HU201875B

HU201875B - Process for producing retarde pharmaceutical compositions containing acetyl-salicylic acid

Info

Publication number: HU201875B
Application number: HU874311A
Authority: HU
Inventors: Gan Henry C
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1986-10-09
Filing date: 1987-09-25
Publication date: 1991-01-28
Also published as: JPS63101334A; NZ222083A; HUT52958A; CH675831A5; ES2014518A6; SE8703889L; IL84104A0; GB2195893B; GB8723515D0; IT8748469A0; PH24227A; CA1332809C; NO874200D0; PT85880A; GR871550B; PT85880B; NO874200L; ZA877617B; NL8702294A; DE3733540A1

Description

A találmány tárgya eljárás acetilszalicilsav tartós felszabadulását biztosító gyógyászati készítmények előállítására.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a könyen beszerezhető és általánosan engedélyezett mikrokristályos cellulózzal és (hidroxi-propil)-metil-cellulózzal mint vivőanyagokkal szilárd, orálisan adagolható, a hatóanyag tartós felszabadítását biztosító (a továbbiakban: tartós felszabadulást biztosító) gyógyszerforma állítható elő.

Mikrokristályos cellulózt tartalmazó gyógyszerkészítményeket ismertetnek az alábbi irodalmi közlemények: Indián Drugs 21, 201-205 (1984); 4 520 009 sz. USA-beli szabadalmi leírás; Chem. Pharm. Bull. 34, 850-857 (1986).

(Hidoxi-propil)-metil-cellulózt tartalmazó gyógyszerkészítményeket ismertet a 2 010 115 sz. NSZKbeli közrebocsátási irat, valamint a 4 302 440 sz. USA-beli szabadalmi leírás.

A Pharmazie olyan acetil-szalicilsav-tartalmú tablettát ismertet [33, 747-749 (1978)], amelynek előállításakor segédanyagként közvetlen sajtolási eljárással előállított tablettákhoz mikrokristályos cellulózt, nedves granulálási eljárással előállított tablettákhoz pedig hidroxi-propil-cellulózt alkalmaznak.

Mindmostanáig nem volt ismert olyan gyógyszerkészítmény, amely a hatóanyag tartós felszabadulását biztosító segédanyagként egyidejűleg tartalmazna mikrokristályos cellulózt és (hidroxi-propil)-metil-cellulózt. A találmány tárgya eljárás hatóanyagként acetil-szalicilsavat (a továbbiakban ASA) a) mikrokristályos cellulózzal és b) hidroxi-propil)-metil-cellulózzal összekeverten tartalmazó, a hatóanyag tartós felszabadulását biztosító gyógyszerkészítmény előállítására, amelyben az a) komponens aránya a b) komponeneshez legalább 1:1. E gyógyszerkészítményt a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy' az acetilszalicilsavat a) mikrokristályos cellulózzal és b) (hidroxi-propil)-metil-cellulózzal összekeverjük úgy, hogy az a) komponenst a b) komponenshez viszonyítva legalább 1:1 tömegarányban alkalmazzuk.

Az ASA-t előnyösen szabad sav alakjában alkalmazzuk; jelen lehet azonban valamilyen sója - például nátrium- vagy kalciumsója - alakjában is. Az ASA-t előnyösen finomkristályos alakban, így 0,4-4 mm finomságú részecskeméretben alkalmazzuk.

A találmány szerinti eljárásban alkalmazott mikrokristályos cellulóz átlagos polimerizációfoka körülbelül 200-tól 2000-ig terjed, előnyösen 200-300; átlagos molekulatömege előnyösen körülbelül 20 OOO-től körülbelül 100 000-ig terjed, például 30 000- 50 000. Átlagos részecskemérete előnyösen körülbelül 5 mikrontól körülbelül 140 mikronig terjed, még előnyösebben 20-100 mikron, például 80 mikron. Sűrűsége célszerűen körülbelül 1,40-1,60. A mikrokristályos cellulózt célszerűen glükóz-alapú poliszacharidok, például a természetes cellulóz mechanikai kezelésével, adott esetben savas kezelésével állítjuk elő. Előnyösen alkalmazható az Avicel^R (az FMC Corporation, Marcus Hook, USA-beli cég védjegyzett terméke).

A (hidroxi-propil)-metil-cellulóz metoxitartalma célszerűen körülbelül 15-34 tömeg%, előnyösen körülbelül 19-30, különösen 19-24 tömeg%; (hidroxipropil)-tartalma előnyösen körülbelül 4-32 tömeg%, előnyösen 4-12 tömeg%.

A (hidroxi-propil)-metil-cellulóz viszkozitása célszerűen körülbelül 15-50 000 cps (2 tömeg%-os vizes oldatra vonatkoztatva, 20 °C hőmérsékleten), például 4-50 Pa.s. Átlagos molekulatömege célszerűen körülbelül 20 000-20 000, például 90 000-130 000.

A (hidroxi-propil)-metil-cellulóz előnyösen alkalmazhatóű alakban beszerezhető Methocel A, K és E védjegyzett néven (Dow Chemical Company, Michigan, USA).

Á mikrokristályos cellulóznak a (hidroxi-propil)metil-cellulózhoz viszonyított tömegaránya előnyösen körülbelül 10:1-től 1:1-ig, így 3:1-től 1:1-ig terjed, például 3:1 és 2:1 között van.

A mikrokristályos cellulóznak a hatóanyaghoz viszonyított tömegaránya 1:5-től 1:10-ig, például 1:6-tól 1:7,5-ig, különösen 1:6,5-től 1:7-ig terjed. Célszerűen előzselatinált keményítőt is alkalmazunk a készítményben. A keményítő célszerűen körülbelül 5-25, például 10-25 tömeg%-ban oldható hideg vízben. Az előzselatinált keményítőt előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a keményítőt - előnyösen gabonakeményítőt (amely 80% amilopektin-részt és 20% amiláz-részt tartalmaz) - úgy kezeljük, hogy az amilóz és amilopektin közötti hidrogénkötések felhasadjanak. A termék célszerűen 60-85 tömeg% gabonakeményítőt tartalmaz, fennmaradó része szabad amilóz és amilopektin.

Az előzselatinált keményítő tömegaránya a (hidroxi-propil)-metil- cellulózhoz körülbelül 1:1-től körülbelül 1:5-ig, például körülbelül 1:1-től körülbelül 1:2-ig terjed.

A készítményben természetesen más vivőanyagok is jelen lehetnek. Ezek a vivőanyagok lehetnek a gyógyszerkészítésben általánosan alkalmazott anyagok, például a súrlódást csökkentő szerek, így például kenőanyagok - amilyen a sztearinsav vagy a magnézium-sztearát - és csúsztatószerek, például szilícium-dioxid, valamint a tapadást csökkentő szerek, oldható töltőanyagok - például laktóz -, továbbá ízestőszerek és színezékek.

A hatóanyag tömegaránya az összes többi vivőanyaghoz viszonyítva célszerűen körülbelül 0,2:1-től körülbelül 0,4-1-ig, például körülbelül 2:1-től 4:1-ig terjed. A (hidroxi-propil)-metil-cellulóz mennyisége az összes tömegnek körülbelül 5-10%-a, például 69%-a, különösen 6,5 vagy 8,5%-a.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmény előnyösen szilárd, és előnyösen az adagolási egység alakjában, célszerűen tablettaalakban állítjuk elő.

Az ASA-t adagolási egységenként célszerűen 300400 mg vagy 600-700 mg mennyiségben alkalmazzuk. Az ilyen gyógyszerkészítmények jól ismert eljárásokkal állíthatók elő.

A tablettákat előnyösen körülbelül 8-12 kilopondnak megfelelő keménységgel állítjuk elő (a Heberlein-módszer alapján).

A találmány szerinti készítmények biológiai hasznosulását („bioavailability”-jét) a szokásos módon határozzuk meg.

Egy típusos kísérlet során ASA-tartalmú, találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményt adagolunk reggel 7 órakor, majd délután 15 és 23 órakor; vagy reggel 7 órakor és délután 19 órakor. Referens készítményként közvetlen hatóanyagkibo-21

HU 201875 Β csátó ASA-készítményeket adagolunk reggel 7 órakor, majd 11, 15, 19 és 23 órakor.

A szabad és az összes szalicilsav (a továbbiakban: SA) mennyiségét a szokásos módon nagy nyomásos folyadékkromatográfia (HPLC) segítségével határozzuk meg [lényegében Hamson és munkatársai módszerével, J. Pharm. Sci. 69, 1268 (1980)].

A szabad Sa meghatározási módszere

Heparinizált vérmintákat gyűjtünk; a plazmát a vérminta vételét követően 15 percen belül elkülnítjük, két részre osztjuk, és polipropilén-csövekbe helyezzük, amelyeket színnel jelzett polipropilén dugókkal zárunk le.

0,5 ml térfogatú mintát 1 csepp tömény foszforsavval savanyítunk, és néhány perc múlva toluol és etil-acetát 50:50 arányú elegyével extraháljuk. A kivonatot megfordított fázisú HPLC-módszerrel elemezzük, UV-fénnyel detektáljuk 305 nm hullámhosszon, belső standardként 3,4-dimetoxi-benzoesavat alkalmazunk. Ezzel a módszerrel a legkisebb meghatározható mennyiség 0,1 mikrogramm/ml szabad SA.

Az összes SA meghatározási módszere

Az összes SA-t a vizeletből szalicilsav formájában határozzuk meg. 1 ml térfogatú vizeletmintát 1 ml tömény sósavval keverünk, lezárjuk és 16 órán át 98 °C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűlni hagyjuk, és a belső standardot tartalmazó 1 ml acetonitrilt adunk hozzá. Ezután a mintákat HPLC-elemzésnek vetjük alá, és az SA-t UV spektroszkópiával 313 nm hullámhosszon detektáljuk.

A biológiai hasznosulás vizsgálatát előnyösen legalább 8 napon át végezzük. További részletek az alábbiakban leírt kísérletekből tűnnek ki. A mért átlagos szalicilát-koncentrációk arra utalnak, hogy a találmány szerinti gyógyszerkészítményből eredő, vérben lévő szabad szalicilét biológia hasznosulása váratlanul magas, különösen a gyulladáscsökkentő terápiás szint vonatkozásában.

Az alábbiakban leírt kísérletek azt mutatják, hogy az ASA kinetikája nem lineáris, mivel a szabad szalicilátra vonatkozó, 0-8 órás görbe alatti terület (AUC) 3,9 g ASA (azaz naponta 3x1300 mg ASA az „A” kísérletben) adagolása során aránytalanul nagyobb, mint 2,6 g ASA (azaz naponta 2x1300 mg ASA a „B kísérletben) adagolása során. A vizeletkiválasztás adatai azt mutatják, hogy 2,6 g ASA és 3,9 g ASA adagolása esetében az összes SA kumulatív kiválasztása hasonló, és a dózistól független.

Ezek az eredmének valószínűsítik, hogy olyan magas ASA-adagok esetében, amelyek a gyulladáscsökkentő hatást kiváltják, a metabolizmus útjai állandóan telítve vannak (ezt jelzik a vizeletkiválasztásban észlelt, dózistól független kumulatív értékek). Azt találtuk, hogy nagy ASA adagok esetében a szabad SA plazmakoncentrációja a dózis növelésével aránytalanul növekszik. Nézetünk szerint ez a tény a nem-kötött ASA „clearance”-hatásának és plazmában lévő, fehérjéhez kötött SA kötetlen Sa-hoz viszonyított arányának együttesen tulajdonítható. Ha a metabolizmus telíthető, akkor a „clearance”-nek csökkennie kell, ha azonban a fehérjéhez való kötődés telítődik, akkor a „clearance” növekszik. Ennek következtében a szabad SA egyensúlyi állapotú koncentrációja e két hatás bármelyikének mértékétől függhet.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények kiürítési felezési ideje hosszabb (például 9 óránál hoszszabb), mint aziké a gyógyászati készítményeké, amelyek az ASA-t közvetlenül kibocsátják. Közvetlen hatóanyag-kibocsátású ASA-készítmények esetében a szabad SA csúcsértékének a mélyponti értékhez viszonyított aránya nagy lehet, és ennek következtében a metabolizmus erősödésének periódusai következnek be, aminek eredménye az SA egyensúlyállapoti alacsony koncentrációja. A találmány szerinti eljárással előállított készítmények útján lehetővé válik az SA terápiás koncentrációinak az elérése csekélyebb napi adagokkal, mint a hatóanyagot közvetlenül kibocsátó ASA gyógyászati készítmények esetében, s így az előbbiek Gl-ingerlő hatásának valószínűsége kisebb.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményeket valamennyi indikációs területen alkalmazhatjuk, amelyen az ASA alkalmazása indokolt: különösen reuma, ízületi gyulladás, lumbágó, neuralgia, ideggyulladás, nyálkatömlő- gyulladás, valamint láz és agyérszűkületi rohamok esetében.

Gyulladáscsökkentő hatás kiváltása céljából 8-12 óránként körülbelül 600-1300 mg, például 6501300 mg ASA adagolása elegendő. A napi dózis körülbelül 2,6 g-tól körülbelül 3,9 g-ig terjedhet. Fájdalomcsökkentés és lázcsökkentés céljára a javasolt adag körülbelül 300 mg-tól körülbelül 700 mg-ig terjed, például 325-650 mg. Reumás láz esetében naponta 100 mg/testtömeg kg ASA adagolható osztott adagokban, 8-12 óránként a fájdalom duzzanat és láz csökkentése céljából. Agyi vérellátási rohamok esetében a javasolt dózis 12 óránként 650 mg.

A találmány révén lehetőség nyílik továbbá olyan orális, szilárd gyógyászati készítmény előállítására, amely legalább 300 mg acetil-szalicilsavat tartalmaz tartós felszabadulást biztosító formában, és két vagy három részletben adagolt, napi 2,6 g dózis esetében jelentősen magasabb szabad szalicilsav-koncentráció biztosítására a vérplazmában, mint amit akkor kapunk, ha a hatóanyagot közvetlenül kibocsátó tablettákat adagolunk azonos napi dózisban, minden 4 órában osztott adagokkal.

A találmány szerinti gyógyászati készítmény célszerűen 300-700 mg ASA-t tartalmaz, oldódási sebessége vízben 37 °C hőmérsékleten 1 óra alatt 15-40%, és 8 óra alatt legalább 70%. A készítmény 1 óra alatt előnyösen 20-35%-ot bocsát ki; 8 óra alatt a felszabadulás célszerűen 70-90%-os, például 80-90%-os.

A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjűfr' E példákban:

A mikrokristályos cellulóz molekulatömege^ 30 000-50 000; átalágos részecskemérete 30-100 mikron; sűrűsége 1,55; öntési térfogata 0,30-0,80. A készítményekben Avicel PH 102 terméket használtunk (védjegyzett kereskedelmi termék, FMC Corporation). E termék kielégíti az Egyesült Államok XXI. Gyógyszerkönyvének mikrokristályos cellulózzal szemben támasztott követelményeit.

A (hidroxi-propil)-metil-cellulóz 2208 tennék átlagos molekulatömege 120 000, viszkozitása körülbelül 15 Pa.s; metoxi-tartalma 19-24 tömeg%, (hidroxi-propil)-tartalma 4-12 tömeg%. A készítményekben Methocel K15M Prémium terméket használtunk

HU 201875 Β (védjegyzett kereskedelmi termék, Dow Chemical Company). E tennék kielégíti az Egyesült Államok XXI. Gyógyszerkönyvének a (hidroxi-propil)-metilcellulóz 2208-cal szemben támasztott követelményeit.

Az előzselatinált keményítő módosított gabonakeményítő, amely 5% amilózt, 15% amilopektint és 80% nem-módosított gabonakeményítőt tartalmaz; hideg vízben részben oldható. A készítményekben Strach 1500 terméket használtunk (védjegyzett kereskedelmi termék, Colorcon Inc., West Point, Pennsylvania, USA). E termék kilégíti az Egyesült államok XXI. Gyógyszerkönyvének előzselatinált keményítővel szemben támasztott követelményeknek.

Kolloid szilicium-dioxidként a készítményekben Cab-O-Sil terméket (védjegyzett kereskedelmi termék, Cabot Corporation, Boston, Mass., USA) alkalmazunk, amely eleget tesz az Egyesült Államok XXI. Gyógyszerkönyvében támasztott követelményeknek.

Hatóanyagként 4 mm finomságú kristályos ASA-t alkalmaztunk. A biológiai hasznosulás vizsgálatához referensként Bayer-féle Aspirint (védjegyzett kereskedelmi termék) alkalmaztunk mint a hatóanyagot közvetlenül kibocsátó készítményt.

A fenti termékek további pontos jellemzése a gyártó cégek ismertető füzeteiben, továbbá a következő helyen található; Lexikon dér Hilfsstoffe (Η. P. Fiedler), 2. kiadás, 1981, Cantor/Aulendorf kiadás, NSZK.

A készítményekben alkalmazott összes többi komponens kielégíti az Egyesült Államok XXI. Gyógyszerkönyvében támasztott követelményeket.

1. példa

325 mg ASA-t tartalmazó tabletták előállítása mg/tabletta

ASA	325,000
Mikrokristályos cellulóz	47,500
(Hidroxi-propil)-metil-cellulóz	27,625
Előzselatinált keményítő	22,100
Sztearinsav	2,125
Kolloid szilícium-dioxid	0.650

millió tabletta készítésére alkalmas tételt a következőképpen állítunk elő:

A fentebb megadott mennyiségeket 1 millióval megszorozzuk, tehát 325 kg acetil-szalicilsavat használunk.

kg acetil-szalicilsavat szilícium-dioxiddal keverünk. A fennmaradó acetil-szalicilsav, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, szilícium-dioxid, mikrokristályos cellulóz és előzselatinált keményítő keverékét felváltva 14 m³ térfogatú, kettősfalú keverőkészülékbe viszszük, 15 percig keverjük, és utána a keverékből 40 kg-ot kiveszünk. A visszamaradó keveréket 20 mesh finomságú, rozsdamentes acélszitán (amelynek nyílásátmérője 1,00 mm, és a szálak átmérője 0,63 mm) oszcilláló granuláló berendezésen vezetjük át. A viszszamaradó 40 kg, nem-szitáit keveréket a sztearinsavval 5 percig keverjük, utána a fentebb említett 20 mesh finomságú, rozsdamentes acélból készült szitán oszcilláló granulátoron megszitáljuk, és az előbbiekben szitált keverékkel elegyítjük. Az így kapott elegyet 15 percig örvénylő keverésnek vetjük alá, és az így kapott granulátumot forgó tablettarésen tablettázzuk. Egy tabletta tömege 425 mg, vastagsága 4,68-4,85 mm, keménysége 8-12 kilopond (a Heberlein - módszer szerint).

Az oldódáskor végbemenő felszabadulás adatai (6 tabletta átlagán) vízben, 37 °C hőmérsékleten:

A felszabadulás	ASA százalékban
	1. sarzs	2. sarzs
Az 1. órában	23,1	30,3
A 2. órában	39,4	45,4
A 3. órában	51,2	57,0
A 4. órában	61,4	65,9
A 6. órában	72,5	76,5
A 8. órában	80,7	86,6
A 12, órában	87.1	93.6

2. példa

650 mg ASA-t tartalmazó tabletták előállítása Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan tablettákat állítunk elő, amelyek mindegyike a következő komponenseket tartalmazza:

mg/tabletta

ASA	650,000
Mikrokristályos cellulóz	95,000
(Hidroxi-propil)-metil-cellulóz	55,25
Előzselatinált keményítő	44,20
Sztearinsav	4,25
Kolloid szilícium-dioxid	1.30

Ez a tétel 500 000 tabletta előállítására elegendő. Az így kapott tabletták tömege egyenként 850 mg, vastagságuk 6,25-6,40 mm.

Az oldódáskor végbemenő felszabadulás adatai (6. tabletta átlaga) vízben 37 °C hőmérsékleten:

	A felszabadult 1. sarzs	ASA százalékban 2. sarzs
Az 1. órában	21,5	26,8
A 2. órában	34,4	39,9
A 3. órában	44,2	49,8
A 4. órában	53,4	57,7
A 6. órában	66,1	69,0
A 8. órában	75,7	77,1
A 12. órában	86,9	85.7

„A” vizsgálat

A találmány szerinti készítménnyel naponta háromszor 1300 mg mennyiségben adagolt ASA biológiai hasznosulása egyensúlyi állapotban.

A 2. példában leírt (650 mg ASA-t tartalmazó), találmány szerinti tabletta-gyógyszerkészítményt 2 tablettányi adagban 12 egészséges önkéntes férfinek adagoltuk reggel 7 órakor, majd 15 órakor és 23 órakor az 1-8. napokon, és reggel 7 órakor a 9. napon. Összesen naponta 3,9 g ASA-t adagoltunk.

Közvetlen hatóanyag-felszabadulást biztosító készítményt adagoltunk 325 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták formájában 4 óránként, reggel 7 órától 23

HU 201875 Β óráig az 1-8. napokon, valamint reggel 7 órakor és 11 órakor a 9. napon. A teljes napi adag 3,25 g ASA volt.

A két készítményt 9-napos vizsgálati időszakban adagoltunk, véletlenszerű sorrend szerint minden egyes kísérleti egyén számára. A vizsgálati időszak végén 6-napos kimosási periódust tartottunk.

Vérmintákat vettünk a 8. napon reggel 7 órakor (az adagolás előtt) és 11 órakor (az adagolás előtt), majd a 9. napon reggel 7 órakor (adagolás előtt), valamint 1, 2, 3, 4 órával az adagolás előtt (a közvetlen hatóanyag-kibocsátó készítmény esetében), továbbá 5, 6, 8, 10 és 12 órával a hatóanyag 7 órakor történő adagolása után.

Mindkét készítmény esetére a 8. és 9. napra vonatkozó statisztikai kiértékelés az mutatta, hogy a 9. napra a biológiai hasznosulás vizsgálata szempontjából egyensúlyi állapot állt fenn.

A vérben a szabad plazma-szalicilát mérése során kapott eredmények az alábbiak (a referens a közvetlen felszabadulást biztosító készítmény):

Eredmények:

A mintavétel A 9. napon (egyensúlyi állapotban) időpontja az átlagos plazma-szalicilát(óra) koncentráció mg/ml

3,9 g/nap 2. példa 3,25 g/nap referens

	szerinti vegyület 2x650 mg 8 óránként	vegyület 2x325 mg 4 óránként
0	113,90+56,14*	56,29+36,90
1,00	117,91+65,02*	68,55+37,07
2,00	114,17+57,27*	72,53+31,12
3,00	118,58+61,07*	68,54+39,81
4,00	117,15+59,25*	54,49+32,29
5,00	115,66+58,85*	67,02+27,50
6,00	111,82+57,34*	64,28+21,55
8,00	94,20+57,19*	54,57+29,53
10,00	82,82+49,36*	41,94+26,46
12,00	68,11+52,07*	30,02+23,23

* 5%-os vagy ennél magasabb szinten a két készítmény statisztikailag eltérő

Szalicilátra vonatkozó farmakokinetikai mutatók egyensúlyi állapotban a 9. napon

2. példa szerinti	Referenc
vegyület	vegyület
2x650 mg	2x325 mg
8 óránként	4 óránként

0-8 órás AUC

(pg-óra/ml)	902,35+456,88*	510,26+227,46
Cmax (mg/ml) 128,00+ 60,54*	83,81+ 33,20
Tmax (óra)	3,08+ 1,51	3,42+ 1,88
tl/2 (óra)	10,15+ 5,38*	5,00+ 2,37*
K_ei (óra⁴)¹)	0,09+ 0,04*	0,17+ 0,09*

* 5%-os vagy ennél magasabb szinten statisztikailag eltérő; számítás a második adagolás után megfigyelt adatokkal.

1) Ürítési állandó

A viszonylagos 0-8 órás AUC (%) 177,26+57,61 Relatív Cmax (%) 153,18+47,92

Az eredmények kiértékelése

Az egyensúlyi plazma-szalicilát-koncentrációk megfelelő statisztikai vizsgálatokkal (kettős t-próbákkal) elvégzett statisztikai kiértékelése azt mutatta, hogy a 2. példa szerinti készítmény minden időpontban jelentősen nagyobb plazmakoncentrációt eredményez. A plazma szabad szalicilát-koncentrációjának a növekedése nagyobb, mint előre várható, még abban az esetben is, ha a referens készítményt 3,9 g dózisban adagoljuk. A statisztikai értékelés azt mutatta, hogy a í-8 órás AUC átlagértéke és Cmax átlagértéke jelentős mértékben nagyobb a 2. példa szerinti készítmény esetében. Ha a 0-8 órás átlagos AUC értéket 3,9 g dózisra állítjuk be minden egyes termék esetében, akkor a találmány szerinti 2. példában előállított készítmény relatív biológiai hasznosulása a referens készítményhez képest 147%. A 2. példa szerinti készítmény jelentős mértékben hosszabb felezési időt és kisebb Kel értéket ad.

A 9. napon meghatároztuk az összes szalicilát koncentrációját a 24 órán át gyűjtött vizeletben. A

2. példa szerinti készítmény esetére 1488,42+531,08 mg értéket kaptunk; a referens készítmény esetében ez az érték 1265,97±572,16 mg-nak adódott; ezek az értékek hasonlók.

„S” vizsgálat

A találmány szerinti készítménnyel naponta kétszer 1300 mg mennyiségben adagolt ASA biológiai hasznosulása egyensúlyi állapotban.

A 2. példában leírt (650 mg ASA-t tartalmazó), találmány szerinti tabletta-gyógyszerkészítmányt 2 tablettányi adagban 6 egészséges önkéntes férfinek adagoltuk. A vizsgálati egyének közül 3 részt vett az előző „A” viszgálatban 8 napon át reggel 7 órakor és délután 19 órakor, az utolsó adagot a 9. napon reggel 7 órakor kapták. Naponta összesen 2,6 g ASA-t adagoltunk. A kísérlet lefolytatása a fentiekkel azonos volt, a kisebb dózist kivéve.

A 8. és a 9. napon elvégzett statisztiaki kiértékelés azt mutatta, hogy a 9. napon egyensúlyi állapot állt be.

Az alábbi táblázatban összegeztük a hatóanyag adagolása után 12 óra elteltéig kapott eredményeinket.

A 9. napon (egyensúlyi állapotban) az átlagos plazma-szalicilát-koncentráció pg/ml a 2. példa szerinti vegyület

A mintavétel időpontja 2x650 mg (óra)12 óránként

49,70+21,16

1,0 54,82^22,75

2,0 85,72+22,53

3,0 62,19+23,31

4,0 59,90+23,18

5,0 55,87+25,84

6,0 55,18+22,04

8,0 47,22+24,77

10,0 42,98+24,19

12,0 34,72+20,09

HU 201875 Β

A 0-8 órás AUC érték a számítás alapján

446±182,46 mg-óra/ml.

A Cmax értéke 64,11±21,78 pg/ml.

Az eredmények azt mutatják, hogy abban az esetben, ha naponta kétszer 1300 mg ASA-t, tehát összesen 2,6 g ASA-t adunk a találmány szerinti készítményből, akkor ez a plazmában olyan szabad szalicilát-koncentrációt hoz létre, mint amikor naponta ötször 650 mg ASA-t, tehát összesen 3,25 g ASA-t adagolunk közvetlen hatóanyag-kibocsátást biztosító készítményben.

Ebben az esetben is megmértük az összes SAkoncentrációt 24 órán át gyűjtött vizeletben. A kumulatív összes SA mennyisége 1322±162 mg-nak adódott; ez az érték hasonló az „A” vizsgálatban kapott értékekhez.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás acetil-szalicilsav tartós felszabadulását biztosító gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy acetil-szalicilsavat a) mikrokristályos cellulózzal és b) (hidroxi-propil)-metil-cellulózzal összekeverünk úgy, hogy az a) komponenst a b) komponenshez viszonyítva 10:1 és 1:1 közötti tömegarányban alkalmazzuk, és az így kapott keveréket a szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tablettaalakú adagolási egységet állítunk elő.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tablettaalakú adagolási egységben farmakológiailag hatásos komponensként 300-700 mg acetil-szalicilsavat alkalmazunk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy farmakológiailag hatásos komponensként 325 mg acetil-szalicilsavat alkalmazunk.
5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy farmakológiailag hatásos komponensként 650 mg acetil-szalicilsavat alkalmazunk.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan mikrokristályos cellulózt alkalmazunk, amelynek átlagos polimerizációfoka 200-tól 2000-ig terjed.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan mikrokristályos cellulózt alkalmazunk, amelynek átlagos molekulatömege 20 OOO-től 100 000-ig terjed.
8. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan mikrokristályos cellulózt alkalmazunk, amelynek átlagos molekulatömege 30 OOO-től 50 000-ig terjed.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan mikrokristályos cellulózt alkalmazunk, amelynek sűrűsége 1,40-1,60.
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy mikrokritályos cellulózként AvicelR védjegyzett nevű kereskedelmi terméket használunk.
11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményben olyan (hidroxil-propil)-metil-cellulózt alkalmazunk, amelynek metoxicsoport-tartalma 15 tömet%-tól 34 tömeg%-ig terjed.
12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (hidroxi-propil)-metil-cellulózt alkalmazunk, amelynek metoxicsoporttartalma 19 tömeg%-tól 24 tömeg%-ig terjed.
13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (hidroxi-propil)-metil-cellulózt alkalmazunk, amelynek hidroxilcsoport-tartalma 4 tömeg%-tól 32 tömeg%-ig terjed.
14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (hidroxi-propil)-metil-cellulózt alkalmazunk, amelynek hidroxilcsoport-tartalma 4 tömeg%-tól 12 tömeg%-ig terjed.
15. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (hidroxi-propil)-metil-cellulózt alkalmazunk, amelynek viszkozitása 2 tömeg%-os vizes oldatban, 20 °C hőmérsékleten 0,015 Pa.s-tól 50 Pa.s-ig terjed.
16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (hidroxi-propil)-metil-cellulózt alkalmazunk, amelynek viszkozitása 4 Pa.s-tól 50 Pa.sig terjed.
17. Az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (hidroxi-propil)-metil-cellulózt alkalmazunk, amelynek átlagos molekulatömege 20 OOO-től 200 000-ig terjed.
18. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (hidroxi-propil)-metil-cellulózt alkalmazunk, amelynek átlagos molekulatömege 90 OOO-től 130 000-ig terjed.
19. Az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (hidroxi-propil)-metil-cellulózként Methocel^R védjegyzett nevű kereskedelmi terméket alkalmazunk.
20. Az 1-19. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a mikrokristályos cellulózt a (hidroxi-propil)-metil-cellulózhoz viszonyítva 10:1-től 1:1-ig terjedő tömegarányban alkalmazzuk.
21. Az 1-20. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a mikrokristályos cellulózt a (hidroxi-propil)-metil-cellulózhoz viszonyítva 3:1-től 1:1-ig terjedő tömegarányban alkalmazzuk.
22. Az 1-21. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a mikrokristályos cellulózt a farmakológiailag hatásos komponenshez viszonyítva 1:5-től 1:10-ig terjedő tömegarányban alkalmazzuk.
23. Az 1-22. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a mikrokristályos cellulózt a farmakológiailag hatásos komponenshez viszonyítva 1:6-tól 1:7,5-ig terjedő tönmegarúnyban alkalmazzuk.
24. Az 1-23. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményben előzselatinált keményítőt alkalmazunk.
25. Az 1-24. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az előzselatinált keményítőt a (hidroxi-propil)-metil-cellulózhoz viszonyítva 1:1-től 1:5-ig terjedő tömegarányban alkalmazzuk.
26. Az 1-25. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a farmakológiailag hatásos komponenst az összes többi komponens együttes tömegéhez viszonyítva 2:1-től 4:1-ig terjedő tömegarányban alkalmazzuk.