[go: up one dir, main page]

HU201059B - Process for producing 6-oxo-pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing 6-oxo-pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU201059B
HU201059B HU891969A HU196989A HU201059B HU 201059 B HU201059 B HU 201059B HU 891969 A HU891969 A HU 891969A HU 196989 A HU196989 A HU 196989A HU 201059 B HU201059 B HU 201059B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
methyl
mmol
Prior art date
Application number
HU891969A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT49876A (en
Inventor
Peter Moersdorf
Rolf Herter
Heidrun Engler
Volker Pfahlert
Reinhold Weidner
Kurt Henning Ahrens
Original Assignee
Heumann Pharma Gmbh & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Heumann Pharma Gmbh & Co filed Critical Heumann Pharma Gmbh & Co
Publication of HUT49876A publication Critical patent/HUT49876A/hu
Publication of HU201059B publication Critical patent/HU201059B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A szívbetegség gyógyászatban már több mint 200 éve ismert a digitális glikozid, igy a digoxin és a digitoxin. Ezek mellett még másik gyógyászati lehetőség a szimpatomimetikák alkalmazása. Azonban mindkét vegyületcso- g portnak több hátránya is van: igy a kis mértékű gyógyászati hatásspektrum, a tachifilaxia vagy hogy ezeket a vegyületeket orálisan nem lehet alkalmazni.
Ezenkívül elméleti okokból bizonyos be- jq tegség kórokozói esetében a szimpatomimetikák hatásossága korlátozott, mivel például a szívinfarktusnál vagy kongesztjv kardiomiopátia esetében a β-adrenerg rendszer nagymértékben károsodik a receptorok csökken- 15 tett mértékű szabályozása miatt.
A hisztamin-Hz-agonisták, Így például az impromidin [G. J. Durant és munkatársai, J. Med. Chem. 28, 1414 (1985)], a kardioton anyagok új csoportját képezik, amelyek az 20 előzőekben említett megbetegedések kezelésében egyéb hatásmechanizmussal működnek, érdekes alternativot jelentenek. Ezenkívül ismert, hogy a piridazinon-származékok, igy például a pimobendan (INN) (2 837 161. szá- 25 mű német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat, 4 361 563. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), és az impromidin pozitív inotróp hatásúak. A találmány célja új pozitív inotróp hatású vegyü- 30 letek előállítása, amelyek jelentősebb és szelektívebb, inotrópfokozó hatásúak.
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű 6-oxo-piridazin-származékok, valamint ezek fiziológiailag elfogadható sóinak 35 előállítására - a képletben
A jelentése- hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxi-metil-csoport,
B jelentése hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport vagy nitrocsoport, ^0
X jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű ceoport, vagy -ΝΗ(0Η2)·ΝΗ-, vagy -(CH2)nNH- általános képletű csoport, a képletekben k értéke 1, 2 vagy 3, m értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6, és n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4 és
Y jelentése oxigénatom, =NH, =N-C-R3 vagy
O =N-C-0R4 csoport, a képletekben
R3 jelentése fenilcsoport,
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az (I) általános képletben A jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxi>-metil-csoport. θθ Az 1-3 szénatomos alkilcsoportra példaként megemlítjük a metil-, etil-, n-propil- és izopropil-csoportot, amelyek közül a metilcsoport előnyös.
B jelentése hidrogénatom, halogénatom, például fluoratom, klóratom vagy brómatom, cianocsoport vagy nitrocsoport.
Halogénatomok közül előnyös a fluoratom és a klóratom. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében
B jelentése nitrocsoport.
X jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletú csoport,
-NH(CHU«NH-, vagy -(CH2)nNH- képletű csoport, a képletekben k értéke 1, 2 vagy 3, amelyek közül előnyös a 2.
m értéke 2, 3, 4,’ 5 vagy 6, amelyek közül előnyős a 2, 3 vagy 4;
n értéke 0-4 egész szám.
Y jelentése oxigénatom vagy =NH, =N-C-R3, vagy =N-C-OR4 csoport, a képletekben
R3 jelentése fenilcsoport,
R4 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Y előnyös jelentése =NH vagy =N-C-0R4, amikor is különösen előnyös az =NH csoport.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül előnyös vegyületcsoportra jellemző, hogy az (I) általános képletben A jelentése hidrogénatom, 1-3 szánatomos alkilcsoport, különösen metilcsoport vagy hidroxi-metil-csoport, B jelentése hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport vagy nitrocsoport - amikor is előnyös a nitrocsoport, X jelentése (a) általános képletü csoport, a képletben k értéke 1, 2 vagy 3, előnyösen 2, és Y jelentése oxigénatom, különösen =NH csoport.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek másik előnyős csoportjára jellemző, hogy az (I) általános képletben A jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport vagy hidroxi-metil-csoport, B jelentése hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport vagy nitrocsoport, X jelentése (b) általános képletű csoport, a képletben m értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6, és Y jelentése oxigénatom vagy =NH ceoport.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek további előnyös vegyületcsoportjára jellemző, hogy az (I) általános képletben A jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport vagy hidroxi-metil-csoport és B jelentése hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport vagy nitrocsoport, X jelentése (c) általános képletú csoport, a képletben n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, és Y jelentése oxigénatom vagy =NH csoport.
A találmány szerinti eljárással kapott vegyületek további előnyös csoportjára jellemző, hogy az (I) általános képletben A jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomoB alkil3
HU 201059 Β csoport· különösen metilcsoport, vagy hidroxi-metilcsoport, B jelentése hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport vagy nitrocsoport, X jelentése -NH(Cth)»NH- .csoport, a képletben m értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6, és Y jelentése oxigénatom vagy =NH csoport.
A találmány szerinti eljárással kapott vegyületek további előnyös csoportjára jellemző, hogy az (I) általános képletben A jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxi-metil-csoport, és B jelentés hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport vagy nitrocsoport, X jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, -NH(CH2)«NH-, vagy -(CH2)-NH- csoport, a képletekben k értéke 1, 2 vagy 3, m értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6 és n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, és Y jelentése =NH-C-OR4 csoport, a képletben ||
R4 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport. Különösen előnyösen R4 jelentése metil-, etil- vagy terc-butil-csoport.
Előnyös vegyületek a következők:
6-{4-[4-(3-/lH-imidazol-4-il/-propil-amino-imino-metilén)-piperazin-l-il]-3-nitro-fenil}-4,5-dihid ro- 5- metil- 3 (2H)- pír idazinon, NL-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-N3-{3-[4-(4-/4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il/-2-nitro-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-guanidin,
N1-! 3- (lH-imidazol-4-il)-propil]-N3-;{2-[4- (4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-anilino]-etil}-guanidin.
A találmány leírásaiban felsorolt vegyületeket több eljárással állíthatjuk elő. .
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletú vegyületek előállítására - a képletben A, B és X jelentése a már megadott és Y jelentése =NH, =N-C-R3 vagy =N-C-OR4 o y csoport - a képletben R3 és R4 jelentése a már megadott, oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben A, B, X és Y jelentése a már megadott és L jelentése 1-4 szénatomos alkil-tio-, fenil-tio-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy fenoxicsoport - egy (III) képletű . vegyülettel egy (I) általános képletű vegyűletté reagáltatunk.
A (II) általános képletű vegyületekben L kilépő csoportként szerepelhet 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, különösen metil-tio-csoport és fenoxicsoport. A (II) általános képletű vegyületeket előnyösen 1:1-0,8:1 arányban, különösen előnyösen ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk a (III) általános képletű vegyületekre vonatkoztatva.
A reakciót poláris oldószerben, Így acetonitrilben, piridinben, dimetil-formamidban vagy alkoholban, előnyösen szekunder vagy tercier alkoholban, így például izopropanolban vagy ezek elegyében 20 °C és az alkal4 mázott oldószer visszafolyási hőmérséklete között folytatjuk le.
Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A, B és X jelentése a már megadott és Y jelentése ^NH csoport, úgy is előállíthatjuk, hogy egy kapott (la) általános képletű vegyületet - a képletben A, B és X jelentése a már megadott és Y’ jelentése =N-C-R3 vagy =N-C-OR4 csoport || i|
0
- a képletben
R3 és R4 jelentése a mér megadott savasan vagy bázisosan egy olyan (I) általános képletű vegyűletté hidrolizálunk, majd adott esetben dekarboxilezünk amely képletben
Y jelentése =NH csoport.
A savas hidrolízist például vizes ásványi savban, igy például sósavban vagy hidrogén-bromidban vagy kénsavban 20-luO °C hőmérsékleten, előnyösen 30-80 °C-on végezzük. Adott esetben azonban kedvező például, ha
Y’ jelentése =N-C-OR4 csoport II o
ha nemvizes reakciókörülményt alkalmazunk. Ilyen kímélő módszer például a trifluor-ecetsavval, klór-szénhidrogénben, így például diklór-metánban vagy kloroformban végzett szolvolizis, vagy az átalakítást végezhetjük hidrogén-bromiddal jégecetben.
A bázikus hidrolízist alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát illetve alkálifém- vagy alkaliföldfém-hidroxid hígított vizes oldatában, kis szénatomszámü alkoholban vagy ezek elegyében végezhetjük szobahőmérséklet - oldószer visszafolyatási hőmérséklete között.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y, B és X jelentése a már megadott és
Y jelentése oxigénatom előállíthatjuk, ha egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben
Z jelentése a halogénatom vagy az ötös gyűrűben legalább két nitrogénatomot tartalmazó azol- vagy benzazol-csoport nitrogénatomján keresztül kapcsolódó maradék egymás után egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben A, B és X Jelentése a már megadott - és egy (III) képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakcióban a (VI) általános képletű vegyületnek az (V) általános képletű és (III) képletű vegyülettel történő reakciójában a sorrend tetszés szerinti, előnyös azonban a (VI) általános képletű vegyületet először a (V) általános képletű vegyülettel reagáltatni, majd az átalakítást (III) általános képletű vegyülettel folytatni. A reakciót szokásos módon egy reakcióberendezésben végezzük, vagyis a reakció során ka-35
HU 201059 Β pott közbenső termékeket nem izoláljuk, nem tisztítjuk.
A Z szubsztituensre megadott azol- illetve benzazol-csoportokra példa az imidazol-, 1,2,4-triazol-, tetrazol-, benzimidazolvagy benzotriazol-gyűrű. A (VI) általános képletű vegyületre előnyös az N,N’-karbonil-dimidazol. Az átalakítást közömbös oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így diklór-etánban, éterben, például tetrahidrofuránban vagy poláris oldószerben, igy acetonitrilben vagy dimetil-formamidban végezzük. A reakció hőmérsékletet -20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten tarthatjuk. Ha a (VI) általános képletben
Z jelentése halogénatom, akkor pótlólagosan még savmegkötőt is, így például tercier-amint, Így trietil-amint vagy piridint célszerű alkalmazni.
Az egyes eljárásokkal kapott vegyületeket szokásos módon izoláljuk, és tisztítjuk, például átkristályosítást, kromatográfiás feldolgozást végzünk. Az egyes eljárásokban kapott vegyületeket kívánt esetben fiziológiailag elfogadható sókká alakíthatjuk. Ezeket a sókat képezhetjük ásványsavakkal, igy sósavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, foszforsavval, metafoszforsavval, salétromsavval vagy kénsavval, vagy szerves savakkal, igy hangyasavval, ecetsavval, propionsavval, fenil-ecetsavval, borkősawal, citromsavval, fumársavval, metán-szulfonsawal, embonsavval.
A találmány szerinti eljárásokkal kapott (I) általános képletü vegyületeket mind tautomer formában, mint több sztereoizomerként előállíthatjuk.
A (I) általános képletű vegyületeket tetszés szerinti módon, különböző adagolási formákká alakíthatjuk. A találmány magába foglalja azoknak a gyógyszerkészítményeknek az előállítását is, amelyek humán- vagy állatgyógyászati adagolásra legalább egy találmány szerinti eljárással kapott vegyületet tartalmaznak. Ezeket a gyógyszerkészítményeket szokásos módon egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy higítószerrel állítjuk eló.
A találmány szerinti eljárással kapott vegyületeket ily módon orális, bukális, topikus, parenterális, vagy rektális adagolási formává alakíthatjuk.
Orális adagolásra megfelelő gyógyszerkészítmény például a tabletta, kapszula, por, oldat, szirup vagy ezuszpenzió, amelyeket gyógyászatilag elfogadható hígitószer alkalmazásával szokásos módon állítunk elő.
Bukkális adagolásra megfelelő gyógyszerkészítmény a tabletta vagy ostyalapos készítmény, amelyeket szokásos módon állítunk elő.
Ha a találmány szerinti eljárással kapott vegyületeket parenterálisan adagoljuk, akkor injekciót vagy folytonos infúziót alkalmazunk. Az injekció formázás ampullás dózisegységben vagy konzerválószert tartalmazó többszörös dózis kiszerelésben történik. A gyógyszerkészítmények bevezetők szuszpenzióként, oldatként vagy emulzióként, amelyekben olajos vagy vizes hordozót alkalmazunk. Ezek a gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak formálást segítő szereket, igy szuszpendálöszert, stabilizálószert és/vagy diszpergálószert. Alternatívként a hatóanyag lehet por formájában is felhasználás előtt, amelyet megfelelő hordozóval, például steril pirogénmentes vízzel felújítunk.
A találmány szerinti eljáráesal kapott vegyületekből rektális adagolásra alkalmas készítményeket is előállíthatunk, például kúpot, vagy beöntésre alkalmas oldatot. A kúpok szokásos alapanyagot, igy például kakaóvajat vagy egyéb gliceridet tartalmaznak.
Topikue alkalmazásra a találmány szerinti eljárással kapott vegyületeket kenőccsé, krémmé, zselévé, porrá, spray-vé formázzuk.
A találmány szerinti eljárással kapott vegyületekből orális alkalmazásra megfelelő napi dózis az 1-4 dózis, ami egy napra számítva 5 mg - 1 g. A dózis függ a beteg állapotától. Néhány esetben, amennyiben ez szükséges, az emlitett mennyiségtől eltérhetünk, és az adott dózis függ a beteg szervezetének reakciójától a hatóanyagra, illetve függ a hatóanyag formázásától és az adagolás időpontjától, illetve intervallumától. Ennek megfelelően például előfordulhat, hogy az emlitett minimális mennyiségnél kevesebb is elegendő a gyógyításhoz, azonban lehetséges, hogy az említett felső határt túl kell lépni.
A találmány szerinti eljárással kapott (I) általános képletű 6-oxo-piridazin-származékok jelentős értágító hatásúak, különösen kardioton hatásúak, igy alkalmasak szív- és érrendszeri megbetegedések kezelésére és megelőzésére.
In vitro és in vivő standard kísérletekben például izolált, perfundált Langendorff-sziven és narkotizált tengerimalacon intravénás alkalmazás után jelentős pozitív inotróp hatás figyelhető meg.
1. Izolált, perfundált Langendorff-Bziven (tengerimalac) tapasztalt pozitív inotróp hatás
a) Módszer
Izolált, perfundált tengerimalac szíven végzett kísérletben a találmány szerinti eljárással kapott vegyületek hemodinamikus hatásának meghatározására P, R. Beckett [J. Pharm. Pharmacol 22 818 (1970)] szerint módosítottuk a Langendorff előírást. A spontán verő tengerimalac szíveket a bal szlvkamrában katétereztük, és a vizsgálati anyagból oldatot készítettünk 9:1 arányú fiziológiás
HU 201059 Β konyhasó/etanol oldatot, amelynek koncentrációja 10-+-10-8 mól/liter volt. A perfundálást ezzel az oldattal állandó 60 Hgmm perfúziós nyomásnál végeztük.
b) Mérési értékek
Példa száma Koncentráció (mól/1) A kimenő jelet tekintve tapasztalt összehúzódás: növekedés LV dp/dt
1. 10-« + 90%
10-5 +100%
3. io-« + 50%
ΙΟ-5 +100%
5. ΙΟ5 +200%
6. 10-7 + 67%
10-« +220%
2. Narkotizált tengerimalacoknál tapasztalt hemodinamikus hatás (i. v . alkalmazás)
a) Módszer
1,5 g/k'g koncentrációban uretánt alkalmaztunk tengerimalacok narkotizálására. A légcsőbe kanült helyeztünk a légzési térfogat ellenőrzésére. Mindkét karotidot sebészeti úton szabaddá tettük, majd a jobb oldali karotiszon keresztül tip-katétert (3F) bevezettünk, amelyet folytonos nyomásregisztrálás közben az aorta aszcendenBzen keresztül a bal oldali szivkamrába vezettünk. Az aorta billentyűn történő sikeres áthatolás felismerhető a jellegzetes baloldali szívkamra nyomás görbéjéről. A baloldali karotiszon keresztül az aorta ivbe egy termisztor érzékelőt (3F, F. Edwards) toltunk, hogy a termodilúciót mérjük. A termisztor érzékelőnek egyidejűleg van egy kimenete az artériális vérnyomásregisztrálóhoz. Hideg injektáló oldat adagolásához (0,2 ml, 0,9%-os nátrium-klorid, 15 °C) a jobb oldali Véna jugularis-on keresztül a jobb oldali pitvar elé katétert helyeztünk. Minden anyagot fiziológiás konyhasó oldatban feloldottunk, és azokat a baloldali Véna jugularis-on keresztül 0,02 ml/perc infúziós áramlási sebességgel adagoltunk, az adagolás hemodimanikus stabilizálás után és B-blokád (metoprolol 2 mg/kg i. m.) alkalmazása közben történik. Az összes keringési paramétert folytonosan regisztráljuk. Az összehúzódást (dp/dt) térfogatgörbéről számoljuk.
b) Mérési értékek
Példa száma Adag pg/kg/perc Az összehúzódás maximális növekedése LV dp/dt
1. 5 +100%
2. 10 + 90%
6. 5 +200%
A találmányt a következő példákkal
szemléltetjük.
A közbenső termékeket rutinszerűen, vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőriztük (tisztaság megállapítása), amelynek során kimutatáshoz UV-fényt, valamint porlasztó reagenst, igy például B kéksó/nátronlúgot alkalmaztunk.
A preparatív kromatográfiához szilikagélt alkalmaztunk (Merck termék, 7734 és 7749 cikkszámú szilikagél).
A vékonyréteg-kromatográfiát szilikagél fólián Polygram SYL G/UV254 (Machery-Nagel) végeztük.
Eluálószerként a következő oldószer elegyet alkalmaztuk:
A diklór-metán/metanol 95:6
B diklór-metán/metanol/ /tömény ammónia 90:7:3
C diklór-metán/metanol/ /tömény ammónia 95:13:2
D etil-acetát/puffer* 50:50
E etil-acetát/puf fér* 60:40
F etil-acetát/metanol/ /tömény ammónia 80:18:2
G etil-acetát/puf fe r* 70:30
H diklór-metán/metanol 90:10
* Puffer: metanol/ammónium-kloriddal telített tömény ammónia 95:5
1. Példa
Ní-[3-(lH-Imidazol-4-il)-propil]-Ifi-{2-[4-(4-jnetil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-iI)-2-nitro-anilino]-etil}-guanidin (1) képletű vegyület
a) Ní-Benzoil-ífi-{2-[4-(4-nietil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)~2-nitro-anilino]-etil}-tiokarbamid ml acetonitrilben szuszpendálunk 5,0 g (17,1 mmól) N-[4-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-fenil]-etilén-diamint, és a szuszpenzióhoz adunk 2,8 g (17,1 mmól) benzoil-izotiocianátot, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A kiváló szilárd anyagot leszivatjuk, acetonitrillel mossuk, és 100 ml etanollal felforraljuk. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, majd leszivatjuk, ily módon
HU 201059 Β
6,4 g (82%) narancssárga szilárd anyagot kapunk. Op.: 177 °C CuH22NeO<S (454,50)
Rf=0,73 (futtatószer: H)
b) N-{2-[4-(4-Metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-anilino]-etil}-tiokarbamid
2,00 g (4,4 mmól) NL-benzoil-N2-{2-[4-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-anilino]-etil}-tiokarbamidot 1,20 g (8,7 mmól) kálium-karbonáttal 75 ml metanolban ás 15 ml vízben 1 órán keresztül forraljuk. A kiváló szilárd anyagot leszivatjuk és metanolból átkristályositjuk. Ily módon 1,37 g (89%) narancssárga' színű anyagot kapunk. Op.: 231-233 °C.
CnHisNeOsS (350,39)
Rf=0,43 (H futtatószer)
c) N-{2-[4-(4-Metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-aniiino]-etil}-S-aetil-izotiurónium-jodid
1,35 g (3,85 mmól) b) lépésben kapott tiokarbamidot 0,26 ml (4,2 mmól) metil-jodiddal 20 ml dimetil-formamidban szobahőmérsékleten 2,5 órán keresztül keverjük. Az oldatot leszűrjük, a szűrletet 70 °C hőmérsékleten vákuumban betöményítjük. A maradékot 20 ml etanollal átkristályositjuk, igy 1,33 g (70%) narancssárga kristályokat kapunk.
Op.: 145-147 °C.
C15H21JN6O3S (492,33)
Rf=0,18 (H futtatószer)
d) Nl-[3-(lH-Iniidazol-4-iJ)-propil]-lA-{2-[4-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazinr-3-il)-2-nitro-anilino]-etil}-guanidin
1,00 g (2,03 mmól) N-{2-[4-(4-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-anilino]-etil)-S-metil-izotiurónium-jodidot ós 0,28 g (2,23 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-amint 20 ml piridinben 3 órán keresztül forralunk. Az elegyet hagyjuk lehűlni, majd a piros oldatot vákuumban betöményítjük, és a maradékot szilikagélen etil-acetát/metanol/ /ammónium-kloriddal telített tömény ammónia (50:47,5:2,5) eleggyel kromatografáljuk. A fő frakciót vákuumban betöményítjük, a maradékot 10 ml telitett kálium-karbonát oldattal szuszpendáljuk, és a vizes fázist 3x10 ml izopropanollal extrahóljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, igy narancssárga habot kapunk, amelyet etanolból átkristályositunk. Uy módon 0,40 g (45%) gyengén olvadó szilárd anyagot kapunk.
Ca/HnNsOa (441,49)
Rf=0,38 (D futtatószer) XH-NMR adatok (DMSO-de, belső standardként
1,05 (d) 3H
1,72 (kvin) 2H
2,15-2,80 (m) 2H
3,10 (t) 2H
3,2-3,6 (m) 5H
6,75 (s) IH
7,23 (d) IH
7,50 (s) IH
7,95 (dd) IH
8,38 (d) IH
8,6 (széles) 6H
DíO-val kicserélhető ppm
2. Példa
6-{4-[4-(3-/lH-imidazol-4-il/-propil-amino-imino-tnetilén)-piperazin-l-il]-fenil}-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon (2) képletű vegyület előállítása
2,00 g (4,2 mmól) 6-{4-[4-(metil-tio-imino-metilén)-piperazin-l-il]-fenil}-4,5-dihidro-5-metil-3 (2H )-piridazinon-hidrojodidot és
0,58 g (4,7 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-amint 3 órán keresztül 50 ml acetonitrillel forralunk visszafolyató hűtó alatt. Az oldatot vákuumban betöményítjük, igy olajat kapunk, amelyet etil-acetát/metanol/ammónium-kloriddal telített tömény ammónia eleggyel (70:28,5: :1,5) szilikagélen kromatografálunk. A fö frakciót vákuumban betöményítjük, a maradékot 10 ml telített kálium-karbonát oldatban szuszpendáljuk, és 2x10 ml izopropanollal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk és betöményítjük, az igy visszamaradó amorf szilárd anyagot kevés izopropanollal elegyítjük, igy izopropanolát kristályosodik ki. C22H30N8OXC3H8O (482,61)
Rf=0,55 (D futtatószer) XH-NMR adatok (DMSO-de), belső standardként)
1,02-1,14 (2d) 9H
1,76 (kvin) 2H
2,4-3,9 (m) 16H
6,70 (s) IH
6,98 (d) 2H
7,49 (s) IH
7,63 (d) 2H
10,85 (széles) IH
DíO-val kicserélhető
3. Példa
6-{4-[4-(3-/lH-Imidazol-4-il/-propil-ainino-imino-metilén)-piperazin-l-il]-3-nitro-fenil}-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon (3) képletű vegyület előállítása
-611
HU 201059 Β
a) 6-{4-[4-(Benzoil-amino-tiokarbonil)-piperazin-l-il]-3-nitro-fenil}-4,5-dihidro-5-aetil-3(2H)-piridazinon
52.4 g (0,165 mól) 6-[4-{l-piperazinil)-3-nitro-fenil]-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinont 1200 ml 1,4-dioxánban szobahőmérsékleten 27,0 g (0,165 mól) benzoil-izotiocianáttal elegyítünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd a reakcióelegyet 700 ml-re vákuumban betöményítjük, és hagyjuk kikristályosodni. A reakcióelegyet leszivatjuk, ily módon 76,05 g (96% kitermelés) narancssárga kristályt kapunk.
Op.: 174,5-177 °C
CmHuNeOtS (480,55)
Rf=0,58 (B futtatószer)
b) 6-{4-[4-(Aaino-tiokarbonil)-piperazin-l-il)-3-nitro-fenil]-4,5-dihidro-5-metíl-3(2H)-piridazinon
66,6 g (0,139 mól), az a) lépésben kapott vegyületet 1200 ml metanolban és 150 ml vízben 20,6 g (0,156 mól) kálium-karbonát jelenlétében visszafolyató hűtő alatt forralunk.
óra múlva a reakcióelegyről 500 ml metanolt ledesztillálunk, és hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűlni. 35,5 g (68% kitermelés) termék kristályosodik ki. A vöröses narancssárga kristályok olvadáspontja 238,0-239,5 °C.
CieH2űNeO3S (376,44)
Rf=0,62 (F futtatószer)
c) 6-{4-[4-(Metil-tío-iinino-nietilén)-piperazin-l-il]-3-nitro-fenil}-4,5-dihidro-5-Bietil-3(2H)-piridazinon-hidrojodid
42.4 g (0,113 mól) b) lépésben kapott vegyületet szuszpendálunk 300 ml dimetil-formamidban, ée cseppenként hozzáadunk 20 ml dimetil-formamidban oldott 8,0 ml (0,127 mól) metil-jodidot.
A tiszta oldatot 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük.
Vákuumban a dimetil-formamidot ledesztilláljuk, így vörös olaj marad vissza. Az olajból 200 ml etanol hozzáadása után 52,7 g (90%) narancssárga szilárd anyag kristályosodik ki.
Op.: 179,8-181,3 °C.
C17H23INO3S (518,37)
Rf=0,58 (F futtatószer)
d) 6-{4-[4-(3-/lH-Imidazol-4-il/-propil-aniino-imino-metilón)-piperazin-l-il]-3-nitro-fenil}-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon
2,07 g (4 mmól) c) lépésben kapott vegyületet 0,50 g (4 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)8
-propil-aminnal ás 10 ml piridinnel 15 órán keresztül szobahőmérsékleten keverünk.
A reakcióelegybez adunk 10 ml 10%-os vizes kálium-karbonát oldatot, majd 50 ml kloroform/metanol (80/20 térfogat/térfogat) eleggyel extrabáljuk. A ezerves oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékhoz
adunk 20 ml etanolt. A cim c szerinti vegyület
sárga porként kristályosodik ki.
Kitermelés: 1,4 g (75%)
Op.: 225-226 °C.
C22H29N9O3 (467,54)
Rf=0,38 (D futtatószer)
iH-NMR adatok
(DMSO-ds belsó =1,06 (d) 3H
standardként TMSj 1,83 (q) 2H
2,25 (d) IH
2,56 (t) 2H
2,71 (dd) IH
3,24 (m) 6H
3,42 (m) IH
3,58 (m) 4H
6,63 (s) IH
7,37 (d) IH
7,59 (e) IH
7,4-8,4 (széles) 2H, (DX>-val kicserélhető)
7,99 (dd) IH
8,21 (d) IH
11,05 (8) IH
11,8 (széles) IH
(DíO-val kicserélhető, ppm)
4. Példa lŐ-[3- (lH-In>idazol-4-il)-propil]-lP ~[4~(4-uetil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-fenil ]-guanidin (4) képletű vegyület
a) Ní-Benzoil-lfi-[4-(4-iDetil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahi dro-piri dazin-3-ü ) -2-ni tro-fenil]- tiokarbamid
10,0 g (40,3 mmól) 6-(4-amino-3-nitro-fenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinont 7,2 g (44,3 mmól) benzoil-izotiocianáttal 300 ml dioxánban 10 órán keresztül visszafolyató hűtó alatt forralunk. Az oldószert vákuumban leszivatjuk, és a maradékot 200 ml etanollal 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hülni, majd leszivatjuk, és ily módon 14,0 g (84%) narancssárga port kapunk.
Op.: 204,9-205,4 °C.
C19H17N5O4S (411,44)
Rf=0,69 (A futtatószer)
-713
HU 201059 Β
b) 6-(4-CiÁn-ainino-3-nitro-fenil)-4,5~dihidro- példa
-5-metil-3(2H)-piridazinon
10>0 g (24,3 mmól) a) lépésben kapott vegyületet 200 ml metanolban és 35 ml vízben 3,4 g (24,3 mmól) kálium-karbonáttal 2 órán keresztül visszafolyató hűtó alatt forralunk. A sötétvörös oldatot hagyjuk lehűlni, a kiváló szilárd anyagot leszivatjuk, és kevés metanollal mossuk. A szűrletpogácsét 70 ml forró vízben feloldjuk, és jégecettel 5 pH-ra sav&nvitjuk.
A reakcióelegyet ismét hidegen leszivatjuk, Így 3,4 g (51%) halványsárga kristályt kapunk.
Op.: 234,5-235,9 °C
C12H11N5O3 (273,29)
Rf=0,41 (A futtatószer)
c) Ní-[3-(lH-hnidaeol-4-il)-pix>pil]-}P-[4-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-fenil]-guanidin
1(3 g (6,6 mmól) b) lépésben kapott szilárd anyagot, és 1,2 g (9,9 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propilamint feloldunk 40 ml metoxi-etanolban, és hozzáadunk 1,0 g 33%-os izopropanolos sósavat.
A reakcióelegyet 3 órán keresztül viszszafolyató hútó alatt forraljuk, lehűtjük, hozzáadunk 10 ml telített, vizes kálium-karbonát oldatot, és tetrahidrofuránnal extraháljuk.
Az oldószert csökkentett nyomáson leszivatjuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (E futtatóezer).
A fő frakciót betöményítjük, a maradékot vizes kálium-karbonát oldattal és tetrahidrofuránnal extraháljuk, az Így kapott szerves fázist betöményítjük.
A maradékot etanollal kezeljük, ily módon 1,1 g (42%) narancssárga port kapunk. A por 155 °C-tól olvad, és 1/3 mól ekvivalens etanolt tartalmaz.
CisHz2NsO3xl/3 CzHeO (413,78) Rf-0,65 (D futtatószer) 1H-NMR adatok (DMSO-de,
TMS belső standardként)
c) 6-{4-[4~(Metil-tio-imino-metilén)-piperazin-
=1,07 (d) 3H -l-il]-3-nitro-feni]}-4,5-dihidro-3(2H)-pirida-
50 zinon-hidrojodid
1,75 (q) 2H
2,23 (d) IH 6,7 g (18,5 mmól) b) lépésben kapott
2,56 (m) 2H tiokarbamidot 500 ml kloroformban és 120 ml
3,13 (q) 2H metanolban szuszpendálunk, majd 7,5 ml me-
3,43 (m) IH 55 til-jodiddal elegyítjük.
5,54 (s) 2H A reakcióelegyet visszafolyató hűtő - alatt
DíO-val kicserélhető 5 órán keresztül forraljuk, hagyjuk a reak-
6,09 (t) IH cióelegyet lehűlni, leszivatjuk és kevés klo-
D2O-val kicserélhető roformmal mossuk.
6,74 (s) IH 60 Uy módon 6,8 g (73%) sárga kristályt
7,02 (d) IH kapunk.
7,49 (s) IH Op.: 209-212 °C
7,80 (dd) IH CisH2iIN6O3S (504,34)
8,06 (d) IH Rf=0,65 (B futtatószer)
10,94 (s) IH 65
11,79 (széles) IH
D2O-val kicserélhető ppm 9
6-{4-[4-(3-/lH-Imidazal-4-il/-propil-amino-imino-met.ilén)-piperazin-l-iI]-3-nitrO-fenil}-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon (5) képletű vegyület előállítása
a) 6-{4-[4-(Benzoil-amino-tiokarbonil)-piperazin-l-il]-3-nitro-fenil}-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon
8,8 g (29 mmól) 6-[4-(l-piperazinil)-3-nitro-fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont 300 ml kloroformban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz csepegtetünk szobahőmérsékleten 20 ml kloroformban oldott 5,2 g (32 mmól) benzoil-izotiocianétot.
A reakcióelegyet 2 órán keresztül 32 °C hőmérsékleten keverjük, jeges fürdőn leszűrjük, a kivált szilárd anyagot leszivatjuk. Szárítás után 12,5 g (93%) narancsszínű kristályt kapunk.
Op.: 140-141,5 °C.
C22H22N6O4S (466,52)
Rf=0,72 (F futtatószer)
b) 6-{4-[4~(Amino-tiokarbonil)-piperazin-l-il]-3-nitro-fenil}-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon
12,0 g (25,7 mmól) a) lépésben kapott benzoil-vegyületet 5,4 g (39 mmól) káliumkarbonáttal 210 ml metanolban és 35 ml vízben visszafolyató hűtő alatt forralunk.
óra múlva az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, miközben a szilárd anyag kikristályosodik.
A terméket leszivatjuk, metanollal mossuk, igy 7,19 g (76%) narancsszínű szilárd anyagot kapunk.
Op.: 222,5-223,8 °C
CisHmNeOsS (362,41)
Rf=0,51 (F futtatószer)
-815
HU 201059 Β
d) 6-(4-(4-(3-/1H-Imidazol-4-il/-propil-amino-imino-metilén)-piperazin-l-il]-3-nitro-fenil}-4,5-dihi dro-3( 2H)-piri dazin on
3,0 g (5,9 mmól) 6-{4-[4-(metil-tio-imino-metilén)-piperazin-l-il]-3-nitro-fenil}-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont 1,1 g (8,9 mmól)
3-(lH-imidazol-4-il)-propil-aminnal 100 ml acetonitrilben 2 órán keresztül visszafolyató hűtó alatt forralunk.
A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, majd 40 ml telített vizes kálium-karbonát oldattal elegyítjük, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 50 ml kloroform/metanol (80/2 térf./térf.) extraháljuk. A szerves fázisokat összeöntjük, betóményitjük, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (F futtatószer).
A főfrakciókat összeöntjük és betöményítjük. A maradékot telített kálium-karbonát-oldattal elegyítjük, és kloroform/metanol 80:20 térf./térf. arányú elegyével extraháljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó olajat kevés Ízopropanolból
kikristályositjuk. Ily módon 0,56 (21%) na- pH=2-re savanyítjuk.
rancsvörös színű port kapunk. 25 A szilárd anyagot leszivatjuk, a szűrle-
Op.: 204,8-205,4 °C. tet lúgositjuk (pH=12), és diklór-metánnal
C21H27N9O3 (453,51) extraháljuk.
Rf=0,40 (D futtatószer) A szerves fázist betóményitjük, és a
Hl-NMR-adatok =1,73 (m) 2H maradékot ízopropanolból átkristályositjuk.
(DMSO-de, TMS belső 2,4-2,6 (m ) 6H 30 A kitermelés 16,0 g (67%) narancsvörös
standardként) . 2,9 (m) 2H színű por.
3,0 (m) 4H Op.: 110-111 °C.
3,3 (m) 4H CisH26NeO3 (374,45)
3,0-3,8 (széles) 3H Rf=0,27 (C futtatószer)
(D20-val kicserélhe- 35
tő)
6,69 (s) 1H c) S-Metil-N-{3-[4-(4-/4-metil-6-oxo-l,4,5,6-
7,34 (d) 1H -tetrahidro-piridazin-3-il/-2-nitro-fenil)-pi-
7,48 (s) 1H perazin -1-il]-propil}-izo tiokarbamid-hi drojo did
7,92 (dd) 1H 40
8,13 (s) 1H 11,23 g (30 mmól) b) lépésben kapott
10,95 (széles) 1H amint 8,22 g (33 mmól) ditio-imido-szénsav-
D2O-val kicserélhető -S,S-dimetil-észter-hidrojodiddal 240 ml ace-
PPm tonitrilben 5 órán keresztül visszafolyató
45 hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet vaku-
6. Példa
M ~[ 3- (lH-Iaiidazol-4-il)-propil ]-lfi-{3-[ 4-(4-/4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3- 50 -il/-2-nitro-fenü)-piperazin-l-il]-propil}-guanidin
A reakcióelegyet 40 °C-ra hagyjuk lehűlni, és 1,6 liter jeges vízre öntjük. 1 óra múlva a kiváló szilárd anyagot leszivatjuk, vizzel mossuk és vákuumban szárítjuk·
Etanolból történő átkristályositással 26 g (52%) narancssárga színű kristályt kapunk.
Op.: 179,5-180 °C
C26H2sN6O5 (504,55)
Rf=0,28 (A futtatószer)
b) 6-{4-[4-(3-Amin o-propil)-piperazin -1-il}-3-nitro-fenil}-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon
32,0 g (64 mmól) a) lépésben kapott ftálimido-vegyületet 30 ml hidrazin-hidráttal (80% vizea oldat) 700 ml etanolban 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
Az etanolt a lehető legnagyobb mértékben vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 200 ml vizzel elegyítjük, és tömény sósavval umban betöményítjük, és a maradékot 200 ml etil-acetáttal összekeverjük. A reakcióelegyet leszívatjuk, ily módon 17,2 g (100%) vörös amorf port kapunk. A termék megfelelően tiszta, és további feldolgozásra alkalmas. C20H30IN7O3S (575,37)
Rf=0,4 (C futtatószer) (6) képletű vegyűlet előállítása
a) 6~{3-Nitro-4-[4-(3-ftálimido-propil)-piperazin-l-ilJ-fenil}-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon
31,63 g (0,1 möl) 6-[4-(l-piperazinil)-3-nitro-fenil]-4,5-dihidro-5-metil-3(2H )-piridazinont és 26,81 g (0,1 mól) N-(3-bróm-propil)-ftálimidet 500 ml DMF-ben 13,8 g (0,1 mól) kálium-karbonát jelenlétében és 0,4 g kálium-jodiddal 24 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten keverjük.
d) N1 -[3- (1 H-Imi dazol-4-il )-propil-tP - {3-[4-(4-/4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il/-2-nitro-fenil]-piperazin-l-il]-propil}-guanidin
2,88 g (5 mmól) c) lépésben kapott izotiourónium-sót 0,63 g (5 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-aminnal 10 ml DMF-ben 12 órán keresztül szobahőmérsékleten keverünk.
-917
HU 201059 Β
A reakcióelegyhez adunk 5 ml telitett vizes kálium-karbonát oldatot, majd diklór-metán/metanol (80:20 térf./térf.) eleggyel extraháljuk. A szerves fázist betöményitjük, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (D futtatószer).
A fő frakciókat összegyűjtjük és betöményítjük, a maradékot vizes kálium-karbonát oldattal elegyítjük és kloroform/metanol (80/20 térf./térf.) extraháljuk.
A szerves fázisokat betöményitjük, így 0,32 g (12%) narancsvörös habot kapunk, amelynek lágyulási tartománya 117-119 °C. C25H36N10O3 (524,63)
Rf=0,32 (D futtatószer)
1H-NMR-adatok =1,05 (d) 3H
(DMSO-de, TMS belső 1,70 (m) 4H
standardként) 2,1-2,9 (m) 6H
3,08 (m) 9H
3,36 (m) 4H
6,78 (s) 1H
7,31 (d) 1H
7,53 (s) 1H
7,4-8,3 (széles) 1H
D20-val kicserélhető
8,05 (dd) 1H
8,14 (d) 1H
9,2 (széles) 1H
és 11,8 (széles) 1H
D20-val kicserélhető
11,03 (s) 1H
ppm
7. Példa
6-{4-[4-(3-/lH-Iniidazol-4-il/-propil-amino-karbonil)-piperazin-l-il]-3-nitro-fenil}-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon (7) képletű vegyület előállítása
3,0 g (9,5 mmól) 6-[4-(l-piperazinil)-3-nitro-fenil]-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinont 1,7 g (10,5 mmól) N,N’-karbonil-diimidazollal 30 ml DMF-ben 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverünk. Ezután 1,88 g (15 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-aminnal elegyítjük, és 8 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten hevítjük. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, majd 10 ml telített vizes kálium-karbonát-oldatot adunk hozzá. Ezután az elegyet kloroformmal extraháljuk.
A szerves fázist vákuumban betöményitjük, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (F futtatószer). A főfrakciókat betöményitjük, és a maradékot kikristályositjuk. Ily módon 2,3 g (52%) narancssárga kristályokat kapunk.
Op.: 182 °C C22H28N8O4 (468,52) Rf=0,36 (F futtatószer)
ty-NMR-adatok =1,06 (d) 3H
(DMSO-de, TMS 1,70 (q) 2H
belső standardként) 2,24 (d) 1H
2,45 (m) 2H
2,69 (dd) 1H
3,06 (m) 4H
3,4 (m) 7H
6,68 (t) 1H
D20-val kicserélhető
6,74 (s) 1H
7,36 (d) 1H
7,50 (s) 1H
7,96 (dd) 1H
11,04 (s) 1H
11,8 (széles) 1H
Ü20-val PPm kicserélhető
8. Példa
6-{4-[4-(3-/lH-Imidazol-4-il/-propil-amino-/etoxi-karbonil/-imino-iaetüén)-piperazin-l-il]-3-ni tro-fenil}-4,5- dihidro-5-metil-3(2H)~ -piridazinon (8) képletű vegyület előállítása
2,7 g (9,5 mmól) N-etoxi-karbonil-imidoszénsav-difenilésztert adunk 3,0 g (9,4 mmól) 6-[3-nitro-4-(l-piperazinil)-fenil]-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinonból és 30 ml tetrahidrofuránból készített szuszpenzióba. A reakcióelegyet 20 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, az oldatot szűrjük, és a szűrletet vákuumban betöményitjük. A maradékot 40 ml acetonitrilben szuszpendáljuk. Az elegyhez adunk 1,2 g (9,6 mmól) 3-(lH-imÍdazol-4-il,-propil-amint, és az elegyet 3,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot vákuumban betöményitjük, és a kapott maradékot szilikagélen G futtatószerrel kromatografáljuk. A narancsszínű poláris frakciót vákuumban betöményitjük, a maradékot 10 ml telített kálium-karbonát-oldatban szuszpendáljuk, és a vizes fázist 3x10 ml izopropanollal extraháljuk. Az összeöntött szerves fázisokat kálium-karbonáttal víztelenítjük, szűrjük és vákuumban betöményitjük. igy 3,83 g (75%) narancssárga amorf szilárd anyagot kapunk.
-1019
HU 201059 Β
C25H33N9P5 (539,60)
Rf=0,34 (D futtatószer)
JH-NMR-adatok (DMSO-de, =1,04 (d) 3H
TMS belső standard-
ként) 1,14 (t) 3H
1,78 (m) 2H
2,20-2,72 (m ) 2H
2,49 (t) 2H
3,0-3,6 (m) 10H
3,78 (kvin) IH
3,91 (q) 2H
6,74 (s) IH
7,34 (d) IH
7,52 (s) IH
7,96 (dd) IH
8,19 (d) IH
PPm
9. Példa
M-/- 3-(lH-Imidazol-4-il)-propil]-lP-{3-[4-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-ni tro-anilino ]-propil}-guani din (9) képletű vegyület előállítása
a) Nl-Benzoil-lfi-{3-[4-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidropiridazin-3-il)-2-nitro-anilino]-propil}-tiokarbatni d
7,00 g (22,9 mmól) N-[4-(4-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-fenil]-l,3-propán-diamint és 3,75 g (23 mmól) benzoil-izotiocianátot az la) példa szerinti módon reagáltatunk, ily módon 7,51 g (70%) narancssárga színű szilárd anyagot kapunk. Op.: 118-120 °C
C22H24N6O4 (468,54)
Rf=0,93 (F futtatószer)
b) N-{3-[4-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-anilino]-propil}-tiokarbamid
7,5 g (16,0 mmól), az a) lépésben előállitott benzoil-tiokarbamidot az lb) példa szerinti módon átalakítunk, így 4,0 g (69%) narancssárga szilárd anyagot kapunk.
Op.: 199-203 °C
CisHzoNeOaS (364,43)
Rf=0,53 (F futtatószer)
c) N-{3-[4-(4-Metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-anilino]-propil}-S-metil-izotiurónium -jodi d
2,00 g (5,5 mmól) b) lépésben kapott tiokarbamidot az le) példa szerinti módon, 0,40 ml (6,4 mmól) metil-jodiddal metilezünk.
A nyersterméket etil-acetát/metanol 7:3 arányú elegyéből átkristályositjuk. Ily módon 0,70 g (25%) narancssárga színű szilárd anyagot kapunk.
Op.: 152-154 °C
C16H23JN6O3S (506,37)
Rf=0,34 (G futtatószer)
d) /P-[3- (lH-Imidazol-4-il)-propil ]-ffi - {3-[4 -(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-anilino]-propil}-guanidin
0,60 g (1,18 mmól) c) lépésben kapott izotiurónium-jodidot 0,15 g (1,19 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-aminnal 20 ml dioxánban 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük. Az igy kapott maradékot D futtatószerrel szilikagélen kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, vákuumban betöményítjük, és a maradékot 10 ml telített kálium-karbonát oldatban szuszpendáljuk. A szuszpenziót 3x10 ml izopropanollal extraháljuk, áz összeöntött szerves fázisokat szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. Ily módon 0,16 g (30%) narancs-
sárga amorf szilárd anyagot kapunk. C21H29N9O3 (455,52) Rf=0,42 (D futtatószer)
1H-NMR-adatok (DMSO-ds, =1,05 (d) 3H
TMS belső standardként) 1,6-1,95 (m) 4H
2,1-3,6 (m) UH
6,75 (s) IH
7,18 (d) IH
7,53 (s) IH
7,95 (dd) IH
8,38 (d) IH
8,0 és 8,5 (széles) 6H
DzO-val kicserélhető
10. Példa lfi-[3-( lH-Imidazol-4-il)-propil]-lfi-{1-(4-(4-metil-6-oxo-l, 4,5,6- tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-fenil J-piperidin-4-il}-guanidin (10) képletű vegyület előállítása (a) l/1-Benzoil-Nz-(l-(4-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrabidro-piridazin-3-il)-2-nitro-fenil]-piperidin-4-il}-tiokarbamid
1,20 g (3,62 mmól) 6-[4-(4-amino-piperidin-l-il)-3-nitro-fenil]-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinont 30 ml acetonitrilben szuszpendálunk, és hozzácsepegtetünk 5 ml acetonitrilben oldott 0,60 g (3,67 mmól) benzoil-izotiocianátot. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, és az igy kivált szilárd anyagot leszivatjuk,
-1121
HU 201059 Β ml acetonitrillel mossuk és vákuumban szárítjuk, igy 1,09 g (61%) sárga szilárd anyagot kapunk.
Op.: 192-194 °C.
C24H26N6O4S (494,58)
Rf=0,68 (H futtatószer)
b) N-{l-[4-(4-Metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-fenil]-piperidin-4-il}-tiokarbamid
1,00 g (2,02 mmól) a) lépésben előállított benzoil-tiokarbamidot az lb) példa szerinti módon hidrolizálunk, igy 0,73 g (93%) sárga szilárd anyagot kapunk.
Op.: 222-224 °C
C17H22N6O3S (390,47)
Rf=0,58 (F futtatószer)
c) N-{l-[4-(4 -Metil- 6-oxo-1,4,5,6-te trahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-fenil]-piperidin-4-iI}-S-metil-izotiurónium-jodid
0,60 g (1,53 mmól) b) lépésben kapott tiokarbamidot 0,11 ml (1,76 mmól) metil-jodiddal 30 ml metanolban 20 órán keresztül szobahőmérsékleten keverünk. Az oldószert vákuumban betöményitjük, igy 0,85 g habot kapunk, amelyet vékonyréteg-kromatográfiásan tisztítunk, és további feldolgozás nélkül a következő reakciólépéshez alkalmazzuk. CisH25JN6O3S (532,41)
Rf=0,51 (F futtatószer) <J) Nl-[3-(lH-Imidazol-4-il)-propil]-lfl-{l-[4-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-fenil]-piperidin-4-il}-guanidin
0,75 g (1,41 mmól) N-{l-[4-(4-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-fenil]-piperidin-4-il}-S-raetil-izotiurónium-jodidot és 0,20 g (1,59 mmól) 3-(lH-iraidazol-4-il)-propil-amint 30 ml acetonitrillel 3 órán keresztül visszafolyató hütő alatt forralunk. A reakcióelegyról az oldószert vákuumban eltávolítjuk, az igy kapott maradékot a 9 d) példa szerinti módon kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,57 g (84%) narancssárga amorf szilárd anyagot kapunk.
C23H31N9O3 (481,56)
Rf=0,57 (D futtatószer) ‘H-NMR-adatok (DMSO-de, =1,05 (d) 3H belső standardként TMS) 1,4-3,7 (m) 18H
6,77 (s) IH
7,34 (d) IH
7,54 (s) IH
7,93 (dd) IH
8,15 (d) IH
8,4 (széles) 5H Ü20-val kicserélhető ppm.
11. Példa
6-{4-[4-( 3-/1 H-Imidazol-4-il/~ propil-amino-imi/}o-metilén)-pjperazin-l-i]]-3-nitro-fenil)-5-hidroxi-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon (11) képletű vegyűlet előállítása
1,60 g (3 mmól) 6-{4-[4-(metil-tio-imino-metilén)-piperazin-l-il]-3-nitro-fenil)-4,5-dihidro-5-hidroxi-metil-3(2H)-piridazinon-hidrojodidból és 0,40 g (3,4 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-aminból és 8 ml dimetil-formamidból előállítjuk a 3d) példa szerinti módon a cim szerinti vegyületet.
A nyersterméket szilikagélen E futtatószerrel kromatográfiásan tisztítjuk és etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 0,22 g (15%) narancssárga kristályt kapunk.
Op.: 196,7-197,3 °C.
C22H29N9O4 (483,53)
Rf=0,22 (D futtatószer) ‘H-NMR-adatok (DMSO-de, =1,73 (kvin) 2H TMS belső standardként) 2,43-2,75 (m) 4H
2,96 (t) 4H 3,0-3,4 (m) 12H IH kicserélhető D20-val,
6,69 (s) IH
7,33 (d) IH
7,48 (s) IH
7,95 (dd) IH
8,17 (d) IH
ppm.
12. Példa
6-{3-Fluor-4-[ 4-( 3-/lH-inüdazol-4-il/-propil-amino-imino-metilén )-piperazin-l-il ]-tenil}~ -4,5-dihidro-5-iaetil-3(2H)-piridazinon (12) képletű vegyűlet előállítása
0,90 g (1,83 mmól) 6-{3-fluor-4-[4-(metil-tio-imino-metilén)-piperazin-l-il]-fenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon-hidrojodidból és 0,23 g (1,83 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-amínból a 3d) példa szerinti módon D futtatószerrel szilikagélen történő kromatográfiás tisztítással 0,54 g (67%) halványsárga, amorf, szilárd anyagot kapunk.
-1223
HU 201059 Β
C22H29FNsO (440,53)
Rf=0,50 (D futtatószer) ^-NMR-adatok (DMSO-de, =1,11 (d) 3H
TMS belső standardként) 1,78 (kvin 2H
2,33-2,67 (m) 4H
2,9—3,5 (m) UH
6,75 (s) IH
7,06 (t) IH
7,40-7,58 (m) 4H
IH kicserélhető
D20-val 7,9 (széles) 2H
Ü2O-val kicserél-
hetö
10,8 (széles) IH Ü2O-val kicserélhető
14. Példa ppm.
13. Példa
6- {3- Ciano-4-[4- (3-/1 H-imi dazol-4-il/-propil-amino-imino-metilén)-piperazin-l-il]-fenil}-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon (13) képletü vegyület előállítása
1,00 g (2,1 mmól) 6-{3-ciano-4-[4-(metil-tio-imino-metilén)-piperazin-l-il]-fenil}-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon-hidro jodidot és
6- {3-Ciano-4-[4-( 3-/lH-imidazol-4-il/~ propil-amino-imino-metilén)-piperazin-l-il]-fenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon (14) képletű vegyület előállítása
1,80 g (5 mmől) 6-{3-ciano-4-[4-(amino-tiokarbonil)-piperazin-l-il]-fenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinont feloldunk 30 ml dimetil-formamidban és 0,47 ml (7,5 mmól) metil-jodidot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük.
óra múlva a reakcióelegyhez adunk 0,69 g (5,5 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-amint, és az oldatot 2 napig keverjük. A reakcióelegyhez adunk 20 ml 10%-os vizes kálium-karbonát-oldatot, és 3x20 ml kloroform/metanol (80/20 térf./térf.) eleggyel extraháljuk.
A szerves fázist szárítjuk és vákuumban betöményitjük. A maradékot E futtatószerrel szilikagélen kromatografáljuk. A betőményített főfrakciót etil-acetáttal kikristályositjuk.
1,12 g (50%) színtelen szilárd anyagot kapunk, amely NMR-spektrum szerint körülbelül 1/3 mól etil-acetátot tartalmaz, és
0,36 g (2,88 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil- 30 140 °C hőmérsékleten gyengén olvad.
-amint 20 ml acetonitrilben és 10 ml dimetil- C23H29N9O (447,55)
-formamidban 11 órán keresztül visszafolyató Rf=0,37 (D futtatószer)
hütő alatt forralunk. iH-NMR adatok (DMSO-d6, =1,05 (d) 3H
A reakcióelegyről az oldószert vákuum- TMS belső standardként) 1,80 (kvin) 2H
ban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot G 35 2,11-2,78 (m) 4H
futtatószerrel szilikagélen kromatografáljuk. 3,0-3,7 (m) UH
A főfrakciót betöményitjük, és az igy kapott 6,73 (s) IH
maradékot 10 ml telített kálium-karbonát ol- 7,21 (d) IH
dattal szuszpendáljuk. 7,50 (s) IH
0,52 g (57%) színtelen szilárd anyag 40 7,96-8,06 (m) 2H
kristályosodik ki. 9,1 (széles) 2H
Op.: 263,8-265,6 °C (bomlik). DzO-val kicserél-
C22H27N9O (433,52) hetó
Rf=0,25 (E futtatószer) 11,1 (széles) IH
=1,85 (m) 2H 45 Ü2O-val kicserél-
2,31-2,63 (m) 4H hető
2,95 (t) 2H ppm.
3,0-3,8 (m) 10H
6,83 (s) IH
7,23 (d) IH 50 15. Példa
7,59 (s) IH
7,95-8,04 (s+d) 2H 15-(3-( lH-Imidazol-4-il)-pröpilJ-/P-(1-(4-(4-
8,7 (széles) 2H -hidroxi-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-pirid-
DzO-val kicserél- c c azin-3-il)-2-nitro-fenil]-piperidin-4-il}-gua-
hető □ 0 nidin
11,0 (s) IH
Ü20-val kicserél- (15) képletü vegyület előállítása
hetó
ppm. ΛΛ 2,11 g (4,1 mmól) N-{l-[4-(4-Hidroxi-me·
til-6-oxo-l, 4,5,6-tetrahidro-piridazin- 3-il)-2-nitro-fenil]-piperidin-4-il)-S-metil-izotiurónium-jodidot és 0,57 g (4,5 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-amint 50 ml dimetil-formamidban keverünk 90 °C hőmérsékleten 9 órán keresztül.
-1325
HU 201059 Β
A reakcióelegyet vákuumban nagymértékben betőményitjük, 70 ml diklór-metán/ /metanol (80/20 térf./térf.) elegyben szuszpendáljuk, és 20 ml 50%-os kálium-karbonát-oldattal extraháljuk.
A szerves fázist nátrium-szulfáttal víztelenítjük, szűrjük és vákuumban betőményitjük. A nyersterméket E futtatószerrel szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, az így kapott szilárd anyagot acetonitrilből kikristályositjuk. igy 0,52 g (25%) narancsszínű port kapunk.
Op.: 135-137 °C.
C23H31N9O4 (497,56)
Rf=0,28 (E futtatószer)
17. Példa
N1 -[3- (ÍH-Imi dazol-4-H) -propil-lfi-(1-(4-(6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-ciano-fenil]-piperidin-4-il}-guanidin (17) képletű vegyület előállítása
1,00 g (2,0 mmól) N-{l-[2-ciano-4-(6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-fenil]-piperidin-4-il)-S-metil-izotiurónium-jodid ból és 0,25 g (2,0 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-aminból a 13. példa szerinti módon G futtatószerrel szilikagélen történő kromatográfiás tisztítással és izopropanol/etil-acetát elegyből
=1,45-2,0 (m) 6H történő kikristályositással 0,36 g (40%) hal·
2,2-2,8 (m) 4H ványbézs színű szilárd anyagot kapunk.
2,93 (t) 2H Op.: 144-148 °C.
3,05-3,72 (m) 9H C23N29N9O (447,55)
1H kicserélhető 20 Rf=0,33 (E futtatószer)
DzO-val íH-NMR-adatok (DMSO-de, =1,4-2,1 (m) 6H
6,78 (s) 1H TMS belső standardként) 2,28-2,6 (m) 4H
7,32 (d) 1H 2,8-3,8 (m) 9H
7,54 (s) 1H 6,77 (s) 1H
7,8 (széles) 3H 25 7,20 (d) 1H
(DíO-val kicserél- 7,53 (s) 1H
hető) 7,85-7,98 (m) 2H
7,94 (dd) 1H 8,6 (széles) 4H,
8,16 (d) 1H DzO-val kicserél-
ppm. 30 hető
ppm.
16. Példa
10-(3-( lH-Imidazol-4-il)-propil ]-Ifi-{[l-(4-/4- 35
-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il/-2-nitro-fenil)-piperidin-4-il]-metil}-guanidin (16) képletű vegyület előállítása
1,20 g (2,2 mmól) S-metil-N-{[l-(4-/4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il/-2-nitro-fenil)-piperidin-4-il]-metil}-izotiurónium-jodidot és 0,30 g (2,4 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-amint 30 ml piridinben 3 órán keresztül visszafolyatás mellett forralunk.
Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, az igy kapott maradékot a 9 d) példa szerinti 50 módon kromatográfiásan tisztítjuk, igy 0,57 g (53%) narancssárga színű anyagot kapunk. C24H33N9O3 (495,59)
Rf=0,57 (D futtatószer) íH-NMR-adatok (DMSO-de, =1,04 (d)
=1,04 (d) 3H 55
1,2-3,5 (m) 20H
6,76 (s) 1H
7,31 (d) 1H
7,53 (s) 1H
7,92 (dd) 1H 60
8,12 (d) 1H
8,4 (széles) 5H,
DzO-val kicserél-
hető
ppm. 65
18. Példa
Ní-[3-(lH-Imidazol-4-il)-propil]-lP-{4-[4-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-anilino]-butil}-guanidin (18) képletű vegyület előállítása
1,40 g (2,7 mmól) N-{4-[4-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-anilino]-butil)-S-metil-izotiurónium-jodidból és 0,34 g (2,7 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-aminból az ld) példa szerinti módon 0,50 g (39%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely narancssárga szinú amorf szilárd anyag.
íH-NMR-adatok (DMSO-de, =1,06 (d) 3H
TMS belső standardként) 1,4-1,9 (m) 6H
2,15-2,80 (m) 4H 2,95-3,53 (m) 7H
6,76 (s) 1H
7,14 (d) 1H
7,54 (s) 1H
7,95 (dd) 1H
8,37 (d) 1H
8,5 (széles) 5H, D20-val kicserélhető ppm.
-1427
HU 201059 Β
19. Példa (lH-Imidazol-4-il)-propil]-l'P - {3-[4-( 4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-fenil]-propil}-guanidin (19) képletű vegyület előállítása
2,0 g (4 mmól) N-{3-[4-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-fenil]-propil}-S-metil-izotiurónium-jodidot és
A reakcióelegyet 2 napon keresztül szobahőmérsékleten keverjük, és 1,12 g (9 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-amint adunk hozzá, és a reakcióelegyet 12 órán keresztül keverjük.
A 19. példa szerint feldolgozzuk a terméket (G futtatószer), Így 1,10 g (39%) narancssárga, amorf port kapunk.
Op.: 113-116 °C.
C21H29N9O4 (471,52)
Rf=0,24 (G futtatószer)
0,5 g (4 mmól) 3-(lH-imídazol-4-il)-propil- ’H-NMR-adatok (DMSO-de, =1,6-2,0 (m) 4H
-amint 15 ml dimetil-formamidban 2 napon TMS belső standardként) 2,4-2,7 (m) 4H
keresztül szobahőmérsékleten keverünk. 3,1-3,6 (m) 10H
A reakcióelegyről az oldószert vákuum- 15 IH kicserélhető
ban eltávolítjuk, a maradékot 10 ml telített DíO-val
kálium-karbonát-oldattal elegyítjük, és 3x 6,79 (s) IH
x20 ml kloroform/metanol (80/20 térf./térf.) 7,21 (d) IH
eleggyel extraháljuk. 7,55 (s) IH
Az oldószert vákuumban lehajtjuk, a 20 7,98 (dd) IH
maradékot D futtatószerrel szilikagélen kro- 8,43 (d) IH
matográfiásan tisztítjuk. 8,5 (széles) 5H,
A feldolgozás az ld) példa szerinti mó- DíO-val kicserél-
don történik. Ily módon 0,46 g (26%) sárgás- he tő
bézs színű port kapunk. 25 PPm.
Op.: 96-99 °C, amely ^-NMR spektrum szerint 1/3 mól kristályos etanolt tartalmaz.
CziHzeN8O3 x l/3C2HeO (440,51) 21. Példa
Rf=0,36 (D futtatószer)
^-NMR-adatok (DMSO-de, =1,03-1,23 (m) ) 3H 30 ΐΆ—[3—( lH-Imidazol-4-il)-propil ]-lfi-{2-[ 4-(4-
TMS belső standardként +3H (EtOH) -metil-6-oxo~l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)~
1,60-1,90 (m) 4H -2-nítro-anilino]-etil}-karbaniid
2,4-2,75 (m) 4H
2,87 (t) 2H (21) képletű vegyület előállítása
3,03-3,3 (m) 5H 35
3,38 (s) 2H 1,98 g (6,8 mmól) N-[4-(4-metil-6-oxo-
(EtOH) -l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-
6,76 (s) IH -fenil]-etilén-diamint 40 ml dioxánban 1,11 g
7,52 (s) IH (6,84 mmól) karbonil-diimidazollal elegyítünk,
7,59 (d) IH 40 és 5 órán keresztül szobahőmérsékleten ke-
8,00 (dd) IH verünk.
8,23 (d) IH 0,85 g (6,8 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-
8,6 (széles) 4H, -propil-amint adunk a reakcióelegyhez és az
D20-val kicserél- igy kapott szuszpenziót 3 órán keresztül
hetó 45 visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakció-
ppm. elegyet hagyjuk lehűlni, majd 30 ml vizet
adunk hozzá. A kiváló szilárd anyagot leszí-
vatjuk, és a szűrletet 3x30 ml diklór-me-
20. Példa KA tán/metanol (90/10 térf./térf.) eleggyel
uv extraháljuk.
N1 -[3-(lH-Inudazol-4-il)-propil]-l'P-{3-[4- (4- Az összeöntött szerves fázisokat vaku-
-hidroxi-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-anilino]-propil}-guanidjn (20) képletű vegyület előállítása umban betöményítjük. Az így kapott szilárd anyagot metanolból kétszer átkristályositjuk. igy 0,35 g (12%) narancssárga kristályt kapunk.
1,93 g (6 mmól) N-[4-(4-hidroxi-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-fenil)-l,3-propán-diamint 10 ml dimetil-formamidban feloldunk és hozzáadunk 1,50 g (6 mmól) ditio-imido-szénsav-S,S-dimetil-észter-hidrojodidot.
-1529
HU 201059 Β
Op.: 177-178 °C. CmHmNsOí (442,48) Rf=0,64 (F futtatószer)
m-NMR-adatok (DMSO-de, =1,06 (d) 3H
TMS belső standardként) 1,65 (kvin) 2H
2,16-2,82 (m) 4H
2,9-3,6 (m) 7H
6,08 (t) IH
020-val kicserél-
hető 6,17 (széles) IH
D2O-val kicserélhető
6,73 (s) IH
7,22 (d) IH
7,51 (s) IH
6,95 (dd) IH
8,39 (d) IH
8,51 (t) IH
020-val kicserél-
hetó
10,96 (fi) IH, D2O-val kicserélhető
11,7 (széles) IH, Ü2O-val kicserélhető ppm.
22. Példa
Nl-[3-(lH-Imidazol-4-il)-propil]-ífl-{3-[4-(4-meti)-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-anilino]-propil}-karbaniid (22) képletű vegyület előállítása
2,0 g (6,5 mmól) N-[4-(4-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il )-2-nitro-f enil]-l,3-propán-diamint, 1,06 g (6,5 mmól) karbonil-diimidazolt és 0,82 g (6,5 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-amint a 21. példa szerinti módon reagáltatunk, és a kapott nyersterméket diklór-metán/metanol/tömény ammónia (90:9:1) eleggyel szilikagélen kromatográfiásan tisztítunk. A terméket metanolból átkristályosítjuk, igy 0,51 g (17%) narancssárga szilárd anyagot kapunk.
Op.: 177-179 °C.
C21H28NSO4 (456,51)
Rf=0,30 (diklór-metán:metanol:tömény ammónia 90:9:1) m-NMR-adatok (DMSO-de, =1,07 (d) 3H
TMS belső standardként) 1,56-1,82 (m) 4H
2,17-2,76 (m) 4H
2,9-3,5 (m) 7H
5,95 (t) IH,
D20-val kicserélhető
6,01 (t) IH,
D2O-val kicserélhető
6,73 (ε) IH
7,13 (d) IH
7,50 (s) IH
7,97 (dd) IH
8,39 (d) IH
9,47 (t) IH,
D2Ö-val kicserélhető
10,94 (ε) IH,
D2O-val kicserélhető
11,8 (széles) IH, Ü20-val kicserélhető ppm.
23. Példa ífi-Benzoil-Nl-[ 3-( lH-imidazol-4-il)-propil]-lP-{l-[4-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-fenil]-piperidin-4-il}-guanidin (23) képletű vegyület előállítása
1,70 g (5,13 mmól) 6-[4-(4-amino-piperidin-l-il)-3-nitro-fenil]-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinont, 1,60 g (5,04 mmól) N-benzoil-imido-szénsav-difenil-észtert és
0,65 g (5,2 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-amint a 8. példa szerinti módon reagáltatjuk.
A nyersterméket 15 ml metoxi-etanolban forráspont hőmérsékleten feloldunk, és hagyjuk az oldatot szobahőmérsékletre hűlni, miközben 20 ml metanolt adunk hozzá, igy a termék kiválik.
A termék 0,58 g (20%) narancssárga kristály. Op.: 192-193 °C.
C3OH35N9O4 (585,67)
Rf=0,43 (diklór-metán:metanol:tómény ammónia 90:10:1)
m-NMR-adatok (CD3OD, =1,17 (d) 3H
TMS belsó standardként) 1,67-2,10 (m) 6H
2,32-2,86 (m) 4H
3,06 (t) 2H
3,1-3,7 (m) 6H
4,9 (széles) 4H,
Ü20-val kicserél-
hetó 6,83 (s) IH
7,28-7,53 (m) 4H
7,57 (s) IH
7,96 (dd) IH
8,02-8,17 (m) 2H
8,20 (d) IH
ppm.
24. Példa
N2-Etoxi-karbonil-Ní-[ 3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-iP-{l-[4-(4-metil-6-οχο- 1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-fenil]-piperidin-4-il}-guanidin n
-1631
HU 201059 Β (24) képletű vegyület előállítása
a) l/-Etoxi-karbonil-l/-{l-[4-(4-[aetil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-fenil]-piperidin-4-il}-S-metil-izotiokarbamid
0,90 g (1,69 mmól) N-{l-[4-(4-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahldro-piridazin-3-il)-2-nitro-fenil]-piperidin-4-il}-S-metíl-izotiurónium-jodidot 20 ml diklór-metánban szuszpendálunk, és lassan 1,18 ml (8,46 mmól) trietil-aminnal elegyítjük, és 10 percig keverjük.
A keletkezett oldathoz 10 ml diklór-metánban oldott 0,20 ml (2,09 mmól) klór-hangyasav-etil-észtert csepegtetünk. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd kétszer 10 ml vízzel mossuk.
A szerves fázist víztelenítjük és vákuumban betöményítjük. igy narancssárga szilárd anyagot kapunk, amelyet 15 ml etil-acetátból átkristályositunk.
Op.: 193-195 °C.
Kitermelés: 0,70 g (87%).
C21H2SN6O5S (476,56)
Rf=0,64 (H futtatószer)
b) Ifi-Etoxi-karbonil-ffi-í3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-lfi-{l-[4-(4-nietil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-fenil]-piperidin-4-il}-guanidin
0,65 g (1,36 mmól) a) lépésben kapott vegyületet és 0,38 g (3,04 mmól) 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-amint és 20 ml acetonitrilt 8 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk.
Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, az igy kapott maradékot diklór-metán/metanol/ /tömény ammónia (90:10:1) futtatószerrel szilikagélen kromatografáljuk.
A poláris, narancsos színű főfrakciót vákuumban betöményítjük. így 0,19 g (26%) narancssárga, amorf szilárd anyagot kapunk. C26H35N9O5 (553,63)
Rf=0,36 (diklór-metán:metanol:tömény ammónia 90:10:1) _ lH-NMR-adatok (CDCb, =1,24 (d) 3H
TMS belső standardként) 1,31 (t) 3H
1,7-2,2 (m) 6H
2,40-2,81 (m) 4H
2,94-3,10 (m) 2H
3,2-3,5 (m) 6H
4,12 (q) 2H
4,2 (széles) IH,
D20-val kicserélhető
6,81 (s) IH
7,11 (d) IH
7,68 (s, széles) IH
7,87 (dd) IH
8,17 (d) IH
9,00 (s) IH,
Ü20-val kicserélhető
9,2 (széles) IH, Ü20-val kicserélhető ppm.
25. példa
N1 -[3- (IH-imi dazol-4-il)-propil ]-!fi - {1 -[4-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-fenil]-piperidin-4-il}-guanidin
4,3 g (7,39 mól) N^terc-butoxi-karbonil-Nl-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-N3-(l-[4-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-fenil]-piperidin-4-il}-guanidint (előállítható 6-[4-(4-amino-piperidin-l-il)-3-nitro-fenil]-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinonból, N-terc-butoxi-karbonil-imido-szénsav-difenil-észterből és 3-(lH-imidazol-4-il)-propil-aminból a 23. példában leírt módon) 6,0 ml trifluor-ecetsawal 50 ml diklór-metánban 3 napon keresztül szobahőmérsékleten keverünk. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot 50 ml izopropanolban felvesszük. A szerves fázist kétszer 30 ml telitett kálium-karbonát oldattal extraháljuk, kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot Kieselgélen etil-acetát/etanol/koncentrált ammónia 65:30:5 eleggyel kromatografáljuk. A narancssárga főfrakcióból vákuumban végzett bepárlással 3,52 g (99%) narancssárga amorf szilárd anyagot nyerünk, amely DC és Ή-NMR vizsgálatok szerint azonos a 10, példában előállított vegyülettel.
26. példa
1/-(3-( lH-imidazol-4-il)-propil]-t/-{l -[4-(4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-píridazin-3-il)-2-nitro-fenil]-piperidin-4-il}-guanidin-dihidroklorld
3,50 g (7,27 mól) N^-terc-butoxi-karboníl-N1-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-N3-{l-[4-(4-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-nitro-fenilJ-piperidin-4-il}-guanidint 20 ml abszolút etanolban oldunk és 2 ml izopropanoloe hidrogén-kloriddal (11,8 mól/l) elegyítjük. Az oldatot felforraljuk, és lassan hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. 16 óra elteltével a kiváló kristályokat szűrjük, kétszer 5 ml etanollal mossuk, és 50 °C hőmérsékleten nagy vákuumban szárítjuk, igy 2,13 g (53%) narancssárga szilárd anyagot kapunk, olvadáspont 170 °C.
C23H33CI2N9O3 (554,48), Rf=0,57 (D futtatószer).

Claims (10)

1. Eljárás az (I) általános képletű 6-oxo-piridazin-származékok, valamint ezek fiziológiailag elfogadható sóinak előállítására a képletben
A jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxi-metil-csoport,
B jelentése hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport vagy nitrocsoport,
X jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, vagy -NH(CH2)»NH-, vagy -(CH2)nNH- általános képletű csoport, a képletekben k értéke 1, 2 vagy 3, m értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6, és n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4 és
Y jelentése oxigénatom, =NH, =N-C-R3 vagy
II =N-C-OR4 csoport - a képletekben
R3 jelentése fenilcsoport,
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport-, azzal jellemezve, hogy
a) az (I) általános képletű vegyületek előállításához - a képletben A, B és X jelentése a tárgyi körben megadott, Y jelentése =NH, =N-C-R3 vagy =N-C-OR4 a képletben R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott egy (II) általános képletű vegyületet a képletben A, Β, X és Y jelentése az ezen eljárásnál megadott és L jelentése 1-4 szénatomos alkil-tio-, fenil-tio-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy fenoxicsoport egy (III) képletű vegyülettel reagáltatunk és kívánt esetben azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyeknek képletében A, B és X jelentése a tárgyi körben megadott és Y jelentése =NH csoport, egy kapott (la) általános képletű vegyületet - a képletben A, B és X jelentése a tárgyi körben megadott és Y’ jelentése =N-C-R3 vagy =N-C-OR4, a képletekben R3 és ll I!
q o
R4 jelentése a tárgyi körben megadott savasan vagy bázikusan hidrolizálunk, vagy
b) azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyek képletében A, B és X jelentése a tárgyi körben megadott és Y jelentése oxigénatom, egy (VI, általános képletű vegyületet a képletben Z jelentése halogénatom vagy az ötös gyűrűben legalább két nitrogénatomot tartalmazó azol- vagy benzazol nitrogénatomon keresztül kapcsolódó maradéka egymás után egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben A, B és X jelentése a tárgyi körben megadott majd egy (III) képletű vegyülettel reagáltatunk, és kívánt esetben a fenti eljárás bármelyikében kapott (I) általános képletű vegyületet ismert módon fiziológiailag elfogadható sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyek képletében
A jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxi-metil-csoport,
B jelentése hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport vagy nitrocsoport,
X jelentése (a, általános képletű csoport a képletben k értéke 1, 2 vagy 3 és
Y jelentése oxigénatom vagy =NH csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyek képletében
A jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxi-metil-csoport,
B jelentése hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport vagy nitrocsoport,
X jelentése (b) általános képletű csoport a képletben m értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6
- és
Y jelentése oxigénatom vagy =NH csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyek képletében
A jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxi-metil-csoport,
B jelentése hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport vagy nitrocsoport,
X jelentése (c) általános képletű csoport a képletben n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4
- és
Y jelentése oxigénatom vagy =NH csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyek képletében
A jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxi-metil-csoport,
B jelentése hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport vagy nitrocsoport,
X jelentése -NH(CH2)»NH- általános képletű csoport - a képletben m értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6 - és
Y jelentése oxigénatom vagy =NH csoport, azzal jellemezve, hogy a - megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyek képletében
-1835
HU 201059 Β
A jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxi-metil-csoport,
B jelentése hidrogénatom, halogénatom, cianocsoport vagy nitrocsoport,
X jelentése (a), (b), (c) általános képletü 5 csoport, vagy -NH(CH2)«NH-, vagy -(CH2)nNH- általános képletü csoport a képletekben k értéke 1, 2 vagy 3, m értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6, és 10 n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4 és
Y jelentése =N-C-OR4 csoport - a képletben
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 6-{4-[4-(3-/lH-imidazol-4-Íl/-propilamino-imi- ^0 no-metilén)-piperazin-l-il]-3-nitro-fenil}-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-pirida2Ínon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás az N1-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-N3-{3-[4-(4-/4-metil-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il/-2-nitro-fenil )-piperazin-l-il]-propil}-guanidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás az N1-[3-(lH-imidazol-4-il)-propil]-N3-{2-[4-(4-nietÍl-6-oxo-l,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-2-nitro-anilino]-etil}-guanidin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
10. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű 6-oxo-piridazin-szérmazékot vagy annak fiziológiailag elfogadható sóját, a képletben A, Β, X és Y az 1. igénypontban megadott jelentésű, egy vagy több gyógyszerészeti célra alkalmas vivöanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
HU891969A 1988-04-26 1989-04-24 Process for producing 6-oxo-pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU201059B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3814057A DE3814057A1 (de) 1988-04-26 1988-04-26 6-oxo-pyridazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT49876A HUT49876A (en) 1989-11-28
HU201059B true HU201059B (en) 1990-09-28

Family

ID=6352905

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU891969A HU201059B (en) 1988-04-26 1989-04-24 Process for producing 6-oxo-pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4968683A (hu)
EP (1) EP0339208B1 (hu)
JP (1) JPH01313475A (hu)
KR (1) KR890016018A (hu)
AT (1) ATE133949T1 (hu)
AU (1) AU612236B2 (hu)
CA (1) CA1322000C (hu)
DE (2) DE3814057A1 (hu)
DK (1) DK197689A (hu)
ES (1) ES2084585T3 (hu)
GR (1) GR3018938T3 (hu)
HU (1) HU201059B (hu)
IL (1) IL89335A (hu)
NZ (1) NZ228871A (hu)
PT (1) PT90337B (hu)
ZA (1) ZA891234B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3913597A1 (de) * 1989-04-25 1990-11-08 Heumann Pharma Gmbh & Co Diazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
WO2003001968A2 (en) * 2001-06-26 2003-01-09 Beth Israel Deaconess Medical Center Compositions and methods for inhibiting platelet activation and thrombosis
PE20070182A1 (es) * 2005-07-29 2007-03-06 Wyeth Corp Derivados cianopirrol-fenil amida como moduladores del receptor de progesterona
PE20070341A1 (es) * 2005-07-29 2007-04-13 Wyeth Corp Derivados de pirrol como moduladores del receptor de progesterona
MX2009000884A (es) 2006-07-25 2009-06-05 Cephalon Inc Derivados de piridizinona.
CA2879454A1 (en) 2012-07-19 2014-01-23 Drexel University Novel sigma receptor ligands and methods of modulating cellular protein homeostasis using same
US11117870B2 (en) 2017-11-01 2021-09-14 Drexel University Compounds, compositions, and methods for treating diseases
CN110117257B (zh) * 2018-02-05 2022-12-06 安徽省新星药物开发有限责任公司 一种含胍基的p2y12受体拮抗剂、制备方法及其用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1383906A (en) * 1971-02-22 1974-02-12 Bdh Pharmaceuticals Ltd Pyridazinones
ES482789A0 (es) * 1978-08-25 1980-12-01 Thomae Gmbh Dr K Procedimiento para la preparacion de nuevos bencimidazoles sustituidos en posicion 5 o 6 con un anillo de piridazinona
DE2837161A1 (de) * 1978-08-25 1980-03-06 Thomae Gmbh Dr K Neue benzimidazole und deren verwendung
HU190412B (en) * 1981-09-17 1986-09-29 Warner-Lambert Co,Us Process for producing substituted 4,5-dihiydro-6-bracket-substituted-bracket closed-phenyl-3-bracket-2h-bracket closed-pyridazinones and 6-bracket-substituted-bracket closed-phenyl-3-bracket-2h-bracket closed-pyridazinones
DE3302021A1 (de) * 1983-01-22 1984-07-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 6-aryl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, ihre herstellung und verwendung
JPS6144873A (ja) * 1984-08-10 1986-03-04 Mitsubishi Chem Ind Ltd ピリダジノン誘導体またはその塩類
US4946842A (en) * 1985-07-05 1990-08-07 Smith Kline & French Laboratories Limited Novel guanidino pyridazinones as cardiac stimulants
JPS6314774A (ja) * 1986-07-07 1988-01-21 Mitsubishi Chem Ind Ltd ピリダジノン誘導体又はその塩類
DE3631334A1 (de) * 1986-09-15 1988-03-17 Heumann Pharma Gmbh & Co Neue imidazolylguanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3728491A1 (de) * 1987-08-26 1989-03-09 Heumann Pharma Gmbh & Co Dihydropyridazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
ATE133949T1 (de) 1996-02-15
DK197689D0 (da) 1989-04-24
US4968683A (en) 1990-11-06
AU3019389A (en) 1989-11-02
JPH01313475A (ja) 1989-12-18
EP0339208A1 (de) 1989-11-02
KR890016018A (ko) 1989-11-28
EP0339208B1 (de) 1996-02-07
ZA891234B (en) 1989-10-25
DK197689A (da) 1989-10-27
IL89335A (en) 1993-08-18
DE58909594D1 (de) 1996-03-21
PT90337B (pt) 1994-08-31
DE3814057A1 (de) 1989-11-09
IL89335A0 (en) 1989-09-10
AU612236B2 (en) 1991-07-04
CA1322000C (en) 1993-09-07
GR3018938T3 (en) 1996-05-31
PT90337A (pt) 1989-11-10
HUT49876A (en) 1989-11-28
ES2084585T3 (es) 1996-05-16
NZ228871A (en) 1990-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4612376A (en) Substituted-3,4-dihydro-4-(2,4,6-trimethoxyphenylimino)-2(1H)-pyrimidones useful as cardiotonic, antihypertensive, cerebrovascular vasodilator and anti-platelet agent
US5171851A (en) Imidazole substituted benzoxazine or benzothiazine derivatives
KR850001858B1 (ko) 2-구아니디노-4-헤테로아릴티아졸의 제조 방법
HU193275B (en) Process for production of derivatives of dihydripirizin and medical preparatives containing thereof
NZ207914A (en) Indeno-pyridazinones and pharmaceutical compositions
HU201059B (en) Process for producing 6-oxo-pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP2004521913A (ja) ２−チオ置換イミダゾール誘導体及び医薬におけるそれらの使用
US4921856A (en) Dihydropyridazinone derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds
US4957920A (en) Benzimidazoles, and pharmaceutical preparations containing these compounds
EP0145019B1 (en) Pyridazinone derivatives and salts thereof
US4578389A (en) Quinazoline and medicaments containing these compounds
US5108998A (en) Cardiotonic thiadiazine derivatives
JPS6157307B2 (hu)
JPS5846083A (ja) 新規な３′−置換−５′−（２−アミノ−４−ピリジル）−１′，２′，４′−トリアゾ−ル類
US8129396B2 (en) 2-[1H-benzimidazol-2(3H)-ylidene]-2-(pyrimidin-2-yl)acetamides and 2-[benzothiazol-2(3H)-ylidene]-2-(pyrimidin-2-yl)acetamides as kinase inhibitors
JPS62270563A (ja) ピリミジン誘導体
HU197895B (en) Process for producing 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
JPS61134389A (ja) トリアジノン誘導体および抗潰瘍剤
CZ289405B6 (cs) Benzimidazolové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek je obsahující a intermediáty pro jejich výrobu

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee