HU200335B - Process for producing substituted benzimidazoles and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents
Process for producing substituted benzimidazoles and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU200335B HU200335B HU883607A HU360788A HU200335B HU 200335 B HU200335 B HU 200335B HU 883607 A HU883607 A HU 883607A HU 360788 A HU360788 A HU 360788A HU 200335 B HU200335 B HU 200335B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- compound
- hydrogen
- physiologically acceptable
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 55
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 title description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 N-cortosuccinimide Chemical compound 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- CMYUMOFGNOSCMX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-(chloromethyl)-4-methoxypyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=NC(CCl)=C1Cl CMYUMOFGNOSCMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLKNGCUAIIWFEX-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-methoxypyridin-2-yl)methanol Chemical compound COC1=CC=NC(CO)=C1Cl FLKNGCUAIIWFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CROJIWAIQSTHRB-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-chloro-4-methoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]-6-methoxy-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1SCC1=NC=CC(OC)=C1Cl CROJIWAIQSTHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGNBMJOEAFELOO-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-chloro-4-methoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6-methoxy-1h-benzimidazole Chemical compound N1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=CC(OC)=C1Cl WGNBMJOEAFELOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYWIUJDYDBTTBT-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-bromo-4-methoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]-6-methoxy-1h-benzimidazole;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1SCC1=NC=C(Br)C(OC)=C1C GYWIUJDYDBTTBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUKTYQZFVHOEKZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-bromo-4-methoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6-methoxy-1h-benzimidazole Chemical compound N1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(Br)C(OC)=C1C CUKTYQZFVHOEKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPHOUHKTRTFRP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=C(Cl)C(Cl)=CC=[N+]1[O-] VEPHOUHKTRTFRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZZTHNZBXWOMO-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-methoxy-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound COC1=CC=[N+]([O-])C(C)=C1Cl YLZZTHNZBXWOMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBQWQAHXURCNIW-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-methylpyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=NC(C)=C1 WBQWQAHXURCNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHZOBJBWXJSCSN-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2NC(=S)NC2=C1 HHZOBJBWXJSCSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOFBRZWVWJCLGM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound COC1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 KOFBRZWVWJCLGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229950010338 fencarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N iodosobenzene Chemical compound O=IC1=CC=CC=C1 JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- BZGIPVGCJGXQTA-UHFFFAOYSA-N s-[2-(diethylamino)ethyl] n,n-diphenylcarbamothioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)SCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 BZGIPVGCJGXQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert-Butyl hydroperoxide Substances CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új szubsztituált benzimidazolok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Gyomorsavszekréciót gátló hatású benzimidazolszármazékok szerepelnek például a 184.322, számú és a 197.013. számú európai szabadalmi bejelentésekben.
Új (I) általános képletű nagyhatású gyomorsavszekréciógátló vegyületeket állítottunk elő—ahol az (I) általános képletben
T jelentése -S- vagy -SO-csopot,
R , R2, R3 és R’lehet hidrogén- vagy halogénatom, trifluormetil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoR^ R2, R3 és R4 közöl legalább 3 hidrogénatom;
R3 jelentése hidrogénatom, & RíJúdrogénatom,
R8 és R10 azonos vagy különböző lehet hidrogénvagy halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport azzal a megkötéssel, hogy R8 és R10 közül legalább az egyik halogénatomot jelent,
R7jelentése 1-4 szénatomos alkoxiesoport.
Előállítjuk továbbá ezen vegyületek fiziológiailag elfogadható sóit is.
Az alkil- és az alkoxiesoportok egyenes vagy elágazó láncnak lehetnek.
A halogén lehet fluor-, klór- vagy bróm- vagy jódt, atom.
Az 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet például metil-, etil-, propil-, butilcsoport vagy ezek szerkezeti izomeijei.
Adott esetben a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületekben előforduló aszimmetrikus szén- és kénatomok R- és S-konfiguráciőban is előfordulhatnak. Ilyen esetekben az (I) általános képletű vegyületek a tiszta enantiomerek vagy sztereoizomerelegyek, például enantiomerelegy és diasztereomerelegy formájában fordulnak elő.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képlettvegyületek, ahol T jelentése -SO-csoport, R2, R, R7 és R° hidrogénatom, R9 jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-, R8 és R10 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, miközben R8 és R10 közül az egyiknek halogénnek kell lenni.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egv (ID általános képletű vegyületet — ahol R1, R, R3, R4 és R5 jelentése a fenti és X1 -SH-csoport —egy (IID általános képletű vegyülettel— ahol R6,
R , R , R és R jelentése a fenti és X kilépőcsoport —reagáltatunk és kívánt esetben
i) egy kapott T jelentésében -S-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet -SO-csoportot tartalmazó vegyületté oxidáljuk, ii) egy kapott (I) általános képlett vegyületet fiziológiailag elfogadható sóvá alakítunk, a fenti lépéseket más sorrendben is elvégezhetjük.
Ha a (Π) általános képlett vegyületet (IID általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, akkor X2 kilépőcsoportot jelent, amely nukleofil csoport, például klór-, bróm- vagy jódatom, -O-SOtÖft, -O-SO2CF3 vagy -O-SCh-(C6H4-pCH3). X2 kílépőcsoport ezen kívül jelenthet még 1-4 szénatomos aciloxi-, előnyösen 1-4 szénatomos alkanoiloxi-, például acetoxi-csoportot vagy hidroxilcsoportot
A (Π) és (IID általános képletű vegyületek vagy ezek sói reakcióját inért oldószerben, például vízben, metilén-kloridban, metanolban, etanolban, ageton5 bán, ecetsav-etil-észterben, toluolban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, vagy ezen oldószerek elegyében végezhetjük célszerűen szerveden vagy szerves bázis, például nátrium- vagy kálium-hidroxid, -karbonát, 10 alkoxid,-hidrid, -amid, vagy ammóniák, trietil-amin, tributil-amin, piridin jelenlétében -20—+150’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-80 ’C közötti hőmérsékleten. Az így kapott (I) általános képletű vegyületeket fiziológiailag elfogadható sókká alakít15 juk.
A T helyén -S-t tartalmazó (D általános képletű vegyületeketmegfelelőoxidálószerekkelThelyén -SOcsoportot tartalmazó vegyületekké alakíthatjuk.
Ezeket a reakciókat megfelelő inért oldószerben, 20 például metilén-kloridban, kloroformban, széntetrakloridban, 1,2-diklór-etánban, toluolban, ecetsav-etilészterben, ecetsavban, tirfluor-ecetsavban, vízben, metanolban, etanolban vagy ezek elegyében hajthatjuk végre -20—+150 ’C, előnyösen -10—+40 ’C közötti hőmérsékleten.
Oxidálószerként használhatunk hidrogénperoxidot, persavakat, perésztereket, például perecetsavat trifluor-perecetsavat monoperftálsavat m-klór-perbenzoesavat és észtereiket, ózont, dinitrogén-tetrao30 xidot jodozilbenzolt, N-któr-szukdnimidet 1-którbenztriazolt, nátrium-hipokloritot kálium-peroxodiszulfátot, t-butil-hipokloritot tetrabutil-ammónium-perjodátot vagy -peimanganátot nátrium-metapeijodátot, szelén- vagy mangán-dioxidot cerammo35 nitrátot, krómsavat, klórt, brómot, diazabiciklo[2^]oktán-bróm-komplexet dioxán-dibromidot piridinium-bromid-perbromidot szulfuril-kloridot 2-arilszulforyl-3-aril-oxaziridint, titán-tetraizopropilátot/terc-butil-hidroperaxidot (adott esetben D-, ill.
L-boikősav dialkil-észtereinek és meghatározott mennyiségű víz hozzáadásával).
Ugyanígy izolált adott esetben immobilizált oxidáló enzimeket vagy mikroorganizmusokat is használhatunk oxidálószerként
Az oxidálószereket ekvimoláris mennyiségben, adott esetben 5-10 mól%-os feleslegben alkalmazzuk, ha T= -SO-csoporttá oxidálunk.
A (Π) általános képletű intermedier benzimidazolszármazékok ismertek vagy ismert eljárások analógi50 ájára állíthatók elő. A (Π) általános képletű vegyületek például úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő (IV) általános képletű vegyületeket széndiszulfiddal reagáltatjuk alkálifémhidroxid jelenlétében, vagy kálium-etil-xantogenáttal vagy tio-foszgénnel reagáltat55 juk. (Őre. Synth, 2Q 56). _
Az X2 helyén hidroxilcsoportot és R6 és R7 helyé, hidrogénatomot tartalmazó (ΙΠ) általános képletű vegyületek előállíthatók (a (VEI) általános képlett vegyületekből, ahol R8 és R8, valamint R10 jelentése a fenti, átrendeződéssel, például ecetsav-anhidriddel vagy trifluor-ecetsav-anhidriddel.
Ha az X2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (ΓΠ) általános képlett vegyületeket halogénezőszerrel, például tionil-kloriddal vagy egy más nukleofil leold65 ható kilépőcsoportot tartalmazó reagenssel, például
-2HU 200335 Β paratoluol-szulfonil-kloriddal kezeljük, akkor X2 helyén nukleofil kilépőcsoportot tartalmazó (ΙΠ) általános képletű vegyületeket kapunk.
A (ΠΙ) általános képletű közbenső termékeket ismert eljárások analógiájára állíthatjuk elő, például The Chemistry of Heterocyclic Compounds-Pyridine and its Derivatives 2. és 3. részkötet, E. Klingsbert Ed., Interscience Publishers, 1962.
Α(ΙΠ) általános képletü vegyületeket, ahol X2hidroxicsoportot jelent, például az 1. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
A 2. reakcióvázlat segítségével például olyan (ΠΠ általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol X2 jelentése hidroxilcsoport, R8 jelentése klóratom és R10 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsopqrt.
Az X2 helyén klóratomot tartalmazó (ΠΏ általános képletű vegyületeket, amelyekben R8 és Rro közül az egyik klór- vagy brómatomot jelent és a másik alkilcsoport, előállíthatjuka 3. reakció vázlat segítségével, vagy a 4. reakcióvázlat révén.
Az R10 helyén metilcsoportot tartalmazó (XXVII) képletü vegyületek előállítása 2,5-dimetil-piridin- brómozásával ismert az irodalomból (Abblard és társai, Bull. Soc. Chim. Francé 1972.6. szám, 2430).
Az új (I) általános képletű vegyületek és sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek.
Különösen gátolják a gyomorsav-elválasztíst, és ezenkívül kivló gyomor- és bél-védőhatást mutatnak.
Gyomor- és bél-védőhatáson a gyomor- és béltraktus betegségének megelőzését és kezelését értjük, különösen a gyomor- és béltraktus gyulladásos betegségei és sérülései (például Ulcus ventriculi, Ulcus duódéra, Gastritis, gyomorsavtúltengés vagy gyógyszeres kezelést igénylő ingerlékeny gyomor, melyek előidézői például a mikroorganizmusok, baktérium, toxinok, gyógyszerek, például gyulladásgátlók és reuma elleni szerek, továbbá vegyszerek, példáid metanol, valamint gyomorsav vagy stressz-szituációk.
Kiváló tulajdonságaik következtében az (D általános képletű szubsztituált benzimidazolok és fannakológiailag elfogadható sóik kiválóan alkalmasak a humán és állatgyógyászat területén, különösen a gyomor és bél-betegségek kezelésére és megelőzésére, valamint a túl magas gyomorsav elválasztáson alapuló betegségek kezelésére, illetve megelőzésére.
Azt találtuk, hogy a Colon-K+-ATP-áz (lásd Gustin, Goodman, J. Bioi. Chem. 256 /1981/ 1065110656) in vitro gátolható olyan vegyületekkel, amelyek az (I) általános képletű vegyületek savas kezelésével (például nátrium-acetát/HCl-pufferrel kb. 454 pH-értéknél) keletkeznek. Az ilyen átalakulási termékek in vivő is keletkezhetnek, amikor az (I) általános képletű vegyületek áthaladnak a gyomor-béltraktuson. Hogy milyen mértékben keletkeznek, azt a szubsztitúciós mintától és a pH-tól függ.
A Colon-K*-ATP-áz-nak lényeges befolyást tulajdonítanak a bél nyálkahártyán lévő elektrolit egyensúlyra. A Colon-K+ATP-áz gátló anyagok, mint amilyeneket fent említettünk, ennélfogva be tudnak avatkozni ebbe az egyensúlyba, és a zavart elektrolitegyensúllyal járó betegségek kezelésére alkalmasak.
A találmány szerint tehát az © általános képletű vegyületeket, illetve ezek savaddíciós sóikat hasmenés megbetegedések kezelésére is használhatjuk.
Ilyen betegségek a gyulladásos bélmegbetegedések, például kolera, paratifusz, utazásos hasmenés vagy az . elválasztást fokozó hasmenésfonnák, valamint a Colitis ulcerosa és regionális enteritisz.
Az (I) általános képletű vegyületeket a fent megadott betegségek kezelésére és megelőzésére is alkalmazzuk.
A találmány szerint gyógyászati készítményeket állítunk elő, amelyek a fenti betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmasak.
Ezek a gyógyszerkészítmények egy vagy több φ általános képletű vegyületet és/vagy farmakológiailag elfogadható sóit tartalmazzák.
Agyógyszerkészítményeket ismert módon állítjuk elő.
A hatóanyagokat megfelelő gyógyászati segédanyagokkal összekeverve tabletta, drazsé, kapszula, kúp, emulzió, szuszpenzió vagy oldat formájában alkalmazzuk, ahol a hatóanyagtartalom előnyösen 0,1 és 96 tömeg% között változhat
A szakember számára nyilvánvaló, hogy milyen segédanyagokat használ a kívánt gyógyszerkészítmény előállításához. Oldószerek, gélképzők, kúpalapanyagok, tabletta-segédanyagok és hordozók mellett például antioxidánsokat, diszpergálószereket, emulgeátorokat, habzásgátlókat, ^javítókat, konzerválószereket, oldásközvetítőket vagy színezékeket is alkalmazhatunk.
A hatóanyagokat orálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk, előnyös az orális adagolás.
Általában a humán gyógyászatban előnyösnek mutatkozik, a hatóanyagokat vagy hatóanyagot orális adagolásnál napi dózisban 0,01-20 mg/testtömegkg dózisban, adott esetben több, előnyösen 1-4 egyszeri adagban adagolni a kívánt eredmény eléréséhez. Parenterális alkalmazásnál hasonló, illetve különösen intravénás adagolásnál rendszerint alacsonyabb dózisok alkalmazhatók. A szükséges optimális dózis megállapítása és az alkalmazás módja a szakember tudásához tartozik.
Amennyiben a találmány szerint előállított vegyületeket és/vagy sóikat fent megadott betegségek kezelésére használjuk, akkor a gyógyászati készítmények más győgyszercsoportok egy vagy több farmakológiai komponenseitis tartalmazhatják, például antacidokat, például alumínium-hidroxidot, magnézium-alumínátot, nyugtátokat, például benzodiazepineket, például diazepámot, görcsoldókat, például bietámiverint, kamilofint, antikolinergiás szereket, például axifenciklimint, fencarbamidot, lokális anesztetíkumot, például tetrakaint, prokaint, adott esetben gyomor antagonistákat, fermentumokat, vitaminokat vagy aminosavakat js adagolhatunk.
Az orális adagolásnál a hatóanyagokat a szokásos adalékokkal, például hordozókkal, stabilizátorokkal vagy inért hígítókkal összekeverjük és ismert módszerekkel alakítjuk ki a megfelelő adagolási formát, például tablettát, drazsét, kapszulát, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenziókat, vagy vizes, alkoholos vagy olajos oldatokat Inért hordozóként alkalmazhatunk például gumiarábikumot, magnéziumot, magnézium-karbonátot, tejcukrot, glükózt vagy keményítőt, különösen kuKoricakeményítőL Ezután száraz vagy nedves granulálás következhet Olajos hordozóként vagy oldószerként például növényi és állati olajokat
-3HU 200335 Β használhatunk, ilyenek a napraforgóolaj vagy csukamájolaj. Szubkután vagy intravénás alkalmazáshoz a hatóanyagokat vagy fiziológiailag elfogadható sóit kívánt esetben szokásos anyagokkal, példul oldásközvetítővel, emulgeátorral vagy további segédanyagokkal együtt feloldhatjuk, szuszpendálhatjuk vagy emulgeálhatjuk. Oldószerként az új hatóanyagok és megfelelő fiziológiailag elfogadható sói számára szóbajöhetnek például a víz, fiziológiás konyhasóoldatok, vagy alkoholok, például etanol, propanol, vagy glicerin, de használhatók cukor-oldatok, például glükóz- vagy mannit-oldatok vagy a különböző oldószerek elegye is.
Az alábbi példákban a találmány további eljárásrészleteit világítjuk meg.
A megadott olvadási és bomláspontok nincsenek korrigálva vagy standardizálva.
la. példa
3-Klór-4-metoxi-2-pikolin-N-oxid
0,51 g nátriumból és 20 ml metanolból nátriummetilát-oldatot állítunk elő, melyhez -10 ’C-on 3,5 g
3,4-diklór-2-pikolin-N-oxidot adagolunk 20 ml vízmentes metanolban. Lassan hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre, és utána 1 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot vízzel elegyítjük, diklór-metánnal extraháljuk, és az oldószert lepároljuk.
Színtelen kristályokat kapunk diizopropil-éterből történő átkristályosítással, op.: 94-97 ’C. Termelés: 84%.
lb. példa
3-Klór-2-hidroxi-metil4-metoxi-piridin g 3-klór4-metoxi-2-pikolin-N-oxidot 8 ml jégecetben oldunk, és keverés közben 90 *C-on 14 ml ecetsavanhidriddel elkeverjük. 2 óra hosszat melegítjük 110-115 ’C hőmérsékleten, majd hagyjuk lehűlni 80 ’C-ra, és 25 ml metanolt csepegtetünk hozzá. Ezt követően csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 20 ml vízzel és 8 gnátriumhidroxiddal kis részletekben elegyítjük, és'ezt az elegyet 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés után diklór-metánnal extraháljuk, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot dietil-éteirel kristályosítjuk. 103-105 ’C-on olvadó szilárd anyagot kapunk. Ibrmelés: 45%.
le. példa
3-Klór-2-klór-metil-4-metoxi-piridin-hidroklorid
2,6 g 3-Klór-2-hidroxi-metil-4-metoxi-piridin és 30 ml diklór-metán elegyéhez -10-15 ’C-on 3,5 ml tionil-klorid 25 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük, majd 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert lepároljuk és a maradékot dietil-éteirel kristályosítjuk. 145-146 ’C-οη olvadó színtelen kristályokat kapunk.
ld. példa
2-(3-Klór-4-metoxi-2-pikolil-tio)-5-metoxi-lHbenzimidazol
0,45 g 5-Metoxi-2-merkapto-benzimidazol 12 ml etanollal készített oldatához 6,2 ml 2 n vizes náttiumhidroxidot adunk, és -10 ’C-on keverés közben részletekben hozzáadunk 0,55 g 3-klór-2-klór-metil-4metoxi-piridin-hidrokloridot Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegendi, egy óra hosszat keverjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot dik4 lór-metánban felvesszük. Az elegyet vízzel mossuk. A szerves fázis szárítása után, amely magnéziumszulfát felett történik, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot etilacetáttal kieselgelen kromatografáljuk. A megfelelő frakciókból kapott nyers terméket dietil-éterből átkristályosítjuk. Színtelen kristályokat kapunk, melyek 161-163 ’C-on olvadnak. Termelés: 60%.
2. nélda
2-(3-Klór4-metoxi-2-pikolil-szulfinil)-5-metoxi lH-benzimidazol
Az ld) példából kapott 0,42 g, cím szerinti vegyületet 15 ml diklór-metánban oldjuk és 20 ml vizes kálium-dihidrogén-foszfát és dinátrium-hidrogén-foszfát elegyéből álló vizes 73 pH-jű puffer-oldattal elegyítjük. Ezután szobahőmérsékleten 0,25 g metaklórperbenzoesavat adunk hozzá cseppenként dikkk-metánban oldva. A szerves fázis leválasztása és magnézium-szulfát feletti szárítása, valamint az oldószer ledesztillálása után a maradékot dietil-éterrel kristályosítjuk. Op.: 162-164 ’C. Termelés: 73%.
3. példa
2-(3-Klór4-metoxi-2-pikolil-tio)-5-trifluor-metillH-benzimidazol
A cím szerinti vegyületet az ld) példa analógiájára 5-trifluor-metil-2-merkapto-benzimidazolból és 3klór-4-metoxi-2-klór-metil-piridin-hidiokloridból állítjuk elő. Az olajos maradékot vízzel elegyítve kristályosítjuk. Op.: 108 ’C (bomlik). Ibrmelés: 89%.
4. példa
2-03-Klór4-metoxi-2-pikolil-szulfmil)-5-trifluormetil-lH-benzimidazol
A cím szerinti vegyületet a 2. példa analógiájára a
3. példa szerinti vegyületből állítjuk elő, op.: 162 ’C (bomlik). Termelés: 85%.
Az 1. és 2. példával analóg módon állítjuk elő:
5. példa
2-(3-Klór~4-metoxi-2-pikolil-tio)-lH-benzimidazol
Op.: 113 ’C (bomlik). Termelés: 72%.
6. példa
2-(5-Bróm4-metoxi-3-meűl-2-pikolil-tio)-5-metoxi-lH-benzimidazol-dihidroklorid
Op.: 197’C (bomlik).
7. nélda
2-(5-Bróm4-metoxi-3-metil-2-pikolil-szulfinil)5-metoxi-lH-benzimidazd
Op.: 175-176 ’C. Ibrmelés: 76%.
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás © általános képletű vegyüietek—aholT jelentése -S-, vagy -SO-csoport,R , R2, R3 és R4 lehet hidrogén- vagy halogénatom, trifluonnetil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoR8 és R10 azonos vagy különböző lehet, és lehet hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R8 és R ° közül legalább az egyik halogénatomot jelent,R^jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, valamint fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóik elő-4HU 200335 Β tüttfeán, azzal jellemezve, hogy egv (ID általános képletű vegyületet — ahol R ,R , R3, R*és R3 jelentése a fenti és X1 jelentése -SHcsaport -z?g)L egX 0Φ általános képletű vegyülettel — ahol R , R7, R8, R* és R*° jelentése a fenti és X2 kilépőcsoport—reagáltatunk és kívánt esetbeni) egy kapott T jelentésében -S-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet -SO-csoportot tartalmazó Q) általános képleté vegyületté oxidáljuk, óatagy ii) egy kapott (I) általános képleté vegyületet fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóvá alakítunk, míg az íj-ü) lépéseket más sorrendben is végezhetjük.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás T helyén -SOcsoportot tartalmazó (I) általános képleté vegyületek és fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatunk.
- 3. Az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képleté vegyületek és fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, aholT jelentése-SO-csoport,R2 R, R6 és R7 jelentése hidrogénatom,R. jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport,R8 és R10 azonos vagy külOhbüző és lehet hidrogénatom, halngénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R8 és R ° közül legalább az egyik halogénatom azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
- 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására azzaljellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képleté vegyületet vagy fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóját gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverünk, és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873722810 DE3722810A1 (de) | 1987-07-10 | 1987-07-10 | Substituierte benzimidazole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und deren verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT48620A HUT48620A (en) | 1989-06-28 |
| HU200335B true HU200335B (en) | 1990-05-28 |
Family
ID=6331295
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU883607A HU200335B (en) | 1987-07-10 | 1988-07-08 | Process for producing substituted benzimidazoles and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0298440A1 (hu) |
| JP (1) | JPS6429374A (hu) |
| KR (1) | KR890002106A (hu) |
| AU (1) | AU1888488A (hu) |
| DE (1) | DE3722810A1 (hu) |
| DK (1) | DK384088A (hu) |
| FI (1) | FI883251A7 (hu) |
| HU (1) | HU200335B (hu) |
| IL (1) | IL87038A0 (hu) |
| NO (1) | NO883047L (hu) |
| NZ (1) | NZ225346A (hu) |
| PT (1) | PT87942A (hu) |
| ZA (1) | ZA884878B (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA889194B (en) * | 1987-12-11 | 1989-08-30 | Byk Gulden Lomberg Chemisch Fa | Novel benzimidazole derivatives |
| WO1989011479A1 (fr) * | 1988-05-25 | 1989-11-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Nouveaux composes fluores d'alkoxyde |
| SE8804629D0 (sv) * | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ab Haessle | New therapeutically active compounds |
| US5049674A (en) * | 1989-12-20 | 1991-09-17 | Aktiebolaget Hassle | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles |
| SE9002043D0 (sv) * | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Astra Ab | Improved method for synthesis |
| SE9002206D0 (sv) * | 1990-06-20 | 1990-06-20 | Haessle Ab | New compounds |
| ATE184602T1 (de) * | 1990-06-20 | 1999-10-15 | Astra Ab | Dialkoxypyridinylbenzimidazolderivate, verfahren zur herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
| NZ244301A (en) * | 1991-09-20 | 1994-08-26 | Merck & Co Inc | Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds |
| US5504082A (en) * | 1992-06-01 | 1996-04-02 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Pyridine compound and pharmaceutical compostions |
| SK283805B6 (sk) | 1996-09-09 | 2004-02-03 | Slovakofarma, A. S. | Spôsob prípravy omeprazolu |
| AU6551198A (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-30 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3216843C2 (de) * | 1982-05-05 | 1986-10-23 | Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg | 3-Thiomethyl-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| AU568441B2 (en) * | 1984-09-24 | 1987-12-24 | Upjohn Company, The | 2-(pyridylalkenesulfinyl) benzimidazole derivatives |
| JO1406B1 (en) * | 1984-11-02 | 1986-11-30 | سميث كلاين اند فرينش لابوراتوريز ليمتد | Chemical compounds |
| FI864138A7 (fi) * | 1985-10-16 | 1987-04-17 | Fisons Plc | Heterocykliska blandningar. |
| GB8610607D0 (en) * | 1986-04-30 | 1986-06-04 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
-
1987
- 1987-07-10 DE DE19873722810 patent/DE3722810A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-07-06 EP EP88110774A patent/EP0298440A1/de not_active Withdrawn
- 1988-07-07 NO NO88883047A patent/NO883047L/no unknown
- 1988-07-07 FI FI883251A patent/FI883251A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-07-07 ZA ZA884878A patent/ZA884878B/xx unknown
- 1988-07-08 PT PT87942A patent/PT87942A/pt unknown
- 1988-07-08 DK DK384088A patent/DK384088A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-07-08 JP JP63169163A patent/JPS6429374A/ja active Pending
- 1988-07-08 IL IL87038A patent/IL87038A0/xx unknown
- 1988-07-08 AU AU18884/88A patent/AU1888488A/en not_active Abandoned
- 1988-07-08 HU HU883607A patent/HU200335B/hu unknown
- 1988-07-08 NZ NZ225346A patent/NZ225346A/en unknown
- 1988-07-09 KR KR1019880008550A patent/KR890002106A/ko not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT48620A (en) | 1989-06-28 |
| FI883251A0 (fi) | 1988-07-07 |
| EP0298440A1 (de) | 1989-01-11 |
| IL87038A0 (en) | 1988-12-30 |
| PT87942A (pt) | 1989-06-30 |
| JPS6429374A (en) | 1989-01-31 |
| ZA884878B (en) | 1989-03-29 |
| NO883047L (no) | 1989-01-11 |
| AU1888488A (en) | 1989-01-12 |
| KR890002106A (ko) | 1989-04-08 |
| NZ225346A (en) | 1990-12-21 |
| DK384088A (da) | 1989-01-11 |
| FI883251A7 (fi) | 1989-01-11 |
| DK384088D0 (da) | 1988-07-08 |
| NO883047D0 (no) | 1988-07-07 |
| DE3722810A1 (de) | 1989-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT98035A (pt) | Processo para a preparacao de novos benzimidazois substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| HU200335B (en) | Process for producing substituted benzimidazoles and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| SK45096A3 (en) | Alkoxy alkyl carbamates from imidazo (1,2-a)pyridines, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing them and their use | |
| KR850000609B1 (ko) | 5-벤조일-6-클로로(또는 브로모)-1,2-디히드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1-카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| DK159441B (da) | 11-substituerede 5,11-dihydro-6h-dibenz(b,e)azepin-6-on-derivater, laegemidler indeholdende disse forbindelser og analogifremgangsmaade til forbindelsernes fremstilling | |
| EP0816338B1 (en) | 3-(bis-substituted-phenylmethylene)oxindole derivatives | |
| FR2549061A1 (fr) | Derives du spirosuccinimide utilisables comme medicaments | |
| US4818760A (en) | Derivatives of pyridylsulfinyl(benz-or thieno-)imidazoles and their use as gastric secretion inhibiting substances | |
| WO1982000822A1 (en) | Substituted oxiranecarboxylic acids,their preparation and their use as medicaments | |
| JPH0560831B1 (hu) | ||
| HK87696A (en) | Indolyl propanols, process for their preparation, their uses and preparation containing them | |
| JPH01106839A (ja) | アルカジエン誘導体類、それらの製造、およびそれらを含有している薬学的組成物 | |
| JPS61215388A (ja) | 置換ベンズイミダゾール誘導体 | |
| HU194244B (en) | Process for production of derivatives of new tieno /2,3-d/ imidasole and medical compounds containing thereof | |
| KR940005020B1 (ko) | 톨루이딘 유도체의 제조방법 | |
| HU179029B (en) | Process for preparing new oxadiazolo-pyrimidine derivatives | |
| US4929616A (en) | Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| HU201078B (en) | Substituted thieno-imidazole derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use as gastric secretion inhibitors, gastric protecting agents and as medicaments against intestinal inflammation | |
| JP3310687B2 (ja) | キノン誘導体 | |
| US4871734A (en) | Substituted thienoimidazole-toluidine derivatives as inhibitors of gastric acid secretion | |
| US4263455A (en) | Novel 2-sulphonyl- (or -sulphinyl)-2'-aminoacetophenones | |
| DE60013607T2 (de) | Bemzimidazolverbindungen und medikamente die diese enthalten | |
| US3963740A (en) | Benzo and benzothiopyranoindazole N-oxides | |
| PT755382E (pt) | Derivado de quinolona para tratamento da incontinencia urinaria | |
| EP0147691B1 (en) | Antihypertensive 3-aryl-1,2-benzisoxazolsulfonyl and-sulfinyl-alkanoic acids, a process for their preparation and their use for the preparation of medicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |