HU201303B

HU201303B - Process for production of derivatives of azetidine

Info

Publication number: HU201303B
Application number: HU861559A
Authority: HU
Inventors: David William Sopher; Waal Jannetje De; Pieter Adriaan Verbrugge
Original assignee: Shell Int Research
Priority date: 1985-04-16
Filing date: 1986-04-14
Publication date: 1990-10-28
Also published as: KR860008134A; PH22393A; NZ215815A; ZA862766B; IL78491A0; IL78491A; OA08276A; DK169386A; DK169386D0; AU5606486A; BR8601677A; ES8707494A1; US4778577A; ES553949A0; HUT42755A; EP0199413A2; JPS61238991A; EP0199413A3; NO861447L; AU584412B2

Description

A találmány tárgya eljárás azetidin-származékok, különösen azetidin-3-karbonsav-származékok előállítására.

A 29 265. számú európai közzétett szabadalmi bejelentés leírja, hogy a 3-karboxi-azetidinek (azetidin-3-karbonsav) és származékai kémiai hibridizáló szerek és hatásmechanizmusuk feltehetőleg azon a képességükön alapszik, hogy a növényekben hím sterilitást idéznek elő. Ebben a leírásban találhatunk a vegyületek előállítására szolgáló eljárás leírását is, amely szerint 3-ciano-N-difenil-metilazetidinből indulnak ki, amely utóbbit ismert módon állítják elő. Bár az eljárás működik, nem ideálisan alkalmas nagyüzemű gyártásra, mivel a nitrogénatomon lévő terjedelmes difenil-metil-csoportot a szintézisnek csak az utolsó lépésében távolítják el és ez azt jelenti, hogy az utolsó lépés kivételével valamennyi lépésben nagy berendezésre van szükség. Ezen felül a kiindulási anyagként használt difenil-metil-amin is viszonylag költséges.

A bejelentő 84 15 615. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban leír egy eljárást azetidin-3karbonsav előállítására 3,3-bisz(hidroxi-metil)azetidin salétromsavval történő oxidálásával. Feltételezzük, hogy ez a reakció N-nitrozo-azetidin közbenső termékeken keresztül játszódik le. Bizonyos körülmények között előnyös ezen vegyületek képzésének elkerülése, és ezekben az esetekben egy másik oxidálási technológiára van szükség. Azt találtuk, hogy ezt az oxidálást elvégezhetjük oxidált állapotban nikkel segítségével. Ennek megfelelően a találmány szerint (I) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő, ahol

Rl jelentése hidrogénatom vagy R2SO2 vagy fenil-CH(R3)- általános képletű csoport ahol

R2 jelentése tolil- csoport és

R3 jelentése hidrogénatom oly módon, hogy (II) általános képletű 3-hidroxi-metil-azetidin-származékot, ahol

R4 jelentése R2SO2 fenil-CH(R3)-csoport és

Rs jelentése hidrogénatom, hidroxi-metil-csoport vagy legalább három oxidációs fokú nikkellel reagáltatunk, majd abban az esetben, ha R5 jelentése nem hidrogénatom, a 3,3-dikarbonsav közbenső terméket vagy sóját ismert módon dekarboxilezzük és kívánt esetben olyan vegyületet állítunk elő, amelyben Rí jelentése hidrogénatom a N-atom védőcsoportjának ismert módon történő eltávolításával. Előnyös Rí jelentése tozil- vagy benzilcsoport, mivel ezen csoportok a nitrogénatomot védik, mégpedig úgy, hogy minimálisra csökkentik a nemkívánatos melléktermékek képződését és megkönnyítik a reagensek gyakorlati kezelését. A reagensek kezelését megkönnyíthetjük a savak és bázikus sók egymás közötti átalakításával is. Sókként előnyösek az alkálifémsók, például nátrium- és káliumsók, alkáliföld fémsók, például kálcium-, magnézium- és báriumsók. így például a sók elősegítik az oxidációs termékek könnyebb izolálását, míg a savakat előnyösen dekarboxilezéshez használjuk.

Előnyösen, ha Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet kívánunk előállítani, akkor a védŐcsoport eltávolítása a dekarboxilezési lépés után következik.

A nikkelt vegyi vagy elektrokémiai úton hozhatjuk a legalább három oxidációs fokú állapotba. Ha vegyi utat alkalmazunk, akkor előnyösen nikkel-peroxiddal dolgozunk, amelyet külön állíthatunk elő vagy in situ képezhetünk hipohalogenit nikkel(II)halogeniddel történő reagáitatásával. A nikkelhalogenid előnyösen nikkel(II)-klorid és a hipohalogenit előnyösen alkálifém, előnyösen nátriumhipoklorit, -hipobromit, amelyet in situ állíthatunk elő elemi bróm vagy klór alkálifém-hidroxiddal történő reagáitatásával. A reakciót előnyösen 20-30 °C között végezzük.

A (II) általános képletű reagens elektrokémiai oxidálását úgy végezzük, hogy egy elektrokémiai cellán keresztül elektromos áramot végeztünk, amely cellának nikkel felületű anódja van és amely a reagenst vizes vezető közegben tartalmazza, előnyösen alkálifém-hidroxidban. Az anód nikkel felületét az elektrokémiai oxidáció előtt elektrokémiailag aktiválhatjuk. Az ilyen aktiválási módszerek az irodalomból jól ismertek. Az egyik ilyen ismert technológia abból áll, hogy elektromos áramot vezetünk a közegen keresztül, mialatt a nikkel érintkezésben van a nikkel(II)-ionokkal és az alkálifém-hidroxiddal. (Trans. Faraday Soc., 51, 1433 /1955/). Különösen előnyös a reakcióhoz az olyan elektrokémiai cella, amelyben az elektródok egy elektrontekercsből, amelyeket az elektródrétegek rugalmas szendvicsének és elektromos szigetelő ritkítórétegek feltekercselésével képezünk, amelyen keresztül áramolhat az elektrolit. Ilyen cellát írnak le a J. Electroanal. Chem. 65,883-900 /1975/ irodalomban.

Az elektrokémiai oxidációt előnyösen 1,5-5,0, előnyösen 1,8-3,0 és különösen előnyösen 10-60 °C között változhat és előnyös lehet a 20-60,25-50 és különösen a 35-50 ’C közötti hőmérséklettartomány. A magasabb hőmérséklet alkalmazásának az az előnye, hogy a hidrogén könnyen fejlődik anélkül, hogy habzást okozna, és a szobahőmérsékleten vízzel lehet hűteni. Az elektrolitikus reakciót addig folytatjuk, amíg megfelelő össztöltés halad át, előnyösen 6-12 Faraday (57,84-115,7).10⁴ C/mól (II) általános képletű vegyület mólja, előnyösen 8-11, különösen 8,5-9,5 Faraday (77,2-106,4).10⁴ C/mól különösen (81,94-91,58).10 mól (II) általános képletű vegyület módja. A (II) általános képletű vegyületet időszakonként adagoljuk az elektrokémiai cellához, de meghatároztuk, hogy a termelés fokozható, hogyha az oxidáció kezdetén 1 adagban adjuk hozzá. A J. Electroanal. Chem. 65, 883-900 /1975/ irodalmi helyen leírt típusú cellán keresztül az áramlási sebesség nem kritikus és például az ossz folyadéktérfogattól függően és a kívánt hőmérséklet függvényében 10-70 líter/óra között változhat. Az elektrolit tartózkodási ideje a cellában előnyösen 10-60 másodperc, rendszerint 30-40 másodperc lehet. Az elektródák lehetnek perforálatlanok, lemezformájúak, vagy előnyösen perforáltak, előnyösen géz vagy hálószerű anyagból. Az átlagsűrűség az oxidálás során megválasztható attól függően, hogy milyen típusú cellát és energiaegységet használunk. A gézelektródok alkalmazásánál általában nagyobb áramsűrűséget alkalmazhatunk. Előnyös a 100-2000 Am'², Az oxidáció végefelé el-2HU 201303 Β őnyösen csökkentjük az áramsűrűséget. előnyösen 100 Am', még előnyösen 20-40 Am’² érték alá, hogy így megakadályozzuk a víz elektrolizálódását. Az ilyen cella anödjának nikkel felületének aktiválása során megfelelő módon 1-10 Am'² áramot alkalmazhatunk, de az aktiválás különösen hatásos, hogyha 2-5 Am'² áramot engedünk előnyösen rövid időn át, például 10-20 percen keresztül. Váltóáramot alkalmazhatunk.

Az aktiváláshoz szükséges II értékű nikkel-ionok forrásaként nikkel-nitrát-hexahidrátot használhatunk, és ezt a vegyületet 0,5-500 g/anódfelület m , előnyösen 23 g/m-t meghaladó mennyiségben alkalmazunk. Különösen előnyös a 10-30 g/m². Más forrást is használhatunk a nikkel(II)-ionok előállítására.

Hogyha az elektrokémiai oxidációs lépésben alkálifémhidroxidot alkalmazunk, akkor előnyös, hogyha a (Π) általános képletű reagenshez képest mólfelesleget alkalmazunk, és ilyenkor a mólarány előnyösen 2-5, még előnyösebben 3-3,5. A (II) általános képletű reagens előnyösen 0,25-1,50 mól/liter, még előnyösebben 0,9-13 mól/üter, különösen 0,9-1,1 mól/liter koncentrációban van jelen az elektrolitban.

Az elektrokémiai oxidáció termékként keletkező dinátrium-dikarboxilát-azetidin-vegyület feldolgozható a víz eltávolításával és alifás alkohol, előnyösen metanol vagy etanol hozzáadásával, amely révén kicsapódik a só.

Ha a (II) általános képletű vegyület olyan reagens, amelyben R4 hidrogénatomtól eltérő, akkor az oxidációs folyamat közvetlen terméke 33-dikarboxi-azetidin-származék. Ezt az intermediert könnyen átalakíthatjuk ismert módon hőkezeléses dekarboxilezéssel a kívánt 3-karbonsav-származékká. Az ilyen kezelés feltételei a szakember számára jól ismertek, előnyösen vizes oldatot renmdszerint savas körülmények között, például sav, például sósav, hangyasav vagy ecetsav hozzáadásával melegítjük rendszerint a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén. Más technológiát is alkalmazhatunk. A dekarboxilezést elvégezhetjük szilárd állapotú anyag melegítése során is, és ilyenkor a dekarboxilezés általában olvadékban, rendszerint 140-160 ’C-on megy végbe.

Előnyösen aminbázis, például piridin vagy piperidin katalitikus mennyiségét adjuk hozzá, hogy a dekarboxilezés hőmérsékletét csökkentsük. Egy másik technológia szerint a 33-dikarbon-azetidmszármazékot aminbázisban melegítjük előnyösen 80 és a visszafolyatási hőmérséklet közötti hőmérsékleten. Piridint előnyösen piperidinnel együtt is alkalmazhatunk.

Hogyha Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, akkor az R4 védőcsoportot ismert módon eltávolítjuk. Ha R4 jelentése fenil-CH(R3)-csoport, akkor ezt a védőcsoport eltávolítást katalitikus hidrogénezéssel, például palládium-katalizátor alkalmazásával végezhetjük, előnyösen hordozón, például aktív szénen és előnyösen ecetsavban. A hidrogéngázt előnyösen az oldaton keresztül buborékoltatjuk. Hidrogéngáz helyett más hidrogéndonort is alkalmazhatunk, példuál hangyasavat (J. Chem.

Rés., (s), 108-109/1979/), vagy alkalmazhatunk cikloalként, például ciklohexánt (Perkins Transactions 1,490 /1977/), vagy 1,4-ciklohexadiént is használhatunk (J. Org. Chem., 43,4194 /1978/). Ha R4 jelentése RíSCte-csoport, akkor ennek eltávolítása úgy történhet, hogy a vegyületet nátriummal kezeljük folyékony ammóniában vagy naftáimban, előnyösen szerves oldószer jelenlétében, vagy pedig salétromsavval kezeljük, vagy katalitikus hidrogénezéssel az N-nitro-terméket kapjuk, vagy tetraalkil-ammóniumsó alkalmazásával elektrokémiai úton távolítjuk el a védőcsoportot előnyösen szerves oldószerben. Elektrolit elegyeként megemlíthetjük a tetrametil-ammónium-klorid és metanol, a tetrametil-ammónium-bromid és az acetonitril és a tetrabutil-ammónium-perklorát vagy tetrafluorborát Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített elegyét.

Bizonyos 3,3-diszubsztituált intermedierek újak, mégpedig azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R5 jelentése hidroxi-metil-csoport és Rl jelentése nem szulfonilcsoport. A találmány szerinti eljárásban használt (III) általános képletű Nszubsztituált azetidin-karboxilát-származékoknál R3 és Y jelentése a fenti és X jelentése CH2OH vagy COOY, ahol Y jelentése hidrogénatom vagy alkálivagy alkáliföldfématom.

A találmány további részleteit az alábbi példákkal illusztráljuk, valamennyi terméket IR és ^!HNMR spektrumokkal jellemeztük. Az IR spektrumokat Nujol null-ban mértük.

1. példa

N-benzik-3,3-bisz(hidroxi-metiI)-azetidin elektrokémiai oxidációja

Egy 200 ml-es üveg főzőpoharat ellátunk 4 cm magas és 4,50 cm átmérőjű nikkel-lemezanóddal és egy 4 cm magas és 4,40 cm átmérőjű acélháló-katóddal. A háló jellemzői lyukbőség 0,16 mm és a drótvastagság 0,1 mm. Ezt a katódot a hengeranódon belül helyezzük el és az anódtól egy 4,5 cm magas és 4,45 cm átmérőjű polipropiléa-hálóhengerrel választjuk el. A háló jellemzői: lyuk bőség 0,18 mm, szálvastagság 0,15 mm. Az így képzett eíektrolitikus cellát poÜpropilénfedővel és mágneses keverővei látjuk el és ily módon biztosítjuk a cella tartalmának intenzív keverését.

A cellába 150 ml 1 mólos vizes nátrium-hidroxidoldatot vezetünk és hozzáadunk 15,5 g N-benzil33-bisz(hidroxi-metil)-azetidint és keverés közben feloldjuk, majd hozzáadunk még 1 ml vízben oldott 0,5 g nikkel(II)-nitrátot. Az elektrolízist 25 ’C-on végezzük oly módon, hogy a cellán keresztül 0,6 A erősségű áramot vezetünk 30 órán keresztül (9 F/mól N-benzil-3,3-bisz(hidroxi-metil)-azetidin) A cella feszültsége 1,9-2,1 V maradt az utolsó F/mólig (kb. az utolsó három óra), majd a feszültséget 2,5 V-ra növeljük. ;

Az elektrolitelleszűrjük és halványsárga oldatot kapunk, amelyet csökkentett nyomáson bepárlunk kezdeti térfogatának egyharmadára. A koncentrált sósavat addig adjuk hozzá, amíg a pH értéke 2 lesz és az elegyet ezután 16 óra hosszat adjuk állni. A fehér szilárd anyagot, amely kicsapódik, leszűrjük, vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk, és így 10,9 g N-benzil-azetidin-3,3-dikarbonsavat kapunk fehér

-3HU 201303 Β por formájában, amelynek tisztasága HPLC-vel mérve 92%-os. Op.: 170 °C (bomlik). Melegítés hatására a termék bomlik, ezért nincs éles olvadáspontja és nátriumsójának NMR-spektrumát és IRspektrumát az alábbiakban közöljük:

1800-3000 cm'¹ széles abszorpció (OH kötések)

1705 éles csúcs (COOH)

1640 nagy széles csúcs (COO') nagy éles csúcsok 685,720,775,810,825,876-nál.

Ha a szabad savhoz nátrium-hidroridot adunk, akkor vízoldékony fehér por formájában dinátriumsót kapunk (Op. nincs). NMR spektrum D2Oban:

7,35 ppm 5 H (s)

3,75 2 H(s)

3,70 ppm 4 H (s) és a következő IR spektrumot kapjuk:

3620 cm'¹ éles csúcs

1600 nagy széles ikercsúcs (COO') éles csúcsok 780,755 és 705-náI.

Hasonlóan állítjuk elő a dikálsót vízoldékony fehér por formájában (Op. nincs). IR spektrum:

3625 cm'¹ éles csúcs

1600 nagy, széles csúcs (COO‘) éles csúcsok 1205 (kicsi), 1140 (kicsi), 1080 (kicsi), 1065 (kicsi), 1033,965,945,890,870,780,752, 720-nál.

Ha a fenti nátriumsó-oldathoz kálcium- vagy magnézium-ionokat adunk, akkor kétértékű kálcium- vagy magnéziumsó keletkezik fehér por formájában, amelyek enyhén oldódnak vízben és az IR spektrumuk a következő:

kálciumsó: 1550 cm'¹ nagy, széles csúcs (COO‘)

1200 éles

1035 éles ikercsúcs éles csúcsok 950, 880 (nagy), 785, 750, 720-nál (iker), 700 magnéziumsó: 1625 és 1565 cm¹ nagy széles csúcsok (COO') éles csúcsok 1300, 1250, 1230 (iker), 1195,1055,1045,965,925,900,840,800,765, 725, 705-nél.

2. példa

N-benzil-3-hidroxi-metil-azetÍdÍn elektrokémiai oxidációja

Egy 200 ml-es főzőpoharat felszerelünk egy 6,8 cm x 4,7 cm-es sík nikkellemez elektróddal és egy

4,8 cm x 4,8 cm-es sík platinalemez elektróddal. Mindkettőt függőlegesen heylezzük el kb. 3 cm-re egymástól. Az így képzett elektrolitikus cellát polipropilénfedővel és mágneses keverővei látjuk el és így lehetővé tesszük, hogy a cella tartalma intenzíven keverve legyen. A nikkelelektróda aktiválása előtt mindkét elektródát 2 mólos vzes sósavval mossuk, majd vízzel öblítjük. A nikkelelektródát az ismert módszer módosított változata segítségével aktiváljuk (G.W.D. Briggs, E. Jones és W.F.K. Wynne-Jones: Trans. Faraday So., 57,1433 /1955/). ílymódon a cellába 150 ml 0,1 mólos vizes nátriumacetát-tartalmú oldatot, 0,005 mólos nikkel(II)-nitrátot és 0,005 mólos nátrium-hidroxidot vezetünk be. A cellán 32 mA áramot engedünk keresztül 10 másodpercig, majd az elektróda polaritását 5 másodpercig megfordítjuk. A polaritást ismét megfordítjuk, majd az eljárást 5 percig ismételjük. Ezalatt a nikkelelektródán fekete réteg rakódik le. Az oldatot eltávolítjuk és az elektródokat és a cellát vízzel öblítjük.

A cellába 150 ml 0,5 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldatot vezetünk és hozzáadunk 2 g N-benzil-3hidroximetil-azetidint. Az elektrolízist 25 °C-on végezzük és a cellán keresztül 0,1 A erősségű áramot vezetünk (anódként nikkel és kátédként platina szerepel) 24,3 óra hosszat (8 F/N-benzil-3-hidroximetil-azetidin mólja). Az elektrolitot kétszer extraháljuk 50 ml dietil-éterrel és a vizes réteget koncentrált sósavval savanyítjuk, ameddig a pH értéke 5 nem lesz. Ezután csökkentett nyomáson az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot 150 ml metanollal mossuk. A metanol bepárlása után 2,4 g bézs színű szilárd anyag marad vissza, amelyet ioncserélőn tisztítunk. „Dowex 50 gyantát használunk és így 1,33 g N-benzil-azetidin-3-karbonsavat kapunk. Termelés 62%. Op.: 152-154 °C

3. példa

N-benzil-3,3-bísz(hidroxi-metil)-azetidin elektrokémiai oxidálása 60 ^cC-on

A 2. példában leírt nikkelanód aktiválási lépés és elektrolizálás után 10 g N-benzil-3,3-bisz(hidroximetil)-azetidint 2 mólos vizes nátrium-hidroxidban 60 °C-on oxidálunk 14 mA cm'² áramerősség mellett, amíg 12,6 F/mól N-benzil-3,3-bisz(hidroximetil)-azetidin át nem haladt.

Az elektrolitot lehűtjük, kétszer extraháljuk 50 ml dietil-éterrel és sósavval megsavanyítjuk, amíg a pH érétke 2-t el nem éri. Az oldatot visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat forraljuk, majd pH - 7-re semlegesítjük vizes nátrium-hidroxid-oldattal és szárazra pároljuk. Az így kapott szilárd anyagot forrásban lévő izopropil-alkohollal keverjük és a nátrium-kloridot szűréssel eltávolítjuk. Az izopropil-alkoholt bepárolva N-benzil-3,3-bisz(hidroximetil)-azetidin át nem haladt.

Az elektrolitot lehűtjük, kétszer extraháljuk 50 ml dietil-éterrel és sósavval megsavanyítjuk, amíg a pH értéke 2-t el nem éri. Az oldatot visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat forraljuk, majd pH = 7-re semlegesítjük vizes nátrium-hidroxid-oldattal és szárazra pároljuk. Az így kapott szilárd anyagot forrásban lévő izopropil-alkohollal keverjük és a nátrium-kloridot szűréssel eltávolítjuk. Az izopropil-alkoholt bepárolva N-benzil-azetidin-3-karbonsavat kapunk 8,13 mennyiségben halványsárga szilárd anyag formájában. Tisztasága: 80%. Termelés: 70%-os.

4. példa

N-benzil-3,3-bisz(hidroxi-metil)-azetídm elektrokémiai oxidálása „svájci tekercs cellában, majd feldolgozása l-benzil-azetidin-3,3-dikarbonsav-dinátriumsóvá

Ebben a kísérletben „svájci tekercs elektrokémiai reakciót használtunk. Ennek a cellának a konstrukcióját részletesen leírták a J. Electroanal. Chem. 65,885 /1975/ irodalmi helyen. A cellát egy folyékony cirkuláló hurok részeként használtunk, amely egy szivattyúból, egy áramlásmérőből és egy „svájci tekercs cellából áll, amelynek anódfelülete 0,6 m², valamint része még egy hőcserélő és egy

-4HU 201303 Β kevert edény. Az edény arra szolgált, hogy a reaktorban keletkezett hidrogéngázt elválasszuk a folyadéktól és ezt használtuk a komponensek hozzáadására is és a pH mérésére is. A cellát előre kezeltük oly módon, hogy átórkuláltatunk rajta 0,03 mólos vizes salétromsavas oldatot, majd 0,64 mól 25,5 g nátrium-hidroxid 350 g vízzel készített oldatát, amelyhez előzőleg 5 mmól nikkel-nitrátot adtunk. A bázikus nikkelsó oldat drkulálása alatt 10 percig 2 A erősségű áramot vezettünk a cellán keresztül. Ennek hatására az elektród felületén a nikkel-hidroxid nagy része kivált kolloid formában, amely a nikkel-nitrát és a nátrium-hidroxidos oldat összekeverése hatására képződött. Az oldathoz adtunk 0,25 mól 43,9 g N-benzil-3,3-bisz(hidroxi-metil)-azetidin 40 g vízzel készített oldatát, ezt oxidáltuk 49 Ah töltéssel (1,83 F, 8,7 F mól'¹) 2-2,5 V feszültség mellett. Az időátlag áramsűrűség 33 Am' . A folyadék cirkulációs sebessége 55 Uh*¹. A folyadék hőmérséklete 20-30 ’C között változott. A reakció során vett minták a kiindulási anyag 10 t%-át mutatták. A kapott oldatot éterrel extrahálva a 0,6 g szennyeződést eltávolítottuk, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk a vizet és így 237 g oldatot kapunk. Az oldathoz 250 ml 96 t%-os etanolt adtunk. Ennek nyomán fehér só csapódott ki. Az elegyet egy óra hosszat 85 ’C-on visszafolyató hűtő alatt melegítve, majd szobahőmérsékeltre lehűtve a kapott sót leszűrtük. A szűrletet csökkentett nyomáson ismét bepárolva 96 g kaptunk, ehhez 400 ml 90 t%-os etanolt adtunk. Az elegyet 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítve vagy szobahőmérsékletre lehűtve a csapadékot leszűrtük. Az egyesített csapadékot szárítottuk és így 46,3 g terméket kaptunk, amely 66 tömeg% N-benzil-azetidin-3,3-dikarbonsav-dinátriumsót tartalmazott. A kiindulási anyagra számított termelés 57 mól%. NMR spektroszkópia szerint a csapadék már nem tartalmazott szervesanyagot. A visszamaradt anyag 34% nátriumkarbonát.

5. példa

N-benzil-3,3-bisz(hidroxi-metil)-azetidin elektrokémiai oxidációja „svájci tekercs cellával, majd feldolgozása l-benzil-azetidin-3,3-dikarbonsav-dinátriumsóvá

A használt „svájci tekercs elektrokémiai reaktor volt, mindegyik elektród nikkelgáz. A gézszál átmérője 0,32 mm és a szálak egymástól való távolsága 0,8 mm. Az elektródok makroszkopikus felülete, azaz a két sík felület területének összege 0,5 m² volt. Az elektródokat kb. 0,8 mm-re helyeztük el egymástól egy szőtt polipropilénháló közbehelyezésével. A cellát egy cirkuláló folyékony hurok részeként használtuk és ez a hurok egy szivattyúból, egy áramlásmérőből, egy elektrokémiai cellából egykeverőedényből és egy edényből állt, amelynek segítségévei a cellából a gázt eltávolítjuk. A folyadék lehűtését egy vízhűtő köpennyel körülvett edény és egy keverőedény segítségével végeztük.

g nikkel-nitrát-hexahidrátot feloldunk 10 ml vízben. 342 g N-benziI-3,3-bisz(hidroxi-metil)-azetidint feloldunk 700 ml vízben. 232 g nátrium-hidroxidot feloldunk 500 ml vízben. Az oldatokat víz hozzáadásával bevezetjük a keverőedénybe és í,5 litert kapunk összesen. Az oldatot keverjük és a feszültséget 2,3 V-ra változtatjuk. Az áramsűrűség 300 Am* . A cikulátorsebesség 60 liter/óra. A cellába lépő folyadék hőmérséklete 35 ’C és a cellából kilépő folyadék hőmérséklete 50 ’C. Az elektrolízis időtartama másfél óra, amíg kb. 9,0 f/mól diói át nem haladt. Az áramsűrűség ezután 40 Am-re csökken, így a visszamaradó Idsmennyiségű kiindulási anyagot víz elbomlás nélkül tudjuk átalakítani. Az időátlagos áramsűrűség az eljárás során kb. 250 Am*². A rendszert lecsapoljuk és vízzel mossuk. A vizet csökkentett nyomárán addig párologtatjuk el, amíg a kristályosodás be nem indul. Metanolt adunk hozzá, a visszamaradó oldat kb. kétszeres térfogatát adjuk hozzá fél óra alatt 60 ’C-on. A kapott oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni két óra alatt. A durva kristályokat, amelyek kiváltak, szűréssel távolítjuk el, metanollal mossuk és szárítjuk. A metanolt és a vizet a szűrletből lepárlással távolítjuk el, amíg a kristályosodás meg nem indul. Ezután a kapott oldat kb. kétszeresének térfogatában metanolt adunk hozzá fél óra hosszat 60 ’C-on. A kapott oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni két óra hosszat és a kapott kristályokat az első alakhoz adjuk. Az egyesített csapadékot szárítás után megvizsgálva azt találjuk, hogy a termék 65 t% N-benzil-azetidin-33-dikarbonsav dinátriumsója és a többi nátriumkarbonát. A kiindulási anyagra számított termelés kb. 70 mól%.

6. példa

N-benzil-33-bisz(hidroxi-metil)-azetidin o»dálása előre képzett nikkelperoxiddal

150 ml 32,3 g nátrium-hidroxidot tartalmazó 10 t%-os vizes nátrium-hipokloritot keverés közben hozzáadunk 100 g 6,0 aq. nikkel-szulfát 230 ml vízzel készített oldatához fél óra alatt szobahőmérsékleten. Egy további óra múlva a kapott fekete csapadékot leszűrjük, vízzel többször mossuk, majd kálcium-klorid felett szárítóban szárítjuk. A kapott nikkel-peroxid 0,0037 g atom aktív oxigént tartalmaz a termék egy grammjára számítva.

B) 2,1 g (10 mmól) N-benzil-3,3-bisz(hidroximetil)-azetidint (Op.: 86-87°), 1,6 g (40 mmól) nátrium-hidroxidot és 30 ml vizet szobahőmérsékleten, azaz 20 ’C-on keverünk. A keverést 22 g fenti nikkel-peroxid hozzáadása alatt összesen 24 óra hosszat folytatjuk. A nikkel-hidroxidot zöld csapadék formájában izoláljuk és leszűrve sárga színű vizes oldatot kapunk, amelyet csökkentett nyomás alatt szárazra párolunk. A szilárd maradék a HPLC kromatográfia szerint több mint 80 tömeg% N-benzil-azetidin-3,3-dikarbonsav-dinátriumsót tartalmaz.

7. példa

N-benzil-3,3-bisz(hidroxi-metÍl)-azetidin oxidálása „in situ képzett nikkel-peroxiddal

10,6 g (brómot lassan hozzáadunk 20 ’C-on 8 óra alatt 2,1 g N-benzil-3,3-bisz(hidroá-metil)-azetidin 50 ml 9,3 g nátrium-hidroxidot és 1,5 g 6,0 aq. nikkel-kloridot tartalmazó vízzel készített elegyéhez. Éjjel keverjük az elegyet. A kapott zöld nikkelhidroxid csapadékot leszűrjük és a szúrletet szárazra pároljuk. A maradékot etanolban forraljuk és az

-5HU 201303 Β oldhatatlan anyagot (kívánt termék nátriumsó és nátrium-bromid) elkülönítjük és feldolgozva Nbenzil-azetidin-33*dikarbonsavat kapunk.

& példa

N-tozil-33-bisz(hidroxi-metil)-azetidin oxidálása „in situ képzett nikkel-peroxiddal g nátrium-hidroxidot 50 ml vízben oldunk és hozzáadunk 1 g nikkel-kloridot és 4,4 g N-tozil-33bisz(hidroxi-metil)-azetidin Op.: 86-87 °C 6 óra alatt 9,6 g brómot adunk a zöld szuszpenzióhoz intenzív keverés és hűtés közben. Az elegyet éjjel keverjük és a nikkel-peroxid utolsó nyomait nátrium-szulíittal elbontjuk. A zöld csapadékot leszűrjük és a tiszta szűrletet sósavval pH - 1-re savanyítjuk. Éterrel extrahálva kapjuk a kívánt N-tozil-azetidin-33-dikarbonsavat. Op.: 169 °C (bomlik).

9. példa

Nikkel-peroxid fejlesztése klór segítségével

A 8. példában leírt módszerrel járunk el, de bróm helyett klórt használunk és a zöld csapadék eltávolítása után tiszta szűrletet kapunk. Ezt a szűrletet bepároljuk és 50 ml etanolt adunk hozzá. A kivált nátriumsókat leszűrjük, 25 ml vízben felvesszük és 36%-os sósavval megsavanyítjuk pH = 1 értékre és így fehér csapadék formájában N-tozilazetidin-33-dikarbonsavat kapunk.

10. példa

Nikkel-peroxid előállítása nátrium-perszulfáttal

A 8. példa szerint járunk el, de bróm helyett nátrium-perszulfátot használunk (Na2S2O8, 20 g) és így N-tozil-azetidin-3,3-dikarbonsav és N-tozil3-(hidroxi-metil)-3-karboxi-azetÍdin elegyét kapjuk.

11. példa

N-benzil-3-(hidroxi-metÍl)-azetidÍn oxidálása „in situ előállított nikkel-peroxiddal

1,7 g nátrium-hidroxidot és 0,35 g nikkel-kloridot 20 ml vízben feloldunk. 1,06 g N-benzil-3-(hidrori-metil)-azetidint feloldunk 10 ml dioxánban és a két oldatot összekeverve tejszerű emulziót kapunk. 2 g brómot adunk hozzá cseppenként 4 óra alatt 20 °C-on és 3 óra hosszat tovább keverve a nikkel-peroxid feleslegét nátrium-szulfittal elbontjuk és a csapadékot leszűrjük. A tiszta szűrletet először pH = 3-ig savanyítjuk és éterrel extraháljuk, majd pH = 7-ig semlegesítjük nátrium-hidroxiddal és az oldatot szárazra pároljuk. A sómaradékokból N-benzil-azetidin-3-karbonsavat nyerünk ki.

12. példa

N-benzil-azetidin-3,3-dikarbonsav előállítása a nyers dinátriumsóból

A 4. példa szerint előállított 72,6% tisztaságú 128 mmól 493 g N-benzil-azetidin-3,3-dikarbonsav-dinátríumsót feloldunk 150 ml vízben, az oldatot szobahőmérsékleten megsavanyítjuk 36 t%-os koncentrált sósav 1 óra alatt történő lassú hozzáadásával, amíg a pH = 1,5 értéket el nem ér. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk.

27,3 g N-benzil-azetidin-3,3-dikarbonsavat ka6 púnk, amely HPLC kromatográfia szerint 100%-os tisztaságú. A dinátriumsóra számított moláris termelés 91%.

13. példa

N-a-metil-benzil-azetidin-33-dikarbonsav előállítása „in situ előállított nikkel-peroxiddal történő oxidációval

A) 104,3 g 2,2-bisz(br6m-metil)-propán-l,3-diolt és 34,8 g acetont feloldunk 150 cm³ 62/82 petroléterben, hozzáadunk 0,4 g para-toluol-szulfonsavat és az elegyet 4 és fél óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt Dean Stark féle vízelválasztó felett. A petroléter oldószert és az aceton feleslegét ledesztilláljuk és 42,5 g nátrium-karbonátot és 20 cm³ xilolt adunk az acetáltermékhez, majd hozzáadunk még 48,5 g dl-a-metil-benzil-amint, 33,5 nátrium-hidroxidot és 60 cm³ xilolt. Ezt az elegyet intenzív keverés közben Dean Stark féle vízelválasztó felett forraljuk és egy kis xilolt ledesztillálva elérjük a 160 *C-os reakcióhőmérsékletet. 62 óra múlva az elegyet lehűtjük 50 ’C-ra, további xilolt adunk hozzá és a szilárd maradékot leszűrjük és a szűrletet vízzel mossuk. A xilol fázist ezután 20 t%-os sósav-oldatok kis adagjaival mossuk, amíg a vizes fázis savas maradt. Az összeöntött sósav-extraktumokat intenzív keverés közben pH = 12,4 értékig lúgosítjuk szilárd nátriumhidroxid hozzáadásával. A fehér szilárd anyagot leszűrjük és a szűrletet vízzel mossuk. A xilol fázist ezután 20 t%-os sósav-oldatok kis adagjaival mossuk, amíg a vizes fázis savas maradt. Az összeöntött sósav-extraktumokat intenzív keverés közben pH = 12,4 értékig lúgosítjuk szilárd nátriumhidroxid hozzáadásával. A fehér szilárd anyagot leszűrjük, mossuk és szárítjuk. N-a-(metil-benzil)-3,3-bisz(hidroximetil)-azetidint kapunk, amelynek NMR spektruma CDCb-CD3OH-ban a következő:

7,18 ppm 5 H (s)

3,3 ppm 1 H (m)

3,65 ppm 4 H (s)

2,95 ppm 4 H (m)

1,15 ppm 3 H (d).

B) 12,6 g nátrium-hidroxidot és 2,0 g nikkel-kloridot hidrát formájában feloldunk 100 cm³ vízben és hozzáadunk 6,63 g A) pont szerinti diol-terméket. 20,5 g brómot csepegtetünk hozzá 25 ’C-on intenzív keverés közben 4 óra alatt. Az elegyet t egész éjjel 15 óra hosszat keverjük, ekkor a fekete szín zölddé változik. A kivált nikkel-hidroxidot leszűrjük és a maradékot feldolgozva N-a-(metilbenzil)-azetidin-3,3*dikarbonsav-dinátriumsót kapunk vízoldékony fehér por formájában (Op. nincs). NMR spektrum a D2O-ban a következő:

7,40 ppm 5H (s)

1,25 ppm 3H (d)

3,5 ppm 5H (m).

Az ÍR spektrum a következő csúcsokat mutatja:

1620 cm’¹ nagy széles (COO‘)

1380 (kicsi), 1240 (kicsi), 1205 (kicsi), 1145,805 (kicsi), 765,705.

A szabad savat előállíthatjuk úgy is, hogy a dinátriumsót vízben oldjuk és sósavval pH = 1,8-ra savanyítjuk. A termék IR spektrumcsúcsai a következők:

-6HU 201303 Β

1800-2800 cm'¹ széles (OH

1730 (COOH)

1600 nagy, széles (COO')

885,767,720,662.

Az N-a-metil-benzil-a2etidm-33-dikarbonsav bomlás közben 165 ’C-on, az N-a-metil-benzil-azetidin-3-karbonsav 166-167 ’C-on olvad.

14. példa

A Í3. példa szerint járunk el· de N-a-metil-benzilamin helyett benzhidril-amint használunk és így N-benzhidríl-azetidm-3,3-dikarbonsavat állítunk elő, amelynek NMR spektruma D2O + NaOH-ban a következő:

7,25 ppm 10 H (m)

4.4 ppm 1H (s)

3.5 ppm 4 H (s).

Op.: 175 ’C (bomlik). Az N-benzhidril-azetidin3-karbonsav 195-198 ’C-on olvad.

15. példa

N-benzil-3-(hidroxi-metil)-azetidin-3-karbons av előállítása elektrolitikus oxidációval

Egy 800 ml-es főzőpoharat ellátunk egy 13,5 cm magas, 8 cm átmérőjű hengeres nikkelhálóanóddal, amelynek hálójellemzői: lyukbőség 0,16 mm, drótsűrűség 0,1 mm, valamint egy központilag elhelyezett 2 cm átmérőjű rozsdamentes acélrúdkatóddal. Az elektroliziscellát ellátjuk egy teglontetővel és egy mágneses keverőrúddal· hogy így a cella tartalmát intenzíven keverjük.

Ha a 2. példa szerint végezzük a nikkelanód aktiválási lépést, a cellát megtöltjük 100 ml 1 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldattal és hozzáadunk 20,7 g N-benzil-33-bisz(hidroxi-metil)-azetidint. Az elektrolízist 25 ’C-on végezzük, a cellán 0,62 A erősségű áramot engedünk keresztül (nikkelanód és acélkatód) 6 óra hosszat, majd 5 óra hosszat 3,5 A áramot (azonos elektródpolarítás) és összesen 8 F/mól N-benzil-3,3-bisz(hÍdroxi-metil)-azetidint engedünk keresztül.

Az elektrolizisterméket úgy dolgozzuk fel, hogy a legtöbb vizet elpárologtatjuk és így 60 g félig szilárd maradékot kapunk, amelyet 200 ml etanolban felforralunk. Hűtés után a szilárd anyagot leszűrve N-benzil-azetidin-3,3-dikarbonsav-dinátriumsót kapunk. Az etanolos szűrletet lepároljuk és a maradék koncentrált alkálioldatot 200 ml tetrahidrofuránnal keverjük és így fehér szilárd anyagot kapunk a sárga felső réteg és a színtelen vizes réteg határfelületén. Ezt a szilárd anyagot üvegszűrőn leszűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk és így N-benzil-3-(hidroxi-metÍl)-azetidin-3-karbonsav-nátri umsót kapunk.

Ezt a sót vízben oldjuk és az oldhatatlan szennyeződéseket leszűrjük, sósavval pH = 2-re savanyítjuk és éterrel extraháljuk. A terméket ezután nátrium-hidrogén-karbonáttal pH = 7-re semlegesítjük és a szervetlen anyagtól elváló aminohidroxisavat standard módszerrel 5 g fehér szilárd anyaggá alakítjuk, amely N-benzil-3-(hidroximetil)-azetidin-3-karbonsav színképjellemzői a következők:

NMR: 7,50 ppm 5 H (s) (D₂O) 435ppm2H(s)

4,20 ppm 2 H (s)

4,12 ppm 2 H (s)

3,72 ppm 2 H (s).

IR csúcsok 3250 (nagy, széles), 1800-2800 (széles; OH sávok), 1620 (nagy, széles COO’), 1060 (nagy, éles), 880,760,705-nél.

16. példa

N-benzil-azetidin-3,3-dikarbonsav átalakítása N-benzil-azetidin-3-karbonsawá g (25 mmól) N-benzil-azetidin-3,3-dikarbonsav és 60 g ecetsav elegyét 95 ’C-ra melegítjük keverés közben. Ennek következményeképpen széndioxid fejlődik és feloldódik a szilárd anyag. 1 óra múlva 95 ’C-on megszűnik a gázfejlődés és az NMR analízis szerint az N-benzil-azetidin-3-karbonsav képződése dekarboxilezése befejeződik.

17. példa

N-benzil-azetidin-3,3-dikarbonsav-dinátriumsó átalakítása N-benzil-3-karboxi-azetÍdinné

N-benzil-azetidin-3,3-dikarbonsav és nátriumkarbonát elegyét (összesen 7,5 g, 2:1 tömegarányba) feloldjuk 100 ml toluol és ecetsav 2:1 térfogatarányú elegyében. Eközben a nátrium-karbonátból azonnal széndioxid szabadul fel. Az elegyet melegítjük, keverjük, majd Dean és Stark féle vízelválasztó felett refluxáltatjuk. Félóra múlva a széndioxid fejlődés megszűnik és másfél ml ecetsav-víz elegye válik el. Az enyhén zavaros oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre. A fehér pelyhes szilárd anyag

3,6 g nátrium-acetátot tartalmaz, ezt szűréssel eltávolítjuk. A tiszta szűrletet desztillálva 4,5 g N-benzil-3-karboxi-azetidint kapunk.

18. példa

N-benzil-azetidin-3-karbonsav átalakítása azetidin-3-karbonsawá

A16. példa szerint N-benzil-azetidin-3-karbonsav-oldatát 50 ’C-ra hűtjük és hozzáadunk 0,6 g 10 tömeg% palládiumot tartalmazó palládiumcsontszén katalizátort. Hidrogént buborékoltatunk rajta keresztül 3 óra hosszat atmoszférikus nyomáson. NMR spektroszkópia szerint ekkor a hidrogénolizis befejeződik. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson addig pároljuk be, amíg kristályok nem válnak ki. 50 ml izopropanol hozzáadása után a termék kicsapódik. Szűrés és szárítás után a csapadékból 2,39 g azetidin-3-karbonsavat kapunk, amelynek tisztasága HPLC kromatográfiásan 97,4 tömeg%-os. A termék a 16. példa szerinti N-benzil-azetidin-3,3-dikarbonsavhoz viszonyítva: 93%os termeléssel keletkezik. Op.: 285-187 ’C (bomlik).

19. példa

N-tozil-azetidin-3-karbonsav átalakítása azetidin-3-karbonsawá

100 ml-es vízhűtővel ellátott főzőpoharat ellátunk kb. 10 cm² területű higanytócsakatóddal és a katóddal párhuzamosan egy 10 ml térfogatú üveganódot tartalmazó platinaorsóanóddal. A katolittól (katód térben levő elektrolit) az anódot a porózus zsugorított üveglemez választja el. A katód potenciálját fül kapillárissal ellenőrizzük, amelynek he7

-7HU 201303 Β gyét 1-2 mm-re helyezzük el a higanytócsától, és egy telített kálóméi elektródával ellenőrizzük. A katódrészből kizárjuk a levegőt azáltal, hogy a katoliton keresztül folyamatosan nitrogént engedünk áthaladni. Az elektrolizisccUát ellátjuk egy polipropilénfedővel és egy mágneses keverőrúddal, így lehetővé tesszük, hogy a higanytócsa és a katódrész tartalma keveredjék A katód és az anód részeket, valamint a fül kapillárist megtöltjük 0,1 mólos tetra-n-butil-ammónium-tetrafluorborát Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatával. 1 g N-tozil-azetidin-3-karbonsavat (Op.: 133-135 °C) adunk a katódrészbe. Az elektrolizist kb. 15 °C-on végezzük, miközben a katód potenciálját -2,2 V-on tartjuk 650 Coulomb-ig (1,5 F/mól N-tozil-azetidin-3-karbonsav), majd -23 V-on további 650 Coulom-ig. A katolitet a cellából eltávolítjuk és nagy vákuumban az Ν,Ν-dimetil-formamidot ledesztilláljuk, így 5 ml sárga oldatot kapunk. Hozzáadunk 0,2 ml jégecetet és a kivált szilárd anyagot leszűrve izoláljuk. Az anyag NMR spektroszkópiája és vékonyrétegkromatográfiája mutatja, hogy a termék túlnyomórészt azetidin-3-karbonsav (0,09 g 25%-os termeléssel).

20. példa

N-tozil-azetidin-3-karbonsav átalakítása azetidin-3- karbonsavvá g N-tozil-azetidin-3-karbonsavat (Op.: 133135 ’C, bomlik) 20 ml vízben szuszpendálunk és pH = 7-8-ra semlegesítünk 20%-os vizes tetraetil-ammónium-hidroxid hozzáadásával. Csökkentett nyomáson a vizet eltávolítjuk és 3 g fehér szilárd anyagot kapunk, termelés 100%.

Ebből az anyagból 1 g-ot hozzáadunk a 19. példában leírt elektroliziscellához, amely ugyanazzal az oldószerrel és hordozóelektrolittal van megtöltve. Az elektrolizist 20 °C-on végezzük, a katód feszültséget -2,5 V-on tartjuk összesen 550 Coulombig (1,5 F/mól tetraetil-ammónium-N-tozil-azetidin3-karboxilát). A termék izolálását a 19. példa szerint végezve 0,17 g (54%) azetidin-3-karbonsavat kapunk N-tozil-azetidin-3-karbonsavra vonatkoztatva.

21. példa

N-tozil-azetidin-3-karbonsav átalakítása azetidin-3-karbonsawá g N-tozil-azetidint 180 ml vizes 65 t%-os salétromsavban keverünk 2,5 óra hosszat, mialatt a hőmérséklet -30 °C-ról szobahőmérsékletre emelkedik. A vizet desztillálással eltávolítjuk és a kapott szilárd anyagot feloldjuk vízben, etil-acetáttal extraháljuk és így 73gN-nitro-azetidin-3-karbonsavat kapunk. 0,5 g 5 t%-os palládiumcsontszén katalizátort 10 ml 4,4 t%-os hangyasavat tartalmazó metanolban szuszpendálunk. 0,5 g N-nitro-azetidin-3karbonsavat 10 ml ugyanilyen oldatban oldunk és ezt adjuk lassan hozzá. Az oldat hőmérséklete emelkedik és gáz fejlődik. Miután a reakcióelegy leülepszik, a katalizátort leszűrjük és az oldószert desztillálással eltávolítjuk. így 0,33 g azetidin-3karbonsavat kapunk.

22. példa

N-tozil-azetidin-3-karbonsav átalakítása azeti8 din-3-karbonsawá

1,45 g fémnátriumot adunk 6 g naftalin 50 ml etán-l,2-diol-dimetil-éterrel készített oldatához. Két óra múlva a tómét sötétzöld komplexxé alakítjuk és 3,8 g N-tozil-azetidin-3-karbonsavat adunk hozzá fél óra alatt, ezalatt a hőmérsékletet 30 °C alatt tartjuk. Az elegyet két óra hosszat keverjük és a szín narancsos-barnássá válik. Az oldószert lepárolva 3-karbonsavat, nátriumsót tartalmazó elegyet kapunk és megsavanyítva vizes sósavval és dietiléteres extrakció után azetidin-3-karbonsav vizes oldatát kapjuk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű vegyület - ahol

Rl jelentése hidrogénatom vagy R2SO2 vagy fenil-CH(R3)- általános képletű csoport, ahol

R2 jelentése tozil-csoport és

R3 jelentése hidrogénatom, előállítására, azzal jellemezve, hogy nikkelt legalább 3-as oxidációs fokú állapotban (II) általános képletű 3-(hidroxi-metil)-azetÍdÍn-származékkal ahol

R4 jelentése R2SO2 vagy fenil-CH(R3)- általános képletű csoport és R2 és R3 jelentése a fenti és

R5 jelentése hidrogénatom vagy hidroximetilcsoport reagáltatunk és ha R5 nem hidrogénatom, akkor a 3,3-dikarbonsav közbenső terméket vagy bázikus sóját ismert módon dekarboxilezzük és kívánt esetben Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyület előállítására az N-atom védőcsoportját ismert módon eltávolítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás Rí helyén tozilvagy benzilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 3-as oxidációs fokú nikkelként nikkelperoxidot használunk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nikkel-peroxidot in situ kémiailag állítjuk elő alkálifémhipohalogenit és nikkel(II)-só reagáltatásával.
5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű vegyületet elektrokémiai úton 3-as oxidációs fokú nikkellel bevont elektrokémiai cella anódjával oxidáljuk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az anód nikkelfelületet úgy alakítjuk, hogy elektromos áramot engedünk keresztül, mialatt a nikkel érintkezésben van a nikkel(II)-ionokkal és az alkálifémhidroxiddal.
7. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan elektrokémiai cellát alkalmazunk, amely egy olyan elektródtekercsből áll, amelyet elektródrétegek flexibilis szendvicsének és elektromos izoláló ritkító rétegek tekercselésével képezünk, amelyen keresztül folyik az elektrolit.
8. Az 5-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az átengedett elektromos töltés 8-11 Faraday/(II) általános képletű reagens mólja (77,20-106.04).10⁴ C/mól.