HU202535B - Process for producing new, heterocyclically substituted 5,7-dihydropyrrolo(3,2-f)benzoxazol-6-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing new, heterocyclically substituted 5,7-dihydropyrrolo(3,2-f)benzoxazol-6-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU202535B HU202535B HU891410A HU141089A HU202535B HU 202535 B HU202535 B HU 202535B HU 891410 A HU891410 A HU 891410A HU 141089 A HU141089 A HU 141089A HU 202535 B HU202535 B HU 202535B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compounds
- pyridinyl
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 title claims description 4
- YATSBAXVYDMULW-UHFFFAOYSA-N 5,7-dihydropyrrolo[3,2-f][1,3]benzoxazol-6-one Chemical class C1=C2NC(=O)CC2=CC2=C1OC=N2 YATSBAXVYDMULW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- -1 N-χϊ-pyridinyl Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XACLZEOYXOLQLQ-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-benzoxazol-6-one Chemical compound O=C1C=CC2=NCOC2=C1 XACLZEOYXOLQLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- GVGYHFMHRDSJDM-UHFFFAOYSA-N 7,7-dimethyl-2-pyridin-4-yl-5h-pyrrolo[3,2-f][1,3]benzoxazol-6-one Chemical compound N=1C=2C=C3C(C)(C)C(=O)NC3=CC=2OC=1C1=CC=NC=C1 GVGYHFMHRDSJDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWANXANSYQHEND-UHFFFAOYSA-N 2-(1H-indol-3-yl)-7,7-dimethyl-5H-pyrrolo[3,2-f][1,3]benzoxazol-6-one Chemical compound C1=CC=C2C(C=3OC=4C=C5NC(=O)C(C5=CC=4N=3)(C)C)=CNC2=C1 SWANXANSYQHEND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCXBNXHUCXKYLP-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-2-yl)-7,7-dimethyl-5h-pyrrolo[3,2-f][1,3]benzoxazol-6-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C=3OC=4C=C5NC(=O)C(C5=CC=4N=3)(C)C)=CC2=C1 ZCXBNXHUCXKYLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NYYYTUHPAJSTQV-UHFFFAOYSA-N 2-imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylacetic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CC(=O)O)=CN21 NYYYTUHPAJSTQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEIHXTFZCGUPOA-UHFFFAOYSA-N 2-indolizin-2-yl-7,7-dimethyl-5h-pyrrolo[3,2-f][1,3]benzoxazol-6-one Chemical compound C1=C2C=CC=CN2C=C1C(O1)=NC2=C1C=C1NC(=O)C(C)(C)C1=C2 CEIHXTFZCGUPOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IARMCEYEYXXEOS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC(C(O)=O)=CO1 IARMCEYEYXXEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAEXAIBDCHBNDC-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=NC=C1 PAEXAIBDCHBNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSXGQYDHJZKQQB-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-4-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=NC=C1 WSXGQYDHJZKQQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUTNXAYRNHOZHL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3h-1,3-oxazol-2-one Chemical compound CC1=COC(=O)N1 HUTNXAYRNHOZHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQZLXKNBJADMGG-UHFFFAOYSA-N 5-amino-6-hydroxy-3,3-dimethyl-1h-indol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1=C(N)C=C2C(C)(C)C(=O)NC2=C1 UQZLXKNBJADMGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOJZYAPVVOLQQB-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-1,3-dihydroindol-2-one Chemical class OC1=CC=C2CC(=O)NC2=C1 ZOJZYAPVVOLQQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJLZDPQGHTYKZ-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,3-dimethyl-1h-indol-2-one Chemical compound OC1=CC=C2C(C)(C)C(=O)NC2=C1 WDJLZDPQGHTYKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZHDHZMCWDVENY-UHFFFAOYSA-N 7,7-diethyl-2-pyridin-4-yl-5h-pyrrolo[3,2-f][1,3]benzoxazol-6-one Chemical compound N=1C=2C=C3C(CC)(CC)C(=O)NC3=CC=2OC=1C1=CC=NC=C1 YZHDHZMCWDVENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJIKYJDBWYQUCO-UHFFFAOYSA-N 7,7-dimethyl-2-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)-5H-pyrrolo[3,2-f][1,3]benzoxazol-6-one Chemical compound N=1C=2C=C3C(C)(C)C(=O)NC3=CC=2OC=1C=1C=NSN=1 AJIKYJDBWYQUCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZPPXJFVTBSTNP-UHFFFAOYSA-N 7,7-dimethyl-2-(2-methylpyrimidin-5-yl)-5h-pyrrolo[3,2-f][1,3]benzoxazol-6-one Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1C(OC1=C2)=NC1=CC1=C2NC(=O)C1(C)C XZPPXJFVTBSTNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFEWQEHREGTKMP-UHFFFAOYSA-N 7,7-dimethyl-2-(2-pyridin-4-ylethenyl)-5h-pyrrolo[3,2-f][1,3]benzoxazol-6-one Chemical compound N=1C=2C=C3C(C)(C)C(=O)NC3=CC=2OC=1C=CC1=CC=NC=C1 BFEWQEHREGTKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILPWAQJUTTVPFS-UHFFFAOYSA-N 7,7-dimethyl-2-(2-pyridin-4-ylethyl)-5h-pyrrolo[3,2-f][1,3]benzoxazol-6-one Chemical compound N=1C=2C=C3C(C)(C)C(=O)NC3=CC=2OC=1CCC1=CC=NC=C1 ILPWAQJUTTVPFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAQYTGHYOCDKOC-UHFFFAOYSA-N 7,7-dimethyl-2-(pyridin-4-ylmethyl)-5h-pyrrolo[3,2-f][1,3]benzoxazol-6-one Chemical compound N=1C=2C=C3C(C)(C)C(=O)NC3=CC=2OC=1CC1=CC=NC=C1 RAQYTGHYOCDKOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJASRGXGMRVLJD-UHFFFAOYSA-N 7,7-dimethyl-2-pyridazin-4-yl-5h-pyrrolo[3,2-f][1,3]benzoxazol-6-one Chemical compound N=1C=2C=C3C(C)(C)C(=O)NC3=CC=2OC=1C1=CC=NN=C1 QJASRGXGMRVLJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMXNQRAGPWSBRY-UHFFFAOYSA-N 7,7-dimethyl-2-pyridin-2-yl-5h-pyrrolo[3,2-f][1,3]benzoxazol-6-one Chemical compound N=1C=2C=C3C(C)(C)C(=O)NC3=CC=2OC=1C1=CC=CC=N1 FMXNQRAGPWSBRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTNZCZSXEKESRP-UHFFFAOYSA-N 7,7-dimethyl-2-pyridin-3-yl-5h-pyrrolo[3,2-f][1,3]benzoxazol-6-one Chemical compound N=1C=2C=C3C(C)(C)C(=O)NC3=CC=2OC=1C1=CC=CN=C1 WTNZCZSXEKESRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWOADBNYDHSTQT-UHFFFAOYSA-N 7,7-dimethyl-2-pyrimidin-5-yl-5h-pyrrolo[3,2-f][1,3]benzoxazol-6-one Chemical compound N=1C=2C=C3C(C)(C)C(=O)NC3=CC=2OC=1C1=CN=CN=C1 IWOADBNYDHSTQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBYVXQNTPBEFPO-UHFFFAOYSA-N 7,7-dimethyl-2-quinolin-3-yl-5h-pyrrolo[3,2-f][1,3]benzoxazol-6-one Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=3OC=4C=C5NC(=O)C(C5=CC=4N=3)(C)C)=CN=C21 RBYVXQNTPBEFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDTIZQLWXDIUCZ-UHFFFAOYSA-N 7,7-dimethyl-2-quinolin-4-yl-5h-pyrrolo[3,2-f][1,3]benzoxazol-6-one Chemical compound C1=CC=C2C(C=3OC=4C=C5NC(=O)C(C5=CC=4N=3)(C)C)=CC=NC2=C1 BDTIZQLWXDIUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 229910004069 NO2BF4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCZACYKQBIZTSZ-UHFFFAOYSA-M [Na+].[S-]N=S Chemical compound [Na+].[S-]N=S SCZACYKQBIZTSZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000007630 basic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWWCURLKEXEFQT-UHFFFAOYSA-N dinitrogen pentaoxide Chemical compound [O-][N+](=O)O[N+]([O-])=O ZWWCURLKEXEFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 201000011649 lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- KUDPGZONDFORKU-UHFFFAOYSA-N n-chloroaniline Chemical compound ClNC1=CC=CC=C1 KUDPGZONDFORKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCZMXVGQBBATMY-UHFFFAOYSA-N nitro acetate Chemical compound CC(=O)O[N+]([O-])=O JCZMXVGQBBATMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000031223 plasma cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUSIWJONLKBPDU-UHFFFAOYSA-N pyridazine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NN=C1 JUSIWJONLKBPDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006513 pyridinyl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új, © általános képletű vegyületek - mely képletben
Rjelentése hidrogénatom,
Rl jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 egy, adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, 1 oxigénatomot vagy 1 kénatomot vagy 1 oxigénatomot és 1 nitrogénatomot vagy 1 kénatomot és 2 nitrogénatomot tartalmazó öttagú, vagy 1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmazó és adott esetben N-oxidált, hattagú, vagy egy másik gyűrűvel kondenzáltan 9-10 tagú aromás heterogyűrű,
X jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, viniléncsoport vagy vegyértékkötés, tautomerjeik és optikailag aktív alakjaik, szervetlen vagy szerves savakkal alkotott gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Amennyiben az © általános képletű vegyületek asszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, az optikailag aktív vegyületek és racém elegyek előállítására szolgáló eljárás szintén a találmány tárgya. Az optikailag aktív vegyületeket a racém elegyekből önmagukban ismert módszerekkel, diasztereomer sókon keresztül nyerhetjük. A racemát-hasításhoz optikailag aktív sókat vagy bázisokat, például borkősavat, almasavat vagy kámforszulfonsavat használhatunk.
Az © általános képletű új vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. így különösen alkalmazhatók immun-szupresszívumként immun-megbetegedések például rheumatoid arhtritis, I-típusú diabetes mellitus, psoriasis, lupus systemicus erythematosus, stb. ellen valamint a szerv-, illetve szövet-átültetések (például bőr-, csontvelő-, veseátültetések stb.) után fellépő kilökődési reakciók kezelésére. Ezenkívül minden olyan megbetegedés kezelésére alkalmasak, melyeknél a patofiziológiás, szimptomatikus és/vagy klinikai relevancia következtében poliklonális B-sejt-aktiválódás/proliferáció léphetne fel, azaz autoimmunmegbetegedéseken kívül ARC/AIDS, valamint hasonló eredetű vírusos fertőzések esetén.
Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek citosztatikus/citotoxikus hatásúak, ezért f őleg a B-sej t/T sejt/plazmasejt-leukémia, illetve neuplasia, például krónikus lymphatikus leukémia, lymphoblastikus lymphoma, multiple mieloma stb. kezelésére alkalmasak.
Az © általános képletben az R i és R2 szubsztituensek jelentése azonos vagy különböző lehet, és jelentésük egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az Rí és R2 szubsztituens jelentése főleg metilcsoport vagy etilcsoport.
Amennyiben az © általános képletben X egy alkiléncsoportot jelent, ezalatt egy olyan lánc értendő, amely elágazó is lehet.
Különösen előnyös egyenes láncú csoport a metilén-, etilén-, propilén- és butiléncsoport.
Az R3 csoportnál a fentiekben megadott heterociklusos gyűrűk előnyösen például a következő csoportokat jelentik; furil-, tienil-, oxazolil-, izoxazo2
Ül-, tiadiazolil-, pirazinil-,N,N’-dioxi-pirazinil-, pirimidinil-, Ν,Ν’-dioxi-pirimidinil-, piridazinü-, piridil- és N-oxi-piridilcsoport.
A heterociklusos öt- és hattagú gyűrűkben az alkil- vagy alkoxicsoport-szubsztituensek 1-4 szénatomot tartalmazhatnak. Előnyös szubsztituensek a metil-, etil-, metoxi- és az etoxicsoport.
Amennyiben az aromás, heterociklusos öt- és hattagú gyűrűk fenügyűrűvel kondenzáltak, úgy előnyösen indolil-, kinolü-, izokinolil-, ftálazinü-, kinazolinil-, vagy kinoxalinil-csoportot jelentenek.
Amennyiben az aromás, heterociklusos öt- és hattagú gyűrűk egy további aromás heterociklusos öt- vagy hattagú gyűrűvel biciklussá kondezáltak, úgy előnyösen naftiridil, indolizinil-, vagy imidazo[ 1,2-a]piridinil-csoportot jelentenek.
Különösen előnyösek az olyan © általános képletű vegyületek, melyekben
R hidrogénatom,
Rl és R2 azonos jelentésű, és 1-4 szénatomos alkilcsoportot, főként metilcsoportot jelentenek
X egy vegyérték kötés vagy 1 -4 szénatomos alkiléncsoport vagy viniléncsoport és
R3 furil-, tienil-, oxazolil-, tiadiazolil-, izoxazolil-, piridinil-,N-oxi-pirídinil-, pirazinil-, Ν,Ν’-dioxi-pirazonil-, pirimidinil-, pirazinil-, N,N’-dioxi-pirazinil-, pirimidinil-, N,N’dioxi-pirimidinil vagy piridazinil-csoport, valamint ezek 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal, például metil-, etilcsoporttal; 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, például metoxi-, etoxicsoporttal szubsztituált származékai, vagy R3 indolil-, kinolinil-, izokinolinil- vagy imidazo[l,2ajpiridin-csoportot jelent.
Az © általános képletű vegyületek és tautomerjeik önmagukban ismert eljárásokkal állíthatók elő. Különösen előnyös a mellékelt reakció sémában ismertetett eljárás.
A reakcióvázlat sémában bemutatott eljárás szerint (Π) általános képletű l,3-dihidro-6-hidroxi2H-indol-2-on-származékokból indulunk ki, melyek képletében Rí és R2 az előzőekben megadott jelentésű. Ezek a vegyületek ismertek vagy a WO 83/02610 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben és a Chem. Bér. 96 (1963) 253 helyen Th.Wieland és O.Unger által ismertetett előírásokhoz hasonlóan állíthatók elő.
A reakcióséma 1-4. lépésében a benzoxazolszintézis ismert módszere következik, mint például ahogy a J.W.Cornforth: Heterocyclic Compunds 5. kötet (R.C.Elderfield, szerkesztő J.Wiley and Sohns, New York, 1957) 418. oldal ff helyén leírták. Ezek a következő alapeljárások:
(1 a) és (2c) ni trálás; (1 b) és (2b) észterezés; (2a) és (3c) redukció; Shiff-bázis-képzés egy aldehiddel reagáltatva; (3b) gyűrűzárás egy karbonsav-származékkal melegítve; (4) oxidációval történő gyűrűzárás.
A reakcióséma lépéseinek ismertetése:
l.a)
A (II) általános képletű vegyületek nitrálásával (ΠΙ) általános képletű vegyületeket nyerünk, melyek képletében Rí és R2 az előzőekben megadott jelentésű. A nitrálást salétromsavval kénsavban, 20 ’C és +50 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.
-2HU 202535Β
Dolgozhatunk azonban kénsav nélkül is, vagy helyette vizes, jégecetes vagy ecetsavanhidrides közegben is, vagy nitrogénpentoxiddal széntetrakloridban, foszforpentoxid jelenlétében. Nitráló-reagensekként használhatunk anhidrideket is, például acetilnitrátot vagy nitríl-halogenideket vas(III)kloriddal, metil-nirátot és bórtrifluoridot, vagy nitróniumsókat, például NO2BF4, NO2PF6 vagy NO2CF3SO3 képletü vegyületeket. A nitrálásnál alkalmazhatunk salétromossavból és salétromsavból álló elegyet, mely nitrálószerként tulajdonképpen N2O4-ot szolgáltat.
1. b)
A (TV) általános képletü vegyületeket - melyek képletében Rt, R2, R3 és X az előzőekben megadott jelentésű - a (Π) általános képletü vegyületekből úgy állítjuk elő, hogy azokat (VHI) általános képletü karbonsavakkal vagy az ezekből levezethető származékokkal reagáltatjuk. A (VHI) általános képletben R3 és X az előzőekben megadott jelentésű és Y karboxilcsoport, alkoxi-karbonilcsoport, alkoxikarboniloxi-karbonilcsoport vagy halogén-karbouücsoport. Amennyiben Y karboxilcsoportot jelent, a (Π) általános képletü fenol és (VHI) általános képletü karbonsav közötti reakciót inért oldószerben, például diklór-metánban, toluolban, xilolban, dimetil-formamidban, 50 ’C és 150 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen az oldószer forráspontjánál végezzük A képződő vizet vagy azeotróp desztillációval, vagy egy kondenzálószerrel, péládul foszforoxikloriddal, tionilkloriddal, kénsavval, foszforsavval vagy molekulaszűrővel távolítjuk el. Egyéb reagensek, melyek a reakciót gyorsítják, diciklohexil-karbodiimid, azN,N-karboniI-imidazol, bór-trifluorid, trifluor-ecetsavanhidrid, H3BO3/H2SO4 és egy polimerhez kötött alumíniumklorid.
2. a)
A (ΠΙ) általános képletü vegyületeket (V) általános képletü vegyületekké a nitrocsoport redukciójával alakítjuk.
A redukciót előnyösen oldószerben vagy oldószerelegyben, például vízben, metanolban, etanolban, jégecetben, ecetav-etilészterben vagy dimetilformamidban, hidrogénnel, egy katalizátor, például Raney-nikkel, platina- vagy paüádium/szén-katalizátor jelenlétében, vagy fémekkel, például vassal, ónnal vagy cinkkel sav jelenlétében, sókkal, például vas(H) szulfáttal, ón(II)kloriddal, nátriumszulfiddal, nátriumhidrogénszulfittal vagy nátriumditionitrittel, hidrazinnal Raney-nikkel jelenlétében, 0 C és 100 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. Az (V) általános képletü vegyületek elkülönítése azonban szintén elmarad. Az oldatokat a 3. a) lépésnél leírtak szerint reagáltathatjuk tovább.
2.b)
A (ΠΙ) általános képletü vegyületeket észterezéssel alakíthatjuk (VI) általános képletü vegyületekké. Az észterezést az 1. b) lépésnél leírtak szerin t végezzük.
2. c)
A (IV) általános képletü vegyületeket nitrálással alakíthatjuk át (VI) általános képletü vegyületekké. A nitrálást az 1. a) lépésnél leírtak szerint végezzük.
3. a)
Az (V) általános képletü vegyületeket úgy alakítjuk (VH) általános képletü vegyületekké, hogy az előbbieket (IX) általános képletü - ahol R3 és X az előzőekben megadott jelentésű aldehidekkel reagáltatjuk. A reakciót úgy végezzük, hogy a vegyületeket inért oldószerben, például diklór-metánban, toluolban, xilolban, klór-benzolban vagy éterben reagáltatjuk, majd a terméket az oldószer eltávolítása után izoláljuk Ennek a módszernek egy előnyös kiviteli módja szerint a (VH) általános képletü vegyületeket nem különítjük el, hanem közvetlenül továbbreagáltatjuk (I) általános képletü vegyületekké (lásd 4. lépés).
3.ξ)
Az (V) általános képletü vegyületeket (I) általános képletü vegyületekké gyűrűzárhatjuk úgy, hogy azokat (X) általános képletü karbonsavakkal - ahol X és R3 az előzőekben megadott jelentésű és Z kai boxilcsoport, alkoxi-karbonil-esoport, alkoxi-karbonil-oxi-karbonil-csoport, ldór-karbonil-csoport, amino-karbonil-csoport ésnitrilcsoport lehet - reagáltatjuk. A reakciót oldószer nélkül, azaz olvadékban, 150 ’C és 250 'C közötti hőmérsékleten végezhetjük.
Amennyiben a (X) általános képletü vegyület egy karbonsav, az (V) általános képletü vegyületekkel történő reakciót egy vízelvonószer, előnyösen polifoszforsav jelenlétében, 50 ’C és 250 ‘C, előnyösen 100 ’C és 200 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.
Amennyiben a (X) általános képletü vegyület egy karbonsav-származék, az (V) általános képletü vegyületekkel történő reakciót inért oldószerben, előnyösen metilénkloridban vagy piridinben végezzük. A gyűrűzárás teljessé tétele céljából, végül oldószerben vagy oldószerelegyben, például etanolban, izopropanolban, jégecetben, benzolban, klórbenzolban, glikolban, dietilglikol-dimetiléterben, szulfolánban vagy dimetilformamidban, 50 ’C és 250 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen az oldószer vagy oldószerelegy forráspontján, adott esetben kondenzálószer, például foszfor-oxi-klorid, tionil-klorid, p-toluolszulfonsav, sósav, kénsav, foszforsav, polifszorforsav vagy adott esetben, akár bázis, például nátrium-hidroxid, kálium-metilát vagy kálium-terc-butilát jelenlétében melegítünk.
3. c)
A (VI) általános képletü vegyületek redukciója közvetlenül a gyűrűzáráshoz vezet, és az (I) általános képletü vegyületeket izoláljuk. A redukciót a 2. a) lépésnél leírtak szerint végezzük.
4.
A (VII) általános képletü Schiff-bázisokból oxidációval kapjuk az (I) általános képletü vegyületeket. A reakciót előnyösen alkoholos közegben, visszafolyatás közben melegítve, levegőoxigén és katalitikus mennyiségű toluolszulfonsav jelenlété3
-3HU 202535Β ben, vagy levegőoxigén és egy katalizátor, például bamakő jelenlétében, savas közegben, például jégecetban szobahőmérsékleten, vagy ólom-tetraacetáttal, klór-aniUel,N-bróm-szukcinimiddel, N-jódszukcinimiddel, hidrogén-peroxiddal, vagy vas-hexacianoferráttal végezzük.
Az (I) általános képletű vegyületeknek (II) általános képletű vegyületekből történő egy különösen előnyös előállítási módja szerint először nitrálunk (1. a) lépés) és ezt követően redukálunk (2. a) lépés). Az (V) általános képletű vegyületeket most nem különítjük el, hanem közvetlenül reagáltatjuk (IX) általános képletű aldehidekkel (3. a) lépés) oxidálószer jelenlétében (4. lépés) vagy (X) általános képletű karbonsav-származékokkal (3. b) lépés).
Az (I) általános képletű vegyületek, más (I) általános képletű vegyületekké történő átalakítására példaként a következők szolgálnak:
Egy hattagú egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó gyűrű oxidálása a megfelelő N-oxidokká. Az oxidációt előnyösen az oxidálószer egy vagy több egyenértéknyi mennyiségének felhasználásával végezzük. Oxidálószerként például hidrogén-peroxidot alkalmazunk jégecetben, trifluor-ecetsavban vagy hangyasavban 20-100 °C-on vagy acetonban 0-60 °C-on, használhatunk továbbá egy persavat, például perhangyasavat vagy m-klór-perbenzoesavat jégecetben, trifluor-ecetsavban, metilénkloridban vagy kloroformban, 0-60 ’C-on.
Továbbá, a nyert (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben szervetlen vagy szerves savakkal alkotott fizilógiailag elfogadható sóikká alakíthatjuk. E célra savakként például a sósav, bróm-hidrogén, kénsav, foszforsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, tejsav, maleinsav vagy a metánszulfonsav jön számításba.
A gyógyszerkészítmények előállítása céljából az (I) általános képletű anyagokat önmagában ismert módon megfelelő gyógyászati hordozóanyagokkal, aroma-, ízesítő vagy színezőanyagokkal keverjük és például tabletta- vagy drazsémag-alakúra dolgozzuk fel, vagy megfelelő segédanyagok hozzáadása után vízben vagy olajban, például olívaolajban szuszpendáljuk vagy oldjuk.
A találmány szerinti (I) általános képletű új anyagokat folyékony vagy szilárd alakban enterálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk. Injekciós közegként előnyösen a víz jön számításba, mely az injekciós oldatoknál szokásos adalékokat, például stablizálószereket, oldódást elősegítő anyagokat vagy puffért tartalmaz.
Ilyen jellegű adalék például a tartarát- és citrátpuffer, az etanol, bizonyos komplexképzők (például etüén-diamin-tetraecetsav és ennek nem toxikus sói) és nagymolekulájú polimerek (péládul a folyékony polietilénoxid), melyek a viszkozitást szabályozzák. Szüárd hordozóanyagok például a keményítők, laktóz, mannit, metü-cellulóz, talkum, az erősen diszpergált kovasavak, nagymolekulájú zsírsavak (például a sztearinsav), a zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, az állati és növényi zsírok és szilárd nagymolekulájú polimerek (például a polietüénglikolok). Az orális adagolásra alkalmas készítmények kívánt esetben ízesítő- és édesítő anyagokat tartalmazhatnak.
A találmány szerinti vegyületeket szokásos módon 75 kg testtömeget figyelembe véve napi 102000 mg mennyiségben adagoljuk. Előnyösen napi
2-3 alkalommal adagolunk 1-2 tablettát, melyek egyenként 10-1500 mg hatóanyagot tartalmaznak A tabletták retardáltak lehetnek, ennek következtében elegendő naponta egyszer 1-2,1-500 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát adagolni. A hatóanyag adagolása történhet injekció alakjában naponta 18-szor, ületve tartós infúzióval, mely esetben napi 10-1000 mg hatóanyag adagolása kielégítő.
A találmány értelmében a példákban említett vegyületeken kívül a következők előnyösek:
2-(N-oxÍ-3-piridinil)-7,7-dimetil-5,7-dihídropirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on;
2-(N-oxi-2-piridinil)-7,7-dimetU-5,7-dihidropirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on;
2-(6-metil-3-piridinÍl)-7,7-dimetü-5,7-dihidro
-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on;
2-(2-metil-5-pirimidinü)-7,7-dimetü-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on;
2-(5-pirimidinil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirro lo[3,2-f]benzoxazol-6-on;
2-(3-kinolinil)-7,7-dimetil-5,7-dÍhidro-pirrolo [3,2-f]benzoxazol-6-on;
2-(2-indolil)-7,7 -dimetü-5,7 -dihidro-pirrolo[3 ,2-f]benzoxazol-6-on;
2-(3-indolil)-7,7-dimetü-5,7-dihidro-pirrolo[3 ,2-f]benzoxazol-6-on;
2-( 1,2,5-tiadiazol-3-ü)-7,7-dimetU-5,7-dihidro pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on;
2-(2-tenU)-7,7-dimetü-5,7-dÍhidro-pirrolo[3,2
-f]benzoxazol-6-on;
2-(4-butil-2-piridinü)-7,7-dimetü-5,7-dihidro
-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on;
2-(2-indolizinil)-7,7-dimetü-5,7-dihidro-pirro lo[3,2-f]benzoxazol-6-on;
2-[2-(benzimidazolil)-etenil]-7,7-dimetil-5,7dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on;
2-(3-tienil)-7,7-dimetU-5,7-dihidro-pirrolo[3,
2-f]benzoxazol-6-on;
2-(4-piridiniI)-7,7-dietü-5,7-dihidro-pirrolo[3 ,2-f]benzoxazol-6-on·,
2-(2,3-dimetü-6-kinoxalinü)-7,7-dimetü-5,7dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on;
2-[4-(l,8)-naftiridinü]-7,7-dimetü-5,7-dihidro
-pinolo[3,2-f]benzoxazol-6-on;
2-(4-piridinil)-7,7-dipropü-6,7-dihidro-pirrolo [3,2-f]benzoxazol-6-on.
1. példa
2-(4-piridinil)-7,7-dimetü-5,7-dÍhidro-pirrolo [3,2-f]benzoxazol-6-on g l,3-dihidro-3,3-dimetü-6-hidro-5-nitro-2Hindol-2-ont 100 ml jégecetban, 1 g 10%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében hidrogénezünk szobahőmérsékleten és normál nyomáson, 1,3 liter hidrogén felvételéig. A reakcióelegyet szűrjük a szürlethez 2,1 ml 4-piridin-karbaldehidet öntünk, eközben az oldat narancssárgára színeződik Keverés közben 3 dl levegőt vezetünk keresztül az oldaton, majd vákuumban szárazra pároljuk A maradékot vizes ammóniával és vízzel digeráljuk és oszlopkromatografálással tisztítjuk (800 ml szüikagélen, eluálószer 20:1 arányú diklórmetán-metanolos
-4HU 202535Β ammóniaoldat-elegy). A megfelelő frakciókat vákuumban bepároljuk, a kristályos maradékot etanollal digeráljuk és leszívatjuk. így 4,0 g beige színű kristályos anyagot kapunk, melyet aktív földdel történő kezelés közben etanolból átkristályosítunk. így 2,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk, színtelen kristályos anyag alakjában.
Termelés: az ebnéletüeg számított 49%-a.
Olvadáspont: 336-338 ‘C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
l,3-dihidro-3,3-dimetil-6-hidroxi-5-nitro-2
H-indol-2-on
Erős keverés közben 4,5 g l,3-dihidro-3,3-dimetiI-6-hidroxi-2H-indol-2-ont adunk részletenként 35 ml 65%-os salétromsavhoz, melyet jég-konyhasó-keverékkel lehűtöttünk. Ezután 10 percen át keverjük hidegen, majd jég-víz-keverékkel 150 ml-re hígítjuk, a kristályos csapadékot szűrjük és vízzel mossuk így 4,1 g (73%) cím szerinti vegyületet nyerünk sárga kristályos anyag alakjában; olvadáspontja 244-247 ”C.
2. példa
2-(4-piridinü-metü)-7,7-dimetil-5,7-dihidropirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on
4,52 g 5-amino-l,3-dihidro-3,3-dimetil-6-hidroxi-2H-indol-2-on-hidrokloridot és 3,65 g 4-piridil-ecetsavat 20 g polifoszforrsavban 30 percen át melegítünk 170 ’C-on, azután jégre öntjük. Ezután tömény vizes ammóniaoldat hozzáadásával a pH-t 10 értékre állítjuk, a képződő csapadékot leszívatjuk, majd egymást követően vízzel, metanollal és éterrel mossuk, és súlyállandóságig szárítjuk. így 3,20 g (55%) cím szerinti vegyületet nyerünk, mely 208-211 ’C-on olvad.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
5-amino-l,3-dihidro-3,3-dimetil-6-hidroxi2H-indol-2-on-hidroklorid
22,2 g l,3-dihidro-3,3-dimetil-6-hidroxi-5-nitro-2H-indol-2-ont 500 ml metanolban, 5 g 10%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében hidrogénezünk 2,5 óra elmúltával 6,3 liter hidrogén felvétele után a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk a maradékot éterrel mossuk és súlyállandóságig szárítjuk. így 98%-os termeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 250 ’C-nál magasabb hőmérsékleten olvad.
3. példa
2-(l,2,3-tíadiazol-4-ü)-7,7-dimetil-5,7-dihidro
-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on
1,5 g N-l,3-dihidro-3,3-dimetil-6-hidroxi2(2H)-oxo-indol-5-il-l,2,3-tiadiazol-4-karboxam időt lOgpolifoszforsavban melegítünk 10percen át 130 ‘C-on, majd jégre öntjük, a pH-t tömény vizes ammóniaoldat hozzáadásával 8-9 értékre állítjuk, a képződő csapadékot leszívatjuk, majd egymást követően vízzel, metanollal, éterrel mossuk és súlyállandóságig szárítjuk így 1 g (71%) cím szerinti vegyületet nyerünk, mely 250 ’C-nál magasabb hőmérsékleten olvad.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
N-(l, 3-dihidro-3,3-dimetil-6-hidroxi-2(2H )-oxo-indol-5-il)-l,2,3-tiadiazol-4-karboxamid
1,4 g 5-amino-l,3-dihidro-3,3-dimetü-6-hidroxi-2H-indoI-6-on-hidroklorid és 1,6 ml trietilamin 30 ml diklórmetánnal készített oldatához 0 ’C-on 0,8 g l,2,3-tiadiazol-4-karbonsav 7 ml diklórmetánnal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, a képződő csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és súlyállandóságig szárítjuk. így 1,5 g (92%) cím szerinti vegyületet nyerünk.
Tömegspektrum: M/e - 376 (TMS-származék M+).
4. példa
2-(2-metoxi-6-metil-3-piridinil)-7,7-dimeil-5,
7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on
2-metoxi-5-metil-piridinil-3-aldehidet az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatva, szüikagélen történő kromatografálás után (etüacetátheptán, 1:1 arányú eleggyel eluálva), 54%-os termeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 236238’C-on olvad.
5. példa
2-(2-tienü)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,
2-f]benzoxazol-6-on
2-tiofén-aldehidet az 1. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva 35%-os termeléssel nyerjük etanolból történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet, mely 276-280 ’C-on olvad.
6. példa
2-(2-furil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2
-f]benzoxazol-6-on
Furfurolt az 1. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva, 25%-os termeléssel nyerjük etanolból történő átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet, mely 240-245 ‘C-on olvad.
7. példa
2-(2-imidazo[l,2-a]piridinü-metü)-7,7-dimetü
-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on
2-(2-imidazo[l,2-a]piridinil)-ecetsavat a 2. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva 37%-os termeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 205-208 ’C-on olvad.
8. példa
2- [2-(4-piridinü)-etenü]-7,7-dimetil-5,7-dihid ro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on
3- (4-piridil)-akrilsavat a 2. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva 60%-os termeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 250 ’C-nál magasabb hőmérsékleten olvad.
9. példa
2- [2-(4-piridinü)-etil]-7,7-dÍmetil-5,7-dihidro -pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on
3- (4-piridinil)-propionsavat a 2. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva 54%-os termeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 192-195 ’C5
-5HU 202535Β
10 on olvad.
10. példa
2-(2-metil-oxazol-4-il)-7,7-dimietil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on
2-metil-oxazol-4-karbonsavat a 2. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva 3%-os termeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 250 ’C-nál magasabb hőmérsékleten olvad.
11. példa
2-(4-piridazinil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirro lo[3,2-f]benzoxazol-6-on
4-piridazin-karbonsavat a 2. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva 39%-os termeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 250 ’C-nál magasabb hőmérsékleten olvad.
12. példa
2-(2-pirazinil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo [3,2-f]benzoxazil-6-on
2-pirazin-karbonsavat a 2. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva 48%-os termeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 250 ’C-nál magasabb hőmérsékleten olvad.
13. példa
2- (3-piridinil)-7,7-dimeil-5,7-dihidro-pirrolo[3 ,2-f]benzoxazol-6-on
3- piridin-aldehidet az 1. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva, etanolból történő átkristályosítás után 10%-os termeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 285-287 ’C-on olvad.
14. példa
2-(2-piridinil)-7,7-dÍmetil-5,7-dihidro-pirrolo [3,2-f]benzoxazol-6-on
2-piridin-aldehidet az 1. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva, etanolból történő átkristályosítás után 10%-os termeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 272-275 ’C-on olvad.
15. példa
2-(4-kinolil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3 ,2-f]benzoxazol-6-on
4- kinolin-aldehidet az 1. példában leírtakhoz hasonlóan reagáltatva, etanolból történő átkristályosítás után 13%-os termeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 300 ’C-nál magasabb hőmérsékleten olvad.
16. példa
2-(N-oxi-4-piridiniI)-7,7-dimetil-5,6-dihidropirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on
4,0g2-(4-piridinil)-7,7-dimetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,2-f]benzoxazol-6-on 80 ml jégecettel készített oldatához 12 ml 30%-os hidrogénperoxidot csepegtetünk. A reakcióelegyet egy héten át keverjük szobahőmérsékleten, vizet adunk hozzá, majd tömény ammónia hozzáadásával a pH-t 6 értékre állítjuk. A kiváló terméket szűrjük és oszlopkromatografálással (60 jelű szilikagélen, 20:1 arányú diklórmetán-metanol-eleggyel eluálva) tisztítjuk. A tiszta frakciókat bepároljuk és a maradékot etanol-vízelegyből átkristályosítjuk. így 1,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk halványsárga kristályos anyag alakjában.
A termék 340-341 'C-on olvad.
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek mely képletben10 R jelentése hidrogénatom,Rl jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,R3 egy, adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal15 helyettesített, 1 oxigénatomot vagy 1 kénatomot vagy 1 oxigénatomot és 1 nitrogénatomot vagy 1 kénatomot és 2 nitrogénatomot tartalmazó öttagú; vagy 1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmazó és adott esetben N-oxidált, hattagú, vagy egy másik gyűrűvel20 kondenzáltan 9-10 tagú aromás heterogyűrű,X jelentése 1 -4 szénatomos alkiléncsoport, viniléncsoport vagy vegyértékkötés tautomerjeik, optikailag aktív alakjaik és szervetlen vagy szerves savakkal alkotott gyógyászatilag25 elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (ΠΙ) általános képletű vegyületet - ahol Rí és R2 az előzőekben megadott jelentésű - redukálunk és egy (IX) általános képletű - aholR3 és X jelentése a fent megadott jelentésű - aldehiddel oxi30 dálva gyűrűzárunk vagy egy (X) általános képletű ahol R3 ésX a fent megadott jelentésű és Z karboxilcsoport, alkoxi-karbonil-csoport, alkoxi-karboniloxi-karboníl-csoport, ldór-karbonil-csoport, amino-karbonil-csoport vagy nitrilcsoport - karbon35 savval vagy karbonsavszármazékkal reagáltatva zárunk gyűrűbe, majd kívánt esetben egy így nyert (I) általános képletű vegyületet utólag N-oxiddá alakítunk át, és/vagy ezeket a vegyületeket kívánt esetben gyó40 gyászatilag elfogadható sóikká alakítjuk át.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR hidrogénatom,45 R11 -4 szénatomos alkilcsoport,R21 -4 szénatomos alkilcsoport,X egy vegyértékkötés, 1-4 szénatomos alkiléncsoport vagy viniléncsoport, ésR3 furil-, tienil-, oxazolü-, tiadiazolil-, izoxazo50 lil-, pirid inil-, N -οχϊ-piridinil-, pirazinil-, N,N’-dioxi-pirazinil-, pirimidinil-, Ν,Ν’-dioxi-pirimidinilvagy piridazinil-csoport, valamint ezeknek 1-4 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált származékai, vagy R3 indo55 lil-, kinolinil-, izokinolinil-, vagy imidazo[l,2-a]piridinil-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) 60 általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében Rí és R2 azonos és 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, R, X és R3 az 1. igénypontban megadott jelentésű, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat65 használunk.-6HU 202535Β
- 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletébenR,Ri ésXaz 1. igénypontban megadott jelentésű és R3 piridinil-, N-oxi-piridinil-, tiadiazolil-, tienil-, furil-, oxazolil-, piridizinil- vagy pirazonilcsoportot jelent, mely csoportok 1 -4 szén atomos alkil- és/vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoportokkal szubsztituál tak lehetnek, vagy R3 egy imidazo-piridinil- vagy kinolinilcsoport, azzal jellemez12 ve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használunk.
- 5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1 -4. igény5 pontok bármelyike szerint előállított 0) általános képletű vegyületet - mely képletben R, Rí, R2, X és R3 az 1. igénypontban megadott jelentésű - gyógyászati hordozó- és segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé dolgozunk fel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3809868A DE3809868A1 (de) | 1988-03-24 | 1988-03-24 | Neue heterocyclisch substituierte 5,7-dihydro-pyrrolo(3,2-f)benzoxazol-6-one, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT51629A HUT51629A (en) | 1990-05-28 |
| HU202535B true HU202535B (en) | 1991-03-28 |
Family
ID=6350530
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU891410A HU202535B (en) | 1988-03-24 | 1989-03-23 | Process for producing new, heterocyclically substituted 5,7-dihydropyrrolo(3,2-f)benzoxazol-6-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5057526A (hu) |
| EP (1) | EP0334289B1 (hu) |
| JP (1) | JPH01283287A (hu) |
| KR (1) | KR890014552A (hu) |
| AT (1) | ATE90680T1 (hu) |
| AU (1) | AU617775B2 (hu) |
| DD (1) | DD283627A5 (hu) |
| DE (2) | DE3809868A1 (hu) |
| DK (1) | DK139889A (hu) |
| FI (1) | FI891427A7 (hu) |
| HU (1) | HU202535B (hu) |
| IL (1) | IL89682A0 (hu) |
| NZ (1) | NZ228369A (hu) |
| PT (1) | PT90097B (hu) |
| ZA (1) | ZA892155B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE192446T1 (de) * | 1990-12-28 | 2000-05-15 | Teijin Ltd | Kondensierte benzoxa-ringverbindung, deren herstellung sowie diese enthaltendes arzneimittel |
| US6455554B1 (en) | 1999-06-07 | 2002-09-24 | Targacept, Inc. | Oxopyridinyl pharmaceutical compositions and methods for use |
| WO2005041957A1 (en) * | 2003-10-29 | 2005-05-12 | Pfizer Products Inc. | Oxindole derivatives and their use as phosphodiesterase type 2 inhibitors |
| ES2627788T3 (es) | 2011-01-11 | 2017-07-31 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Compuestos heteroarilo y procedimientos de uso de los mismos |
| US9246108B2 (en) | 2012-12-28 | 2016-01-26 | Dow Global Technologies Llc | Quinoline-benzoxazole derived compounds for electronic films and devices |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3501497A1 (de) * | 1985-01-18 | 1986-07-24 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte |
| DE3531678A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1988
- 1988-03-24 DE DE3809868A patent/DE3809868A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-03-17 NZ NZ228369A patent/NZ228369A/xx unknown
- 1989-03-20 IL IL89682A patent/IL89682A0/xx unknown
- 1989-03-21 DK DK139889A patent/DK139889A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-03-21 EP EP89105039A patent/EP0334289B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-21 DE DE8989105039T patent/DE58904677D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-21 AT AT89105039T patent/ATE90680T1/de active
- 1989-03-22 ZA ZA892155A patent/ZA892155B/xx unknown
- 1989-03-22 PT PT90097A patent/PT90097B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-03-23 DD DD89326855A patent/DD283627A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-03-23 HU HU891410A patent/HU202535B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-03-23 FI FI891427A patent/FI891427A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-03-23 US US07/327,827 patent/US5057526A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-23 AU AU31653/89A patent/AU617775B2/en not_active Ceased
- 1989-03-24 JP JP1070744A patent/JPH01283287A/ja active Pending
- 1989-03-24 KR KR1019890003714A patent/KR890014552A/ko not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ228369A (en) | 1990-08-28 |
| PT90097B (pt) | 1994-05-31 |
| DE58904677D1 (de) | 1993-07-22 |
| DD283627A5 (de) | 1990-10-17 |
| AU3165389A (en) | 1989-09-28 |
| DE3809868A1 (de) | 1989-10-05 |
| IL89682A0 (en) | 1989-09-28 |
| ATE90680T1 (de) | 1993-07-15 |
| DK139889A (da) | 1989-09-25 |
| US5057526A (en) | 1991-10-15 |
| FI891427A7 (fi) | 1989-09-25 |
| DK139889D0 (da) | 1989-03-21 |
| ZA892155B (en) | 1989-11-29 |
| EP0334289A1 (de) | 1989-09-27 |
| AU617775B2 (en) | 1991-12-05 |
| EP0334289B1 (de) | 1993-06-16 |
| JPH01283287A (ja) | 1989-11-14 |
| PT90097A (pt) | 1989-11-10 |
| KR890014552A (ko) | 1989-10-24 |
| HUT51629A (en) | 1990-05-28 |
| FI891427A0 (fi) | 1989-03-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU702548B2 (en) | Chemical compounds | |
| JPS63310886A (ja) | チアジアジノン化合物 | |
| JPH01190680A (ja) | インドール誘導体およびその製造方法 | |
| HU205354B (en) | Process for producing new tricyclic benzimidazoles and pharmaceutical compositions comprising same | |
| HU200339B (en) | Process for producing pyrrolobenzimidazoles and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPS6396190A (ja) | 新規イミダゾーベンゾキサジノン、その製法およびこれらの化合物を含む薬理組成物 | |
| JPS6172751A (ja) | カルボニル化合物、その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤 | |
| JP4138022B2 (ja) | テトラヒドロピリド化合物 | |
| US4684658A (en) | Anti-thrombotic ortho-condensed pyrrole derivatives, compositions, and method of use therefor | |
| KR19990007836A (ko) | 융합된 이미다조[1, 2-a]피리딘 | |
| HU202535B (en) | Process for producing new, heterocyclically substituted 5,7-dihydropyrrolo(3,2-f)benzoxazol-6-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPS6259279A (ja) | 新規のピロロ−ベンゾイミダゾ−ル・ピロロ−ベンゾオキサゾ−ル及びピロロ−ベンゾチアゾ−ル、その製法並びに該化合物を含有する心臓−及び循環系疾患の治療−及び／又は予防剤 | |
| TW200404806A (en) | Camptothecins with a modified lactone ring | |
| FR2671551A1 (fr) | Nouveaux composes de structure aryl triazinique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| JPH10505333A (ja) | イミダゾピリジン−アゾリジノン | |
| SK279095B6 (sk) | Deriváty chrómanu samy osebe a na liečenie chorôb, | |
| EP1590355A1 (fr) | Derives d azepines tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| AU651171B2 (en) | Oxazinobenzazole compounds | |
| EP0240026A1 (de) | Heterocyclisch substituierte Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten | |
| US3293243A (en) | 8-aryl-2, 3, 6, 7-tetrahydro-1, 4-diazocin-5(4h)-ones and related compounds | |
| JPH02289581A (ja) | 光学的に純粋なヘトラゼピン類の改良された製造方法 | |
| EP0268178A1 (de) | Neue Pyrrolo-benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| JP2989871B2 (ja) | 三環式化合物 | |
| JP3353903B2 (ja) | 縮合チアゾール誘導体 | |
| EP0039920A2 (en) | Triazaloquinoxalin-1,4-diones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |