HU203074B - Process for producing alpha-aminocarboxylic acid derivatives - Google Patents
Process for producing alpha-aminocarboxylic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU203074B HU203074B HU885298A HU529888A HU203074B HU 203074 B HU203074 B HU 203074B HU 885298 A HU885298 A HU 885298A HU 529888 A HU529888 A HU 529888A HU 203074 B HU203074 B HU 203074B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- alkyl
- salts
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 2
- AYQMNFRCBKOMIA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepin-2-one Chemical compound O=C1C=CC=C2C=CC=CC2=N1 AYQMNFRCBKOMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- -1 methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy Chemical group 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 8
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 4
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- GKCPPAWGVBGMSM-QGZVFWFLSA-N ethyl (2r)-2-(4-nitrophenyl)sulfonyloxy-4-phenylbutanoate Chemical compound C([C@H](C(=O)OCC)OS(=O)(=O)C=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 GKCPPAWGVBGMSM-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 138-42-1 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GAWAYYRQGQZKCR-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropionic acid Chemical compound CC(Cl)C(O)=O GAWAYYRQGQZKCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GUPWNYUKYICHQX-UHFFFAOYSA-N carbonobromidic acid Chemical compound OC(Br)=O GUPWNYUKYICHQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- LEQFSMJPMSQCSI-FVGYRXGTSA-M sodium;(2s)-2-amino-4-phenylbutanoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 LEQFSMJPMSQCSI-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás a-amino-kakrbonsav-származékok előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállítható aamino-karbonsavszármazékok az (I) általános képlettel - amely képletben * olyan szénatomot jelez, amely vagy a molekulák túlnyomó részében S-, vagy a molekulák túlnyomó részében R-konfigurációjú; és
R jelentése (IV) általános képletű csoport, amelyben R7 jelentése hidroxi- vagy 1-4 széantomos alkoxicsoport;
vagy R 1-helyzetben fenilcsoporttal szubsztitutált 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent; és
Rz jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; vagy
R jelentése hidrogénatom és
Rz jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy alkálifématom - jellemezhetők.
A találmány körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek szabad alakjai és sói is.
A leírás során használt általános fogalmak jelentése a következő:
Az „1-4 szénatomos kifejezés 1-től legfeljebb 4ig terjedő számú szénatomot tartalmazó szerves csoportokat jelöl. 1-4 szénatomos alkilcsoport például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy erc-butilcsoport.
R2 alkálifématomként főleg nátriumot jelent.
Az 1-4 szénatomos alkoxicsoport például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxicsoport vagy a négy izomer butoxicsoport valamelyike.
Az 1-helyzetben fenilcsoporttal szubsztituált 14 szénatomos alkilcsoport például benzil- vagy különösen 1-fenil-etílcsoport.
A * jelzés, ami egy olyan szénatomot jelöl, amely molekulák túlnyomó többségében S- vagy a molekulák túlnyomó többségében R-konfigurációban van, azt a körülményt fejezi ki, hogy az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat ezt a szénatomot tekintve nem racemátokként, hanem túlnyomóan tiszta enantiomerekként kapjuk. A „túlnyomóan tiszta” fogalom az (I) általános képletű vegyületekkel öszszefüggésben egy racemát 50:50 megoszlásától annyiban eltérő enantiomermegoszlást jelent, hogy ez a megoszlás az R- vagy az S-forma javára legalább 90-10, előnyösen legalább 95:5 és különösen 98:2-től 100:0-ig terjedő. Emellett a túlnyomórészt S-formát tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és sóik előnyösek.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik értékes ACE-inhibi torok vagy ezek in termedierjei. Ez a hatóanyagcsoprot az elmúlt években növekvő jelentőségre tett szert. Kibővíti a rendelkezésre álló hipertenzió elleni szerek hatásosságát és ezáltal a terápiás lehetőségeket a magas vérnyomás elleni küzdelemnél. A hatásos ACE-inhibitorok egy soránál (lásd például az 50 850 és 72 352 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentéseket) a (VI) általános képlettel - amely képletben
Rz jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
és a * jelzés egy olyan szénatomot jelöl, amely Skonfigurációjú 10 ábrázolt szerkezeti részlet a lényeges.
A (VI) általános képletben jelenlevő nitrogénatom és a (VI) általános képletben meglevő szomszédos szénatom közötti kötés az eddig ismertté vált eljárások szerint - ld. a fenti európai bejelentéseket - például úgy hozható létre, hogy az (A) reakcíóvázlatban szereplő valamüyen (VH) általános képletű vegyületet reduktív alküezési körülmények között valamilyen primer vagy szekunder aminnal reagáltatunk, vagy a (B) reakcióvázlatban szereplő valamilyen (VTHa) általános képletű a-bróm-karbonsav-észtert reagáltatunk valamilyen primer vagy szekunder aminnal, vagy a (C) reakcióvázlatban szereplő valamilyen (VlIIb) általános képletű telítetlen vegyületet reagáltatunk valamilyen primer vagy szekunder aminnal - ahol a reakcióvázlatban szereplő képletekben
R2 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
Az (A) és (B) reakcióvázletok szerinti eljárásokkal a (VI) általános képlettel ábrázolt S-konfigurációjú szerkezeti részlettel rendelkező kívánt vegyületek közvetlen úton nem nyerhetők. A kapott racém anyagot racemát-szétválasztásnak kell alávetni, ami a bevitt anyag legalább 50%-ának elvesztését eredményezi. Mivel a (VI) általános képletű szerkezeti részben levő nitrogénatom abban az időpontban, amikr az (A) vagy (B) reakcióvázlat szerinti reakció végbemegy, legtönnyire már egy komplex királis molekula alkotórésze, egy legalább 50%-os anyagveszteség egy ACE-inhibi tor teljes szintézisének ebben késői időszakában nem lehet megnyugtató.
A (C) reakcióvázlat szerinti eljárással ugyan valamivel kedvezőbb izomermegoszlás érhető el, mint egy racemáté, mégpedig egészen 2:1 -ig terjedő megoszlás, azonban még egy további reakciólépésnek, egy redukciónak kell következnie.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására szolgáló jelen találmány szerinti eljárás kiküszöböli az előbbiekben leírt hátrányokat. Ezen eljárás szerint olyan (ΙΠ) általános képletű vegyületekből - amelyek képletében * jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos;
Rz jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
kiindulva, amelyek a (VI) általános képlettel ábrázolt szerkezeti részletet tartalmazzák, 50%-osnál magasabb kémiai kitermelések érhetők el.
A jelen találmány szerinti eljárás alapja többek között az, hogy a (III) általános képletű vegyületek primer vagy szekunder aminokkal említésre méltó racemizáció vagy eliminációs termékek keletkezése nélkül reagáltathatók. Ilymódon inverzió közben magas kémiai és optikai kitermeléssel kapunk a (VI) általános képlettel ábrázolt szerkezeti részletet tartalmazó vegyületeket, amikor olyan (ΠΙ) általános képletű vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében a * egy olyan szénatomot jelez, amely a molekulák túlnyomó többségében R-konfigurációban van. Ugyanígy olyan (ΙΠ) általános képletü vegyületekből, amelyek képletében a * olyan szénatomot jelez, amely a molekulák túlnyomó többségében Skonfigurációban van, a (VI) általános képlettel áb-2HU 203074 A rázol megfelelő szerkezet részletet tartalmazó olyan vegyületeket kapunk, amelyek képletében a * olyan szénatomot jelez, amely R-konf igurációban van.
Ez váratlan és meglepő, mivel a technika állása szerint mellékreakciókkal és racemizációval számolni kell. Mindkettő jelentősen 50% alá csökkentené a kémiai kitermelést.
F.Effenberger és munkatársai leírtak már [Angew. Chem. 95,50 (1983)] egy olyan kilépő csoportot, amely N-szubsztituált α-aminosavak a-hidroxi-karbonsav-észterekből kiinduló racemizációmentes szintéziséhez megfelelő. Az a-trifluor-metánszulfonüoxi-csoportról van szó. Ugyanebben a közleményben a szerzők azonban nem tanácsolják más küépő csoportok alkalmazását, mivel a-metánszulfonüoxi- és a-toluolszulfoniloxi-karbonsavszármazékok esetében - drasztikus reakciókörülmények következtében - többek között racemizációs és eliminációs termékek is keletkeznek. Ezenkívül a kitermelések α-bróm-, α-metánszulfoniloxi-, α-toluolszulfoniloxi- és a-klór-propionsav-etilészterek alkalmazásakor 22 óra múlva 40,10,5, illetve 1% körül vannak, míg a javasolt a-(trifluor-metánszulfoniloxi)-vegyülettel végzett reakció 20 perc múlva 100%-ot eredményez.
Eltekintve attól az alapvetően nem várható eredménytől, hogy aromás szulf oniloxi-vegyületek kiválóan alkalmasak α-aminosavak racemizációtól ’i mentes szintézisére, a találmány szerint alkalmazott, 4-nitro-fenil-csoportot tartalmazó (ΠΙ) általános képletű vegyületeknek a technika állása szerint ismert trifluor-metánszulfoniloxi kilépő csoportot tartalmazó vegyietekhez képest tartós előnyeik vannak. így lényegesen olcsóbbak, jobban környezetkímélők és sokkal kevésbé toxikusak.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására szolgáló jelen találmány szerinti eljárásra az jellemző, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet inverzió közben egy (Π1) általános képletű vegyülettel - amely képletekben
R2, Rés * jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos alkilezünk, és kívánt esetben egy jelen találmány szerinti eljárással kapott olyan (I) általános képletű vegyületet - amelynek képletében
R jelentése 1-helyzetben fenilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport ismert módon olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, amelynek képletében
R jelentése hidrogénatom, vagy kívánt esetben egy jelen találmány szerinti eljárással kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében
R jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport; és
R jelentése hidrogénatom, ismert módon olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk át - amelynek képletében
R2 jelentése valamilyen alkálifématom; és
R jelentése hidrogénatom, vagy kívánt esetben egy jelen találmány szerinti eljárással kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében
R2 jelentése valamilyen alkálifématom; és
R jelentése hidrogénatom, ismert módon olyan (I) általános képletű vegyü30 letté alakítunk át - amelynek képletében R2 jelentése hidrogénatom; és R jelentése hidrogénatom, kívánt esetben egy jelen találmány szerinti eljárással kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében
R jelentése valamilyen (IV) általános képletű olyan csoport, amelyben
R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ismert módon olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, amelynek képletében
R jelentése olyan (IV) általános képletű csoport, amelyben
R7 jelentése hidroxilcsoport, és/vagy kívánt eset40 ben egy jelen találmány szerinti eljárással kapott szabad (I) általános képletű vegyületet ismert módon sójává alakítunk, vagy egy sója alakjában levő (I) általános képletű vegyületet sójából ismert módon felszabadítunk.
Az előbbi reakciót, egy szubsztitutív alkilezést, a szokásos általánosan ismert körülmények között körülbelül 0 “C-tól a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérséklettartományba eső, előnyösen szobahőmérséklet és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakciót előnyösen valamilyen olyan oldószer jelenlétében végezzük, amely a reawkciópartnerek szempontjából inért, így valamilyen klórozott rövidszénláncú alkán (például kloroform vagy diklór-metán), valamilyen acildusos vagy ciklusos éter (például dietil-éter, 1,2dimetoxi-etán, dioxán vagy tetrahidrofurán), valamilyen rövidszénláncú alkán-karbonitril (például acetonitril), valamilyen könnyen illó rövidszénláncú alkánkarbonsav-rövidszénláncú alkil-észter (például etü-acetát) vagy valamilyen kismolekulatömegű tercier amid (például N,N-dimetil-formamid,N,N-dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidon, Netil-piperidon és hexametil-foszforsav-triamid) jelenlétében. A reakció során szabaddá váló HOSÓ2R3 általános képletű erős savat előnyösen valamilyen savmegkötőszer, így előnyösen valamilyen szervetlen savmegkötőszer, például valamilyen alkálifém-hidrogén-karbonát, alkálifém-karbonát vagy -hidroxid, valamilyen szerves kvaterner ammóniumsó (például valamilyen tetrabutil-ammóniumsó) vagy valamilyen szerves tercierbázis, így trietil-amin, N-etil-piperidin, N-metil-morfolin, piridin vagy kinolin hozzáadásával kötjük meg.
A reakció inverzió közben, azaz sztereokémiailag egységesen olymódon megy végbe, hogy a konfiguráció a * jelzésű szénatomon megfordul. Amennyiben tehát egy (Hl) általános képletű vegyületben a * egy olyan szénatomot jelez, amely a molekulák túlnyomó többségében R-konfigurációban van, akkor az ebből a (ΠΙ) általános képletű vegyületből keletkező (I) általános képletű termékben a * jelzés olyan szénatomot jelez, amely a molekulák túlnyomó többségében S-konfigurációban van, és viszont. A „molekulák túlnyomó többségében valamilyen konfigurációban van” kifejezés a (ΠΙ) általános képlettel kapcsolatban a már az (I) általános képletnél is megadottal azonos jelentésű. Abban az esetben, ha a (II) általános képletben Rhidrogénatomot jelent, vagyis egy (III) általános képletű vegyü-3HU 203074 A let ammóniával végzett reakciójáról van szó, akkor a reakciót előnyösen magasabb, például 10-20 bar nyomáson valamilyen inért oldószerben, például acetonitrilben hajtjuk végre.
A (H) általános képletű kiindulási vegyületek ismertek vagy ismert módon előállíthatók (lásd például a 72 352 számon nyilvánosságrahozott európai szabadalmi bejelentést).
A (ΠΙ) általános képletű kiindulási vegyületek például a 196 742 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állíthatók elő.
A kapott (I) általános képletű vegyületek - szabad formában vagy sóikként - vagy (la) általános képletű - amely képletben
R , *, valamint R.7 az (I) általános képletnél megadottakkal azonos jelentésűek ACE-inhibi torok, vagy olyan (I) általános képletű ACE-inhibitorok intermedierjei, amelyek képletében
R2 és * jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos; és
R jelentése 1-helyzetben fenilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, például benzilvagy 1-fenil-etil-csoport, vagy (Ic) általános képletű ACE-inhibitorok intermedierjei, amelyek képletében
R2 és * jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos.
Olyan szabad vagy sóformában levő (Ic) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R2 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, a közvetlen úton [a (ΙΠ) általános képletű vegyület+ammónia] kívül a kémiai vagy optikai kitermelésre való hátrányos kihatások nélkül egykétlépéses reakcióban is előállíthatók. így olyan (I) általános képletű, szabad vagy sóformában levő, amelyek képletében
R2 és * jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos; és
R jelentése 1-helyzetben fenilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, önmagában ismert módon kíméletes körülmények között (hidrogénezés) és a *-gal jelzett szénatomon a konfiguráció megtartása mellett átalakíthatók olyan szabad vagy sóformában levő (Ic) általános képletű vegyületekké, amelyek képletében
R2 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
Az (Ic) általános képletű, szabad vagy sóformában levő vegyületek alkalmasak arra, hogy ACE-inhibitorok szintézisénél lényeges építőkövekként szolgáljanak, mivel tartalmazzák a fontosnak elismert (VI) általános képletű szerkezeti részletet.
Összefoglalva, a (ΠΙ) általános képletű vegyületekből kiindulva különböző eljárásváltozatok vezetnek az (la) általános képletű, szabad vagy sóformában levő ACE-inhibi torokhoz; legyen ez a közvetlen út (III) általános képletű vegyülettől (la) általános képletű vegyülethez, vagy a (ΙΠ) általános képletű vegyületből kiindulva (Ic) általános képletű vegyületen - amelynek képletében
R2 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport át vezető út, ezek vagylagosan (I) általános képletű szabad vagy sóformában levő vegyületeken amelyek képletében
R2 és * jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos; és
R jelentése 1-helyzetben fenilcsoporttal szubsztituált 1 -4 szénatomos alkilcsoport át vezethetnek. Ennek során a találmány szerinti szintézis magas kémiai és optikai kitermelésekkel tűnik ki.
A következő példák a jelen találmány szemléltetésére hivatottak, anélkül azonban, hogy az oltalmi kört a példákra korlátoznák. Az „ee” megjegyzéssel ellátott százalékos kitermelési adatok optikai kitermelésre vonatkoznak. A hőmérsékleti adatokat Celsius fokokban adjuk meg.
1. példa
393,4 g dúsított (+)-R-4-fenil-2-(4-nitro-benzolszulfoniloxi-vajsav-etil-észtert (90% ee) oldunk 600 ml acetonitrilben, és szobahőmérsékleten
121.4 g trietilaminnal elegyítjük. Felmelegítjük 70 °C-ra, majd 2 óra alatt hozzácsepegtetünk 210 g (+)-R-l-fenil-etil-amint. Utána további 16 óra hosszat keverjük 70 ’C-on. Teljes elreagáltatás után lehűtjük, a kivált ammóniumsót kiszűrjük és a szűrlétét bepároljuk. Ezután vízzel és diklór-metánnal rázzuk össze, a vizes fázist 2n sósavoldattal 6 pH-ra savanyítjuk. Az egyesített szerves fázisokat rotációs bepárlón bepároljuk, a kapott olajat ezután 1000 ml dietil-éter és 250 ml diklór-metán elegyében oldjuk, és keverés közben sósavgázzal telítjük. A kivált kristályszuszpenziót 0 ’C-on 700 ml ciklohexánnal elegyítjük, és -12 ’C-on szűrjük, ciklohexánnal mossuk, és nagyvákuumban tömegállandóságig szárítjuk. A kitermelés 287,5 g. A nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC) meghatározott diasztereomer-arány SR:SS - 98,5:1,5. Egyszeres átkristályosítással tiszta SR-izomerként kapjuk az N-(R-l-fenil-etil)-S-homofenilalaninmetil-észter-hidrokloridot. Ikvadáspont: 181,-5182.5 ’C. [a]2 d— +52,5’ (c-1; metanol).
Dúsított (+)-R-4-fenil-2-(4-nitro-benzolszulfoniloxi)-vajsav-etil-észter (90% ee) például a 196 742 számú magyar szabadami leírásban ismertetett eljárás szerint állítható elő.
2. példa
86,88 g +52,5° forgatóképességű N-(R-l-feniletil)-S-homogenilalanin-metil-észter-hidroklorid ot oldunk 870 ml etanol és 87 ml ionmentes víz elegyében, és 17 g 5%-os palládiumos szén jelenlétében normál nyomáson 1 óra hosszat hidrogénezzük. A hidrogénezést 109% hidrogénfelvétel után megszakítjuk. Szűrés után a szűrletet körülbelül 200 ml-re bepároljuk. Keverés közben hozzácsepegtetünk 750 ml dietil-étert, és a keletkező kristályszuszpenziót 0 ’C-ra hűtjük, szűrjük, és jéghideg dietil-éterrel mossuk. Nagyvákuumban végzett szárítás után 55,23 g (+)-S-homofenilalanin-etilészter-hidrokloridot kapunk, amelynek fajlagos forgatóképessége [a]2 d- +41,1’ (c-1; etanol).
Az anyalúgból bepárlással még 3,96 g hasonló tisztaságú terméket kapunk.
3. példa
A 2. példából származó bepárolt etanolos hidro-4HU 203074 A génezett oldatot (0,7 mólos részlet) 500 ml metanollal hígítunk, és 36 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten 58,8 g nátrium-hidroxid 58,8 g vízzel készített oldatával. A kivált nátrium-kloridot kiszűrjük. A szűrletet körülbelül 300 ml-re bepároljuk, mire már megindul a homofenilalanin-nátriumsó kikristályosodása. A kristályosodást keverés közben 1000 ml acetonitril becsepegtetésével és ezt követően 0 ’C-ra való lehűtéssel teljessé tesszük. A terméket kiszűrjük, hideg acetonitrillel mossuk, és szobahőmérsékleten nagyvákuumban tömegállandóságig szárítjuk. Az elldilönített nátriumsó fajlagos forgatóképessége: [oc] d= +37,2’ (c = 1; In sósav).
4. példa
10,0 g homogenilalanin-nátriumsót oldunk 60 ml íonmentesített vízben, és 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 24 ml 2n sósavoldathoz. Fehér, enyhén csillogó kristályszuszpenzió keletkezik. Ezt a szuszpenziót In nátrium-hidroxid oldattal 4,0 pH-ra lúgosítjuk, utána még további 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük, és íonmentesített vízzel mossuk. Szobahőmérsékleten nagyvákuumban végzett szárítás után tiszta (+)-S-homogenilalanint kapunk, amelynek fajlagos forgatóképessége [aj d= +45,6° (C-l; In sósavoldat). Olvadáspont: 287290 ’C. Kitermelés: 89,6%.
5. példa
Autoklávba betöltőnk 78,7 g (+)-R-4-fenil-2-(4nitro-benzolszulfoniloxi)-vajsav-etil-észtert 40 ml acetonitrilben, és 7,5 g ammóniával 60 ’C-on és 12— 18 bar nyomáson reagáltatjuk. A reakció 6-7 óra múlva befejeződik. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot 200 ml dietil-éterrel oldjuk. Az éteres oldatot 130 ml etil-acetátos l,7n sósavoldattal elegyítjük, mire csaknem fehér kristályos (+)-S-homogenilalanin-etil-észter válik ki, amelynek fajlagos forgatóképessége [a]Z0D= +37,8°. Kitermelés: 95,6%. A +37,8’ (c - 1; etanol) forgatóképesség 93%-nak (ee) felel meg.
A (+)-R-4-fenil-2-(4-nitro-benzolszulfoniloxi)vajsav-etil-észter például a 196 742 számú magyar szabalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítható elő.
6. példa
3S-{[lS-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-amino }-l -(karboxi-metÍl)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-[ 1 ]benzazepin-21 -on
46,1 g 3S-{[lS-(etoxi-karbonil)-3-feniI-propil]amino}-l-(karboxi-metil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH[l]-benzazepin-21-ont, 84,3 g 90%-ee-re dúsított (+)-R-4-fenil-2-(4-nitro-benzol-szulfoniloxi)-vajs av-etil-észtert és 19,53 g N-metil-morfolint oldószer nélkül 75-80 ’C-on 9 óra hosszat reagáltatunk. Akivált 4-nitro-benzolszulfonsavN-metil-morfoliniumsót 250 ml etil-acetát és 150 ml víz hozzáadásával oldatba visszük. A pH-t körülbelül 150 ml 2 n nátrium-karbonát oldattal 8,8-ra állítjuk, az etilacetátos fázist elválasztjuk, és vízzel még kétszer mossuk. Az etil-acetát ledesztillálása után visszamaradó 98 g olajban, amely 3S-{[lS-(etoxi~karbonil)-3-feniI-propíl]-amino}-l-(karboxi-metll)-2,3 ,4,5-tetrahidro- 1Η-[ 1 ]-benzazepin-21 -on-ból áll ('Η-NMR-spektruma (400 MMHz, deutero-kloroformban), delta, ppm: = 7,29-7,09 (1H, 2H, 3H, 4H, 12H, 13H, 14H, 15H, 16H); 4,60 és 4,31 (19H, 19Ή); 4,04 (17H); 3,28-3,20 (5H, 7H, 9H); 2,69 (11H); 2,56 5Ή); 2,38 (6H), 2,03-1,89 (6Ή, 10H, 10Ή), l,42(20H), 1,11 (18)), a nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat szerint a diasztereomer-arány SS.SR = 96:4.
A nyerstermék előállítása úgy történik, hogy 010 ’C-on 54 g sósavgázt vezetünk 96 g előbb leírtak szerint előállított olaj 200 ml etil-acetáttal készített oldatába. A terc-butil-észter teljes szolvolizise után a nyerstermék finom kristályos szuszpenzióként kiválik. A feleslegben levő sósavat etil-acetát vákuumban végzett ismételt ledesztillálásával eltávolítjuk. Utána az erősen betöményített kristályszuszpenziót 200 ml acetonnal hígítjuk, 15 ’Con szűrjük, és 2x50 ml etil-acetáttal mossuk. Vákuumban 60 ’C-on tömegállandóságig végzett szárítás után 62,5 g (85,4%) gyakorlatilag fehér terméket kapunk, amelynek diasztereomer-megoszlása SS.SR - 99,1:0,9. Ezt a 62,5 g nyersterméket további tisztítás céljából 250 ml etil-acetátban szuszpendáljuk, visszafolyató hűtő alatt 6 óra hosszat forraljuk, 15 ’C-on szűrjük, mossuk, és 60 ’C-on nagyvákuumban szárítjuk. Kitermelés: 61,15g (83,6%).Diasztereomerarány SS.SR = 99,7:0,3.
[a]2 d= -137,3’ (c -1; vízmentes etanol).
Olvadáspont: 181 ’C.
Claims (5)
1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és sóik - amelyek képletében a olyan szénatomot jelöl, amely vagy a molekulák legalább 90%-ában S-, vagy a molekulák legalább 90%-ában R-konfigurációban van; és
R jelentése 1-helyzetben fenilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy olyan (IV) általános képletű csoport, amelyben R7 jelentése hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és
R2 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; vagy
R jelentése hidrogénatom és
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy alkálifématom előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet inverzió közben egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel - amely képletekben R, R2 és * jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos alkilezünk; és kívánt esetben a fenti eljárással kapott valamely olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében
R jelentése 1-helyzetben fenilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, ismert módon olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében
R jelen tése hidrogénatom, vagy kívánt esetben a fenti eljárással kapótt valamely olyan (I) általános lrépletű vegyületet, amelynek képletében
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és
R jelentése hidrogénatom, ismert módon olyan (I) általános képletű vegyü5
-5HU 203074 A letté alakítunk, amelynek képletében
R2 jelentése valamilyen alkálifématom; és
R jelentése hidrogénatom, vagy kívánt esetben a fenti eljárással kapott valamely (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében
R2 jelentése valamilyen alkálifématom; és
R jelentése hidrogénatom, ismert módon olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében
R2 jelentése hidrogénatom; és
R jelentése hidrogénatom, vagy kívánt esetben a fenti eljárással kapott valamely olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében
R jelentése olyan (TV) általános képletű szerkezeti részlet, amelyben
R jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, ismert módon olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében
R jelentése olyan (IV) általános képletű szerkezeti részlet, amelyben
R7 jelentése hidroxilcsoport, és/vagy kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével kapott valamely szabad (I) általános képletű vegyületet ismert módon alakítunk vagy egy sója alakjában levő (I) általános képletű vegyület sójából ismert módon felszabadítunk
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, az (I) ál10 talános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (la) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében
R , valamint R7 jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében
R2 jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos, és
R jelentése 1-helyzetben fenilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, olyan az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó, (Ic) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében
R2 és * jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3S-{[lS-(etoxikarbonil)-3-fenü-propil]-amÍno}-l-(karboxi-meti 1)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-[l ]-benzazepin-2-on és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH250185 | 1985-06-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU203074B true HU203074B (en) | 1991-05-28 |
Family
ID=4235223
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU885298A HU203074B (en) | 1985-06-13 | 1986-06-12 | Process for producing alpha-aminocarboxylic acid derivatives |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4785089A (hu) |
| EP (1) | EP0206993B1 (hu) |
| JP (2) | JPS61289073A (hu) |
| KR (1) | KR940007529B1 (hu) |
| AT (1) | ATE53014T1 (hu) |
| CA (1) | CA1338089C (hu) |
| CY (1) | CY1710A (hu) |
| DD (2) | DD266097A5 (hu) |
| DE (1) | DE3671439D1 (hu) |
| DK (2) | DK170277B1 (hu) |
| ES (2) | ES8801197A1 (hu) |
| FI (1) | FI86171C (hu) |
| HK (1) | HK63293A (hu) |
| HU (1) | HU203074B (hu) |
| IE (1) | IE58477B1 (hu) |
| IL (1) | IL79077A (hu) |
| PT (1) | PT82744B (hu) |
| SG (1) | SG32393G (hu) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0166354B1 (en) * | 1984-06-26 | 1992-08-05 | Merck & Co. Inc. | Benzofused lactam compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| US4785089A (en) * | 1985-06-13 | 1988-11-15 | Ciba-Geigy Corporation | Novel sulfonic acid esters and their preparation |
| US5110813A (en) * | 1987-09-15 | 1992-05-05 | Alcoholism And Drug Addiction Research Foundation | Reduction of voluntary alcohol consumption by treatment with angiotensin converting enzyme inhibitors |
| US5145864A (en) * | 1987-09-15 | 1992-09-08 | Alcoholism And Drug Addiction Research Foundation | Reduction of voluntary alcohol consumption by treatment with angiotensin converting enzyme inhibitors |
| US5371014A (en) * | 1988-02-12 | 1994-12-06 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Process for the production of optically active 2-hydroxy acid esters using microbes to reduce the 2-oxo precursor |
| ATE98697T1 (de) * | 1988-06-06 | 1994-01-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von hydroxysaeuren. |
| JP3915015B2 (ja) | 1995-08-22 | 2007-05-16 | 味の素株式会社 | 光学活性２−ヒドロキシ−４−アリール酪酸またはそのエステルの製造方法 |
| US6417389B1 (en) | 1998-03-31 | 2002-07-09 | Ciba Specialty Chemicals Corporation | Process for the preparation of HPB esters |
| WO2001079176A1 (en) * | 2000-04-18 | 2001-10-25 | Scinopharm Singapore Pte Ltd | Process for preparation of 3-[(1'-(alkoxycarbonyl)-3'-phenylpropyl)amino]-2-oxo-[1]-benzazepine and its derivatives |
| EP1383741A4 (en) * | 2001-03-27 | 2006-01-04 | Ranbaxy Lab Ltd | PROCESS FOR THE PREPARATION OF BENAZEPRIL |
| EP1291336A3 (en) * | 2001-09-05 | 2003-10-08 | Solvias AG | Preparation of optically active alpha-hydroxyethers |
| ITMI20020934A1 (it) * | 2002-05-03 | 2003-11-03 | Danimite Dipharma S P A | Processo per la sintesi di benazepril cloridrato |
| WO2005003134A1 (en) * | 2003-07-07 | 2005-01-13 | Hetero Drugs Limited | A novel process for the preparation of cilazapril |
| ATE425146T1 (de) * | 2005-05-12 | 2009-03-15 | Lupin Ltd | Verbessertes verfahren zur kristallisierung von benazeprilhydrochlorid |
| CN105061312B (zh) * | 2015-07-17 | 2017-12-12 | 惠州信立泰药业有限公司 | 一种改进的盐酸贝那普利的制备方法及含有该盐酸贝那普利的药物组合物 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5535060A (en) * | 1978-09-05 | 1980-03-11 | Agency Of Ind Science & Technol | Asymmetric hydrogenation of alpha-keto-acid ester |
| JPS5823861B2 (ja) * | 1979-06-05 | 1983-05-18 | 工業技術院長 | α−ケトエステルの不斉水素化方法 |
| US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| US4374847A (en) * | 1980-10-27 | 1983-02-22 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids |
| ATE18397T1 (de) * | 1981-08-11 | 1986-03-15 | Ciba Geigy Ag | Benzazepin-2-one, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate die diese verbindungen enthalten, sowie die verbindungen zur therapeutischen verwendung. |
| US4410520A (en) * | 1981-11-09 | 1983-10-18 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids |
| EP0081320A3 (en) * | 1981-12-07 | 1984-07-18 | Beecham Group Plc | Preparation of acetic acid derivatives |
| US4473575A (en) * | 1982-07-19 | 1984-09-25 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Amino-(1)-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids |
| US4470988A (en) * | 1983-02-10 | 1984-09-11 | Ciba-Geigy Corporation | Benzazocinone and benzazoninone derivatives, and their pharmaceutical use |
| DE3315464A1 (de) * | 1983-04-28 | 1984-10-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| DE3328986A1 (de) * | 1983-08-11 | 1985-02-21 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur praktisch stereospezifischen herstellung von optisch aktiven (alpha)-aminocarbonsaeureestern |
| US4785089A (en) * | 1985-06-13 | 1988-11-15 | Ciba-Geigy Corporation | Novel sulfonic acid esters and their preparation |
-
1986
- 1986-06-02 US US06/869,799 patent/US4785089A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-09 EP EP86810255A patent/EP0206993B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-09 FI FI862462A patent/FI86171C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-06-09 DE DE8686810255T patent/DE3671439D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-09 AT AT86810255T patent/ATE53014T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-10 IL IL7907786A patent/IL79077A/en not_active IP Right Cessation
- 1986-06-11 ES ES555954A patent/ES8801197A1/es not_active Expired
- 1986-06-11 PT PT82744A patent/PT82744B/pt unknown
- 1986-06-11 CA CA000511283A patent/CA1338089C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-11 DD DD86291210A patent/DD266097A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-11 DD DD86326546A patent/DD283611A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-12 IE IE157186A patent/IE58477B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-06-12 DK DK276386A patent/DK170277B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-06-12 HU HU885298A patent/HU203074B/hu unknown
- 1986-06-12 JP JP61135095A patent/JPS61289073A/ja active Granted
- 1986-06-13 KR KR1019860004698A patent/KR940007529B1/ko not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-09-15 ES ES557722A patent/ES8802013A1/es not_active Expired
-
1990
- 1990-06-26 US US07/544,076 patent/US5066801A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-09-30 JP JP4262278A patent/JPH0735358B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-03-23 SG SG32393A patent/SG32393G/en unknown
- 1993-07-01 HK HK632/93A patent/HK63293A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-01-14 CY CY171094A patent/CY1710A/xx unknown
-
1995
- 1995-04-07 DK DK39695A patent/DK171950B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU203074B (en) | Process for producing alpha-aminocarboxylic acid derivatives | |
| CA2073513A1 (en) | Peptidyl derivatives | |
| KR19990008072A (ko) | 트로프산 에스테르의 순수 에난티오머의 제조방법 | |
| US7531673B2 (en) | Preparation of amino acid amides | |
| KR910009935B1 (ko) | 비사이클릭 이미노-α-카르복실산 에스테르 라세미 혼합물의 분할방법 | |
| JP2002506056A (ja) | 酸化窒素シンターゼ阻害剤として有用であるハロゲン化アミジノアミノ酸誘導体 | |
| HU203318B (en) | Process for producing levodopa active component for pharmaceutical compositions | |
| EP0592643B1 (en) | Pleuromutilin derivatives | |
| JP4348014B2 (ja) | Ｎ−アリールスルホニルアミノ酸オメガ−アミド | |
| JPH07304770A (ja) | 新規ベンゾアゼピノン誘導体 | |
| EP0773932A1 (fr) | Derives de benzenesulfonamide comme antagonistes de la bradykinine | |
| HUT74293A (en) | Process for the production of aminoalkylguanidines and products of the method | |
| HU186776B (en) | Process for preparing new, optically active imidazolidin-2-one derivatives | |
| MXPA05004064A (es) | Derivados de alfa-fenil acetanilida que tienen una actividad inhibidora de acil coa colesterol o-acil transferasa y la aplicacion terapeutica de los mismos. | |
| US4939295A (en) | Process for the preparation of intermediates for the synthesis of diltiazem | |
| AU708894B2 (en) | Process for the preparation of an optically pure benzofurancarboxylic acid derivative and its use for preparing efaroxan | |
| US4914222A (en) | Crystalline salts of L or (S)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalanine esters and process | |
| US4390722A (en) | Resolution of amino acids | |
| EP0710652A2 (en) | Process for preparing optically active piperazine derivatives and intermediates for preparation | |
| JP2000516586A (ja) | ３―ピロリン―２―カルボン酸誘導体の製法 | |
| US5359120A (en) | Improvements relating to the production of prodrugs | |
| KR100275978B1 (ko) | (-)-n-메틸-n-(4-(4-페닐-4-아세틸아미노피페리딘-1-일)-2-(3,4-디클로로페닐)부틸)벤즈아미드 및 약학적으로 허용가능한 그의 염의 제조방법 | |
| HU203716B (en) | Process for producing optically active amino-acids | |
| EP0174358A1 (en) | Novel diastereomer salts of phenylalanine and n-acyl derivatives thereof and process for the separation of optically active phenylalanine and n-acyl derivatives thereof | |
| UA72755C2 (en) | A method for the preparation of 3-amino-3-arylpropanoates and intermediary compounds for realizing the same |