[go: up one dir, main page]

HU201560B - Process for producing n-substituted derivatives of 1-deoxy-nojiromycin and 1-deoxy-manno-nojirimycin, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing n-substituted derivatives of 1-deoxy-nojiromycin and 1-deoxy-manno-nojirimycin, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU201560B
HU201560B HU885629A HU562988A HU201560B HU 201560 B HU201560 B HU 201560B HU 885629 A HU885629 A HU 885629A HU 562988 A HU562988 A HU 562988A HU 201560 B HU201560 B HU 201560B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dideoxy
imino
mmol
deoxy
propionic acid
Prior art date
Application number
HU885629A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50190A (en
Inventor
Horst Boeshagen
Bodo Junge
Arnold Paessens
Matthias Schueller
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HUT50190A publication Critical patent/HUT50190A/hu
Publication of HU201560B publication Critical patent/HU201560B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás í-dezoxi-nojirimicin és
1-dezoxi-manno-nojirimicin N-szubsztituált származékainak, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó vírusellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására.
Ismert, hogy az 1-dezoxi-nojirimicin és 1-dezoximanno- nojirimicin-származékoknak glükózidáz gátló hatásuk van, és előnyösen alkalmazhatók szénhidrátanyagcsere zavarokkal kapcsolatos megbetegedések kezelésére (947, 8058, 34 784, 28 48 117 és 193 770 számú európai szabadalmi leírások). Ismeretes továbbá, hogy bizonyos 1-dezoxi-nojirimicin-származékok herbicid hatásúak (3 024 901 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás), és bizonyos más 1-dezoxi-nojirimicin és 1- dezoxi-manno-nojirimicin-származékok a glükoproteinek bioszintézisét befolyásolják [U. Fuhrmann, E. Bause, H. Ploegh; Review: Biochimica et Biophysica Acta 825, 95-110 (1985)].
A találmány szerinti eljárással (I) általános képletnek megfelelő 1-dezoxi-nojirimicin és 1-dezoximanno-nojirimicin N- szubsztituált származékait állítjuk elő, a képletben n értéke 1-5 közötti szám
R vagy R’ egyikének jelentése hidrogénatom és a másikának hidroxilcsoport,
R1 jelentése hidrogénatom
R2 jelentése - 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben a következő csoportokkal szubsztituálva lehet: di(l—4 szénatomos alkil)-amino-, piridil-, tienil-, benzoil- vagy adott esetben 1-4, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metilcsoporttal szubsztituált fenilcsopor; - indanilcsoport; vagy fenilcsoport, amely utóbbi adott esetben helyettesítve lehet: 1-4 adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoporttal, trifluor-metil-, halogénatommal, cianocsoporttal, 3-7 szénatomos cikloalkil-, metilén-dioxi-, etilén-dioxi-, trifluor-metoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, hidroxi- vagy
1-12 szénatomos alkoxicsoporttal, amely utóbbi csoport adott esetben még szubsztituálva lehet: 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, piridil-, fenil-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-, 2-4 szénatomos alkenil-, halogén- vagy hidroxilcsoporttal,
R2 jelentése lehet továbbá még kinuklidinilcsoport, amely valamely szénatomján keresztül kapcsolódik vagy adamantilcsoport, vagy
R1 és R2 jelentése a közbezárt nitrogénatommal együtt lehet indolil-, tiomorfolino-, tetrahidroizokinolinil- vagy piperazinilcsoport, amely utóbbi adott esetben szubsztituálva lehet: 1-4 fenil-(2—4 szénatomos alkenil)-, 3-5 szénatomos cikloalkil-, pirrolídinil-karbonil-(l—4 szénatomos alkil)- , morfolino-karbonil(l-4 szénatomos alkil)-, pirimidil- vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoporttal, ahol a szubsztituensek jelentése a következő lehet: halogénatom, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, nitro- vagy cianocsoport.
Különösen előnyös vegykületként a következő konkrét, (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket soroljuk fel:
3-( 1,5-didezoxi-1,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-(4-metoxi)-anilid,
3-(1,5-didezoxi-1,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-(4-metoxi-karbonil)-anilid,
3-(l,5-didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-4-(4-piridil-metoxi)-anilid,
3-(l,5-didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-4-benziloxi-anilid,
3-( 1,5 -didezoxi-1,5 -imino-D-glucit-N-i 1) -propionsav-4-trifluor-metoxi-anilid,
3-(1,5-didezoxi-1,5 -imino-D-glucit-N-i !)-propionsav-4-terc-butil-anilid,
3-(l,5-didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-4-(6-metil-heptil-oxi)-anilid,
3-( 1,5 -didezoxi-1,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-4-(2-N,N-dietil-amino-etoxi)-anilid,
-(1,5 -didezoxi-1,5 -imino-D-gluc it-N-il)-propionsav-4-allil-oxi-anilid,
3-(1,5-didezoxi-1,5-imino-D-gIuc it-N-il) -propionsav-4-trifluor-metil-anilid,
3-( 1,5 -didezoxi-1,5 -imino-D-glucit-N-il)-propionsav-4-(2-klór-1,1,2-trifluor-etoxi)-anilid,
3-( 1,5-didezoxi-l ,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-(4-hidroxi)-anilid,
3-(l,5-didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-4-izopropil-anilid,
3-( 1,5-didezoxi-l ,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-2-izopropil-anilid,
3-( 1,5-didezoxi-1,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-4-fluor-anilid,
3-(l,5-didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-2-fluor-anilid, l-[3-(l,5-didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)- propionil]-2,3 -dihidroindol,
-(1,5-didezoxi-1,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-2,4-difluor-anilid,
3-( 1,5-didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)propionsav-3,4-difluor-anilid,
-(1,5 -didezoxi-1,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-2-trifluor-metil-anilid,
3-( 1,5-didezoxi-1,5-imino-D-glucit-N-il)propionsav-2,6-difluor-anilid,
3-( 1,5-didezoxi-l ,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-(adamantán-1 -il)-amid,
3-( 1,5-didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-3,4,5-trimetoxi-anilid,
3-(l,5-didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-3,4-dimetoxi-anilid,
3-(l,5-didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-3,5-dimetoxi-anilid,
3-( 1,5 -didezoxi-1,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-2,4,6-tribróm-anilid,
3-(l,5-didezoxi-l,5-imino-D-gIucit-N-il)-propionsav-3-ciano-anilid,
3-( 1,5-didezoxi-l ,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-4-ciklohexil-anilid,
3-(l, 5 -didezoxi-1,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-3,4-etilén-dioxi-anilid,
3-( 1,5-didezoxi-l ,5-imino-D-glucit-N- il)-propionsav-2-bróm-anilid,
3-( 1,5-didezoxi-1,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-3,4-metilén-dioxi-anilid,
3-( 1,5 -didezoxi-1,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-2-metil-tio-anilid,
1-(3-(1,5-didezoxi-1,5-imino-D-glucit-N-il)-propionil]-4-(4-trifluor-metil-fenil)-piperazin,
3-( 1,5 -didezoxi-1,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-anilid,
3-( 1,5-didezoxi-1,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-4-etoxi-anilid,
-2HU 201560 Β
3-( 1,5-didezoxi-1,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-2-dimetil-amino-etil-amid,
3-(1,5-didezoxi-1,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-amid,
3-( 1,5-didezoxi-1,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-2-piridil-metil-amid,
1-(3-(1,5-didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionil]-4-cinnamil-piperazin,
3-(l ,5-didezoxi-1,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-4-(2-hidroxi-etoxi)-anilid,
3-( 1,5-didezoxi-1,5-imino-D-mannit-N-il)propionsav-(4-metoxi)-anilid,
3-( 1,5-didezoxi-l ,5-imino-D-mannit-N-il)propionsav-(4-metoxi-karbonil)-anilid,
3-( 1,5-didezoxi-1,5 -imino-D-mannit-N-il)-propionsav-4-(4-piridil-metoxi)-anilid,
3-( 1,5-didezoxi-1,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-4-benzil-oxi-anilid,
3-(l,5-didezoxi-1,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-4-trifluor-metil-anilid,
3-( 1,5-didezoxi-1,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-4-terc-butil-anilid,
3-(l,5-didezoxi-1,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-4-(6-metil-heptil-oxi)-anilid,
3-( 1,5-didezoxi-1,5-imino-D-mannit-N-il)propionsav-4-(2-N,N-dietil-amino-etoxi)-anilid, 3-(l ,5-didezoxi-1,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-4-allil-oxi-anilid,
3-( 1,5-didezoxi-1,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-4-trifluor-metil-anilid,
3-( 1,5-didezoxi-1,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-4-(2-klór-1,1,2-trifluor-etoxi)-anilid, 3-( 1,5-didezoxi-1,5-imino-D-mannit-N-il)propionsav-4-izopropil-anilid,
3-(1,5 -didezoxi-1,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-2-izopropil-anilid,
3-( 1,5-didezoxi-1,5-imino-D-mannit-N-il)propionsav-4-fluor-anilid,
3-( 1,5-didezoxi-1,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-2-fluor-anilid,
1-(3-(1,5-didezoxi-l ,5-im ino-D-mannit-N-il)-propionil]-2,3-dihidroindol,
3-( 1,5-didezoxi-1,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-2,4-difluor-anilid,
3-( 1,5-didezoxi-1,5-imino-D-mannit-N-il)propionsav-3,4-difluor-aniIid,
3-( 1,5-didezoxi-1,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-2-trifluor-metil-anilid,
3-( 1,5-didezoxi-1,5-imino-D-mannit-N-il)propionsav-2,6-difluor-anilid,
3-( 1,5-didezoxi-1,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-(adamantán-1 -il)-amid,
3-( 1,5-didezoxi-1,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-3,4,5-trimetoxi-anilid,
3-( 1,5-didezoxi-1,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-3,4-dimetoxi-anilid,
3-(l, 5-didezoxi-l, 5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-3,íi-dimetoxi-anilid,
3-(l, 5 -didezoxi-1,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-2,4,6-tribróm-anilid,
3-( 1,5-didezoxi-1,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-3-ciano-anilid,
3-( 1,5-didezoxi-1,5-imino-D-mannit-N-il)propionsav-4-ciklohexil-anílid,
3-(l, 5-didezoxi-l, 5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-3,4-etilén-dioxi-anilid,
3-(l ,5-didezoxi-1,5-imino-D-mannit-N-il)propionsav-2-bróm-anilid,
3-( 1,5-didezoxi-1,5-imino-D-mannit-N-il)propionsav-3,4-metilén-dioxi-anilid,
3-( 1,5-didezoxi-l ,5-imino-D-mannit-N-il)propionsav-2-metiltio-anilid,
- [3 -(1,5 -didezoxi-1,5 -imino-D-manni t-N- il) propionil]-4-(4-trifluor-metil-fenil)-piperazin,
3-( 1,5-didezoxi-1,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-anilid,
3-( 1,5-didezoxi-l ,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-4-etoxi-anilid,
3-( 1,5-didezoxi-1,5-imino-D-mannit-N-il)propionsav-2-(dimetil-amino-etil)-amid,
3-(1,5 -didezoxi-1,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-amid,
3-(l,5-didezoxi-l,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-2-piridil-metil-amid,
1-(3-(1,5-didezoxi-l, 5-imino-D-mannit-N-il)propionil]-4-cinnamil-piperazin,
3-( 1,5 -didezoxi- 1,5-imino-D-mannit-N-il)propionsav-4-(2-hidroxi-etoxi)-anilid,
1-(3-(1,5-didezoxi-l, 5-imino-D-mannit-N-il)-propionil]-4-(p-fluor-fenil)-piperazin,
3-( 1,5-didezoxi-1,5-imino-D-mannit-N-il)propionitril,
3-( 1,5-didezoxi-1,5-imino-D-mannit-N-il)propionsav
1-(3-(1,5-didezoxi-1,5-imino-D-glucit-N-il)propionil]-4-fenil-piperazin,
1-(3-(1,5-didezoxi-l, 5-imino-D-glucit-N-il)propionil]-4-ciklopropil-piperazin,
3-( 1,5-didezoxi-1,5-imino-D-glucit-N-il)propionsav-(4-trifluor-metil-benzoil)-amid,
3-( 1,5-didezoxi-1,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-(2-fenil-2-oxo-etil)-amid,
- [3-(1,5-didezoxi-1,5 -imino-D-glucit-N-il) -propionil]-4-(2-fluor-fenil)-piperazin,
1-(3-(1,5-didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionil]-4-(2-nitro-fenil)-piperazin,
1-(3-(1,5-didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionil]-4-(2-ciano-fenil)-piperazin,
1-(3-(1,5-didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionil]-4-(3-metil-fenil)-piperazin,
1-(3-(1,5-didezoxi-1,5-imino-D-glucit-N-il)propionil]-4-(3-trifluor-metil-4-klór-fenil)-piperazin,
1-(3-(1,5-didezoxi-l, 5-imino-D-glucit-N-il)propionil]-4-(morfolino-karbonil-metil)-piperazin,
1-(3-(1,5-didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionil]-4-(2-pirimidil)-piperazin,
1-(3-(1,5-didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionil]-tio-morfolid,
3-(l, 5-didezoxi-l, 5-imino-D-glucit-N-il)propionsav-(tiofén-2-il)-metii-amid,
3-( 1,5-didezoxi-1,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-(lS)-2-fenil-etil-amid, .3-( 1,5-didezoxi-l, 5-imino-D-glucit-N-il)propionsav-(lR)-fenil-etil-amid,
3-(l,5-didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-butil-amid,
3-( 1,5-didezoxi-1,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-terc-butilamid,
3-(l,5 -didezoxi- 1,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-4-deciloxi-anilid,
-3HU 201560 Β
4-(l,5-didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-vajsav-4-etoxi-anilid,
4-(l,5-didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-vajsav-4-terc-butil-anilid,
4-(l,5-dídezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-vajsav-4-(2-klór-1,1,2-trifluor-etoxi)-anilid,
4-( 1,5-didezoxi-1,5-imino-D-glucit-N-il)-vajsav-4-ciklohexil-anilid, l-[3-(l,5-didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionil]-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin.
Meglepetésszerűen azt találtunk, hogy a fentieknek megfelelő (I) általános képletű vegyületek különösen kiemelkedő hatással rendelkeznek retrovírusok ellen.
A találmány szerinti eljárással a fenti (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (Π) általános képletnek megfelelő karbonsavat - a képletben n, R és R’ jelentése a fenti adott esetben reacióképes származéka formájában egy (III) általános képletnek megfelelő vegyülettel a képletben
R* és R2 jelentése a fenti reagáltatunk, adott esetben inért oldószer jelenlétében.
Reakcióképes származékként például a következőket nevezzük meg: aktív észter, hidroxi-szukcinimid-észter, sav-imidazolid, savhalogenid, vegyes anhidrid, vagy pedig a karbodiimidek, így például ciklohexil-karbodiimid jelenlétében nyert vegyület.
A találmány szerinti eljárást közelebbről az A reakcióvázlaton mutatjuk be.
A találmány szerinti eljárás kivitelezésénél az irodalomból ismert karbonsavakból történő karbonsavamidok előállításához hasonlóan járunk el. Ezen eljárásoknál a karbonsavakat először valamely aktív származékká, így például savkloriddá vagy imidazoliddá alakítjuk át, amely vegyületeket vagy izolálunk és egy második reakciólépésben vetjük alá a következő reakciónak, vagy in situ közvetlenül a találmány szerinti vegyületekké amidáljuk. Az aktív, azaz a fentiekben említett reakcióképes származékok előállításához például a következő vegyületeket alkalmazhatjuk: szervetlen halogenidek, így például tionil-klorid, foszfor-triklorid-, vagy foszfor-pentaklorid, karbonil-diimidazol, karbodiimidek, így például diciklohexil- karbodiimid vagy l-ciklohelxil-3-[2-(N-metilmorfolino)-etil]- karbodiimid-p-toluolszulfonát vagy N-hidroxi-ftálimid vagy N- hidroxi-benztriazol diciklo-hexil-karbodiimid jelenlétében. A piperidin-N-ilkarbonsavakat természetesen sóik formájában is alkalmazhatjuk. Amidálási eljárásokat ismertetnek például a következő irodalmi helyeken: Fieser & Fieser, Reagents fór Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. (1967), 231-236; J. C. Shihan és G. P. Hess, J. Am. Chem. Soc. 77, 1067 (1955); U. Goodman,
G. W. Kenner, Adv. in Protein Chem. 72, 488 (1957); W. A. Bonner, P. I. McNamme, J. Org. Chem. 26, 254 (1961); H. A. Staab, Angew. Chemie Int. Ed. I, 351 (1962); Fieser & Fieser, Reagents fór Orgánic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. 1967, 116, 114;
H. C. Beyerman, U. 0. van dér Brink, Rec. Trav. 80, 1372 (1961); C. A. Buehler, D. E. Pearson, John Wiley & Sons, I. kötet (1970), 895., II. kötet (1977).
A találmány szerinti eljárásnál oldószerként víz mellet bármely inért szerves oldószer is alkalmazható. 4
Példaképpen a következő vegyületeket említjük: éterek, így például dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, glikol-monometil-éter vagy glikol-dimetil-éter, halogénezett szénhidrogének, így például diklór-metán, triklór- metán vagy tetraklór-metán, amidok, így például dimetil-formamid, dimetil-acetamid vagy hexametil-foszforsav-triamid, szénhidrogének, így például benzol, toluol vagy xilol, acetonitril, nitro-metán, piridin, dimetil-szulfoxid vagy a fenti oldószerek keveréke. Amennyiben közbenső lépésként az aktivált dihidropiridin-monokarbonsav vegyületeket izoláljuk, a (ΠΙ) általános képletű amin-vegyületeket hígítószerként is alkalmazhatjuk.
A találmány szerinti eljárásnál a reakció hőmérséklete széles hatások között változhat, általában -70 °C és 140 °C, előnyösen -20 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
A reakciót végezhetjük normál vagy emelt vagy csökkentett nyomáson egyaránt, általában normál nyomáson dolgozunk.
A találmány szerinti eljárásnál a kiindulási anyagokat tetszés szerinti mennyiségben reagáltatjuk, általában moláris mennyiségeket alkalmazunk. Mindazonáltal előnyös lehet az amin-vegyületet 5-10-szeres moláris feleslegben alkalmazni. Különösen célszerű a nagy amin-felesleg alkalmazása, ha azt közvetlenül oldószerként is alkalmazzuk.
A kiindulási vegyületként alkalmazott D-glükokonfigurációjú 1-dezoxi-nojirimicin-karbonsavak ismertek (30 24 901, 27 58 025 és 29 22 760 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírások, továbbá 81/103 153 számú japán szabadalmi leírás).
A kiindulási anyagként alkalmazott D-manno-konfigurációjú 1-dezoxi-nojirimicin-karbonsavak újak.
A találmány szerinti eljárásnál például a következő karbonsavakat alkalmazhatjuk:
N-(2-karboxi-etil)-l-dezoxi-nojirimicin,
N-(3-karboxi-propil)-l-dezoxi-nojirimicin,
N-(4-karboxi-butil)-l-dezoxi-nojirimicin,
N-(2-karboxi-etil)-l-dezoxi-manno-nojirimicin,
N-(3-karbonil-propil)-l-dezoxi-manno-nojirimicin,
N-(4-karboxi-butil)-l-dezoxi-manno-nojirimicin,
A találmány szerinti eljárásnál kiindulási anyagként alkalmazott amin-vegyületek ismertek, vagy ismert eljárások szerint előállíthatók (például: Beilstein’s Handbuch dér Organischen Chemie).
A találmány szerinti eljárásnál amin-vegyületként felhasználható vegyületek közül megemlítjük például a következőket:
2-fluor-anilin,
4-fluor-anilin,
2-bróm-anilin,
4-jód-anilin,
2- trifluor-metil-anilin,
4-hidroxi-anilin,
3- tri fluor-metil-anilin,
4- tri fluor-metil-anilin,
3-ciano-anilin,
2-metil-markapto-anilin,
3.4- metiIén-dioxi-anilin,
3.4- etilén-dioxi-anilin,
3.4- dimetoxi-anilin,
3.5- dimetoxi-anilin,
3.4.5- trimetoxi-anilin,
2,6-difluor-anilin,
-4HU 201560 Β
2.4- difluor-anilin,
3.4- difluor-anilin,
2,4,6-tribróm-anilin,
2-izopropil-anilin,
4-izopropil-anilin,
4-(terc-butil)-anilin,
4-ciklohexil-anilin,
2,3-dihidroindol,
1.2.3.4- tetrahidroizokinolin, tio-morfolin,
2,2-dimetil-l -propil-amino, 2-etil-butil-amin, ciklopentil-amin, cikloheptil-amin,
1-fenil-piperazin,
-(2-metil-fenil)-piperazin, l-(3-metil-fenil)-piperazin,
-(4-metil-fenil)-piperazin, l-(2-etil-fenil)-piperazin, l-(2-klór-fenil)-piperazin, l-(3-klór-fenil)-piperazin, l-(2-fluor-fenil)-piperazin,
-(4-fluor-fenil)-piperazin, l-(2-ciano-fenil)-piperazin,
-(2-nitro-fenil)-piperazin,
-(4-nitro-fenil)-piperazin, l-(2-metoxi-fenil)-piperazin, l-(3-metoxi-fenil)-piperazin,
-(4-metoxi-fenil)-piperazin, l-(2-etoxi-fenil)-piperazin, l-(2-metil-merkapto-fenil)-piperazin, l-(2-hidroxi-fenil)-piperazin,
-(4-hidroxi-fenil)-piperazin, l-(4-trifluor-metil-fenil)-piperazin, l-(3-trifluor-metil-fenil)-piperazin, l-(3-trifluor-metil-4-klór-fenil)-piperazin, l-(2,3-dimetil-fenil)-piperazin, l-(2,6-dimetil-fenil)-piperazin,
-(3,4-dimetil-fenil)-piperazin, l-(3,5-diklór-fenil)-piperazin, l-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-piperazin, l-(2,4-dimetoxi-fenil)-piperazin,
-(3,4-dimetoxi-fenil)-piperazin, l-(3,5-dimetoxi-fenil)-piperazin, l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-piperazin, l-(2-piridil)-piperazin, l-(4-piridil)-piperazin, l-(2-pirimidil)-piperazin,
1-benzil-piperazin,
-cinnamil-piperazin,
-ciklopropil-piperazin,
-ciklobutil-piperazin, 1-ciklopentil-piperazin,
1- (2-ciklohexil-etil)-piperazin, piperazino-ecetsav-morfolid, piperazino-exetsav-pirrolidid, 4-fluor-benzil-amin,
2- klór-benzil-amin,
3- klór-benzil-amin,
4- bróm-benzil-amin,
2-metil-benzil-amin,
4-(t-butil)-benzil-amin,
2- metoxi-benzil-amin,
3- metoxi-benzil-amin,
4- metoxi-benziI-amin,
3.4- metilén-dioxi-benzil-amin,
3.4- dimetoxi-benzil-amin,
3.4.5- trimetoxi-benzil-amin,
4-trifluor-rnetil-benzil-amin,
3.5- dimetil-benzil-amin,
D(+)-l-fenil-etil-amin,
L(-)-1 -fenil-etil-amin,
2-amino-metil-piridin,
2-amino-metil-tiofén,
4-(2-hidroxi-etoxi)-anilin,
3.4- bisz(trifluor-metil) -anilin,
3.5- bisz(trifluor-metil)-anilin,
4-metoxi-anilin,
2.6- diklór-4-izobutoxi-karbonil-anilin, 4-izobutoxi-karbonil-anilin, 4-(5-metil-hexil-oxi)-anilin,
4-(piridil-metoxi)-anilin vagy 4-etoxi-aniIin.
Kísérleteink során azt találtunk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletnek megfelelő vegyületek különösen jó hatással rendelkeznek különböző vírusok, mégpedig DNS- valamint RNS-vírusokkal szemben. A DNS-vírusokhoz tartoznak például a piconda-, papova-, adeno-, herpes-, hepatitis- és himlő-vírusok. Az RNS-vírusok közé tartoznak például a picoma-, reo-, tóga-, corona-, otomyxo- és rabdo-vírusok. Különösen hatásosak a találmány szerinti eljárással nyert vegyületek az RNSvírusok közé tartozó retrovírusokkal szemben. Ezt a következőkben a sejtkukúrákban visna-vírusokkal végzett kísérletekkel igazoljuk. A visna-vírus és HIVvírus egyaránt a lenti-vírusok retrovírus-alcsaládjába tartozik [Haase A. T. Natúré (1986) 322, 130-136]. Mindkét vírus azonos genom- szervezetet és más retrovírusokkal szemben komplex transzkripciót mutat [Sonijo P. et al., Cell (1985), 42, 369-382; Davis J. L. et al., Journal of Viroligy (1987) 61 (5) 1325-1331],
A visna-vírusokkal megferőzött sejtkultúrák 5-10 nappal a fertőzést követően kifejezett vírus-indukált, citopatikus károsodást mutatnak. Ha az így fertőzött sejtkultúrákat a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel kezeljük, a citopatikus károsodást meggátolhatjuk.
A visna-vírus-vizsgálatokat 0. Narayan és munkatársai módszere szerint végeztük [Journal of Infectious Diseases 135, 5, 1977, 800-806]. A vizsgálatokhoz a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket 96 lyukú mikrotiter-lemezekben tenyészközeggel hígítottuk, majd mindegyik lyukba birka fibroblaszt-sejtet adagoltuk 5xl04 sejt mennyiségben, a megfelelő tenyész-közeggel elkeverve. Az egyes lyukak ekkor 50 μΐ visna-vírusoldatot tartalmaztak, amelynek a titere 2,5xl04 TCID50 (TCID - szöveti kultúrát fertőző dózis). Egy vírus dózis megfelel körülbelül 0,05 MOI értéknek (fertőzéshez szükséges mennyiség többszöröse).
A fenti körülmények között, hatóanyag adagolása nélkül 5-10 nap alatt vírus-indukált citopatikus hatás lépett fel. A megfertőzött és kezelt cellákat, valamint a kontroli-sejteket 7 napon át 37 ’C hőmérsékleten 5 % CO2 jelenlétében inkubáltuk.
A kezeletlen vírus-kontrollok esetében a fellépett vírus-indukált citopatikus károsodást a kultúrákban formaiinnal rögzítettük, majd Giemsa-oldattal megfestettük. A gátló koncentráció (IC50) értékét mik5
-5HU 201560 Β roszkópikusan határoztuk meg, és ez megfelel annak a koncentrációnak, amikor a citopatikus károsodás 50 %-ban van gátolva, a kezeletlen vírus-kontrolihoz viszonyítva, amelyek 100 %-os sejtkárosodást mutatnak.
Azt találtuk, hogy például 3-(l,5-didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-4-etoxi-anilid 500 pg/ml -15 gg/ml koncentráció tartományban a visna-vírussal fertőzött sejteket a vírus- indukált sejt-bomlástól megvédi.
A következő 1-táblázatban összefoglaljuk a további találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ese5 tében megállapított vizsgálati eredményeket. A táblázatban MCC jelentése citotoxicitás és MIC jelentése az a minimális koncentráció, amelynél még vírusszaporodás gátlása megállapítható.
1. táblázat
Példa száma 1 MCC gg/ml 2 MIC pg/ml Példa száma 1 MCC pg/ml 2 MIC pg/ml
4 >1000 125 60 >1000 500
7 >1000 500 66 1000 500
10 >1000 30 68 500 250
11 >1000 500 72 >1000 500
12 1000 250 76 >1000 500
14 >1000 125 82 >1000 500
16 >1000 250 87 >1000 250
17 1000 125 89 1000 500
18 >1000 500 90 1000 250
19 >1000 125 92 >1000 250
23 150 75 93 >1000 500
24 >1000 125 94 >1000 500
25 >1000 250 96 >1000 500
27 >1000 250 99 >1000 125
28 >1000 500 00 >1000 500
29 >1000 125 89 1000 500
31 >1000 125 90 1000 250
32 >1000 250 92 >1000 250
34 >1000 15 93 >1000 500
35 250 15 94 >1000 500
38 1000 250 96 >1000 500
40 >1000 15 99 >1000 125
41 1000 125 100 >1000 500
43 >1000 500 101 1000 125
50 1000 250 102 >1000 125
51 1000 250 103 >1000 125
53 500 250 104 >1000 250
54 1000 250 107 >1000 500
55 1000 250
Mivel a találmány szerinti eljárással nyert vegyületek a vírus- proteinek glikozilezési-mintáját megváltoztatják, alkalmazhatók gyengített vagy nem fertőzőképes vírus-részecskék előállítására is, amelyek viszont vakcinák előállításához használhatók.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes hatóanyagok retrovírusok által előidézett betegségek kezelésére és megelőzésére a humán és állatgyógyászatban egyaránt.
A humán-gyógyászatban például a következő területeken alkalmazhatók:
~I) Emberi retrovírus-fertőzések kezelése és megelőzése.
2) A HÍV vírus (korábban H1LV ΠΙ/LAV) okozta betegségek (AIDS), valamint az ezzel kapcsolatos állapotok, így példái ARC (AIDS-el kapcsolatos komplex) és LAS (Lymphadennopathie-Syndrom), valamint az e vírus által előidézett immungyengeség és Encephalopathie kezelése és megelőzése.
3) HTLV I- vagy HTLV II-fertőzések kezelése és megelőzése.
4) AIDS-hordozó-állapotok kezelése és megelőzése.
Az állatgyógyászat területén például a következő esetekben alkalmazhatók:
a) Maedvisna (birkáknál és kecskéknél)
b) progresszív Pneumonia-vírus-fertőzések (PPV), birkáknál és kecskéknél,
c) caprine arthritis encephalitis-vírus-fertőzések (birkáknál és kecskéknél),
d) Zwoegerziekte-vírus-fertőzések (birkáknál)
e) anémia-vírus-fertőzések (lovaknál)
f) macska-leukémia-vírus-fertőzések.
A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyűleteket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is.
HU 201560 Β
A találmány szerinti eljárással dózisegység-készítményeket állítunk elő. Ezek a készítmények lehetnek például tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, kúpok és ampullák, amelyek a szükséges dózisok törtrészét vagy többszörösét tartalmazzák. Ennek megfelelően a dózis-egységek például 1, 2, 3 vagy 4 egységdózisnak, vagy 1/2, 1/3 vagy 1/4 egységdózisnak megfelelő hatóanyagot tartalmaznak. Egy egységdózis előnyösen olyan mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amely a szükséges napi adagot, annak felét, harmadát, vagy negyedét tartalmazza.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények a hatóanyagon kívül nem-toxikus, inért, gyógyszerészetileg alkalmas hordozóanyagot, és/vagy még egyéb segédanyagot tartalmaznak. A hordozóanyag lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony hígítószer, továbbá töltőanyag.
A találmány szerinti eljárással előállított készítmények lehetnek tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, granulátumok, kúpok, oldatok, szuszpenziók, emulziók, paszták, kenőcsök, gélek, krémek, lemosok, púderek és spray-készítmények.
A tabletta, drazsé, kapszula, pirula és granulátumkészítmények a hatóanyagon kívül a következő anyagokat tartalmazzák: a) töltő- és szaporítóanyagok, például keményítő, tejcukor, nádcukor, glükóz, mannit és kovasav, b) kötőanyagok, például karboxi-metilcellulóz, alginát, zselatin, poli(vinil-pirrolidon), c) nedvesen tartó szerek, például glicerin, d) szétesést elősegítő szerek, például agar-agar, kalcium-karbonát és nátrium-karbonát, e) oldást-lassító szerek, például paraffin, f) felszívódást gyorsító szerek, például kvatemer ammónium-vegyületek, g) nedvesítőszerek, például cetil-alkohol, glicerin-monosztearát, h) adszorpciós szerek, például kaolin és bentonit, i) csúsztató anyagok, például talkum, kalcium- és magnéziumsztearát, továbbá szilárd polietilén-glikolok, vagy a fentiekben felsorolt anyagok keveréke.
A tabletta, drazsé, kapszula, pirula és granulátum készítmények még tartalmazhatják a szokásosan alkalmazott opakizáló-szereket, továbbá különböző bevonatokat, és olyan további adalékanyagokat, amelyek lehetővé teszik, hogy a hatóanyag előnyösen csak a bélrendszer egy bizonyos részén szabaduljon fel. Erre a célra különböző beágyazó-masszákat, például polimer anyagokat és viaszokat alkalmazhatunk.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat adott esetben egy vagy több valamely fentiekben megadott hordozóanyaggal mikrokapszula formájában is előállíthatjuk.
A kúp készítmények a hatóanyagon kívül a szokásos vízben oldódó vagy vízben oldhatatlan hordozóanyagokat, így például polietilén- glikolt, zsírokat, például kakaóvajat és magasabb észtereket (például 14 szénatomos alkoholok 16 szénatomos zsírsavakkal képzett észterét) vagy ezen anyagok keverékét tartalmazzák.
A kenőcs, paszta, krém és gél készítmények egy vagy több hatóanyag mellet a szokásos hordozóanyagokat, így például állati és növényi zsírokat, viaszokat, paraffint, keményítőt, tragantot, cellulóz-származékokat, polietilén-glikolokat, szilikonokat, bentonitot, kovasavat, talkumot és cink-oxidot, vagy ezen anyagok keverékét tartalmazzák.
A púder és spray-készítmények a hatóanyagon kívül a szokásos hordozóanyagokat, így példul tejcukrot, talkumot, kovasavat, alumínium-hidroxidot, kalcium-szilikátot, és poliamid-port, vagy ezen anyagok keverékét tartalmazzák. A spray-készítmények ezen felül még a szokásos vivőanyagokat, így például klór-fluor- szénhidrogéneket tartalmaznak.
Az oldat és emulzió készítmények a szokásos hatóanyagon kívül még a következő általánosan alkalmazott hordozóanyagokat tartalmazzák: oldószerek, oldásközvetítő és emulgeáló szerek, így például víz, etil-alkohol, izopropil-alkohol, etil-karbonát, etilacetát, benzil-alkohol, benzil-benzoát, propilénglikol, 1,3-butilénglikol, dimetil-formamid, olajok, különösen gyapotmagolaj, földimogyoróolaj, kukoricacsíra olaj, olívaolaj, ricinusolaj és szezámolaj, továbbá glicerin, glicerin- fonnál, tetrahidrofurfuril-alkohol, polietilénglikol, szorbitán zsírsav-észterek, valamint ezen anyagok keveréke.
Parenterális alkalmazáshoz az oldatokat és emulziókat steril és vér-izotóniás formában is előállíthatjuk.
A szuszpenzió-készítmények a hatóanyag mellett a következő, szokásosan alkalmazott hordozóanyagokat tartalmazzák: folyékony hígítószerek, például víz, etil-alkohol-propilén-glikol, szuszpendálószerek, például etoxilált izosztearil-alkohol, polioxietilén-szorbités szorbitán-észter, mikrokristályos cellulóz, alumíniuim-metahidroxid, bentonit, agar-agar és tragant, valamint ezen anyagok keveréke.
A fentiekben felsorolt készítmények tartalmazhatnak még különböző színezőanyagokat, konzerváló-, íz- és szagjavító anyagokat, így például borsmentaés eukaliptusz-olajat, továbbá édesítőszereket, példul szacharint.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményekben a (I) általános képletnek megfelelő hatóanyag mennyisége italában 0,1-99,5, előnyösen 0,5-95 tömeg %.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények a (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagon kívül további hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti eljárásnál a gyógyszerkészítményeket ismert módon, például a hatóanyagok és a hordozóanyagok összekeverésével állítjuk elő.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményeket embereknek és állatoknak orálisan, rektálisan, parenterálisan (intravénásán, intramuszkulárisan, szubkután), intracisztemálisan, intravaginálisan, intraperitoneálisan, lokálisan, (púderek, kenőcsök, cseppek) adagoljuk különböző fertőzések kezelésére. Előnyösebb készítmények a különböző injekció oldatok, oldatok és szuszpenziók, továbbá lokális alkalmazásra a különböző gélek, önthető-készítmények, emulziók, kenőcsök és cseppek. Lokális kezeléshez különböző oftalmologikus és dermatológikus készítményeket, ezüst- és más sókat, orcseppeket, szemkenőcsöket, púdereket és oldatokat alkalmazhatunk. Állatok kezelésénél a hatóanyagot a tápanyaghoz vagy az ivóvízhez is adagolhatjuk megfelelő készítmények formájában. A géleket, porokat, púdereket, tablettákat, retardált-tablettákat, premixeket, koncentrátumokat, granulátumokat, pelleteket, boluszokat, kapszulákat, aeroszol- és spray készítményeket, inhalátumokat embereknél és állatoknál egyaránt alkalmazhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket továbbá még más hordozóanya7
HU 201560 Β gokkal, így például különböző műanyagokkal (műanyag láncok lokális kezeléshez), kollagénnel vagy csontcementtel is eldolgozhatjuk.
A humán- és állatgyógyászatban egyaránt a (I) általános képletű hatóanyagok mennyisége 0,5-500, előnyösen 5-100 mg/testömeg kg naponta, amelyet adott esetben a kívánt eredmény elérése érdekében több részletben is adagolhatunk. Egy adagban általában 1-80, különösen 3-30 mg/kg hatóanyagot adagolunk. Bizonyos esetekben azonban szükség lehet a fentiekben megadott dózisoktól a testtömeg, a megbetegedés fajtája és komolysága, az adagolás módja valamint intervalluma függvényében eltérni. Ilyen esetekben lehetséges a fentiekben megadott mennyiségnél kisebb vagy nagyobb mennyiségeket alkalmazni, amelyek meghatározása minden esetben a megfelelő szakember megítélésére van bízva.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat a fenti mennyiségekben a szokásos készítmények formájában a tápanyaggal, vagy az ivóvízzel együtt is adagolhatjuk.
A találmányt közelebbről a következő példákkal mutatjuk be.
Vegyület előállítási példák
1. példa
3-( 1,5-Didezoxi-l ,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-(4-metoxi)-anilid (1) képletű vegyület g (8,5 mmól) N-(2-karboxi-etil)-l-dezoxi-nojirimicint feloldunk 11 ml víz és 22 ml piridin elegyében, majd 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, és hozzáadunk piridinben oldott 1,9 g (9,4 mmól) diciklohexil-karbodiimidet, és 120 percen át 0 ’C hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután 1,3 g (10,2 mmól) p-metoxi-anilint adagolunk a keverékhez, a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten keverjük. 8 óra elteltével vékonyrétegkromatográfiával (kloroform/metanol/ammónia-oldat - 4:3:1 térfogatarányú keverék) teljes átalakulást állapíthatunk meg.
Az ily módon kapott szilárd anyagot leszűrjük, az oldószert nagy vákuumban eltávolítjuk, és a viszszamaradó anyagot 200 g kovasavgélen kromatografáljuk (mozgó fázis metilén- klorid:etanol:trietil-amin - 4:1:0,005).
Ily módon 2,5 g (7,2 mmól, 85 %) terméket kapunk.
Rf 0,60 (kloroform:metanol:ammónia = 4:3:1).
2. példa
3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-(4-metoxi-karboniI-metoxi)-aniIid [(2) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva, 8,5 mmól N-(2-karboxi- etilj-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 4metoxi-karbonil-metoxi- anilinnel reagáltatunk.
Kitermelés: 1,45 g.
Op.: 103 °C.
Rf - 0,60.
[α]2θο - -36° (c - 1, metanol)
3. példa
3-( 1,5-Didezoxi-l ,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-4-(4-piridil-metoxi)-anilid [(3) képletű vegyület] 8
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, és 8,5 mmól N-(2- karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól
4-(4-piridil-metoxi)- anilinnel reagáltatunk.
Kitermelés: 0,86 g.
Op.: 172 ’C.
[cí]20d = -38’ (c = 1, metanol)
Rf = 0,6.
4. példa
3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-4-benzil-oxi-anilid [(4) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint járunk el 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 4-benzil-oxi-anilinnal reagáltatva.
Kitermelés: 1,26 g.
Op.: 124 ’C.
Rf - 0,68.
[ct]2% = -25’ (c = 1, metanol)
5. példa
3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-4-trifluor-metoxi-anilid [(5) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, és 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól
4-trifluor-metoxi-anilinnal reagáltatunk.
Rf - 0,64.
6. példa
3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-4-hidroxi-anilid [(6) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi- etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 4hidroxi-anilinnal reagáltatunk.
Rf - 0,65.
[cc]20d - -25° (c - 1, metanol)
7. példa
3-( 1,5-Didezoxi-l ,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-4-terc-butil-anilid [(7) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 4-tercbutil-anilinnal reagáltatunk.
Kitermelés: 1,97 g.
Rf - 0,68 [<x]20d - -35’ (c - 1, metanol)
8. példa
-(1,5 -Didezoxi-1,5 -imino-D-glucit-N - il) -propionsav-4-(6-metil-heptil-oxi)-anilid [(8) képletű vegyület)
Az 1, példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 4-(6metil-heptil-oxi)-anilinnal reagáltatunk,
Kitermelés: 1,39 g.
A termék színtelen gyantaszerű anyag.
Rf - 0,72 [a]20D - -29° (c - 1, metanol)
9. példa
3-( 1,5-Didezoxi-l, 5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-4-(2-N,N-dietil-amino-etoxi)-anilid
HU 201560 Β [(9) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 4-(2N,N-dietil-amino-etoxi)-anilinnal reagáltatunk.
Kitermelés: 0,44 g.
A termék színtelen gyantaszerű anyag.
Rf - 0,67.
[α]2θβ - -28’ (c = 1, metanol)
10. példa
3-( 1,5-Didezoxi-l ,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-4-allil-oxi-anilid [(10) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 4-allil-oxi-anilinnal reagáltatunk.
Kitermelés: 1,0 g
Op.: 139 ’C.
Rf = 0,66.
[a]14 * * * * * 20D - -46’ (c - 1, metanol)
11. példa
3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-4-trifluor-metil-anilid [(11) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 100 mmól 4trifluor-metil-anilinnal reagáltatunk.
Kitermelés: 0,72 g.
A termék színtelen gyantaszerű anyag.
Rf - 0,65.
[ct]20D “ -24’ (c - 1, metanol)
12. példa
3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-4-(2-klór-1,1,2-trifluor- etoxi)-anilid [(12) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 4-(2klór-1,1,2-trifluor-etoxi)-anilinnal reagáltatunk.
Kitermelés: 1,36 g. A termék színtelen gyantaszerű anyag.
Rf - 0,64.
[cc]20d = -27’ (c = 1, metanol)
13. példa
3-( 1,5-Didezoxi-1,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-4-izopropil-anilid [(13. képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 4-izopropil-anilinnal reagáltatunk.
Kitermelés: 1,7 g.
A tennék színtelen gyantaszerű anyag.
Rf - 0,64 [cx]20d- -38’ (c - 1, metanol)
14. példa
3-( 1,5-Didezoxi-1,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-2-izopropil-anilid [(14) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól
N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 2-izopropil-anilinnal reagáltatunk.
Kitermelés: 1,05 g.
Op.: 156 ’C.
Rf - 0,68.
[ct]20D - -32’ (c = 1, metanol)
15. példa
3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-4-fluor-anilid [(15) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 4-fluor-anilinnal reagáltatunk.
Kitermelés: 1,7 g.
A termék színtelen gyantaszerű anyag.
Rf - 0,58.
[<x]20d - -3Γ (c = 1, metanol)
16. példa
3-( 1,5-Didezoxi-1,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-2-fluor-anilid [(16) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 2-fluor-anilinnal reagáltatunk.
Kitermelés: 0,92 g.
Op.: 169 ’C.
Rf - 0,66.
[a]2% - -23’ (c - 1, metanol)
17. példa l-[3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionil]-2,3-dihidroindol [(17) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 2,3dihidroindollal reagáltatunk.
Kitermelés: 1,2 g.
Op.: 198 ’C.
Rí - 0,7.
[<x]20d - -42’ (c - 1, metanol)
18. példa
3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-2,4-difluor-anmilid [(18) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 2,4difluor-anilinnal reagáltatunk.
Kitermelés: 1,03 g.
Op.: 166 ’C.
Rf - 0,65.
[cc]20d - -24° (c - 1, metanol)
19. példa
3-( 1,5-Didezoxi-l ,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-3,4-difluor-anilid [(19) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 3,4difluor-anilinnal reagáltatunk.
Kitermelés: 1,33 g.
A termék színtelen gyantaszerű anyag.
[a]20D - -26° (c - 1, metanol)
Rf - 0,64.
HU 201560 Β
20. példa
3-(1,5-Didezoxi-1,5-imíno-D-glucit-N-il)-propionsav-2-trifluor-metil-anilid [(20) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxÍ-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 2-trifluor-metil-anilinnal reagáltatunk.
Rf - 0,62.
21. példa
3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-2,6-difluor-anilid [(21) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 2,6difluor-anilinnal reagáltatunk.
Rf - 0,62.
22. példa
3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-(adamantán-1 -il)-amind [(22) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 1-amino-adamantánnal reagáltatunk.
Rí - 0,62.
23. példa
3-( 1,5-Didezoxi-1,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-3,4,5-trimetoxi-anilid [(23) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 3,4,5trimetoxi-anilinnal reagáltatunk.
Kitermelés: 2,16 g.
A termék színtelen gyantaszerű anyag.
Rf - 0,68.
[ct]20D - -29° (c - 1, metanol)
24. példa
3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-3,4-dimetoxi-anilid [(24) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi- etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 3,4dimetoxi-anilinnal reagáltatunk.
Kitermelés: 1,78 g.
Op.: 157 ’C.
Rf - 0,65.
[a]20D - -43° (c - 1, metanol)
25. példa
3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-3,5-dimetoxi-anilid [(25) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 3,5dimetoxi-anilinnal reagáltatunk.
Kitermelés: 1,82 g.
Op.: 106 ’C.
[ct]20D - -35° (c - 1, metanol)
Rf- 0,68.
26. példa
3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propion sav-2,4,6-tribróm-anilid [(26) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 2,4,6tribróm-anilinnal reagáltatunk.
Kitermelés: 0,98 g
Op.: 194 ’C.
Rf - 0,62.
[cí]20d = -16° (c - 1, metanol)
27. példa
3-( 1,5 -Didezoxi-1,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-3-ciano-anilid [(27) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 3-ciano-anilinnal reagáltatunk.
Kitermelés: 0,86 g.
Op.: 177 ’C.
Rf - 0,64.
[a]20D - -22° (c = 1, metanol)
28. példa
3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-4-ciklohexil-anilid [(28) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 4-ciklohexil-anilinnal reagáltatunk.
Kiteremlés: 1,9 g.
Op.: 206 ’C.
Rf - 0,71.
[a]20D - -34’ (c = 1, metanol)
29. példa
3-( 1,5-Didezoxi-1,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-3,4-etilén-dioxi-anilid [(29) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 3,4etilén-dioxi-anilinnal reagáltatunk.
Kitermelés: 2,98 g.
A termék színtelen gyantaszerű anyag.
Rf - 0,62.
[a]2% = -35’ (c = 1, metanol)
30. példa
3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-2-bróm-anilid [(30) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 2bróm-anilinnal reagáltatunk.
Kitermelés: 0,89 g.
Op.: 201 ’C.
Rf - 0,6.
M+l - 390.
31. példa
3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-3,4-metilén-dioxi-anilid [(31) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 3,4metilén-dioxi-anilinnal reagáltatunk.
-101
HU 201560 Β
Kitermelés: 1,59 g.
A tennék színtelen gyantaszerű anyag.
Rf = 0,62.
[a]20D - -37° (c = 1, metanol)
32. példa
3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-2-metil-tio-anilid [(32) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 2-metil-tio-anilinnal reagáltatunk.
Kitermelés: 0,8 g.
Op.: 201 ’C
Rf - 0,68.
33. példa
-[3 -(1,5-Didezoxi-1,5-imino-D-glucit-N-il)-propionil]-4-(4-trifluor-metil-fenil)-piperazin [(33) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól l-(4trifluor-metil-fenil)-piperazinnal reagáltatunk.
Kitermelés: 2,83 g.
Op.: 179 ’C.
Rf - 0,67.
[a]20D - -11° (c - 1, metanol)
34. példa
3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-anilid [(34) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól anilinnal reagáltatunk.
Op.: 145 ’C.
Rf - 0,52.
35. példa
3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il).propionsav-4-etoxi-anílid [(35) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 4-etoxi-anilinnal reagáltatunk.
Op.: 195 ’C.
Rf = 0,52.
36. példa
3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-2-dimetil-amino-etil-amid [(36) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi- etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 2-dimetil-amino-etil-aminnal reagáltatunk.
Kitermelés: 0,9 g.
A termék színtelen gyantaszerű anyag.
Rf = 0,59.
[cí]20d - -2’ (c - 1, metanol)
37. példa
3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-amid . [(36) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól
N-(2-karboxi- etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 2-(3metoxi-fenil)-etil-aminnal reagáltatunk.
Rf - 0,61.
38. példa
3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-2-piridil-metil-amid [(38) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 2-amino-metil-piridinnel reagáltatunk.
Kitermelés: 0,75 g.
A termék színtelen gyantaszerű anyag.
Rf = 0,51.
[ct]20D = -15’ (c = 1, metanol)
39. példa l-[3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionil]-(4-cinnamil)-piperazin [(39) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi- etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 1cinnamil-piperazinnal reagáltatunk.
Rf = 0,67.
40. példa
3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionil-4-(2-hidroxi-etoxi)-anilid [(40) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 4-(2hidroxi-etoxi)-anilinnal reagáltatunk.
Op.: 149 ’C.
Rf - 0,43.
41. példa
- [3 -(1,5-Didezoxi-1,5-imino-D-glucit-N-il) -propionil]-4-(p-fluor-fenil)-piperazin [(41) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mműl l-(4fluor-fenil)-piperazinnal reagáltatunk.
Kitermelés: 1,2 g.
Op.: 155 ’C.
[cc]20d = -12° (c = 1, metanol)
Rf - 0,64.
42. példa
-(1,5 -Didezoxi-1,5 -imino-D-mannit-N-il)-propionsav-4-metoxi-anilid [(42) képletű vegyület] g (8,5 mmól) N-(2-karboxi-etil)-l-dezoxi-manno-nojirimicint 11 ml víz és 22 ml piridin elegyében oldunk, az oldatot 0 ’C-ra lehűtjük, hozzáadunk piridinben oldva 1,9 g (9,4 mmól) diciklohexil-karbodiimidet, és a keveréket 120 percig 0 ’C hőmérsékleten tartjuk. Ezután hozzáadunk 1,3 g (10,2 mmól) p-metoxi-anilint, a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten keverjük. 8 óra elteltével vékonyrétegkromatográfiával (kloroform/metanol/ammónia-oldat - 4:3:1 térfogatarányú keverék) kimutatható, hogy a reakció teljesen végbement.
A kapott szilárd anyagot leszűrjük, az oldószert nagy vákumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anya11
-11HU 201560 Β got 200 g kovasavgélen kromatografáljuk (mozgó fázis metilén-klorid/etanol/trietil-amin - 4:1:0,005).
Ily módon 1,9 g terméket nyerünk.
Rf = 0,6 (kloroform:metanol:ammónia-oldat 4:3:1).
43. példa
3-(1,5 -Didezoxi-1,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-(4-metoxi-karbonil-metilén-oxi)-anilid [(43) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-l-dezoxi-manno-nojirimicint 10 mmól 4-metoxi-karbonil- anilinnal reagáltatunk.
Rf - 0,60.
[ct]20D ” -27’ (c - 1, metanol).
44. példa
3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-4-(4-piridil-metoxi)-anilid [(44) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-l-dezoxi-manno-nijirimicint 10 mmól 4-(4-piridil-metoxi)-anilinnal reagáltatunk.
Rf = 0,6.
45. példa
3-( 1,5-Didezoxi-1,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-4-benzil-oxi-anilid [(45) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-l-dezoxi-manno-nojirimicint 10 mmól 4-benzil-oxi-anilinnal reagáltatunk.
Rf - 0,68.
[α]2θϋ - -42° (c - 1, metanol)
46. példa
3-( 1,5-Didezoxi-l ,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-4-trifluor-metil-anilid [(46) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-l-dezoxi-manno-nojirimicint 10 mmól 4-trifluor-metoxi- anilinnal reagáltatunk.
Rf = 0,64.
[ct]20D = -38° (c = 1, metanol)
47. példa
3-( 1,5-Didezoxi-1,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-4-hidroxi-anilid [(47) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-l-dezoxi-manno-nojirimicint 10 mmól 4-hidroxi-anilinnal reagáltatunk.
Rf - 0,65.
48. példa
3-( 1,5-Didezoxi-l ,5-im ino-D-mannit-N-il)-propionsav-4-terc-butil-anilid [(48) képletű, vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-l-dezoxi-manno-nojirimicint 10 mmól 4-terc-butil-anilinnal reagáltatunk.
Rf - 0,68.
[ct]20D - -39° (c - 1,0, metanol)
49. példa
3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-4-(6-metil-heptil-oxi)-anilid [(49) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-l-dezoxi-manno-nojirimicint 10 mmól 4-(6-metil-heptil-oxi)-anilinnal reagáltatunk.
Rf - 0,72.
[a]20D = -33° (c - 1,0, metanol)
50. példa
3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-4-(2-N,N-dietil-aminoetoxi)-anilid [(50) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N(2-karboxi-etil)-l-dezoxi-manno-nojirimicint 10 mmól
4-(2-N,N-dietil-amino-etoxi)-anilinnal reagáltatunk.
Rf = 0,67.
[α]2θϋ = -32° (c = 1,0, metanol)
57. példa
3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-mannit-N-il)-propio nsav-4-allil-oxi-anilid [(51) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-l-dezoxi-manno-nojirimicint 10 mmól 4-alliI-oxi-anilinnal reagáltatunk.
Rf - 0,66.
[ct]20D = -45° (c » 1,0, metanol)
52. példa
3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-4-trifluor-metil-anilid [(52) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-l-dezoxi-manno-nojirimicint 10 mmól 4-trifluor-metil-anilinnal reagáltatunk.
Rf - 0,65.
[a]2% = -38’ (c = 1,0, metanol)
53. példa
3-( 1,5-Didezoxi-l ,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-4-(2-klór-1,1,2-trifluor-etoxi) -anilid [(53) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N(2-karboxi-etil)-l-dezoxi-manno-nojirimicint 10 mmól
4-(2-klór-l,l,2- trifluor-etoxij-anilinnal reagáltatunk.
Rf - 0,64.
[cí]20d - -38’ (c - 1,0, metanol)
54. példa
3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-4-izopropil-anilid [(54) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-l-dezoxi-manno-nojirimicint 10 mmól 4-izopropil-anilinnal reagáltatunk.
Rf - 0,64.
[α]2% - -41’ (c - 1,0, metanol)
55. példa
3-( 1,5-Didezoxi-1,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-2-izopropil-anilid [(55) képletű vegyület]
-121
HU 201560 Β
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-l-dezoxi-manno-nojirimicint 10 mmól 2-izopropil-anilinnal reagáltatunk.
Rf - 0,68.
[ct]20D = -36° (c = 1,0, metanol)
56. példa
3-( 1,5-Didezoxi-1,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-4-fluor-anilid [(56) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-l-dezoxi-manno-nojirimicint 10 mmól 4-fluor-anilinnal reagáltatunk.
Rf > 0,58.
[a]20D - -42° (c - 1,0, metanol)
57. példa
3-( 1,5-Didezoxi-l ,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-2-fluor-anilid [(57) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi- etil)-l-dezoxi-manno-nojirimicint 10 mmól 2-fluor-anilinnal reagáltatunk.
Rf = 0,66.
M+l = 329.
58. példa l-[3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-mannit-N-il)-propionil]-2,3-díhidroindol [(58) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-l-dezoxi-manno-nojirimicint 10 mmól 2,3-dihidroindollal reagáltatunk.
Rf - 0,7.
Rf - 0,64.
[a]20D - -43° (c - 1, metanol)
59. példa
3-( 1,5-Didezoxi-l ,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-2,4-difluor-anilid [(59) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-l-dezoxi-manno-nojirimicint 10 mmól 2,4-difluor-anilinnal reagáltatunk.
Rf - 0,65.
[a]20D = -35° (c = 1,0, metanol)
60. példa
3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-3,4-difluor-anilid [(60) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-l-dezoxi-manno-nojirimicint 10 mmól 3,4-difluor-anilinnal reagáltatunk.
Rf - 0,64.
[a]20D - -39’ (c - 1,0, metanol)
67. példa
3-( 1,5-Didezoxi-1,5-imino-D-mannit-N-il)propionsav-2-trifluor-metil-anilid [(61) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-l-dezoxi-manno-nojirimicint 10 mmól 2-trifluor-metil-anilinnal reagáltatunk.
Rf - 0,62.
62. példa
3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-2,6-difluor-anilid [(62) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-l-dezoxi-manno-nojirimicint 10 mmól 2,6-difluor-anilinnal reagáltatunk.
Rf - 0,62.
63. példa
3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-(adamantán-1 -il)-amid [(63) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-l-dezoxi-manno-nojirimicint 10 mmól 1-amino-adamantánnal reagáltatunk.
Rf - 0,62.
64. példa
3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-3,4,5-trimetil-anilid [(64) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-l-dezoxi-manno-nojirimicint 10 mmól 3,4,5-trimetoxi-anilinnal reagáltatunk.
Rf* 0,68 [a]20D- -32’ (c - 1,0, metanol)
65. példa
3-( 1,5-Didezoxi-l, 5-imino-D-manni-N.il)-propionsav-3,4-dimetoxi-anilid [(65) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-l-dezoxi-manno-nojirimicin 10 mmól 3,4-dimetoxi-anilinnal reagáltatunk.
Rf - 0,65, [a]20D - -48’ (c - 1,0, metanol)
66. példa
3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-3,5-dimetoxi-anilid [(66) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-l-dezoxi-manno-nojirimicint 10 mmól 3,5-dimetoxi-anilinnal reagáltatunk.
Rf* 0,68 [a]20D= -41’ (c = 1,0, metanol)
67. példa
3-( 1,5-Didezoxi-l,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-2,4,6-tribróm-anilid [(67) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi- etil)-l-dezoxi-manno-nojirimicint 10 mmól 2,4,6-tribróm-anilinnal reagáltatunk.
Rf - 0,62.
68. példa
3-( 1,5-Didezoxi-1,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-3-ciano-anilid [(68) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi- etil)-l-dezoxi-manno-nojirimicint 10 mmól 3-ciano-anilinnal reagáltatunk.
Rf - 0,64.
-131
HU 201560 Β [ct]20D - -49° (c - 1,0, metanol)
69. példa
3-( 1,5 -Didezoxi-1,5 -imino-D-mannit-N-il)-propionsav-4-ciklohexil-anilid [(69) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-l-dezoxi-manno-nojirimicint 10 mmól 4-ciklohexil-anilinnal reagáltatunk.
Rf = 0,71.
[cc]20d -38° (c = 1,0, metanol)
70. példa
3-( 1,5-Didezoxi-1,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-3,4-etilén-dioxi-anilid [(70) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-l-dezoxi-manno-nojirimicint 10 mmól 3,4-etilén-dioxi- anilinnal reagáltatunk.
Rf - 0,62 [a]2%= -43° (c = 1,0, metanol)
71. példa
3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-mannit-N-il)propionsav-2-bróm-anilid [(71) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-1 -dezoxi-manno-noj irimicint 10 mmól 2-bróm-anilinnal reagáltatunk.
Rf - 0,6.
72. példa
3-( 1,5-Didezoxi-l ,5-imino-D-mannit-N-il)propionsav-3,4-metilén-dioxi-anilid [(72) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-l-dezoxi-manno-nojirimicint 10 mmól 3,4-metilén-dioxi- anilinnal reagáltatunk.
Rf - 0,62.
[cí]20d - -43’ (c = 1,0, metanol)
73. példa
3-( 1,5-Didezoxi-l ,5-imino-D-mannit-N-il)propionsav-2-metil-tio-anilid [(73) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-l-dezoxi-manno-nojirimicint 10 mmól 2-metil-tio-anilinnal -reagáltatunk.
Rf = 0,68.
[cí]20d - -50° (c - 1,0, metanol)
74. példa l-[3-( 1,5-Didezoxi-1,5-imino-D-mannit-N-il)-propionil]-4-(4-trifluor- -metil-fenil)-piperazin [(74) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-l-dezoxi-manno-nojirimicint 10 mmól l-(4-trifluor-metil-fenil)-piperazinnal reagáltatunk.
Rf - 0,67.
75. példa
3-( 1,5-Didezoxi-l ,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-anilid [(75) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-l-dezoxi-manno-nojirimicint 10 mmól anilinnal reagáltatunk.
Rf = 0,52.
76. példa
3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-mannit-N-il)propionsav-4-etoxi-anilid [(76) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-l-dezoxi-manno-nojirimicint 10 mmól 4-etoxi-anilinnal reagáltatunk.
Rf = 0,52.
[a]20D - -46’ (c - 1,0, metanol)
77. példa
3-( 1,5 -Didezoxi-1,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-(2-dimetil-amino-etil)-amid [(77) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-l-dezoxi-manno-nojirimicint 10 mmól 2-dimetil-amino-etil- aminnal reagáltatunk.
Rf - 0,59.
78. példa
3-( 1,5-Didezoxi-l ,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-amid [(78) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-l-dezoxi-manno-nojirimicint 10 mmól 2-(3-metoxi-fenil)- etil-aminnal reagáltatunk.
Rf - 0,61.
79. példa
3-( 1,5-Didezoxi-l, 5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-2-piridil-metil-amid [(79) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-l-dezoxi-manno-nojirimicint 10 mmól 2-amino-metil- piridinnel reagáltatunk.
Rf = 0,51.
[a]20D = -15’ (c - 1,0, metanol)
80. példa l-[3-( 1,5-Didezoxi-1,5-imino-D-mannit-N-il)-propionil]-4-cinnamil-piperazin [(80) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint lejárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-l-dezoxi-manno-nojirimicint 10 mmól 1-cinnamil-piperazinnal reagáltatunk.
Rf - 0,67.
81. példa
3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-mannit-N-il)-propionsav-4-(2-hidroxi-etoxi)-anilid [(81) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil) -1 -dezox i-manno-noj irimic int 10 mmól 4-(2-hidroxi-etoxi)- anilinnal reagáltatunk.
Rf - 0,43.
82. példa l-[3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-mannit-N-il)-propionil]-4-(p-fluor-fenil)-piperazin [(82) képletű vegyület]
-141
HU 201560 Β
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-l-dezoxi-manno-nojirimicint 10 mmól l-(4-fluor-fenil)-piperazinnal reagáltatunk.
Rf - 0,64.
[a]20D - -23° (c - 1,0, metanol)
83. példa
3-(l ,5-Didezoxi-1,5-imino-D-mannit-N-il)-propionitril [(83) képletű vegyület]
326,4 g (2 mól) 1-dezoxi-manno-nojirimicint 5 liter 0,1 mólos vizes kálium-hidrogén-foszfát oldatban oldunk, és hozzáadagolunk annyi 1 n nátrium-hidroxidot, hogy a pH értéke 7,5 legyen. A kapott oldathoz ezután 80 ml akrilnitrilt adagolunk, a kapott keveréket 48 órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük. Ezen idő alatt a kiindulási anyag már nem mutatható ki (vékonyrétegkromatográfia: metilén-klorid:metanol:ammónia-oldat = 4:3:1, Rf = 0,4). A reakciókeverékből ezután az oldószert és a reagenst nagy vákuumban eltávolítjuk, a viszszamaradó anyagot 5 liter piridin és ecetsav-anhidrid 2:1 arányú elegyében föloldjuk, és 8 órán át keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot 3 liter kloroformban oldjuk, az oldatot többször vízzel extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és ismételten betöményítjük. Ily módon egy szirupos anyagot nyerünk, amelyet 2 kg kovasavgélen kromatografálunk (metilén-klorid:etanol - 60:1), majd a futtatószert elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot 3 liter vízmentes metanolban feloldjuk, hozzáadunk 0,1 %-os nátrium-metanolát oldatot, és a kapott reakciókeveréket 8 órán át 40 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezen idő alatt a deblokkolási reakció teljesen végbemegy. A keveréket ezután 50 g erősen savas ioncserélő adagolásával semlegesítjük, szűrjük és lassan betöményítjük. 362 g (84 %) cím szerinti tennék kristályosodik ki.
Rf - 0,4.
[a]20 - -59° (c - 1,0, metanol)
84. példa
3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-mannit-N-il)propionsav [(84) képletű vegyület] g (0,23 mól) 83. példa szerinti vegyületet 1000 ml vízben oldunk, hozzáadunk 8 g bárium-hidroxidot, és 120 percen át 80 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután lehűtjük, 2 n kénsavval semlegesítjük, a kiváló csapadékot centrifugálással elválasztjuk, majd az oldózsert elpárologtatjuk. Ily módon 44,4 g (82 %) terméket nyerünk.
Rf - 0,1.
[a]20D _ .41’ (C - 1, H2O)
85. példa
I-[3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionil]-4-fenil-piperazin [(85) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 1-fenil-piperazinnal reagáltatunk.
Rf - 0,65.
86. példa l-[3-( 1,5-Didezoxi- 1,5-imino-D-glucit-N-il)-propionil]-4-ciklopropil-piperazin [(86) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 1-ciklopropil-piperazinnal reagáltatunk.
Rf - 0,6.
87. példa l-[3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionil]-4-tolil-piperazin [(87) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól l-(4metil-fenil)-piperazinnal reagáltatunk.
Rf - 0,66.
88. példa
- [3-( 1,5-Didezoxi- 1,5-imino-D-glucit-N-il)-propionil]-4-pirrolidino-karbonil-metil-piperazin [(88) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól piperazino-ecetsav-pirrolididdel reagáltatunk.
Rf = 0,65.
89. példa
3-( 1,5-Didezoxi-l ,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-(4-trifluor-metil-benzil)-amid [(89) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 4-trifluor-metil-benzil-aminnal reagáltatunk.
Rf - 0,65.
90. példa
3-( 1,5-Didezoxi-l ,5 -imino-D-glucit-N-il)-propionsav-(2-fenil-2-oxo-etil)-amid [(90) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól wamino-acetofenonnal reagáltatunk.
Rf - 0,59.
91. példa
3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-(kinuklidin-3-il)-amid
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 3-amino-kinuklidinnal reagáltatunk.
Rf - 0,65.
92. példa
-[3 -(1,5-Didezoxi-1,5-imino-D-glucit-N-il)-propionil]-4-(2-fluor-fenil)-piperazin [(92) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól l-(2fluor-fenil)-piperazinnal reagáltatunk.
Rf - 0,7.
93. példa l-[3-( 1,5-Didezoxi-1,5-imino-D-glucit-N-il)-propionil]-4-(3-metil-feniI)-piperazin [(93) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól l-(3metil-fenil-piperazinnal reagáltatunk.
-151
HU 201560 Β
Rf - 0,65.
94. példa l-[3-( 1,5-Didezoxi-1,5-imino-D-glucit-N-il)propionil]-4-(2-nitro-fenil)-piperazin [(94) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól l-(2nitro-fenil)-piperazinnal reagáltatunk.
Rf = 0,65.
95. példa
-[3 -(1,5-Didezoxi-1,5-imino-D-glucit-N-il)-propionil]-4-(2-ciano-fenil)-piperazin [(95) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól l-(2ciano-fenil)-piperazinnal reagáltatunk.
Rf - 0,65.
96. példa l-[3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionil]-4-(2-metil-fenil)-piperazin [(96) képletű vegyület]
Az 1-példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól l-(2metil-fenil)-piperazinnal reagáltatunk.
Rf - 0,6.
97. példa l-[3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)propionil]-4-(3-trifluor-metil-4-kIór-fenil)-piperazin [(97) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól l-(3trifluor-metil-4-klór-fenil)-piperazinnal reagáltatunk.
Rf - 0,65.
98. példa
- [3-(1,5-Didezoxi-1,5-imino-D-glucit-N-il)-propionil]-4-(morfolino-karbonil-metil)-piperazin [(98) képlet vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól piperazino-ecetsav-morfoliddal reagáltatunk.
Rf - 0,66.
99. példa
- [3-(1,5-Didezoxi-1,5-imino-D-glucit-N-il)-propionil]-4-(2-pirimidil)-piperazin [(99) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól l-(2pirimidil)-piperazinnal reagáltatunk.
Rf - 0,65.
100. példa l-[3-( 1,5-Didezoxi-1,5-:mino-D-glucii-N-il)-propionil]-tiomorfolid [(100) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól tiomorfolinnal reagáltatunk.
Rf - 0,6.
101. példa
3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-(tiofén-2-il)-metil-amid [(101) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 2-amino-metil-tiofénnel reagáltatunk.
Rf - 0,59.
102. példa
3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-( 1S)-1 -fenil-etil-amid [(102) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól L(-)-1 -fenil-etil-aminnal reagáltatunk.
Rf = 0,65.
103. példa
3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-(lR)-fenil-etil-amid [(103) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól D(+)1-fenil-etil-aminnal reagáltatunk.
Rf - 0,65.
104. példa
3-( 1,5-Didezoxi-l ,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-butilamid [(104) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól butilaminnal reagáltatunk.
Rf - 0,62. .
105. példa
3-( 1,5-Didezoxi-1,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-terc-butil-amid [(105) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól tercbutil-aminnal reagáltatunk.
Rf - 0,6.
106. példa
3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionsav-4-decil-oxi-anilid [(106) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(2-karboxi-etil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 4-decil-oxi-anilinnal reagáltatunk.
Rf - 0,8.
107. példa
3-( 1,5-Didezoxi-1,5-imino-D-glucit-N-il)-vajsav [(107) képletű vegyület] mól 1-dezoxi-nojirimicint 1 liter N,N-dimetilformamidban oldunk, hozzáadunk 0,5 mól káliumkarbonátot, majd a kapott szuszpenzióhoz keverés közben 1 mól 4-bróm-vajsav-etil-észtert adagolunk. Amikor a gázfejlődés már megszűnt, a kapott szilárd anyagot leszűrjük, betöményítjük, és a visszamaradó anyagot 1,05 liter 1 n nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk, és 8 órán át 90 “C hőmérsékleten keverjük.
-16HU 201560 Β
Ezután 1000 ml erősen savas kationcserélőt adunk hozzá, és a keveréket szűrjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó anyag 0,75 mól cím szerinti termék.
Rf = 0,25 (CH2CI2: MeOH: NH3-oldat)
108. példa
4-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-vajsav-4-etoxi-anilid [(108) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(3-karboxi- propilj-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 4etoxi-anilinnal reagáltatunk.
Rf - 0,68.
109. példa
4-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-vajsav-4-terc-butil-anilid [(109) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(3-karboxi-propil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 4terc-butil-anilinnal reagáltatunk.
Rf = 0,6.
110. példa
4-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-vajsav- 4- (2 -klór-1,1,2-trifluor-etoxi)-anilid [(110) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(3-karboxi-propil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 4(2-klór-1,1,2-trifluor-etoxi)-anilinnal reagáltatunk.
Rf - 0,65.
111. példa
4-( 1,5-Didezoxi-l ,5-imino-D-glucit-N-il)-vajsav-4-ciklohexil-anilid [(111) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(3-karboxi-propil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 4ciklohexil-anilinnal reagáltatunk.
Rf - 0,7.
112. példa
1- [3-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-propionil]-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin [(112) képletű vegyület]
Az 1. példában leírtak szerint eljárva 8,5 mmól N-(3-karboxi-propil)-dezoxi-nojirimicint 10 mmól 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinnal reagáltatunk.
Rf - 0,65.
113. példa
2- (l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-ecetsav-metil-észter [(113) képletű vegyület]
163 g (1,0 mól) 1-dezoxi-nojirimicint 2000 ml vízmentes Ν,Ν- dimetil-formamidban szuszpendálunk, hozzáadunk 69,1 g (0,5 mól) kálium-karbonátot, 0 ’C-ra lehűtjük, majd hozzáadagolunk 153 g (1 mól) 2-bróm-ecetsav-metil-észtert körülbelül 60 perc alatt.
A kapott reakciókeveréket ezután 0 ’C hőmérsékleten 10 órán át keverjük, majd a kapott anyagot leszivatjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott terméket közvetlenül a következő reakciólépéshez alklamazzuk.
Rf = 0,6 (CIbCh/MeOH/ammónia-oldat = 4:3:1)
114. példa
2-( 1,5-Didezoxi-l ,5-imino-D-glucit-N-il)-ecetsav-anilid [(114) képletű vegyület]
23,5 g (0,1 mól) 113. példa szerinti vegyületet és 9,3 g (0,1 mól) frissen desztillált anilint 5 órán át inért gáz atmoszférában 180 ’C hőmérsékleten melegítünk.
A kapott terméket ezután kovasavgélen kromatografáljuk (toluol/etanol = 40:1)
Rf = 0,45.
775. példa
2-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-ecetsav-4-etoxi-anilid [(115) képletű vegyület]
A 114. példában leírtak szerint eljárva 0,1 mól 2-( 1,5-Didezoxi-1,5-imino-D-glucit-N-il)-ecetsav-met il-észtert 0,1 mól 4-etoxi- anilinnal ömledék fázisban reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk.
Rf = 0,45.
776. példa
2-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-ecetsav-4-terc-butil-anilid [(116) képletű vegyület]
A 114. példában leírtak szerint eljárva 0,1 mól 2-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-ecetsav-met il-észtert 0,1 mól 4-terc-butil-anilinnal ömledék fázisban reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk.
Rf - 0,6
777. példa
2-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-ecetsav-4-(2-hidroxi-etoxi)-anilid [(117) képletű vegyület]
A 114. példában leírtak szerint eljárva 0,1 mól 2-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-ecetsav-met il-észtert 0,1 mól 4-(2- hidroxi-etoxi)-anilinnal ömledék fázisban reagáltatunk, és a reakcióelegyet feldolgozzuk.
Rf - 0,35.
118. példa
2-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-ecetsav-4-hidroxi-anilid [(118) képletű vegyület]
A 114. példában leírtak szerint eljárva 0,1 mól 2-(l,5-Didezoxi-l,5-imino-D-glucit-N-il)-ecetsav-met il-észtert 0,1 mól 4-hidroxi-anilinnal ömledék fázisban reagáltatunk és a reakcióelegyet feldolgozzuk.
Rf - 0,55.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű 1-dezoxi-nojirimicin és 1-dezoxi-manno-nojirimicin-N-szubsztituált származékainak előállítására, a képletben n értéke 1-5 közötti szám
    R vagy R’ egyikének jelentése hidrogénatom és a másikának hidroxilcsoport,
    R1 jelentése hidrogénatom
    -171
    HU 201560 Β
    R2 jelentése - 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben a következő csoportokkal szubsztituálva lehet: di( 1—4 szénatomos alkil)-amino-, piridil-, tienil-, benzoil- vagy adott esetben 1-4, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport;
    - indanilcsoport; vagy fenilcsoport, amely utóbbi adott esetben helyettesítve lehet: 1-4 adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, ciano-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, metilén-dioxi-, etilén-dioxi-, trifluor-metoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, hidroxi- vagy 1-12 szénatomos alkoxicsoporttal, amely utóbbi csoport adott esetben még szubsztituálva lehet: 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, piridil-, fenil-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-, 2-4 szénatomos alkenilcsoporttal, halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal,
    R2 jelentése lehet továbbá még kinuklidinilcsoport, amely valamely szénatomján keresztül kapcsolódik vagy adamantilcsoport, vagy
    R1 és R2 jelentése a közbezárt nitrogénatommal együtt lehet indol-, tiomorfolino-, tetrahidroizokinolinil- vagy piperazinilcsoport, amely utóbbi adott esetben szubsztituálva lehet: fenil-(2-4 szénatomos alkenil)-,
    3-5 szénatomos cikloalkil-, pirrolidinil-karbonil-(l-4 szénatomos alkil)- , morfolino-karbonil(l-4 szénatomos alkil)-, pirimidil- vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoporttal, ahol a szubsztituensek jelentése a következő lehet: halogénatom, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, nitro- vagy cianocsoport azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletnek megfelelő vegyületet - a képletben n, R és R’ jelentése a fenti - adott esetben reakcióképes származékának formájában egy (III) általános képletű aminnal - a képletben R1 és R2 jelentése a fenti reagáltatunk adott esetben inért szerves oldószer jelenlétében.
    (Elsőbbsége: 1988. április 29.)
  2. 2. Eljárás (I) általános képletű 1-dezoxi-nojirimicin és 1-dezoxi-manno-nojirimicin-N-szubsztituált származékainak előállítására - a képletben n értéke 2-5 közötti szám
    R vagy R’ egyikének jelentése hidrogénatom és a másikának hidroxilcsoport,
    R1 jelentése hidrogénatom
    R2 jelentése - 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben a következő csoportokkal szubsztituálva lehet: di(l—4 szénatomos alkil)-amino-, piridil-, tienil-, benzoil- vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport;
    - indanilcsoport; vagy fenilcsoport, amely utóbbi adott esetben helyettesítve lehet: adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, ciano-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, metilén-dioxi-, etiléndioxi-, trifluor-metoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, hidroxi- vagy 1-12 szénatomos alkoxicsoporttal, amely utóbbi csoport adott esetben még szubsztituálva lehet: 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, piridil-, fenil-, di( 1-4 szénatomos alkil)-amino-, 2-4 szénatomos alkenilcsoporttal, halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal,
    R2 jelentése lehet továbbá még kinuklidinilcsoport, amely valamely szénatomján keresztül kapcsolódik vagy adamantilcsoport, vagy
    R1 és R2 jelentése a közbezárt nitrogénatommal együtt lehet indolil-, tiomorfolino-, tetrahidroizokinolinil- vagy piperazinilcsoport, amely utóbbi adott esetben szubsztituálva lehet: fenil-(2-4 szénatomos alkenil)-, 3-5 szénatomos cikloalkil-, pirrolidinil-karbonil(1-4 szénatomos alkil)-, morfolino-karbonil(l-4 szénatomos alkil)-, pirimidil- vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoporttal, ahol a szubsztituensek jelentése a következő lehet: halogénatom, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, nitro- vagy cianocsoport azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletnek megfelelő vegyületet - a képletben n, R és R’ jelentése a fenti - adott esetben reakcióképes származékának formájában egy (III) általános képletű aminnal - a képletben R1 és R2 jelentése a fenti reagáltatunk adott esetben inért szerves oldószer jelenlétében.
    Elsőbbsége: 1987. október 30.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet aktív észter, hidroxi-szukcinimid-észter, savimidazolid, savhalogenid, vegyes anhidrid vagy ciklohexil-karbodiimiddel képzett reakciótermék formájában alkalmazzuk.
    Elsőbbsége: 1988. április 29.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II). általános képletű vegyületet aktív észter, hidroxi-szukcinimid- észter, savimidazolid, savhalogenid, vegyes anhidrid vagy ciklohexil-karbodiimiddel képzett reakciótermék formájában alkalmazzuk.
    Elsőbbsége: 1987. október 30.
  5. 5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben n, R, R’, R1 és R2 jelentése a fenti - gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal összekeverjük, és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
    Elsőbbsége: 1988. április 29.
  6. 6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben n, R, R’, R1 és R2 jelentése a fenti - gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal összekeverjük, és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU885629A 1987-10-30 1988-10-28 Process for producing n-substituted derivatives of 1-deoxy-nojiromycin and 1-deoxy-manno-nojirimycin, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds HU201560B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3736771 1987-10-30
DE3814549A DE3814549A1 (de) 1987-10-30 1988-04-29 N-substituierte derivate von 1-desoxynojirimycin und 1-desoxymannonojirimycin, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50190A HUT50190A (en) 1989-12-28
HU201560B true HU201560B (en) 1990-11-28

Family

ID=25861279

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU885629A HU201560B (en) 1987-10-30 1988-10-28 Process for producing n-substituted derivatives of 1-deoxy-nojiromycin and 1-deoxy-manno-nojirimycin, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4940705A (hu)
EP (1) EP0313974A1 (hu)
JP (1) JPH01151553A (hu)
KR (1) KR890006540A (hu)
AU (1) AU603012B2 (hu)
DE (1) DE3814549A1 (hu)
DK (1) DK601988A (hu)
FI (1) FI884966L (hu)
HU (1) HU201560B (hu)
IL (1) IL88182A0 (hu)
NO (1) NO884625L (hu)
NZ (1) NZ226741A (hu)
PT (1) PT88883A (hu)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0350012A3 (en) * 1988-07-08 1990-09-05 Meiji Seika Kaisha Ltd. Antiviral composition
US5100797A (en) * 1989-06-27 1992-03-31 Monsanto Company Fucosidase inhibitors
US5217979A (en) * 1989-09-22 1993-06-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Substituted alkyl piperidines
DE3936295A1 (de) * 1989-11-01 1991-05-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten und zur synthese von n-(2-hydroxyethyl)-2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidine
US5252587A (en) * 1990-04-27 1993-10-12 Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin
US5536732A (en) * 1990-04-27 1996-07-16 Merrell Pharmaceuticals Inc. N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin
US5254587A (en) * 1990-09-04 1993-10-19 Burzynski Stanislaw R Methods for treating AIDS
US5089508A (en) * 1990-09-04 1992-02-18 Burzynski Stanislaw R Methods for treating aids
US5244922A (en) * 1990-09-04 1993-09-14 Burzynski Stanislaw R Methods for treating viral infections
JP3162123B2 (ja) * 1990-09-20 2001-04-25 モンサント カンパニー Ｎ−置換−１−デオキシノジリマイシンの製造方法
US5401645A (en) * 1992-03-16 1995-03-28 Monsanto Company Process for producing n-substituted polyhydroxy nitrogen-containing heterocycles utilizing acetobacteraceae and corynebacterium
US5350758A (en) * 1992-07-08 1994-09-27 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Piperidyl sulfonamides and sulfoxamides as inhibitors of cholesterol biosynthesis
US20030100532A1 (en) * 1997-02-14 2003-05-29 Gary S. Jacob Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy for treating hepatitis virus infections
US6689759B1 (en) 1998-02-12 2004-02-10 G. D. Searle & Co. Methods of Treating hepatitis virus infections with N-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy
CA2362785A1 (en) 1999-02-12 2001-02-08 G.D. Searle & Co. Glucamine compounds for treating hepatitis virus infections
WO2000047198A2 (en) * 1999-02-12 2000-08-17 G.D. Searle & Co. Use of substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections
US8716558B2 (en) * 1999-06-30 2014-05-06 Marker Gene Technologies, Inc. Method of altering glycosylation of proteins in response to nojirimycin glucuronide in a plant cell expressing glucuronidase
EP1261339A1 (en) * 2000-02-14 2002-12-04 Pharmacia Corporation Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections
AU2001247848A1 (en) 2000-03-31 2001-10-15 Michigan State University Process for the preparation of 1,5-dideoxy-1,5-imino hexitols from oximes or imines
AT502145B1 (de) * 2005-03-24 2012-01-15 Univ Graz Tech Glycosidase-hemmendes iminoalditol
EP1903034A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-26 Technische Universität Graz Iminosugar glycoconjugates
JP5575246B2 (ja) * 2009-09-04 2014-08-20 ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション ポックスウイルス感染の治療方法
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
NZ702747A (en) 2012-06-13 2017-03-31 Incyte Holdings Corp Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
LT2986610T (lt) 2013-04-19 2018-04-10 Incyte Holdings Corporation Bicikliniai heterociklai, kaip fgfr inhibitoriai
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
SG10201913036RA (en) 2015-02-20 2020-02-27 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
EP4309737A3 (en) 2018-05-04 2024-03-27 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
EP3788046B1 (en) 2018-05-04 2025-12-10 Incyte Corporation Salts of an fgfr inhibitor
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CR20220169A (es) 2019-10-14 2022-10-27 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores de fgfr
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA3163875A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US12065494B2 (en) 2021-04-12 2024-08-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an FGFR inhibitor and a Nectin-4 targeting agent
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr
AR126101A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3507019A1 (de) * 1985-02-28 1986-08-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
FI884966A0 (fi) 1988-10-27
DE3814549A1 (de) 1989-05-18
DK601988D0 (da) 1988-10-28
NO884625D0 (no) 1988-10-18
FI884966A7 (fi) 1989-05-01
EP0313974A1 (de) 1989-05-03
US4940705A (en) 1990-07-10
AU2454788A (en) 1989-05-04
NO884625L (no) 1989-05-02
KR890006540A (ko) 1989-06-14
IL88182A0 (en) 1989-06-30
FI884966L (fi) 1989-05-01
AU603012B2 (en) 1990-11-01
HUT50190A (en) 1989-12-28
NZ226741A (en) 1991-07-26
JPH01151553A (ja) 1989-06-14
PT88883A (pt) 1989-07-31
DK601988A (da) 1989-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU201560B (en) Process for producing n-substituted derivatives of 1-deoxy-nojiromycin and 1-deoxy-manno-nojirimycin, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds
DE69232568T2 (de) Cyclische Harnstoffe und Analoga verwendbar als retrovirale Proteasehemmer
NZ500592A (en) 4,4-disubstituted-3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
US4835168A (en) Thiadiazole antiviral agents
JP2000319249A (ja) 新規スルホンアミド類
NZ199254A (en) Pyrimidone derivatives and pharmaceutical compositions
KR20030017526A (ko) Ｉｌ-８ 수용체 길항제
CZ298805B6 (cs) Derivát arylalkanoylpyridazinu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje
FI62064C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya 2,6-disubstituerade fenylaminoguanidinfoereningar vilka aer anvaendbara saosom blodtrycknedsaettande laekemedel
US5679677A (en) Heterocyclic carbamates, process for their preparation and medicaments
US6369057B1 (en) Quinoxalines, processes for their preparation and their use
US6423718B1 (en) 4,4-disubstituted-3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors
KR20020043238A (ko) Ｐｄｅ４ 억제제로서의 테트라히드로티오피란프탈라지논유도체
US4140785A (en) N-(benzothienopyrazol)amide antirhinoviral agents
US4560686A (en) Method for treating circulatory diseases by using (2-lower alkoxyphenyl)piperazine derivatives
US4055650A (en) Certain 4-phenoxy(or phenylthio)-3-n-acylated-sulfonamido-pyridines
US5684024A (en) Pyrazole dimers compositions and methods for treating influenza
GB2059963A (en) 2-Amino-3-benzoyl- phenylacetamides and cyclic homologues
EP0322643B1 (de) Arzneimittel enthaltend in Kombination Interferon und 1-Desoxy-piperidinosen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
KR20030086312A (ko) 비사이클릭 구아니딘 유도체 및 이의 치료적 용도
JPH0940649A (ja) エンドセリン受容体拮抗物質
KR890004197B1 (ko) 티아디아졸 항비루스제
US4803200A (en) Substituted dialkanolamines, sulfur analogs and condensed 1,4-oxazine derivatives thereof in viral disease treatment
EP0229501A1 (en) Thiadiazole antiviral agents
KR900001188B1 (ko) 치환된 페닐알킬(피페라지닐 또는 호모피페라지닐)알킬-티올 및-티오카바메이트의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee