HU201043B - Process for production of amin-acyl-labdanes and medical compositions containing them as active substance - Google Patents
Process for production of amin-acyl-labdanes and medical compositions containing them as active substance Download PDFInfo
- Publication number
- HU201043B HU201043B HU854740A HU474085A HU201043B HU 201043 B HU201043 B HU 201043B HU 854740 A HU854740 A HU 854740A HU 474085 A HU474085 A HU 474085A HU 201043 B HU201043 B HU 201043B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- ethyl acetate
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 41
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- -1 morpholino, thiomorpholino, piperidino Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 abstract description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 186
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 139
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 81
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 40
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 12
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- WPDITXOBNLYZHH-UHFFFAOYSA-N desacetylforskolin Natural products O1C(C)(C=C)CC(=O)C2(O)C3(C)C(O)CCC(C)(C)C3C(O)C(O)C21C WPDITXOBNLYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020130 leben Nutrition 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethene Chemical compound ClC=CCl KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CBr SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILLHORFDXDLILE-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoyl bromide Chemical compound CC(Br)C(Br)=O ILLHORFDXDLILE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRXLFVNGTPQFEJ-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoyl bromide Chemical compound BrCCC(Br)=O FRXLFVNGTPQFEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004579 marble Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004888 n-propyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D497/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
(57) KIVONAT
A találmány szerinti eljárás az (I) általános képletú amino-acil-labdánok és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására vonatkozik.
Az (I) általános képletben
Rí jelentése R2R3N-CH(R4)CO- általános képletű csoport, az utóbbi képletben
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R2 és R3 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidin-l-il-, morfolino-, tio-
A leírás terjedelme: 9 oldal, 3 ábra szubsztituált piperidino- vagy 4-es helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinocsoportot képez,
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
R7 jelentése hidrogénatom vagy RsCO- általános képletű csoport, az utóbbi képletben
Rs jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek intraokuláris nyomást csökkentő hatásuk következtében gyógyHU 201 043 B
-1HU 201043 Β
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű amino-acil-labdánok, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárás közelebbről az (1) általános képletű amino-acil-labdánok — a képletben
Rl jelentése R2R3N-CH(R4)CO- általános képletű csoport, az utóbbi képletben
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy
R2 és R3 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidin-l-il-, morfolino-, tiomorfolino-, adott esetben egy hidroxilcsoporttal szubsztituált piperidino- vagy 4-es helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinocsoportot képez,
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
R7 jelentése hidrogénatom vagy RsCO- általános képletű csoport, az utóbbi képletben Rg jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport — valamint gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására vonatkozik. A fenti vegyületek önmagukban, vagy inért adjuvánsokkal kombinálva intraokuláris nyomást csökkentő hatásuk kövtkeztében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatók.
A találmány szerinti eljárással köztitermékként előállított (2) általános képletű vegyületek — a képletben R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos ajkilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom vagy RsCO- általános képletú csoport, az utóbbi képletben
Rs jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
Hal jelentébe klór- vagy brómatom —, új vegyületek.
A (2) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében
Hal jelentése brómatom.
A leírásban alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú telített, 1-6 szénatomos szénhidrogéncsoportot — például metil-, etil-, propil-, 2propil-, 2-metil-propil-, Ι-pentil-, 2-pentil-, 3-hexilvagy más hasonló csoportot; alkanol alatt egy alkilcsoportból és hidroxilcsoportból álló vegyületet értünk. Az alkanol például metanol, etanol, 1- és 2-propanol, 1,2-dimetil-etanol, hexanol, oktanol vagy más hasonló alkohol lehet. Alkánsav alatt egy karboxilcsoportból és hidrogénatomból vagy alkilcsoportból álló vegyületet értünk, példaként a hangyasavat, ecetsavat, propánsavat, 2,2-dimetil-ecetsavat, oktánsqvat, és a hasonló vegyületeket említjük. Halogénatom alatt fluor-, klór-, jód- vagy brómatom értendő. Alkanoilcsoport alatt egy alkánsavból a hidroxilcsoport eltávolítása után visszamaradó savgyököt értjük. Az alkanoilcsoportra példaként a formil-, acetil-, propionil-, 2,2dimetil-acetil-, hexánod-, oktqnoilcsoportot, és hasonló csoportpkat említjük. A „rövidszénláncú kifejezés a fent említett csoportok bármelyikére alkalmazva azt jelenti, hogy a szénváz legfeljebb 6 szénatomot tartalmaz.
A leírásban szereplő képletekben a különféle szubsztituenselj kétféle jelölés szerint kapcsolód2 nak a lahdán-gyűrűhöz: a folytonos vonal (-) azt jelenti, hogy a szubsztituens β-orientációjú (azaz a molekula síkja felett helyezkedik el), míg a szaggatott vonal (| | |) azt jelenti, hogy a szubsztituens α-orientációban van (azaz a molekula síkja alatt helyezkedik el). A képletekben minden esetben a vegyületek abszolút sztereokémiái konfigurációját tüntetjük fel. Amennyiben a labdán-gyűrűt tartalmazó kiindulási vegyületek a természetben előfordulnak, vagy a természetben előforduló vegyületekből származnak, azok ugyanúgy, mint a végtermékek, az általunk feltüntetett egyetlen létező abszolút konfigurációjú labdán-gyűrűvel rendelkeznek. A találmány szerinti eljárások azonban a racém labdánok szintézisére is alkalmasak.
A labdán-gyűrűben lévő optikailag aktív szénatom mellett a szubsztituensek is tartalmazhatnak olyan királis centrumokat, amelyek befolyásolják a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek optikai sajátságait, és módot nyújtanak azok szokásos módon végrehajtott rezolválására, például optikailag aktív savak felhasználásával.
Az (I) általános képletű új amino-acil-labdánok az 1. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatók elő.
Az R7 helyén 2-5 szénatomos alkanoilcsoportot tartalmazó (4) általános képletű (4) általános képletű amino-acil-labdápok előállítására egy (3) általános képletű 1-hidroxi-labdánt, amelynek képletében
R7 jelentése 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, egy (9) általános képletű halogeniddel — a képletben
R4 és Hal jelentése a fenti — acilezünk, és a kapott (2) általános képletű 1-halogén-alkanoiloxi-labdánt egy (10) általános képletű aminnal kondenzáljuk, (4) általános képletű vegyületet kapva.
A (3) általános képletű hidroxi-labdánok könnyen acilezhetők oly módon, hogy egy (3) általános képletű hidroxi-labdánt halogénezett szénhidrogénben, egy tercier amin jelenlétében egy (9) általános képletű savhalogeniddel, előnyösen kloriddal vagy bromiddal kezelünk. Halogénezett szénhidrogénként például diklór-metánt, triklórmetánt, 1,1- és 1,2-diklór-etánt vagy 1,1- és 1,2-diklór-etént használhatunk, előnyösen diklór-metánt használunk. Tercier aminként megfelel például a 4-(dimetil-amino)-piridin és Ν,Ν-dimetil-anilin, előnyös az Ν,Ν-dimetil-anilin. Noha az acilezési reakció hőmérséklete nem kritikus, előnyösen 0 °C és 50 ’C közötti hőmérséklettartományban játszatjuk le a reakciót, még előnyösebb, ha 0 °C és 25 °C között dolgozunk.
A kondenzálást úgy végezzük, hogy a kapott (2) általános képletű labdán-származékot egy (10) általános képletű primer vagy szekunder aminnal kezelünk, (rövidszénláncú)alkil-alkanoátban vagy halogénezett szénhidrogénben, vagy ezek elegyében. (Rövidszénláncú)alkil-alkanoátként például metilacetátot, etil-acetátot és etil-propanoátot használhatunk. A halogénezett szénhidrogénre példaként a diklór-metánt, triklór-metánt és 1,1- és 1,2-diklórmetánt említhetjük.
Oldószerként előnyösen etil-acetátot vagy diklór-metánt használunk. A kondenzációs reakciót előnyösen bázis hozzáadása nélkül játszatjuk le,
-2HU 201043 Β azonban a reakciót alkálifém-hidrogén-karbonát - így Etium-, nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonát—jelenlétében is lejátszathatjuk. A kondenzációs reakció hőmérséklete nem kritikus, a reakció 0 °C és 50 ’C közötti hőmérsékleten könnyen vég- 5 bemegy. Előnyösen 25 °C körüli hőmérsékleten dolgozunk.
A 6p,7p-helyzetben szabad hidroxilcsoportot tartalmazó (6) általános képletű amino-acil-labdánokat úgy álh'thatjuk elő, hogy egy (3) általános 10 képletű la,6p,7p,9a-tetrahidroxi-labdánt — amelynek képletében
R.7 jelentése hidrogénatom — egy (9) általános képletű savhalogeniddel kezelünk, lényegében olyan reakciókörülmények között, mint amilyené- 15 két a (3) általános képletű, R7 helyén 2-5 szénatomos alkanoilcsoportot tartalmazó trihidroxi-labdánok (4) általános képletű, R7 helyén 2-5 szénatomos alkanoilcsoportot tartalmazó amino-acil-lab4 ként használt labdánokat — azaz a (3) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R7 jelentése hidrogénatom vagy RsCO- általános képletű csoport, és az utóbbi képletben
Re jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport — Bajwa és munkatársai ismertették a 4.134.986. számú amerikai egyesült államokbeU szabadalmi leírásban, amely 1979. január 16-án került nyilvánosságra.
A találmány szerinti eljárással elóálEtott aminoacil-labdánok — mint azt a J. Caprioli és munkatársai [Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 25,268 (1984)] módszere szerint meghatároztuk — csökkentik az intraokuláris nyomást, e tulajdonságok következtében a megnövekedett intraokuláris nyomás kezelésére használhatók, gyógyszerkészítmények hatóanyagaként. A fenti módszer szerint végzett meghatározások eredményeit az í. táblázatban közöljük, a hatást a kifolyási nyomás százalékos csökke1. táblázat:
(1) általános képletű vegyületek intraokuláris nyomást csökkentő hatása
| Vegyület | Koncentráció (%) | Kifolyási nyomás csökkenése (%) |
| 7p-acetoxi-8,13-epoxi-la-(dietil-amino-acetoxi)-6p,9a-dihidroxi-labd- 14-én- | 1,0 | 66 |
| -11-on | 0,1 | 30 |
| 7p-acetoxi-8,13-epoxi- -la-(morfolino-acetoxi)- -63,9ct-dihidroxi-labd-14-én- | 1,0 | 63 |
| -11-on | ||
| 7p-acetoxi-8,13-epoxi- | ||
| - l«,6p,9a-dihidroxi- | 1,0 | 51 |
| labd-14-én-ll-on | 0,1 | 23 |
nésével jellemezve.
dánokká alakítására használunk.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagAz intraokuláris nyomás csökkentésére a kezelendő beteget helyileg 0,01-3%-os oldattal vagy szuszpenzióval kezeljük. Közelebbről, a hatásos dózis 1%-os készítményből körülbelül 3 csepp naponta. Azonban minden egyes kezelendő beteg esetén a dózisokat az egyedi kívánalmak és a kezelést végző vagy ellenőrző szakember megítélése szerint kell megállapítani. A fent említett dózisokat csupán példaként említettük anélkül, hogy azzal a találmány oltalmi körét vagy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyászati alkalmazását korlátozni kívánnánk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek például az alábbiak:
(a) 7p-acetoxi-la-((2-amÍno-propionil-oxi)8,13-epoxi-^,9a-dihidroxi-labd-14-én-ll-on.
(b) 7p-acetoxi-8,13-epoxi-la-[2-(N-etil-anijηο)-ρΓορϊοηί1-οχϊ]-6β,9α- dihidroxi-labd-14-én11-on.
A találmány szerinti eljárással előállított aminoacil-labdánok magas vérnyomás, szívszélhűdés, légcső-asztma és pikkelysömör kezelésére is alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárással elóálEtott vegyületeket a szokásos módon adagolhatjuk a kezelendő alanynak, például orálisan kapszula vagy tabletta formájában, parenterálisan steril oldat vagy szuszpenzió formájában, bizonyos esetekben intravénásán, szintén steril oldat vagy szuszpenzió formájában, és helyileg, oldat, szuszpenzíó, kenőcs vagy aeroszol spray formájában. Az oldhatóság fokozása érdekében a találmány szerinti eljárással elóálEtott amino-acil-labdánokat gyógyászatilag elfogadható sóik formájában is használhatjuk gyógyászati készítmények előállítására.
A gyógyászatilag elfogadható addíciós sók előnyösen ásványi savakkal — például sósavval, kénsavval, salétromsavval, vagy egyéb hasonló savval —, egybázisos karbonsavval — például ecetsavval, propionsawal vagy egyéb hasonló sawal —, kétbázisos karbonsavakkal — például maleinsawal, fu3
-3HU 201043 Β mársawal vagy hasonló savakkal —, vagy tribázisos karbonsavval — például citromsawal vagy más, hasonló savval — képzett sók lehetnek.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat orálisan például inért hígítóanyaggal vagy ehető hordozóanyaggal együtt alkalmazhatjuk. A hatóanyagot zselatin kapszulába zártan, vagy tablettává préselve is használhatjuk. Orális gyógyászati alkalmazásra a hatóanyagokat segédanyagokkal összekeverve tabletta, pirula, kapszula, elixír, szuszpenzió, szirup, ostya, rágógumi vagy egyéb hasonoó készítmény formájában is alkalmazhatjuk. A fenti készítmények legalább 0,5% hatóanyagot tartalmaznak, hatóanyagtartalmuk a dózisformától függően változik, célszerűen 4-70 tömeg%-át teszi ki a dózisegységnek. A gyógyászati készítményekben a hatóanyag mennyiségét úgy választjuk meg, hogy a bevitt dózis megfelelő legyen. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények előnyösen 0,1-30 mg hatóanyagot tartalmaznak egy orális dózisegység formájában.
A tabletták, pirulák, kapszulák, labdacsok a hatóanyag mellett kötőanyagot — például mikrokristályos cellulózt, tragantgyantát vagy zselatint —; hordozóanyagot—például keményítőt vagy laktózt —; dezintegrálószert — például alginsavat, kukoricakeményítőt vagy más hasonló anyagot —; síkosítóanyagot — például magnézium-sztearátot —; csúsztatóanyagot — például kolloidális szilíciumdioxidot —; édesítőszert — például szaccharózt vagy szaccharint —; vagy aromaanyagot — például mentolt, metil-szalicilátot vagy narancsaromát — is tartalmazhatnak. A kapszula formában lévő dózisegység készítmények a fenti anyagokon kívül folyékony hordozóanyagot — például olajat is tartalmazhatnak. Más dózisegység formák egyéb olyan anyagokat is tartalmazhatnak, amelyek módosítják a dózisegység fizikai formáját, például a tablettákat vagy pirulákat bevonattal is elláthatjuk, a bevonat cukorból, sellakkból vagy más, külső bevonat készítésére alkalmas anyagból készülhet. A szirupok a hatóanyag mellett édesítőszerként szaccharózt, továbbá konzerválószereket, festékeket és színezőanyagokat, valamint aromaanyagokat tartalmazhatnak. A fenti különféle gyógyászati készítmények előállítására használt segédanyagoknak gyógyászati szempontból tisztának, és a használt mennyiségben nem-toxikusnak kell lenniük.
Parenterális vagy helyi alkalmazás céljára a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat oldattá, szuszpenzióvá, kenőccsé vagy krémmé formáljuk, a fenti készítmények legalább 0,01% hatóanyagot tartalmaznak, a hatóanyag koncentrációja 0,5-5 tömeg% lehet. A hatóanyag mennyiségét úgy választjuk meg, hogy megfelelő dózist biztosíthassunk a készítménnyel. A találmány szerinti eljárással előállított parenterális vagy helyileg alkalmazható készítmények előnyösen 0,01-10 mg hatóanyagot tartalmaznak dózisegységenként.
A helyi vagy parenterális alkalmazásra szánt oldatok vagy szuszpenziók a hatóanyagon kívül steril hígítóanyagot — például injekciókészítésre alkalmas vizet, sóoldatot, állandó olajokat, polietilénglikolokat, glicerint, propilén-glikolt vagy más szintetikus oldószereket —; antibakteriális szereket — például benzil-alkoholt vagy metil-parabeneket —; antioxidánsokat — például aszkorbinsavat vagy nátrium-hidrogén-szulfitot —; kelátképző anyagokat — például etiléndiamin-tetraecetsavat —; puffereket — például acetátokat, citrátokat vagy foszfátokat — és az izotoniás oldat beállítására alkalmas anyagokat — például nátrium-kloridot vagy dextrózt — tartalmazhatnak. A parenterális alkalmazásra szánt készítményeket ampullába vagy egyszer használható fecskendőbe töltve a helyi alkalmazásra szánt készítményeket többszöri dózist tartalmazó üvegcsékben vagy cseppentős üvegekben hozhatjuk forgalomba, amelyek üvegből vagy műanyagból készülhetnek.
A találmányt közelebbről az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni.
1. példa
7p-Acetoxi-8,13-epoxi-la- (dietil-amino-acetoχΐ)-6β,9α- dihidroxi-labd-14-én-ll-on-hidrogénklorid előállítása
200 mg 7p-acetoxi-8,13-epoxi-la,6p,9a-trihidroxi-labd-14-én-ll-onhoz0,70 ml Ν,Ν-dimetiI-anilin 1 ml vízmentes (3A molekulaszűrő) diklór-metánnal készül toldatát adjuk. Az oldatot nitrogénatmoszférában jeges fürdőn hűtjük. Az oldathoz lassan, cseppenként 0,050 ml bróm-acetil-bromid oldatát adjuk. Az elegyet a jeges fürdő hőmérsékletén 2 órán át, máj d szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott olajat 3 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldathoz 0,068 mg nátrium-hidrogén-karbonátot és 0,050 ml dietilamin 1 ml etil-acetáttal készült oldatát adjuk. Az elegyet 80 ’C-on 0,5 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hülni és leszűrjük. A szűrletet etil-acetáttal hígítjuk, vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott olajat kevés 70:30 arányú hexán-etil-acetát elegyben oldjuk és 50 g szilikagélen (230-400 mesh, nitrogén-nyomás) kromatografáljuk, az eluálást 30x15 ml 70:30 arányú hexán-etilacetát eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat konentráljuk. Az oldószer elpárologtatása után 129 mg (50,5%) cím szerinti terméket kapunk, szabad bázis formájában, olajos anyagként. Az olajat éterben oldjuk és a hidrogén-kloridsót éteres hidrogén-kloriddal kicsapjuk. A cím szerinti kristályos termék olvadáspontja 160-165 ’C.
Elemanalízis eredmények a C28H45NO8 . HCI összegképlet alapján:
számított: C: 60,04, H: 8,28, N: 2,50%, talált: C: 59,79, H: 7,93, N: 2,44%.
2. példa
7p-Acetoxi-8,13-epoxi-la- (dietil-amino-acetoχΐ)-6β,9α- dihidroxi-labd-14-én-ll-on-hidrogénklorid előállítása
100 mg 7p-acetoxi-8,l3-epoxi-la,6p,9a-trihidroxi-labd-14-én-ll-onhoz 0,035 ml N,N-dimetilanilin 1 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát adjuk. Az oldatot jeges fürdőn hűtjük. Az oldat-4HU 201043 Β hoz lassan, cseppenként hozzáadjuk 0,025 ml bróm-acetil-bromid 1 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet 1 órán át a jeges fürdő hőmérsékletén keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott olajat 2 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldathoz 1 ml, dimetil-amin-gázzal telített etil-acetátot adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, etil-acetáttal hígítjuk, nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd elpárologtatjuk. A kapott olajat 20 g szilikagélen (230-400 mesh) kromatografáljuk, az eluálást 50x15 ml 70:30 arányú hexán-etil-acetát eleggyel végezzük. A megfelelő frakciók bepárlása után 93 mg (76,6%) olajos anyagot kapunk, amelyet éteres hidrogén-kloriddal kezelve hidrogén-klorid sóvá alakítunk. A cím szerinti termék olvadáspontja 156-182 °C.
Elemanalízis eredmények a C26H41NO8 . HCI összegképlet alapján:
számított: C: 58,69, H: 7,96, N: 2,63%, talált: C: 58,55, H: 8,06, N: 2,56%.
3. példa
7p-Acetoxi-8,13-epoxi-la- [(pirrolidin- 1-il)acetoxi]-6p,9ct- dihidroxi-labd-14-én-11-on-hidrogén-klorid előállítása
100 mg 7p-acetoxi-8,13-epoxi-la,6p,9a-trihidroxi-labd-14-én-ll-on, 1 ml vízmentes diklór-metán és 0,035 ml Ν,Ν-dimetil-anilin elegyéhez 0 ’Con, nitrogénatmoszférában, keverés közben cseppenként hozzáadjuk 0,025 ml bróm-acetil-bromid 1 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, etil-acetáttal hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, majd vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldatot leszűrjük és koncentráljuk. A kapott olajat 3 ml etil-acetátban oldjuk és hozzáadjuk 0,1 g pirrolidin 1 ml etil-acetáttal készült, kevert oldatához. Az elegyet 0,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, etil-acetáttal hígítjuk, etil-acetáttal kétszer extraháljuk, vízzel háromszor, majd telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott olajat kevés 70:30 arányú etil-acetát-hexán elegyben oldjuk és 50 g szilikagélen (230-400 mesh; 75x15 ml) gyorsan kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat koncentrálva olajat kapunk, melyet vízmentes éterben oldunk és a hidrogén-klorid-sót kicsapjuk. 50,5 mg (37,1%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 148-158 ’C.
Elemanalízis eredmények a C28H43NO8 . HCI összegképlet alapján:
számított: C: 60,25, H: 7,95, N: 2,51%, talált: C: 60,64, H: 8,29, N: 2,50%.
4. példa
7p-Acetoxi-8,13-epoxi-la- (morfolino-acetoxi)6β,9α- dihidroxi-labd-14-én-ll-on-hidrogén-klorid előállítása
109 mg 7p-acetoxi-8,13-epoxi-lcí,6p,9a-trihidroxi-labd-14-én-ll-on 1 ml, 0,038 ml dimetil-aniünt tartalmazó vízmentes diklór-metánnal készült, kevert oldatához jeges fürőn hozzácsepegtetjük 0,029 ml bróm-acetil-bromid 1 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet jeges fürdőn 1 órán át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk, vízzel, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot 2 ml vízmentes diklór-metánban oldjuk, és hozzáadjuk 0,1 g morfolin 2 ml etil-acetáttal készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, etil-acetáttal hígítjuk, vízzel, majd telített nátrlumhidrogén-karbonát-oldattal, és ismét vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot szűrjük és koncentráljuk. A kapott olajat kevés 1:1 arányú etil-acetát-hexán elegyben oldjuk és szilikagélen (230-400 mesh) gyorsan kromatografáljuk, az eluálást 20 x 15 ml 1:1 arányú etil-acetát-hexán eleggyel végezzük. A megfelelő frakciókat egyesítjük és koncentráljuk. A kapott olajat éterben oldjuk és éteres hidrogén-kloriddal kicsapjuk. 67,3 mg (61,7%) cím szerinti terméket kapunk, hidrogén-klorid-só formájában, olvadáspontja 153-163’C.
Elemanalízis eredmények a C25H43NO9 . HCI összegképlet alapján:
számított: C: 58,57, H: 7,73, N: 2,44%, talált: C: 58,99, H: 7,69, N: 2,14%.
5. példa
73-Acetoxi-8,13-epoxi-la-[di(n-propil-amino)acetoxi]-6p,9a- dihidroxi-labd-14-én-ll-on-hidrogén-klorid előállítása
108 mg 7p-acetoxi-8,13-epoxi-la,6p,9a-trihidroxi-labd-14-én-ll-on 1 ml, 0,038 ml dimetil-aniünt tartalmazó, vízmentes diklór-metánnal készült, kevert oldatához jeges fürdőn, nitrogénatmoszférában lassan, cseppenként hozzáadjuk 0,027 ml bróm-acetil-bromid 1 ml vízmentes diklórmetánnal készült oldatát. Az elegyet 0 ’C-on 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, etil-acetáttal hígítjuk, hideg vízzel, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott olajat 1 ml diklór-metánban oldjuk és 0,1 g di(n-propil)amin 1 ml etil-acetáttal készült, kevert oldatához adjuk. Az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és éterrel extraháljuk. Az extraktumot kétszer vízzel, majd egyszer telített nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott olajat kevés, 20% etil-acetátot tartalmazó hexánban oldjuk, és szilikagélen (230-400 mesh) gyorsan kromatografáljuk. Az eluálást 25x10 ml 20% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük. A megfelelő frakciók koncentrálásával kapott olajat éterben oldjuk, és éteres hidrogén-kloriddal kialakítjuk a hidrogén-klorid-sót. 59,9 mg (38,8%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 199-202 ’C.
Elemanalízis eredmények a C30H49NO8 . HCI összegképlet alapján:
-5HU 201043 Β számított: C: 61,26, H: 8,57, N: 2,38%, talált: C: 61,08, H: 8,46, N: 2,26%.
6. példa
8,13-Epoxi-la-(díetil-amino-acetoxi)-6p,7p,9adihidroxi-labd-14-én-ll-on-hidrogén-klorid előállítása
200 mg 7p-acetoxi-8,13-epoxi-la,6p,9a-trihidroxi-labd-14-én-ll-ont 10 ml, kálium-karbonáttal telített 20%-os vizes metanololdatban oldunk, és az oldatot 25-28,’C-on 2 órán át keverjük. Az oldatot etil-acetáttal hígítjuk, kétszer vízzel, egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk. 157 mg 8,13-epoxi-la,6p,7p,9a-tetrahidroxilabd-14-én-ll-ont kapunk.
157 mg 8,13-epoxi-la,6p,7p,9a-tetrahidroxilabd-14-én-ll-on, 0,0593 ml Ν,Ν-dimetil-anilin és 1 ml vízmentes diklór-metán kevert oldatához jeges fürdőn, nitrogénatmoszférában cseppenként 1 ml vízmentes diklór-metánban oldott 0,042 ml brómacetil-bromidot adunk. Az elegyet 0 °C-on 1 órán át keverjük, jeges víz és etil-acetát elegyébe öntjük, hideg, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott olajat 1 ml vízmentes diklór-metánban oldjuk, és 0,1 g dietil-amin 1 ml etil-acetáttal készült, kevert oldatához adjuk. Az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot szűrjük, majd bepároljuk. A kapott olajat kevés 1:1 arányú etil-acetát-hexán elegyben oldjuk, és 20 g szilikagélen (230-400 mesh) gyorsan kromatografáljuk. Az eluálást 25 x 10 ml 1:1 arányú etil-acetáthexán eleggyel végezzük. A megfelelő frakciókat koncentrálva olajat kapunk, amelynek hidrogénklorid-sóját éterből kicsapjuk. 90,2 mg (42,4%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 127-157 ’C.
Elemanalízis eredmények a C26H43NO7 . HC1 összegképlet alapján:
számított: C: 60,27, H: 8,56, N: 2,70%, talált: C: 59,99, H: 8,74, N: 2,58%.
7. példa
7p-Acetoxi-8,13-epoxi-la -[(4-hidroxi-piperidino)-acetoxi]-6p,9a -dihidroxi-labd-14-én-ll-onhidrogén-klorid előállítása
106 mg 7p-acetoxi-8,13-epoxi-la,6p,9a-trihidroxi-labd-14-én-ll-on 1 ml, 0,038 ml dimct il-anilint tartalmazó vízmentes diklór-metános, kevert oldatához jeges fürdőn, cseppenként 0,027 ml brómacetil-bromidot adunk 1 ml vízmentes diklór-metánban oldva. Az elegyet 0 ’C-on 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, jeges etil-acetátos nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A kapott olajat 1 ml diklór-metánban oldjuk és 0,10 g
4-hidroxi-piperidin 1 ml etil-acetáttal készült, kevert oldatához adjuk. Az elegyet szobahőmérsékle6 ten 1 órán át keverjük, jeges víz és etil-acetát elegyébe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk' és vízmentes nátrium-szulfát felett sárítjuk. Az oldatot szűrjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A kapott olajat kevés, 30% etil-acetátot tartalmazó hexánban oldjuk és 25 g szilikagélen (230-400 mesh) gyorsan kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat koncentrálva olajat kapunk. Az olajat éteres hidrogén-kloriddal kezelve 0,109 g (76,4%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 166-189 ’C.
7(h-Acetoxi-8,13-epad-la -(tiomorfolino-acetil)6β,9α- dihidrod-labd-14-én-ll-on-hidrogén-klorid előállítása
104 mg 7p-acetoxi-8,13-epoxi-la,6p,9a-trihidroxi-labd-14-én-ll-on és 0,037 ml Ν,Ν-dimetil-anilin és 1 ml vízmentes diklór-metánnal készült, kevert oldatához 0 ’C-on, nitrogénatmoszférában 0,025 ml bróm-acetil-klorid oldatát csepegtetjük. Az elegyet 0’C-on 1 órán át keverjük, szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, jégre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott olajat 1 ml vízmentes diklór-metánban oldjuk és az oldatot 0,1 g tiomorfolin 1 ml etil-acetáttal készült oldatába csepegtetjük. Az elegyet 1,5 órán át keverjük, jégre öntjük, etil-acetáttal hígítjuk, vízzel, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot szűrjük, majd bepároljuk, és a maradékot gyorsan kromatografáljuk. A kapott olajat éterben oldjuk és éteres hidrogén-kloriddal sóvá alakítjuk. 69,1 mg (47,8%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 161-171’C.
9. példa
7p-Acetoxi-8,13-epoxi-la- (piperidino-acetoχΐ)-6β,9α -dihidroxi-labd-14-én-ll-on-hidrogénklorid előállítása
104 mg 73-acetoxi-8,13-epoxi-la,63,9a-trihidroxi-labd-14-én-ll-on 1 ml, 0,037 ml dimetil-anilint tartalmazó vízmentes diklór-metánnal készült, kevert oldatához jeges fürdőn, lassan 0,026 ml brómacetil-bromid 1 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 1 órán át jeges fürdőn keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, etil-acetáttal hígítjuk, jeges vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, hideg, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. az oldatot szűrjük, az oldószert elpárologtatjuk, a kapott olajat 1,5 ml diklór-metánban oldjuk és 0,1 g piperidin 1 ml etil-acetáttal készült, kevert oldatába csepegtetjük. Az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot etil-acetáttal hígítjuk, vízzel, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott olajat szilikagólen (230-400 mesh) gyorsan kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 30% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük. Az oldószert elpárologtatva olajat kapunk, amelyet éteres hidrogén-kloriddal kezelünk. 34,8 mg (23,9%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 160-6HU 201043 Β
184 ’C.
Elemanalízis eredmények a C28H45NO8 . HCl összegképlet alapján:
számított: C: 60,88, H: 8,10, N: 2,45%, talált: C: 60,29, H: 7,93, N: 2,24%.
10. példa
7p-Acetoxi-8,13-epoxi-la -(izopropil-aminoacetori)-6p,9a- dihidroxi-labd-14-én-ll-on-hidrogén-klorid előállítása
0,301 g 7p-acetoM-8,13-epoa-la,6p,9a-trihidroxi-labd-14-én-ll-on 3 ml, 0,106 ml dimetil-anilint tartalmazó, vízmentes diklór-metánnal készült, kevert oldatához 0 eC-on, nitrogénatmoszférában 0,075 ml brőm-acetil-bromid 3 ml vízmentes diklórmetánnal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 0 “C-on 1 órán át keverjük, jeges vízbe öntjük,, jéghideg, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott olajat 20 g szilikagélen (230-400 mesh) gyorsan kromatografáljuk, az eluálást 0,1% ammónium-hidroxidot tartalmazó 70% etil-acetáthcxán eleggyel végezzük. A megfelelő frakciókat koncentrálva olajat kapunk, melyet éteres hidrogén-klorid-oldattal kezelünk. 0,245 g (61,3%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 154-174 ’C.
Elemanalízis eredmények a C27H43NO7 . HCl összegképlet alapján:
számított: C: 59,38, H: 8,12, N: 2,57%, talált: C: 58,82, H: 8,05, N: 2,74%.
11. példa
70-Acetoxi-8,13-epoxi-la- [(terc-butil-amino)acetoxi]-63,9a- dihidroxi-labd- 14-én-11-on-hidrogén-klorid előállítása
106 mg 7p-acetoxi-8,13-epoxi-la,6p,9a-trihidroxi-labd-14-én-ll-on és 0,036 ml dimetil-anilin 1 ml vízmentes diklór-metánnal készült, kevert oldatához 0,025 ml bróm-acetil-bromid 1 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük, jeges fürdőn való hűtés közben. A reakcióelegyet 1 órán át a fenti hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, etil-acetáttal hígítjuk, jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldatot szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott olajat 1 ml diklór-metánban oldjuk és 0,105 g terc-butil-amin 1 ml etil-acetáttal készült oldatába csepegtetjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, etilacetáttal hígítjuk, vízzel, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot szűrjük, majd bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen (230-400 mesh) gyorsan kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 30% etil-acetát-hexán eleggyel végezzük. A megfelelő frakciók koncentrálásával kapott olajat éteres hidrogén-kloriddal kezeljük. 69,9 mg (49,3%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 165-179 ’C.
Elemanalízis eredmények a C29H45NO8 . HCl összegképlet alapján:
számított: C: 60,04, H: 8,28, N: 2,50%,
C: 59,73, Η: 8,22, N: 2,26%.
talált:
12. példa
7p-Acetoxi-8,13-epoxi-la - [(2-(etil-amino)propionil-oxi]-6p,9a -dihidroxi-labd- 14-én-ll-onhidrogén-klorid előállítása
1.0 g 7p-Acetoxi-8,13-epoxi-la-(dietil-aniinoaceton)-6p,9a -dihidroxi-labd-14-én-ll-on-hidrogén-klorid trihidroxi-labd-14-én-ll-on 10 ml diklór-metánnal készült oldatához 0,35 ml Ν,Ν-dimetil-anilint adunk. Az elegyet lassan, fecskendő segítségével 0,30 ml (0,618 g) bróm-propionil-bromid 10 ml diklór-metánnal készült oldatához adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, jeges fürdőn lehűtjük, jég-víz-nátrium-hidrogénkarbonát elegybe öntjük és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajat 10 ml diklór-metánban oldjuk és az oldatot feleslegben lévő monoetil-amin 10 ml etil-acetáttal készült, jeges fürdőn hűtött, kevert oldatához adjuk, fecskendő segítségével. Az oldatot szobahőmérsékletre hágjuk melegedni és 3 órán át keverjük. Az oldatot jég, víz és etil-acetát elegyébe öntjük és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az extraktumokat kétszer vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. Az oldószert elpárologtatva olajat kapunk, melyet kevés 2% metanol-diklór-metán elegyben oldunk és 150 g szilikagélen (230-400 mesh) gyorsan kromatografálunk. Az oszlopot 1x400 ml 2% metanol-diklór-metán, 1x200 ml 2% metanol-diklór-metán, 3x100 ml 4% metanol-diklór-metán, majd 10x50 ml 4% metanol-diklór-metán eleggyel extraháljuk. Az egyik diasztereomert az első két 4% metanol-diklór-metánnal eiuált frakció tartalmazza. A harmadik 4% metanol-diklór-metán eleggyel eiuált frakció a diasztereomerek elegyét tartalmazza. A másik diasztereomert a 4-6. frakció tartalmazza. A diasztereomereket izoláljuk, majd egyesítjük, koncentráljuk és a kapott olajat vízmentes éterben oldjuk, majd éteres hidrogén-kloriddal kicsapjuk a cím szerinti terméket. 0,354 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 160-174 ’C.
Elemanalízis eredmények a C27H43NO8 . HCl összegképlet alapján:
számított: C: 59,38, H: 8,12, N: 2,57%, talált: C: 59,00, H: 7,94, N: 2,39%.
13. példa
7p-Acctoxi-8,13-epoxi-la- (2-morfolino-propiοηί1-οχϊ)-6β,9α -dihidroxi-labd-14-én-ll-on-hidrogén-klorid előállítása
0,3 g 7p-acetoxi-8,13-epoxi-la,6p,9a-trihidroxilabd-14-én-ll-on 3 ml diklór-metánnal készült oldatához keverés közben, nitrogénatmoszférában 0,10 ml dimetil-anilint adunk. Az oldatot 0 ’C-ra hűtjük és hozzácsepegtetünk 0,090 ml 2-bróm-propionil-bromidot 3 ml diklór-metánban oldva. Az elegyet 1 órán át 0 ’C-on keverjük, jég, nátrium-hidrogén-karbonát és etil-acetát elegyébe öntjük és az elegyet etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott
-7HU 201043 Β olajat 3 ml diklór-metánban oldjuk és 0,3 g morfolin 3 ml etil-acetáttal készült, kevert oldatához adjuk.
Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, jég, víz és etil-acetát elegyébe öntjük és az elegyet etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az ext- 5 raktumokat vízzel kétszer, majd nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott olajat kevés 40% etil-acetát-hexán elegyben oldjuk és 150 g szilikagélen gyorsan kromatografáljuk. Az eluálást 10 x 50 ml 40% etil-acetát-hexán eleggyel végezzük. Az egyes frakciókat bepároljuk és a két diasztereomert izoláljuk. A diasztereomerek valamelyikét tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott olajat éterben oldjuk és éteres hidrogén-klorid-oldattal kicsapjuk a terméket. Szárítás után 0,121 g (28%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 160-170°C.
Elemanalízis eredmények a C29H45NO9 . HCl 20 összegképlet alapján:
számított: C: 59,22, H: 7,88, N: 2,38%, talált: C: 59,53, H: 7,93, N: 2,17%.
14. példa
7p-Acetoxi-8,13-epoxi-la -[(4-metil-piperazino)-acetoxij-6p,9a- dihidroxi-labd-14-én-ll-onhidrogén-klorid előállítása
300 mg 7p-acetoxi-8,13-epoxÍ-la,6p,9a-trihidroxi-labd-14-én-ll-on 3 ml, 0,10 ml dimetil-anilint ^0 tartalmazó diklór-metánnal készült, kevert oldatához 0,075 ml (0,175 g) bróm-acetil-bromid 3 ml diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 0 °C-on 1 órán át keverjük, jég, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát ^5 elegyébe öntjük és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott olajat diklór-metánban oldjuk és 0,3 g N-metil-piperazin 3 ml etil-ace- 40 táttal készült oldatához adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, jeges víz és etil-acetát elegyébe öntjük és a fázisokat elválasztjuk. Az extraktumot vízzel, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárít- 45 juk. Az oldatot szűrjük és bepároljuk. A kapott olajat kevés 7% metanol-diklór-metán-0,1% ammónium-hidroxid elegyben oldjuk és szilikagélen (230-400 mesh) gyorsan kromatografáljuk. Az eluálást 7% metanol-diklór-metán-0,1% ammónium- ^0 hidroxid eleggyel. majd 10% metanol-diklór-metán-0,1% ammónium-hidroxid eleggyel végezzük.
A megfelelő frakciókból az oldószert elpárologtatjuk, a kapott olajat 5% etil-acetát-éter elegyben oldjuk és éteres hidrogén-klorid-oidattal kicsapjuk $$ a terméket. 0,242 g (56,3%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 189-196 °C.
Elemanalízis eredmények a C29H46NO8 . HCl összegképlet alapján:
számított: C: 59,32, H: 8,07, N: 4,77%, 60 talált: C: 59,12, H: 8,02, N: 4,77%.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (6)
1. Eljárás az (I) általános képletű amino-acillabdán-származékok — a képletben
Rj jelentése R2R3N-CH(R4)CO- általános képletű csoport, az utóbbi képletben
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy
R2 és R3 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidin-l-il-, morfolino-, tiomorfolino-, adott esetben egy hidroxilcsoporttal szubsztituált piperidino- vagy 4-es helyzetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinocsoportot képez,
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
R7 jelentése hidrogénatom vagy RsCO- általános képletű csoport, az utóbbi képletben Rs jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport — valamint gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
i) egy (3) általános képletű vegyületet — a képletben R7 jelentése a tárgyi körben megadott—egy (9) általános képletű vegyülettel — a képletben R4 jelentése a tárgyi körben megadott, és Hal jelentése bróm- vagy klóratom — reagáltatunk, egy tercier amin jelenlétében, és ii) egy kapott (2’) általános képletű vegyületet — a képletben Rí jelentése HalCHR4C0- általános képletű csoport, ahol R4 és Hal jelentése a fenti és R7 jelentése a fenti — egy (10) általános képletű aminnal — a képletben R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, és iii) kívánt esetben a kapott (1) általános képletű vegyületet savaddiciós sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 és R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy (10) általános képletű aminként olyan vegyületet használunk, amelynek képletében R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 és R3 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidin-l-il-, morfolino-, tiomorfolino- vagy adott esetben egy hidroxilcsoporttal szubsztituált piperidinocsoportot képez, azzal jellemezve, hogy (10) általános képletű aminként olyan vegyületet használunk, amelynek képletében R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott.
4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy (9) általános képletű vegyületként olyan vegyületet használunk, amelynek képletében R4 jelentése a tárgyi körben megadott.
5. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására,
-8HU 201043 Β amelyek képletében R7 jelentése -CORs általános képletű csoport, ahol Rs jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy (3) általános képletű kiindulási vegyületként olyan vegyületet használunk, amelynek képletében R7 jelentése a tárgyi körben megadott.
6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szelő rinti eljárással előállított (1) általános képletű amino-acil-labdáflt — amelynek képletében Rí és R7 jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható
5 savaddiciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
-9HU 201W3 Β 'í
-10(9)
HU 201043 Β
Int. Cl5: C 07 D 311/92, A 61 K 31/35
HalCHR^COHal
R2R3NH (10)
-11HU 201043 Β
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US68177984A | 1984-12-14 | 1984-12-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT40636A HUT40636A (en) | 1987-01-28 |
| HU201043B true HU201043B (en) | 1990-09-28 |
Family
ID=24736768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU854740A HU201043B (en) | 1984-12-14 | 1985-12-11 | Process for production of amin-acyl-labdanes and medical compositions containing them as active substance |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0191166B1 (hu) |
| JP (1) | JPS61145178A (hu) |
| KR (1) | KR900007625B1 (hu) |
| AR (1) | AR243877A1 (hu) |
| AT (1) | ATE60767T1 (hu) |
| AU (2) | AU577912B2 (hu) |
| CA (1) | CA1307529C (hu) |
| DE (1) | DE3581725D1 (hu) |
| DK (1) | DK167218B1 (hu) |
| ES (1) | ES8703460A1 (hu) |
| FI (1) | FI87208C (hu) |
| GR (1) | GR852981B (hu) |
| HU (1) | HU201043B (hu) |
| IE (1) | IE58698B1 (hu) |
| NO (1) | NO171064C (hu) |
| NZ (1) | NZ214532A (hu) |
| PH (1) | PH24599A (hu) |
| PT (1) | PT81659B (hu) |
| ZA (1) | ZA859556B (hu) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0193132B1 (en) * | 1985-03-01 | 1991-04-17 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Labdan-derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments |
| IN163242B (hu) | 1985-05-03 | 1988-08-27 | Hoechst India | |
| AU591196B2 (en) * | 1985-11-15 | 1989-11-30 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Novel forskolin derivatives |
| JPS6310783A (ja) * | 1985-11-15 | 1988-01-18 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規フオルスコリン誘導体 |
| US4734513A (en) * | 1986-03-31 | 1988-03-29 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Method of synthesizing forskolin from 9-deoxyforskolin |
| US4740522A (en) * | 1986-08-28 | 1988-04-26 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Oxolabdanes useful as pharmaceuticals for reducing intraocular pressure |
| US5247097A (en) * | 1986-08-28 | 1993-09-21 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Oxolabdanes |
| CA1307530C (en) * | 1986-12-29 | 1992-09-15 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Carbamoyloxylabdanes, intermediates and a process for the preparation thereof and their use as medicaments |
| US4920146A (en) * | 1986-12-29 | 1990-04-24 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | Carbamoyloxylabdane compounds useful in reducing intraocular pressure |
| US5646175A (en) * | 1987-12-28 | 1997-07-08 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Carbamoyloxylabdane compounds |
| US5302730A (en) * | 1987-06-29 | 1994-04-12 | Nippon Kayaku Kk | Process for the preparation of 6,7-diacyl-7-deacetylforskolin derivatives |
| US4916204A (en) * | 1987-07-31 | 1990-04-10 | Massachusetts Institute Of Technology | Pure polyanhydride from dicarboxylic acid and coupling agent |
| US5846992A (en) * | 1987-10-08 | 1998-12-08 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Synergistic intraocular pressure lowering combinations |
| US4902696A (en) * | 1987-10-08 | 1990-02-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Synergistic intraocular pressure lowering combinations |
| US4883793A (en) * | 1988-05-09 | 1989-11-28 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Hydrazinocarbonyloxylabdanes for treating cardiac failure |
| US5051132A (en) * | 1989-06-15 | 1991-09-24 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Lyophilized preparation of 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2654796A1 (de) * | 1976-12-03 | 1978-06-08 | Hoechst Ag | Polyoxygenierte labdan-derivate |
| IL59004A0 (en) * | 1978-12-30 | 1980-03-31 | Beecham Group Ltd | Substituted benzamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0193132B1 (en) * | 1985-03-01 | 1991-04-17 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Labdan-derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments |
-
1985
- 1985-12-04 AT AT85115383T patent/ATE60767T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-04 EP EP85115383A patent/EP0191166B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-04 DE DE8585115383T patent/DE3581725D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-11 HU HU854740A patent/HU201043B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-12-12 NZ NZ214532A patent/NZ214532A/xx unknown
- 1985-12-12 GR GR852981A patent/GR852981B/el unknown
- 1985-12-12 PT PT81659A patent/PT81659B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-12-12 FI FI854919A patent/FI87208C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-12-12 AR AR85302563A patent/AR243877A1/es active
- 1985-12-12 ES ES549860A patent/ES8703460A1/es not_active Expired
- 1985-12-12 PH PH33164A patent/PH24599A/en unknown
- 1985-12-13 JP JP60279417A patent/JPS61145178A/ja active Pending
- 1985-12-13 NO NO855026A patent/NO171064C/no unknown
- 1985-12-13 IE IE316085A patent/IE58698B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-12-13 KR KR1019850009388A patent/KR900007625B1/ko not_active Expired
- 1985-12-13 DK DK578585A patent/DK167218B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-12-13 AU AU51316/85A patent/AU577912B2/en not_active Ceased
- 1985-12-13 CA CA000497652A patent/CA1307529C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-13 ZA ZA859556A patent/ZA859556B/xx unknown
-
1989
- 1989-07-14 AU AU38132/89A patent/AU620421B2/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE60767T1 (de) | 1991-02-15 |
| KR860004915A (ko) | 1986-07-16 |
| DK578585D0 (da) | 1985-12-13 |
| EP0191166A2 (en) | 1986-08-20 |
| AU5131685A (en) | 1986-07-17 |
| JPS61145178A (ja) | 1986-07-02 |
| IE853160L (en) | 1986-06-14 |
| FI854919A0 (fi) | 1985-12-12 |
| PT81659A (en) | 1986-01-01 |
| NO855026L (no) | 1986-06-16 |
| GR852981B (hu) | 1986-04-08 |
| FI87208C (fi) | 1992-12-10 |
| KR900007625B1 (ko) | 1990-10-17 |
| EP0191166B1 (en) | 1991-02-06 |
| AU3813289A (en) | 1989-10-26 |
| HUT40636A (en) | 1987-01-28 |
| ES549860A0 (es) | 1987-02-16 |
| FI87208B (fi) | 1992-08-31 |
| NO171064B (no) | 1992-10-12 |
| DE3581725D1 (de) | 1991-03-14 |
| IE58698B1 (en) | 1993-11-03 |
| PT81659B (pt) | 1988-04-21 |
| EP0191166A3 (en) | 1988-03-02 |
| AR243877A1 (es) | 1993-09-30 |
| CA1307529C (en) | 1992-09-15 |
| AU577912B2 (en) | 1988-10-06 |
| FI854919A7 (fi) | 1986-06-15 |
| NO171064C (no) | 1993-01-20 |
| ZA859556B (en) | 1986-08-27 |
| AU620421B2 (en) | 1992-02-20 |
| NZ214532A (en) | 1989-05-29 |
| ES8703460A1 (es) | 1987-02-16 |
| PH24599A (en) | 1990-08-17 |
| DK167218B1 (da) | 1993-09-20 |
| DK578585A (da) | 1986-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU201043B (en) | Process for production of amin-acyl-labdanes and medical compositions containing them as active substance | |
| US4639446A (en) | Aminoacyllabdanes, pharmaceutical compositions and use | |
| EP0193132B1 (en) | Labdan-derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| HU198934B (en) | Process for producing 2-aminopurine derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredient | |
| US4673752A (en) | Aminoacyllabdanes | |
| HU203234B (en) | Process for producing new, multiply oxygenated labdane derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| US4677103A (en) | Labdane compounds, pharmaceutical compositions and use | |
| US4666904A (en) | Aminoacyllabdanes, pharmacuetical compositions and use | |
| US4672115A (en) | Process for preparing aminoacyllabdanes | |
| HU206875B (en) | Process for producing carbamoyl-oxy-labdane derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| EP0161867A2 (en) | 5,6,7,8-Tetrahydroquinolines and 5,6-dihydropyrindines and their therapeutic use | |
| EP0292400B1 (fr) | Dérivés du Spiro (4,5) décane, leur procédé de préparation et les compositons pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0257631B1 (en) | Oxolabdanes, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US4900737A (en) | Isoquinoline derivatives | |
| CZ24894A3 (en) | Quaternary ammonium derivatives (-) and (+)-10- (azabicyclo/2.2.2/-oct-3-yl-methyl)-10h-phenothiazine, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| HU203886B (en) | Process for producing 12-halogeno-forscholine derivatives and pharmaceutical compositions contining them as active components | |
| US4771049A (en) | Labdanes, pharmaceutical compositions and use | |
| FR2549062A1 (fr) | Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US4963537A (en) | Labdane compounds, pharmaceutical compositions and use | |
| EP0254167B1 (en) | 1-hydroxy-5-oxo-5h-pyrido(3,2-a)-phenoxazine-3-carboxylic acid esters | |
| JPS59227879A (ja) | ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体 | |
| CN117924399A (zh) | 一种基于氧化应激和抗淀粉样聚集机制的化合物、其制备方法和用途 | |
| US4576960A (en) | 6,11-Dihydro-11-oxo-dibenz[b,e]oxepin derivatives | |
| US5247097A (en) | Oxolabdanes | |
| US5130332A (en) | Oxolabdanes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |