch3och2co- | ch3 |
| 19. | ch3och2co- | |
| 20. | C13CCO- | ch3- |
| 21. | c6h5och2co- | ch3- |
22. példa
23-oxo-LL-F-28249 a
Szárazjégből és acetonból álló fürdőben végzett hűtés és keverés közben 0,32 g oxalil-klorid 5 ml metilén-kloriddal készült oldatát összekeverjük először 0,71 g 4A típusú molekulaszitával, majd nitrogénatmoszférában keverés közben lassan hozzáadjuk 0,4 g dimetü-szulfoxid és 2 ml metilén-klorid elegyét Ezt követően 10 perc leforgása alatt cseppenként beadagoljuk 0,83 g 5-(Oterc-butil-dimetil-szüil)-LF-28249a 8 ml metilén-kloriddal készült oldatát 05 óra elteltével cseppenként 1,6 ml trietil-amint adagolunk, majd a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre (közel 25 °C) emelkedni hagyjuk 1 óra leforgása alatt A reakcióelegyet ezután jég és víz keverékébe öntjük, majd a vizes elegyet ΙΟΙ 0 ml dietü-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot 5-5 ml vízzel ötször mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Amaradékot 15 ml metanolban feloldjuk, majd az így kapott metanolos oldatot 0 °C-on 0,3 g p-toluol-szulfonsawal 3 órán át keverjük és ezután 60 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 60 ml víz elegyébe öntjük. Az így kapott vizes elegyet addig keverjük nátrium-kloriddal, míg telítődik, majd 40-40 ml etü-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely azonos a 3. példa szerinti eljárással kapott termékkel.
23. példa
23-szermkarbazon-LL-F28249 α
Nitrogénatmoszférában 6 ml vízmentes dioxánban 60 mg 23-oxo-LL-F28249a-t összekeverünk 56,4 mg nátrium-acetáttal, 77 mg szemikarbazid-hídrokloriddal és 18 mikroliter ecetsavval, majd az így kapott ele8 gyet szobahőmérsékleten 6 napon át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet jégre öntjük, majd a jeges elegyhez 100 ml vizet és 100 ml metilén-kloridot adunk. A metüén-kloridos fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist 50 ml metüén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumot 75 ml vízzel mossuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml dietiléterben, majd az így kapott oldatot 50-50 ml vízzel nyolcszor mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk, 47,5 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva.
24-26. példák
A 23. példában ismertetett módon a következő, (V) részképletű szemikarbazonok és tioszemikarbazonok áüíthatókelő.
| Y | Ró | r7 | |
| 24. | S | H | H |
| 25. | O | c6h3 | H |
| 26. | s* | c6h5 | H |
* -ennél a példánál oldószerként metanolt használunk
27-29. példák
23-[2(metoxi-karbonil)-hidrazon]-LL30 F28249a ml metanolban összekeverünk 50 mg 23-oxoLL-F-F28249a-t 25 mg metil-karbazáttal 10 mikroliter ecetsav jelenlétében, majd 3 napon át tartó keverés után a reakcióelegyet jégre öntjük és vízzel hígítjuk. A vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük, majd metüénkloriddal többször extraháljuk Az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot szüikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 2 térfo40 gat% izopropanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Hasonló módon 1-metü-hidrazin a fenti ketonnal reagáltatva 23-( 1 -metü-hidrazon)-LL-F28249a-t, míg, acetü hidrazid 23-(acetü-hidrazon)45 LLF28249a-t ad.
30. példa
23-[O-(etoxi-metiI)-oxim]-F28249 a
Szobahőmérsékleten 40 mg 23-oximino-LL50 F28249a, 30,2 mg klór-metil-etü-éter, 44,2 mg kálium-karbonát és 2 ml dimetü-formamid szuszpenzióját 36 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk. A vizes elegyet 50-50 ml dietü-éterrel kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot 50 ml vízzel és 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szüikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 1,0-1,5 térfogat% izopropanolt tartalmazó metilén-kloridot használva. így fehér üveges anyag formá60 jában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
HU 203 239 Β
31. példa
23-[(p-toluolszulfonil)-hidrazon J-F28249 a
25,5 mg 23-OXO-LL-F28 249a, 7,7 mg p-toluol-szulfonü-hidrazin és 1 ml etanol oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át keverjük, majd további 5,0 mg hidrazont adunkhozzá és a forralást további 30 percen át folytatjuk Ezt követően a reakcióelegyet 5 ml dietil-éterrel hígítjuk majd 2 ml vízzel, ezt követően pedig 3 csepp ecetsavat tartalmazó 1 ml telített nátriumklorid-oldattal extraháljuk Az egyesített vizesfázisokat 3 ml dietil-éterrel mossuk majd az egyesített éteres fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 15 térfogati izopropanolt tartalmazó metilén-kloridot hsználva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér üveges anyag formájában.
32. példa
23-(pentafluor-fenil-hidrazon)-LL-F28249 a Nitrogénatmoszférában 8 ml metanolban 80 mg 23oxo-LL-F28249a-t összekeverünk 80 mg pentafluorfenfl-hidrazmnal és lőmikroliter ecetsavval,majdakapott elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük és ezután 200 ml metilén-kloriddal hígítjuk 200-200 ml 5%-os sósavoldattal végzett mosás után a vizes fázisokat elegyítjük majd 300-300 ml metilén-kloriddal újra extraháljuk Ametilén-kloridos extraktumokat egyesítjük, majd 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk A maradékot szüikagélen kromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként 1 térfogat% izopropanolt tartalmazó metüén-kloridot használva. így a 142 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk
33. példa
23-(oxámsav-hidrazon)-LL-F28249a Nitrogénatmoszférában 80 mg 23-oxo-LLF28249a és 45 mg oxámsav-hidrazid 15 ml etanoüal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 napon át keverés közben forraljuk majd az így kapott reakcióelegyet 200 ml metüén-kloriddal hígítjuk és kétszer 200-200 ml 5%-os sósavoldattal mossuk Az egyesített vizes extraktumot 300-300 ml metüén-kloriddal kétszer visszaextraháljuk, majd az egyesített metflénkloridos extraktumokat 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk szűrjük és bepároljuk A maradékot szüikagélen kromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként 2 térfogat% izopropanolt tartalmazó metüénkloridot használva. így a 175 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk
A következőkben megadjuk az előző példák termékeinek fizikai jeüemzőit:
1. Példa ’H-NMR-terc-BuSi szinglett: δ 0,93 3. Példa
IR:CO 1720 cm'1 ’H-NMR:4a,26a, 14a metflekö1,866,1,691,1505 (S)nél
MS: 611,4 (M+H); (M+H-18); (M+H-36)
1. Referencia példa ’H-NMR OMeszinglett: δ δ3,81 MS: 640,2 (M+H) és (M+H-18)
2. Referencia példa ’H-NMR: δ Y 3,83 (OMe)
MS: 683,8 (M+H) és (M+H-18)
4. Példa ’H-NMR: δ 2,90 (NCH3)
FABMS:683(M+H)
5. Példa ’H-NMR: δ aromás protonok δ 7,35-nél MS: 716,2 (M+H)
6. Példa ’H-NMR: δ aromások6,981,7,194és7,262-nél MS: 702,8 (M+H) és (M+H-18)
7. Példa ’H-NMR: δ izopropü-metü 1,22 (d)-nél MS: 711,4 (M+H) és (M+H-18)
8. Példa ’H-NMR: δ 7,36 (aromás)
MS: 779,1 (gyenge M+H)
9. Példa ’H-NMR: δ OCH32,201(s)-nél
MS: 668 (M+H); (M+H-18)
10. Példa ’H-NMR: δ 3,489 (OMe) ’3C-NMR: 23 oldallánc:
169,3 (CO), 69,4 (CH2), 59,5 (OCH3)
11. Példa ’H-NMR: kb. 6,95 és 7,29 (aromások) 13C-NMR: δ δ 167,8 (CO), 65,2 (0¾)
72. Példa
Ms: 682,6 (gyenge M+H); (M+H-18) és (M+H-36) ’H-NMR: δ 3,452 (OMe)
13. Példa
MS: 687 (gyenge M+H); (M+H-18) és (M+H-36) ’H-NMR: δ 4,156 (COCH2C1)
14. Példa ’H-NMR: 4a, 26a, 14ametüek8 1,833,1,678,1,491 (S)-nél
75. Példa
MS: 721,2 (M+H); (M+H-18) és (M+H-36) ’H-NMR: 4a, 26a, 14ametüek8 1,789,1,676,1,493 (S),6,03(COCHa2)
HU 203 239 Β
76. Példa
MS: 743,9 (M+); 744,9 (M+H); (M+H-l 8) és (M+H-36) ‘H-NMR:6 6,94 és 7,28 (aromások), 4,717 (COCH2OPh)
77. Példa MS: 716 (M+H) ‘H-NMR: δ 3,832 (OCHj), δ 4,16 (COCHC12)
18. Példa MS: 712 (M+H) ‘H-NMR: δ 3,827 és 3,464 (OCH3)
79. Példa ‘H-NMR: δ 3,455 (OCH3) 13C-NMR: δ 68,9 (23-OCH2CH3) δ 14,8 (23OCH2CH3);
COCH2OCH3 oldallánc δ 59,4 (COCH2OCH3) (CH3) és 69,5 (COCH2OCH3)
20. Példa
MS: 786,6 (M+H); (M+H-18) és (M+H-36) ‘H-NMR: 4a, 26a, 14aCH3-ek61,849,1,652,1,510, 3,829 (NOMe)-nél
27. Példa MS:774(M+) ‘H-NMR: δ 3,835 (OCH3), 6,945 és 7,286 (aromások)
22. Példa ntCO1720cm-‘ ‘H-NMR: 42,26α, 14 a metilek δ 1,866,1,691,
1,505 (S)
MS: 611,4 (M+H); (M+H-18) és (M+H-36)
H2O vesztés
23. Példa
MS: 6682 (M+H) és (M+H-18) ‘H-NMR: 4a, 26a 14a metüekp 1,868, 1,66, 1,518, 8,05 (NH^-nél
24. Példa
MS: 684,3 (M+1), NH3 vesztés (M+H-18) ‘H-NMR: 4a, 26a, 14ametilek:81,826,1,622,1,491, 8,95 (NH2)-nél
25. Példa
MS: 744 (M+H); (M+H-18) és (M+H-36) ‘H-NMR: δ 7,00, 7267 és 7,478 (aromások); 9,224 (NH^ 8,296 (NH)
26. Példa
MS: 760,3 (M+H); (M+H-18) és (M+H-36) ‘H-NMR: δ 7,2,7,35,7,65 (aromások), 9,0,9,3 (NH)
27. Példa
MS: 682,9 (M+H) és (M+H-18) ‘H-NMR: 4a, 26a, 14ametüek:8:1,879,1,657,1,515 (S)-nél
28. Példa ‘H-NMR: 4a, 26a, 14ametüek:81,873,1,696,1,510 (S)-nél
29. Példa MS: 687,9 (M+H) ‘H-NMR: δ 2,251 (COCH3)
30. Példa MS: 684,3 (M+H) ‘H-NMR: 4a, 26a, 14a metilek: δ 1,823,1,66,1,515 (S)-nél ‘ 3C-NMR: 594,7 (OCH2-), 6,37 (OCH2-), 15,2 (CH3)
37. Példa MS: 779 (M+H) ‘H-NMR: δ 7,81 és 7,288 (aromás), 2,407 (aromásCH3)
32. Példa
MS: 791 (M+H), (M+H-18) és (M+H-36) ‘H-NMR: δ 6,661 (NH)
33. Példa
MS: 696,6 (M+H), (M+H-18) és ((M+H-36) [(M+Na) is 718,6-nál] ‘H-NMR: δ 7,5 (NH) és 9,962 (NH2)
Claims (3)
- SZABAD ALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás a (Π) általános képletű vegyületek - a képletbenRj jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport,R2 jelentése hidrogénatom, metoxi-acetil-, klór-acetil-, diklór acetil-, triklór-acetil- vagy fenoxi-acetil-csoport,X jelentése oxigénatom vagy =NOR4 vagy -NNHR5 általános képletű csoport,R4 jelentése 1-5 szénatomos alkil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-metil-, benzil-, fenil-, N-(l-5 szénatomos alkil)-karbamoil-, N-(klór-fenil)-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkanoil-, metoxi-acetil-, vagy fenoxiacetil-csoport,R5 jelentese —C(=O)—NR^R7, —C(=S)—NR^ R7, —C(=O)—C—(=O)—NH2, —C(=O)—0(1—4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkanoil-, 1-4 szénatomos alkil (1-4 szénatomos alkil)-fenil-szulfonil- vagy pentafluor-f enil-csoport,R6 és R7 mindegyike hidrogénatom vagy az egyik hidrogénatom, a másik fenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R2 hidrogénatom jelentése esetén 4 1-5 szénatomos alkilcsoporttól eltérő jelentésű - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rj jelentése a tárgyi körben megadott, míg R2 jelentése hidrogénatom - egy triszubsztituált sziül-halogeniddel vagy egy triszubsztituált szilil-oxi-acetil-halogeniddel reagáltatunk egy szerves bázis és egy aprotikus oldószer jelenlétében 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, majd egy így kapott, az 5-helyzetben védett vegyületet-101HU 203 239 Β oxidálunk, célszerűen piridínum-dikromáttal, piridínium-klór-kromáttal, krómsav és dimetil-pirazol kombinációjával, ecetsavanhidrid és dimetil-szulfoxid kombinációjával, N-klór-szukcinimid és dimetilszulfoxid kombinációjával, oxalil-klorid és dimetilszulfoxid kombinációjával, aprotikus oldószerben és adott esetben egy szerves bázis jelenlétében -78 °C és +25 °C közötti hőmérsékleten, majd az így kapott, a 23-helyzetben oxocsoportot tartalmazó vegyület 5helyzetű szócsoportját lehasítjuk és kívánt esetben a kapott X helyettesítőként oxocsoportot tartalmazó vegyületet adott esetben fenücsoporttal, benzücsoporttal vagy 1-5 szénatomos alkücsoporttal helyettesített hidroxü-amin-hidrogén-kloríddal reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott oximot adott esetben metoxi- vagy fenoxicsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkánsav anhidridjével reagáltatjuk; vagy a kapott, X helyettesítőként oxocsoportot tartalmazó vegyületet adott esetben fenücsoporttal helyettesített szemikarbazid- vagy tioszemikarbazid-savaddíciós sóval reagáltatjuk, vagy (1-4 szénatomos alkü)-karbazáttal vagy (14 szénatomos alkü)-hidrazinnal vagy (1-4 szénatomos alkanoü)-hidrazinnal reagáltatjuk, vagy [(1-4 szénatomos alkü)-fenü-szulfonü]-hidrazinnal reagáltatjuk, vagy pentaflour-fenü-hidrazinnal reagáltatjuk, vagy oxámsav-hidrazinnal reagáltatjuk, vagy adott esetben metoxi- vagy fenoxicsoporttal vagy1-3 klóratommal helyettesített 1-4 szénatomos alkánsav-kloriddal reagáltatjuk vagy kívánt esetben a kapott 5-0-acü-23-oxo-származékot 0-(1-4 szénatomos alkü)-hidroxü-amm-hidrogén-kloriddal reagáltatjuk, vagy kívánt esetben egy kapott, X helyettesítőként -NOH csoportot tartalmazó vegyületet (1-5 szénatomos alkü)-izocianáttal reagáltatunk vagy klór-fenü-izocianáttal reagáltatunk, vagy klór-metü-( 1 -4 szénatomos alkü)-éterrel reagáltatunk.
- 2. Azl. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyület reagáltatásához szerves bázisként imidazolt, piridint, 4-(dimetü-amino)-piridint vagy trietü-amint, aprotikus oldószerként metüén-kloridot, toluolt, etü-acetátot, tetrahidrofuránt vagy etüén-kloridot, illetve triszubsztituált szócsoportként terc-butü-dimetü-szilü-, trimetü-szüü- vagy terc-butü-dimetü-szilü-acetücsoportot használunk.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy az oxidáláshoz szerves bázisként trietüamint vagy diizopropü-etü-amint, aprotikus oldószerként pedig metü-kloridot, etüén-kloridot, dimetü-formamidot vagy dimetü-szulfoxidot használunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US90728386A | 1986-09-12 | 1986-09-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT45534A HUT45534A (en) | 1988-07-28 |
| HU203239B true HU203239B (en) | 1991-06-28 |
Family
ID=25423827
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU874048A HU203239B (en) | 1986-09-12 | 1987-09-11 | Process for producing 23-oxo and 23-imino derivatives of ll-f28249 compounds |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0259779B1 (hu) |
| JP (1) | JP2654028B2 (hu) |
| KR (1) | KR960004941B1 (hu) |
| AR (1) | AR246267A1 (hu) |
| AT (1) | ATE109783T1 (hu) |
| AU (1) | AU604749B2 (hu) |
| BR (1) | BR8704738A (hu) |
| CA (1) | CA1301164C (hu) |
| DE (1) | DE3750355T2 (hu) |
| DK (1) | DK170822B1 (hu) |
| ES (1) | ES2058082T3 (hu) |
| HK (1) | HK1000010A1 (hu) |
| HU (1) | HU203239B (hu) |
| IE (1) | IE65147B1 (hu) |
| IL (1) | IL83796A0 (hu) |
| NZ (1) | NZ221714A (hu) |
| PT (1) | PT85674B (hu) |
| ZA (1) | ZA876832B (hu) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1296329C (en) * | 1986-06-06 | 1992-02-25 | Derek R. Sutherland | Macrolide compounds |
| US4806527A (en) * | 1987-03-16 | 1989-02-21 | Merck & Co., Inc. | Avermectin derivatives |
| US5192777A (en) * | 1987-09-11 | 1993-03-09 | American Cyanamid Company | Macrolide compounds |
| GB8721377D0 (en) * | 1987-09-11 | 1987-10-21 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8721374D0 (en) * | 1987-09-11 | 1987-10-21 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
| GB8811037D0 (en) * | 1988-05-10 | 1988-06-15 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| EP0341974B1 (en) * | 1988-05-10 | 1996-01-24 | American Cyanamid Company | Macrolide compounds |
| GB8811036D0 (en) * | 1988-05-10 | 1988-06-15 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DE69007515T2 (de) * | 1989-02-28 | 1994-11-03 | American Cyanamid Co | Bolus mit lang andauernder Wirkstoffabgabe, wirksam bei der Prophylaxe, Behandlung oder Bekämpfung des Befalls bei Wiederkäuern durch Fadenwürmer, Milben und Endo- und Ektoparasiten. |
| NZ233680A (en) * | 1989-05-17 | 1995-02-24 | Beecham Group Plc | Avermectins and milbemycins and compositions thereof |
| EP0423445B1 (en) * | 1989-09-11 | 1995-11-08 | American Cyanamid Company | 13-alkyl-23-imino and 13-halo-23-imino derivatives of LL-F28249 compounds and their use as endo- and ectoparasiticidal insecticidal, acaricidal and nematocidal agents |
| US4988824A (en) * | 1989-09-11 | 1991-01-29 | Maulding Donald R | Process for the preparation of 23-(C1-C6 alkyloxime)-LL-F28249 compounds |
| DE69029899T2 (de) * | 1989-12-15 | 1997-06-05 | American Cyanamid Co | "Pour-on"-Formulierungen zur Bekämpfung von internen und externen Parasiten bei homoöthermen Tieren |
| US6514951B1 (en) | 1989-12-15 | 2003-02-04 | American Cyanamid Company | Pour-on formulations effective for the control of internal and external parasites of homothermic animals |
| GB9024927D0 (en) * | 1990-11-16 | 1991-01-02 | Beecham Group Plc | Novel treatment |
| GB9024926D0 (en) * | 1990-11-16 | 1991-01-02 | Beecham Group Plc | Novel treatment |
| GB9205007D0 (en) * | 1992-03-07 | 1992-04-22 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
| PT2347654T (pt) | 2001-09-17 | 2019-05-30 | Elanco Us Inc | Formulação para o controlo de piolhos ou carrapatos em bovinos |
| US6979409B2 (en) | 2003-02-06 | 2005-12-27 | Magnequench, Inc. | Highly quenchable Fe-based rare earth materials for ferrite replacement |
| NZ548933A (en) * | 2006-05-08 | 2007-03-30 | Wyeth Corp | Oxidation process and use thereof for preparing moxidectin |
| NZ548934A (en) * | 2006-05-08 | 2007-01-26 | Wyeth Corp | Process for preparing moxidectin |
| AU2006100665B4 (en) * | 2006-07-06 | 2006-09-07 | Wyeth | Biocatalytic oxidation process and use thereof |
| WO2012028556A1 (en) | 2010-08-31 | 2012-03-08 | Bayer Animal Health Gmbh | Macrocyclic lactones and their use and their combinations with other active substances |
| DE102010064245A1 (de) | 2010-12-28 | 2012-06-28 | Bayer Animal Health Gmbh | Makrocylischen Lactone und deren Verwendung und deren Kombinationen mit anderen Wirkstoffen |
| ITUB20153652A1 (it) | 2015-09-16 | 2017-03-16 | Fatro Spa | Microsfere contenenti lattoni macrociclici antielminitici |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4289760A (en) * | 1980-05-02 | 1981-09-15 | Merck & Co., Inc. | 23-Keto derivatives of C-076 compounds |
| EP0170006B1 (en) * | 1984-06-05 | 1992-07-08 | American Cyanamid Company | Method and compositions for helmintic, arthropod ectoparasitic and acaridal infections with novel agents |
| PL152148B1 (en) * | 1984-09-14 | 1990-11-30 | Glaxo Group Ltd | Antibiotic compounds and their preparation |
| IL78621A (en) * | 1985-04-30 | 1991-06-30 | American Cyanamid Co | Mylbemycin analogs,their preparation and pesticidal compositions containing them |
| EP0215654B1 (en) * | 1985-09-13 | 1995-03-15 | American Cyanamid Company | Macrolide antibiotics and their preparation |
| US4918098A (en) * | 1986-03-12 | 1990-04-17 | American Cyanamid Company | Macrolide compounds |
| CA1296329C (en) * | 1986-06-06 | 1992-02-25 | Derek R. Sutherland | Macrolide compounds |
-
1987
- 1987-09-03 ES ES87112854T patent/ES2058082T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-03 EP EP87112854A patent/EP0259779B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-03 DE DE3750355T patent/DE3750355T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-03 AT AT87112854T patent/ATE109783T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-06 IL IL83796A patent/IL83796A0/xx unknown
- 1987-09-08 NZ NZ221714A patent/NZ221714A/xx unknown
- 1987-09-10 PT PT85674A patent/PT85674B/pt unknown
- 1987-09-10 CA CA000546561A patent/CA1301164C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-11 ZA ZA876832A patent/ZA876832B/xx unknown
- 1987-09-11 KR KR1019870010145A patent/KR960004941B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-11 BR BR8704738A patent/BR8704738A/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-09-11 AU AU78281/87A patent/AU604749B2/en not_active Expired
- 1987-09-11 AR AR87308706A patent/AR246267A1/es active
- 1987-09-11 IE IE243887A patent/IE65147B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-09-11 HU HU874048A patent/HU203239B/hu unknown
- 1987-09-11 DK DK475587A patent/DK170822B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-09-12 JP JP62229437A patent/JP2654028B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-07-08 HK HK97101514A patent/HK1000010A1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT85674A (en) | 1987-10-01 |
| PT85674B (pt) | 1990-05-31 |
| JPS63119486A (ja) | 1988-05-24 |
| DK475587D0 (da) | 1987-09-11 |
| ZA876832B (en) | 1988-03-15 |
| KR880003951A (ko) | 1988-06-01 |
| DE3750355D1 (de) | 1994-09-15 |
| AU604749B2 (en) | 1991-01-03 |
| JP2654028B2 (ja) | 1997-09-17 |
| ATE109783T1 (de) | 1994-08-15 |
| BR8704738A (pt) | 1988-05-03 |
| IL83796A0 (en) | 1988-02-29 |
| HUT45534A (en) | 1988-07-28 |
| IE872438L (en) | 1988-03-12 |
| DK170822B1 (da) | 1996-01-29 |
| KR960004941B1 (ko) | 1996-04-18 |
| IE65147B1 (en) | 1995-10-04 |
| EP0259779A1 (en) | 1988-03-16 |
| CA1301164C (en) | 1992-05-19 |
| ES2058082T3 (es) | 1994-11-01 |
| HK1000010A1 (en) | 1997-10-03 |
| AR246267A1 (es) | 1994-07-29 |
| AU7828187A (en) | 1988-03-31 |
| DK475587A (da) | 1988-03-13 |
| DE3750355T2 (de) | 1995-04-06 |
| NZ221714A (en) | 1990-10-26 |
| EP0259779B1 (en) | 1994-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU203239B (en) | Process for producing 23-oxo and 23-imino derivatives of ll-f28249 compounds | |
| US4916154A (en) | 23-Imino derivatives of LL-F28249 compounds | |
| AU618446B2 (en) | Avermectin derivatives | |
| KR960001480B1 (ko) | 농약으로서 유용한 13β-밀베마이신 유도체 | |
| HK1000010B (en) | 23-oxo (keto) and 23-imino derivatives of ll-f28249 compounds | |
| US4886828A (en) | Δ22 -derivatives of LL-F28249 compounds | |
| US4886829A (en) | 23-Oxo (keto) and 23-imino derivatives of mono- and diepoxy LL-F28249 compounds | |
| US4849446A (en) | 23-imino derivatives of 23-keto compounds | |
| CA1301750C (en) | 13-deoxy-23-oxo(keto) and 23-imino derivatives of 13-deoxy c-076-aglycone compounds | |
| US5149832A (en) | Mono and diacyl derivatives of ll-f28249 compounds | |
| JP2703551B2 (ja) | Ｌｌ−ｆ２８２４９化合物のモノ−及びジエポキシド誘導体 | |
| CA1291129C (en) | Mono- and diepoxide derivatives of delta__-ll-f28249 compounds | |
| JPS63270685A (ja) | Ｌｌ−ｆ２８２４９化合物の２７−ハロゲン化誘導体 | |
| HU200774B (en) | Process for producing 23-deoxi-27-halogen derivatives of ll-f28249 compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| US4877888A (en) | 13-deoxy-23-imino derivatives of 13-deoxy C-076-aglycone compounds | |
| CA1300617C (en) | Mono- and diepoxide derivatives of 23-deoxy-ll-f28249 compounds | |
| US4886784A (en) | Novel 23-imino derivatives of 23-keto compounds | |
| HU200463B (en) | Process for producing 23-deoxy-delta above 23-ll-f 28249 derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient | |
| EP0375395A2 (en) | Derivatives of 3'-and 3"-0-desmethyl avermectin compounds | |
| HK1092812A (en) | Avermectin derivatives |