[go: up one dir, main page]

HU202214B - Process for producing 5-substituted imidazol derivatives - Google Patents

Process for producing 5-substituted imidazol derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU202214B
HU202214B HU892146A HU214689A HU202214B HU 202214 B HU202214 B HU 202214B HU 892146 A HU892146 A HU 892146A HU 214689 A HU214689 A HU 214689A HU 202214 B HU202214 B HU 202214B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
carboxylic acid
imidazole
methyl
Prior art date
Application number
HU892146A
Other languages
English (en)
Other versions
HU892146D0 (en
HUT51258A (en
Inventor
Richard Kirchlechner
Michael Casutt
Arno Basedow
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HU892146D0 publication Critical patent/HU892146D0/hu
Publication of HUT51258A publication Critical patent/HUT51258A/hu
Publication of HU202214B publication Critical patent/HU202214B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű
5-helyettesített-imidazol-származékok előállítására ahol az (I) általános képletben
X1 jelentése -COOR2 vagy -CONR’R4 általános képletű csoport,
R1 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, fenil-, adott esetben részlegesen telített naftil-, fenil-(1-4 szénatomos alkil)- vagy 3-6 szénatomos cikloalkil-csoport,
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 és R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A találmány célja olyan új eljárás kidolgozása volt, amely lehetővé teszi az (I) általános képletű vegyületek előállítását egyszerű reakciók útján, magas hozammal.
Az (I) általános képletű vegyületek hasznos szintetikus közbenső termékek, főként imidazol-alkaloidok például az izomakrorin és pilokarpin - szintézise során alkalmazhatók.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X1 jelentése -CO2R2 általános képletű csoport, a 0 207 563 számú európai szabadalmi bejelentés szerint N-alkil-glicin-észter-hidrokloridokból kiindulva négy lépésben állíthatók elő.
H. Rapoport és munkatársai a J. Org. Chem. 33,3758 (1968) irodalmi helyen N-metil-acetamido-malonsav-dietil-észterből kiinduló ötlépéses szintézist ismertetnek R1 helyén metilcsoportot és X1 helyén -CO2R2 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására.
A 2 534 331 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, valamint K. Takahashi és munkatársai a Bull. Chem. Soc. Japan, 53,557 (1980) irodalmi helyen szintén öt lépésből álló eljárást ismertetnek, melynek során diamino-maleinsavnitrilt reagáltatnak ortohangyasav-trietil-észtenel, majd az így kapott imidazol-4,5-dinitrilt dimetil-szulfáttal alkilezik, hidrolizálják, és végül ecetsavanhidridben melegítve részlegesen dekarboxilezik. így olyan (I) általános képletű vegyületekhez jutnak, ahol R1 metilcsoportot és X1 karboxilcsoportot jelent
Valamennyi fentebb említett eljárás jellemzője, hogy számos szintetikus lépést tartalmaz, és ennek megfelelően összhozama csekély.
Jóllehet ismert, hogy 1,3,4-triazolok 3-(dimetil-amino)-2-aza-prop-2-én-l-ilidén-dimetil-ammónium-klorid (Gold-féle reagens) és hidrazinok reagáltatásával előállíthatók, nem említik, hogy e reagens más öttagú heterociklusok előállítására is alkalmazható.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek egy (II) általános képletű metilénvegyületet vagy annak valamilyen savaddíciós sóját egy (III) általános képletű (amino-metilén)-formamidinium-sóval reagáltatva egyetlen szintetikus lépésben, egy reakciőedényben, magas hozammal állíthatók elő.
A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy egy (Π) általános képletű - amelyben X1 és R1 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben - vagy annak valamilyen savaddíciós sóját egy (III) általános képletű sóval - ahol a (III) általános képletben R3 és R4 jelentése a fentiekben meghatározott, és Y jelentése Cl, Br, I~, I3, CIO/ vagy BE, és valamilyen bázissal reagáltatunk.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók gyógyászatilag hatásos anyagok, különösen pilokarpin előállítására.
A találmány szerinti eljárással - az X1, R1, R2, R3, R4 és Y csoportok jelentésére való tekintet nélkül - a megfelelő (I) általános képletű vegyületek kivétel nélkül magas hozammal állíthatók elő.
R1 és/vagy R2 jelentésében az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet; ilyen csoport például a metil-, etil-, η-propil-, η-butil-, izopropil-, l-(vagy 2-)-metil-propil-, terc-butil-. R1 jelentésében megemlítjük még az η-pentil-, l-(2- vagy 3-)-metil-butil- és neopentilcsoportot. R1 és/vagy R2 előnyösen metil-, etil- vagy izopropilcsoportot, különösen metilcsoportot jelent.
R1 jelentése lehet még például fenil-, benzil-, ciklohexil-, tetrahidronaftil- (például az 1,2,3,4-tetrahidro-l-naftil-) és dihidronaftil-csoport (például az 1/2-dihidro-l-naftil-csoport).
Az R3R4N-csoport előnyös jelentése Ν,Ν-dimetil-, Ν,Ν-dietil-, Ν,Ν-diporpil-, Ν,Ν-diizopropil-, N-N-dibutil-, Ν,Ν-diizobutil- vagy N,N-di-(szek-butil)-csoport.
Az Y anion egyetlen jelentése sem kritikus a reakció lejátszódása szempontjából; Y előnyös jelentése Cl vagy Br.
A (II) általános képletű kiinduló anyagok ismertek; a glicin vagy az amino-acetonitril származékai; vagy az irodalomban leírt, ismert módszerekkel állíthatók elő (lásd például Houben-Weyl: Methods of Organic Chemistry, E5 kötet, 504. oldaltól). így például azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben X1 jelentése -COOR2 általános képletű csoport, az úgynevezett Strecker-szintézissel állíthatók eíő, a következő reakcióvázlat szerint:
CH20 + HCN + H2NR' -> NC - CH2 - NHR1 + H2O ->
HOOC-CHj-NHR1 --20¾ R2OOC-CH2-NHR1
A (III) általános képletű vegyületek szintén ismertek: cianursavklorid és Ν,Ν-dialkil-formamidok reagáltatásával állíthatók elő.
A (II) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű vegyülettel előnyösen közömbös oldószerben, bázis jelenlétében reagáltatjuk. Bázisként erre a célra az alkalmakon metilénvegyület aciditásától függően alkalmazhatók például: alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, így a lítium-, kalcium-, bárium-, nátriumvagy kálium-hidroxid; alkálifém-karbonátok, így a nátrium- vagy kálium-karbonát; alkanolátok, így a nátrium-metanolát, nátrium-etanolát, lítium-etanolát vagy kálium-terc-butanolát; alkálifém-amidok, például a kálium- vagy nátrium-amid; valamint szerves bázisok, így a trietil-amin, piridin, 4-(dimetil-amino)-piridin, lutidin, piperidin, morfolin, piperazin, kollidin és kinolin; továbbá a lítium-diizopropil-amid és a lítium-tetrametil-piperidinid.
E reakciót előnyösen közömbös oldószerben játszatjuk le. Közömbös oldószerként előnyösen alkalmazhatók: éterek, például a dietil-éter, etilénglikol, dimetiléter, tetrahidrofurán, terc-butil-metil-éter és a dioxán; amidok, így a dimetil-formamid, az Ν,Ν-dimetiI-propil-karbamid, dimetil-acetamid vagy N-metil-pirrolidon; valamint szulfoxidok, így a dimetil-szulfoxid; szulfonok, például a szulfolán; és szénhidrogének, például a pentán, hexán, ciklohexán, benzol és toluol. A reakciót előnyösen - a metilénvegyület reakcióképességétől függően —78 *C és 150 ’C, előnyösen 20 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten, 1-48 órás reakcióidővel hajtjuk végre.
HU 202 214 Β
Ha olyan (Π) általános képletű vegyületeket, amelyekben X1 jelentése -CO2R2 csoport, reagáltatunk a (III) általános képletű vegyületekkel, akkor nemcsak az (I) általános képletű karbonsavészterek - amelyekben X1 jelentése -CO2R2 csoport - képződnek, hanem olyan (I) általános képletű kaibonsavamidok is, amelyekben X1 jelentése -CONR3R4 csoport; ez az észtercsoport reakcióképességének a következménye. E két tennék arányát a reakciókörülmények megfelelő kiválasztásával könnyen szabályozhatjuk.
Abból a célból, hogy az (I) általános képletű karbonsavamidok képződését teljesen elkerüljük, előnyös a reakciót olyan nem-enolizáló karbonsavészterek jelenlétében végrehajtani, amelyek alkalmasak a (III) általános képletű só reakciója során képződő amin megkötésére. E célra különösen alkalmas, nem-enolizáló karbonsav-észterek a megfelelő karbonsavak - például benzoesav, ftálsav, tereftálsav, perfluor-alkánkarbonsavak (így a trifluor-ecetsav) vagy olyan alifás karbonsavak - például a pivalinsav vagy oxálsav - észterei, amelyek α-helyzetben nem tartalmaznak hidrogénatomot, közelebbről ezek metil- vagy etil-észterei.
Azok az (I) általános képletű vegyületek - karbonsavamidok - amelyekben X1 jelentése -CONR3R4 csoport - szelektíven is előállíthatók úgy, hogy a fenti reakciót magasabb hőmérsékleten, hosszabb időn át, a fentebb említett karbonsavészterek hozzáadása nélkül végezzük.
Előnyösen a (Π) általános képletű vegyületeket X'-CHj-NHR1 · HY1 összetételű savaddíciós sóik alakjában alkalmazzuk. E képletben Y1 jelentése szervetlen savmaradék, például F~, Cl', Br, Γ, I3“, HSO4~, H2PO4~ vagy C1O4~, lehet azonban karboxilátcsoport - például acetát vagy trifluor-acetát - vagy szulfonátcsoport is, különösen p-toluolszulfonát, trifluor-metánszulfonát vagy metánszulfonát; Y1 jelentése különösen előnyösen klóratom.
A találmány szerinti eljárás egyik különösen előnyös megvalósítási módja szerint úgy járunk el, hogy egy (Π) általános képletű vegyület hidrokloridját (amelyben Y1 klórt jelent), egy (ΙΠ) általános képletű (amino-metilén)-formamidinium-kloriddal (ahol Y jelentése klór) -10 ’C és 30 ’C közötti hőmérsékleten egy alkálifém-alkanolát és közömbös oldószer keverékéhez adjuk, majd az így kapott keveréket 1-30 órán át 0-130 ’C hőmérsékleten keveijük. Alkálifém-alkanolátként előnyösen nátrium-metanolátot vagy nátrium-etanolátot alkalmazunk; közömbös oldószerként előnyösen valamilyen szénhidrogént, például ciklohexánt vagy toluolt, vagy valamilyen étert, például dioxánt vagy tetrahidrofuránt használhatunk.
Az (I) általános képletű vegyületek ismertek, és ismert módszerekkel [lásd például: Helv. Chim. Acta 55, 1053 (1972); vagy J. Org. Chem. 57, 1713 (1986)] alakíthatók pilokaipinná.
A találmány szerinti eljárással előállítható imidazolszármazékok továbbá hasznos kiinduló anyagok festékek, növényvédőszerek és gyógyászati hatású anyagok előállítására; önmagukban is alkalmazhatók növényi növekedést befolyásoló szerekként (lásd például a 0 207 563 számú európai szabadalmi bejelentést).
A találmány szerinti eljárás révén tehát lehetővé válik az (I) általános képletű vegyületek előállítása egyszerű módon, magas hozammal, könnyen hozzáférhető, olcsó kiinduló anyagokból egyetlen, egy reakcióedényben végrehajtható szintetikus lépéssel. Ennek alapján a találmány szerinti eljárás lényeges haladást jelent az (I) általános képletű vegyületek szintézisének a területén, és különösen a pilokarpin szintézisében. A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük.
1. példa l-Meti.l-lH-imidazol-5-karbonsav-metil-észter előállítása
17,45 g szaikozin-metil-észter-hidrokloridot és 31,09 g 3-(dimetil-aniino)-2-aza-prop-2-én-l-ilidén-dimetil-ammónium-kloridot a fenti sorrendben, szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt 16,21 g nátrium-metanolát 300 ml toluollal készült szuszpenziójához adunk, és a keveréket 24 órán át 70 ’C-on keverjük, majd dekantáljuk, a maradékot háromszor extraháljuk toluollal, és az egyesített kivonatot bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk eluálószerként etil-acetátot alkalmazva. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk.
15.1 g cím szerinti észtert kapunk, amelynek forráspontja 115 ’C/l,067 kPa, szublimációs pontja 25 ‘C/1,33 Pa, op.: 56 ‘C.
Hasonló módon eljárva az alábbi felsorolt kiinduló anyagokból az alábbiakban megnevezett végtermékeket kapjuk.
N-(1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftil)-glicin-metil-észter-hidrokloridból 1-(1,2,3,4-tetrahidro-l-naftil-)-lH-imidazol-5-karbonsav-metil-észtert, op.: 63 ’C;
Szarkozin-etil-észter-hidrokloridból és nátrium-etanolátból 1 -metil-1 H-imidazol-5-karbonsav-etil-észtert;
Glicin-észter-hidrokloridok alkalmazásával hasonló módon állíthatók elő az alábbi vegyületek:
H-imidazol-5-karbonsav-metil-észter; lH-imidazol-5-karbonsav-etil-észter, op.: 158 ’C. N-szubsztituált glicin-észtcr hidrokloridok alkalmazásával hasonló módon állíthatók elő az alábbi vegyületek:
-izopropil-1 H-imidazol-5-karbonsav-metil-észter, forráspontja 130 ’C/1,73 kPa;
l-ciklohexil-lH-imidazol-5-karbonsav-metil-észter, op.: 90 ’C;
1-benzil-1 H-imidazol-5-karbon sa v-metil-észter, op.: 64’C;
-fenil-1 H-imidazol-5-karbonsav-metil-észter, op.: 81 ’C.
2. példa
-Metil-lH-imidazol-5-karbonsav-metil-észter előállítása
189,07 g nátrium-metanolát 2000 ml dioxánnal készült szuszpenzióját nitrogén alatt, szobahőmérsékleten tartjuk, és keverés közben előbb 181,45 g szarkozin-metil-észter-hidrokloridot, majd 261,84 g 3-(dimetil-amino>2-aza-prop-2-én-1 -ilidén-dimetil-ammónium-kloridot adunk hozzá, és utána a reakcióelegyet 60 ’C hőmérsékleten 24 órán át keveijük, majd leszivatással szűrjük, a szilárd terméket dioxánnal mossuk, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot alkalmazva. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk.
152.1 g cím szerinti észtert kapunk, op.: 55-56 ’C. Ή-NMR-színkép (CDC13, δ ppm, 200 MHz):
7,72 (széles s, 1H); 7,55 (széles s, 1H);
3,90 (s,3H); 3,84 (s,3H).
HU 202214 Β
3. példa
-Metil-1 H-imidazol-5-karbonsav-metil-észter előállítása
54,03 g nátrium-metanolát és 600 ml dioxán szuszpenziójához szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt előbb 41,87 g szarkozin-metil-észter-hidrokloridot, majd 65,46 g 3-(dimetil-amino)-2-aza-prop-2-én-l-ilidén-dimetil-ammónium-kloridot, és utána 47,24 g dimetil-oxalátot adunk, majd a reakcióelegyet 65 *C-on 12 órán át keveijük. Utána szívatással kovaföldön átszűrjük, a szilárd maradékot dioxánnal mossuk, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot alkalmazva. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk.
33.2 g cím szerinti észtert kapunk, op.: 55 *C.
4. példa
-Metil-lH-imidazol-5-karbonsav-metil-észter előállítása
16,21 g nátrium-metanolát és 200 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt előbb 13,96 g szarkozin-metil-észter-hidrokloridot, majd 21,27 g 3-(dimetil-amino)-2-aza-prop-2-én-1-ilidén-dimetil-ammónium-kloridot adunk, majd a reakcióelegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után az elegyet kovasavgélen szűrjük, a szilárd csapadékot tetrahidrofuránnal mossuk, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot alkalmazva. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk.
11.3 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 55-56 *C.
5. példa
-Metil-1 H-imidazol-5-karbonsav-NN-dimetil-amid előállítása
162 g nátrium-metanolát és 2000 ml dioxán szuszpenziójához szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt keverés közben előbb 139,6 g szarkozin-metil-észter-hidrokloridot, majd 217,7 g 3-(dimetil-amino)-2-aza-prop-2-én-1 -ilidén-dimetil-ammónium-kloridot adagolunk, majd a reakcióelegyet 90 ’C-on 24 órán át keverjük, utána leszivatással szikjük, a szilárd csapadékot dioxánnal mossuk, és a szürletet vákuumba bepároljuk. A maradékot vákuumban desztillálva (170 ’C/400 Pa)
89,3 g cím szerinti amidot kapunk, op.: 46-47 ’C.
„A alkalmazási példa
4,15 g 35%-os olajos kálium-hidrid szuszpenziót kétszer mosunk 15 ml hexánnal, és 150 ml dietilénglikolban szuszpendáljuk, majd 11,6 g [ciano-[l-(terc-butoxi-karbonil)-propil]-metil]-foszfonsav-dietil -észtert [előállítását lásd J. Org. Chem. 57,1713 (1986)] adunk hozzá 0 ’C hőmérsékleten. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 4,0 g 1-metil-lH-imidazol-5-karbaldehid [ennek előállítása 1 -metil- lH-imidazol-karbonsav-metil-észterből történik a Helv. Chim. Acta 55, 1053 (1972) szerint] és 20 ml dietilénglikol oldatát adjuk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. Ekkor vizet adunk hozzá, és elkülönítés után a vizes réteget 200 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítve és bepárolva 3-ciano-2-etil-4-(l-metil-l-H-5-imidazolil)-3-buténsav-(terc-butil)-észtert kapunk E/Z keverék alakjában. Ebből a termékből a J. Org. Chem. 57,1713 (1986) szerint 5 lépésben kapunk (+)-izopilokarpint [op.: 159 ’C, [a]p = +34,3° (c = 1,804 vízben) a nitrátsóvá alakítás után] amelyből epimerizálással állítjuk elő a (+)-pilokarpint.
0,97 ml 15%-os hexános n-butil-lítium oldatot 0 ’Con 0,21 ml diizopropil-amin tetrahidrofurános oldatához adunk. Az elegyet 15 percig keverjük, utána -78 ’C-ra hűtjük, 1 ml tetrahidrofuránban oldott 100 mg (+)-izopilokarpint adunk hozzá, majd -78 ’Con 10 órán át keveijük. Ekkor 1 g 2,6-di(terc-butil)-4-metil-fenolt adunk hozzá, szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd 15 ml 0,5 n sósavoldatot adunk hozzá, és a rétegeket elkülönítjük. A vizes fázist kétszer mossuk 25 ml kloroformmal, utána a szerves fázist bepároljuk, és a maradékot HPLC (túlnyomásos folyadék-kromatografáló) oszlopon preparatív elkülönítésnek vetjük alá. így optikailag tiszta (+)-pilokarpint kapunk, amelyet etanolban salétromsavval nitrátjává alakítunk, op.: 174 ’C, [a]D = +81 ’C (c = 1,618, vízben). A hozam 65%.

Claims (5)

1. Eljárás az (I) általános képletű imidazolszármazékok előállítására - ahol a képletben
X1 jelentése -COOR2 vagy -CONR3R4 általános képletű csoport,
R1 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, fenil-, adott esetben részlegesen telített naftil-, fenil-(1-4 szénatomos alkil)- vagy 3-6 szénatomos cikloalkil-csoport,
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 és R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - amelyben
X1 és R1 jelentése a fentiekben meghatározott vagy annak valamilyen savaddíciós sóját egy (IQ) általános képletű, Ν,Ν’-tetraszubsztituált (amino-mctilénformamidinium-sóval - ahol a (III) képletben R3 és R4 jelentése a fentiekben meghatározott, és Y' jelentése Cl“, Br, L, I3“, C1O4‘ vagy BF4‘ és valamilyen bázissal reagáltatunk.
(Elsőbbsége: 1989.03.25.)
2. Eljárás az (I) általános képletű imidazol-szánnazékok előállítására - ahol a képletben
X1 jelentése -COOR2 általános képletű csoport,
R1 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, fenil-, adott esetben részlegesen telített naftil-, fenil-(1-4 szénatomos alkil)- vagy 3-6 szénatomos cikloalkil-csoport,
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet-amelyben
X1 és R1 jelentése a fentiekben meghatározott vág annak valamilyen savaddíciós sóját egy (IQ) általános képletű, Ν,Ν’-tetraszubsztituált (amino-metilén)-formamidinium-sóval - ahol a (III) képletben R3 és R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és Y“ jelentése CL, Br, L, Ιγ, C1O4 vagy BF4 és valamilyen bázissal reagáltatunk.
(Elsőbbsége: 1988.04.07.)
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként valamilyen fém-alkanolátot alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1988.04.07.)
HU 202 214 Β
4. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót nem-enolizáló karbonsav-észter jelenlétében hajtjuk végre.
(Elsőbbsége: 1988.04.07.)
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nem-enolizáló karbonsav-észterként dimetil-oxalátot alkalmazunk.
HU892146A 1988-04-07 1989-03-25 Process for producing 5-substituted imidazol derivatives HU202214B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3811621A DE3811621A1 (de) 1988-04-07 1988-04-07 Verfahren zur herstellung von 1h-imidazol-5-carbon-saeureestern oder -nitrilen und von pyrrol-3,4-carbonsaeureestern oder -nitrilen sowie verwendung der hergestellten verbindungen zur synthese von pilocarpin

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU892146D0 HU892146D0 (en) 1990-02-28
HUT51258A HUT51258A (en) 1990-04-28
HU202214B true HU202214B (en) 1991-02-28

Family

ID=6351532

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU892146A HU202214B (en) 1988-04-07 1989-03-25 Process for producing 5-substituted imidazol derivatives

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5075452A (hu)
EP (2) EP0362350A1 (hu)
JP (2) JP2805230B2 (hu)
KR (1) KR0122131B1 (hu)
CN (1) CN1022920C (hu)
AT (1) ATE80388T1 (hu)
AU (1) AU616962B2 (hu)
CA (1) CA1338787C (hu)
DE (2) DE3811621A1 (hu)
ES (1) ES2052797T3 (hu)
HU (1) HU202214B (hu)
IE (1) IE63676B1 (hu)
IL (1) IL89860A0 (hu)
WO (1) WO1989009768A1 (hu)
ZA (1) ZA892516B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4033612A1 (de) * 1990-10-23 1992-04-30 Merck Patent Gmbh Verfahren zur herstellung von racemischen pilosinin-derivaten
JPH0641067A (ja) * 1992-04-20 1994-02-15 Kitasato Inst:The 新規カルパイン阻害物質ｋｐ−１２４１及びその製造法
US5565577A (en) * 1992-09-23 1996-10-15 Smithkline Beecham Corporation Process for preparing 1-alkyaryl-2-alkyl-5-formylimidazole
GB9220068D0 (en) * 1992-09-23 1992-11-04 Smithkline Beecham Corp Process
DE59801768D1 (de) * 1997-01-13 2001-11-22 Lonza Ag Visp Verfahren zur herstellung von substituierten pyrimidinderivaten
CN1086189C (zh) * 1997-06-12 2002-06-12 食品机械和化工公司 超细微晶纤维素组合物及其制备方法
CN101397274B (zh) * 2008-10-22 2012-06-27 江苏先声药物研究有限公司 一种天然咪唑甲酸衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1184709A (fr) * 1957-09-21 1959-07-24 Cfmc Nouveaux dérivés imidazoliques, utilisables comme agents de protection contre les rayons ultra-violets et leurs procédés de fabrication
GB8516573D0 (en) * 1985-07-01 1985-08-07 Janssen Pharmaceuticaa Nv Controlling weeds
JPS61178968A (ja) * 1985-12-13 1986-08-11 Nippon Carbide Ind Co Ltd １−置換イミダゾ−ル−５−カルボキサミド誘導体の製法
JP2562872B2 (ja) * 1986-01-25 1996-12-11 四国化成工業 株式会社 シアノ−イミダゾ−ル化合物の合成法
DE3729852A1 (de) * 1987-09-05 1989-03-23 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 1-alkylimidazol-5-carbonsaeuren sowie deren estern, amiden und nitrilen

Also Published As

Publication number Publication date
DE3811621A1 (de) 1989-10-26
CN1022920C (zh) 1993-12-01
AU3364289A (en) 1989-11-03
CA1338787C (en) 1996-12-10
ATE80388T1 (de) 1992-09-15
HU892146D0 (en) 1990-02-28
JP2805230B2 (ja) 1998-09-30
IE63676B1 (en) 1995-05-31
EP0362350A1 (de) 1990-04-11
IE891101L (en) 1989-10-07
KR0122131B1 (ko) 1997-11-13
ZA892516B (en) 1989-12-27
CN1037896A (zh) 1989-12-13
WO1989009768A1 (fr) 1989-10-19
AU616962B2 (en) 1991-11-14
ES2052797T3 (es) 1994-07-16
IL89860A0 (en) 1989-12-15
DE58902228D1 (de) 1992-10-15
JPH10182637A (ja) 1998-07-07
HUT51258A (en) 1990-04-28
EP0336250A1 (de) 1989-10-11
JP3226863B2 (ja) 2001-11-05
EP0336250B1 (de) 1992-09-09
KR900700461A (ko) 1990-08-13
US5075452A (en) 1991-12-24
JPH02504518A (ja) 1990-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL185034B1 (pl) Sposob┴wytwarzania┴kwasu┴(S)(+)3-(aminometylo)-5-metyloheksanowego,┴kwas┴(+)3-(karbamoilometylo)-5-metyloheksanowy┴i┴jego┴pochodne
HU197896B (en) Process for producing chiral azetidinone derivatives
HU202214B (en) Process for producing 5-substituted imidazol derivatives
IE58330B1 (en) Flavone derivatives
US4879392A (en) Process for making perhydroindole-2-carbonxylic acid
US4925867A (en) Hydrocarbon substituted pyrrolidinones, intermediates therefor, and anti-convulsant use thereof
PL167449B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych karbamoilowych PL PL PL
KR20080020613A (ko) (치환된) (ｒ)- 또는 (ｓ)-만델산의 동적 분할 방법
HU195957B (en) Process for preparing betq-hydroxy-butyric acid ester derivatives
KR100481570B1 (ko) 2-이미다졸린-5-온 제조용 중간체
US5554764A (en) Preparation of pyrrol and oxazole compounds: formation of C-acyl-α-amino acid esters therefrom
JP4633123B2 (ja) イソニコチン酸誘導体の製造方法
CS213395B2 (en) Method of making the derivatives of 1-phenyl-2,5-cyclohexadien-1-ethylamine
JP4199318B2 (ja) キラルで、非ラセミの（４−アリール−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の製造方法
KR20060060020A (ko) 1-카바모일사이클로알킬카복실산 화합물, 이의 제조방법 및이의 용도
RU2058979C1 (ru) Производные алкенкарбоновой кислоты, или смеси их изомеров, или их индивидуальные изомеры, или соли, обладающие свойствами антагонистов лейкотриена, способы их получения, промежуточные для их получения, и фармацевтическая композиция на их основе
JP2002509906A (ja) Ｈｐｂエステルの製造方法
HU223138B1 (hu) Új eljárás racém alkil-4,6,7,8,9,9a-hexahidro-2H, 3H-pirido-[1,2-a] pirazin-1-on-7-karbonsavészterek előállítására
WO2006003671A1 (en) A process for resolution of methylamino(2-chlorophenyl)acetate
RU2155748C2 (ru) Производные циклогексадиена, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли и фармацевтическая композиция с избирательным модулирующим действием на зависимые от кальция калиевые канальцы высокой проводимости
HU182338B (en) Process for producing bis-hydroxybenzyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them
SU1486057A3 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ С ,,-С4-АЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ 4-АЛКОКСИ-3-ПИРРОЛИН-2—ОН—1— ИЛУКСУСНОЙ кислоты.
KR100460414B1 (ko) 1-치환피롤-3-카르복실산유도체의제조방법
JPH0253774A (ja) １，４―ジヒドロピリジン―スレオニン誘導体
JPH10310567A (ja) ３−アミノ−２−（ｎ−アルコキシカルボニル）アミノプロピオン酸エステル・置換ベンゼンスルホン酸塩の晶析方法

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee