[go: up one dir, main page]

HU201677B - Process for producing immunostimulant - Google Patents

Process for producing immunostimulant Download PDF

Info

Publication number
HU201677B
HU201677B HU85882A HU88285A HU201677B HU 201677 B HU201677 B HU 201677B HU 85882 A HU85882 A HU 85882A HU 88285 A HU88285 A HU 88285A HU 201677 B HU201677 B HU 201677B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
animals
day
methyl
active ingredient
feed
Prior art date
Application number
HU85882A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT37605A (en
Inventor
Horst Boeshagen
Helmut Brunner
Axel Haberkorn
Juergen Stoltefuss
Toyochiko Kume
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HUT37605A publication Critical patent/HUT37605A/hu
Publication of HU201677B publication Critical patent/HU201677B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/30—Only oxygen atoms
    • C07D251/34—Cyanuric or isocyanuric esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/38—Sulfur atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás immunstimuláló készítmény előállítására.
Ismert dolog oltóanyagokat adjuvánsokkal, azaz az antitest képzést erősítő anyagokkal együtt adagolni. így erre a célra Freunds-féle adjuvánst alkalmaznak. A víz az olajban emulzióról van szó, melyhez egy elhalt mikrobaktériumot adnak. Továbbá az elhalt mikrobaktériumok a sejtközvetítésű immunitást és makrofág tevékenységet is tudják stimulálni.
Ismeretes továbbá, hogy az n-acetil-muramil-L-alanil-D-glutamin-n-butilészter szintetikusan előállított adjuváns, amely stimulálja a nem specifikus fertőzés elleni védekezést (Róbert Koch Stiftung e. V. Beitrüge és Mitteilungen 5. kötet 1983.31-38. oldal).
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek, ahol
R jelentése 1-4 szenatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport
R1 jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése 1-3 szenatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport
R3 jelentése -SCF3 csoporttal p-szubsztituált fenilcsoport,
X jelentése oxigénatom,
Y jelentése oxigénatomimmunstimuláló hatással rendelkeznek.
A találmány szerint alkalmazható vegyületek fokozzák az immunrendszer antitestszintézisét és erősítik a nem specifikus védekezést a testben. Alkalmazhatók a humán és az állatgyógyászat területen egyaránt. Meglepő volt, hogy ezek az anyagok kiváló immunstimuláló hatással rendelkeznek. Meghosszabbítják a túlélési időt és fokozzák az egereknél a túlélési arányt, letális bakteriális fertőzés esetén. Az (I) általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert módon előállíthatók. (Lásd a 2 413 722 számú NSZK-beli közrebocsátási iratot és a 4 219 552 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást.)
A vegyületeket mint kokcidiosztatikumokat ismertették, melyek a paraziták anyagcsréjcbe avatkozva fejtik ki hatásukat. Ezzel szemben most azt találtuk, hogy a gazdaállat immunrendszerére hatnak, s így megelőző szerként alkalmazhatók.
A következő vegyületet jelöljük meg példaképpen: l-[3-mctil-4-(4’-trifluonnetiltio-fcnoxi)-fcnil]-3-metil-1,3,5-triazin-2,4,6-(1 H,3H,5H)-trion.
Különösen előnyös, hogyha a hatóanyagokat egy intervallumkezeléssel alkalmazzuk, ami azt jelenti, hogy a kezelt élőlényeket csak a kórokozókra egy különösen érzékeny életfázisban kezeljük. Kielégítő emellett, hogyha a kezelést ebben az időben hetenként 1-3 napig végezzük.
Ez például szárnyasok esetén azt jelenti, hogy egy kezelés 1-3, előnyösen 1-2 napig tart és az a második, harmadik és negyedik élethéten történik.
Emlős állatoknál a kezelést egyszer egy héten végezzük, az anyaállattól történő elválasztás után. Nyulaknál, disznóknál és borjaknál egyszer egy héten kezeljük az állatokat a 4-6. héttől kezdődően.
Ezt az intcrvallumkczclést a baromfik kokcidiózisának megelőzésére használhatjuk [pl. Eimcria tcnclla (tyúkvakbél-kokcidiózisa) E. accrvulina, E. brunctli, E. maxima, E. mitis, E. necatrix és E. praccos (vékonybélkokszidiózis/tyúk)]. Használható továbbá más háziszámyasfajták kokcidiózisának megelőzésére, vala2 mint emlősök kokcidiózisának megelőzésére is, pl. nyúl esetében [E. stiedae/májkokcidiózis, E. flavescens, E. magna, E. média, E. irresidua, E. perforans (bélkokcidiózis), továbbá báránynál, marhánál és más háziállatnál, beleértve a kutyát és a macskát, valamint laborállatoknál, mint a fehéregémél (E. falciformis) és patkánynál.]
A hatóanyagokat ismert módon készíthetjük ki. Előállíthatunk premixeket, amelyeket a takarmánnyal, tablettával, drazséval, kapszulával, szuszpcnzióval és sziruppal adagolhatunk.
A vegyületek adagolása bár rendszerint legcélszerűbben a takarmánnyal együtt, vagy az ivóvízben történik, a vegyületeket azonban külön-külön is adagolhatjuk az állatoknál tabletta, gyógyital, kapszula vagy hasonló formájában, van injekció útján. Ez utóbbi adagolási módok csak kevés számú állat esetében alkalmasak, vagy egyszeri állatok esetében felelnek meg.
Egy hatóanyagtartalmú takarmányt a találmány szerint alkalmazott vegyületekkel rendszerint úgy készítünk el, hogy mintegy 5-5000, előnyösen 5-250 ppm hatóanyagot alaposan összekeverünk egy tápanyagszempontból kiegyenlített állati takarmánnyal, pl. a következő példában leírt csibctáppal.
Hogyha egy koncentrátumot, vagy egy előkeveréket akarunk előállítani, amelyet végül is a takarmányban kell hígítani a fent megadott értékre, akkor általában 1-30%, előnyösen 10-20 súly% hatóanyagot keverünk el ehető szerves vagy szervetlen hordozóval, pl. kukoricaliszttel vagy kukorica- és szójababliszttcl, vagy ásványi sókkal, melyek tartalmaznak kis mennyiségben ehető pormentesítő olajat, pl. kukoricaolajat vagy szójababolajat.
Az ily módon kapott előkeveréket ezután hozzáadhatjuk a teljes számyastakarmányhoz az adagolás előtt. A számyastakarmánynál használt hatóanyagok alkalmazására a következő összetétel jöhet szóba:
52,0000% takarmánygabona-dara
17,9985% szójadara
5,0000% kukoricaragasztó-takarmány
5,0000% búzatejes liszt
3,0000% halliszt
3,0000% tápiókaliszt
3,0000% lucemafű zöldliszt
2,0000% búzacsíra aprítva
2,0000% szójaolaj
1,6000% halcsontliszt
1,5000% tejsavó por
1,4000% szénsavas takarmánymesz
1,0000% foszforsavas takarmánymész
1,0000% melasz
0,5000% sörélesztő
0,0015% 1 - [3 -mctiI-4- [4 ’ -triiluormetiltio-fenoxi] -fenil] -3-metil-1,3,5-triazin-2,4,6(lH,3H,5H)-trion
100,0000%.
Az ivóvízben történő hatóanyagfelhasználáshoz vízzel elegyedő hatóanyagoldatok jönnek szóba, amelyek egy vagy több poláros oldószert tartalmaznak és lúgosán reagálnak.
Az ilyen oldatok előállításához a hatóanyagot poláros vízoldékony oldószerben feloldjuk, amely vagy lúgosán reagál, vagy amelyhez alkálikus vízoldékony anyagot
-2HU 201 677 Β adtunk hozzá. Ez utóbbit előnyösen szintén feloldottuk az oldószerben, azonban szuszpendálva is lehet ebben és majd csak az ivóvízben oldódik. Az ivóvíz pH értékének 7-nél többnek kell lenni a hatóanyag hozzáadása után. Ez a pH érték előnyösen 8-nál is nagyobb. A hatóanyagkoncentrátum oldatát 11 pH alá kell beállítani és 8 alá viszont ne süllyedjen a pH. A hatóanyag-koncentráció 0,5-50% tartományban, előnyösen 1-25% tartományban előnyös.
Oldószerként valamennyi vízoldékony oldószert használhatjuk, amelyekben a hatóanyag elegendő koncentrációban oldódik és amely fiziológiailag elfogadható.
Oldószerként előnyösen az alkoholokat használjuk, méghozzá egy vagy több értékűeket, pl. etilalkoholt, izopropil-alkoholt, benzilalkoholt, glicerint, propilénglikolt, polietilénglikolt, poli(oxoctilén)-poli(oxipropilén)-polimereket, bázikus alkoholokat, pl. mono-, di- cs trietanolamint.
Megfelelnek még a ketonok, pl. aceton vagy mctiletilketon, vagy észterek, pl. tejsav-etilésztcr és használhatunk másfajta oldószereket is, pl. N-metil-pirrolidont, dimetil-acetamidot, dimetil-formamidot.
A lúgos pH-érték beállításához bázisként előnyösen szerves bázisokathasználunk, pl. bázikus aminosavakat, pl. L-, vagy DU-arginint, L- vagy D, L-lizint, metilglükozamint, 2-amino-2-hidroximetil-propándiol( 1,3)-t, glukozamint, kolint, piperazint. Diaminokat is használhatunk, pl. az N,N,N’,N’-tctrakisz-(2-hidroxi-propil)-etilén-diamin vagy a poliéter-tetrol etiléndiamin-bázissal (M.G. 480-420, OH-index 432^167) szintén tiszta oldatokat ad a megadott pH-tartományban. Szervetlen bázisokat is használhatunk, pl. ammóniát vagy nátriumkarbonátot - adott esetben víz hozzáadásával.
Olyan anyagok, amelyek alkalmazhatók egyébként emulgeátorként vagy szolubilizátorként és vízben kolloid oldatot képeznek, ebben az esetben poláros oldószerként alkalmazhatók (hogyha még egy bázikus segédanyagot is hozzájuk keverünk).
A találmány szerint az oldatkészítéshez az anyagokat egy tartóban keverővei mérjük be, majd addig keverjük melegítés közben, amíg tiszta oldat nem keletkezik.
Vízzel elegyedő hatóanyagoldatokat ivóvízben történő felhasználás céljából a következő módon használhatunk:
1. példa
2,5 g hatóanyagot melegítés közben feloldunk 100 ml trietanolaminban.
A tiszta oldat pH értéke 10,2.
2. példa
2,5 g hatóanyagot és 12,5 g tejsavat 100 ml trietanolaminban oldunk melegítés és keverés közben. Az oldat pH-ja 8,3.
3. példa
10,0 g hatóanyagot 100 ml mono-etanol-aminban oldurik. A tiszta oldat pH értéke 11.
4. példa
Hatóanyag 5,0 g propilénglikol 50,0 g nátriumkarbonát 5,0 g víz 100,0 ml-ig
Oldat pH-értéke 9,9.
5. példa
5,0 g hatóanyag, 25,0 g D,L-lizin-bázis, 100 ml polietilénglikol 400.
Az oldat pH-ja 9,8.
6. példa
25,0 g hatóanyag, 10,0 g mono-etanolamin, és 100 ml N-metil-pirrolidon, az oldat pH-ja 10,8.
A kemoterapeutikumot az egyszeri kezeléshez vagy önmagában, vagy más gyógyászatilag elfogadható hordozókkal kombinálva alkalmazhatjuk. A kombinációban történő adagolási forma különböző hordozókkal összekeverve lehet tabletta, kapszula, drazsé, vizes szuszpenzió, injektált oldat, elixir, szirup stb. Az inért hordozókhoz tartoznak a szilárd hígítószerek vagy töltőanyagok, a steril vizes közeg, valamint a különböző nem toxikus szerves oldószerek. Természetesen az orális adagoláshoz szóbajövő tablettákat édesítőadalékkal is kiegészíthetjük. A gyógyászatilag hatásos vegyületet a fenti esetben 0,5-90 súly% mennyiségben alkalmazzuk, azaz olyan mennyiségben, amely elegendő a fent felsorolt hatás eléréséhez.
Az orális adagolásnál a tabletták természetesen tartalmazhatnak nátriumcitrátot, kálciumkarbonátot és dikalciumfoszfátot, egyéb adalékokkal összekeverve, pl. keményítővel, előnyösen buigonyakeményítővel, kötőanyagokkal, pl. polivinilpinolidonnal, zselatinnal stb. Csúszást elősegítő szereket is alkalmazhatunk, pl. magnéziumsztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot. A vizes szuszpenziók és/vagy elixirek esetében, melyeket orálisan adagolunk, a hatóanyagot összekeverhetjük különböző ízjavító szerekkel, színezékekkel, emulgcálószerekkel és/vagy hígítószerekkel, pl. vízzel, etanollal, propilénglikollal, glicerinnel és hasonló vegyületekkel,
A parenterális adagolásnál a hatóanyagot feloldhatjuk szezám- vagy mogyoróolajban vagy vizes propilcnglikolban, vagy Ν,Ν-dimetilformamidban és ilyen oldat formájában alkalmazhatjuk. Igen hatásosnak bizonyult az oldatok töltésével történő adagolása háziállatok esetében.
A vegyűleteket a kapszulában, tablettában, pasztillában, drazsében és ampullában ún. dózisegység formájában is adagolhatjuk és így a dózisegységeket úgy alakítjuk ki, hogy egy egyszeri hatóanyagdózist tartalmazzanak. A hatóanyagokat újszerűén alkalmazhatjuk, különösen célszerű az ivóvízzel vagy takarmánnyal történő adagolási forma. A különleges tulajdonságok lehetővé teszik, hogy a szárnyasokat csak 4-8 napig kezeljük, a szokásos 6-8 hétig tartó gyógyszerezés helyett
A gyakorlatban a szárnyasok, különösen a tyúkok, kacsák, libák és pulykák kezelésénél 5-100 ppm, előnyösen 10 ppm keveréket adunk a takarmányhoz vagy oldathoz, vagy szuszpenzióhoz, az ivóvízhez és ezeket a dózisokat speciális esetben növelhetjük is, hogyha a tűrőképesség megvan.
Az egyszeri kezelés esetében, pl. emlősök kezelésénél előnyösnek mutatkozott, hogy ha naponta 5250 mg/testsúlykg dózist alkalmaztunk és így elértük a kívánt eredményt. Adott esetben azonban szükséges lehet, hogy eltérjünk a megadott mennyiségektől, méghozzá a kísérleti állatok testsúlyától, az alkalmazás módjának fajtájától, vagy az állat fajtájától függően és szerepet játszik az is, hogy a kezelt élőlény egyénileg hogy reagál a gyógyszerre. Függ továbbá a kikészítés formájától, az adagolás időpontjától, illetve intcrvallu3
HU 201 677 Β mától. Bizonyos esetekben elegendő lehet, hogyha a fent megadott minimális mennyiségnél kevesebbet használunk, más esetekben azonban a felső határt kell túllépni. Nagyobb mennyiségek alkalmazásánál ajánlatos, hogy ezt a mennyiséget többszöri kisebb adagokban adagoljuk naponta. A humán gyógyászatban ugyanez a dózistartomány látszik ajánlatosnak, és a fenti egyéb fejtegetések is érvényesek a humán gyógyászat területére.
A következő kísérletekkel kívánjuk az új kezelési módokat alátámasztani példaszerűen.
A példa
Intervallumkezelés szárnyasoknál
Naposcsibéket (Mast-típus = broiler) a következő csoportokba osztottuk 51 napig:
1. kezeletlen kísérletileg nem fertőzöttek (20 állat)
2. kezeletlen, kísérletileg fertőzöttek (30 állat)
3. kísérletileg nem fertőzöttek (30 állat), amelyeket olyan ivóvízzel kezeltünk, amely ppm 1-[3-mctil-4-(4’-trifluonnetiltio-fenoxi)-fenil]-3-metil-1,3,5-triazin-2,4,6-( 1 H,3H,5H)-triont tartalmazott
4. kísérletileg fertőzöttek (20 állat) olyan ivóvízzel kezeltek, amely 25 ppm l-[3-metil-4-(4’-trifluormetiltio-fenoxi)-fenil]-3-mctil-l,3,5-triazin-2,4,6-(lH,3H,5H)-triont tartalmazott
5. összehasonlítási célokra moncnsin-kokcidiosztatikummal kezelt, kísérletileg fertőzöttek (20 állat) kezelése olyan takarmánnyal, amely 125 ppm monensint tartalmazott az elsőtől az utolsó kísérleti napig
6. összehasonlítási célokra, monensin-kokcidiomsztatikummal kezelt, kísérletileg nem fertőzöttek (20 állat), kezelés olyan takarmánnyal, amely 125 ppm monensint tartalmazott az elsőtől az utolsó kísérleti napig.
A 2,4, és 5. csoportok állatait kísérletileg megfertőztük a 6., 20. és 36. életnapon szonda segítségével a megadott oltóanyagokkal. A fertőzési dózisok állatonként a következők voltak:
Eimeria acervulina 12700 spórás Oociszta
Eimeria maxima 10700 spórás Oociszta
Eimeria tenella 20800 spórás Oociszta
Az állatokat kb. 1,25 x 1,25 méteres talajfelülctcn lévő dobozokba helyeztük el, a dobozokat a kísérlet időtartama alatt nem tisztítottuk. Csak a kísérletileg nem fertőzött kontrollcsoportok dobozaiban cseréltük egyszer egy héten a szalmaalmot. A szobahőmérséklet az állatok kora szerint általában 26-28 ’C volt. Az első két héten még felakasztottuk a hősugáizókat is. Vizet és takarmányt tetszés szerint bocsátottunk az állatok rendelkezésére.
A3. és 4. csoportok állatait a 8., 9., 15., 16., 22. és 23. napon kezeltük.
Az 5. és 6. csoport állatait a takarmányon túl az elsőtől az utolsó kísérleti napig moncnsinnel kezeltük. Kontrollcsoportonként szolgált egy fertőzött, kezeletlen kontroll és egy kísérletileg nem fertőzött kontroll.
Kiértékelés:
Figyelembe vettük:
- az elsőtől az utolsó kísérleti napig a súlygyarapodást, hetenként mérve a súlyt (1. táblázat)
- az oociszta-ürítést a 11-13., 25-27. és 42-44. napokon, rácsrostát (40 x 60 x 4 cm) helyzetünk a boxokba, miután a régi szalmaalmot erről a helyről előzőleg félretoltuk. A következő nap McMaster-kamra segítségével meghatároztuk az ez alatt talált bélsárban a kiürített oocisztákat egy gramm bélsárra vonatkoztatva (OpG). (2. táblázat)
1. táblázat
Lásd a kísérlet tartama alatt tapasztalt súlyváltozást
Cso- port átlagos testsúly, valamint az ettől való standard eltérések az életkor adott napján
13 20 27 35 41 51 nap
1 151 294 464 763 1047 1492
8 13 26 131 178 140
2 127 215 439 749 890 1449
9 21 25 113 138 164
3 145 273 489 799 1080 1607
11 39 28 83 112 92
4 152 287 499 830 1133 1545
8 18 30 105 123 150
5 147 276 499 809 1108 1537
10 16 36 112 198 159
6 141 259 459 718 981 1395
15 32 50 95 129 148
2. táblázat Oociszta-ürítés
Cso- port Oociszta-szám/gramm bélsár megadott napon Eimeria
11-13 25-27 42-44
1 0 218.000 1.800 a**
0 98.000 200 m
0 30.000 0 t
2 196.000 22.200 0 a
140.000 13.400 0 m
20.000 4.600 0 t
3 0 0 1.800 a
0 0 1.600 rn
0 0 200 t
4 0 0 2.800 a
0 0 800 m
0 0 1.000 l
5 4.800 0 200 a
4.400 0 400 m
1.200 0 200 t
6 0 0 0 a
0 0 0 m
0 0 0 t
**a =aceryulina m = maxima t = tenella
B. példa
Igen érdekesek azok az anyagok, amelyek stimulálják a test saját védekezését a fertőzés alatt, azaz az immunrendszerét az állat- és embergyógyászatban egyaránt. Ennek oka, hogy a kemoterápiás lehetőségek
-4Ί
HU 201 677 Β ellenére sok fertőzés kitartóan megmarad, ha a test saját védekezőrendszere nem segít Ismételten fellépnek a tünetek, azaz visszaesésről, recidiváról lehet beszélni az első betegség átvészelése után és ez krónikusan előfordulható betegségekhez vezethet. A baktériumok által kiváltott betegségeknél különösen problémásak az ún. fakultatív intracelluláris baktériumok által kiváltott fertőzések. Ezen olyan baktériumokat értünk, amelyek a makrofágokba történő felvétel után (fagocitózis) továbbszaporodnak. Először a makrofágok stimulálására van szükség az immunrendszer révén, hogy ezeket az intracelluláris baktériumokat elpusztítsuk. Erre a megbetegedésre kísérleti modellként szolgál az egér szalmonella-tifimuriummal történő fertőzése. Az egereket beoltjuk ezzel a humán patogén baktériummal, majd a fertőzés dózisának függvényében a szubakut-tól krónikusig terjedő betegséglefolyás következik, melynek során az állatok csak a 4-7. napig kezdenek elpusztulni. Ez alatt az idő alatt fennáll a lehetőség, hogy befolyásoljuk anyagok segítségével az immunrendszert. A legtöbb más állatkísérleti fertőzésnél az állatok igen gyorsan, egy-két napon belül elpusztulnak. így már nem áll fenn annak a lehetősége, hogy stimuláljuk a fertőzés alatt a védekezést Négy egymást követő napon naponta egyszer per ősz különböző dózisban alkalmazzuk az l-[3-metil-4-(4’-trifluormetiltio-fenoxi)-fenil]-3-metil-l,3,5-triazin-2,4,6-triont, a kezelést a 7 x 105 koloniaképző egység szalmonella-tifimuriummal történő intraperitoneális fertőzés után kezdtük. Ez a fertőzésdózis kezeletlen állatoknál 4-6 napon belül az állatok 7090%-ának elpusztulását eredményezi. Az állatokat makrolon-ketrecekben tartottuk állandó körülmények között (22 ± 2 *C, 55-65% relatív nedvességtartalom) és négyféle kísérleti állatdiétát kaptak.
Több kísérletben (példa lásd a táblázatban) az állatokat 10 mg/kg hatóanyaggal kezelve az elhalást fázis késlekedett (a 6. napon még 90% élő egér volt) és a túlélési arány is nőtt. A18. napon még az egerek 60%-a élt Mivel az anyag nem mutatott közvetlen in vitro hatást a szalmonell-tifimurium szaporodására, feltételezhető, hogy a gazda védekezési mechanizmusa fokozódott. Ezáltal eltolódott a pusztulási fázis kezdete és nőtt a túlélési arány.
3. táblázat
Egerek túlélési aránya különböző időpontokban a szalmonella-tifimuriummal történő intraperitoneális fertőzés után l-[3-metil-4-(4’-trifluormctiltio-fenoxi)-fenil]-3-metil-l,3,5-triazin-2,4,6-trionnal végzett kezelés alatt a kezeletlen kontrollal összevetve
Dózis mg/kg túlélő egerek (%) 6. nap a fertőzés utáni 12. nap következő napokon 18. nap
10 90 60 50
kontroll 45 30 25
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (1)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    Eljárás (I) általános képletű vegyületet
    R jelentése M szénatomos alkilcsoport,
    R1 jelentése hidrogénatom,
    R2 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    R3 jelentése -SCF3 csoporttal p-szubsztítuált fenilcsoport,
    X jelentése oxigénatom,
    Y jelentése oxigénatom tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeveijük és humán- és állatpatogén vírusok, baktériumok, protozoák ellen használható, immunstimuláló gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU85882A 1984-03-09 1985-03-08 Process for producing immunostimulant HU201677B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843408768 DE3408768A1 (de) 1984-03-09 1984-03-09 Immunstimulierende mittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT37605A HUT37605A (en) 1986-01-23
HU201677B true HU201677B (en) 1990-12-28

Family

ID=6230072

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU85882A HU201677B (en) 1984-03-09 1985-03-08 Process for producing immunostimulant

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0158075A1 (hu)
JP (1) JPS60208915A (hu)
AU (2) AU573786B2 (hu)
CA (1) CA1249516A (hu)
DE (1) DE3408768A1 (hu)
HU (1) HU201677B (hu)
IL (1) IL74520A (hu)
ZA (1) ZA851752B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3703105A1 (de) * 1987-02-03 1988-08-11 Bayer Ag Mittel gegen protozoen bei insekten
DE3703103A1 (de) * 1987-02-03 1988-08-11 Bayer Ag Mittel gegen fischparsiten
DE3805660A1 (de) * 1988-02-24 1989-09-07 Bayer Ag Substituierte 1,2,4-triazindione, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE4228000A1 (de) * 1992-08-24 1994-03-03 Bayer Ag 3-Aryl-triazin-2,4-dione
US5976580A (en) * 1995-06-07 1999-11-02 Novus International, Inc. Nutrient formulation and process for enhancing the health, livability, cumulative weight gain or feed efficiency in poultry and other animals
WO1998043655A1 (en) * 1997-04-02 1998-10-08 Bioniche Inc. Use of bacterial cell wall extracts for treating topical disorders and wounds
CA2395493C (en) 1999-12-28 2010-06-22 Bioniche Life Sciences Inc. Hyaluronic acid in the treatment of cancer
DE10040110A1 (de) * 2000-08-17 2002-02-28 Bayer Ag Verwendung von Triazintrion-Sulfoxiden zur Bekämpfung von Coccidiosen
CN103694185B (zh) * 2013-12-18 2016-02-17 湖北龙翔药业有限公司 托曲珠利碱金属盐的制备方法
US11352332B2 (en) 2018-02-26 2022-06-07 AlzeCure Pharma AB Triazine derivatives for treating diseases relating to neurotrophins
GB201810669D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Stiftelsen Alzecure New compounds
GB201810668D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Stiftelsen Alzecure New compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2413722C3 (de) * 1974-03-21 1982-04-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue 1-(4-Phenoxy-phenyl)-1,3,5-triazin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Anwendung als Arzneimittel
DE2650014A1 (de) * 1976-10-30 1978-05-03 Bayer Ag 1-(4-phenoxy-phenyl)-1,3,5-triazin- derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2718799A1 (de) * 1977-04-27 1978-11-09 Bayer Ag 1-(4-phenoxy-phenyl)-1,3,5-triazin- derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel und wachstumsfoerderer
DE3300793A1 (de) * 1983-01-12 1984-07-12 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Coccidiosemittel
DE3314739A1 (de) * 1983-04-23 1984-10-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-(4-(4-(fluoralkylmethylthio- oder -sulfinyl- oder -sulfonyl-)phenoxy) phenyl)-1,3,5-triazin-2,4,6(1h,3h,5h)-trione, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als coccidiosemittel
DE3405241A1 (de) * 1984-02-15 1985-08-29 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-/4-(benzothia- oder -oxazol-2-ylthio- oder -2-yloxy) phenyl/-1,3,5-triazin-2,4,6-(1h,3h,5h)-trione, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
AU1890488A (en) 1988-11-03
CA1249516A (en) 1989-01-31
AU573786B2 (en) 1988-06-23
ZA851752B (en) 1985-11-27
JPS60208915A (ja) 1985-10-21
HUT37605A (en) 1986-01-23
EP0158075A1 (de) 1985-10-16
DE3408768A1 (de) 1985-09-12
IL74520A0 (en) 1985-06-30
IL74520A (en) 1988-06-30
AU3948085A (en) 1985-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Eyssen et al. The mode of action of antibiotics in stimulating growth of chicks
DK171627B1 (da) Anvendelse af beta-phenethanolamin og farmaceutiskacceptable salte deraf samt dyrefoderpræblanding med indhold deraf
US6166086A (en) Small molecules that increase the conversion of food to body weight gain
US5135746A (en) Control of protozoal disease
HU201677B (en) Process for producing immunostimulant
JP2001151675A (ja) コクシジウム症の予防および／または治療用飼料
JP2003238400A (ja) 抗コクシジウム組成物及びそれを含有する飼料
JP2778630B2 (ja) コクシジウム症の予防および処置のための組成物
US4996198A (en) Anticoccidial composition
US5215993A (en) Anticoccidial compositions
JPH03500243A (ja) ２‐デオキシ‐ｄ‐ヘキソースの経口投与による産肉性動物の飼料要求率の改良方法
US5258373A (en) Anticoccidial compositions
US4666891A (en) Method of stimulating animal growth by administering feed and inosine complex
US4659713A (en) Quinoxalinedione compounds useful for controlling coccidiosis
US3773943A (en) Alpha,alpha,alpha-trifluoro-6-substituted-5-nitro-m-toluic acid,5'-nitrofurylidene hydrazide compounds as growth promotants
GB1583453A (en) Compositions for treating coccidiosis containing 5-deazariboflavin and its derivatives
US3642784A (en) Alpha alpha alpha-trifluoro - 6 - substituted - 5 -nitro-5-toluic acid 5'-nitrofubfurylidene hydrazide compounds
EP0791298A1 (en) Growth promotion in chickens
US3621095A (en) Composition for treating histomoniasis in poultry
US5283249A (en) Anticoccidial combinations comprising nicarbazin and semduramicin
GB2033224A (en) Trimethoprim/ sulphachloropyrazine compositions
US3482023A (en) Process for treating coccidiosis with dihydroactinospectacin
EA049298B1 (ru) Способ борьбы с кокцидиозом у птицы
CA1059915A (en) Growth promotor and processes
US3574856A (en) Method of preventing and controlling coccidiosis with sydnone derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee