[go: up one dir, main page]

HU202229B - Process for producing new pyrazolyl- and indazolyl-pyridin-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing new pyrazolyl- and indazolyl-pyridin-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU202229B
HU202229B HU8971A HU7189A HU202229B HU 202229 B HU202229 B HU 202229B HU 8971 A HU8971 A HU 8971A HU 7189 A HU7189 A HU 7189A HU 202229 B HU202229 B HU 202229B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
loweralkyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
HU8971A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT49131A (en
Inventor
Richard Charles Effland
Joseph Thomas Klein
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of HUT49131A publication Critical patent/HUT49131A/hu
Publication of HU202229B publication Critical patent/HU202229B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya új pirazolil- és indazolil-piridin-amin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása.
Felismertük, hogy az új (I) általános képletű vegyületek - a képletben
Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy együtt -CH=CH-CH=CH- képletű csoportot alkotnak úgy, hogy a (XXII) képletű csoport indazolgyűrűnek felel meg fájdalomcsillapító és antidepresszáns hatásúak.
Az (I) általános kcplctű vegyületeket két csoportba, és pedig az (la) és (Ib) általános képletű csoportokba sorolhatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek szokásos módon gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókká alakíthatók, szervetlen vagy szerves savakkal, például hidrogén-kloriddal, kénsavval, ecetsavval vagy maleinsav val.
Az „1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” egyenes vagy elágazó láncú csoport lehet, ha csak másképpen nem jelezzük. Az ilyen alkilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, η-propil-, izorpopil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil- és az egyenes vagy elágazó láncú pcntilcsoportokat.
A találmány szerinti (I) általános kcplctű vegyületeket a következőkben ismertetett módon állíthatjuk elő (Rh R3 és R4 jelentése a korábban megadott, hacsak másképpen nem jelöljük).
A. lépés
Valamely, Rj helyén hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkílcsoportot hordozó (II) általános kcplctű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben Hal jelentése klór- vagy fluoratom reagáltatunk az A reakcióvázlatban bemutatott módon, amikor valamely megfelelő (I) általános képletű vegyületet kapunk.
A reagáltatást jellegzetesen éter-típusú oldószerben, így például bisz(2-metoxi-clil)-étcrben, dietil-éterben, dimctoxi-élerben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban, vagy pedig egy poláris aprotikus oldószerben, így például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, hexametil-foszforsav-triamidban vagy dimetil-szulfoxidban, vagy pedig egy protikus oldószerben, így például etanolban vagy izopropanolban 20 ’C és 150 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
B. lépés
Valamely, a fenti A. lépesben ismertetett módon előállítható (I) általános kcpletű vegyületet egy erős bázissal, így például nátrium-hidriddel vagy kálium-hidriddcl reagáltatunk egy alkalmas oldószerben, így egy poláris aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban, vagy éter típusú oldószerben vagy aromás szénhidrogénben, -10 ’C és +50 ’C, előnyösen 0 ’C és 25 ’C közötti hőmérsékleten, majd a kapott aniont valamely (Rg-Cl) általános képletű klórvegyülcttel - a képletben Rg jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - reagáltatunk -10 ’C és +80 ’C, előnyösen 0 “C és 25 ’C közötti hőmérsékleten, egy (V) általános képletű vegyületet kapva. A reagáltatást a B reakcióvázlatban mutatjuk be.
Miként említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek antidepresszáns hatásúak. Antidepresszáns hatásuk kiértékelhető egereken a tetrabenazinnal kiváltott ptózis megelőzésében. A kísérleti módszer és az eredmények a következők.
Tetrabenazin által kiváltott ptózis gátlása egereknél
A tetrabenazin egereknél ptózissal együttjáró olyan viselkedési depressziót okoz, amely hasonló a rezerpin által okozotlhoz. Az antidepresszáns hatású vegyületek - mind a monoamin-oxidáz-inhibitorok, mind a triciklusos vegyületek - ismert módon ezeket a hatásokat megelőzik vagy antagonizálják és az antagonizmus mértéke korrelációban van a klinikai hatékonysággal. A tetrabenazin által kiváltott ptózis megelőzése egereknél tehát egy lehetséges antidepresszáns aktivitás előzetes megállapítására használatos. Közelebbről a következőképpen járunk el:
5-5 egyedből álló kísérleti csoportokban 20-30 g tömegű hím egereken használunk. Mindegyik kísérleti vegyületet feloldjuk vagy szuszpendáljuk felületaktív anyag desztillált vizes oldatából egy cseppben, majd olyan térfogatban adjuk be, hogy az megfeleljen 10 ml/tcsttömcgkg dózistérfogatnak. Metán-szulfonátsójából tetrabenazin (TBZ) oldatot készítünk cl úgy, hogy az oldat koncentrációja lehetővé tegye intraperitoncális injektálással (i.p.) a szabad bázisra vonatkoztatva 60 mg/testlömegkg-os dózis beadását.
A vizsgálandó vegyületet 60 perccel, míg a tetrabenazint 30 perccel a kísérleti megfigyelés előtt adjuk be. Egy-egy kontrollcsoport ugyanezen a módon oldószert és TBZ-t kap. Elsődleges vizsgálat (sereening) céljából a kísérleti vegyületet i.p. adagoljuk 5 egyedből álló csoportnak. Egy-egy dózistartományra 8 egyedből álló csoportot használunk az ED^ megállapítása céljából.
A TBZ injektálása után 30 perccel az egyedeket egyenként 266,7, 203,2 és 152,4 mm méretű műanyag tartályokba helyezzük, és az elhelyezés után 1 perccel értékeljük őket ptózisra a következő skála alapján: a szemek zártak = 4, a szemek 3/4 részig zártak = 3, a szemek félig zártak = 2, a szemek 1/4 részig zártak = 1 és a szemek nyitottak = 0. Az öt egyedből álló csoportok mindegyike esetén az elsődleges vizsgálatnál az összérték 0 és 20 közötti lesz; ezeket az értékeket használjuk a kísérleti vegyület hatékonyságának jelzéseként.
A csak hordozóanyaggal kezelt kontrollcsoport értékét használjuk fel annak megállapítására, hogy egy kísérletsorozat egyáltalán értékelhető-e. Ha ennek a kontrollcsoportnak az értéke 17-nel kisebb, az eredményeket értékelhetetlennek tekintjük és a kísérletet megismételjük. A ptózis százalékos gátlását a következőképpen számítjuk ki:
kontroll érteke - kísérleti vegyület értéke . jqq% kontroll értéke
Az EDy, meghatározása céljából négy vagy öt dózist adunk be, hogy a becsült értéket körbehatároljuk, és csak 27 és 32 közötti kontrollértékct fogadunk el, hogy biztosítsuk az ED50 értekének pontosságát. Más szavakkal ez azt jelenti, hogy ez az átlagos kontroll-crték állatonként 3,4-4,0 kell legyen, és minthogy az ED50 meghatározásához 8 állatot használunk, az említett értéke 27-32.
Az EDJ0 értékek meghatározása céjlából lineáris reg-23
HU 202 229 Β ressziós analízist alkalmazunk 95%-os megbízhatósági intervallumokkal.
Néhány találmány szerinti vegyülettel kapott eredményt ismertetünk az 1. táblázatban a Desipramine-nal (ismert vegyület) kapott eredményekkel együtt
1. táblázat
Antidepresszáns aktivitás
Kísérleti vegyület ED» (mg/kg, p.o.)
N-(4-piridinil)-1 H-indazol-1 -amin-maleát 2,7
N-(j)ropil)-N-(4-piridÍnil)-lH-indazol-l-
-amin-maleát 8,5
Desipramine (referenciavegyület) 2,3
A találmány szerinti elárással előállítható vegyületek felhasználhatók fájdalomcsillapítóként emlősök fájdalmának enyhítésére. A vegyületek hatékonyságát egereken, a 2-fenil-l,4-benzokinonnal kiváltott rángási tesztben, azaz a Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med., 95.729. (1957) szakirodalmi helyen ismertetett fájdalomcsillapító hatást vizsgáló szabványos tesztben és az úgynevezett módosított Haffncr-féle, fájdalomcsillapító hatás vizsgálatára szolgáló tesztben állapíthatjuk meg.
Az utóbbi tesztet tehát a fájdalomcsillapító hatás kiértékelésére használjuk úgy, hogy mérjük egerek érzékenységében a kísérleti vegyület átal kiváltott változást nyomás okozta stresszel szemben úgy, hogy az egerek farkára 63,5 mm hosszú ércsipeszt helyezünk. A módszera Haffner által a Dtsch. Med. Wschr.55.731 (1929) szakirodalmi helyen leírt teszt egy módosított változata és a következőképpen hajtjuk végre.
A kísérlethez 18—30 g tömegű hím egereket használunk, amelyek a Charles River, CD-I törzsbe tartoznak. Az egér farkának tövénél, mintegy 17,7 mm-re a testtől elhelyezünk egy ércsipeszt fájdalom kiváltása céljából. Az állatok gyorsan válaszolnak erre a fájdalmas ingerre úgy, hogy harapdálják a csipeszt vagy a csipesz környékét. Ez a reakcióidő, azaz az inger kiváltása és a válasz közötti idő feljegyzésre kerül stopperórával 0,1 másodperc pontossággal.
A kísérlet megkezdése előtt táplálékot és vizet tetszés szerint fogyasztható állatnak szubkután 10 ml/kg dózisban beadunk egy előzetes tesztelő dózist 25 mg/kg nagyságrendben. A hatóanyag beadását megelőző 18-24 órában a kísérleti vegyUletet orálisan kapó állatokat éheztetjük. A vizsgálandó vegyületet desztillált vízben oldjuk, és ha oldhatatlan, egy csepp felületaktív anyagot adagolunk.
állatnak (csoportonként 7 állat) a tesztelés előtt 15, 30,45 és 60 perccel adjuk be a kísérleti vegyületet.
Az úgynevezeu alapidőt (CO) úgy határozzuk meg, hogy mindegyik időpcriódusnál a kontroll egereknél a kombinált válasz látenciákat figyelembe vesszük, vagyis az áglaghoz (x) hozzáadunk háromszoros standard deviációt (SD). így tehát a következő egyenlet alapján számolunk:
CO = x + SD (másodpercek)
Az ezután következő, kísérleti vegyületekkel végzett tesztekben ugyanazon időszakasznál a CO értékét meghaladó bármely reakcióidő meghaladja a normál Gausseloszlás 99%-át és ezt a fájdalomcsillapító aktivitás vonatkozásában pozitív válasznak tekintjük. A kísérleti vegyület beadása utáni legnagyobb fájdalomcsillapító hatás időtartamát tehát egy időbeli válasz jelzi. Az ED% értéket a hatóanyag aktivitásának csúcsideje alapján számítjuk ki. Legalább három dóziscsoportot használunk. Az ED50-értékeket számítógépes analízis alapján számítjuk ki.
2. táblázat
Fájdalomcsillapító hatás
Kísérleti Rángási Módosított
vegyület teszt Haflher-teszt
(a rángás %-os (EDjo,
gátlása) mg/kg, s.c.)
N-(4-piridinil)-lH-
-indazol-1-amin-malcát 50% (0,7 mg/kg, s.c.) 10,4
N-(propil)-N-(4-piridinil)-lH-inda-zol-1-amin-maleát 62% (20 mg/kg, s.c.)
Pentazocin (rcferenciavegyülct) 50% (1,3 mg/kg, s.c.) 3,9
A találmány szerinti eljárással előállított vegyülete- két tartalmazó gyógyászati készítmények tetszőleges formájúak lehetnek, így orális beadásra például kapszulákat vagy tablettákat, parenterális beadásra például steril oldatokat vagy szuszpenziókat és egyes esetekben intravénás beadásra steril oldatokat használhatunk. Bár maguk is hatásosak, a szabad bázis formájú végtermékeket célszerű gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítani és ilyen formában gyógyászati készítményben hasznosítani, illetve beadni a stabilitás, a kristályosítás könnyűsége és a megnövelt oldékonyság figyelembevételével.
A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók előállításához használható savak közé tartoznak szervetlen savak, például a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, foszforsav és a perklórsav, továbbá szerves savak, például a borkősav, citromsav, ecetsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav és az oxálsav.
Az orális beadásra alkalmas gyógyászati készítmények a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagon kívül közömbös hígítóanyagot vagy emészthető hordozóanyagot tartalmazhatnak, illetve zsclalinkapszulákba lehetnek zárva vagy tablettákká lehetnek sajtolva. Az orális gyógyászati beadás céljából a hatóanyagok különböző segédanyagokkal például tablettákká, kapszulákká, pilulákká, clixírekké, szuszpenziókká, szirupokká, ostyás készítményekké vagy rágógumikká alakíthatók. Ezek a készítmények legalább 0,5 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak, de a hatóanyag konkrét mennyisége az adott készítmény konkrét formájától függ és például célszerűen 4 tömeg% és 70 tömeg% között változhat dózisegységenként. Az ilyen készítményekben a hatóanyag mennyiségét értelemszerűen úgy választjuk meg, hogy a megfelelő mennyiség jusson a beadáskor a szervezetbe. Előnyösek azok az orálisan beadható készítmények, amelyek dózisegységenként 1300 mg hatóanyagot tartalmaznak.
A tabletták, pilulák és kapszulák segédanyagként tartalmazhatnak például kötőanyagok így például mikrokristályos cellulózt, tragantgyantát vagy zselatint;
HU 202 229 Β gyógyszerkcszítmény-kötőanyagot, például keményítőt vagy laktózt; szétesést elősegítő szert, például alginsavat, Primogélt vagy kukoricakeményítőt; csúsztatóanyagot, például magnézium-sztearátot vagy Sterotexet; síkosító anyagot, például kolloid szilícium-dioxidot; édesítőszert, például szacharózt vagy szacharint vagy ízesítőszert, például metil-szalicilátot vagy mentavagy narancsízanyagot. Ha dízisegységenként kapszulát használunk, a felsorolt típusú segédanyagokon túlmenően tartalmazhat folyékony hordozóanyagot, például zsírolajat. Más dózisegységek tartalmazhatnak különböző olyan további anyagokat, amelyek a dózisegység fizikai formáját módosítják, például bevonatot alkotnak, így tehát például a tabletták vagy pilulák be lehetnek vonva cukorral, sellakkal vagy más emészthető bevonóanyaggal. A szirupok a hatóanyag mellett édesítőszerként például szacharózt, továbbá konzerválószereket, színezékeket cs ízesítőszereket tartalmazhatnak. A különböző gyógyászati készítmények előállításához használt anyagoknak gyógyászatilag tisztának és nem mérgezőnek kell lennie á felhasznált mennyiségekben.
Parenterális gyógyászati beadás céljából a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat oldattá vagy szuszpenzióvá dolgozzuk fel. Ezekben a készítményekben a hatóanyag mennyisége legalább 0,1 tömeg%, célszerűen 0,5 tömeg% és 30 tömeg% közötti mennyiségű. Ezeknél a készítményeknél is a hatóanyag mennyiségét úgy választjuk meg, hogy elegendő mennyiségű hatóanyag jusson a szervezetbe beadáskor. Előnyösen ezek a készítmények dózisegysegenként 0,5-100 mg hatóanyagot tartalmaznak.
A szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyagon túlmenően tartalmazhatnak steril hígítószert, például injektálásra alkalmas vizet, fiziológiás sóoldatot, úgynevezett fixált olajokat, poli(etilén-glikol)-okat, glicerint, propilcn-glikolt vagy más szintetikus oldószert; antibakteriális ágenseket, például benzil-alkoholt vagy metil-parabént; antioxidánsokat, például aszkorbinsavat vagy nátrium-hidrogcn-szulfitot; kelatizálószerekct, például etilén-diamin-tctraecetsavat; puffereket, például acetátokat, cihátokat vagy foszfátokat cs a tonicitás beáll ítására alkalmas szereket, például nátrium-kloridot vagy dextrózL A többszörös parenterális dózist tartalmazó fiolákat készíthetjük üvegből vagy műanyagból.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekre példaképpen a következőket nevezhetjük meg:
N-( 1 Η-pirazol-1 -il)-4-piridin-amin, N-(propil)-N-(lH-pirazol-l-il)-4-piridin-amin,
N -(4-piridin i 1) -1 H-indazol-1 -amin, N-(4-piridinil)-2H-indazol-2-amin, N-(propil)-N-(4-piridinil)-1 H-indazol- 1-amin és N-(propil)-N-(4-piridinil)-2H-indazol-2-amin.
A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
N-( l/í-Pirazol-l-il)-4-piridin-amin-maleátsó előállítása g ΙΗ-pirazol-1-amin, 26 g 4-ldór-piridin-hidroklorid és 13 g piridin 125 ml izopropanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 30 percen át keverjük, majd további ekvivalens mennyiségű piridint- és 4-klór-piridin-hidrokloridot adagolunk, ezt követően pedig a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást addig folytatjuk, amíg a kiindulási anyag teljes mennyisége elfogy. Egy óra elteltével a reakcióelegyet lehűtjük, jeges vízzel elkeverjük, nátrium-karbonáttal meglúgositjuk és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott 20 g olajat flash-kromatografálásnak vetjük alá szilikagélen, eluálószerként etilacetátot használva. így 8,3 g mennyiségben gyantás maradékot kapunk. Ezt azután maleátsóvá alakítjuk etanol és dietil-éter elegyében. így 11 g mennyiségben 145 ’C olvadáspontú szilárd anyagot kapunk. Ebből egy 3 g tömegű mintát metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítunk. így 2,9 g mennyiségben 147-148 ’C olvadáspontú fehér kristályokat kapunk.
Elemzési eredmények a CgH„N4 x G4H4O4 képlet alapján:
számított: C% = 52,17; H%=4,38; N% = 20,29; talált: C% = 51,95; H% = 4,28; N% = 20,15.
2. példa
N-(Propil)-N-(]ll-pirazol-l-il)-4-piridin-amin-maleát 1,4 g 60%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzióból hexánnal végzett mosás útján kapott nátrium-hidrid 5 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához jeges hűtés közben lassan hozzáadjuk 4,6 g N-(lH-pirazol-l-il)-4-piridin-amin 25 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az anion-képzést követően 4,2 g 1-bróm-propán 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adagoljuk. Egy óra elteltével a reakcióelegyet jeges vízzel keverjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott 5,4 g olajat flashkromatografálásnak vetjük alá szilikagélen, eluálószerként etil-acetátot használva. Az így kapott 4,8 g sárga olajat maleátsóvá alakítjuk etanol és dietil-éter elegyében. Metanol és dietil-éter elegyéből végzett átkristályosítás után 5,9 g mennyiségben 145-146 ’C olvadáspontú fehér kristályokat kapunk.
Elemzési eredmények a CnH14N4 x C4H4O4 képlet alapján:
számított: C% = 56,59; H% = 5,70; N% = 17,60; talált: C% = 56,45; H% = 5,85; N% = 17,57.
3. példa
N-(4-Piridinil)-l íl-indazol-1 -amin-maleátsó
10,5 g 1 H-indazol-1-amin, 23,6 g 4-klór-piridin-hidroklorid és 12,6 g piridin 110 ml izopropanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük, jeges vízzel keveijük, nátrium-karbonáttal meglúgositjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott 19 g sötét színű olajat flash-kromatografálásnak vetjük alá szilikagélen, eluálószerként etil-acetátot használva. Az ekkor kapott 3,8 g vörös olajat maleátsóvá alakítjuk etanol és dietil-éter elegyében. Metanol és dietil-éter elegyéből végzett átkristályositás után 3,3 g mennyiségben 148-150 °C olvadáspontú kristályokat kapunk.
Elemzési eredmények a Ci2H10N4 x C4H4O4 képlet alapján;
számított: C% = 58,89, H% = 4,32, N% = 17,17; talált: C% = 58,71, H% = 4,45, N% = 16,98.
HU 202 229 Β
4. példa
N-(4-Piridinil)-2H-indazol-2-amin-maleátsó g 2H-indazol-2-amin, 36 g 4-klór-piridin-hidroklorid és 19 g piridin 200 ml izopropanollal készült oldatát visszafolyató hűtó alkalmazásával 1,5 órán át forraljuk keverés közben, majd lehűtjük, jeges vízzel keverjük, nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 30 g sötét színű olajat flash-kromatografálásnak vetjük alá szilikagélen, eluálószerként etil-acetátot használva. Az így kapott 9 g narancsszínű olajat maleátsóvá alakítjuk etanol és dietil-éter elegyében. így 11 g mennyiségben 174-175 ’C olvadásponté szilárd anyagot kapunk. Ebből egy 3 g tömegű mintát metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítunk, amikor 2,5 g mennyiségben halványsárga szilárd anyagot kapunk.
Elemzési eredmények a C12HioN4 x C4H4O4 képlet alapján:
számított: C% = 58,89, H% = 4,32, N% = 17,17; talált: C% = 58,78, H% = 4,27, N% = 17,06.
5. példa
N-(Propil)-N-(4-piridinil)-lH-indazol-l-amin-maleát só
0,9 g 60%-os olajosnátrium-hidrid-diszperzió hexánnal végzett mosása útján kapott nátrium-hidridből 5 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenzióhoz jeges hűtés közben lassan hozzáadjuk 4 g N-(4-piridinil)-1 H-indazol-l-amin 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Az anion képződése után 2,8 g 1-bróm-propán 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adagoljuk. Egy óra elteltével a reakcióelegyet jeges vízzol keverjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 5 g olajat flash-kromatografálásnak vetjük alá, és az ekkor kapott 4 g olajat maleátsóvá alakítjuk etanol és dietil-éter elegyében. Metanol és dietil-éter elegyéből végzett átkristályosítás után 3,2 g mennyiségben 119120 ’C olvadáspontú kristályokat kapunk.
Elemzési eredmények a Cj jH16N4 x C4H4O4 képlet alapján:
számított: C% = 61,94 H% = 5,47, N% = 15,21; talált: C% = 61,77, H% = 5,41, N% = 15,10.
6. példa
N-(Propil)-N-(4-pirídinil)-2H-indazol-2-amin-maleátsó
1,2 g 60%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzióból hexánnal végzett mosás útján kapott nátrium-hidrid 10 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához jeges hűtés közben lassan hozzáadjuk 5,2 g N-(4-piridinil)-2H-indazol-2-amin 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az anion-képződés befejeződését követően
3,7 g 1-bróm-propán 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adagoljuk. Egy óra elteltével a reakcióelegyet jeges vízzel keverjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 6 g olajat flash-kromatografálásnak vetjük alá szilikagélen, cluálószerként etil-acetátot használva. A kapott 5,2 g sárga olajat maleátsóvá alakítjuk etanol és dietil-éter elegyében. Metanol és dietil-éter elegyéből végzett átkristályosítás után 5,4 g mennyiségben 168-169 C olvadásponté fehér kristályokat kapunk.
Elemzési eredmények a Ci5H16N4 x képlet alapján:
számított: C% = 61,94, H% = 5,47, N% = 15,21; talált: C% = 61,88, H% = 5,71, N% = 15,42.

Claims (5)

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport,
R3 és Rí egymástól függetlenül hidrogénatomot jelent, vagy együtt -CH=CH-CH=CH- képletű csoportot alkotnak valamint gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rlt R3 és R4 jelentése a tárgyi körben magadott - valamely (III) általános képleté vegyülettel - a képletben Hal jelentése klór- vagy fluoratom - reagáltatunk, és kívánt esetben
i) R, helyén 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot hordozó (I) általános képleté vegyületek - a képletben R3 és R, és n jelentése a tárgyi körben magadott előállítására egy megfelelő Rí helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületet valamely RgCl általános képleté vegyülettel - a képletben Rg jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - reagáltatunk és/vagy ii) savaddiciós sót képzünk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R3 és R4 helyén együttesen -CH=CH-CH=CH- képleté csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás N-(4-piridinil)-lH- indazol- 1-amin és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
4. A 2. igénypont szerinti eljárás N-(propil)-N-(4-piridinil)-lH-indazol-l-amin és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói előállítására, azzaljellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képleté vegyületet - a képletben
Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport,
R3 és R, egymástól függetlenül hidrogénatomot jelent, vagy együtt -CH=CH-CH=CH- képleté csoportot alkotnak úgy, hogy a (XXII) képleté csoport indazolgyűrűnck felel meg vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU8971A 1988-01-11 1989-01-10 Process for producing new pyrazolyl- and indazolyl-pyridin-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU202229B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/141,852 US4806554A (en) 1988-01-11 1988-01-11 Pyrazol and indazolpyridinamines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT49131A HUT49131A (en) 1989-08-28
HU202229B true HU202229B (en) 1991-02-28

Family

ID=22497554

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU8971A HU202229B (en) 1988-01-11 1989-01-10 Process for producing new pyrazolyl- and indazolyl-pyridin-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4806554A (hu)
EP (1) EP0324359A1 (hu)
JP (1) JPH01224372A (hu)
KR (1) KR890011875A (hu)
AU (1) AU613137B2 (hu)
DK (1) DK8589A (hu)
FI (1) FI890098A7 (hu)
HU (1) HU202229B (hu)
IL (1) IL88909A (hu)
NO (1) NO890096L (hu)
NZ (1) NZ227565A (hu)
PH (1) PH25293A (hu)
PT (1) PT89415B (hu)
ZA (1) ZA89154B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4806554A (en) * 1988-01-11 1989-02-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Pyrazol and indazolpyridinamines
US4868190A (en) * 1988-12-27 1989-09-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. N-pyridinyl-9H-carbazol-9-amines
US4916135A (en) * 1989-05-08 1990-04-10 Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. N-heteroaryl-4-quinolinamines
US4983615A (en) * 1989-06-28 1991-01-08 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamine compounds which are useful in treating skin disorders
US4983608A (en) * 1989-09-05 1991-01-08 Hoechst-Roussell Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinediamines
US5177088A (en) * 1991-04-17 1993-01-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Substituted 3-(pyridinylamino)-indoles
ATE186052T1 (de) * 1991-09-02 1999-11-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Triazolylierte tertiäre aminverbindungen oder ihre salze
JPH08277287A (ja) * 1995-02-09 1996-10-22 Mitsubishi Chem Corp インダゾール類およびその用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7006750A (hu) * 1969-05-13 1970-11-17
FR2479219A1 (fr) * 1980-04-01 1981-10-02 Nativelle Sa Ets Amino-alcoxy pyrazoles, procede pour leur preparation, et medicaments les contenant
AU7158881A (en) * 1980-07-30 1982-03-02 Dow Chemical Company, The Compounds and method for selectively controlling grassy weedsin rice
US4792562A (en) * 1985-12-04 1988-12-20 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. N-(pyrrol-1-yl)pyridinamines having memory enhancing activity
US4806554A (en) * 1988-01-11 1989-02-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Pyrazol and indazolpyridinamines

Also Published As

Publication number Publication date
ZA89154B (en) 1989-09-27
DK8589A (da) 1989-07-12
NO890096D0 (no) 1989-01-10
NO890096L (no) 1989-07-12
IL88909A0 (en) 1989-08-15
HUT49131A (en) 1989-08-28
US4806554A (en) 1989-02-21
FI890098A7 (fi) 1989-07-12
AU2836689A (en) 1989-07-13
PH25293A (en) 1991-04-30
AU613137B2 (en) 1991-07-25
JPH01224372A (ja) 1989-09-07
PT89415B (pt) 1993-09-30
NZ227565A (en) 1991-09-25
KR890011875A (ko) 1989-08-23
FI890098A0 (fi) 1989-01-09
IL88909A (en) 1993-01-31
DK8589D0 (da) 1989-01-10
PT89415A (pt) 1990-02-08
EP0324359A1 (en) 1989-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2052457C1 (ru) Производные индола
IL125358A (en) History - 5,2 Diphenyl 5H-Thiazole [3, -2a] Pyrimidine-6-alkanone, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
KR20010022877A (ko) 신경계 장애를 치료하기 위한 헤테로사이클릭 비닐에테르
US4675403A (en) 3-Aminoalkyl derivatives of 5,5-disubstituted hydantoins with psychotropic activity
EP0258755A1 (en) Alpha-alkyl-4-amino-3-quinoline-methanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl) alkanones, a process for their preparation and their use as medicaments
US6048862A (en) Benzylamidine derivatives with serotonin receptor binding activity
SK40396A3 (en) Benzonitrile and benzofluoride derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing its
US5726197A (en) Isoindolinyl derivatives
US5599815A (en) Antipsychotic benzoisothiazolyl piperazine derivatives
HU220043B (hu) Szubsztituált imidazolszármazékok, eljárás előállításukra és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
KR100201509B1 (ko) 1-(피리도(3,4-b-1,4-옥사지닐-4일-)-1h-인돌, 이를 위한 중간체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
HU202229B (en) Process for producing new pyrazolyl- and indazolyl-pyridin-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA2570046A1 (en) Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
AU631982B2 (en) 5-aryl-4-alkyl-3h-1,2,4-triazole-3-thiones useful as memory enhancers
US4868190A (en) N-pyridinyl-9H-carbazol-9-amines
US5008264A (en) N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
US5153194A (en) Thienocycloheptapyridazine compounds and their pharmaceutical use
RU2164795C2 (ru) Применение n-(пиридинил)-1h-индол-1-аминов для получения медикамента для лечения обсессивно-компульсивных расстройств
SK6772001A3 (en) Benzoxazole derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
AU679130B2 (en) 3-aryl-4-alkyl and 4,5-dialkyl-4H-1,2,4-triazoles useful as memory enhancers
US4709027A (en) Bicyclic spirosulfonimides with psychotropic activity
US4826840A (en) Cerebral protecting agent
KR0148365B1 (ko) 4,5,5a,6-테트라하이드로-3H-이소옥사졸로[5,4,3-kl]아크리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
JPS58148883A (ja) ピリドベンゾジアゼピノン化合物
US5760050A (en) Antipsychotic method utilizing certain tetrahydrochromeno 3,4-c!pyridin-5-ones

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee