HU202548B - Process for producing epipodophyllotoxin-glycoside-4'-acyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents
Process for producing epipodophyllotoxin-glycoside-4'-acyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU202548B HU202548B HU886466A HU646688A HU202548B HU 202548 B HU202548 B HU 202548B HU 886466 A HU886466 A HU 886466A HU 646688 A HU646688 A HU 646688A HU 202548 B HU202548 B HU 202548B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- preparation
- alkyl
- starting materials
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 116
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 40
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 34
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- -1 4′-demethylepipodophyllotoxin glucosides Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 34
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 4
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical class C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FOVRGQUEGRCWPD-UHFFFAOYSA-N (5aR)-9t-beta-D-Glucopyranosyloxy-5t-(4-hydroxy-3,5-dimethoxy-phenyl)-(5ar,8at)-5,8,8a,9-tetrahydro-5aH-furo[3',4';6,7]naphtho[2,3-d][1,3]dioxol-6-on Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C3C2C(OC3)=O)=C1 FOVRGQUEGRCWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 67
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 67
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 35
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 31
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 7
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FOVRGQUEGRCWPD-BRLGUANISA-N (5s,5ar,8ar,9r)-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical class COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 FOVRGQUEGRCWPD-BRLGUANISA-N 0.000 description 2
- SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CBr SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- OXOWTLDONRGYOT-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)butanoic acid Chemical compound CN(C)CCCC(O)=O OXOWTLDONRGYOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDTALXUBMCLWBB-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)butanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCC(O)=O RDTALXUBMCLWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRHQDJDRGZFIPO-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCBr GRHQDJDRGZFIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HALXOXQZONRCAB-UHFFFAOYSA-N 4-iodobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCI HALXOXQZONRCAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- NRVFDGZJTPCULU-UHFFFAOYSA-N meda Chemical compound Cl.CN(C)CCS NRVFDGZJTPCULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- KOODSCBKXPPKHE-UHFFFAOYSA-N propanethioic s-acid Chemical compound CCC(S)=O KOODSCBKXPPKHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(Cl)=O)C=C1 MHSGOABISYIYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004816 2,2-dimethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([*:2])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-chloroethyl)ethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].ClCC[NH2+]CCCl YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVCVYCSAAZQOJI-JHQYFNNDSA-N 4'-demethylepipodophyllotoxin Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-JHQYFNNDSA-N 0.000 description 1
- WAGMYTXJRVPMGW-UHFFFAOYSA-N 4-azidobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCN=[N+]=[N-] WAGMYTXJRVPMGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRTRXDSAJLSRTG-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCBr LRTRXDSAJLSRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940045696 antineoplastic drug podophyllotoxin derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N iso-butene Natural products CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930013686 lignan Natural products 0.000 description 1
- 150000005692 lignans Chemical class 0.000 description 1
- 235000009408 lignans Nutrition 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940049918 linoleate Drugs 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDPLOLUNEKBWBR-UHFFFAOYSA-L magnesium;sodium;sulfate Chemical compound [Na+].[Mg+2].[O-]S([O-])(=O)=O RDPLOLUNEKBWBR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N octanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC(Cl)=O REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003552 other antineoplastic agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000003600 podophyllotoxin derivative Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001550 time effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
A találmány eljárás 4’-demetil-epipodofillotoxin-glükozidok 4’-acil-származékainak, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására. Közelebbről megjelölve, a találmány tárgyát 4’-demetU-epipodofillotoxinglükozidok 4’-észtereinek, 4’-karbonátjainak és 4’karbamátjainak, valamint e daganatellenes hatású vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítása képezi.
Az (la) képletű etopozid és az (lb) képletű tenipozid klinikailag hasznos daganatellenes szerek, amelyek a természetben előforduló lignán-, a podofillotoxin származékai. Az etopozidot és teniposidot magába foglaló nagyobb vegyületcsoportot 4’-demetü-epipodofillotoxin-glüközidok néven is szokták említeni; a 4’-helyzetet az (I) általános képleten feltüntettük.
4’-demetil-epipodofillotoxin-glükozid származékokat és előállításukra eljárást Wartburg és munkatársai a 3 408 441, számú, Keller-Juslen és munkatársai pedig a 3 524 844. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek Ezek a vegyületek, különösen az etopozid és a tenipozid a találmány szerinti epipodofillotoxin-glükozidok 4’-acil-származékainak előállításához kiindulási anyagként szolgálnak.
Az irodalomban a 4’-demetil-epipodofillotoxinglükozidok néhány 4’-észterét és 4’-benzil-karbonátját már leírták; ezeket a származékokat a megfelelő 4’-demetil-epipodofillotoxin-glükozidok szintéziséhez közbenső termékként használták fel. Ezen vegyületekben azonban a cukorrész hidroxilcsoportok is védve vannak így biológiai hatásukról nem tesznek említést. Csak egy 4’-acil-származékról számolnak be, amelyben a cukorrész szabad hidroxilcsoportokat tartalmaz.
A 956 939. számú kanadai szabadalmi leírásban olyan (Π) általános képletű vegyületeket ismertetnie, amelyekben R1 1-5 szénatonms alkilcsoport, Rz acetü- vagy formilcsoporot és R3 fenü- vagy helyettesített fenilcsoport; helyettesített fenilcsoportként a p-nitro-fenil- és p-metoxi-fenü-csoportot említik, de a példákban üyen vegyületek nem szerepelnek A (III) általános képletű vegyületek R2 csoportjának szelektív eltávolítást módját is bemutatják, a képletben R1 és R2 jelentése a fenti, amely szerint a megfelelő (IV) általános képletű 4’-benziloxi-karbonü-4’-demetil-epipodofillotoxin-glükozi dókat állítják elő. Példaszerűen a 4’-benzil-oxi-karbonil-4’-demetil-epipodofillotoxin-béta-D-etilid én-glükozid előállítását ismertetik/(IV), R1 - CHj/.
(V) általános képletű vegyületekre vonatkozik a 4 564 675. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás is, a vegyületekben R -(O)CH2X általános képletű csoport, és X jelentése halogénatom.
A 162 701. számú európai szabadalmi bejelentésben (VI) általános képletű vegyületeket írnak le, amelyekben R1 és R2 azonos, vagy különböző lehet, és mindegyik -C(O)CHX2 vagy -C(O)CX3 általános képletű csoport, amelyekben X halogénatom.
Az 58/225 096. (a Derwent kivonat száma 84034268/06) és az 58/219 196. (a Derwent kivonat száma 84-027495/05) számú japán szabadalmi bejelentés (VE) és (VEI) általános képletű vegyületeket ismertet, amelyekben A -CO2-CH2- -C(H)m(X)n általános képletű csoport, és m 0-2, n 1-3, m+n- 3, Acacetilcsoport.
A (IX) általános képletű etopozid szintézisének egy közbenső termékét írják le a 226 202 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben, a képletben A acücsopor t.
Állítottak elő olyan podofillotoxin-származékokat is — (X) általános képletű vegyületek — amelyek 4-helyzetű észtercsoportot tartalmaznak; ezeket a P388 leukémiával szemben mutatott hatásuk alapján értékelték. Noha néhány észter esetében leukémiaellenes hatás volt kimutatható, a vegyületek magánál a podofillotoxinnál kevésbé voltak hatásosak (J. Pharm. Sci., 1983,72,115-61). A képletben R például metü-, etilén-, fenil-, fenetíl-, fenoxi- és etoxi-karbonil-butil-csoport.
A 4’-demetil-epidofillotoxinból is állítottak elő 4’-észtereket /(XI) általános képlet/ és hatásukat in vitro tanulmányozták. Azt találták, hogy a podofillotoxinhoz hasonlóan mikrotubulus aggregáció gátlóként viselkednek, és nem mutatnak etopozid- vagy tenipozidszerű hatást (Anti-Cancer Drug Design, 1987, 2,13-23). A képletben R2 hidrogénatom és R1 például metü-, fenü- vagy furilcsoport; vagy Rz benzil-oxi-karbonü-csoport és R1 2-tianil- vagy 2,2-dimetU-etüén-csoport.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a 4’-acil-4-demetil-epipodofillotoxin-glükozidok potenciális daganatellenes szerek, és a P388 leukémia modellkísérletben néhány 4’-acil-származék az etopozidnál jobb hatásúnak bizonyult.
A jelen találmány (ΧΠ) általános képletű — a képletben
R2 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport
Y jelentése
-COR3 általános képletű csoport, ahol
R3 jelentése 6-10 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkilcsoport, amely az alábbi szubsztituensek valamelyikével van helyettesítve: halogénatom, aminocsoport, azidocsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, di(l— 4 szénatomos alkil)-aminocsoport, di( 1—4 szénatomos alkil)-amino-(l -4 szénatomos alkil)-tio-csoport, 1-4 szénatomos alküszulfinil-csoport, antrakinon-il-csoport, 2-4 vagy 14-20 szénatomos alkenilcsoport, fenilcsoport, piridilcsoport;
-CO-O-R4 általános képletű csoport, ahol
R4 jelentése adott esetben halogénatommal, nitro-fenü-csoporttal vagy di(l—4 szénatomos alkil)amino-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkücsoport;vagy
-CQ-S-R4 általános képletű csoport, ahol
R4 jelentése di(l—4 szénatomos alkil)-amino(1-4 szénatomos alkil) vagy
-CO-NR5R6 általános képletű csoport, ahol
R5 jelentése hidrogénatom és
R6 jelentése hidrogénatom, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, di(l —4 szénatomos alkil)amino-(l -4 szénatomos alkil)-amino-( 1 -4 szénatomos alkil-csoport, vagy
R° 6 jelentése egyaránt adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport —vegyületeknek és a bázisos csoportot tartalmazó üyen vegyületek savaddíciós sóinak az előállítására vonatkozik
-2HU 202548Β
A fenti meghatározásnak megfelelő (ΧΠ) általános képletű vegyületek sorában különösen előnyösek az Rz helyén metilcsoportot tartalmazó vegyületek.
A találmány további tárgyát képezi a (ΧΠ) általános képletű vegyületeket vagy savaddíciós sóikat a daganatgátlás szempontjából hatásos mennyiségben, szokásos gyógyszerészeti vivőanyag és/vagy más segédanyag kíséretében tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is.
A fenti meghatározásnak megfelelő (ΧΠ) általános képletű új vegyületeket és a bázisos csoportot tartalmazó (ΧΠ) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy fi) az Y helyén -CO-R3, -CO-O-R4 vagy -CO-SR4 általános képletű csoportot tartalmazó (ΧΠ) általános képletű vegyületek előállítása esetén az Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (ΧΠ) általános képletű vegyületet vagy sóját egy az Y helyén a fenti három ájtalános képletű csoport—ahol R3, R4 illetőlegR4 jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal —valamelyikét tartalmazó Y-OH vagy Y-W— ahol W jelentése kilépőcsoport, előnyösen halogénatom — általános képletű vegyülettel vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatunk; vagy
b) az Y helyén -CO-NR^R’általános képletű aminnal — ahol R5 és R6 jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal — reagáltatunk; és kívánt esetben
i) egy kapott, R9 helyén bróm-(l-5 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (ΧΠ) általános képletű vegyületet alkálifém-jodiddal való reagáltatás útján a megfelelő, R3 helyén jód-( 1 -5 szénatomos alkiL)-csoportot tartalmazó (ΧΠ) általános képletű vegyületté alakítunk át, vagy ii) egy kapott, R3 helyén halogén-(l-5 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (ΧΠ) általános képletű vegyületet alkáltfém-azíddal való reagáltatás útján a megfelelő, R3 helyén azido-(l-5 szénatomos alkil)-esoportot tartalmazó (ΧΠ) általános képletű vegyületté alakítunk át, vagy iii) egy kapott, R3 helyén azido-(l-5 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (ΧΠ) általános képletű vegyületet redukció útján a megfelelő, R3 helyén amino-(l-5 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (ΧΠ) általános képletű vegyületté alakítunk át, vagy iv) egy kapott, R3 helyén 2-4 szénatomos alkenilcsoportot tartalmazó (XQ) általános képletű vegyületet a megfelelő tiollal való reagáltatás útján a megfelelő, R3 di(l -4 szénatomos alkil)-amino-(l -4 szénatomos alkil)-tio-(l—5 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (XQ) általános képletű vegyületté alakítunk át, vagy
v) egy kapott, R3 helyén 1-4 szénatomos alkil)tio-(l-5 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (ΧΠ) általános képletű vegyületet oxidálás, előnyösen valamely persavval történő kezelés útján a megfelelő, R3 helyén (1-4 szénatomos alkll)-szulfinil(1-5 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (ΧΠ) általános képletű vegyületté alakítunk át, és/vagy vi) egy kapott, R~ helyén bázisos csoportot tartalmazó (ΧΠ) általános képletű vegyületet a megfelelő savval való reagáltatás útján gyógyászati szem10 pontból elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk át.
A fenti a) eljárás gyakorlati kivitele során a kiindulási 4’-demetil-epipodofillotoxxn-glükozidok fenolos hidroxilcsoportját az irodalomból ismert módon acilezhetjük. Azonban a glükozidos kötés érzékenységére való tekintettel és a lakton alfa-szénatomjának báziskatalizált epimerizációra való hajlama miatt az erősen savas vagy bázikus reakciókörülményeket legjobb elkerülni.
így az észterezést például az R3COOH karbonsavval, vagy egy acilezésre alkalmas származékával, így például szimmetrikus, vagy vegyes anhidriddel, aktív észterrel, aktív amiddal és savhalogeníddel végezhet jük. Ha az acilezéshez a karbonsavat használjuk, a reakciót előnyösen egy kondenzálószer, példáid diciklohexil-karbodiimid jelenlétében hajtjuk végre. A savhalogenid az előnyös acilezőszer, és a reakciót alkalmas vízmentes oldószerben, például acetonitrilben, tetrahidrofuránban, vagy acetonban és a reakcióban képződött hidrogén-klorid semlegesítésére alkalmas bázis jelenlétében vébezzűk. Erre a célra megfelelő bázisok jelenlétében végezzük Erre a célra megfelelő bázisok például a tercier aminok, így a trietil-amin, piridin vagy diizopropil-etilamin és a szervetlen bázisok közül például a káliumkarbonát és nátrium-karbonát.
A 4’-karbonátokat úgy állíthatjuk elő, hogy a 4’demetil-epípodofillotoxin-glükozidokat QC(O)XR4 halogén-formiáttal bázis jelenlétében reagáltatjuk Másik lehetőség, hogy a 4’-demetil-epipodofillotoxin-glükozid 4’-fenol-csoportját először foszgénnel, vagy triklór-metil-klór-formiáttal (XIΠ) általános képletű 4*-fenil-klór-formiát közbenső termékkel alakítjuk, majd ezt a 4’-fenil-klór-formiátot in situ alkohollal, vagy tiollal bázis jelenlétében a kívánt temékké kapcsoljuk Az alkalmas bázisra példaként néhányat már fentebb említettünk
Az Y helyén egy adott esetben helyettesített karbamoilcsoportot tartalmazó (ΧΠ) általános képletű 4*-karbamátok előállítása a b) eljárással hasonlóképpen történik; 4’-fenil-klór-formiátot megfelelő aminnal vagy bázis jelenlétében kondenzálunk, vagy a képződött sav semlegesítésére az aminkomponens feleslegét használhatjuk.
A kísérleteink során azt találtuk, hogy az acilezési reakció végrehajtásához az acetonitril az előnyös oldószer és a diizopropil-etil-amin az előnyös bázis.
A fentebb leírt átalakításokat az I. reakcióvázlat foglalja össze. A különböző R helyettesítők jelentése a fenti.
A reakció lefutását vékouyréteg-kromatográfiásan követhetjük, így az optimális reakcióidőt a termék megjelenése vagy a kiindulási anyag eltűnése alapján, vagy mindkettő figyelembevételével állapíthatjuk meg. A reakció kb. 30 perc és néhány nap közötti időtartam alatt és kb. -20 és kb. szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten megy végbe. Az optimális reakcióidő és reakciókörülmények a szóbanforgó reaktánsok természetétől és reakciókészségétől függően változnak.
A végterméket a reakcióelegyből szokásos módszerekkel, így a reakcióban alkalmazott oldószer ledesztillálásával, vízzel való kirázással, kicsapással, szűréssel és szárítással különíthetjük el. Az anyagot hagyományos módon, például megfelelő oldósze3
-3HU 202548Β rekből való átkristályosítással, oszlopkromatográfiásan, vagy gyors kromatográfiás eljárással tisztíthatjuk tovább.
Néhány terméket még tovább alakíthatunk a találmány körébe tartozó másik vegyületté. Például, egy halogén-alkü-észtert egy nukleofil reagenssel (Nu) reagáltatva a megfelelő Nu-alkil-észtert kaphatjuk A találmányt e vonatkozásban részletesen a példákban mutatjuk be.
A találmány szerinti vegyületek hatásosságát átültethető egér P388 leukémia gátlásában vizsgáltuk
Nőstény CDFi egerekbe intraperitoneálisan 10° P388 leukémia ascites sejtből álló tumor inokulumot ültettünk be, és az egereket a vizsgált vegyület különböző dózisaival kezeltük Minden kísérletso10 rozatban negatív kontrollként 10 sóoldattal kezelt egeret és pozitív kontrollként 6 etopoziddal kezelt egeret használtunk A hatóanyagot az 5. és 8. napon adagoltuk intraperitoneálisan (az 1. nap a tumor beültetés napja), vagy az 1. és 5. napon adagoltuk A kísérletek időtartama 30 és 64 nap között változott. Néhány vízoldható analógot iv/iv rendszerben vizsgáltunk, azaz a P388 leukémiás sejteket intravénásán implantáltuk és a vizsgálandó vegyületet intravénásán adagoltuk; a pozitív kontroll etopozidot intraperitoneálisan adtuk be. Minden kísérlet végén minden csoportból a túlélők számát regisztráltuk Minden egércsoportra meghatároztuk az átlagos túlélési időt és a tumorellenes hatást a T/C%-ként fejeztük ki, amely a kezelt csoportok átlagos túlélési idejének (MST) és a sóval kezelt kontroll csoport átlagos túlélési idejének aránya. Amely vegyület T/C% értéke 125 vagy nagyobb, azt általában a P388 tesztben szignifikáns tumorellenes hatásúnak tekintik Az I. táblázat a fentebb leírt értékelés eredményeit tartalmazza; a táblázatban a maximális t/C% és a maximális hatást mutató dózis, valamint más olyan dózis értékek vannak feltüntetve, amelyeknél túlélők mutatkoznak a kísérleti periódus végén.
I. táblázat
XIV általános képletű vegyületek tumorellenes hatása átültethető P388 leukémia ellen egerekben
R1 Dózis1 Max Túlélők (mg/kg/dózis) T/C% (szám/nap)
| -CH2(CH2)6CH-CHCH2CH-CH(CH2)4CH3 CMC-ben4 DMSO-ban -(CH2)2S(CH2)2N(CH3)2.Ha sóoldatban Etopozid | 200 200 50 200 60 | 290 >395 >345 215 250 | 2/46 2/46 |
| -CH2(CH2)2N(CH3)2.HC1 sóoldatban | 180 | >355 | (2/47)3 |
| -CH2(CH2)2N(CH3)2 | 90 | 245 | |
| 180 | 210 | 1/47 | |
| 4-piridü. HC1 (sóoldatban) | 160 | 180 | |
| 4-piridil | 45 | 165 | |
| Etopozid | 80 | 260 | |
| -CH2(CH2)Br | 45 | 205 | |
| -CH2(CH2)2l | 160 | 230 | |
| -CH2(CH2)2N3 | 160 | 335 | |
| p-nitro-benzil-oxi- | 180 | 335 | |
| antrakinon-2-metil-oxi- | 80 | 165 | |
| Etopozid | 80 | 295 | |
| -CH2-Br | 40 | 205 | |
| Etopozid | 80 | >370 | 3/28 |
| -CH-CH2 | 50 | 225 | |
| -CH2(CH2)5CH3 | 100 | 235 | |
| -OCH2 | 70 | 235 | |
| Etopozid | 40 | 365 | |
| -OCH2CCI3 | 802 | 290 | 1/57 |
| Etopozid | 602 | >570 | 4/57 |
-4HU 202648Β
I. táblázat folytatása
XIV általános képletű vegyületek tumorellenes hatása átültethető P388 leukémia ellen egerekben
| R1 | Dózis1 (mg/kg/dózis) | Max T/C% | Túlélők (szám/nap) |
| fenil | 602 | 330 | 1/45 |
| benzil-oxi | 12Q,2 | 355 | 2/45 |
| Etopozid | 602 | 260 | 2/45 |
| -NCH2CH2C1)2 CMC-ben | 200 | 145 | |
| vizes DMSO-ban | 100 | 210 | |
| Etopozid CMC-ben | 100 | 270 | |
| vizes DMSO-ban | 60 | 260 | |
| -NHNH2 | 280 | 225 | |
| -O(CH2)2N(CH3)2 , | 280 | 215 | |
| -NH(CH2)2N(CIb)Z -S(CH2)2N(CH3)Z | 140 280 | 190 230 | |
| Etopozid | 100 | 295 | 1/45 |
| -N(CH3)2 | 300 | 170 | |
| -NH2 | 300 | 285 | 1/64 |
| Etopozid | 120 | 7510 | 3/64 |
| -NHCH3 Etopozid | 300 150 | 165 480 | 5/48 |
Intravénásán implantált P388 leukémiás sejtekkel szemben mutatott hatás
| -O(CH2)2N(CH32.HC1 (vízben) | 705 | 263 |
| -NH(CH2)2N(CH3)2-HC1 (vízben) | 355 | 175 |
| -S(CH2)2N(CH3)2J1C1 (vízben) | 705 | 256 |
| Etopozid | 100 | 338 |
1. A hatóanyagokat az 5. és 8. napon adagoltuk intraperitoneálisan, ha másképpen nem adjuk meg.
2. A hatóanyagokat az 1. és 5. napon intraperito- 40 neálisan adagoltuk.
3. Tumormentes túlélő egér.
4. Minden vegyületet vízzel és karboxi-metil-cellulózzal (CMC-vel) készült szuszpenzió formájában Tween 80-nal, vagy anélkül adagoltunk, ha máskép- 45 pen nem adjuk meg.
5. A hatóanyagot intravénásán adagoltuk az 5. és 8. napon.
Mint azt a fenti egérkísérletben kapott tumor- 50 adatok jelzik, a találmány szerinti vegyületek emlősök rosszindulatú daganatainak, így például P388 leukémia gátlására daganatellenes szerekként használhatók.
A találmány körébe tartozik a találmány szerinti 55 vegyületek tumorgátlás szempontjából hatásos mennyiségét közömbös, gyógyászatilag elfogadható hordozóval, vagy hígítóval együtt tartalmazó gyógyászati készítmények előálllítása is. Ezek a készítmények más daganatellenes szereket is tártál- 60 mazhatnak, és a kívánt adagolási módnak megfelelő bármilyen formában kikészíthetők Az ilyen készítmények lehetnek orális adagolásra alkalmas szilárd készítmények, így tabletták, kapszulák, pirulák, porok és granulák folyékony készítmények, így olda- 65 tok, szuszpenziók, szirupok, vagy elixirek, és parenterális adagolásra alkalmas steril oldatok, szuszpenziók, vagy emulziók Olyan steril szilárd készítmények formájában is előállíthatok, amelyeket steril vízben, fiziológiás sóoldatban, vagy más steril, injektálható közegben fel lehet oldatni közvetlenül a felhasználás előtt.
Egy adott emlős esetében a daganatellenes szerként való felhasználáshoz az optimális dózist és alkalmazási módot a szakember könnyen meghatározhatja. Természetesen az aktuális dózis a kiválasztott vegyülettől, az előállított készítménytől, az adagolási módtól, a betegtől és a kezelendő betegségtől függően változik A szer hatását módosító számos tényezőt kell figyelembe vennünk, ilyenek a kor, súly, nem, étrend, az adagolás ideje, módja, a kiválasztási arány, a beteg állapota, a hatóanyagkombinációk, az érzékenységi reakció és a betegség súlyossága.
A következő példákban a proton magmágneses rezonanciaspektrum (NMR) felvételeket (CDCb vagy D2O belső standardokat használva) Bruker WM 360 spektrométer segítségével készítették Az infravörös spektrumokat (IR) Perkin-Elmer 1800 Furier transzformációs infravörös spektrofotométeren vettük fel. A „gyors kromatográfiás eljárást a Still által (Still, W. C., Kahan, M., Mitra, A.: J, Org. Chem., 1978.43,2923) leit módon E. Merck Kova5
-5HU 202548Β savgélt (230-400) használva végeztük.
A következő példák csak a találmány bemutatására szolgálnak anélkül, hogy az igénypontok által meghatározott oltalmi kört szűkítenék.
7. példa
Etopozid-4’-bróm-acetát (XHa, Y- bróm-acetil-csoport)
2,05 g (3,48 mmól) etopozid 210 ml száraz acetonitrillel készült és mágneses keverővei kevert szuszpenzióját rövid ideig a szinte teljes oldódás eléréséig melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Ehhez az elegyhez 0,91 ml (5,2 mmól) Ν,Ν-diizopropü-etil-amint, majd 0,63 g (3,92 mmól) brómacetil-kloridot adunk 1 perc alatt fecskendő segítségével. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd további 0,246 g (1,56 mmól) brómacetil-kloridot adunk hozzá. További 30 perces keverés után az elegyet 250 ml 0,05 mólos, 7-es pH-jú foszfát puffer és 300 ml etil-acetát között megosztjuk. A szerves réteget két alkalommal 200-200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium és magnézium-szulfát keverékén szárítjuk Az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk, a visszamaradó sötét szilárd anyagot gyorsan kromatográfiásan tisztítjuk metilén-kloridtól 3-4% metanolt tartalmazó metílén-kloridig változó összetételű gradiens elegyet használva eluálószerként. így 1,89 g (76,5%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, vüágos sárga szilárd anyag formájában. Egy kis mennyiséget preparatív rétegkromatográfiás után 5% metanolt tartalmazó metilén-klorid futtatóelegyben tisztítva 192-196 °C-on olvadó analitikai mintát kapunk színtelen szilárd anyag formájában.
IR (KBr): 1775,1605, 1515, 1490,1340, 1238, 1130,1040,1010,935,700 cm’1.
Ή-NMR (360 MHz, CDCb): delta 6,81 (s, ÍH);
6,54 (s, ÍH); 6,26 (s, 2H); 5,98 (d, 2H); 4,89 (d, ÍH, J-3,4Hz); 4,73 (q, ÍH, J-5pHz); 4,65-4,61 (m, 2H);
4,41 (dd, ÍH); 4,32 (s, ÍH); 4,22 (dd, ÍH); 4,15 (dd, ÍH); 4,07 (s, ÍH); 3,73 (m, ÍH); 3,66 (s, 6H), 3,56 (m, ÍH); 3,43 (m, ÍH); 3,34-3,31 (m, 2H), 3,27 (dd, ÍH, J-5,2 és 14,1Hz); 2,90-2,78 (m, ÍH); 2,68 (d, ÍH, J-2,lHz, OH); 2,40 (d, ÍH, J-2,6Hz, OH); 1,38 (d, 3H,J-5,0Hz).
Elemi analízis a C3iH33BrOi4 összegképlet alapján;
számított: C: 52,k48, H: 4,69%, talált: C:52,72,H:4,77%.
2. példa
Etopozid-4’-()4-bróm-butirát) (XHa, Y- 4-bróm-butiril-csoport)
3,20 g (5,44 mmól) etopozid 300 ml száraz acetonitrillel az 1. példában leírtak szerint készült, szinte teljes oldatához szobahőmérsékleten 1,14 ml (6,54 mmól) Ν,Ν-diizopropil-etil-amint, majd 1,16 g (6,00 mmól) 4-bróm-vajsavkloridot adunk 1 perc alatt. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd -10 ’C-ra hűtjük és400 ml 0,05 mólos, 7-es pH-jú foszfát puffer és 500 ml etil-acetát között megosztjuk. A szerves réteget 150 ml vízzel és 350 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium- és magnézium-szulfát keveré6 kén szárítjuk. Az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk, így 4,1 g (100%) tiszta, cím szerinti vegyület marad vissza színtelen szilárd anyag formájában. Etanol és hexán elegyéből való átkristályosítás után az analitikai mintát tiszta, fehér szilárd anyagként kapjuk.
IR (KBr): 1769, 1602, 1506, 1486, 1465, 1421, 1386, 1362, 1338, 1237, 1159, 1131, 1099, 1078, 1039,1004,933 cm'1.
Ή-NMR (360 MHz, CDCb): delta 6,81 (s, ÍH);
6,54 (s, ÍH); 6,26 (br.s, 2H); 5,98 (d, 2H); 4,89 (d, ÍH, J-3,3Hz); 4,74 (q, ÍH, J-5,lHz); 4,66-4,62 (m, 2H);
4,41 (dd, ÍH); 4,24-4,13 (m,2H); 3,72 (m, 1H);3,65 (s, 6H); 3,58 (m, ÍH); 3,55 (t, 2H); 3,43 (m, ÍH); 3,34-3,23 (m, 3H); 2,90-2,80 (m, ÍH); 2,75 (t, 2H); 2,63 (d, ÍH, J-2,lHz, OH); 2,33 (d, ÍH, J-3,4Hz, OH); 2,27 (t, 2H); 1,38 (d, 3H, J-5.1Hz).
Elemi analízis a C33H37BrOl4 összegképlet alapján:
számított: C: 53,74, H: 5,06, Br: 10,83%, talált: C:54,03,H:5,13,Br: 10,80%.
3. példa
Etopozid-4’-(4-jód-butirát) (XHa, Y- jód-butiril -csoport)
3,55 g (4,81 mmól) etopozid-4’-(4-bróm-butirát) 175 ml acetonnal készült és mágneses keverővei kevert oldatához 12,8 g (85,4 mmól) nátrium-jodidot adunk és az elegyet nitrogén atmoszférában 48 ’Con 22 órán át tartjuk, majd 1 órán át forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, celitrétegen átszűrjük, három alkalommal acetonnal utána mossuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 300 ml metilén-klorid és 250 ml víz között megosztjuk, majd a vizes részt két alkalommal 5050 ml metüén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 150 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és nátrium- és magnézium-szulfát keverékén szárítjuk. Az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk, a maradékot 13,3 Pa nyomáson tovább szárítjuk, így kvantitatív hozamban kapjuk a tiszta, cím szerinti vegyületet világossárga szilárd anyag formájában.
Ή-NMR (360 MHz, CDCb): delta 6,81 (s, ÍH);
6,54 (s, ÍH); 6,26 (br.s, 2H); 5,98 (d, 2H); 4,89 (d, ÍH, J=3,2Hz);4,74(q, lH,J-5,0Hz); 4,65-4,61 (m,2H);
4.41 (dd, ÍH); 4,22 (dd, ÍH); 4,15 (dd, ÍH, J-3,5 és 10,6Hz); 3,74 (m, ÍH); 3,66 (s, 6H); 3,56 (m, ÍH);
3.42 (m, ÍH); 3,35-3,24 (m, 3H); 3,31 (t, 2H); 2,902,79 (m, ÍH); 2,69 (t, 2H); 2,23 (t, 2H); 1,38 (d, 3H, J-5,0Hz).
4. példa
Etopozid-4’-(4-azido-butirát) (XHa, Y- 4-azido-butiril-csoport)
115 mg (0,147 mmól) etopozid-4’-(4-jód-butirát) 2 ml száraz dimetü-formamiddal készült oldatához 16,5 mg (0,337 mmól) száraz lítium-azidot adunk, és szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában 28 órán át keverjük. Az elegyet ezután 65 ml etil-acetáttal hígítjuk és 50 ml, 0,05 mólos 7-es pHjú foszfát pufferrel kirázzuk. A szerves réteget négy alkalommal 25-25 ml vízzel és két alkalommal 4040 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium- és magnézium-szulfát keverékén
-6HU 202548Β szárítjuk. Az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk, a szárítást 13,3 Pa nyomáson folytatjuk, így 100 mg (98%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában.
IR (KBr): 2102,1768, 1736,1602,1486,1337, 1237,1158,1133,1096,1078,1038,932,699 cm'1.
Ή-NMR (360 MHz, CDCb): delta 6,81 (s, 1H);
6,54 (s, 1H); 6,26 (br.s, 2H); 5,98 (d, 2H); 4,89 (d, 1H. J-3,3Hz); 4,73 (q, 1H, J-5,lHz); 4,65-4,62 (m, 2H);
4.41 (dd, 1H, J-9,2 és 10,5Hz); 4,24-4,13 (m, 2H); 3,74 (m, 1H); 3,65 (s, 6H); 3,56 (m, 1H); 3,43 (m, 1H);
3.42 (t, 2H); 3,34-3,30 (m, 2H); 3,26 (dd, 1H, J-5,2 és 14,1Hz); 2,90-2,80 (m, 1H); 2,67 (t, 2H); 1,99 (t, 2H);l,38(d,3H,J-5.1Hz).
5. példa
Etopozid-4 ’-(4-amino-butirát)-ecetsav-só (XHa, Y- 4-acetoxi-ammónium-butiril -csoport)
300 mg (0,429 mmól) etopozid-4’-(4-azido-butirát) 30 ml etil-acetáttal készült oldatához 460 mg Lindlar katalizátort (ólommal mérgezett 5%-os kalcium-karbonát hordozós palládiumkatalizátort) és 10 ml jégecetet adunk. Az elegyet 240 kPa nyomáson 2,5 órán át hidrogénezzük, majd celitrétegen átszűrjük, és a szűrletet lassan éter és n-pentán 2:1 térfogatarányú elegyének 100 ml-éhez adjuk. A kapott fehér csapadékot szűréssel összegyűjtjük, éterrel mossuk és 13,3Panyomásonszárítjuk,így38,l g (12.1%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk.
*H-NMR (360 MHz, CDCb): delta 6,80 (s, 1H);
6.53 (s, 1H); 6,24 (br.s, 2H); 5,98 (d, 2H); 4,89 (d, 1H); 4,73 (q. 1H); 4,65 (d, 1H); 4,59 (d, 1H); 4,40 (m, 1H); 4,22-4,11 (m, 2H); 3,74 (s. 6H); 3,73 (m, 1H); 3,65 (s, 2H); 3,56 (m, 1H); 3,47-3,21 (m, 6H); 2,922,82 (m, 1H); 2,31 (t, 2H); 2,08 (s, 3H); 1,38 (d, 3H).
6. példa
Etopozid-4’-metiI-tio-acetát (XHa, Y- metil-tio-acetil-csoport)
3,10 g (5,27 mól) etopozid, 1,76 g (8,53 mmól) díciklohexil-karboxiimid és 792 mg (7,46 mmól) metil-tio-ecetsav elegyét nitrogén atmoszférában 125 ml száraz tetrahidrofuránban oldjuk, és a kapott színtelen oldatot szobahőmérsékleten 100 órán át keverjük, majd további 180 mg metil-tio-ecetsavat adunk hozzá. 17 órás szobahőmérsékleten végzett keverés után még 250 mg diciklohexil-karbodiimidet adunk az elegyhez és szobahőmérsékleten 48 órán át tartjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott fehér szilárd anyagot 175 ml etil-acetáttal 5 percig keverjük, és celitrétegen át szűrjük. A szilárd anyagot négy alkalommal 75-75 ml etil-acetáttal mossuk, és az egyesített szűrletet 300 ml, 0,25 mólos és 7-es pH-jú foszfát pufferrel extraháljuk, majd 250ml vízzel és két alkalommal 200-200 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül nátrium- és magnézium-szulfát keverékén szárítjuk. Az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk, a maradékot gyorsan kovasavgélen kromatografáljuk 100:9től 98:2-ig változó összetételű metilén-klorid/metanol gradiens elegyet használva eluálószerként. így
1,85 g (52%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, fehér szilárd anyag formájában.
H-NMR (360 MHz, CDCb): delta 6,81 (s, 1H);
6.54 (s, 1H); 6,27 (br.s, 2H); 5,97 (d, 2H); 4,89 (d, 1H,
J-3,4Hz); 4,74 (q, 1H, J-5Hz); 4.65-4,62 (m, 2H);
4,41 (dd, 1H); 4,22 (dd, 1H); 4,17 (dd, 1H); 3,72 (m, 1H); 3,66 (s, 6H); 3,56 (m, 1H); 3,44 (m, 1H); 3,43 (s, 2H); 3,34-3,31 (m, 1H); 3,26 (dd, 1H, J-14,1 és 5,2Hz); 2,90-2,80 (m, 1H); 2,64 (d, 1H, J«2,2Hz, OH);2,38(d, 1H, J-2,5Hz,OH);2,27(s,3H); 1,38 (d, 3H,J-5Hz).
7. példa
Etopozid-4’-(/4-dimetil-amino/-butirát) (XHa, Y- 4-dimetil-amino-butiril-csoport)
2,60 g (4,41 mmól) etopozidot 220 ml száraz acetonitrilben oldunk, és szobahőmérsékleten 2,20 ml (12,06 mmól) Ν,Ν-diizopropil-etil-amint adunk és az oldatot gyorsan 0,82 g (4,89 mmól) sav-hidrokloridból és tionil-kloridból előállított 4-dimetil-amino-vajsav-klorid-hidrokloridhoz adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd 400 ml hideg, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat, 400 ml etü-acetát és 60 ml telített vizes nátrium-klorid oldat elegyébe öntjük A szerves réteget három alkalommal 50-50 ml vízzel és két alkalommal 150-150 ml telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk, majd a maradékot kovasavgélen gyorsan kromatografáljuk 5-10% metanolt tartalmazó metüén-kloridot használva eluálószerként. így 1,28 g (41%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, cserszínű szilárd anyag formájában.
IR(KBr): 1770,1602,1507,1486,1466,1421,
1337, 1236, 1160, 1130, 1078, 1038, 1003, 932 cm’1.
Ή-NMR (CDCb, 360 MHz): delta 6,81 (s, 1H);
6,53 (s, 1H); 6,26 (br.s, 2H); 5,97 (d, 2H); 4,89 (d, 1H, J-3,4Hz); 4,74 (q, 1H, J-5Hz); 4,65-4,61 (m, 2H);
4.41 (dd, 1H); 4,22 (dd, 1H); 4,15 (dd. 1H, J-3,9 és 10,4Hz); 3,74 (m, 1H); 3,65 (s, 6H); 3,56 (m, 1H);
3.42 (m, 1H); 3,35-3,31 (m,2H); 3,27 (dd, 1H, J-5,2 és 14,1Hz); 2,90-2,80 (m, 1H); 2,63 (t, 2H); 2,402,36 (m, 2H); 2,40 (s, 6H); 2,01 (m, 2H); 1,38 (d, 3H, J-5Hz).
Tömegspektrum (FAB), m/e 702 (M+H). A C3 5H43N014 összegképletre számított M+ 701.
8. példa
Etopozid-4’-(/4-dimetil-amino/-butirát)-hidro klorid (XHa, Y- 4-dimetil-amino-butiril-hidrokloridcsoport)
155 mg (0,221 mmól) etopozid-4’-(4-dimetilaminobutirát) 7 ml száraz metilén-kloriddal készült és mágneses keverővei kevert oldatát 0 *C-ra hűtjük és lassan, két perc alatt 250 mikroliter (0,250 mmól) 1,0 mólos éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. 10 percig 0 ’C-on tartjuk az elegyet, majd nitrogén atmoszférában kb. 2 ml-re bepároljuk. Ezt az oldatot azután 60 ml száraz éterhez adjuk gyors keverés közben. A kapott fehér csapadékot szűréssel összegyűjtjük, éterrel mossuk és 13,3 Pa nyomáson szárítjuk, így 146 mg (89%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk piszkosfehér színű szilárd anyag formájában. Az anyag vízben és szerves oldószerekben is oldódik
Ή-NMR (360 MHz, CDCb): delta 12,65 (br.s,
-7HU 202548Β gyuletet kapunk. H-NMR (360
ÍH); 6,82 (s, 1H); 6,53 (s, 1H); 6,27 (brs, 2H); 5,98 (d,
2H); 4,89 (d, 1H, J-3,6Hz); 4,73 (q, 1H, J-4,9Hz); 4,65-4,62 (m, 2H); 4,42 (dd, 1H); 4,15 (dd, 1H,
J=3,9 és 10,4Hz); 3,74 (m, 1H); 3,66 (s,6H); 3,56 (m,
ÍH); 3,42 (m, 1H); 3,34-3,24 (m, 3H); 3,10 (m, 2H); 5
2,90-2,80 (m, 1H); 2,76 (s, 6H); 2,72 (t, 2H); 2,25 (m, 2H);l,38(d,3H,J-4,9Hz).
9. példa
Etopozid-4’-izonkotinát 10 (XHa, Y- izonikotinoilcsoport)
2,15 g (3,65 mmól) etopozid 210 ml száraz acetonitrillel készült és mágneses keverővei kevert oldatához 1,65 ml (9,47 mmól) Ν,Ν-diizopropil-etilamint, majd 0,75 g (4,21 mmól (ízoníkotinoil-klo- 15 rid-hidrokloridot adunk. Még további 0,70 ml N,Ndiizopropil-etU-amint adunk az elegyhez, és szobahőmérsékleten keverjük 9 napig, majd 300 ml 7-es pH-jú foszfát puffer, 400 ml etil-acetát és 75 ml telített vizes nátrium-klorid-oldat között megosztjuk. 20 A szerves réteget két alkalommal 50-50 ml vízzel és 100-100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és celiten átszűrjük A szűrletet 225 ml-re bepároljuk és 20 ml metilén-kloridot, végül zavarosodásig hexánt adunk 25 hozzá. Az elegyet 0 ’C-on tartjuk másfél órán át. A terméket szűréssel összegyűjtjük és vákuumban szárítjuk, így 885 mg (35%) tiszta, cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. Az anyalúg bepárlásával további anyagot különítünk el, 30 amely csak kevés etopoziddal szennyezett.
Ή-NMR (360 MHz, CDCb): delta 8,83 (br.s,
2H); 8,07 (br.s, 2H); 6,82 (s, 1H); 6,57 (s, 1H); 6,32 (br.s, 2H); 5,98 (ABq, 2H); 4,91 (d, 1H. J-3,5Hz);
4,74 (q, 1H, J-4,9Hz); 4,67-4,65 (m, 2H); 4,43 (dd, 35 ÍH); 4,24 (dd, 1H); 4,15 (dd, 1H); 3,37 (m, 1H); 3,65 (s, 6H); 3,54 (m, 1H); 3,44 (dd, 1H); 3,36-3,26 (m,
3H); 2,95-2,85 (m, 1H); 1,38 (d, 3H, J-4,9Hz).
10. példa 40
Etopozid-4’-izonokotinát-hidroklorid (XHa, Y- izonikotinoil-hidroklorid-csoport)
215 mg (0,310 mmól), 9. példa szerinti etopozid4*-izonikotinát 3 ml száraz metilén-kloriddal készült és mágneses keverővei kevert oldatát 0 ’C-ra 45 hűtjük és nitrogén atmoszférában lassan 300 mikroliter (0,300 mmól) 1,0 mólos éteres hídrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. Az oldószert dekantáljuk és a visszamaradó szilárd anyagot két alkalommal 2-2 ml metilén-kloriddal mossuk, majd vákuumban 50 szárítjuk, így 175 mg (80%) tiszta, cím szerinti veMHz, de-DMSO): delta 8,88 (d,
2H, J-5,7Hz); 7,96 (d, 2H, J-5,7Hz); 7,03 (s, ÍH);
6,58 (s, ÍH); 6,35 (br. s, 2H); 6,16 (br.s, 2H); 4,95 (d, 55
1H, J-3,2Hz); 4,72 (q, ÍH, J-4,9Hz); 4,64 (d, ÍH, J-5,5Hz); 4,59 (d, ÍH, J-7,7Hz); 4,07 (dd, ÍH,
J-10,1 és 4,7Hz); 3,61 (s, 6H), 3,50 (dd, ÍH); 3,392,89 (m, 6H); 1,23 (d, 3H, J-4,9Hz).
11. példa
Etopozid-4’-linoleát Z Z (XHa, Y- CH3(CH2)4-CH-CHCH-CH(CH2)6CH2-CO-csoport) 65
2,29 g (3,89 mmól) etopozid és 1,60 ml (9,19 mmól) Ν,Ν-díizopropil-etil-amin 210 ml száraz acetonitrillel készült oldatához gyorsan 1,17 g (4,17 mmól) linolénsavból 1,10 ml oxalil-kloriddal metilén-kloridban készült, majd az oldószer vákuumban való eltávolítása után 13,3 Pa nyomáson szárított nyers savklorid 20 ml száraz acetonitrillel készült oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 45 percig keverjük, majd 250 ml száraz acetonitrillel készült oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 45 percig keverjük, majd 250 ml 7-es pH-jú foszfát puffer és 300 ml etil-acetát között megosztjuk. A szerves réteget 100 ml vízzel és 150 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium- és magnézium-szulfát keverékén szárítjuk. Az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk és a színtelen szilárd anyagot 13,3 Pa nyomáson tovább szárítjuk. A szilárd anyagot 15 ml metilén-kloridban oldjuk és lassan 145 ml hexánhoz adjuk keverés közben. A kiváló fehér csapadékot szűréssel összegyűjtjük, hexánnal mossuk és 13,3 Pa nyomáson szárítjuk, így 3,25 g (98%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában.
IR (KBr): 2929, 1770,1601, 1506, 1486. 1466, 1421,1337, 1236,1159, 1132,1098, 1078,1038, 1003,933 cm1.
Ή-NMR (360 MHz, CDCb): delta 6,81 (s. ÍH);
6.54 (s, ÍH); 6,25 (br.s, 2H); 5,97 (d, 2H); 5,37-5,28 (m, 4H); 4,88 (d, ÍH), J-3,4Hz); 4,73 (q, ÍH, J=5,0Hz); 4,66-4,61 (m, 2H); 4,41 (dd, ÍH); 4,21 (dd, 1H); 4,15 (dd, ÍH, J-4,2 és 10,4Hz); 3,74 (m, ÍH); 3,64 (s, 6H); 3,56 (m, ÍH); 3,42 (dd, 1H); 3,343,31 (m, 2H), 3,25 (dd, ÍH, J-5,2 és 14,1Hz); 2,922,82 (m, ÍH); 2,76-2,72 (m, 2H); 2,67 (br.s, ÍH, OH);
2.55 (t, 2H, J-7,4Hz); 2,39 (br.s, ÍH, OH); 2,07-1,97 (m,4H); 1,75-1,27 (m, 14H); 1,37 (d, 3H, J-5,0Hz); 0,86 (t,3H, J-6,7Hz).
Tömegspektrum (FAB), m/e 850 (M+), 645 (M+cukor). A C47H62O14 összegképletre számított M+ 850.
Elemi analízis a C47H62O14 összegképlet alapján:
számított: C: 66,34, H: 7,34%, talált: C:65,67,H:7,39%.
12. példa
Etopozid-4’-akrilát (XHa, Y - akrüoilcsoport)
1,86 g (3,16 mmól) etopozidból 0,81 ml (4,65 mmól) N,N-diÍzopropil-etil-amin, 0,35 ml (4,3 mmól) akrüsav klorid felhasználásával 200 ml száraz acetonitrilben az 1. példában leírtak szerint eljárva 1,73 g (85%) tiszta, cím szerinti vegyületet állítunk elő a nyers termék metilén-klorid és petroléter elegyéből végzett átkristályosításával.
Ή-NMR (360 MHz, CDCI3): delta 6,80 (s, ÍH);
6.55 (m, 2H); 6,34 (m, ÍH); 6,27 (s, 2H); 5,96 (m, 3H); 4,88 (d, ÍH); 4,73 (q, ÍH); 4,61 (m, 2H); 4,43 (dd, ÍH); 4,22 (dd, ÍH); 4,15 (dd, ÍH); 3,70 (m, ÍH); 3,64 (s, 6H); 3,55 (m, 1H); 3,41 (m, ÍH); 3,29 (m, 3H); 2,85 (m, lH);l,36(d,3H).
13. példa
Etopozid-4’-{3-(/2-dimetil-amino-etil/-tio)propionátj-hidroklorid
-8HU 202548Β (Xlla, Y/ 3-/2-dimetü-amino-etil/-tio-propionühidroklorid-csoport)
625 mg (0,97 mmól), a 12. példa szerint előállított etopozid~4’-akrilát 25 ml etanollal készült oldatához 305 mg (2,14 mmól) 2-dimetü-amino-etán-tiol-hidrokloridot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 64 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a nyesterméket kovasavgélen gyorsan kromatografálva tisztítjuk, 10% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva eluálószerként. 610 mg (84%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk a kromatograf álással kapott anyag petroléterrel való kicsapását követően.IR (KBr): 1775, 1607,1510,1495,1240,1135 cm'1,
Ή-NMR (360 MHz. CDCb): delta 6,81 (s, 1H),
6.52 (s, ÍH); 6,24 (s, 2H); 5,96 (dd, 2H); 4,89 (d, 1H); 4,72 (q, ÍH); 4,60 (m, 2H); 4,40 (dd, ÍH); 4,21 (dd, ÍH); 4,16 (dd, ÍH); 3,68 (m, 1H); 3,64 (s, 6H); 3,55 (m, 1H); 3,39 (m, 1H); 3,29 (m, 3H); 2,87 (s, 6H); 2,66 (m, 2H); 2,51 (m, 2H); 1,36 (d, 3H).
Tömegspektrum (FAB), m/e 748 (M++H). A C36H45NO14S összegképletre számított (M+) 747.
14. példa
Etopozid-4’-oktanoát (XHa, Y - oktanoilcsopor t)
Az 1. példában leírt eljárást követve 1,80 g (3,06 mmól) etopozidot, 0,63 mmól) Ν,Ν-diizopropüetil-amint és 0,63 ml (3,69 mmól) oktanoil-kloridot 250 ml száraz acetonitrilben reagáltatva 2,03 g (93%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, miután a nyersterméket gyorsan kromatografálva és éter és petroléter elegyéből kicsapva tisztítottunk.
H-NMR (360 MHz, CDCb): delta 6,80 (s, 1H);
6.53 (s. ÍH); 6,24 (br.s, 2H); 5,96 (d, 2H); 4,88 (d, 1H, J-3,5Hz); 4,72 (q, 1H, J-5Hz); 4,60 (m, 2H); 4,40 (dd, 1H);4,21 (dd, 1H); 4,13 (dd, 1H); 3,69 (m, 1H);
3.58 (s, 6H); 3,57 (m, 1H); 3,40 (dd, 1H); 3,31 (m, 2H); 3,28 (dd, 1H); 2,86 (m, 1H); 2,56 (t, 2H); 1,73 (m, 2H); 1,37 (m, 5H); 1,29 (m, 6H); 0,85 (t, 3H).
15. példa
Etopozid-4’-benzoát (XHa, Y- benzoilcsoport)
133,5 mg (0,227 mmól) etopozidés 3,79 mg (2,74 mmól) vízmentes kálium-karbonát elegyét 12 ml acetonban 0 ’C-ra hűtjük nitrogén atmoszférában, és 88 mikroliter (0,758 mmól) benzoil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 0-5 ’C-on 4,5 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Kovasavgélen, 5% metanolt tartalmazó metüén-kloriddal kromatografálva a maradékot 94,1 mg (60%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában.
Ή-NMR (360 MHz, CDCb): delta 8,19 (d, 2H);
7.59 (t, ÍH); 7,47 (m, 2H); 6,82 (s, 1H); 6,54 (s, ÍH);
6,32 (br.s, 2H); 5,97 (d, 2H); 4,88 (d, 1H); 4,72 (q, ÍH); 4,63 (m, 2H); 4,43 (dd, 1H); 4,24 (dd, 1H); 4,17 (dd, ÍH); 3,69 (m, 1H); 3,59 (s, 6H); 3,58 (m, ÍH);
3,41 (dd, ÍH); 3,31 (m, 2H); 3,28 (dd, ÍH); 2,85 (m, 1H); 1,38 (d, 3H).
16. példa
Etopozid-4’-(2,2,2-triklór-etil)-karbonát (Xlla, Y- 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport)
374 mg (0,635 mmól) etopozid és 1,00 g (7,25 mmól) vízmentes kálium-karbonát 25 ml reagens acetonnal készült és mágneses keverővei kevert elegyét nitrogén atmoszférában 0 ‘C-ra hűtjük és 98,5 mikroliter (0,715 mmól) 2,2,2-trikIór-etiI-klór-formiátot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 25 órán át keverjük, majd szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, 4% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva eluálószerként, így 245mg (50%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában.
‘H-NMR (360 MHz, CDCb): delta 6,81 (s, ÍH);
6,54 (s, ÍH); 6,28 (s, 2H); 5,97 (d, 2H); 4,88 (d, ÍH);
4,83 (s, 2H); 4,74 (q, ÍH); 4,63 (m, 2H); 4,42 (dd, ÍH); 4,24 (dd, ÍH); 4,16 (dd, ÍH); 3,71 (m, ÍH); 3,67 (s, 6H); 3,56 (m, ÍH); 3,41 (m, ÍH); 3,32 (m,2H); 3,27 (dd, ÍH); 2,85 (m, ÍH); 2,67 (d, ÍH, OH); 2,43 (d, ÍH, OH); 1,37 (d,3H).
17. példa
Etopozid-4’-metil-karbonát (XHa, Y- metoxi-karbonil-csoport)
340 mg (0,578 mmól) etopozid 10 ml metüénkloriddal készült és mágneses keverővei kevert elegyéhez 1,0 ml vízmentes piridint és ezután 190 mikroliter (2,46 mmól) metü-klór-formiátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd víz és metüén-klorid között megosztjuk. A szerves extraktumot telített vizes nátríum-kloridoldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk Az anyagot kovasavgélen, 5% metanolt tartalmazó metüén-kloriddal eluálva gyorsan kromatografáljuk, majd metüén-klorid és petroléter elegyéből kicsapással 95 mg (28%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szüárd anyag formájában.
‘H-NMR (360 MHz, CDCI3): delta 6,81 (s. ÍH);
6,54 (s, ÍH); 6,26 (s, 2H); 5,97 (d, 2H); 4,88 (d, ÍH, J-3,5Hz); 4,74 (q, ÍH); 4,63 (m, 2H); 4,41 (dd, ÍH); 4,24 (dd, ÍH); 4,14 (dd, ÍH); 3,86 (s, 3H); 3,71 (m, ÍH); 3,68 (s, 6H); 3,53 (m, ÍH); 3,45 (m, ÍH); 3,32 (m, 2H); 3,27 (dd, ÍH); 2,85 (m, ÍH); 2,65 (d, ÍH, OH); 2,37 (d,lH, OH); 1,37 (d,3H).
Tömegspektrum (FAB), m/e 647 (M++H). A C31H34015 összegképlet alapján M+ 646.
18. példa
Etopozid-4’-(antrakinon-2-metü)-karbonát (Xlla, Y- antrakinon-2-metoxx-karbonü-csoport)
145 mikroliter (1,12 mmól) difoszgén 3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült és mágneses keverővei kevert oldatához nitrogén atmoszférában, 0 ’C-on, három perc alatt 505 mg (2,12 mmól) 2(hidroxi-metü)-antrakinon 21 mlszáraz tetrahidrofuránnal készült és 180 mikroliter (2,23 mmól) vízmentes piridint tartalmazó oldatát adjuk Az elegyet 0 ‘C-on 5 percig és szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd ehhez a 0 ‘C-ra hűtött és fehér csapadékot is tartalmazó elegyhez egy csövön keresztül 1,17 g (1,99 mmól) etopozid 24 ml száraz tetrahidrofuránnal készült és 420 mikroliter (2,41 mmól) NJ'í-düzopropü-etü-amint tartalmazó hideg oldatát adjuk. Az elegyet nitrogén atmoszférában, sötétben keverjük 65 órán át, majd 40 ‘C-ra mele9
-9HU 202548Β gítjük és további 6 órán át keverjük. Az elegyet ezután 25 ml 7-es pH-jú foszfát puffer, 150 ml víz és 350 ml etil-acetát között megosztjuk. A szerves réteget 100 ml vízzel, majd 150 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátríum-magnéziumszulfát keverékén szárítjuk. Az oldatot bepároljuk, majd kovasavgélen gyorsan kromatografáljuk, O-tól 2%-ig változó mennyiségű metanolt tartalmazó metilén-klorid gradiens eleggyel eluálva. így 97,2 mg (6%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában.
IR (KBr): 1774 (lakton), 1733 (karbonát, 1678 (kínon), 1602,1506,1486,1464,1454,1435,1422, 1386, 1327, 1294, 1237, 1160, 1131, 1096, 1078, 933 cm' .
Ή-NMR (360 MHz, CDCb): delta 8,33-8,28 (m, 4H); 7,84-7,78 (m, 3H); 6,81 (s, 1H); 6,53 (s, 1H); 6,28 (s, 2H); 5,97 (dd, 2H); 5,40 (s, 2H); 4,89 (d, 1H, J-3,5Hz); 4,73 (q, 1H, J-4,9Hz); 4,66-4,62 (m, 2H);
4,41 (dd, lH);4,22(dd, lH);4,15(dd, lH,J-10,4és 4,2Hz);3,71 (ra, 1H); 3,69 (s, 6H); 3,56 (m, 1H);3,41 (m, 1H); 3,34-3,31 (m, 2H); 3,26 (dd, 1H, J-14,0 és 5,2Hz); 2,89-2,83 (m, 1H); 2,61 (d, 1H, OH, J-2,2Hz); 2,30 (d, 1H, OH, J-2,4Hz); 1,38 (d, 3H, J=4,9Hz).
Tömegspektrum (FAB), m/e, 853 (M++H): 808, 723,646,587. A C45H40O17 összegképletre számított M+852.
19. példa
Etopozid-4’-(4-nitro-benzil)-karbonát (XHa, Y= nitro-benzil-oxi-karbonü-csoport)
5,19 g (8,82 mmól) etopozíd 700 ml száraz acetonnal készült és mágneses keverővei kevert szuszpenziójához szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszérában 2,15 ml (12,3 mmól) N,N-diizopropil-etil-amint és 2,20 g (10,2 mmól) 4-nitro-benzil-klór-formiátot adunk. 30 perc alatt lassan minden anyag feloldódik, és halványsárga oldat képződik, amelyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverünk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 500 ml etil-acetátban oldjuk, majd 200 ml 7-es pH-jú foszfát keverékén szárítjuk. Forgó bepárlóban az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 50 ml etü-acetátban felvesszük és celiten átszűrjük. A celitet két alkalommal 25-25 ml friss etü-acetáttal átmossuk és az egyesített szűrletet lassan 600 ml, élénken kevert hexánhoz adjuk. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, hexánnal mossuk és 50 ’Con, 66,5 Pa nyomáson szárítjuk, így 6,73 g (99%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk nagyon halvány sárga szilárd anyag formájában.
Ή-NMR (360 MHz, CDCb): delta 8,22 (d, 2H, J=8,6Hz);7,56(d,2H, J=8,6Hz);6,81 (s, lH);6,52(s, 1H); 6,27 (s, 2H); 5,98 (d, 2H); 5,32 (s, 2H); 4,89 (d, 1H, J=3,4Hz); 4,73 (q, 1H, J=5,0Hz); 4,65-4,61 (m, 2H); 4,42 (dd, 1H); 4,22 (dd, 1H); 4,15 (dd, 1H), 1=10,5 és 4,0Hz); 3,74 (m, 1H); 3,66 (s, 6H); 3,56 (m, 1H); 3,43 (m, 1H); 3,36-3,31 (m, 2H); 3,27 (dd, 1H, J-14.1 és 5,2Hz); 2,89-2,78 (m, 1H); 2,64 (br.s, 1H, OH); 2,37 (br.s, 1H, OH); 1,38 (d, 3H, J=5,0Hz).
20. példa
Etopozid-4’-[NJ4-bisz(2-klór-etÍl)]-karbamát (Xlla, Y= NJ4-bisz(2-klór-etil)-amino-karbonil10 csoport)
2,10 g (3,57 mmól) etopozíd 215 ml száraz acetonnal készült és mágneses keverővei kevert oldatához nitrogén atmoszférában és szobahőmérsékleten 0,85 ml (4,88 mmól) Ν,Ν-düzopropü-etil-amint és 0 °C-ra való hűtés után fecskendővel 361,5 mg (215 mikroliter, 1,83 mmól) difoszgént adunk. Az elegyet 5 percig 0 ’C-on tartjuk, majd 750 mg (4,20 mmól) szilárd bisz(2-klór-etil)-amin-hidrokloridot és közvetlen utána 1,60 ml (9,19 mmól) N,N-diizopropil-etil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet 0 ’C-on 1,5 órán át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, azután 300 ml 5-ös pH-jú foszfát puffer, 400 ml etil-acetát és 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldat között megosztjuk. A szerves fázist három alkalommal 150-150 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium és magnézium-szulfát keverékében szárítjuk. Az oldószert forgóbepárlóban eltávolítjuk, a maradékot kovasavgélen gyorsan kromatografáljuk O-tól 4%-ig változó mennyiségű metanolt tartalmazó metilén-klorid gradienst használva eluálószerként. így 1,71 g (63%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában.
IR (KBr): 1773, 1728, 1602, 1506, 1486, 1420, 1338, 1236, 1191, 1160. 1130, 1097, 1077, 1038, 1003,933,890,864 cm'1.
Ή-NMR (360 MHz, CDCb): delta 6,80 (s, 1H);
6.52 (s, 1H); 6,26 (br.s, 2H); 5,97 (d, 2H); 4,89 (d, 1H, J=3,33Hz); 4,73 (q, 1H, J=4,8Hz); 4,64-4,61 (m, 2H); 4,41 (dd, 1H); 4,23-4,14 (m, 2H); 3,81-3,67 (m, 9H); 3,67 (s, 6H); 3,57 (m, 1H); 3,42 (m, 1H); 3,34-3,31 (m, 2H); 3,27 (dd, 1H, J=14,1 és 5,2Hz);
2,90-2,80 (m, 1H); 2,75 (br.s, 1H, OH); 2,55 (br. s, 1H, OH); 1,38 (d, 3H, J=4,8Hz).
Tömegspektrum (FAB), m/e 756 (M++H), 550 (M-cukor). A C34H39NO14CI2 összegképletre számított M+755,1747.
21. példa
Etopozid-4’-metil-karbamát (XHa, Y =N-metü-amino-karbonil-csoport)
2,00 g (3,40 mmól) etopozíd 200 ml száraz acetonitrillel készült és mágneses keverővei kevert oldatához 1,66 ml (9,53 mmól) N,N-diizopropU-etil~ amint adunk és az elegyet nitrogén alatt 0 ’C-ra hűtjük. Ehhez az oldathoz 2,20 ml 1,93 mólos toluolos foszgén-oldatot (4,42 mmól) adunk gyorsan, fecskendő segítségével. A reakcióelegyet 10 percig 0 ’Con keverjük, majd gyorsan 5,86 ml (6,80 mmól) 40%-os vizes metil-aminhoz adjuk. Az elegyet 30 percig 0 ’C-on keverjük, majd 350 ml etü-acetát és 150 ml 0,1N sósav között megosztjuk. A szerves réteget 200 ml vízzel, majd 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk Az oldószert forgóbepárlóban eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen gyorsan kromatografáljuk 2% metanolt tartalmazó metüén-kloridot használva eluálószerként, így 673 mg (31%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk.
IR (KBr): 1775 (váll), 1740, 1604, 1517, 1490, 1425, 1335, 1238, 1168, 1134, 1104, 1080, 1040, 1010,936011-1.
Ή-NMR (360 MHz, CDCb): delta 6,79 (s, 1H);
6.53 (s, 1H); 6,24 (s, 2H); 5,96 (d, 2H); 5,01 (t, 1H);
-10HU 202548Β
4,87 (d, IH); 4,72 (q, IH); 4,64^4,60 (m, 2H); 4,40 (m, IH); 4,23-4,12 (m, 2H); 3,76-3,70 (m, IH); 3,66 (s, 6H); 3,54 (m, IH); 3,42 (m, IH); 3,37-3,20 (m, 3H); 2,90-2,82 (m, IH); 2,83 (d, 3H); 2,70 (br.s, IH, OH); 2,47 (br.s, IH, OH); 1,36 (d, 3H).
Tömegspektrum (FAB), m/e, 646,2111 (M++H). AC31H35NO14 összegképletre számított érték646, 2136.
22. példa
Etopozid-4’-karbamát (XQa, Y- amino-karbonil-csoport)
2,00 g etopozídból a 21. példában leírtak szerint ín situ 4’-klór-formiátot készítünk, majd 237 μΐ (3,74 mmól), 29,8% ammóniát tartalmazó vizes ammónium-hidroxiddal kezeljük, és a kapott reakcióelegyet a 22. példában leírtak szerint dolgozzuk fel és tisztítjuk, így 0,99 g (46%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában.
IR (KBr): 1776, 1742 (váll). 1608, 1510, 1490, 1425,1350,1238,1165, 1130,1100,1080,1038, 1010,935 cm1.
Ή-NMR (360 MHz, CDCb): delta 6,80 (s, IH);
6.53 (s, IH); 6,24 (s, 2H); 5,95 (d, 2H); 5,94 (brjs, 2H); 4,88 (d, IH); 4,73 (q, IH); 4,63^4,59 (m, 2H);
4.39 (m, IH); 4,20 (m, IH); 4,17 (dd, IH); 3,71 (m, IH); 3,67 (s, 6H); 3,54 (m, IH); 3,38 (m, 1); 3,333,23 (m, 3H); 2,90-2,82 (m, IH); 2,77 (br.s, IH, OH); 2,58 (br.s, IH, OH); 1,36 (d, 3H).
Tömegspektrum (FAB), m/e 632,1973 (M++H). A C30H33NO14 összegképletre számított érték 632,1979.
23. példa
Etopozid-4’-dimetil-karbamát (XHa, Y- dimetil-amino-karbonü-csoport)
2,00 g etopozídból a 21. példában leírtak szerint in situ 4’-klór-formiátot készítünk és tiszta 0,60 ml (8,9 mmól) dimetil-aminnal reagáltatjuk A kapott reakcióelegyet a 22. példában leírtak szerint dolgozzuk fel és a terméket kovasavgélen gyorsan kromatografáljuk etil-acetát és hexán 3:1 térfog&tarányú elegyét használva eluálószerként. így 1,12 g (50%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyagformájában.
IR (KBr): 1775, 1733, 1605,1514,1492,1395, 1340, 1239, 1165, 1132, 1100, 1080, 1040, 1007, 935 cm1.
*H-NMR (360 MHz, CDCb): delta 6,79 (s. IH);
6.54 (s, IH); 6,24 (br. s, 2H); 5,96 (d, 2H); 4,88 (d, IH, J-3,4Hz); 4,73 (q, IH, J-5Hz); 4,62 (dd, IH); 4,434,06 (m, 2H); 3,68 (m, IH); 3,66 (s, 6H); 3,56 (m, IH);
3.39 (m, IH); 3,33-3,23 (m, 3H); 3,08 (br.s, 3H); 2,96 (br.s, 3H); 2,91-2,82 (m, IH); 2,76 (d, IH, J-2,2Hz, OH); 2,54 (d, IH, J-2,6Hz, OH); 1,37 (d, 3H,J=5Hz).
Tömegspektrum (FAB), m/e, 660 (M++H). A C32H37NO14 összegképletre számított M+« 659.
24. példa
Etopozid-4’-hídrazíd (XHa, Y- hidrazino-karbonil-csoport)
2,00 g etopozídból a 21. példában leírtak szerint ín situ 4’-klór-formiátot készítünk, és 0,86 ml (27,2 mmól) vízmentes hidrazinnal reagáltatjuk A reakcióelegyet 1,5 órán át 0 °C-on keverjük majd 250 ml etil-acetát és 100 ml 7-es pHjúfoszfát puffer között megosztjuk A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd kálium-karbonáton szárítjuk Az oldószert forgóbepárióban eltávolítjuk, a maradékot kovasavgélen gyorsan kromatografáljuk 4% metanolt tartalmazó etü-acetátot használva eluálószerként. így 1,52 g tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában.
IR (KBr): 1774, 1604, 1507, 1488, 1424, 1390, 1339,1238, 1163,1132, 1100, 1078, 1038, 1004, 932 cm'1.
Ή-NMR (CDCb, 1 csepp dó-DMSO): delta 6,72 (s, IH); 6,37 (s, IH); 6,11 (s, 2H); 5,83 (d, 2H); 4,81 (d, IH, J-3,0Hz); 4,60 (q, IH, J-4,9Hz); 4,44 (d, IH, J-4,9Hz); 3,39-3,30 (m, 2H); 4,12-4,00 (m, 2H); 3,59-3,12 (m, 6H); 3,53 (s, 6H); 2,76-2,66 (m, IH); l,23(d,3H,J-4,9Hz).
Tömegspektrum (FAB), m/e 647 (M++H). A C30H34N2014 összegképletre számított M+- 646.
25. példa
a) Etopozid-4 ’-(2-dimetil-amino-etü)-karbonát (XHa, Y- dimetü-amino-etoxi-karbonü-csoport)
2,00 g (3,40 mmól) etopozid 250 ml száraz acetonitriüel készült és mágneses keverővei kevert oldatához 1,30 ml (7,48 mmól) N,N-diizopropil-etilamínt adunk és az elegyet nitrogén alatt 0 ’C-ra hűtjük Az oldathoz 1,94 ml (3,74 mmól) 1,93 mólos toluolos foszgén-oldatot adunk gyorsan, fecskendő segítségével, majd az elegyet 5 percig 0 ’C-on keverjük és 0,51 ml (5,10 mmól) 2-dimetü-amino-etanolt adunk hozzá, majd a keverést egy órán át folytatjuk Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a szilárd maradékot 300 ml metüén-kloridban oldjuk Az oldatot 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 150 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk Az oldószert forgóbepárlóban eltávolítjuk, a maradékot kovasavgélen gyorsan kromatografáljuk, 5% metanolt tartalmazó metüén-kloridot használva eluálószerként, így 1,88 g (79%) tiszta cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szüárd anyag formájában.
IR (KBr): 1775, 1606, 1511, 1490, 1470, 1424, 1340, 1238,1167, 1136, 1100, 1080, 1040, 1005, 936 cm'1.
Ή-NMR (360 MHz, CDCb): delta 6,81 (s, IH);
6,53 (s, IH); 6,25 (s, 2H); 5,97 (d, 2H); 4,88 (d. IH, J-3,4Hz); 4,73 (q, IH, J-5,0Hz); 4,65-4,60 (m, 2H);
4,41 (m, IH); 4,29 (t, 2H, J-6,0Hz); 4,22 (dd, IH); 4,15 (dd, IH, J-6,1 és 10,6Hz); 3,74 (m, IH); 3,67 (s, 6H); 3,56 (m, IH); 3,42 (m, IH); 3,34-3,23 (m, 3H);
2,91-2,79 (m, IH); 2,64 (t, 2H, J-6,0Hz); 2,28 (s, 6H); l,38(d,3H,J-5,0Hz).
Tömegspektrum (FAB), m/e 704 (M++H). A C34H41HO15 összegképletre számított M+- 703.
b) Etopozid-4’-(2-dimetü-ammo-etU)-karbonát-hídroklorid-só 510 mg (0,725 mmól) a/ lépésben előáüított vegyület 50 ml száraz metilén-kloriddal készült oldatát nitrogén alatt 0 ’C-ra hűtjük és 871 μ! (0,87 mmól) 1,0 mólos etil-éteres vízmentes
-11HU 202548Β hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá keverés közben. Az oldószert a képződött olajos termékről leöntjük és a maradékot 25 ml etil-éterrel dörzsöljük el kristályos termék előállítása céljából. A dekandál t oldószert 100 ml etil-éterrel hígítva további terméket kapunk. Szűrés és vákuumban való szárítás után 50 mg (95%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk.
IR (KBr): 1775,1606, 1512, 1487, 1467,1422, 1340, 1238, 1161,1132, 1098, 1079, 1038, 1004, 935 cm'1.
H-NMR (300 MHz, CDCb): delta 6,70 (s, 1H);
6.33 (s, 1H); 6,11 (s, 2H); 5,81 (dd,2H);4,80 (d, 1H, J-3,2Hz); 4,58-4,51 (m, 3H); 4,42 (d, 1H, J-5,4Hz);
4.34 (d, 1H, J-7,5Hz); 4,31 (m, 1H); 4,08 (m, 1H); 4,00 (dd, 1H, J-4,3 és 10,1Hz); 3,52 (s, 6H); 3,533,07 (m, 8H); 2,91-2,79 (m, 1H); 2,50 (br. s, 6H); l,20(d,3H,J-4,9Hz).
Tömegspektrum (FAB), m/e 704. A C34H4 iNO 15. HCl összegképletre az M++H- 704.
26. példa
a) Etopozid-4’-(2-dimetil-amíno-etil)-karbamát (Xlla, Y- dimetíl-amino-etil-amino-karbonilcsoport)
A 25.sJ példában leírt eljárást megismételjük, azzal az eltéréssel, hogy 0,56 ml (5,10 mmól) 2-dimetil-amino-etil-amint használunk 2-dimetil-aminoetanol helyett. Az acetonitril eltávolítása után nyers, szilárd anyagot kapunk, amelyet metilénkloridban oldunk és kovasavgélen gyorsan kromatografálunk 1-től 10%-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva eluálószerként, így 1,71 g (71,5%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában.
IR (KBr): 1776. 1736, 1603, 1507, 1486, 1465, 1422, 1383, 1338, 1236, 1165, 1134, 1102, 1080, 1042,1006 cm'1.
H-NMR (300 MHz, CDCb): delta 6,81 (s, 1H);
6,54 (s, 1H); 6,24 (s, 2H); 5,97 (d, 2H); 5,79 (br.t, 1H, NH); 4,88 (d, 1H, J-3,4Hz); 4,73 (q, 1H, J-4,9Hz); 4,58-4,50 (m, 2H); 4,41 (m, 1H); 4,24-4,13 (m, 2H); 3,71 (m, 1H); 3,67 (s, 6H); 3,57 (m, 1H); 3,44-3,20 (m, 6H); 2,91-2,79 (m, 1H); 2,52 (br.t, 2H); 2,28 (s, 6H);l,37(d,3H,J-4,9Hz).
Tömegspektrum (FAB), m/e, 703 (M++H). A C34H42N214D összegképletre azM+- 702.
b) Etopozid-4’-(2-dimetil-amino-etil)-karbamát-hldroklorid-só
503,7 mg (0,717 mmól) a) lépésben kapott vegyüíet 125 ml metilén-kloriddal készült oldatát nitrogén alatt 0 ‘C-ra hűtjük, és cseppenként, mágneses keverővei való keverés közben 0,72 ml (0,72 mmól) 1 mólos etil-éteres vízmentes hldrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, 350 ml etil-éterrel hígítjuk, és a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, majd vákuumban szárítjuk. így 395 mg (75%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában.
IR (KBr): 1776, 1739, 1604, 1510, 1485, 1466, 1422,1390, 1338,1237, 1164, 1133, 1098, 1080, 1039,1005 cm'1.
Ή-NMR (300 MHz, CDCb, egy csepp dó12
DMSO): delta 7,32 (br.t, 1H); 6,44 (s, 1H); 6,02 (s, 1H); 5,78 (s, 2H); 5,51 (s, 2H); 4,56 (d, 1H, J-3,9Hz);
4.50 (d, 1H, J-3,3Hz); 3,46 (d, 1H, J-3,9Hz); 4,26 (q't 1H, J-4,9Hz); 4,10 (d, 1H. J-5,3Hz); 4,04 (d, 1H, J-7,6Hz); 3,98 (m, 1H), 376/m, 1H); 3,70 (dd, 1H); 3,18 (s, 6H); 3,20-2,70 (m, 8H); 2,39 (s, 6H); 0,88 (d, 3H,J-4,9Hz).
Tömegspektrum (FAB), m/e 703. A C34H42N2O14.HCI összegképletre számított M++H-703.
27. példa
a) Etopozid-4’-(2-dimetü-amino-etil)-tiokarbonát (XHa, Y- dimetil-ammo-etil-tio-karbonil-csoport
A 25.a/ példában leírtakat megismételjük, azzal az eltéréssel, hogy 2-dimetil-amino-etanol helyett 719 mg (5,10 mmól) 2-dimetil-amino-etán-tiolhidroklor időt használunk. A reakció 3 óra alatt végbemegy. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot metilén-kloridban oldjuk, majd kovasavgélen gyorsan kromatografáljuk 5% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva eluálószerként. így 821 mg (22,6%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában.
IR (KBr): 1775, 1732, 1604, 1510, 1490, 1465,
1424.1340, 1237, 1162. 1133,1098, 1078, 1040, 1005,933,863,765 cm'r.
1 H-NMR (300 MHz, CDCb): delta 6,81 (s, 1H);
6.51 (s, 1H); 6,25 (s, 2H); 5,97 (dd, 2H); 4,89 (d, 1H, J-3,4Hz); 4,73 (q, 1H, J-5Hz); 4,64-4,60 (m, 2H);
4,41 (m, 1H); 4,24-4,13 (m, 2H); 3,73 (m, 1H); 3,67 (s, 6H); 3,56 (m, 1H); 3,41 (m, 1H); 3,38-3,23 (m, 3H); 3,02 (t, 2H); 2,89-2,79 (m, 1H); 2,59 (t, 2H); 2,26 (s, 6H); 1,37 (d, 3H, J-5Hz).
b) Etopozid-4’-(2-dimetll-amino-etil)-tiokarbonát-hidroklorid só
459 mg (0,639 mmól) a) lépésben kapott vegyületet használva megismételjük a 2.b/ példában leírt eljárást. A hidrogén-klorid hozzáadása után a reakcióelegyet vákuumban 20 ml-re bepároljuk és utána 150 ml etil-étert adunk hozzá. A kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és vákuumban szárítjuk, így 373 mg (81 %) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk.
IR (KBr): 1775,1733, 1604,1510,1487, 1465,
1422.1340, 1237,1160, 1133,1103, 1078, 1038, 1005 cm1.
Ή-NMR (300 MHz, CDCI3): delta 6,81 (s, 1H); 6,50 (s, 1H); 6,27 (s, 2H); 5,99 (dd, 2H); 4,90 (d, 1H, J-3,4Hz); 4,73 (q, 1H, J-5Hz); 4,63-4,59 (m, 2H); 4,43 (m, 1H); 4,25-4,13 (m, 2H); 3,73 (m, 1H); 3,68 (s, 6H); 3,56 (m, 1H); 3,45-3,22 (m, 8H); 2,90-2,80 (m, 1H); 2,79 (s, 6H); 1,37 (d,3H, J-5Hz).
Tömegspektrum (FAB), m/e 720 (M++H). A C34H4 iNO 14S összegképletre az M+- 719.
28. példa
Etopozid-4’-metil-szulfinü-acetát (Xlla, Y- metil-szulfinil-acetil-csoport)
1,00 g (1,48 mmól) 6. példa szerinti vegyűlet 50 ml metilén-kloriddal készült és mágneses keverővei kevert oldatát -78 ‘C-ra hűtjük és nitrogén alatt 325 mg (1,51 mmól, Aldrich) 80%-os metaklór-perbenzoesavat adunk hozzá, és az elegyet 1
-12HU 202548Β órán át -78 ‘C-on keverjük. Ezután még 33 mg meta-klór-perbenzoesavat adunk az elegyhez és további 1 órán át keverjük, majd 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal kirázzuk, a vizes fázist pedig őt alkalommal 50-50 ml metilén-kloriddal 5 extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban való bepárlás után 900 mg (86%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely NMR és HPLC analízis szerint 10
95%-nál nagyobb tisztaságú.
IR (KBr): 1769. 1603, 1506, 1486, 1466, 1422,
1337,1237, 1160,1131, 1100,1078, 1038,1005,
961 cm*1.
!H-NMR (300 MHz, CDQ3): delta 6,81 (s, 1H); 15
6,51 (s, 1H); 6,25 (br.s, 2H); 5,95 (d, 2H); 4,87 (d,
1H); 4,72 (q, 1H); 4,61-4,58 (m, 2H); 4,40 (m, 1H); 4,26-4,08 (m, 3H); 3,82 (d, 1H, J-13,2Hz); 3,70 (m,
1H); 3,64 (s, 6H); 3,55 (m, 1H); 3,40 (m, 1H); 3,333,25 (m, 3H); 2,90-2,80 (m, 1H); 2,83 (s, 3H); 1,36 20 (d,3H,J-4,8Hz).
Tömegspektrum (FAB), m/e 693,1869 (M++H). A C32H36O15S összegképletre számított érték 693,1853.
Claims (32)
1. Eljárás a (ΧΠ) általános képletű vegyületek — ebben a képletben 30
Rz jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Y jelentése
-COR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 6-10 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkilcsoport, amely az alábbi szubszti- 35 tuensek valamelyikével van helyettesítve: halogénatom, aminocsoport, azidocsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, di(l—4 szénatomos alkil)-aminocsoport, di( 1 —4 szénatomos alkil)-amino-(l -4 szénatomos alkil)-tio-csoport, 1-4 szénatomos alkil- 40 szulfinil-csoport, 2-4 vagy 14-20 szénatomos alkenilcsoport, fenilcsoport, píridilcsoport;
-CO-O-R4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése adott esetben halogénatommal, nitro-fenil-csoporttal vagy di(l—4 szénatomos alkil)- 45 amino-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy autrakinon-2-il-metiléncsoport,
-CÓ-S-R4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése di(l—4 szénatomos alkil)-amino(1-4 szénatomos alkil) vagy 50
-CO-NR5R6 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom és R° jelentése hidrogénastom, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, di(l-4 szénatomos alkil)szénatomos alldD-csoport, vagy 55
Rd jelentése egyaránt adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport— és a bázisos csoportot tartalmazó (ΧΠ) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfő- 60 gadható savaddíciós sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy 4{i) az Y helyén -CO-R3, -CO-O-R4 vagy -CO-SR4 általános képletű csoportot tartalmazó (ΧΠ) általános képletű vegyületek előállítása esetén az Y 65 helyén hidrogénatomot tartalmazó (ΧΠ) általános képletű vegyületet vagy sóját egy az Y helyen a fenti három általános képletű csoport — ahol R , R illetőleg R4 jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal —valamelyikét tartalmazó Y-OH vagy Y-W — ahol W jelentése kilépőcsoport, előnyösen halogénatom — általános képletű vegyülettel vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatunk; vagy
b) az Y helyén -CO-NR5Rr általános képletű aminnal — ahol R5 és R° jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal — reagáltatunk; és kívánt esetben
i) egy kapott, R helyén bróm-(l-5 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (ΧΠ) általános képletű vegyületet alkálifém-jodiddal való reagáltatás útján a megfelelő, R3 helyén jód-(l-5 szénatomos alkiL)-csoportot tartalmazó (ΧΠ) általános képletű vegyületté alakítunk át, vagy ii) egy kapott, R3 helyén halogén-(l-5 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületet alkáljfém-aziddal való reagáltatás útján a megfelelő, R helyén azido-(l-5 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületté alakítunk át, vagy iii) egy kapott, R3 helyén azido-( 1 -5 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (ΧΠ) általánosképletű vegyületet redukció útján a megfelelő, R3 helyén amino-(l-5 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (ΧΠ) általános képletű vegyületté alakítunk át, vagy iv) egy kapott, R helyén 2-4 szénatomos alkenilcsoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületet a megfelelő tiollal való reagáltatás útján a megfelelő, R3 di( 1-4 szénatomos alkil)-amino-(l -4 szénatomos alkil)-tio-(l-5 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (ΧΠ) általános képletű vegyületté alakítunk át, vagy
v) egy kapott, R3 helyén 1-4 szénatomos alkil)tio-(l-5 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (ΧΠ) általános képletű vegyületet oxidálás, előnyösen valamely persavval történő kezelés útján a megfelelő, R3 helyén (1-4 szénatomos alkil)-szulfinil(1-5 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (ΧΠ) általános képletű vegyületté alakítunk át, és/vagy vi) egy kapott, R3 helyén bázisos csoportot tartalmazó (ΧΠ) általános képletű vegyületet a megfelelő savval való reagáltatás útján gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk át.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az Rz helyén metilcsoportot tartalmazó, egyébként az 1. igénypont tárgyi körében adott meghatározásnak megfelelő (ΧΠ) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk
3. A 2. igénypont szerinti eljárás R3 helyén dimetil-amino-etil-tio-etil-csoportot tartalmazó (ΧΠ) általános képletű vegyűlet vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk
4. A 2. igénypont szerinti eljárás a vegyűlet hidroklorid-sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk
5. A 2. igénypont szerinti eljárás R helyén tar13
-13HU 202548Β talmazó (ΧΠ) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
6. A2. igénypont szerinti eljárás R3 helyén brómpropil-csoportot tartalmazó (XH) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
7. A 2. igénypont szerinti eljárás R3 helyén 3jód-propil-csoportot tartalmazó (ΧΠ) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
8. A 2. igénypont szerinti eljárás R3 helyén 3-azido-propil-csoportot tartalmazó (ΧΠ) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
9. A 2. igénypont szerinti eljárás R3 helyén metiltio-metil-csoportot tartalmazó (XH) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk
10. A 2. igénypont szerinti eljárás R3 helyén metil-szulfinil-metil-csoportot tartalmazó (XH) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk
11. A 2. igénypont szerinti eljárás R3 helyén 3(N,N-dimetil-amino)-propil-csoportot tartalmazó (ΧΠ) általános képletű vegyület, vagy gyógyászatílag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk
12. A 11. igénypont szerinti eljárás a vegyület hidrokloridsójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk
13. A 2. igénypont szerinti eljárás R helyén 3amino-propil-csoportot tartalmazó (ΧΠ) általános képletű vegyület ecetsavas sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk
14. A 2. igénypont szerinti eljárás R3 helyén 2-4 vagy 14-20 szénatomos alkenilcsoportot tartalmazó (ΧΠ) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk
15. A 2. igénypont szerinti eljárás R3 helyén 6,9(Z)-CH2(XH2)6CH-CH-CH2CH-CH(CH2)4CH3 csoportot tartalmazó (ΧΠ) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk
16. A 2. igénypont szerinti eljárás R3 helyén fenilcsoportot tartalmazó (ΧΠ) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk
17. A 2. igénypont szerinti eljárás R helyén 4piridilcsoportot tartalmazó (ΧΠ) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk
18. A 17. igénypont szerinti eljárás a vegyület hidrokloridsójának előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
19. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (ΧΠ) általános képletű vegyületek, amelyekben Y jelentés^
5 -C(O)-OR4 általános képletű csoport, és ebben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal vagy di( 1 —4 szénatomos)alkil-amíno-csoporttal van helyettesítve, vagy pnitro-benzil-csoport vagy antrakinonil-2-metilén10 csoport, vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
20. A19. igénypont szerinti eljárás Rz helyén fe15 nilcsoportot tartalmazó (ΧΠ) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk
21. A 19. igénypont szerinti eljárás R4 helyén
20 2,2,2-triklór-etil-csoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
22. A19. igénypont szerinti eljárás R2 helyén p25 nitro-benzil-csoportot tartalmazó (ΧΠ) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
23. A 20. igénypont szerinti eljárás R4 helyén
30 antrakinonil-2-metilén-csoportot tartalmazó (XH) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
24. A19. igénypont szerinti eljárás R4 helyén 235 (dimetil-amino)-etil-csoportot tartalmazó (ΧΠ) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk
25. Az 1. igénypont szerinti eljárás az Y helyén
40 -C(O)-NR5R8 általános képletű csoportot — ahol
R5 és R6 jelentése egyezik az 1. igénypontban megadottal — és R2 helyén metilcsoportot tartalmazó (ΧΠ) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindu45 lási anyagokat alkalmazunk.
26. A 25. igénypont szerinti eljárás R5 és R6 helyén egyaránt 2-klór-etil-csoportot tartalmazó (XH) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindu50 lási anyagokat alkalmazunk.
27. A 25. igénypont szerinti eljárás R5 és Rö helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (ΧΠ) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási
55 anyagokat alkalmazunk
28. A 25. igénypont szerinti eljárás R5 helyén hidrogénatomot és R6 helyén metilcsoportot tartalmazó (XH) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített
60 kiindulási anyagokat alkalmazunk
29. A 25. igénypont szerinti eljárás R5 helyén hidrogénatomot és R6 helyén 2-(dimetil-amino)etil-csoportot tartalmazó (XH) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfe65 lelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalma14
-14HU 202548Β zunk.
30. A 25. igénypont szerinti eljárás R5 helyén hidrogénatomot és R6 helyén aminocsoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesi- 5 tett kiindulási anyagokat alkalmazunk.
31. Eljárás hatóanyagként (ΧΠ) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására.
azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított hatóanyag daganatgátlás szempontjából hatásos mennyiségét gyógyászatilag elfogadható hordozóval gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
32. A 31. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 4-benzil-oxi-karboniletopozídot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13512987A | 1987-12-18 | 1987-12-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT48641A HUT48641A (en) | 1989-06-28 |
| HU202548B true HU202548B (en) | 1991-03-28 |
Family
ID=22466687
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU886466A HU202548B (en) | 1987-12-18 | 1988-12-16 | Process for producing epipodophyllotoxin-glycoside-4'-acyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0320988A3 (hu) |
| JP (1) | JPH01279896A (hu) |
| KR (1) | KR910008799B1 (hu) |
| CN (1) | CN1033631A (hu) |
| AU (1) | AU616717B2 (hu) |
| CA (1) | CA1312074C (hu) |
| DD (2) | DD296082A5 (hu) |
| DK (1) | DK702688A (hu) |
| FI (1) | FI885785A7 (hu) |
| HU (1) | HU202548B (hu) |
| MY (1) | MY104067A (hu) |
| NO (1) | NO167668C (hu) |
| NZ (1) | NZ227286A (hu) |
| PT (1) | PT89253B (hu) |
| YU (2) | YU179088A (hu) |
| ZA (2) | ZA886810B (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4868291A (en) * | 1987-08-20 | 1989-09-19 | Bristol-Myers Company | 4'-deshydroxyepipodophyllotoxin glucosides: synthesis and use |
| US4965348A (en) * | 1989-05-19 | 1990-10-23 | Bristol-Myers Company | Dimeric epipodophyllotoxin glucoside derivatives |
| US5036055A (en) * | 1989-06-07 | 1991-07-30 | Bristol-Myers Company | Acylated derivatives of etoposide |
| FR2655047A1 (fr) * | 1989-11-24 | 1991-05-31 | Pf Medicament | Derives d'etoposide, leur preparation et leur application comme intermediaires de synthese. |
| DE69233669T2 (de) * | 1991-10-23 | 2007-10-25 | Cancer Research Technology Ltd. | Bakterielle nitroreduktase zur reduzierung von cb 1954 und analogen davon in eine zytotoxische form |
| EP2327705B1 (en) * | 2001-12-03 | 2015-05-27 | Universitätsklinikum Charité der Humboldt- Universität zu Berlin | Podophyllotoxins as antiproliferative agents |
| GB0421296D0 (en) * | 2004-09-24 | 2004-10-27 | Angiogene Pharm Ltd | Bioreductively-activated prodrugs |
| CA2910133C (en) * | 2008-05-23 | 2018-02-27 | The University Of British Columbia | Modified drugs for use in liposomal nanoparticles |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE546388A (hu) * | ||||
| NL6613143A (hu) * | 1965-09-21 | 1967-03-22 | ||
| EP0111058B1 (en) * | 1982-11-26 | 1987-11-04 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Process for producing 4'-demethyl-epipodophyllotoxin-beta-d-ethylidene-glucoside and acyl-derivative thereof |
| US4609644A (en) * | 1984-06-15 | 1986-09-02 | St. Jude Children's Research Hospital | Epipodophyllotoxinquinone glucoside derivatives, method of production and use |
| IL77334A (en) * | 1985-12-16 | 1991-04-15 | Univ Bar Ilan | Synthesis of 9-epipodophyllotoxin glucoside derivatives and some novel intermediates therefor |
-
1988
- 1988-09-13 ZA ZA886810A patent/ZA886810B/xx unknown
- 1988-09-23 YU YU01790/88A patent/YU179088A/xx unknown
- 1988-12-12 MY MYPI88001432A patent/MY104067A/en unknown
- 1988-12-12 NZ NZ227286A patent/NZ227286A/en unknown
- 1988-12-14 FI FI885785A patent/FI885785A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-12-15 NO NO885565A patent/NO167668C/no unknown
- 1988-12-15 CN CN88108637A patent/CN1033631A/zh active Pending
- 1988-12-15 ZA ZA889392A patent/ZA889392B/xx unknown
- 1988-12-16 DD DD88334711A patent/DD296082A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-16 YU YU228388A patent/YU228388A/sh unknown
- 1988-12-16 HU HU886466A patent/HU202548B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-12-16 PT PT89253A patent/PT89253B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-16 DK DK702688A patent/DK702688A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-12-16 EP EP88121146A patent/EP0320988A3/en not_active Withdrawn
- 1988-12-16 DD DD88323314A patent/DD283401A5/de unknown
- 1988-12-17 KR KR1019880016897A patent/KR910008799B1/ko not_active Expired
- 1988-12-19 CA CA000586374A patent/CA1312074C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-19 AU AU27062/88A patent/AU616717B2/en not_active Ceased
- 1988-12-19 JP JP63320316A patent/JPH01279896A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT48641A (en) | 1989-06-28 |
| DD296082A5 (de) | 1991-11-21 |
| NO167668C (no) | 1991-11-27 |
| NO885565D0 (no) | 1988-12-15 |
| YU228388A (sh) | 1993-10-20 |
| JPH01279896A (ja) | 1989-11-10 |
| FI885785A7 (fi) | 1989-06-19 |
| MY104067A (en) | 1993-11-30 |
| NO167668B (no) | 1991-08-19 |
| DK702688D0 (da) | 1988-12-16 |
| NO885565L (no) | 1989-06-19 |
| NZ227286A (en) | 1991-08-27 |
| PT89253A (pt) | 1989-12-29 |
| DD283401A5 (de) | 1990-10-10 |
| EP0320988A2 (en) | 1989-06-21 |
| YU179088A (en) | 1990-02-28 |
| AU2706288A (en) | 1989-06-29 |
| FI885785A0 (fi) | 1988-12-14 |
| ZA889392B (en) | 1989-09-27 |
| KR890009965A (ko) | 1989-08-05 |
| CN1033631A (zh) | 1989-07-05 |
| PT89253B (pt) | 1993-07-30 |
| EP0320988A3 (en) | 1990-08-22 |
| ZA886810B (en) | 1989-08-30 |
| KR910008799B1 (ko) | 1991-10-21 |
| CA1312074C (en) | 1992-12-29 |
| DK702688A (da) | 1989-06-19 |
| AU616717B2 (en) | 1991-11-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0354583B1 (en) | DC-88A derivatives | |
| JP3099366B2 (ja) | ５−ｏ−デソサミニルエリスロノライド誘導体 | |
| EP0041355A1 (en) | Novel erythromycin compounds | |
| JPS61236770A (ja) | 新規なアミノ酸誘導体 | |
| JP2718637B2 (ja) | ガランタミン誘導体、それらの製法および医薬としてのそれらの使用 | |
| FR2473525A1 (fr) | Nouvelles oximes derivees de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| JP2664343B2 (ja) | ガランタミン誘導体、それらの製法および医薬としてのそれらの使用 | |
| JP2000327575A (ja) | ジケトピペラジン誘導体含有炎症疾患治療剤および新規なジケトピペラジン誘導体 | |
| EP0579681A1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| CN115260193A (zh) | 用于治疗狂犬病的化合物及其方法 | |
| US5036055A (en) | Acylated derivatives of etoposide | |
| EP0070024A1 (en) | The crystalline anhydrous form of (3S-(3 alpha(z),4 beta))-3-(((2-amino-4-thiazolyl)(1-carboxy-1-methylethoxy)-imino)-acetyl)-amino)-4-methyl-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid, method for its preparation, mixture and pharmaceutical composition containing it | |
| HU202548B (en) | Process for producing epipodophyllotoxin-glycoside-4'-acyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US8916526B2 (en) | Flavanone derivative | |
| US4935504A (en) | Epipodophyllotoxin glucoside 4'-acyl derivatives | |
| KR900006217B1 (ko) | 에피포도필로톡신 배당체의 질소함유 유도체 | |
| EP0507188A1 (de) | Substituierte 2',3'-Didesoxy-5-trifluormethyluridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| EP1968971B1 (en) | Dioxolane derivates for the treatment of cancer | |
| KR950013764B1 (ko) | 피로글루타미드 유도체, 그 제조방법, 및 그것을 함유하는 치매증 치료제 | |
| JP2000212191A (ja) | リン酸誘導体 | |
| EP0601520A1 (en) | Trifluorothymidine derivatives, process for producing the same and anti-cancer agent containing the same | |
| JPH02288879A (ja) | Ｄｃ―８８ａ誘導体 | |
| JPH07101976A (ja) | 制癌剤 | |
| AU3522401A (en) | Nucleosides analgoues, such as antivirals including inhibitors of retroviral reverse transcriptase and the DNA polymerase of hepatitis B virus (HBV) | |
| JPWO2000043000A1 (ja) | プロテアソーム阻害剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |