HU201751B - Process for producing imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents
Process for producing imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU201751B HU201751B HU875393A HU539387A HU201751B HU 201751 B HU201751 B HU 201751B HU 875393 A HU875393 A HU 875393A HU 539387 A HU539387 A HU 539387A HU 201751 B HU201751 B HU 201751B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pyridyl
- ring
- phenyl
- formula
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 150
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 46
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 title description 7
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 132
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 95
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 66
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 49
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 47
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 36
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 27
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- OXFSTTJBVAAALW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroimidazole-2-thione Chemical class SC1=NC=CN1 OXFSTTJBVAAALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- AINLTCOAFIEVHN-UHFFFAOYSA-N cyclopenta[d]imidazole Chemical compound C1=NC2=CC=CC2=N1 AINLTCOAFIEVHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004760 (C1-C4) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- SXXIEEZWTIEPSV-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[[1-(3-methylpyridin-2-yl)imidazol-2-yl]sulfinylmethyl]aniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1CS(=O)C1=NC=CN1C1=NC=CC=C1C SXXIEEZWTIEPSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 125000006536 (C1-C2)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- FYNSNOXDRIVOCX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(2-pyrrol-1-ylphenyl)methylsulfinyl]imidazol-1-yl]pyridine Chemical group N=1C=CN(C=2N=CC=CC=2)C=1S(=O)CC1=CC=CC=C1N1C=CC=C1 FYNSNOXDRIVOCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001169121 Gabriella Species 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 309
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 195
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 83
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 70
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 55
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 42
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 35
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 35
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 32
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 16
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 8
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 4
- YRXITRNRDFGPIR-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-pyridin-2-ylimidazol-2-yl)sulfanylmethyl]aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1CSC1=NC=CN1C1=CC=CC=N1 YRXITRNRDFGPIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSCOMGFYEWVYJG-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-2-yl-1h-imidazole-2-thione Chemical compound S=C1NC=CN1C1=CC=CC=N1 LSCOMGFYEWVYJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKISOGBHGFJTRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-oxocyclohexyl)-3-pyridin-2-ylthiourea Chemical compound O=C1CCCCC1NC(=S)NC1=CC=CC=N1 RKISOGBHGFJTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHUOXSZSHFHAN-UHFFFAOYSA-N 2-(n-methylanilino)benzoic acid Chemical compound C=1C=CC=C(C(O)=O)C=1N(C)C1=CC=CC=C1 RGHUOXSZSHFHAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMHPEZUZRBDNQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(chloromethyl)phenyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O HUMHPEZUZRBDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCCFYTHZAOITJV-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-(pyridin-2-ylmethyl)imidazol-2-yl]sulfanylmethyl]aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1CSC1=NC=CN1CC1=CC=CC=N1 HCCFYTHZAOITJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXOFBTYTOILRFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-(pyridin-2-ylmethyl)imidazol-2-yl]sulfinylmethyl]aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1CS(=O)C1=NC=CN1CC1=CC=CC=N1 DXOFBTYTOILRFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMLPEYHLAKSCGX-UHFFFAOYSA-N 2-aminocyclohexan-1-one Chemical compound NC1CCCCC1=O KMLPEYHLAKSCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPWUNNYJOLFGX-UHFFFAOYSA-N 2-aminocyclopentan-1-one Chemical compound NC1CCCC1=O XBPWUNNYJOLFGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJPFWMYTFGJMAN-UHFFFAOYSA-N 2-sulfinylimidazole Chemical class O=S=C1N=CC=N1 FJPFWMYTFGJMAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKDJQLDWNHPZOA-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[[2-(dimethylamino)phenyl]methylsulfanyl]imidazol-1-yl]pyridin-3-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1CSC1=NC=CN1C1=CC=C(N)C=N1 DKDJQLDWNHPZOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 2
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 2
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 2
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#C/N=C(/NC)NCCSCC=1N=CNC=1C AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 2
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- PVKDSLRAFNOKMB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-[[1-(4-methoxy-6-methylpyridin-2-yl)imidazol-2-yl]sulfinylmethyl]aniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1CS(=O)C1=NC=CN1C1=CC(OC)=CC(C)=N1 PVKDSLRAFNOKMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLYIDMKPDUKRNU-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2-[(1-pyridin-2-ylimidazol-2-yl)sulfinylmethyl]aniline Chemical compound N=1C=CN(C=2N=CC=CC=2)C=1S(=O)CC1=CC=CC=C1NC1CCCCC1 HLYIDMKPDUKRNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 2
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- HPRRRCJCXROIAC-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethoxy-2-isothiocyanatoethane Chemical compound CCOC(OCC)CN=C=S HPRRRCJCXROIAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASYNZUWCVTYWOA-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-diethoxyethyl)-3-pyridin-2-ylthiourea Chemical compound CCOC(OCC)CNC(=S)NC1=CC=CC=N1 ASYNZUWCVTYWOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTUQQNHWQTUHGR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(chloromethyl)phenyl]-n,n-dimethylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC1=CC=CC=C1CCl GTUQQNHWQTUHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKKDZZRICRFGSD-UHFFFAOYSA-N 1-benzylimidazole Chemical compound C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 KKKDZZRICRFGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- FUFFKJLKVKILCF-UHFFFAOYSA-N 2,4-diethoxy-2,4-bis(sulfanylidene)-1,3,2$l^{5},4$l^{5}-dithiadiphosphetane Chemical compound CCOP1(=S)SP(=S)(OCC)S1 FUFFKJLKVKILCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXVUQSYGGYSPGJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-pyridin-2-ylimidazol-2-yl)sulfinylmethyl]aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1CS(=O)C1=NC=CN1C1=CC=CC=N1 AXVUQSYGGYSPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZGXPPSIBPSKMX-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-pyridin-4-ylimidazol-2-yl)sulfanylmethyl]aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1CSC1=NC=CN1C1=CC=NC=C1 HZGXPPSIBPSKMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIRWRLMOBOGNNG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(chloromethyl)phenyl]-1h-imidazole Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1C1=NC=CN1 UIRWRLMOBOGNNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIPSKKIKNOBWDF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(1-pyridin-4-ylimidazol-2-yl)sulfanylmethyl]phenyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1CSC1=NC=CN1C1=CC=NC=C1 MIPSKKIKNOBWDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJWIAURVZXLZCR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(2-morpholin-4-ylphenyl)methylsulfanyl]imidazol-1-yl]pyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC=CN=C1N1C(SCC=2C(=CC=CC=2)N2CCOCC2)=NC=C1 AJWIAURVZXLZCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLGBHDQWJWALNZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(2-piperidin-1-ylphenyl)methylsulfinyl]imidazol-1-yl]pyridine Chemical compound N=1C=CN(C=2N=CC=CC=2)C=1[S+]([O-])CC1=CC=CC=C1N1CCCCC1 YLGBHDQWJWALNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHMCTYLXMBUQGW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[1-(pyridin-2-ylmethyl)imidazol-2-yl]sulfanylmethyl]phenyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1CSC1=NC=CN1CC1=CC=CC=N1 BHMCTYLXMBUQGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFWFGZSSKRXRDR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-(dimethylamino)phenyl]methylsulfanyl]imidazol-1-yl]pyridin-3-ol Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1CSC1=NC=CN1C1=NC=CC=C1O ZFWFGZSSKRXRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVAXCYAGEXHOKJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-(dimethylamino)phenyl]methylsulfinyl]imidazol-1-yl]pyridin-3-ol Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1C[S+]([O-])C1=NC=CN1C1=NC=CC=C1O LVAXCYAGEXHOKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUWPZXWPOAGOSF-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)imidazol-2-yl]sulfanylmethyl]aniline Chemical compound CC1=CC(C)=NC(N2C(=NC=C2)SCC=2C(=CC=CC=2)N)=C1 WUWPZXWPOAGOSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQDAIFUYYLPMLD-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-(5-chloropyridin-2-yl)imidazol-2-yl]sulfinylmethyl]-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1C[S+]([O-])C1=NC=CN1C1=CC=C(Cl)C=N1 DQDAIFUYYLPMLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGHZKLDCXNJLJK-UHFFFAOYSA-N 2-aminocyclohexan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1CCCCC1=O HGHZKLDCXNJLJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRWHJJIAVVNAMG-UHFFFAOYSA-N 2-aminocyclopentan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1CCCC1=O XRWHJJIAVVNAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFJPRCMYUOOTNS-UHFFFAOYSA-N 2-isothiocyanatopyridine Chemical class S=C=NC1=CC=CC=N1 WFJPRCMYUOOTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- MCNQDGXBYQRUGL-UHFFFAOYSA-N 2-sulfonylimidazole Chemical group O=S(=O)=C1N=CC=N1 MCNQDGXBYQRUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLVZIOLOBGBRGF-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-n,n-dimethylaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C1=CC=CC(CCl)=C1 LLVZIOLOBGBRGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIGGDOVRVSHHTE-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-[2-[(2-piperidin-1-ylphenyl)methylsulfinyl]imidazol-1-yl]pyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1N1C([S+]([O-])CC=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=NC=C1 QIGGDOVRVSHHTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAZSLNLKLCMOHE-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-2-yl-4,5,6,7-tetrahydro-1h-benzimidazole-2-thione Chemical compound S=C1NC=2CCCCC=2N1C1=CC=CC=N1 CAZSLNLKLCMOHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRVRMNTUPBDSES-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-4-yl-1h-imidazole-2-thione Chemical compound S=C1NC=CN1C1=CC=NC=C1 DRVRMNTUPBDSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYFAUECJLSNQNO-UHFFFAOYSA-N 3a-hydroxy-3-pyridin-2-yl-4,5,6,6a-tetrahydro-1h-cyclopenta[d]imidazole-2-thione Chemical compound OC12CCCC1NC(=S)N2C1=CC=CC=N1 BYFAUECJLSNQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIFIVCCKVZFJFT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-n-(2-imidazol-1-yl-1-phenylethyl)benzamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=C(C(=O)NC(CN2C=NC=C2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 CIFIVCCKVZFJFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTDMBBZYSCGLKW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(chloromethyl)phenyl]morpholine Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1N1CCOCC1 DTDMBBZYSCGLKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFJYWJTQZKKPT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(1-pyridin-2-ylimidazol-2-yl)sulfinylmethyl]phenyl]morpholine Chemical compound N=1C=CN(C=2N=CC=CC=2)C=1S(=O)CC1=CC=CC=C1N1CCOCC1 HSFJYWJTQZKKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSXIISFXVGKSIJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(3-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[d]imidazol-2-yl)sulfinylmethyl]phenyl]morpholine Chemical compound N=1C=2CCCC=2N(C=2N=CC=CC=2)C=1[S+]([O-])CC1=CC=CC=C1N1CCOCC1 SSXIISFXVGKSIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVTUCURXKWATAK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[1-(3-methoxypyridin-2-yl)imidazol-2-yl]sulfinylmethyl]phenyl]morpholine Chemical compound COC1=CC=CN=C1N1C([S+]([O-])CC=2C(=CC=CC=2)N2CCOCC2)=NC=C1 XVTUCURXKWATAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZACHDLXRILPBFQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[1-(3-methylpyridin-2-yl)imidazol-2-yl]sulfinylmethyl]phenyl]morpholine Chemical compound CC1=CC=CN=C1N1C([S+]([O-])CC=2C(=CC=CC=2)N2CCOCC2)=NC=C1 ZACHDLXRILPBFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- ATELCLGEOYJVSY-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[(2-morpholin-4-ylphenyl)methylsulfanyl]imidazol-1-yl]pyridin-3-amine Chemical compound N1=CC(N)=CC=C1N1C(SCC=2C(=CC=CC=2)N2CCOCC2)=NC=C1 ATELCLGEOYJVSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYUVDDBKHOYPAN-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[[2-(dimethylamino)phenyl]methylsulfinyl]imidazol-1-yl]pyridin-3-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1CS(=O)C1=NC=CN1C1=CC=C(N)C=N1 UYUVDDBKHOYPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYVMGMJYGMYQHZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)N(C1=CC=CC=C1CS(=O)C2=NC=CN2C3=CC=CC=N3)C(C)C Chemical compound CC(C)N(C1=CC=CC=C1CS(=O)C2=NC=CN2C3=CC=CC=N3)C(C)C YYVMGMJYGMYQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- NUWKKUFLLDPNLT-UHFFFAOYSA-N [2-[2-[(2-morpholin-4-ylphenyl)methylsulfinyl]imidazol-1-yl]pyridin-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CN=C1N1C(S(=O)CC=2C(=CC=CC=2)N2CCOCC2)=NC=C1 NUWKKUFLLDPNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVUOVVXVXIQQPB-UHFFFAOYSA-N [2-[2-[[2-(dimethylamino)phenyl]methylsulfinyl]imidazol-1-yl]pyridin-3-yl] acetate Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1CS(=O)C1=NC=CN1C1=NC=CC=C1OC(C)=O AVUOVVXVXIQQPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- WQJONRMBVKFKOB-UHFFFAOYSA-N cyanatosulfanyl cyanate Chemical compound N#COSOC#N WQJONRMBVKFKOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000006627 ethoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- RUWPGPOBTHOLHF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-fluorobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1F RUWPGPOBTHOLHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- ZWJINEZUASEZBH-UHFFFAOYSA-N fenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1 ZWJINEZUASEZBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000027143 gastrin-induced gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- XSTKEEDPXBWERP-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-[(1-pyridin-2-ylimidazol-2-yl)sulfinylmethyl]aniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1C[S+]([O-])C1=NC=CN1C1=CC=CC=N1 XSTKEEDPXBWERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPINXZJBEYYVDP-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-[(3-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[d]imidazol-2-yl)sulfinylmethyl]aniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1C[S+]([O-])C(N1C=2N=CC=CC=2)=NC2=C1CCC2 FPINXZJBEYYVDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLTJUAHCOAIPCZ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-[[1-(3-methoxypyridin-2-yl)imidazol-2-yl]sulfinylmethyl]aniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1C[S+]([O-])C1=NC=CN1C1=NC=CC=C1OC GLTJUAHCOAIPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNKBKPSAPPUDQK-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[(1-pyridin-2-yl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-2-yl)sulfinylmethyl]aniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1C[S+]([O-])C(N1C=2N=CC=CC=2)=NC2=C1CCCC2 QNKBKPSAPPUDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOKJHNWKHNFEQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[(1-pyridin-2-ylimidazol-2-yl)sulfinylmethyl]aniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1C[S+]([O-])C1=NC=CN1C1=CC=CC=N1 UZOKJHNWKHNFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSQGLTCMYYZVNP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[(1-pyridin-4-ylimidazol-2-yl)sulfanylmethyl]aniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1CSC1=NC=CN1C1=CC=NC=C1 OSQGLTCMYYZVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXEJKZUHTOZSHQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[(3-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[d]imidazol-2-yl)sulfanylmethyl]aniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1CSC(N1C=2N=CC=CC=2)=NC2=C1CCC2 DXEJKZUHTOZSHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYQXTMSEVJJEGR-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[[1-(3-propan-2-yloxypyridin-2-yl)imidazol-2-yl]sulfanylmethyl]aniline Chemical compound CC(C)OC1=CC=CN=C1N1C(SCC=2C(=CC=CC=2)N(C)C)=NC=C1 TYQXTMSEVJJEGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUPWBSFIUAOXLK-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[[1-(3-propan-2-yloxypyridin-2-yl)imidazol-2-yl]sulfinylmethyl]aniline Chemical compound CC(C)OC1=CC=CN=C1N1C(S(=O)CC=2C(=CC=CC=2)N(C)C)=NC=C1 NUPWBSFIUAOXLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGEDAZAPADMKLK-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[[1-(5-nitropyridin-2-yl)imidazol-2-yl]sulfanylmethyl]aniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1CSC1=NC=CN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 JGEDAZAPADMKLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRRUZGZEXUTDNJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[[1-(pyridin-2-ylmethyl)imidazol-2-yl]sulfinylmethyl]aniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1C[S+]([O-])C1=NC=CN1CC1=CC=CC=N1 RRRUZGZEXUTDNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDBHHITUDZDUFL-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-[(1-pyridin-2-ylimidazol-2-yl)sulfanylmethyl]aniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(CSC=2N(C=CN=2)C=2N=CC=CC=2)=C1 WDBHHITUDZDUFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNHPLCLJKXWSPO-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(1-pyridin-2-ylimidazol-2-yl)sulfanylmethyl]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1CSC1=NC=CN1C1=CC=CC=N1 KNHPLCLJKXWSPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSMJISBJPVXQPF-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(1-pyridin-2-ylimidazol-2-yl)sulfanylmethyl]phenyl]benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1CSC1=NC=CN1C1=CC=CC=N1 WSMJISBJPVXQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNVWJPKWRSNJBI-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(1-pyridin-4-ylimidazol-2-yl)sulfinylmethyl]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1CS(=O)C1=NC=CN1C1=CC=NC=C1 KNVWJPKWRSNJBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLXROWVGGDCVCB-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[1-(3-methoxypyridin-2-yl)imidazol-2-yl]sulfinylmethyl]phenyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=CN=C1N1C([S+]([O-])CC=2C(=CC=CC=2)NC(C)=O)=NC=C1 LLXROWVGGDCVCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJHBUGWSDXWHDX-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[1-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)imidazol-2-yl]sulfanylmethyl]phenyl]formamide Chemical compound CC1=CC(C)=NC(N2C(=NC=C2)SCC=2C(=CC=CC=2)NC=O)=C1 IJHBUGWSDXWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLQXRKBYHAZWRB-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[1-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)imidazol-2-yl]sulfanylmethyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=NC(N2C(=NC=C2)SCC=2C(=CC=CC=2)NS(C)(=O)=O)=C1 BLQXRKBYHAZWRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQIVRLQGHCBMTK-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[1-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)imidazol-2-yl]sulfinylmethyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=NC(N2C(=NC=C2)S(=O)CC=2C(=CC=CC=2)NS(C)(=O)=O)=C1 ZQIVRLQGHCBMTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUAUZYUTGCDGEI-UHFFFAOYSA-N n-[2-[[1-(pyridin-2-ylmethyl)imidazol-2-yl]sulfinylmethyl]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1CS(=O)C1=NC=CN1CC1=CC=CC=N1 AUAUZYUTGCDGEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYOZTVHNAHNFHE-UHFFFAOYSA-N n-[6-[2-[(2-morpholin-4-ylphenyl)methylsulfanyl]imidazol-1-yl]pyridin-3-yl]acetamide Chemical compound N1=CC(NC(=O)C)=CC=C1N1C(SCC=2C(=CC=CC=2)N2CCOCC2)=NC=C1 SYOZTVHNAHNFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHARYXAUMSKDKD-UHFFFAOYSA-N n-[6-[2-[[2-(dimethylamino)phenyl]methylsulfanyl]imidazol-1-yl]pyridin-3-yl]acetamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1CSC1=NC=CN1C1=CC=C(NC(C)=O)C=N1 QHARYXAUMSKDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMFMVTWAHVKBER-UHFFFAOYSA-N n-[chloro(phenyl)methyl]-2,4,6-trimethylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC(Cl)C1=CC=CC=C1 KMFMVTWAHVKBER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOISSNHOIAVKRQ-UHFFFAOYSA-N n-[phenyl-[(3-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[d]imidazol-2-yl)sulfanyl]methyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(NC(=O)C)SC1=NC=2CCCC=2N1C1=CC=CC=N1 XOISSNHOIAVKRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SALWLYRBESSZJM-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-[(1-pyridin-2-ylimidazol-2-yl)sulfanylmethyl]aniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1CSC1=NC=CN1C1=CC=CC=N1 SALWLYRBESSZJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBNVTNIHTSCLFX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-[2-[(1-pyridin-2-ylimidazol-2-yl)sulfinylmethyl]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1=CC=CC=C1CS(=O)C1=NC=CN1C1=CC=CC=N1 LBNVTNIHTSCLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVCKNIKJDXGPLR-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-[phenyl-(1-pyridin-2-ylimidazol-2-yl)sulfanylmethyl]aniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C(C=1C=CC=CC=1)SC1=NC=CN1C1=CC=CC=N1 FVCKNIKJDXGPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQXFWIUJNKQEEI-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-[phenyl-(1-pyridin-2-ylimidazol-2-yl)sulfinylmethyl]aniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C(S(=O)C=1N(C=CN=1)C=1N=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AQXFWIUJNKQEEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- YNLIMSABDSQYMV-UHFFFAOYSA-N phenyl-[(3-pyridin-2-yl-5,6-dihydro-4h-cyclopenta[d]imidazol-2-yl)sulfanyl]methanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)SC1=NC=2CCCC=2N1C1=CC=CC=N1 YNLIMSABDSQYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004962 sulfoxyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000772 tip-enhanced Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000008359 toxicosis Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új imidazol-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Közelebbről a találmány szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására vonatkozik.
Az (I) általános képletben az
A-gyűrű jelentése adott esetben egymástól függetlenül halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal, fenil-(1-4 szénatomos )alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal, 2-5 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal, 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal, cianocsoporttal, trifluor-(l-4 szénatomos )alkil-csoporttal, trifluor-(l-4 szénatomos) alkoxi-csoporttal, 2-5 szénatomos alkenil-oxi-csoporttal vagy hidroxilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport a
B-gyűrű jelentése adott esetben aminocsoporttal, mono- vagy di-(l-5 szénatomos)alkil-amino-csoporttal, 2-5 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal, 3-8 szénatomos cikloalkil-amino-csoporttal, N-(1-5 szénatomos )-alkil-N-fenil-amino-csoporttal, di(l-5 szénatomos alkil )-amino-( 1-5 szénatomos,alkil-csoporttal, N-(l-5 szénatomos)alkil-N-(2-5 szénatomos,-alkanoil-amino-csoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, benzoil-amino-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-aminocsoporttal, formil-amino-csoporttal, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal, imidazolilcsoporttal, morfolinocsoporttal, pirrolilcsoporttal, pirrolidinocsoporttal, pirazolilcsoporttal vagy piperidinocsoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport,
R1 és R2 jelentése hidrogénatom vagy együtt egy -(CH2)q- általános képletű csoportot képeznek, m értéke 1 vagy 2, n értéke 0, 1 vagy 2, és q értéke 3 vagy 4.
A peptikus fekélyek - például a gyomorfekély és a nyombélfekély - kialakulásának egyik fő oka a normálisnál nagyobb mértékű gyomor sav-szekréció.
Mivel a parietális sejtek általi sav-szekréciót ismerten a hisztamin, az acetil-kolin vagy gasztrin indukálja, a kolinerg-receptor blokkolók (például atropin) és a hisztamin H2-receptor blokkolók (például cimetidin), amelyek ezeket a stimulánsokat élő szövetekben antagonizálják, az ilyen típusú fekélyek kezelésére használhatók [Medicina, 23 (4), 560-565 (1986)].
Újabban kimutatták, hogy a benzimidazol-származékok - például az omeprazol szekréciót gátló hatással rendelkeznek a H‘/K‘-ATP-áz enzim aktivitásának gátlása révén (ez az enzim jelentős szerepet játszik a gyomorsav koncentrációjában és/vagy kiválasztásában) (141 783/1979 számon közzétett japán szabadalmi leírás).
A fenti ismert hatóanyagok közül azonban a kolinerg-receptor blokkolók nem megfelelőek a gyógyászati gyakorlatban nagy toxicitásuk miatt (például atropin által okozott toxikózis). A hisztamin H2-receptor blokkolók egyike a cimetidin, szintén kedvezőtlen mellékhatásokkal rendelkezik, például antiandrogén hatása és prolaktin felszabadulást stimuláló hatása van.
Kutatásaink során azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és sóik erősen gátolják a gyomorsav-szekréciót, és fenti hatásuk következtében a peptikus fekélyek kezelésére és megelőzésére használhatók. Például a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gasztrin-indukálta gyomorsav-szekrécióra kifejtett hatását vizsgálva patkányoknak orális adagolás esetén azt találtuk, hogy az 1-(2-piridil,-2-[2-(1-pirrolil)-benzil-szulfinil]-imidazol, az l-(3-metil-2-piridil)-2-[2-(dimetil-amino)-benzil-szulfinil]-imidazol és az l,4,5,6-tetrahidro-l-(2-piridil)-2-[2-(dietil-amino)-benzil-szulfinil]-ciklopenta(d) imidazol 30 mg/kg dózisban több mint 70%-os csökkenést okozott a gyomorsav-szekrécióban a hatóanyaggal nem kezelt csoporthoz viszonyítva.
Másrészről viszont, ha a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek sertés gyomornyálkából előállított H*/K*-ATP-áz enzimaktivitásra kifejtett hatását vizsgáljuk, az 1,4,5,6-tetrahidro-1-( 2-piridil ,-2-(2-( dietil-amino)-benzil-szulfinil]-ciklopenta[d]imidazol IC50 értéke (azaz az enzimaktivitás 50%-os gátlásához szükséges koncentrációja) körülbelül 10 pmól/1, és az l-(2-piridil)-2-[2-(ciklohexil-amino)-benzil-szulfinil]-imidazol és az l-(4-metoxi-6-metil-2-piridil)-2-[2-(dietil-amino)-benzil-szulfinil]-imidazol IC50 értéke 10 pmól/l-nél kisebb.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek közé tartoznak például azok a vegyületek, amelyekben az A-gyűrű 2-, 3- vagy 4-piridil-csoportot jelent, amely adott esetben egy vagy két szubsztituenssel lehet szubsztituálva, a szubsztituens halogénatom - klór- vagy brómatom 1-4 szénatomos alkilcsoport például metil- vagy etilcsoport -, 1-5 szénatomos alkoxiesoport - például metoxi-, etoxivagy izopropoxiesoport -, fenil-(1-4 szénatomos) alkoxi-csoport - például benzil-oxi-csoport-, nitrocsoport, aminocsoport, 2-5 szénatomos alkanoil-amino-csoport - például acetil-amino-csoport vagy propionil-amino-csoport 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport például acetoxicsoport -, cianocsoport, trifluor(l-4 szénatomos )-alkil-csoport - például trifluor-metil-csoport -, trifluor(l-4 szénatomos) alkoxi-csoport - például 2,2,2-trifluor-etoxi-csoport -, 2-5 szénatomos alkenil-oxi-csoport - például allil-oxi-csoport, vagy hidroxiesoport lehet;
HU 201751 Β a B-gyűrü fenilcsoportot jelent, amely adott esetben egy aminocsoporttal, monovagy di(l-5 szénatomos )alkil-amino-csoporttal, például metil-amino-, etil-amino-, dimetil-amino-, dietil-amino- vagy dipropil-amino-csoporttal; 2-5 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal, például acetil-amino- vagy propionil-amino-csoporttal; 3-8 szénatomos, cikloalkil-amino-csoporttal, például ciklohexil-amino-csoporttal; N-(l-5 szénatomos)alkil-N-fenil-amino-csoporttal, például N-metil-N-fenil-amino-csoporttal vagy N-etil-N-fenil-amino-csoporttal; di(l-5 szénatomos)-alkil-amino-(1-5 szénatomos)alkil-csoporttal, például dimetil-amino-metil- vagy dietil-amino-metil-csoporttal; N-(l-5 szénatomos)alkil-N-(2-5 szénatomos)alkanoil-amino-csoporttal, például N-metil-N-acetil-amino-csoporttal; 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, például metoxi- vagy etoxicsoporttal; benzoil-amino-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-csoporttal, például metánszulfonil-amino-csoporttal; fórmil-amino-csoporttal; 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal, például metoxi-karbonil-amino-csoporttal vagy etoxi-karbonil-amino-csoporttal; vagy morfolino-, iraidazolil-, pirrolil-, 1-pirrolidinil- vagy piperidino-csoporttal - lehet szubsztituálva,
R1 és R2 jelentése hidrogénatom vagy együtt trimetilén- vagy tetrametilén-csoportot képeznek, m értéke 1 vagy 2, és n értéke 0, 1 vagy 2.
A fenti (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében az
A-gyűrű jelentése 2- vagy 4-piridil-csoport, amely adott esetben egy vagy két szubsztituenssel lehet szubsztituálva, a szubsztituens például 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy fenil-(1-2 szénatomos,alkoxi-csoport lehet, a B-gyűrü jelentése fenilcsoport, amely adott esetben di(l-4 szénatomos )alkil-amino-csoporttal, 1-4 szénatomos alkanoil-aminocsoporttal, morfolinocsoporttal, 1-pirrolilcsoporttal vagy piperidinocsoporttal lehet egyszeresen szubsztituálva,
R1 és R2 jelentése hidrogénatom vagy együtt trimetiléncsoportot képeznek, m értéke 1, n értéke 0, 1 vagy 2.
Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében az
A-gyűrű piridilcsoportot, (1-4 szénatomos alkoxi,-2-piridil-csoportot, 3-, 4-, 5- vagy 6-(1-4 szénatomos alkil)—2— -piridil-csoportot, 3-[fenil-(l-2 szénatomos)alkoxi]-2-piridil-csoportot, 2-(1-4 szénatomos alkil)-4-piridil-csoportot vagy 4-(1-4 szénatomos alkoxi)-6-(l-4 szénatomos alkil)-2-piridil-csoportot jelent, a
B-gyűrű jelentése fenilcsoport, 2-morfolino-fenil-csoport, 2-[di(l—4 szénatomos 4 alkil)-amino]-fenil-csoport, 2-(l-pirrolil)-fenil-csoport, 2-piperidino-csoport vagy
2- ((1-4 szénatomos alkanoil,-amino]-fenil-csoport;
R1 ós R2 jelentése hidrogénatom vagy együtt trimetiléncsoportot jelentenek, ni értéke 1, és n értéke 0, 1 vagy 2.
Legelőnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében az
A-gyűrű jelentése 2-piridil- vagy
3- (1-4 szénatomos alkil)-2-piridil-csoport, a
B-gyűrű jelentése fenilcsoport, 2-((1-4 szénatomos)alkil-amino]-fenil-csoport vagy
2- (1-pir rolil )-fenil-csoport,
R1 és R2 jelentése hidrogénatom, vagy együtt trimetiléncsoportot képeznek, m értéke 1, és n értéke 0.
Mivel azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében m értéke 1 az aszimmetrikus szulfoxilcsoport következtében két optikailag aktív izomer formájában létezhetnek, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek mind az egyes izomerek, mind az izomerek elegye formájában létezhetnek.
A találmány szerinti eljárás értelmében az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy
i) egy (III) általános képletű merkapto-imidazol-származékot - a képletben az
A-gyűrű, R1, R2 és n jelentése a fent megadott vagy annak sóját egy (IV) általános képletű toluolszármazókkal - a képletben
X jelentése reakcióképes maradék, és a
B-gyűrü jelentése a fent megadott - vagy annak sójával kondenzáljuk, ii) a kapott (II) általános képletű vegyületet - a képletben az A-gyűrű, B-gyűrű, Rl, R2 és n jelentése a fent megadott oxidáljuk, iii) és kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakítjuk.
Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R1 és R2 együtt egy -(CH2,q - általános képletű csoportot képeznek - a képletben q jelentése a fent megadott úgy is előállíthatjuk, hogy
i) egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben
HU 201751 Β
R11 és R21 együtt egy -(CH2)qáltalános képletű csoportot képeznek, és az
A-gyűrű, B-gyürű, q és n jelentése a fent megadott dehidratáljuk, és ii) a kapott vegyületet oxidáljuk, és és iii) kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakítjuk.
A (III) általános képletű merkapto-imidazol-származék (IV) általános képletű toluolszármazékkal való kondenzációját savmegkötő szer jelenlétében vagy annak távollétében, inért oldószerben játszathatjuk le.
A (IV) általános képletű toluolszármazékban az X reakcióképes csoport bármely olyan csoport lehet, amely a merkaptocsoporttal képes egy C-S-kötés kialakítására. Az X reakcióképes csoport például halogénatom, alkil-szulfonil-oxi-csoport (például metil-szulfonil-oxi-csoport), aril-szulfonil-oxi-csoport (toluolszulfonil-oxi-csoport, benzolszulfonil-oxi-csoport) vagy egyéb hasonló csoport lehet.
Azok a (IV) általános képletű vegyületek, amelyekben egy aminocsoport, egy N-szubsztituált aminocsoport vagy egyéb hasonló csoport van a benzolgyűrűn, kivánt esetben a fenti reakcióban szerves vagy szervetlen savakkal képezett addíciós sóik formájában is használhatók, a fenti savaddíciós sók például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, szulfát-, nitrát-, formiót-, oxalótvagy metánszulfonát-sók lehetnek.
Másrészről a (III) általános képletű vegyületeket is kivánt esetben szerves vagy szervetlen savaddíciós sóik, például hidrogén-kloridjuk, hidrogén-bromidjuk, szulfátjuk, nitrátjuk, formiátjuk, oxalátjuk, vagy metán-szulfonátjuk; alkálifémsóik - például nátrium- vagy káliumsóik -; alkáliföldfémekkel alkotott sóik - például kalcium- vagy magnéziumsóik -; vagy kvatemer ammóniumeóik - például tetrametil-ammónium-sóik formájában alkalmazhatjuk a fenti reakcióban.
Oldószerként például egy rövidszénláncú alkanolt, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, vizet vagy ezek elegyét használhatjuk.
Savmegkötő szerként például szervetlen bázisokat - például alkálifém-hidroxidokat, alkáliföldfém-hidroxidokat, alkálifém-karbonátokat, alkálifém-hidrogén-karbonótokat és alkálifém-alkoxidokat, alkálifém-amidokat, alkálifém-fluoridokat, alkálifém-hidrideket -, vagy szerves bázisokat - például piridint, tri(rövidszénláncú)alkil-aminokat, (róvidszénláncú)alkil-litiumot, kvatemer ammónium-hidroxidot [például tetra-(n-butil)-ammónium-hidroxidot) és egyéb hasonló vegyületeket használhatunk.
A reakciót előnyösen -20 °C és 170 °C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen -10 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten játszathatjuk le.
Az (V) általános képletű imidazolszármazékok dehidratálását dehidratólószer jelenlétében végezhetjük, inért oldószerben. Dehidratólószerként például szerves savakat például hangyasavat, trifluor-ecetsavat, para-toluolszulfonsavat, benzolszulfonsavat vagy kámfor szulfonsav at -, ásványi savakat
- például hidrogén-kloridot vagy kénsavat -, vagy egy halogénezőszer - például foszfor-tribromid, foszfor-triklorid vagy foszfor-oxi-klorid - és egy bázis - például piridin vagy trimetil-amin - elegyét használhatjuk.
Az (V) általános képletű vegyületet kívánt esetben szerves vagy szervetlen savakkal alkotott addíciós sói formájában is használhatjuk a fenti reakcióban, a fenti sók például hidrogén-kloridok, hidrogén-bromidok, szulfátok, nitrátok, formiátok, oxalátok, és metánszulfonátok lehetnek.
A reakciót előnyösen -20 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen -10 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le.
A fenti módon kapott (II) általános képletű vegyületek oxidációját - az (V) általános képletű imidazolszármazékok dehidratációs termékét is beleértve - oxidálószerrel végzett kezeléssel játszatjuk le.
Oxidálószerként szokásos oxidálószereket
- például peroxisavakat (igy meta-klór-perbenzoesavat, perbenzoesavat, vagy perecetsavat), alkálifém-hipokloritokat, alkálifém-kloritokat, alkálifém-perjodátokat, tetra-(n-butil)-ammónium-perjodátot, tercier-butil-hidrogén-peroxidot, jód-oxi-benzolt és egyéb hasonló szereket használhatunk.
Oldószerként például rövidszénláncú alkanolt, metilén-kloridot, kloroformot, tetrahidrofuránt, dioxánt, vizet vagy ezek elegyét használhatjuk.
A reakciót előnyösen -70 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen -50 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten játszathatjuk le.
A reakció termékeként ekvimoláris mennyiségű vagy kis feleslegben lévó oxidálószert használva egy (I) általános képletű szulfinil-imidazol-származékot (m=l) kapunk, míg ha legalább 2 ekvimoláris mennyiségű oxidálószert használunk, a reakció termékeként (I) általános képletű szulfonil-imidazol-származékot (m=2) kapunk.
A fenti reakcióval előállított (II) általános képletű köztitermék új vegyület, és az A-gyürün és/vagy B-gyűrün lévő szubsztituenseket kivánt esetben módosíthatjuk vagy más szubsztituensekké alakíthatjuk az oxidációs lépés előtt.
Az A- és/vagy B-gyűrűben aminocsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket például a megfelelő, nitrocsoportot
HU 201751 Β tartalmazó (II) általános képletű vegyületek szokásos módon végrehajtott redukálásával vagy a megfelelő N-ftálimido- vagy N-tri( rövidszénláncú )alkil-fenil-szulfonil-amido-vegyületek hidrolízisével állíthatjuk elő. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket viszont, amelyek A- és/vagy B-gyűrűjükben egy vagy két rövidszénláncú alkanoil-amino-csoporttal, rövidszénláncú alkil-szulfonil-amino-cso porttal, formil-amino-csoporttal, rövidszénláncú alkil-amino-csoporttal benzoil-amino-csoporttal vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-amino-csoporttal vannak szubsztituálva, a megfelelő, aminocsoportot, N-alkil-amino-csoportot vagy N-acil-amino-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek szokásos acilezésével vagy alkilezésével állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és sóik jelentős gyomorsav-szekréciót gátló és/vagy erős H‘/K*-ATP-áz enzimaktivitást gátló hatásuk következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként peptikus fekélyek - például gyomorfekély, vagy nyombélfekély - kezelésére és/vagy megelőzésére használhatók.
Az (I) általános képletű imidazol-származékok és sóik nem rendelkeznek nemkívánatos mellékhatásokkal - például antiandrogénvagy prolaktin-felszabadulást stimuláló hatással - mint az ismert, hisztamin H2-receptor-blokkoló hatású vegyületek.
Ezenkívül, mivel az (I) általános képletű imidazol-származékok és sóik egy csoportja gátolja a gyomorsav-szekréciót anélkül, hogy befolyásolná a H*/K*-ATP-áz enzimaktivitást, ezek a vegyületek olyan fekélyellenes szereket képviselnek, amelyek hatásmechanizmusa különbözik az ismert H‘/K*-ATP-áz inhibitorok - például omeprazol - hatásmechanizmusától.
Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyszerkészítmények hatóanyagaként szabad formában, vagy só formájában használhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói szervetlen savakkal képzett addíciós sók - például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, szulfát, nitrát -, szerves savakkal képzett addíciós sók - például formiát, oxalát, metánszulfonát, glükuronát - vagy egyéb hasonló sók lehetnek. A fenti sókat úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázis formájában lévő (I) általános képletű vegyületet sztöchiometrikusan ekvimoláris mennyiségű savval kezeljük.
Az (I) általános képletű vegyület vagy sójának dózisa a kezelendő alany korától, testtömegétől, állapotától, a kezelendő betegség súlyosságától, és az adagolás módjától függően változhat, általában közelítőleg 0,05 és 50 mg/kg, előnyösen közelítőleg 0,1 és 20 mg/kg lehet naponta.
Az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját orálisan vagy parenterálisan adagolhat6 juk. Orális adagolás esetén a gyógyászati készítmény szilárd formában - például tabletta, por, kapszula vagy kúp formájában lehet. Ezek a készítmények gyógyászatilag elfogadható segédanyagokat, kötőanyagokat, hígítóanyagokat, dezintegrálószereket, vagy sikosítóanyagokat tartalmazhatnak. Az orális alkalmazásra szánt gyógyászati készítmények cseppfolyós készítmények - például vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, szirupok, vagy elixírek - is lehetnek.
Parenterális alkalmazás esetén a készítményeket injekció formájában is alkalmazhatjuk.
Azokat a (III) általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyek képletében R1 és R2 jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű piridin-származékot - a képletben az A-gyürü és n jelentése a fent megadott egy (VII) általános képletű izo(tio)cianáttal a képletben
R3 jelentése alkilcsoport, és
Z jelentése oxigénatom vagy kénatom
- reagáltatjuk, inért oldószerben, az így kapott (tio)karbamid-vegyületet egy szerves vagy szervetlen savval kezeljük.
A reakció termékeként megfelelő gyűrűs vegyületet kapunk, és abban az esetben, ha Z jelentése oxigénatom, az igy kapott gyűrűs vegyületet egy kénvegyülettel - például Lawesson-féle reagenssel [2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-l,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfiddal], 2,4-dietoxi-l,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfiddal vagy foszfor-penta-szulfiddal kezeljük.
Azokat a (III) általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyek képletében R1 és R2 együtt egy -(CH2)q- általános képletű csoportot képeznek - a képletben q jelentése a fent megadott ügy állíthatjuk elő, hogy egy 2-amino-ciklohexanont vagy 2-amino-ciklopentanont egy (VIII) általános képletű vegyülettel - a képletben az
A-gyűrű és n jelentése a fent megadott kondenzáljuk, trietil-amin jelenlétében, és a kapott vegyületet dehidratáljuk az (V) általános képletű imidazol-származékok dehidratálására ismertetett körülmények között.
Az (V) általános képletű kiindulási vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy 2-amino-ciklohexanont vagy 2-amino-ciklopentanont egy (VIII) általános képletű vegyülettel kondenzálunk trietil-amin jelenlétében, majd a kapott terméket egy (IV) általános képletű toluol-származékkal kondenzáljuk.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni.
HU 201751 Β
1. példa (1) 3,0 g l-(2-piridil)-2-merkapto-imidazolt 50 ml etanolban oldunk, és hozzáadunk jeges hűtés közben 16,9 ml 2N vizes nátrium-hidroxid-oldatot.
Az elegyhez ezután 3,84 g m-(dimetil-amino)-benzil-klorid-hidrogén-kloridot adunk, és szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, és az elegyet etil- acetát tál extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, száritjuk, és az oldószert bepárlással eltávolítjuk. A maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositjuk.
3,95 g l-(2-piridil)-2-[3-(dimetil-amino)-benzil-tio]-imidazolt kapunk.
Hozam: 75%.
Olvadáspont: 79-80 °C.
(2) 3,73 g (1) lépés szerint előállított terméket 100 ml metilén-kloridban oldunk, és az oldatot -40 °C-ra hűtjük argongáz-atmoszférában. Az oldathoz fokozatosan 5,32 g 80%-os m-klór-perbenzoesavat adunk. Az elegyet a fenti hőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet telített, vizes nátriuin-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert bepárlással eltávolítjuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk.
1,48 g l-(2-piridil)-2-[3-(dimetil-amino)10 -benzil-szulfinil]-imidazolt kapunk.
Hozam: 55%.
Olvadáspont: 177-179 °C.
2-25. példa (1) A megfelelő kiindulási vegyületeket az 1. példa (1) lépése szerint kezelve állitjuk elő az 1. táblázatban ismertetett (ΙΙ-a) általá20 nos képletű vegyületeket (a 9. példában n=2, a 14. példában n=l, és az 1-8., 10-13. és 15-25. példában n=0), az 1. reakcióvázlatnak megfelelően.
1. táblázat: (XI—a) általános képletű vegyületek fizikai állandói
| Példa száma | A-gyűrű | Fizikai tulajdonságok*’ |
| 2—(1) | CFs N | Olvadáspont: 62-64 °C (n-hexánból átkristályosítva) |
| 3—(1, | 0CH3 OCH3 4 | olaj |
| 4-(l) | A CH3 | olaj; NMR, &: 2,48 (s, 3H, C-CH3), 2,69 [β, 6H, N(CH3)2], 3,81 (s, 3H, OCH3), 4,58 (s, 2H, SCH2) Tömeg (m/e): 353 (M*), 134 |
| 5-(l) | OCH2CF3 | olaj; NMR é: 2,68 [s, 6H, N(CHs)z], 4,36 (q, 2H, OCH2CF3), 4,57 (s, 2H, SCH2) Tömeg (m/e): 408 (M*), 134 |
| 6—(1) | OH a | Olvadáspont: 158-160 °C (metanol, kloroform és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítva) |
| 7-(l) | CH3 α~ά_ | olaj |
-611
HU 201751 Β
| Példa száma | A-gyűrű | Fizikai tulajdonságok*· |
| 8-(1) | 0CH3 A | Olvadáspont: 51-53 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositva) |
| 9-(1) | X | olaj; NMR 6: 2,70 [s, 6H, NtCIbh], 2,99 (t, 2H, J=7Hz, N-CH2), 4,20 (s, 2H, J=7Hz, XX N^CHí), 4,38 (s, 2H, SCHz) Tömeg (m/e): 338 (M‘), 134 |
| 10-(1) | Br | olaj; NMR δ: 2,67 [s, 6H, NfCHshJ, 4,56 (s, 2H, SCHz) Tömeg (m/e): 390, 388 (M‘), 134 |
| 11-(1) | XX | Olvadáspont: 130-132 °C (etanolból átkristályositva) |
| 12-(1) | A OCHs | olaj; NMR 6: 2,96 [s, 6H, NtCIbh], 3,96 (s, 3H, OCH3), 4,61 (s, 2H, SCH2) Tömeg (m/e): 340 (M*), 134 |
| 13-(1) | ζΧΈ | Olvadáspont: 70-72 °C (etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből átkristályositva) |
| 14-(1) | α | olaj; NMR, δ: 2,66 [s, 6H, N(CH3)2], 4,83 (s, 2H, SCH2), 5,08 (s, 2H, NCHz) Tömeg (m/e): 324 (M‘) |
| 15-(1) | α | olaj; NMR, δ: 2,68 [s, 6H, N(CH3)z], 4,58 (s, 2H, SCH2) Tömeg (m/e): 3,10 (M‘) |
| 16-(1) | olaj; NMR, δ: 2,67 [s, 6H, N(CH3)2], 4,56 (s, 2H, SCHz) Tömeg (m/e): 344, 346 (M‘) | |
| 17-(1) | CH3 XI N | olaj; NMR, δ: 2,32 (s, 3H,X\CH3), 2,67 [s, 6H, N(CH3)z], 4,57 (s, 2H, 1 ij SCH2) Tömeg (m/e): 324 (Μ’Γ^’Χ |
| 18-(1) | cy | olaj; NMR, δ: 2,60 [S, 6H, N(CH3)2], 4,45 (s, 2H, SCH2) Tömeg (m/e): 310 (M‘) |
| 19-(1) | olaj; NMR, δ: 2,57 [ε, 6H, N(CH3)z], 4,38 (s, 2H, SCHz) Tömeg (m/e): 310 (M*) | |
| 20-(1) | NOz | Olvadáspont: 140-142 °C (kloroform és etanol elegyéből átkristályositva) |
| SíA | 1 |
-713
HU 201751 Β
| Példa száma | A-gyürü | Fizikai tulajdonságok** |
| 21-(1) | CH3 CH3 | olaj; NMR, δ: 2,31 (s, 3H, CH3), 2,49 (ε, 3H, ), ^Ν^ϋΗ3 2,68 [s, 6H, N(CH3)2], 4,56 (s, 2H, SCH2) Tömeg (m/e): 338 (M‘) |
| 22-(1) | QCH3 | olaj; NMR, é: 2,68 [ε, 6H, N(CH3)2], 3,85 (s, 3H, OCH3), 4,58 (s, 2H, SCH2) Tömeg (m/e): 340 (M*) |
| 23-(1) | XI CH3 | olaj; NMR, δ: 2,54 (s, 3H, ), 2,68 [s, 6H, N(CH3)z], Γ j) 4,58 (s, 2H, SCH2) ^N \ CH3 Tömeg (m/e): 324 (M‘) |
| 24-(1) | UC | olaj; NMR, δ: 2,63 [s, 6H, N(CH3)2], 3,81 (s, 3H, OCH3), 4,48 (s, 2H, SCH2) Tömeg (m/e): 340 (M‘) |
| 25-(1) | CHs a | olaj; NMR, δ: 2,08 (s, SH.f^jJOHs), 2,61 [s, 6H, N(CH3)2], 4,45 (s, 2H, SCH2) XI Tömeg (m/e): 324 (M‘) |
*: az NMR-spektrumot CDCls-ban mérjük.
(2) A fentiek szerint előállított (II-a) általános képletű vegyületeket az 1. példa (2) lépése szerint kezelve állítjuk elő a 2. táblázatban ismertetett (I-a) általános képletű vegyületeket (a 9. pélldában n=2, a 14. példában n=l, és az 1-8., 10-13. és 15-25. példában n=0), 2. reakcióvázlatnak megfelelően.
2. táblázat: (I-a) általános képletű vegyületek fizikai állandói
| Példa száma | A-gyűrű | Fizikai tulajdonságok** |
| 2—(2) | CFs u | Olvadáspont: 122-124,5 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositva) |
| 3-(2) | 0CH3 0CH3 xl | Olvadáspont: 107-111 °C (kloroform, diizopropil-éter és n-hexán elegyéből átkristályositva) |
| 4-(2) | 0CH3 CH3 | Olvadáspont: 124-128 °C (etil-acetátból átkristályositva) |
| 5—(2, | OCH2CF3 δ | Olvadáspont: 106-110 °C (etil-acetátból átkristályositva) |
-815
HU 201751 Β
| Példa száma | A-gyűrű | Fizikai tulajdonságok** |
| 6-(2) | OH fX | por; Olvadáspont: 60 °C NMR, 6: 2,53 [ε, 6H, N(CH3)2] 4,76 (ABq, 2H, SCII2), 9,30 (széles, 1H, OH) Tömeg (m/e): 342 (M4) |
| 7-(2) | CHa | Olvadáspont: 117-119 °C (kloroform és diizopropil-éter elegyéből ótkristályositva) |
| 8-(2) | OCH3 | Olvadáspont: 81,5-83,5 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítva) |
| 9-(2) | a | olaj; NMR, é: 2,68 [s, 6H, NfCHak], 4,82 (ABq, 2H, SCH2) folyadék lR\)«ax (cm*1): 1040 (S-O) Tömeg (m/e): 339 (M4+l) |
| 10-(2) | Br XX | Olvadáspont: 73-75 °C (kloroform és n-hexán elegyéből átkristályositva) |
| 11-(2) | NC XI | Olvadáspont: 137-139 °C (kloroform és n-hexán elegyéből átkristályositva) |
| 12-(2) | XI OCHa | Olvadáspont: 102-104 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositva) |
| 13-(2) | cXb | Olvadáspont: 95,5-97 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositva) |
| 14-(2) | a | Olvadáspont: 93-94 °C (etil-acetát és dietiléter elegyéből átkristályositva) |
| 15-(2) | a | Olvadáspont: 104-105 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositva) |
| 16-(2) | Cl Xx | olaj; NMR, á: 2,62 [s, 6H, N(CH3)2], 4,80 (ABq, 2H, J=12,5Hz, SCH2) |
| 17-(2) | CH3 Xa | olaj; NMR, δ: 2,38 (s, 3H, CH3), 2,63 [s, 6H, N(CH3)2), 4,85 (ABq, 2H, J=12,5Hz, SCH2) |
-917
HU 201751 Β
| Példa száma | A-gyűrű | Fizikai tulajdonságok*· |
| 18-(2) | »3- | Olvadáspont: 102-104 °C (kloroform és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítva) |
| 19-(2, | olaj; NMR, δ: 2,55 [s, 6H, N(CH3,2], 4,83 (q, 2H, J-ll,5Hz, SCH2, Tömeg (m/e): 326 (M‘) | |
| 20-(2) | NO2 Ό | Olvadáspont: 133-135 °C (kloroform és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítva) |
| 21-(2) | CH3 CH3 | Oxalát** Olvadáspont: 96-100 °C (bomlás közben) |
| 22-(2, | OCH3 ó. | Olvadáspont: 117-120 °C (izopropil-alkohol és diizopropil-éter elegyéből átkristályositva) |
| 23-(2) | Χλ CH3 | Oxalát** Olvadáspont 82-84 °C (bomlás közben) |
| 24-(2) | 0CH3 α | olaj; NMR, é: 2,61 [s, 6H, N(CIl3,2], 3,83 (ε, 3H, OCHs), 4,80 (ABq, 2H, J=12,5Hz, SCH2, Tömeg (m/e): 356 (M*), 134 |
| 25-(2) | CH3 Cí | Olvadáspont: 89-91 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítva) NMR, δ: 2,11 (s, 3H, CHa), 2,59 [s, 6H, N(CHa)2], N-^~’ 4,80 (ABq, 2H, J=12,5Hz, SCH2) |
*: az NMR-spektrumot CDCls-ban mérjük.
26-31. példa (1) A megfelelő kiindulási vegyületeket az 1. példa (1) lépése szerint kezelve állítjuk elő a 3. táblázatban ismertetett (II—b) általános képletű vegyületeket (n=0), a 3. reakcióvázlatnak megfelelően.
-1019
HU 201751 Β
3. táblázat: (Π-b) általános képletű vegyületek fizikai tulajdonságai
| Példa száma | A-gyürű | Fizikai tulajdonságok*’ |
| 26-(1) | CH3 | olaj; NMR, δ: 0,95 (t, 6H, NCH2CH3), 2,73 (s, 3H, CCH3, 2,95 (q, 4H, NCH2CH3), 4,56 (s, 2H, SCH2) Tömeg (m/e): 352 (M*), 146 |
| 27-(1) | CH3 a | olaj; NMR, δ: 0,87 (t, 6H, NCH2CH3), 2,04 (s, 3H, C-CH3), 2,88 (q, 4H, NCH2CH3), 4,44 (s, 2H, SCH2) Tömeg (m/e): 352 (M‘), 146 |
| 28-(1) | /^CTb^ CH3 | olaj; NMR, δ: 0,96 (t, 6H, NCH2CH3), 2,48 (s, 3H, C-CHs), 2,96 (q, 4H, NCH2CH3,, 3,81 (s, 3H, OCH3), 4,59 (ε, 2H, SCH2) Tömeg (m/e): 382 (M·). 146 |
| 29-(1) | OCH3 a | olaj; NMR, δ: 0,88 (t, 6H, NCH2CH3), 2,89 (q, 4H, NCH2CH3), 3,79 (ε, 3H, OCH3), 4,47 (s, 2H, SCH2) Tömeg (m/e): 368 (M*), 146 |
| 30-(1) | CHs | olaj |
| 31-(1) | a | olaj; NMR, δ: 0,94 (t, 6H, NCH2CH3), 2,95 (q, 4H, NCH2CH3), 4,95 (s, 2H, SCH2) Tömeg (m/e): 339 (M*+l), 146 |
*: az NMR-spektrumot CDCb-ban mérjük.
(2) A fentiek szerint előállított vegyületeket az 1. példa (2) lépése szerint kezelve állítjuk elő, a 4. táblázatban ismertetett (I-b) általános képletű vegyületeket, (n=0), a 4. reakcióvázlatnak megfelelően.
-1121
HU 201751 Β
4. táblázat: (I-b) általános képletű vegyületek fizikai tulajdonságai
| Példa száma | A-gyűrü | Fizikai tulajdonságok*' |
| 26-(2) | CHs ^nX | Olvadáspont: 110-112 °C (éterből átkristályositva) |
| 27-(2) | ex | Olvadáspont: 81-83 °C (éter és n-hexán elegyéből átkristályositva) |
| 28-(2) | QCH3 jő CHs | Olvadáspont: 99-100 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositva |
| 29-(2) | xí^XQCHs ex | olaj; NMR, é: 0,87 (t, 6H, NCHzCHs), 3,81 (s, 3H, OCH3) 4,80 (ABq, 2H, SCH2) Tömeg (m/e): 384 (M*), 162 |
| 30-(2) | Olvadáspont: 121-123 °C (diizopropil-éterbői átkristályosítva) | |
| 31-(2) | Cl | Olvadáspont: 115-116 °C (metilén-klorid és n-hexán elegyéből átkristályositva) |
*: az NMR-spektrumot CDCb-ban mérjük.
32-50. példa (1) A megfelelő kiindulási vegyületeket az 1. példa (1) lépésében leírtak szerint kezelve állítjuk elő az 5. táblázatban ismertetett (Π-c) általános képletű köztitermékeket (a 41. példában n=l, a 32-40. és a 42-50. példákban n=0), az 5. reakcióvázlatnak megfelelően.
5. táblázat: (II—c) általános képletű vegyületek fizikai tulajdonságai
| Példa száma | A-gyürű | Fizikai tulajdonságok*' | |||
| 32-(1) | Cl | Olvadáspont: 138,5-140 °C elegyéből átkristályositva) | (kloroform | és | n-hexán |
| 33-(1) | Br | Olvadáspont: 148-150 °C elegyéből átkristályositva) | (kloroform | és | n-hexán |
| 34-(1) | CF3 | Olvadáspont: 148-151 °C elegyéből átkristályositva | (etil-acetát | és | n-hexán |
-1223
HU 201751 Β
| Példa száma | A-gyüru | Fizikai tulajdonságok*' |
| 35-(1) | A OCHs | Olvadáspont: 119-121,5 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositva) |
| 36-(1) | 0CH3 0CH3 s. | olaj |
| 37-(1) | OH A | Olvadáspont: 191-193 °C (kloroform és n-hexán elegyéből átkristályosítva) |
| 38-(1) | OCH2CF3 | olaj; NMR, 4: 2,91 (m, 4H, NCH2), 3,80 (m, 4H, OCHz), |
| A | 4,38 (q, 2H, OCH2CF3), 4,57 (s, 2H, SCH2) Tömeg (m/e): 450 (M‘), 175 | |
| 39-0) | 0CH3 A CH3 | Olvadáspont: 103-105 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosltva) |
| 40-(1) | CH3 A | olaj |
| 41-0) | a | olaj; NMR, í: 4,39 (s, 2H, SCH2), 5,04 (s, 2H, NCHzN) Tömeg (m/e): 367 (M*+l), 175 |
| 42-(1) | Olvadáspont: 138-139 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosltva) | |
| 43-(1) | CH3 A | olaj; NMR, 4: 2,06 (s, 3H, CH3), 4,44 (s, 2H, SCH2) Tömeg (m/e): 366 (M‘)> 175 |
| 44-(1) | CH3 ő | Olvadáspont: 109-111 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosltva) |
| 45-(1) | CH3 A | Olvadáspont: 98-100 °C (etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítva) |
| 46-(1) | A CH3 | Olvadáspont: 114-116 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítva) |
-1325
HU 201751 Β
| Példa száma | A-gyűrű | Fizikai tulajdonságok*! |
| 47-(1) | CH3 X^N- A CH3 | Olvadáspont: 126-128 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositva) |
| 48-(1) | OC113 Cf | Olvadáspont: 124-126 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositva) |
| 49-(1) | NO2 XX | Olvadáspont: 199-202 °C (kloroform és n-hexán elegyéből átkristályositva) |
| 50-(1) | ex | Olvadáspont: 112-113 °C (etil-acetát, éter és n-hexán elegyéből átkristályositva) |
*: az NMR-spektrumot CDCb-ban mérjük.
(2) A fentiek szerint előállított vegyületeket az 1. példa (2) lépésében leírtak szerint kezelve állítjuk elő a 6. táblázatban ismertetett (I-c) általános képletű vegyületeket (a 41. példában n=l, és a 32-40. és 42-50. példákban n=0), a 6. reakcióvázlatnak megfelelően.
6. táblázat: (I-c) általános képletű vegyületek fizikai állandói
| Példa száma | A-gyűrű | Fizikai tulajdonságok*1 |
| 32-(2) | Cl Ti N | Olvadáspont: 143-144,5 °C (kloroform és n-hexán elegyéből átkristályositva) |
| 33-(2) | Br A | Olvadáspont: 143-145 °C (kloroform és n-hexán elegyéből átkristályositva) |
| 34-(2) | CF3 A | Olvadáspont: 143,5-144,5 “C (kloroform és n-hexán elegyéből átkristályositva) |
| 35-(2) | XX OCH3 | Olvadáspont: 139-141 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositva) |
| 36-(2) | OCH3 OCH3 XX | Olvadáspont: 178-183 °C (kloroform, diizopropil-éter és n-hexán elegyéből átkristályositva) |
-1427
HU 201751 Β
| Példa száma | A-gyűrű | Fizikai tulajdonságok*) |
| 37-(2) | OH a | Olvadáspont: 161-164 °C (bomlás közben); (átkristélyositás metanol, kloroform és n-hexán elegyéből) |
| 38-(2) | OCH2CF3 ck | Olvadáspont: 140-144 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítva, |
| 39-(2) | OCH3 jók CH3 | Olvadáspont: 151-152 °C (etil-acetátból átkristályosítva) |
| 40-(2) | CH3 | Olvadáspont: 91-96 °C (diizopropil-éterból átkristályosítva) |
| 41-(2) | a | olaj; NMR, á: 4,81 (ABq, 2H, SCHz), 5,35 (ABq, 2H, NCH2N) Tömeg (m/e): 383 <M*+1), 176 |
| 42-(2) | Olvadáspont: 150-152 °C (etil-acetátból átkristályosítva) | |
| 43-(2) | CH3 a | Olvadáspont: 129-130 °C (etil-acetát ós n-hexán elegyéből átkristályosítva) |
| 44-(2) | Olvadáspont: 155,5-157,5 °C (kloroform és n-hexár elegyéből átkristályosítva) | |
| 45-(2) | CH3 Χλ | Olvadáspont: 135-137 °C (etil-acetátból átkristá- lyosítva, |
| 46-(2) | XI CH3 | Olvadáspont: 124-126 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítva) |
| 47-(2) | CH3 Ja CH3 | Olvadáspont: 133-135 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítva) i _1 |
-1529
HU 201751 Β
| Példa száma | A-gyűrű | Fizikai tulajdonságok*’ |
| 48-(2) | 0CH3 | Olvadáspont: 130-132 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítva) |
| 49-(2) | NO2 | Olvadáspont: 179,5-181,5 °C (kloroform és etanol elegyéből átkristályosítva) |
| 50-(2) | a | Olvadáspont: 112-115 °C (etil-acetátból átkristályosítva) |
*: az NMR-spektrumot CDCb-ban mérjük.
51-58. példa (1) A megfelelő kiindulási vegyületeket az 1. példa (1) lépésében leírtak szerint kezelve állítjuk elő a 7. táblázatban ismertetett (ΙΙ-d) általános képletű köztitermékeket (n=0), a 7. reakcióvázlatnak megfelelően.
7. táblázat: (II—3) általános képletű vegyületek fizikai állandói
| Példa száma | A-gyűrű | Fizikai tulajdonságok*· |
| 51-(1) | CH3 | olaj; NMR, é: 1,30-1,90 (m, 6H, CH2), 2,36 (s, 3H, C-CH3), 2,60-3,00 (m, 4H, NCH2), 4,54 (s, 2H, SCH2) Tömeg (m/e): 364 (M*), 173 |
| 52-(1) | CH3 XX | Olvadáspont: 99-100 °C (diizopropil-éterből étkristályosítva) |
| 53-(1) | CH3 | olaj; NMR, &: 1,20-1,84 (m, 6H, CH2), 2,31 (s, 3H, CHs), 2,49 (s, 3H, CHs) 2,68-2,97 (m, 4H, NCH2), 4,53 (β, 2H, SCH2) Tömeg (m/e): 379 (M*+l), 173 |
| 54-(1) | xx OCH3 | olaj; NMR, é: 1,30-1,85 (m, 6H, CH2), 2,50-2,95 (m, 4H, NCH2), 3,96 (ε, 3H, OCH3), 4,59, (s, 2H, SCH2) Tömeg (m/e): 380 (M‘), 173 |
| 55-(1) | CHs ex | olaj; NMR, é: 1,33-1,73 (m, 6H, CH2), 2,05 (β, 3H, C-CH3), 2,70-2,76 (m, 4H, NCH2), 4,43 (s, 2H, SCH2) Tömeg (m/e): 364 (M*), 173 |
| 56-(1) | OCH3 a | Olvadáspont: 123,5-125,5 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositva) |
-1631
HU 201751 Β
| Példa száma | A-gyűrű | Fizikai tulajdonságok** |
| 57-(1) | OCHa XI CH3 | olaj; NMR, δ: 1,60 (sz, 6H, CHz), 2,48 (s, 3H, C-CHa), 2,77-2,88 (m, 4H, NCHz), 3,80 (s, 3H, OCHa), 4,55 (s, 2H, SCHz) Tömeg (m/e): 394 (Μ»), 173 |
| 58-(1) | a | Qlvadáspont: 115-117 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositva) |
*: az NMR-spektrumot CDCla-ban mérjük.
(2) A fentiek szerint előállított vegyületeket az 1. példa (2) lépésében leírtak szerint kezelve állítjuk elő az (I-d, általános képletű vegyületeket (n=0), a 8. reakcióvázlatnak megfelelően.
8. táblázat: (I-d) általános képletű vegyületek fizikai állandói
| Példa száma | A-gyürú | Fizikai tulajdonságok** |
| 51-(2) | CHa | Olvadáspont: 62-64 °C (kloroform és diizopropil-éter elegyéből átkristályositva) |
| 52-(2) | CH3 XX | Olvadáspont: 108-111 °C (izopropil-alkohol és diizopropil-éter elegyéből átkristályositva, |
| 53-(2) | CH3 | Olvadáspont: 143-145 °C (etil-acetatból átkristályosítva) |
| 54-(2) | XX OCH3 | Olvadáspont: 152-153 °C (etil-acetátböl átkristályositva, |
| 55-(2) | CH3 ςχ | Olvadáspont: 94-96 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositva) |
| 56-(2) | OCHa CK | olaj; NMR, δ: 1,4-1,8 (m, 6H, CH2), 2,5-2,9 (m, 4H, NCH2), 3,80 (s, 3H, OCHa), 4,75 (ABq, 2H, SCH2) Tömeg (m/e): 397 (M‘+l), 174 |
| 57-(2) | OCHa XX CHa | Olvadáspont: 129-131 °C (etil-acetátból átkristályositva) |
-1733
HU 201751 Β
| Példa száma | A-gyűrü | Fizikai tulajdonságok** |
| 58-(2) | Olvadáspont: 94-96 °C (etil-acetát és n-hexán elegye- | |
| Ok | ból átkristályositva) |
*: az NMR-spektrumot CDCb-ban mérjük.
59-64. példa (1) A megfelelő kiindulási vegyületeket 15 az 1. példa (1) lépésében leírtak szerint kezelve állítjuk elő a 9. táblázatban ismertetett (II—e) általános képletű vegyületeket, a 9. reakcióvázlatnak megfelelően.
9. táblázat: (ΙΙ-e) általános képletű vegyületek fizikai állandói
| Példa száma | R | Fizikai tulajdonságok*1 |
| 59-(1) | -N(n-C3H7)2 | olaj; NMR, δ: 0,79 (t, 6H, J=7Hz, CCH3), 4,61 (s, 2H,1 SCH2) Tömeg (m/e): 367 (M’+l), 190 |
| 60-(1) | -CH2N(CH3)z | Olvadáspont: 48-52 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositva) |
| 61-(1) | -™o | olaj; NMR, δ: 1,0-2,1 (m, 10H, CH2), 3,1-3,5 (sz, IH, CHN), 4,44 (s, 2H, SCH2), 4,7-5,0 (sz, IH, NH) Tömeg (m/e): 364 (M*), 188 |
| 62-(1) | olaj; NMR, δ: 4,23 (s, 2H, SCH2) Tömeg (m/e): 333 (M‘) | |
| 63-(1) | -H | Olvadáspont: 69-71 °C (diizopropil-éter és n-hexán elegyéből átkristályositva) |
| 64-(1) | -OCH3 | Olvadáspont: 68-71 °C (metil-éter és diizopropil-éter elegyéből átkristályositva) |
*: az NMR-spektrumot CDCb-ban mérjük.
(2) A fenti módon előállított vegyületeket az 1. példa (2) lépésében leírtak szerint kezelve állítjuk elő a 10. táblázatban ismertetett (I-e) általános képletű vegyületeket, a 10 reakcióvázlatnak megfelelően.
-1835
HU 201751 Β
10. táblázat: (I-e) általános képletű vegyületek fizikai állandói
| Példa száma | R | Fizikai tulajdonságok*’ |
| 59-(2) | -N(n-C3H7)2 | olaj; NMR, 6: 0,76 (t, 6H, J=7Hz, CH2CH2CH3), 4,88 (ABq, 2H, SCH2) (cseppfolyós) IR\)«ax (cm-1): 1050 (S-O) |
| 60-(2) | -CH2N(CH3)2 | Olvadáspont: 96-97,5 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéböl átkristályosítva) |
| 61-(2) | ---O | olaj; NMR, é: 3,05-3,45 (m, IH, CH), 4,65 (ABq, 2H, SCH2), 5,30 (sz, IH, NH) (cseppfolyós) IR\)»sx (cm-1): 3320, 1040 |
| 62-(2) | -LJ | Olvadáspont: 188-190 °C (etanolból átkristályosítva) |
| 63-(2) | -H | Olvadáspont: 151-153 °C (etanol és dietiléter elegyéból átkristályosítva) |
| 64-(2) | -OCHs | Olvadáspont: 148-151 °C (etanolból átkristályosítva) |
*: az NMR-spektrumot CDCb-ban mérjük.
65-66. példa (1) A megfelelő kiindulási vegyületeket az 1. példa (1) lépésében leírtak szerint kezelve állítjuk elő a 11. táblázatban ismertetett (II—f) általános képletű köztitermékeket, a 11. reakcióvázlatnak megfelelően.
11. táblázat: (II—f) általános képletű vegyületek fizikai állandói
| Példa száma | R | Fizikai tulajdonságok*’ |
| 65-(1) | - N(CH3)2 | olaj; NMR, ő: 1,70-1,97 (ra, 4H, CH2), 2,40 -2,87 (m, 4H, =CCH2), 2,60 [s, 6H, N(CH3)2], 4,39 (s, 2H, SCH2) Tömeg (m/e): 364 (M1), 134 |
| 66-(1) | -N \> | olaj; NMR, é: 1,76-1,89 (m, 4H, CHz), 2,43 -2,71 (m, 4H, =CCH2), 2,73-2,87 [m, 4H, N(CH2>], 3,68 -3,81 (m, 4H, OCH2), 4,40 (s, 2H, SCH2) Tömeg (m/e): 406 (M‘) |
*: az NMR-spektrumot CDCb-ban mérjük.
(2) A fenti módon előállított vegyületeket az 1. példa (2) lépésében leírtak szerint kezelve állítjuk elő a 12. táblázatban ismertetett (I-f) általános képletű vegyületeket, a
12. reakcióvázlatnak megfelelően.
-1938
HU 201751 Β
12. táblázat: (I—f) általános képletű vegyületek fizikai állandói
| Példa száma | R | Fizikai tulajdonságok*' |
| 65-(2) | - N(CH3)2 | olaj; NMR, 4: 2,59 [s, 6H, N(CHs)2j, 4,80 (ABq, 2H, SCH2) Tömeg (m/e): 381 (MU1), |
| 56-(2) | olaj; NMR, 4: 4,82 (ABq, 2H, SCH2) Tömeg (m/e): 423 (M*+l) |
*: az NMR-spektrumot CDCh-ban mérjük.
67. példa (1) 7,53 g 2-[2-(dimetil-amino)-benzil—tio]—1,3a, 4,5,6,6a-hexahidro-6a-hidroxi-l-(2-piridil)-ciklopenta[d]-imidazol és katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav 100 ml toluollal készült oldatát 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepárolva eltávolítjuk az oldószert, a maradékhoz vizet adunk, és a vizes elegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. Az elegyet kloroformban extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, és az oldószert bepárlással eltávolítjuk.
3,94 g l,4,5,6-tetrahidro-2-[2-(dimetil-amino)-benzil-tio]-l-(2-piridil)-ciklopenta[djimidazolt kapunk.
Hozam: 55%.
Olvadáspont: 115-117 °C etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítva) (2) A fenti módon előállított vegyületet az 1. példa (2) lépésében leírtak szerint kezelve 1,4,5,6-tetrahidro-2-[ 2- (dimetil-amino)-benzil-szulfinil]-l-(2-piridil)-ciklopenta[d]imidazolt kapunk.
Hozam:
Olvadáspont:
74%.
139,5-141 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítva).
68-70. példa (1) A megfelelő kiindulási vegyületeket a 67. példa (1) lépésében leírtak ‘szerint kezelve állítjuk elő a 13. táblázatban ismertetett (II-g) általános képletű kiindulási ve35 gyületeket, a 13. reakcióvázlatnak megfelelően.
13. táblázat: (U-g) általános képletű vegyületek fizikai állandói
| Példa száma | R | Fizikai tulajdonságok*' |
| 68-(1) | -N(C2Hs)2 | Olvadáspont: 106-108 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosltva) |
| 69-(1) | -0 | Olvadáspont: 120-122,5 °C (etil-acetát és n-hexán ele•gyéből átkristályositva) |
| 70-(1) | -N_O | Olvadáspont: 115-116 °C (diizopropil-éterből átkristélyositva) |
(2) A fentiek szerint előállított vegyületeket az 1. példa (2) lépésében leírtak szerint kezelve állítjuk elő a 14. táblázatban is- 60 merte tett (I-g) általános képletű vegyületeket, a 14. reakcióvázlatnak megfelelően.
-2039
HU 201751 Β
14. táblázat: (I-g) általános képletű vegyületek fizikai állandói
| Példa száma | R | Fizikai tulajdonságok’1 |
| 68-(2) | -N(CzHs)z | Olvadáspont: 107-109 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéból átkristályositva) |
| 69-(2) | -O | Olvadáspont: 147-148,5 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéböl átkristályositva) |
| 70-(2) | V_7 | Olvadáspont: 135-136 °C (diizopropil-éterből átkristályositva) |
71. példa (1) 1- (2-piridil)-2-mer kapto-imidazolt és (2,4,6-trimetil-fenil)-szulfonil-amino-benzil-kloridot az 1. példa (1) lépésében leírtak szerint kezelve 1-(2-piridil)-2- [2- (2,4.6- trimetil-fenil)-szulfonil)-amino-benzil-tio]-imidazolt kapunk.
Hozam: 87%.
Olvadáspont: 154-156 °C (izopropil-alkoholból átkristályositva) (2) 2 g fent kapott vegyület, 2,5 ml anizol és 15 ml metánszulfonsav elegyét szobahőmérsékleten, 20 órán keresztül keverjük. A reakcíóelegyhez ezután vizet adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert bepárlással eltávolítjuk.
1,1 g l-(2-piridil)-2-(2-amino-benzil-tio)-imidazolt kapunk, olaj formájában.
Hozam: 93%.
Tömeg (m/e): 282 (M·), 106.
‘H-NMR (CDCb, <$,: 3,9 (széles, 2H, NHz),
4,43 (s, 2H, SCH2).
(3) A fenti módon kapott terméket az 1. példa (2) lépésében leírtak szerint kezelve l-(2-piridil)-2-(2-amino-benzil-szulfinil)-imidazolt kapunk.
Olvadáspont: 145-146 °C (izopropil-alkoholból átkristályositva).
72, példa (1) 4,8 g l-(2-piridil)-2-(2-amino-benzil-tioj-imidazol, 5 ml ecetsavanhidrid és 50 ml piridin elegyét szobahőmérsékleten, 16 órán keresztül keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot toluolból kristályosítjuk. A kristályokat szűréssel összegyűjtjük.
4,31 g l-(2-piridil)-2-l2-(acetil-amino)-benzil-tio]-imidazolt kapunk.
Hozam: 78%.
Olvadáspont: 150-151 °C (izopropil-alkoholból átkristályositva).
(2) A fenti módon kapott vegyületet az 1. példa (2) lépésében leírtak szerint kezelve 1- (2-piridil )-2-( 2-(acetil-amino ,-benzíl-szulfi20 nil]-imidazolt kapunk.
Olvadáspont: 172-173 °C (izopropil-alkoholból átkristályositva,.
73. példa (1) 100 mg 60%-os nátrium-hidridet ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 1 g l-(2-piridil)-2-[2-(2,4,630 -trimetil-fenil)-szulfonil-aminobenzil-tio]-imidazol 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatét adjuk, jeges hűtés közben. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, és 320 mg metil-jodidot adunk hozzá.
Az elegyet 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, a kapott olajos terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiá6 eljá40 rással tisztítjuk, az eluálást n-hexán és etil-acetát 3:2 térfogatarányú elegyével végezzük.
0,76 g l-(2-piridil)-2-{2-[N-metil-N-(24,6-trimetil-fenil)-szulfonil-amino]-benzil-tio}45 -imidazolt kapunk.
Olvadáspont: 131-133 °C (etil-acetátból átkristályositva).
(2, A fenti módon kapott terméket a 71. példa (2, lépésében leírtak szerint kezel50 ve l-(2-piridil)-2-[2-(metil-amino)-benzil-tio]-imidazolt kapunk, olaj formájában.
Hozam: 92%.
Tömeg (m/e): 296 (M’)> 120.
‘H-NMR (CDCb, í): 2,83 (d, 3H, J=3Hz),
NCHa 4,42 (β, 2H,
SCH2).
(3) A fenti módon kapott terméket az 1. példa (2) lépésében leírtak szerint kezelve l-(2-piridil)-2-(2-metil-amino-benzil-8Zulfi60 nil)-imidazolt kapunk.
Olvadáspont: 135-137 °C (etil-acetátból átkristályositva).
-2141
HU 201751 Β
74. példa (1) 1- (2-piridil )-2- [ 2- (acetil-amino)benzil-tio]-imidazolt a 73. példa (1) lépésében leírtak szerint kezelve l—(2—piridil)—2—[2—(N— -metil-N-acetil-amino)-benzil-tio]-imidazolt kapunk, olaj formájában.
Hozam: 78%.
Tömeg (m/e): 338 (M‘), 120.
lH-NMR (CDCb, 6): 1,76 s, 3H, COCHa),
3,20 (s, 3H, NCHs), 4,39 (s, 2H, SCHz).
(2) A fenti módon kapott terméket az 1. példa (2) lépésében leírtak szerint kezelve l-2-piridil-2-[2-(N-metil-N-acetil-amino)-benzil-szulfinil]-imidazolt kapunk.
Olvadáspont: 188-189 °C (kloroform és diizopropil-éter elegyéből átkristályositva).
75. példa (1) 2-(2-ftálimido-benzil-tio)-l,3a,4,5,6,6a-hexahidro-6a-hidroxi-1- (2-piridil ,-ciklopenta[d]imidazolt a 67. példa (1, lépésében leírtak szerint kezelve 1,4,5,6-tetrahidro-l-(2-piridil)-2-(ftálimido-benzil-tio-ciklopenta(d]imidazolt kapunk.
Olvadáspont: 196-197 °C (kloroform és etil-acetát elegyéből átkristályositva).
(2) 1,80 g, fenti módon kapott vegyület, 0,22 g hidrazin-hidrát és 100 ml metanol elegyét 5 órán keresztül visszafolyató hütő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékokhoz metilén-kloridot adunk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szűrletet vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert bepárlással eltávolítjuk. A kristályos maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositjuk.
1,06 g l,4,5,6-tetrahidro-l-(2-piridil)-2-(amino-benzil-tio)-ciklopenta[d]imidazolt kapunk, halványsárga, lemezes kristályok formájában.
Hozam: 83%.
Olvadáspont: 121-123 °C.
(3) 0,27 g acetil-klorid 5 ml metilén-kloriddal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 2,0 g fenti, (2, lépés szerint előállított vegyületet, és 0,35 g trietil-amint tartalmazó 20 ml metilén-kloridot. A beadagolást jeges hűtés közben végezzük. Egy óra múlva a reakcióelegyet telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vizzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert bepárlással eltávolítjuk. A kristályos maradékot kloroform és etil-acetát elegyéből átkristályositjuk.
0,83 g l,4,5,6-tetrahidro-l-(2-piridil)-2-(acetil-amino-benzil-tio)-ciklopenta[d]imidazolt kapunk.
Hozam: 74%.
Olvadáspont: 214-217 °C (bomlás közben).
(4) A fenti (3) lépésben kapott terméket az 1. példa (2) lépésében leírtak szerint kezelve l,4,5,6-tetrahidro-l-(2-piridil)-2-(acetil-amino-benzil-szulfinil)-ciklopenta(d]imidazolt kapunk.
Olvadáspont: 188-191 °C (bomlás közben, etil-acetát és n-hexán elegyéböl átkristályositva).
76. példa (1) 1- (4—piridil )-2-merkapto-imidazolt és 2-ftélimido-benzil-kloridot az 1. példa (1) lépésében leírtak szerint kezelve l-(4-piridil)-2-(2-ftálimido-benzil-tio)-imidazolt kapunk.
Olvadáspont: 145-147 °C (etanolból átkristályosítva).
(2) A fenti módon kapott terméket a 75. példa (2) lépésében leírtak szerint kezelve l-(4-piridil)-2-(2-amino-benzil-tio)-imidazolt kapunk, olaj formájában.
Tömeg (m/e): 282 (M4), 106.
•H-NMR (CDCb): 4,21 (széles, 2H, NH2),
4.30 (s, 2H, SCH2).
(3) A fenti lépés szerint előállított terméket a 75. példa (3) lépésében leírtak szerint kezelve l-(4-piridil)-2-[2-(acetil-amino)-benzil-tio)-imidazolt kapunk.
Olvadáspont: 153-155 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositva).
(4) A fenti módon kapott terméket az 1. példa (2) lépésében leírtak szerint kezelve l-(4-piridil)-2-[2-(acetil-amino)-benzil-szulfinil]-imida2olt kapunk.
Olvadáspont: 147-149 °C (izopropil-alkohol és diizopropil-éter elegyéből átkristályositva).
77. példa (1, l-(2-piridil-metil,-2-merkapto-imidazolt és 2-ftálimido-benzil-kloridot az 1. példa (1) lépésében leírtak szerint kezelve l-(2-piridil-metil)-2-(2-ftáiimido-benzil-tio)-imidazolt kapunk.
Olvadáspont: 80-83 °C (etanolból átkristályosítva).
(2) A fenti módon kapott terméket a 75. példa (2) lépésében leírtak szerint kezelve 1- (2-piridil-metil)-2- (2-amino- benzil-tio )imidazolt kapunk, olaj formájában.
Tömeg (m/e): 296 (M*), 106.
•H-NMR (CDCb, í): 4,21 (s, 2H, SCHz),
4.31 (széles, 2H,
NHz), 5,10 (s, 2H,
NCHz).
(3) A fenti módon kapott terméket az 1. példa (2) lépésében leírtak szerint kezelve l-(2-piridil-metil )-2-( 2-amino-benzil-szulfinil)-imidazolt kapunk.
-2243
HU 201751 Β
Tömeg (m/e,: 312 (M1), 106.
^-NMR (CDCb δ): 4,26 (széles, 2H, NH2),
4,59 (ABq, 2H, NCHz), 5,29 (ABq, 2H, NCH2).
78. példa (1, 4,33 g o-(N-metil-N-fenil-araino)-benzil-alkoholt tartalmazó 50 ml tetrahidro-furánhoz -60 °C-on 14,3 ml, 15%-os, n-hexános n-butil-litium-oldatot adunk. 20 perc múlva az elegyhez 2,67 g trietil-amint adunk, és az elegyhez cseppenként hozzáadjuk 5,3 g p-toluolszulfonil-klorid 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet -20 °C-on órán keresztül keverjük. Ezután hozzáadunk 5,0 g trietil-amint és 3,59 g 1—(2—pi— ridil,-2-merkapto-imidazolt. A reakcióelegyhez óra múlva etil-acetátot adunk. Az elegyet vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert bepárlással eltávolítjuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetát és kloroform 1:9 térfogatarányú elegyével végezzük.
15. táblázat: (II—h) általános
4,55 g l-(2-piridil)-2-(N-metil-N-feníl-amino-benzil-tio,-imidazolt kapunk.
Hozam: 60%.
Olvadáspont: 90-92 °C (etil-acetát és n5 -hexán elegyéből átkristályositva).
(2) A fenti módon kapott terméket az
1. példa (2) lépésében leírtak szerint kezelve l-(2-piridil)-2-(N-metil-N-fenil-amino-benzil-szulfinil)-imidazolt kapunk.
Olvadáspont: 137-139 °C (izopropil-alkohol és n-hexán elegyéből átkristályositva).
79-84. példa (1) A megfelelő kiindulási vegyületeket a 78. példa (1) lépésében leírtak szerint ke20 zelve állítjuk elő a 15. táblázatban ismertetett (II—h) általános képletű kőztiterméket (n=0), a 15. reakcióvázlatnak megfelelően.
képletű vegyületek fizikai állandói
| Példa száma | A-gyürű | Fizikai tulajdonságok*1 |
| 79-(1) | X^N^A OCH3 | olaj; NMR, é: 3,96 (s, 3H, OCH3), 4,33 (s, 2H, SCH2), 6,27 (t, 2H, =CH-) Tömeg (m/e): 362 (M4) |
| 80-(1) | CH3 fX | olaj; NMR, δ: 2,38 (ε, 3H, C-CHa), 4,26 (s, 2H, SCHz), 6,25 (t, 2H, =CH-) 6,81 (t, 2H, N=CH-) Tömeg (m/e): 349 (M4), 192 |
| 81-(1) | CHs σ | olaj; NMR, δ: 2,03 (s, 3H, C-CHa), 4,11 (s, 2H, SCHz), 6,23 (t, 2H, =CH-) 6,71 (t, 2H, N=CH-) Tömeg (m/e): 346 (M4), 192 |
| 82-(1) | OCH3 X | olaj; NMR, δ: 3,79 (ε, 3H, OCHs), 4,38 (s, 2H, SCH2), 6,24 (t, 2H, =CH-) 6,72 (t, 2H, N=CH-) Tömeg (m/e): 362 (M4), 208 |
| 83-(1) | >sPCH3 CH3 | olaj |
| 84-(1) | X | Olvadáspont: 93-95 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositva) NMR, δ: 4,52 (s, 2H, SCH2), 6,30 and 6,83 (t, 2H, J=2Hz, Ο , Tömeg (m/e): 332 (M4), 156 |
*: az NMR-spektrumot CDCb-ban mérjük.
-2345
HU 201751 Β (2) A fenti módon előállított vegyületeket az 1. példa (2) lépésében leírtak szerint kezelve állítjuk elő a 16. táblázatban ismertetett (I-h) általános képletű vegyületeket (n=0), a 16. reakcióvázlatnak megfelelően. 5
16. táblázat: (I-h) általános képletű vegyületek fizikai állandói
| Példa száma | A-gyűrü | Fizikai tulajdonságok*' |
| 79-(2) | XX OCH3 | Olvadáspont: 112-114 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositva) |
| 80-(2) | CH3 &. | Olvadáspont: 106-120 °C (kloroform és n-hexán elegyéből átkristályositva) |
| 81-(2) | CH3 a | Olvadáspont: 113-115 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositva) |
| 82-(2) | OCH3 a | olaj; NMR, é: 3,84 (s, 3H, OCHs), 4,56 (s, 2H, SCH2), 6,24 and 6,76 (t, 2H, 202 -N ) Tömeg (m/e): 379 (M*)> 156 |
| 83-(2) | OCH3 x^N-X. CH3 | Olvadáspont: 127-128,5 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositva) |
| 84-(2) | a | Olvadáspont: 116-118 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositva) |
*: az NMR-spektrumot CDCh-ban mérjük.
85. példa (1) 19,6 g l-(5-nitro-2-piridil)-2-[2-(dimetil-amino)-benzil-tio]-imidazolt 400 ml 1:5 térfogatarányú tömény hidrogén-klorid-oldat - 70%-os vizes etanolelegyben oldunk. Az oldathoz 80 °C-on cseppenként hozzáadunk 82,7 g ón(II)-klorid-dihidrátot 100 ml vizben oldva, és a reakcióelegyet 1 órán keresztül a fenti hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vizes nátrium-hidroxid-oídattal meglúgositjuk, az oldhatatlan anyagokat leszűrjük. A szűrletet etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk, és az oldószert bepárlással eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és metanol 3:1 térfogatarányú elegyével végezzük. Az így kapott anyagot dietiléterból átkristályositjuk. A kristályokat szűréssel összegyűjtjük.
6,27 g l-(5-amino-2-piridil)-2-[2-(dimetil-amino)-benzil-tio]-imidazolt kapunk. Olvadáspont: 134-138 °C.
(2) A fenti módon kapott vegyületet az 1. példa (2) lépésében leírtak szerint kezelve l-(5-amino-2-piridil)-2-[2-(dimetil-amino)-benzil-szulfinilj-imidazolt kapunk. Olvadáspont: 140-143 °C (etanol és dietiléter elegyéből átkristályositva).
86. példa (1) l-(5-nitro-2-piridil)-2-merkapto65 -imidazolt és 2-morfolino-benzil-kloridot az 1.
-24HU 201751 Β példa (1, lépésében leírtak szerint kezelve l-(5-nitro-2-piridil,-2-(2-morfolino-benzil-tio)-imidazolt kapunk.
Olvadáspont: 199-202 °C (kloroform és n-hexán elegyéből átkristályositva.) (2, 7,95 g fenti módon előállított vegyületet 120 ml ecetsavban oldunk, és 2,5 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, atmoszferikus nyomáson, szobahőmérsékleten katalitikusán hidrogénezünk. A reakció befejeztével a katalizátort leszűrjük, és a szűrletból az oldószert bepárlással eltávolítjuk. A maradékhoz vizet adunk, és a vizes elegyet telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. Az így keletkezett kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük, és kloroform ós n-hexán elegyéből átkristályositjuk.
5,92 g l-(5-amino-2-piridil)-2-(2-morfolino-benzil-tio)-iraidazolt kapunk.
Hozam: 81%.
Olvadáspont: 178-181 °C.
(3) A fenti módon kapott vegyületet az 1. példa (2, lépése szerint kezelve l-(5-amino-2-piridil,-2-(2-morfolino-benzil-szulfinil)-imidazolt kapunk.
Olvadáspont: 190-192 °C (kloroform és n-hexán elegyéből átkristályositva, bomlás közben).
87. példa (1) l-(5-amino-2-piridil)-2-(2-morfolino-benzil-tio)-iniidazolt a 75. példa (3) lépéséit) ben leírtak szerint kezelve l-[5-(acetil-amino)-2-piridil]-2-(2-moifolino-benzil-tio)-imidazolt kapunk.
Hozam: 78%.
Olvadáspont: 164-167 °C (kloroform és n-hexán elegyéből átkristályositva).
(2) A fenti módon kapott vegyületet az 1. példa (2) lépésében leírtak szerint kezelve l-[5-(acetil-amino)-2-piridil]-2-(2-morfolino20 -benzil-szulfinil)-imidazolt kapunk.
Olvadáspont: 207-209 °C (kloroform és n-hexán elegyéből átkristályositva, bomlás közben).
88-91. példa (1) A megfelelő kiindulási vegyületeket az 1. példa (1) lépésében leírtak szerint ke30 zelve állítjuk elő a 17. táblázatban ismertetett (II-i) általános képletű köztitermékeket (n=0), a 17. reakcióvázlatnak megfelelően.
17. táblázat: (II—i) általános képletű vegyületek fizikai állandói
| Példa száma | A-gyűrű | Fizikai tulajdonságok |
| 88-(1) | CH3 XI | Olvadáspont: 106-107 °C (etil-acetátból átkristályositva) |
| 89-(1) | CH3 | Olvadáspont: 96-98 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkistályositva) |
| 90-(1) | Xi OCH3 | Olvadáspont: 112-118 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéból átkristályosítva) |
| 91-(1, | OCHs a | Olvadáspont: 118-119 °C (etanol és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítva) |
-2549 HU 201751 Β 50 (2) A fenti módon kapott vegyületeket a 86. példa (2) lépésében leírtak szerint kezelve állítjuk elő a 18. táblázatban ismertetett (II—j) általános képletű köztitermékeket (n=0), a 18. reakcióvázlatnak megfelelően. 5
18. táblázat: (II-j) általános képletű vegyületek fizikai állandói
| Példa száma | A-gyürü | Fizikai tulajdonságok*’ |
| 88-(2) | CHs XI | Olvadáspont: 116-118 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositva) |
| 89-(2) | CHj til CHs | Olvadáspont: 93-95 °C (etil-acetát és n-hexén elegyéből átkristályositva, |
| 90-(2, | XI OCH3 | Olvadáspont: 112-118 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositva) |
| 91-(2) | OCH3 íX | olaj; NMR 6: 3,82 (s, 3H, OCH3), 4,31 (ε, 2H, SCH2), 4,40 (sz, 2H, NH2) Tömeg (m/e): 312 (M‘), 106 |
*: az NMR-spektrumot CDCb-ban mérjük.
(3) A fenti módon kapott vegyületeket a 75. példa (3) lépésében leírtak szerint kezelve állítjuk elő a 19. táblázatban ismertetett (II—k) általános képletű köztitermékeket (n=0>, a 19. reakcióvázlatnak megfelelően.
19. táblázat: (II—k) általános képletű vegyületek fizikai állandói
| Példa száma | A-gyűrű | Fizikai tulajdonságok |
| 88-(3) | CH3 | Olvadáspont: 173—175 °C (izopropil-alkohol és diizopropil-éter elegyéből átkristályositva) |
| 89-(3, | CH3 | Olvadáspont: 131-133 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositva) |
| CH3 | ||
| 90-(3) | XI OCH3 | Olvadáspont: 137-140,5 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositva) |
| 91-(3) | OCH3 fY | Olvadáspont: 147-149 °C (etil-acetátból átkristályositva, |
-2651
HU 201751 Β (4) A fenti módon kapott vegyületeket az 1. példa (2, lépésében leírtak szerint kezelve állitjuk elő a 20. táblázatban ismertetett (I-i, általános képletű vegyületeket (n=0), a 20 reakcióvázlatnak megfelelően. 5
20. táblázat: (I-i) általános képletű vegyületek fizikai állandói
| Példa száma | A-gyűrű | Fizikai tulajdonságok |
| 38-(4, | CH3 xa N | Olvadáspont: 192-194 °C (metilén-klorid és n-hexán elegyéből átkristályositva) |
| 39-(4) | CH3 ΛΑ CH3 | Olvadáspont: 185-193 °C (metilén-klorid és n-hexán elegyéből átkristályositva) |
| 90-(4, | XA OCH3 | Olvadáspont: 155,5-157,7 °C (metilén-klorid és n-hexán elegyéből átkristályositva) |
| 91-14) | OCH3 X | Olvadáspont: 110-113 °C (etil-acetátból átkristályoeitva, |
92. példa (1) l-(2-piridil-metil)-2-(2-amino-benzil-tio)-imidazolt a 75. példa (3) lépésében leírtak szerint kezelve l-(2-piridil-metil)-2-[2- (acetil-amino )-benzil-tio]-imidazolt kapunk. Tömeg (m/e): 338 (M4)i 106.
Ή-NMR (CDCb, é): 2,29 (s, 3H, COCH3),
4,31 (s, 2H, SCH2),
5,10 (s, 2H, NCH2).
(2) A fenti módon kapott vegyületet az 1. példa (2) lépésében leírtak szerint kezelve l-(2-piridil-metil)-2-[2-(acetil-amino)-benzil-szulfinil]-imidazolt kapunk.
Olvadáspont: 146-148 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítva).
93. példa (1, 0,26 ml acetil-kloridot adunk jeges hűtés közben 0,98 g l-(5-amino-2-piridil)-2-[2-(dimetil-amino)-benzil-tio]-imidazol, 1 ml trietil-amin és 30 ml metilén-klorid elegyéhez. Az elegyet a fenti hőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, vizzel és telített, vizes nátri u m-hid rogén- karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert bepárlással eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkroma28 togi'áfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és metanol 30:1 térfogatarányú elegyével végezzük, a kapott anyagot diizopropil-éterböl átkristályositjuk. A kristályokat szűréssel összegyűjtjük.
0,82 g 1-(5-( acetil-amino)-2-piridil]-2- [ 2- (dimetil-amino)- benzil- tio]-imidazolt kapunk.
Olvadáspont: 137-139 °C.
(2) A fenti módon kapott vegyületet az
1. példa (2) lépésében leírtak szerint kezelve l-[5-(acetil-amino,-2-piridil]-2-[2-(dimetil-amino)-benzil-szulfinil]-imidazolt kapunk. Olvadáspont: 168-170 °C (etanol és éter elegyéből átkristályositva).
94. példa (1) 2,5 ml hangyasavhoz 1,4 g ecetsavanhidridet adunk, és az elegyet 60 °C-on, 30 percen keresztül keverjük. A reakcióelegyet jeges fürdőn lehűtjük, és hozzáadunk 1,07 g l-(4,6-dimetil-2-piridil)-2-(2-amino-benzil60 -tio)-imidazolt 4 ml hangyasavban oldva. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A reakció befejeztével az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk, és a vizes oldatot kálium-karbonáttal meglúgo65 sltjuk. Az elegyet ezután etil-acetáttal extra-2753 háljuk, szárítjuk, és az oldószert bepárlással eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetát és n-hexán 1:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A nyert kristályokat etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk.
0,64 g l-(4,6-dimetil-2-piridil)-2-[2-(formil-amino)-benzil-tio]-imidazolt kapunk.
Hozam: 55%.
Olvadáspont: 124-126,5 °C.
(2) A fenti módon kapott vegyületet az 1. példa (2) lépésében leírtak szerint kezelve 1—(4,6-dimetil- 2-piridil )-2-( 2-(formii-amino)-benzil-szulfinilj-imidazolt kapunk. 15
Olvadáspont: 160-162 °C (metilén-klorid és n-hexán elegyéből átkristélyosítva, bomlás közben).
ridhoz 1,7 g kálium-karbonát 10 ml vízzel készült oldatát adjuk. Intenzív keverés közben hozzáadunk 0,65 g benzoil-kloridot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 1 órán 5 keresztül keverjük. A reakció befejeztével a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert bepárlással eltávolítjuk. A kapott nyers kristályokat izopropil-alkohol és diizopropil-éter elegyéből átkris10 tályositjuk.
1,55 g l-(2-piridil)-2-[2-(benzoil-amino)-benzil-tioj-imidazolt kapunk.
Hozam: 95%.
Olvadáspont: 132-133 °C.
(2) A fenti módon kapott vegyületet az 1. példa (2) lépésében leírtak szerint kezelve l-( 2-piridil )-2~l 2-( benzoil-ainino)-benzil-szulfinil]-imidazolt kapunk.
Olvadáspont: 109-111 °C (etil-acetátból átk ristályosítva).
95. példa
96-97. példa (1) 10 ml, 1,2 g l-(2-piridil)-2-(2-amino-benzil-tio)-imidazolt tartalmazó metilén-klo- 25 (1) A megfelelő kiindulási vegyületeket a 95. példa (1) lépésében leírtak szerint kezelve állítjuk elő a 21. táblázatban ismertetett (II—1) általános képletű kóztitermékeket, a 21. reakcióvázlatnak megfelelően.
21. táblázat: (II—1) általános képletű vegyületek fizikai állandói
| Példa száma | R | Fizikai tulajdonságok |
| 96-(1) | -NHCO2C2H5 | Olvadáspont: 119-120 °C (izopropil-alkohol és diizopropil-éter elegyéből átkristályositva) |
| 97-(1) | -NHCOC2O5 | Olvadáspont: 98-100 °C (izopropil-alkohol és diizopropil-éter elegyéből átkristályositva) |
(2) A fenti módon kapott vegyületeket az 1. példa (2) lépésében leírtak szerint ke- 45 zelve állítjuk eló a 22. táblázatban ismertetett (I-j) általános képletű vegyületeket, a 22. reakcióvázlatnak megfelelően.
22. táblázat: (I-j) általános képletű vegyületek fizikai állandói
| Példa száma | R | Fizikai tulajdonságok |
| 96-(2) | -NHCO2C2H5 | Olvadáspont: 109-112 °C (etil-acetátból átkristályosítva) |
| 97-(2) | -NHCOC2H5 | Olvadáspont: 155-156 °C (kloroform ée diizopropil-éter elegyéből átkristályositva) |
-2855
HU 201751 Β
98. példa (1) 100 ml, 2,94 g l-(3-hidroxi-2-piridil)-2-[2-(dimetil-amino)-benzil-tio]-imidazolt és 3,76 ml trietil-amint tartalmazó melilén-kloridhoz jeges hűtés közben cseppenként hozzáadunk 0,96 ml acetil-kloridot. Két óra múlva a reakcióelegyet vizzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert bepárlással eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és aceton 30:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A kapott anyagot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk.
2,03 g l-(3-acetoxi-2-piridil)-2-(2-(dimetil-ainino,-benzil-tio]-imidazolt kapunk, színtelen, tűskristályok formájában.
Hozam: 63%.
Olvadáspont: 85-87 °C.
(2) A fenti módon előállított vegyületet az 1. példa (2) lépésében leírtak szerint kezelve l-(3-acetoxi-2-piridil)-2-[2-(dimetil-amino)-benzil-szulfinil]-imidazolt kapunk, olaj formájában.
FAB-tőmeg (m/e):
1H-NMR (CDCb, &): 2,19 (ε, 3H, COCHs),
2,57 [s, 6H, N(CH3)2], 4,77 (ABq, 2H, SCH2).
ÍR (cm-1): 1770 (NHCO),
1045 (S-0).
99. példa (1) l-( 3-hidroxi-2-piridil )-2-(2-morfolino-benzil-tio)-imidazolt a 98. példa (1) lépésében leírtak szerint kezelve l-(3-acetoxi-2-piridil )-2-( 2-morfolino-benzil-tio)-imidazolt kapunk.
Hozam: 73%.
Olvadáspont: 89-90 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkrístólyositva).
(2) A fenti módon kapott vegyületet az
1. példa (2) lépésében leírtak szerint kezelve 1- (3-acetoxi-2-piridil )-2-( 2-morfolino-benzil-szulfinil)-imidazolt kapunk.
Olvadáspont: 104-107 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítva,.
100. példa (1, 10 ml, 1,09 g l-(4,6-dimetil-2-piridil)-2-(2-amino-benzil-tio,-imidazolt és 0,5 ml trietil-amint tartalmazó metilén-kloridhoz jeges hűtés közben 0,48 g metánszulfonil-kloridot adunk. Egy óra múlva a reakcióelegyet vizzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert bepárlással eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és etil-acetát 10:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A kapott anyagot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositjuk.
1,0 g l-(4,6-dimetil-2-piridil)-2-[2-(metánszulfonil-amino)-benzil-tio]-imidazolt kapunk, színtelen, tűskristályok formájában. Hozam: 73%.
Olvadáspont: 121-123 °C.
(2) A fenti módon kapott vegyületet az 1. példa (2) lépésében leírtak szerint kezelve l-(4,6-dimetil-2-piridil)-2-[2-(metánszulfonil-aminol-benzil-szulfinilj-imidazolt kapunk.
| Olvadáspont: | 138-142 °C (metilén-klorid és n-hexán elegyéből átkristályositva). |
| 101. példa | |
| (1) 3,26 g | 1—( 3-hidroxi- 2-piridil)-2-[2- |
-(dimetil-amino)-benzil-tio]-imidazolt 100 ml dimetil-formamidban oldunk, és hozzáadunk 0,48 g 60%-os nátrium-hidridet. A reakcióelegyet ezután 20 percen keresztül keverjük, 1,3 ml izopropil-bromidot adunk hozzá cseppenként, és az elegyet szobahőmérsékleten 17 órán keresztül továbbkeverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk, és az oldószert bepárlással eltávolítjuk. A maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk.
2,47 g l-(3-izopropoxi-2-piridil)-2-[2-(dimetil-amino)-benzil-tioj-imidazolt kapunk. Hozam: 67%.
Olvadáspont: 85-87 °C.
(2) A fenti módon kapott vegyületet az 1. példa (2, lépésében leírtak szerint kezelve l-(3-izopropoxi-2-piridil)-2-(2-(dimetil-amino,-benzil-szulfinil]-imidazolt kapunk.
Tömeg (m/e): 384 (M‘), 134.
íH-NMR (CDCb, é): 1,32 és 1,34 (d, 3H,
CH3),
2,63 (s, 6H, N(CH3,2], 4,81 (ABq, 2H, SCH2).
102-103. példa (1) A megfelelő kiindulási vegyületekből a 101. példa (1) lépésében leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 23. táblázatban ismertetett (Π-ο) általános képletű köztitermékeket (n=0).
-2957
HU 201751 Β
23. táblázat: (II-o) általános képletű vegyületek fizikai állandói
| Példa száma | A-gyűrü | Fizikai tulajdonságok |
| 102-(1) | O-1-C3H7 σ | Olvadáspont: 117-119 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositva) |
| 103-(1) | OCH2CH=CH2 d. | Olvadáspont: 87-89 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositva) |
(2) A fenti módon kapott vegyületeket az 1. példa (2) lépésében leírtak szerint kezelve állítjuk elő a 24. táblázatban ismertetett (I-k) általános képletű vegyületeket (n=0).
24. táblázat: (I-k, általános képletű vegyületek fizikai állandói
| Példa száma | A-gyűrű | Fizikai tulajdonságok* |
| 102-(2) | O-Í-C3H7 a | Olvadáspont: 120-122 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositva) |
| 103-(2) | OCH2CH=CH2 Cl | olaj; NMR, é: 2,7-3,0 (m, 4H, OCH2), 3,6 -3,9 (m, 4H, NCH2), 4,58 (dt, 2H, OCH2CH=), 4,81 (ABq, 2H, SCH2), 5,97 (m, 1H, CH=), 5,1-5,5 (m, 2H, CH2=) FAB-tómeg (m/e): 425 (M‘+l), 176 |
*: az NMR-spektrumot CDCb-ban mérjük.
104. példa
100 ml, 1,5 g l-(4-piridil)-2-[2-(dimetil-amino)-benzil-tio]-imidazolt tartalmazó kloroformhoz 3,42 g 80%-os m-klór-perbenzoesavat 45 adunk, jeges hűtés közben. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük, majd 8,36 g nátrium-hidrogén-szulfitot adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 2 órán keresztül állni hagyjuk. A reakcióelegyet telített, vizes, nátrium- 50 -hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert bepárlással eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és metanol 40:1 térfogatarányú 55 elegyével végezzük. Az anyagot kloroform és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk.
0,91 g l-(4-piridil)-2-l2-(dimetil-amino)-benzil-szulfonil]-imidazolt kapunk.
Olvadáspont: 132-135 °C. 60
A kiindulási vegyületek előállítását az alábbi kísérleti példákkal szemléltetjük.
1. kísérleti példa
3,76 g 2-amino-piridin és 7 g 2,2 dietoxi-etil-izotiocianát toluollal készült oldatát visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakció befejeztével az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetát és n-hexán elegyéból átkristályositjuk.
g N-(2,2-dietoxi-etil)-N’-(2-piridil)-tiokarbamidot. kapunk.
Olvadáspont: 126-128 °C.
(2) 8,94 g fenti módon előállított vegyület és kevés tömény hidrogén-klorid-oldat ecetsavval készült oldatát visszafolyató hútó alatt forraljuk. A reakció befejeződése után az oldatból az oldószert bepárlással eltávolítjuk. A maradékot vízben oldjuk, és nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. A keletkezett kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük.
4,91 g l-(2-piridil)-2-merkapto-imidazolt kapunk.
Olvadáspont: 159-161 °C (izopropil-alkohol, diizopropil-éter és n-hexán elegyéből átkristályositva).
-3059
HU 201751 Β
| 2-25. kísérleti példa | n=0 a | 3-24. kísérleti példákban, és |
| A megfelelő kiindulási vegyületeket az | n=2 a 25. | kísérleti példában, |
| 1. kísérleti példa (1) és (2) lépésében leírtak | Rl és R2 | jelentése hidrogén- |
| szerint kezelve állítjuk elő a 25. táblázatban 5 | atom, | |
| ismertetett (III) általános képletű köztitermé- | Ra | jelentése etilc sö- |
| keket a 23. reakcióvázlatnak megfelelően. | pört, | |
| A reakcióvázlat | és | |
| képleteiben n=l a 2. kísérleti példá- | Z | ' jelentése kénatom. |
bán, 10
25. táblázat: (III) általános képletű vegyületek fizikai állandói
| Példa száma | A-gyürű | Fizikai tulajdonságok |
| 2 | ^N-^x | Olvadáspont: 181-183 °C (etanolból átkristályositva) |
| 3 | CH3 XX | Olvadáspont: 209,5-211,5 “C (metanolból átkristályositva) |
| 4 | NOz XX | Olvadáspont: 267-269 C (etanolból átkristályositva) |
| 5 | CH3 A CH3 | Olvadáspont: 170-172 °C (metanolból átkristályositva) |
| 6 | OCH3 a | Olvadáspont: 223-225 °C (etanolból átkristályositva) |
| 7 | CH3 OC | Olvadáspont: 187-190 °C (etanolból átkristályositva) |
| 8 | Br XX | Olvadáspont: 227-229 °C (etanolból átkristályositva) |
| 9 | XX OCH3 | Olvadáspont: 188-190 °C (etanolból átkristályositva) |
| 10 | CHs Cx. | Olvadáspont: 166-168 °C (etanolból átkristályositva) |
| 11 | Cl XX | Olvadáspont: 222-225 °C (etanolból átkristályositva) |
-3161 HU 201751 Β 62
| Példa száma | A-gyűrű | Fizikai tulajdonságok |
| 12 | CF3 Xx | Olvadáspont: 205 °C (bomlás közben) (etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből átkristályositva) |
| 13 | O^3j^Cll3 | Olvadáspont: 205-207 °C (etanol, diizopropil-éter és n-hexán elegyéból átkristályositva) |
| 14 | OCH3 il CHa^N^^x. | Olvadáspont: 163-166 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositva) |
| 15 | OCH2CF3 fi. | Olvadáspont: 162-165 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositva) |
| 16 | OH a | Olvadáspont: 181-183 °C (metanolból átkristályositva, |
| 17 | CHa | Olvadáspont: 208-211 °C (etil-acetátból átkristályositva) |
| 18 | ö- | Olvadáspont: 263-265 °C (etanolból átkristályositva, |
| 19 | ςχ | Olvadáspont: 251-253 °C (metanolból átkristályositva, |
| 20 | OCHa 4 | Olvadáspont: 157-159 °C (metanolból átkristályositva) |
| 21 | „XX | Olvadáspont: kb. 185 °C (bomlás közben) (etanolból átkristályositva) |
| 22 | OCH3 XX | Olvadáspont: 158-160 °C (etanolból átkristályositva) |
| 23 | NC XX | Olvadáspont: 279-283 °C (metanolból átkristályositva) |
-3263
HU 201751 Β
| Példa Bzáma | A-gyűrü | Fizikai tulajdonságok |
| 24 | öób | Olvadáspont: 194-200 °C (etanolból átkristályosítva) |
| 25 | CX | Olvadáspont: 161-163,5 °C (etanolból átkristályosítva) |
26. kísérleti példa 15 (1) 57,96 g o-(dimetil-karbaraoil)-benzoesav tetrahidrofuránnal készült oldatát cseppenként hozzáadjuk 34,05 g nátrium-bór-hidrid tetrahidrofuránnal készült 20 szuszpenziójához. Miután a reakció szobahőmérsékleten lejátszódott, a reakcióelegyhez 170,3 g bór-trifluorid-éterátot adunk cseppenként, és visszafolyató hűtő alatt tovább forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, hozzá- 25 adjuk 54 g oxálsav vízzel és metanollal készült oldatát, és az elegyet visszafolyató hűtó alatt tovább forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, és etil-acetáttal lúgos körülmények között extraháljuk. Az extraktumot bepárol- 30 juk, és a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk.
19,04 g o-(dimetil-amino-metil)-benzil-alkoholt kapunk.
Forráspont: 106-109 °C (516 Pa nyomáson). 35 (2) 2,89 g tionil-kloridot adunk cseppenként 2,9 g fenti módon előállított vegyület metilén-kloriddal készült oldatához. Miután a reakciót szobahőmérsékleten lejátszattuk, a reakcióelegyet dietil-éterrel hígítjuk. 40 A kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük.
3,78 g o-(dimetil-amino-metil)-benzil-klorid-hidrogén-kloridot kapunk.
Olvadáspont: 143-147 °C. 45 (2) 1,7 g litium-aluminium-hidrid tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 5,06 g N-metil-N-fenil-antranilsav tetrahidrofurános oldatát. A reakciót szobahőmérsékleten lejátszatjuk, majd a reakcióelegyet jeges fürdőn lehűtjük. Az elegyhez telített, vizes nátrium-szulfát-oldatot adunk, és az oldhatatlan anyagokat szűréssel elválasztjuk. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk.
4,33 g o-(N-metil-N-fenil-amino)-benzil-alkoholt kapunk, színtelen olaj formájában. Tömeg (m/e): 213 (M‘),
HI-NMR (CDCb, é): 2,10 (t, IH, J=6
Hz, OH), 3,21 (s, 3H, NCH3), 4,56 (d, 2H, J=6 Hz, CH2O), IR ^foly.dék^ (cm-i): 3360.
28. kísérleti példa
27. kísérleti példa
2,4 g litium-aluminium-hidrid dietil-éteres szuszpenziójához jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 9 g etil-o-(l-pirrolil,-benzoát dietil-éteres oldatát. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyhez vizet és telített, vizes nátrium-szulfát-oldatot adunk, és az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk. A szürletből az oldószert bepárlással eltávolítjuk, és a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk.
6,3 g o-(l-pirrolil)-benzil-alkoholt ka(1, 5,12 g N-fenil-antranilsav tetrahidrofuránnal készült oldatához 32,2 ml hexános n-butil-litium-oldatot, majd 4,42 g metil-jodid tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk, -60 °C-on, majd a reakciót szobahőmérsékleten lejátszatjuk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez vizet adunk, és a vizes elegyet etil-acetáttal savas körülmények között extraháljuk. Az extraktumból az oldószert bepárlással eltávolítjuk.
5,06 g N-metil-N-fenil-antranilsavat kapunk, olaj formájában.
Hozam:
Tömeg (m/e):
’H-NMR (CDCb, é):
IR (cm-1):
93%.
227 (M‘).
3,22 (s, 3H, NCH3). 1690 (COOH).
punk.
Forráspont:
Tömeg (m/e): iH-NMR (CDCb, é):
IR (cm*1)
120-135 °C (387-516
Pa nyomáson).
4,52 (s, 2H, CH2O), 6,30 és 6,83 (t, 2H,
J=2 Hz, 1-pirrolil). 3380.
29. kísérleti példa
6,82 g 2-amino-ciklohexanon-hidrogén-klorid, 6,21 g 2-piridil-izotiocianát-dimer és 100 ml toluol elegyét melegítés közben keverjük. A reakcióelegyet 50 °C-ra hűtjük, mujd cseppenként hozzáadunk 4,62 g trietil-3365 HU 201751 Β 66
-amint. A reakció befejeztével vizet adunk a reakcióelegyhez, és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert bepárlással eltávolítjuk. 5
8,2 g N-(2-piridil)-N'-(2-oxo-ciklohexil)-tiokarbamidot kapunk.
Hozam: 72%.
Olvadáspont: 149-151 °C.
30. kísérleti példa
| Példa száma | R | Fizikai tulajdonságok |
| 36 | Olvadáspont: 155,5-158 °C (etil-acetátból átkristályositva) |
2-amino-ciklopentanon-hidrogén-kloridot a 29. kísérleti példában leírtak szerint kezelve 2-merkapto-l,3a,4,5,6,6a-hexahidro-6a- hidroxi-1- (2-piridil)-ciklopenta[d Jimidazolt kapunk.
Hozam: 55%.
Olvadáspont: 126-127 °C.
31. kísérleti példa
N-(2-piridil)-N’-(2-oxo-ciklohexil)-tiokarbamidot a 67. példa (1) lépésében leírtak szerint kezelve l-(2-piridil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzimidazol-2-tiont kapunk. Olvadáspont: 203-204 °C (etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályositva).
32-36. kísérleti példa
2-merkapto-l,3a,4,5,6,6a-hexahidro-6a-hid roxi-1- (2-piridil )-ciklopenta[ d jimidazolt és a megfelelő kiindulási vegyületeket az 1. példa (1) lépésében leírtak szerint kezelve állitjuk elő a 26. táblázatban ismertetett (V) általános képletű vegyületeket, a 24. reakcióvázlatnak megfelelően.
26. táblázat: (V’) általános képletű vegyületek fizikai állandói
| Példa száma | R | Fizikai tulajdonságok |
| 32 | - N(CH3)2 | olaj |
| 33 | -N(C2H5)2 | olaj |
| 34 | olaj | |
| 35 | \_/ | olaj |
37. kísérleti példa (1, 24,2 g etil-o-fluor-benzoátot és
9,8 g imidazolt nátrium-hidrid jelenlétében melegítünk.
23 g etil-o-imidazolil-benzoátot kapunk.
Forráspont: 165-167 °C (258 Pa nyomáson).
(2, 5 g fenti módon előállított terméket a 28. kísérleti példában leírtak szerint kezelve 3,4 g o-imidazolil-benzil-alkoholt ka25 púnk.
(3) 3,4 g fenti módon kapott vegyületet a 26. kísérleti példa (2) lépésében leírtak szerint kezelve 3,3 g o-imidazolil-benzil-kloridot kapunk.
Olvadáspont: 160-161 °C (etanol és dietil-éter elegyéből étkristályosítva).
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai hatását az alábbiak35 bán ismertetjük.
1. Gyomorsav szekréciót gátló hatás vizsgálata
A vizsgálandó vegyületeket desztillált vízben szuszpendálva vagy oldva, 30 mg/kg dózisban orálisan adjuk 6 hetes him SD patkányoknak (csoportonként 5 állat). Egy óra múlva szubkután módon 1 mg/kg pentagasztrint adunk az állatoknak. A pentagasztrin beadása után 30 perccel a patkányokat leöljük, a pylorust elkotjük és a gyomortartalmat összegyűjtjük. Az összegyűjtött gyomor50 nedv teljes savtartalmát títrálással határozzuk meg.
A gyomorsav-szekréciót gátló hatást az alábbi képlet segítségével számítjuk ki:
/Kezeletlen csoportban mért ösz\szes sav
Kezelt \ csoportban 1 mért ősz- j — szes sav /
Gátlási 60 index (%)
- X 100
Kezeletlen csoportban mért összes sav
| 67 HU : | 201751 B | |
| Az értékelés az alábbiak szerint történik; gátlási index 2 70%: ++ | 19. | |
| 70% > gátlási index 2 40%: + | 20. | |
| 2. H'/K'-ATP-áz enzimatikus aktivitását gátló | 5 | 21. |
| hatás vizsgálata | 22. | |
| Sertésből frissen nyert gyomornyálkából | 23. | |
| Sigrist-Nelson és munkatársai [FEBS LET- | 10 | |
| TERS 197 (1.2) 187 (1986)] módszerével elválasztjuk a gyomor savas váladékát termelő | 24. | |
| sejteket. Szakaszos sűrűség-gradienst alkalmazva preparáljuk a H*/K‘-ATP-ázt tartalma- | 25. | |
| zó vezikulákat. A H‘/K‘-ATP-áz enzimatikus aktivitását a vizsgálandó vegyületek jelenlé- | 15 | 26. |
| tében Keeling és munkatársai [Biochemical Pharmacology 34(16), 2967 (1985)] módszeré- | 27. | |
| vel határozzuk meg. A gátlási arányt a H‘/ | 28. | |
| /K‘-ATP-áz enzimatikus aktivitásának a vizs- | 20 | |
| gált vegyület jelenlétében és távollétében mért különbségéből számítjuk ki. Az egyes | 29. | |
| vegyületek ICso értékét az egyes vegyületek különböző koncentrációi esetén kapott gátlási | 30. | |
| arányok alapján felvett koncentrációgátló görbe alapján határozzuk meg. | 25 | 31. |
| A 27. és 28. táblázatban a vegyületek száma az alábbi vegyületeket jelenti: | 32. | |
| 1 l-[ 5-( trifluor-metil )-2-piridil]-2-(2-(di- | 33. | |
| metil-amino)-benzil-szulfinil]-imidazol, 2. l-(6-metil-4-metoxi-2-pÍridil )-2-(2-( dime- | 30 | |
| til-amino)-benzil-szulfinilj-imidazol, 3. l-[ 4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-piridil]-2-( 2- -(dimetil-amino )-benzil-szulfinil]-imid- | 34. | |
| azol, 4. l-(3-hidroxi-2-piridil)-2-[2-(dimetil-amino)-benzil-szulfinil]-imidazol, | 35 | 35. |
| 5. l-(2-metil-4-piridil)-2-(2-(dimetil-amino)- benzil-szulfinilj-imidazol, | 36. | |
| 6. 1- (5-metoxi-2-piridil)-2- [2- (dimetil-ami- | 40 | |
| no)-benzil-szulfinil]-imidazol, 7. 1- [ 2- (2-piridil)—etil ]—2—(2- (dimetil-ami- | 37. | |
| no)-benzil-szulfinil]-imidazol, 8. 1- (5-ciano-2-piridil )-2- [ 2- (dimetil-ami- | 38. | |
| no)-benzil-szulfinil]-imidazol, 9. l-[3-(benzil-oxi)-2-piridil]-2-[2-(dimetil- -amino)-benzil-szulfinil]-imidazol, | 45 | 39. |
| 10. 1- (2-piridil-metil )-2- [ 2- (dimetil-amino)- -benzil-szulfinil]-imidazol, | 40. | |
| 11. 1- (2-piridil)-2-[ 2- (dimetil-amino)- benzil- -szulfinilj-imidazol, | 50 | 41. |
| 12. 1- (5-klór-2-piridil)-2-[ 2- (dimetil-amino)- -benzil-szulfinil]-imidazol, | 42. | |
| 13. 1- (4-piridil )-2- [ 2- (dimetil-amino )-benzil- | 43. | |
| -szulfinilj-imidazol, | 55 | |
| 14. 1—(5-nitro-2-piridil )-2- [ 2- (dimetil-ami- no)-benzil-szulfinil]-imidazol, | 44. | |
| 15. l-(4-.metoxi-2-piridil )-2-[2-(dimetil-ami- no)-benzil-szulfinil]-imidazol, | 45. | |
| 16. l-(3-metoxi-2-piridil )-2-(2-(dimetil-amino)-benzil-6zulfinil]-imidazol, | 60 | 46. |
| 17. l-(3-metil-2-piridil)-2-[2-(dimetil-amino)-benzil-szulfinil]-imidazol, 18. l-(4-metil-2-piridil)-2-[2-(dietil-amino)- | 47. | |
| -benzil-szulfinilj-imidazol, | 65 | és |
l—(3—metil—2—piridil)—2—[2—(dietil—amino>—
-benzil-szulfinilj-imidazol, l-(6-metil-4-inetoxi-2-piridil)-2-[2-(di-etil-amino)-benzil-szulfinil]-imidazol,
1- (3-metoxi-2-piridil)—2—[ 2— (dietil-amino)-benzil-szulfinil]-imidazol, l-(2-metil-4-piridil)-2-[2-(dietil-amino)-benzil-szulfinilj-imidazol,
1-(2-piridil )-2-[2-( dietil-amino)-benzil-szulfinilj-imidazol, l-(3-metil-2-piridil)-2-(2-morfolino-benzil-szulfinil)-imidazol,
1- (5-metil-2-piridil )-2-( morfolino-benzil-szulfinil)-imidazol, l-(6-metil-2-piridil)-2-(2-morfolino-benzil-szulfinil)-imidazol,
1- (3-metoxi-2- pir i d il)—2— (2-morfolino-benzil-szulfinil)-imidazol, l-(2-piridil)-2-(2-morfolino-benzil-szulfinil)-imidazol, l-(3-metil-2-piridil)-2-(2-piperidino-benzil-szulfinil)-imidazol, l-(2-piridil)-2-(2-piperidino-benzil-szulfinilj-imidazol,
1- (2-piridil )-2-[ 2- (diizopropil-amino)-benzil-szulfinil]-imidazol, l-(2-piridil)-2-[2-(ciklohexil-amino)-benzil-szulfinil]-imidazol, l-(2-piridil)-2-[2-(dimetil-amino)-benzil-szulfinil]-4,5,6,7-tetrahidro-benz[d]imidazol,
1- (2-piridil )-2-[ 2-( dimetil-amino )-benzil-szulfinil]-l,4,5)6-tetrahidro-ciklopenta[d]imidazol, l-(2-piridil)-2-[2-(dietil-amino)-benzil-szulf inil ]-1,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[djimidazol, l-(2-piridil)-2-(2-morfolino-benzil-szulfinil)-1,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[ d ]imidazol, l-(2-piridil-2-[2-(acetil-amino)-benzil-szulfinil]-imidazol, l-(2-piridil-2-[2-(metil-amino)-benzil-szulfinil]-imidazol, l-(2-piridil-2-[2-(acetil-amino)-benzil- szulfinil]-1,4,5,6-tetrahidro-ciklopenta[djimidazol, l-[(2-piridil)-metil]-2-(2-amÍno-benzil-szulfinil)-imidazol,
1- (2-piridil )-2-[ 2-( l-pirrolil)-benzil-szulfinil]-imidazol, l-(5-amino-2-piridil)-2-[2-dimetil-amino)-benzil-szulfinilj-imidazol,
1- (3-metoxi-2- piridil )-2-[ 2-(acetil-amino)-benzil-szulfinil]-imidazol, l-[5-(acetil-amino)-2-piridÍl]-2-[2-(dimetil-amino)-benzil-szulfinilj-imidazol,
1- (4,6-diraetil-2-piridil )-2-[ 2- (formil-amino)-benzil-szulfinil]-imidazol, l-(3-acetoxi-2-piridil)-2-[2-(dimetil-amino)-benzil-szulfinil]-inudazol, l-(3-izopropoxi-2-piridil)-2-[2-(dimetil-amino)-benzil-szulfinil]-imidazol,
A vizsgálati eredményeket az alábbi 27.
28. számú táblázatokban foglaljuk össze.
-3569
27. Táblázat
28. Táblázat
| Vegyület száma | Gyomorsav-szekréciót gátló hatás |
| 2 | + |
| 5 | ++ |
| 6 | ++ |
| 7 | ++ |
| 9 | + |
| 10 | ++ |
| 11 | ++ |
| 13 | ++ |
| 15 | ++ |
| 16 | ++ |
| 17 | ++ |
| 18 | ++ |
| 19 | ++ |
| 20 | ++ |
| 21 | ++ |
| 22 | ++ |
| 23 | ++ |
| 24 | ++ |
| 25 | ++ |
| 26 | ++ |
| 27 | ++ |
| 28 | ++ |
| 29 | ++ |
| 30 | ++ |
| 31 | + |
| 34 | ++ |
| 35 | ++ |
| 36 | ++ |
| 37 | ++ |
| 38 | + |
| 39 | ++ |
| 40 | + |
| 41 | ++ |
| 42 | + |
| 43 | ++ |
| 44 | + |
| 45 | + |
| 47 | + |
| Vegyület száma | H*/K’-ATP-áz enzimatikus aktivitását gátló hatás ICso (ymól/l) |
| 1 | 7.4x10-« |
| 2 | 3.4x10-« |
| 3 | 6.8x10-« |
| 4 | 4.3x10-« |
| 6 | 1.2xl0-5 |
| 7 | 4.4xl0-5 |
| 8 | 3.5x10-5 |
| 9 | 1.2xl0-5 |
| 10 | 4.7x10-5 |
| 11 | 5.5x10-« |
| 12 | 1.3x10-5 |
| 13 | 3.6x10-5 |
| 14 | 6.0x10-5 |
| 15 | 2.6x10-« |
| 16 | 3.3x10-5 |
| 17 | 3.3x10-5 |
| 18 | 8.2x10-« |
| 20 | 7.2x10-« |
| 23 | 3.1xl0-5 |
| 31 | 2.2x10-5 |
| 32 | 4.3x10-« |
| 33 | 5.9x10-6 |
| 34 | 3.2xl0-6 |
| 35 | 1.1x10-5 |
| 38 | 7.0x10-6 |
| 42 | 5.7x10-6 |
| 44 | 2.0x10-5 |
| 46 | 1.2x10-5 |
| 47 | 1.6x10-5 |
-36HU 201751 B
Claims (36)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű imidazol-származékok - a képletben azA-gyűrű jelentése adott esetben egymástól függetlenül halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal, fenil-(l-4 szénatomos,alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal, 2-5 szénatomos alkanoil-araino-csoporttal, 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal, cianocsoporttal, trifluor-(l-4 szénatomos )alkil-csoporttal, trifluor-(l-4 szénatomos )alkoxi-csoporttal, 2-5 szénatomos alkenil-oxi-csoporttal vagy hidroxicsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, aB-gyűrű jelentése adott esetben aminocsoporttal, mono- vagy di(l-5 szénatomos)alkil-amino-csoporttal, 2-5 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal, 3-8 szénatomos cikloalkil-amino-csoporttal, N—(1—5 szénatomos)alkil-N-fenil-amino-csoporttal, di(l—5 szénatomos alkil )-amino-(l-5 szénatomos )alkil-csoporttal,N-(l-5 szénatomos )alkil-N-( 2-5 szénatomos)-alkanoil-amino-csoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, benzoil-amino-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-csoporttal, formil-amino-csoporttal, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal, imidazolilcsoporttal, morfolinocsoporttal, pirrolilcsoporttal, pirrolidinocsoporttal, pirazolilcsoporttal vagy piperidinocsoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport,R1 és R2 jelentése hidrogénatom vagy együtt egy —(CHílq— általános képletű csoportot képeznek, m értéke 1 vagy 2, n értéke 0, 1 vagy 2, és q értéke 3 vagy 4 és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy a, egy (II, általános képletű imidazol-származékot - a képletben azA-gyűrű, B-gyürű, R1, R2 és n jelentése a tárgyi körben megadott vagy annak sóját oxidáljuk, vagyb) egy (III) általános képletű merkapto-imidazol-származékot - a képletben az A-gyűrű, R1, R2 és n jelentése a tárgyi körben megadott - vagy annak sóját egy (IV) általános képletű toluol-származékkal - a képletbenX jelentése reakcióképes csoport, és aB-gyűrű jelentése a tárgyi körben megadott vagy annak sójával kondenzáljuk, és a kapott (II, általános képletű vegyületet a képletben azA-gyűrű, B-gyűrű, R1, R2 és n jelentése a fent megadott - oxidáljuk, vagyc) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (I’) általános képletű vegyületek előállítására - a képletbenR11 és R21 együtt egy -(CH2,q- általános képletű csoportot képeznek, és azA-gyűrű, B-gyűrű, m, n és q jelentése a tárgyi körben megadott egy (V) általános képletű vegyületet - a képletbenRu, R21, A-gyűrű, B-gyűrű és n jelentése a fent megadott - dehidratálunk, és a kapott (II’) általános képletű vegyületet - a képletbenA-gyűrü, B-gyűrü, Ru, R21 és n jelentése a fent megadott - oxidáljuk, és kívánt esetben egy, a fenti eljárások bármelyikével előállítóit (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóvá alakítunk.(Elsőbbsége: 1987. 08. 28.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárások bármelyike olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében azA-gyúrű jelentése adott esetben egymástól függetlenül egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy fenil-(l-2 szénatomos)alkoxi-csoporttal szubsztituált 2- vagy 4-piridil-csoport, aB-gyűrű jelentése adott esetben egy aminocsoporttal, mono(l-4 szénatomos Jalkil-amino-csoporttal, di(l-4 szénatomos alkil)— -amino-csoporttal, 2-5 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal, morfolinocsoporttal, 1-pirrolil-csoporttal vagy piperidinocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és m értéke 1, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.(Elsőbbsége: 1987. 08. 28.)
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében azA-gyűrű jelentése 2- vagy 4-piridil-csoport, 3-, 4- vagy 5-(1-4 szénatomos alkoxi)-2-piridil-csoport, 3-, 4-, 5-, vagy 6-(1-4 szénatomos alkil)-2-piridil-csoport, 3-[fenil-(1-2 szénatomos,alkoxi]-2-piridil-csoport, 2-(1-4 szénatomos alkil)-4-piridil-csoport vagy 4-(1-4 szénatomos alkoxi)-6-(l-4 szénatomos alkil)-2-piridil-csoport, és aB-gyűrű jelentése fenilcsoport, 2-morfolino-fenil-csoport, 2-amino-fenil-csoport, 2-[mono(l-4 szénatomos alkil)-amino]-fenil-37HU 201751 B-csoport, 2-[di(l—4 szénatomos alkil)-amino]-fenil-csoport, 2-(l-pirrolil)-fenil-csoport, 2-piperidino-fenil-csoport vagy 2—[(2—5 szénatomos alkanoil)-amino]-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.(Elsőbbsége: 1987. 08. 28.)
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében azA-gyűrü jelentése 2- vagy 4-piridil-csoport, 3-, 4- vagy 5-metoxi-2-piridil-csoport, 3-, 4-, 5- vagy 6-metil-2-pirid.il-csoport, 3-(benzil-oxi)-2-piridil-csoport, 2-metil-4-piridil-csoport vagy 4-metoxi-6-metil-2-piridil-csoport, és aB-gyűrű jelentése fenilcsoport, 2-morfolino-fenil-csoport, 2-amino-fenil-csoport, 2- 20-(metil-amino)-fenil-csoport, 2-(etil-amino)-f e nil-csoport, 2- (dimetil-amino)-f enil-csoport, 2-(dietil-amino)-fenil-csoport, 2-(l-pirrolil)-fenil-csoport, 2-piperidino-fenil-csoport vagy 2-(acetil-amino)-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.(Elsőbbsége: 1987. 08. 28.)
- 5. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében azA-gyűrű jelentése 2-piridil-csoport vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy1- 4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált2- piridil-csoport, aB-gyűrű jelentése fenilcsoport vagy egy aminocsoporttal mono(l-4 szénatomos alkil)-ainino-csoporttal, di(l—4 szénatomos alkil )-amino-csoporttal vagy 1-pirrolilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és n értéket 0, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.(Elsőbbsége: 1987. 08. 28.)
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében azA-gyűrű jelentése 2-piridil-csoport, vagy 3- vagy 4- (1-4 szénatomos alkil)-2-piridil-csoport vagy 3- (1-4 szénatomos alkoxi )- 2- piridil-csoport, és aB gyűrű jelentése fenilcsoport, 2-amino-fenil-csoport, 2-[ monoi 1-4 szénatomos alkil)-amino]-fenil-csoport, 2- [di(l—4 szénatomos alkil )-amino]-fenil-C8oport vagy 2-(l-pirrolil)-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy a 60 megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1987. 08. 23.)
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyá74 szatilag elfogadható savaddíciós sóik előállításéra, amelyek képletében azA-gyűrű jelentése 2-piridil-csoport vagy 3- vagy 4-metil-2-piridil-csoport vagy 5 3-metoxi-2-piridil-csoport, és aB-gyűrű jelentése 2-amino-fenil-csoport, 2-(dimetil-amino)-fenil-csoport, 2-(dietil-amino)-fenil-csoport vagy 2-(l-pirrolil)-fenil10 -csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1987. 08. 28.)
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás 1-(2-piridil)-2-[2-(l-pirrolil)-benzil-szulfinil]15 -imidazol és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.(Elsőbbsége: 1987. 08. 28.)
- 9. A 7. igénypont szerinti eljárás l—(3— -inetil-2-piridil)-2-[2-( dimetil-amino)-benzil-szulfinil]-imidazol és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási ve25 gyületeket használjuk.(Elsőbbsége: 1987. 08. 28).
- 10. A 7. igénypont szerinti eljárás 1,4,5,6-tetrahidro-1 - (2-pir id il)-2- [ 2 - (dietil-amino)-benzil-szulfinil]-ciklopenta[d)imidazol30 és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1987. 08. 28.)
- 11. Eljárás gyógyászati készítmények35 előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben az A-gyűrű, B-gyürü, R1, R2, m és n jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy annak 40 egy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészitésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük, és gyógyászati készítménnyé formáljuk.45 (Elsőbbsége: 1987. 08. 28.)
- 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját50 használjuk, amelynek képletében azA-gyűrü B-gyürü, R1, R2, m és n jelentése a 3. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1987. 08. 28.)
- 13. A 11. igénypont szerinti eljárás, az55 zal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját használjuk, amelynek képletében az A-gyűrű, B-gyűrű, R1, R2, m έε n jelentése a 6. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1987. 08. 28.)
- 14. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként l-(2-piridil) -2-[2-(l-pirrolil)-benzil-szulfinil]-imidazolt-38HU 201751 Β vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját használjuk.(Elsőbbsége: 1987. 08. 28.)
- 15. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként l-(3-metil-2-piridil)-2-[2-(diraetil-amino)-benzil-szulfinil]-imidazolt vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját használjuk.(Elsőbbsége: 1987. 08. 28.)
- 16. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 1,4,5,6-tetrahidro-l-(2-piridil)-2-[2-(dietil-amino)-benzil-szulfinill-ciklopenta[d]imidazolt vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját használjuk.(Elsőbbsége: 1987. 08. 28.)
- 17. Eljárás az (I) általános képletű imidazol-származékok - a képletben azA-gyűrü jelentése adott esetben egymástól függetlenül halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal, fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal, 2-5 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal, 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal, cianocsoporttal vagy hidroxilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, aB-gyűrü jelentése adott esetben aminocsoporttal, mono- vagy di(l—5 szénatomos)alkil-amino-csoporttal, 2-5 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal, 3-8 szénatomos cikloalkil-amino-csoporttal, N-(1-5 szénatomos) alkil-N-fenil-amino-csoporttal, di(l—5) szénatomos alkil )-aminó-( 1-5 szénatomos )alkilcsoporttal, N-(1-5 szénatomos alkil-N-(2-5 szénatomos)alkanoil-amino-csoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, formil-amino-csoporttal, imidazolilcsoporttal, morfolinocsoporttal, pirrolilcsoporttal, pirrolidinocsoporttal, pirazolilcsoporltal vagy piperidinocsoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport,R1 és R2 jelentése hidrogénatom, m értéke 1 vagy 2, és n értéke 0, 1 vagy 2és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy (II) általános képletű imidazol-származékot - a képletben azA-gyürű, B-gyűrű, R1, R2 és n jelentése a tárgyi körben megadott vagy annak sóját oxidáljuk, vagyb) egy (III) általános képletű merkapto-imidazol-származékot - a képletben azA-gyürű, R1, R2 és n jelentése a tárgyi körben megadott - vagy annak sóját egy (IV) általános képletű toluol-származékkal - a képletbenX jelentése reakcióképes csoport, és aB-gyűrü jelentése a tárgyi körben megadott - vagy annak sójával kondenzáljuk, és a kapott (II) általános képletű vegyületet - a képletben azA-gyűrü, B-gyürű, R1, R2 és n jelentése a fent megadott - oxidáljuk, és kívánt esetben egy, a fenti eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk.(Elsőbbsége: 1987. 03. 31.)
- 18. A 17. igénypont szerinti eljárások bármelyike olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, amelyek képletében azA-gyürű jelentése adott esetben egymástól függetlenül egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy fenil-(l-2 szénatomoslalkoxi-csoporttal szubsztituált 2- vagy 4-piridil-csoport, aB-gyűrü jelentése adott esetben egy aminocsoporttal, mono(l-4 szénatomos )alkil-amino-csoporttal, difi-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, 2-5 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal, morfolinocsoporttal, 1-pirrolil-csoporttal vagy piperidinocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és m értéke 1, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.(Elsőbbsége: 1987. 03. 31.)
- 19. A 18. igénypont szerinti eljárás, olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében azA-gyűrű jelentése 2- vagy 4-piridil-csoport, 3-, 4- vagy 5-(1-4 szénatomos alkoxi )-2-piridil-csoport, 3-, 4-, 5-, vagy 6-(1-4 szénatomos alkil)-2-piridil-csoport, 3-[fenil-(1-2 szénatomos )alkoxi]-2-piridil-csoport, 2-(1-4 szénatomos alkil)-4-piridil-csoport vagy 4-(1-4 szénatomos alkoxi)-6-( 1-4 szénatomos alkil )-2-piridil-csoport, és aB-gyűrű jelentése fenilcsoport, 2-morfolino-fenil-csoport, 2-amino-fenil-csoport, 2-[mono(l-4 szénatomos alkil)-amino]-fenil-csoport, 2—[di(l—4 szénatomos alkil)-amino]-fenil-csoport, 2-(l-pirrolil)-fenil-csoport, 2-piperidino-fenil-csoport vagy 2-((2-5 szénatomos alkanoil)-amino]-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.(Elsőbbsége: 1987. 03. 31.)
- 20. A 19. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében azA-gyűrű jelentése 2- vagy 4-piridil-csoport, 3-, 4- vagy 5-metoxi-2-piridil-cso40-3977 HU 2 port, 3-, 4-, 5- vagy 6-metil-2-piridil-csoport, 3-(benzil-oxi)-2-piridil-csoport, 2-metil-4-piridil-csoport vagy 4-metoxi-6-metil-2-piridil-csoport, és aB-gyűrű jelentése fenilcsoport, 2-morfolino-fenil-csoport, 2-amino-fenil-csoport, 2-(metil-amino)-fenil-csoport, 2-(etil-amino)-fenil-csoport, 2- (dimetil-amino)-fenil-csoport, 2-(dietil-amino)-fenil-csoport, 2-(l-pirrolil)-fenil-csoport, 2-piperidino-fenil-csoport vagy 2-(acetil-amino)-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.(Elsőbbsége: 1987. 03. 31.)
- 21. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, a 17. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben az A-gyűrű, B-gyürű, Rl, R2, m és n jelentése ’ a 17. igénypontban megadott vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük, és gyógyászati készítménnyé formáljuk.(Elsőbbsége: 1987. 03. 31.)
- 22. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját használjuk, amelynek képletében az A-gyürű, B-gyűrű, R1, R2, m és n jelentése a 19. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1987. 03. 31.)
- 23. Eljárás az (I) általános képletű imidazol-származékok - a képletben azA-gyűrű jelentése adott esetben egymástól függetlenül halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, aminoc söpör ttal, 2-5 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal, 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal, vagy hidroxilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, aB-gyűrű jelentése adott esetben aminocsoporttal, mono- vagy di(l—5 szénatomos )al~ kil-amino-csoporttal, 2-5 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal, 3-8 szénatomos cikloalkil-amino-csoporttal, N-(l-5 szénatomos )alkil-N-fenil-amino-csoporttal, N-(l-5 szénatomos)alkil—N—(2—5 szénatomos )alkanoil-amino-csoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, formil-amino-csoporttal, imidazolilcsoporttal, morfolinocsoporttal, pirrolilcsoporttal, pirrolidinocsoporttal, pira2olilcsoporttal vagy piperidinocsoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport,R1 és R2 jelentése hidrogénatom, m értéke 1 vagy 2, és n értéke 0 vagy 1 és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletű imídazol-származékot - a képletben az1751 B 78A-gyűrű, B-gyürü, R1, R2 és n jelentése a tárgyi körben megadott vagy annak sóját oxidáljuk, vagy5 b) egy (III) általános képletű merkapto-imidazol-Bzármazékot - a képletben azA-gyűrű, R1, R2 és n jelentése a tárgyi körben megadott - vagy annak sóját egy (IV) általános képletű toluol-származékkal - a10 képletbenX jelentése reakciőképes csoport, és aB-gyűrű jelentése a tárgyi körben megadott 15 vagy annak sójával kondenzáljuk, és a kapott (II) általános képletű vegyületet - a képletben azA-gyűrű, B-gyűrű, Rl, R2 és n jelenté20 se a fent megadott - oxidáljuk, és kívánt esetben egy, a fenti eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk.25 (Elsőbbsége: 1986. 12. 02.)
- 24. A 23. igénypont szerinti eljárások bármelyike olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyek képle30 tében azA-gyűrű jelentése adott esetben, egymástól függetlenül egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 2- vagy 4-pi35 ridil-csoport, aB-gyűrű jelentése adott esetben egy aminocsoporttal, mono(l-4 szénatomos )alkil-amino-csoporttal, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, 2-5 szénatomos alkanoil40 -amino-csoporttal, morfolinocsoporttal, 1-pirrolil-csoporttal vagy piperidinocsoporttal szubsztituált fenilcsoport és m értéke 1, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.(Elsőbbsége: 1986. 12. 02).
- 25. A 24. igénypont szerinti eljárás, olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében azA-gyűrű jelentése 2- vagy 4-piridil-csoport, 3-, 4- vagy 5-(1-4 szénatomos alkoxi)-2-piridil-ceoport, 3-, 4-, 5-, vagy 6-(1-4 szénatomos alkil)-2-piridil-csoport, 2-(1-4 szénatomos alkil)-4-piridil-csoport vagy 4—(1— -4 szénatomos alkoxi)-6-( 1-4 szénatomos alkil )-2-piridil-csoport, és aB-gyűrű jelentése fenilcsoport, 2-morfolino-fenil-csoport, 2-amÍno-fenil-csoport, 2-[mono(l-4 szénatomos alkil )-amino]-fenil-csoport, 2-[di(l-4 szénatomos alkil )-amino]-fenil-csoport, 2-( l-pirrolil)-fenil-csoport, 2-piperidirio-fenil-csoport vagy 2—[(2—5 szén41-4079HU 201751 Β atomos alkanoil)-amino]-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.(Elsőbbsége: 1986. 12. 02.)
- 26. A 25. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében azA-gyürű jelentése 2- vagy 4-piridil-csoport, 3-, 4- vagy 5-metoxi-2-pirídil-csoport, 3-, 4-, 5- vagy 6-metil-2-piridil-csoport, 2-metil-4-piridil-csoport vagy 4-metoxi-6-metil-2-piridil-csoport, és aB-gyűrű jelentése fenilcsoport, 2-morfolino-fenil-csoport, 2-amino-fenil-csoport, 2- (metil-amino)-fenil-csoport, 2-( dimetil-amino)-fenil-csoport, 2-(dietil-amino)-fenil-csoport, 2-(l-pirrolil)-fenil-csoport, 2-piperidino-fenil-csoport vagy 2-(acetil-amino)-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1986. 12. 02.)
- 27. A 24. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében azA-gyűrű jelentése 2-piridil-csoport vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy1- 4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált2- piridil-csoport, aB-gyűrű jelentése fenilcsoport vagy egy aminocsoporttal, mono(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, di(l-4 szénatomos alkil)— amino-csoporttal vagy 1-pirrolilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és n értéke 0, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.(Elsőbbsége: 1986. 12. 02.)
- 28. A 27. igénypont szerinti eljárás olyan (I, általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében azA-gyűrű jelentése 2-piridil-csoport vagy 3- vagy 4-(1-4 szénatomos alkil)-2-piridil-csoport vagy 3-(1-4 szénatomos alkoxi)-2-piridil-csoport, és aB-gyűrű jelentése fenilcsoport, 2-amino-fenil-csoport, 2-[mono(l-4 szénatomos alkil)-amino]-fenil-csoport, 2—[di(l—4 szénatomos alkil )-amino)-fenil-csoport vagy 2-(l-pirrolil)-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1986. 12. 02.)
- 29. A 28. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében azA-gyűrű jelentése 2-piridil-csoport vagy 3- vagy 4-metil-2-piridil-csoport vagy3-metoxi-2-piridil-csoport, és aB-gyűrű jelentése 2-amino-fenil-csoport, 5 2-(dimetil-amino)-fenil-csoport, 2-(dietil-amino)-fenil-csoport vagy 2-(l-pirrolil)-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1986. 12. 02).10
- 30. A 29. igénypont szerinti eljárás 1-(2-piridil)-2-l2-(l-pirrolil)-benzil-szulfinil]-imidazol és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket15 használjuk.(Elsőbbsége: 1986. 12. 02.)
- 31. A 29. igénypont szerinti eljárás 1-(3-metil-2-piridil )-2-(2-( dimetil-amino)-benzil-szulfinil]-imidazol és gyógyászatilag el20 fogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.(Elsőbbsége: 1986. 12. 02.)
- 32. Eljárás gyógyászati készítmények25 előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, a23. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületet - a képletben az A-gyürü, B-gyürű, R1, R2, ra és n jelentése a 23. igénypontban megadott 30 vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészitésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük, és gyógyászati készítménnyé formáljuk.35 (Elsőbbsége: 1986. 12. 02.)
- 33. A 32. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját40 használjuk, amelynek képletében azA-gyürü, B-gyürü, R1, R2, m és n jelentése a 25. igénypontban megadott. (Elsóbbásge: 1986. 12. 02.)
- 34. A 32. igénypont szerinti eljárás, az45 zal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját használjuk, amelynek képletében az A-gyűrű, B-gyűrü, R1, R2, m és n jelentése50 a 28. igénypontban megadott.(Elsőbbsége: 1986. 12. 02.)
- 35. A 32. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként l-(2-piridil)-2-[2-(l-pirrolil)-benzil-szulfinill-imidazolt55 vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját használjuk.(Elsőbbsége: 1986. 12. 02.)
- 36. A 32. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként l-(3-me60 til- 2-piridil)-2-(2-( dimetil-amino)-benzil-szulfinilj-imidazolt vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját használjuk. (Elsőbbsége: 1986. 12. 02.)Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: dr. Szvoboda Gabriella osztályvezető R 4975 - KJK90.3618.66-13-2 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelős vezető: Szabó Viktor vezérigazgató
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28751286 | 1986-12-02 | ||
| JP8047587 | 1987-03-31 | ||
| JP21581387 | 1987-08-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT49128A HUT49128A (en) | 1989-08-28 |
| HU201751B true HU201751B (en) | 1990-12-28 |
Family
ID=27303307
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU875393A HU201751B (en) | 1986-12-02 | 1987-12-01 | Process for producing imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient |
| HU905023A HU204812B (en) | 1986-12-02 | 1987-12-01 | Process for producing imidazole derivatives |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU905023A HU204812B (en) | 1986-12-02 | 1987-12-01 | Process for producing imidazole derivatives |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5002945A (hu) |
| EP (1) | EP0270091B1 (hu) |
| JP (1) | JPH064623B2 (hu) |
| KR (1) | KR930004843B1 (hu) |
| CN (1) | CN1020902C (hu) |
| AU (1) | AU597446B2 (hu) |
| DE (1) | DE3782621T2 (hu) |
| DK (1) | DK631587A (hu) |
| ES (1) | ES2044901T3 (hu) |
| FI (1) | FI91754C (hu) |
| FR (1) | FR2607502B1 (hu) |
| GR (1) | GR3006257T3 (hu) |
| HU (2) | HU201751B (hu) |
| IL (1) | IL84554A (hu) |
| TW (1) | TW203048B (hu) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4634711A (en) * | 1985-08-02 | 1987-01-06 | Smithkline Beckman Corporation | Pyridylalkyl imidazole-2-thiols |
| JP2614756B2 (ja) * | 1988-08-10 | 1997-05-28 | 日本ケミファ株式会社 | イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 |
| KR910021381A (ko) * | 1990-02-20 | 1991-12-20 | 모리 히데오 | 4-3급 부틸이미다졸 유도체, 및 이의 제조방법 및 용도 |
| SE9002043D0 (sv) * | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Astra Ab | Improved method for synthesis |
| CA2036147A1 (en) * | 1990-06-29 | 1991-12-30 | Hiroki Tomioka | A 1-pyridylimidazole derivative and its production and use |
| MY110439A (en) * | 1991-02-07 | 1998-05-30 | Ishihara Sangyo Kaisha | N-phenylcarbamate compound, process for preparing the same and biocidal composition for control of harmful organisms |
| AU644297B2 (en) * | 1991-06-28 | 1993-12-02 | Sumitomo Chemical Company, Limited | A 1-pyridylimidazole derivative and its production and use |
| US5635521A (en) * | 1991-09-23 | 1997-06-03 | Sandoz Ltd. | Imidazolylmethyl-pyridines |
| DE19541146A1 (de) * | 1995-10-25 | 1997-04-30 | Schering Ag | Imidazolderivate und deren Verwendung als Stickstoffmonoxid-Synthase-Inhibitoren |
| US20080280944A1 (en) | 2003-11-03 | 2008-11-13 | Paula Fernstrom | Imidazo[1,2-A]Pyridine Derivatives For The Treatment Of Silent Gastro-Esophageal Reflux |
| EP1757591A4 (en) * | 2004-05-26 | 2010-05-05 | Eisai R&D Man Co Ltd | ZIMTSÄUREAMIDVERBINDUNG |
| US20080021069A1 (en) * | 2004-10-08 | 2008-01-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Receptor Function Regulating Agent |
| TWI370130B (en) | 2005-11-24 | 2012-08-11 | Eisai R&D Man Co Ltd | Two cyclic cinnamide compound |
| TW200848054A (en) | 2007-02-28 | 2008-12-16 | Eisai R&D Man Co Ltd | Two cyclic oxomorpholine derivatives |
| MY150507A (en) | 2007-08-31 | 2014-01-30 | Eisai R&D Man Co Ltd | Polycyclic compound |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1234058A (hu) * | 1968-10-21 | 1971-06-03 | ||
| IN148930B (hu) * | 1977-09-19 | 1981-07-25 | Hoffmann La Roche | |
| EP0004648B1 (de) * | 1978-04-11 | 1982-08-25 | Ciba-Geigy Ag | Neue Mercaptoimidazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung, Mercaptoimidazolderivate zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| US4492708A (en) * | 1982-09-27 | 1985-01-08 | Eli Lilly And Company | Antiviral benzimidazoles |
| EP0113570B1 (en) * | 1982-12-20 | 1987-02-25 | Merck & Co. Inc. | 5-(amino or substituted amino) imidazoles |
| GB8307865D0 (en) * | 1983-03-22 | 1983-04-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzimidazole derivatives |
| FI833794A0 (fi) * | 1983-10-18 | 1983-10-18 | Farmos Oy | Substituerade 2-merkapto-imidazoler |
| GB8417171D0 (en) * | 1984-07-05 | 1984-08-08 | Beecham Group Plc | Compounds |
| CA1341314C (en) * | 1984-07-06 | 2001-11-06 | David Cox | Derivatives of benzimidazole, benzothiazole and benzoxazole |
| AU568441B2 (en) * | 1984-09-24 | 1987-12-24 | Upjohn Company, The | 2-(pyridylalkenesulfinyl) benzimidazole derivatives |
| US4600430A (en) * | 1985-02-22 | 1986-07-15 | Eli Lilly And Company | Pyridinylimidazolidinone compounds |
| US4634711A (en) * | 1985-08-02 | 1987-01-06 | Smithkline Beckman Corporation | Pyridylalkyl imidazole-2-thiols |
| US4591377A (en) * | 1985-09-10 | 1986-05-27 | Stauffer Chemical Company | Herbicidal esters of 2-bromo-4-methylimidazole-5-carboxylic acid |
| IL82401A0 (en) * | 1986-05-06 | 1987-11-30 | Merrell Dow Pharma | Dopamine beta hydroxy-lase inhibiting imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| JPH0674273B2 (ja) * | 1986-06-19 | 1994-09-21 | 日産化学工業株式会社 | イミダゾ−ルスルホンアミド誘導体、製法および除草剤 |
-
1987
- 1987-11-18 FI FI875102A patent/FI91754C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-11-20 IL IL84554A patent/IL84554A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-11-23 TW TW076107112A patent/TW203048B/zh active
- 1987-11-26 JP JP62298783A patent/JPH064623B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-26 AU AU81812/87A patent/AU597446B2/en not_active Ceased
- 1987-12-01 HU HU875393A patent/HU201751B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-12-01 HU HU905023A patent/HU204812B/hu unknown
- 1987-12-01 KR KR1019870013642A patent/KR930004843B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-01 CN CN87108111A patent/CN1020902C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-01 DK DK631587A patent/DK631587A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-12-02 FR FR878716732A patent/FR2607502B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-02 DE DE8787117820T patent/DE3782621T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-02 ES ES87117820T patent/ES2044901T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-02 EP EP87117820A patent/EP0270091B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-06-09 US US07/364,999 patent/US5002945A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-28 US US07/372,534 patent/US4996217A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-08-03 US US07/562,513 patent/US5053417A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-11-16 GR GR920402604T patent/GR3006257T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3782621T2 (de) | 1993-04-22 |
| US5002945A (en) | 1991-03-26 |
| IL84554A0 (en) | 1988-04-29 |
| IL84554A (en) | 1992-03-29 |
| DE3782621D1 (de) | 1992-12-17 |
| DK631587A (da) | 1988-06-03 |
| AU8181287A (en) | 1988-06-02 |
| JPH064623B2 (ja) | 1994-01-19 |
| CN1020902C (zh) | 1993-05-26 |
| FR2607502B1 (fr) | 1990-01-19 |
| HU204812B (en) | 1992-02-28 |
| EP0270091A1 (en) | 1988-06-08 |
| TW203048B (hu) | 1993-04-01 |
| KR880007477A (ko) | 1988-08-27 |
| US4996217A (en) | 1991-02-26 |
| HU905023D0 (en) | 1991-01-28 |
| HUT49128A (en) | 1989-08-28 |
| DK631587D0 (da) | 1987-12-01 |
| CN87108111A (zh) | 1988-09-28 |
| US5053417A (en) | 1991-10-01 |
| ES2044901T3 (es) | 1994-01-16 |
| EP0270091B1 (en) | 1992-11-11 |
| KR930004843B1 (ko) | 1993-06-09 |
| GR3006257T3 (hu) | 1993-06-21 |
| FI875102A0 (fi) | 1987-11-18 |
| FI875102L (fi) | 1988-06-03 |
| FI91754C (fi) | 1994-08-10 |
| AU597446B2 (en) | 1990-05-31 |
| FR2607502A1 (fr) | 1988-06-03 |
| JPH01131175A (ja) | 1989-05-24 |
| FI91754B (fi) | 1994-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU201751B (en) | Process for producing imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| CA2407231A1 (en) | Cyclic compounds | |
| US5021436A (en) | 2-thiomethyl-substituted-1,4-dihydropyridines, and pharmaceutical compositions containing same and antihypertensive properties | |
| US5118689A (en) | Piperidine derivative and pharmaceutical composition containing the same | |
| US4711890A (en) | Pharmaceutical compositions containing azanaphthalene-carboxamide derivatives, azanaphthalene-carboxamide derivatives and process for their use | |
| KR19990022574A (ko) | 이미다졸 화합물 | |
| US5017573A (en) | Indazole-3-carboxylic acid derivatives | |
| EP0554829A2 (en) | Pyrazole derivatives with antiinflammatory, analgesic and antithrombolic activity | |
| WO1998038168A1 (en) | Isoquinolinone derivatives, process for preparing the same, and their use as phosphodiesterase inhibitors | |
| NO314543B1 (no) | 1,4-substituerte cykliske aminderivater, fremgangsmåte for deres fremstilling, midler omfattende nevnte derivater, anvendelse derav samtmellomprodukt derfor | |
| CZ68498A3 (cs) | Derivát 4-(oxyalkoxyfenyl)-3-oxypiperidinu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| SK9852001A3 (en) | Triazole compounds with dopamine-d3-receptor affinity | |
| AU620114B2 (en) | Derivatives of (aza) naphthalenesultam, their preparation and compositions containing them | |
| SK280812B6 (sk) | 1,3-substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény, spôsoby ich prípravy a farmaceutické prípravky na ich báze | |
| CA2078208A1 (en) | Imidazoles | |
| AU702609B2 (en) | Pyridylthio compounds for controlling helicobacter bacteria | |
| JP2010540629A (ja) | カルシウムチャネル遮断薬としての置換アリールスルホン誘導体 | |
| US4665187A (en) | Certain 1,2,3,6-tetrahydro-pyridyl-N-lower-alkanoyl-pyridines as intermediates | |
| EP0127371B1 (en) | 1,n-diaryl-4,5-dihydro-1h-pyrazol-3-amines, compositions containing them and methods for their preparation | |
| AU674058B2 (en) | Substituted heteroarylalkylthiopyridines for controlling helicobacter bacteria | |
| SK157796A3 (en) | Thiopyridines, method of producing same and their use | |
| US5166341A (en) | 6-amino-1,4-hexahydro-1H-diazepine derivatives | |
| US5922720A (en) | Piperazinothiopyridines for the control of Helicobacter bacteria | |
| US20060211735A1 (en) | 4-Arylsulphonylpiperidine derivatives for antagonism of the 5-ht2a receptor | |
| WO1996000224A1 (de) | 4-s- und n-substituierte 6-alkylpyridine zur bekämpfung von helicobacter-bakterien |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |