HU209724B - Process for preparing glucosidase inhibitors and pharmaceutical comp. contg. them - Google Patents
Process for preparing glucosidase inhibitors and pharmaceutical comp. contg. them Download PDFInfo
- Publication number
- HU209724B HU209724B HU906389A HU638990A HU209724B HU 209724 B HU209724 B HU 209724B HU 906389 A HU906389 A HU 906389A HU 638990 A HU638990 A HU 638990A HU 209724 B HU209724 B HU 209724B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- dideoxy
- imino
- arabinite
- deoxy
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 title 1
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 title 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- -1 deoxyglucosyl Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 6
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical group 0.000 claims 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical group OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims 1
- 125000003525 allosyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003420 altrosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000002446 fucosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O1)C)* 0.000 claims 1
- 125000002519 galactosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 33
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 19
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 3
- 229940077731 carbohydrate nutrients Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- NALRCAPFICWVAQ-AMVSKUEXSA-N (2s,3s,4s)-2-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxolane-3,4-diol Chemical compound COC1O[C@@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O NALRCAPFICWVAQ-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- BLQJIBCZHWBKSL-UHFFFAOYSA-L magnesium iodide Chemical compound [Mg+2].[I-].[I-] BLQJIBCZHWBKSL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001641 magnesium iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- JIYRTGOFMOEYBK-RQKPWJHBSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-2-(2-iodoethyl)-6-methoxy-3,4,5-tris(phenylmethoxy)oxane Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](CCI)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)OC)CC1=CC=CC=C1 JIYRTGOFMOEYBK-RQKPWJHBSA-N 0.000 description 1
- MLGOQFCVHKAMQL-RQKPWJHBSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-2-ethenyl-6-methoxy-3,4,5-tris(phenylmethoxy)oxane Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C=C)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)OC)CC1=CC=CC=C1 MLGOQFCVHKAMQL-RQKPWJHBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- BZCOSCNPHJNQBP-UPHRSURJSA-N (z)-2,3-dihydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)C(\O)=C(\O)C(O)=O BZCOSCNPHJNQBP-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- VQRBXYBBGHOGFT-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1CCl VQRBXYBBGHOGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPJGPLNPTWTIKO-MPUKMYDRSA-N 2-[(2r,3r,4s,5r)-6-methoxy-3,4,5-tris(phenylmethoxy)oxan-2-yl]ethyl methanesulfonate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](CCOS(C)(=O)=O)OC([C@@H]([C@H]1OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)OC)CC1=CC=CC=C1 YPJGPLNPTWTIKO-MPUKMYDRSA-N 0.000 description 1
- IMIUUOMKTPBICJ-RQKPWJHBSA-N 2-[(2r,3r,4s,5r,6s)-6-methoxy-3,4,5-tris(phenylmethoxy)oxan-2-yl]ethanol Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](CCO)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)OC)CC1=CC=CC=C1 IMIUUOMKTPBICJ-RQKPWJHBSA-N 0.000 description 1
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001065 D-fructopyranosyl group Chemical group OCC1([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO1)* 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102100024295 Maltase-glucoamylase Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOKYEUQDXDKNDX-DFLSAPQXSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-6-methoxy-3,4,5-tris(phenylmethoxy)oxan-2-yl]methanol Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OCC=1C=CC=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)OC)CC1=CC=CC=C1 MOKYEUQDXDKNDX-DFLSAPQXSA-N 0.000 description 1
- PVSUBFAYCHLUSG-JYIVOWJTSA-N [(2r,3s,4r,5r,6s)-6-methoxy-4,5-bis(phenylmethoxy)-2-(phenylmethoxymethyl)oxan-3-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C([C@H]1O[C@@H]([C@@H]([C@@H](OCC=2C=CC=CC=2)[C@H]1OS(=O)(=O)C(F)(F)F)OCC=1C=CC=CC=1)OC)OCC1=CC=CC=C1 PVSUBFAYCHLUSG-JYIVOWJTSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WISUUJSJSA-N aldehydo-L-xylose Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WISUUJSJSA-N 0.000 description 1
- 229930195726 aldehydo-L-xylose Natural products 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 108010028144 alpha-Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 238000002976 reverse transcriptase assay Methods 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADZJWYULTMTLQZ-UHFFFAOYSA-N tritylphosphane;hydrobromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)([PH3+])C1=CC=CC=C1 ADZJWYULTMTLQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 150000008501 α-D-glucopyranosides Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/044—Pyrrole radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Virology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A leírás terjedelme: 14 oldal (ezen belül 5 lap ábra)
HU 209 724 Β
A találmány eljárás új l,4-didezoxi-l,4-imino-D-arabinit-származékok, közelebbről az l,4-didezoxi-l,4-imino-D-arabinit N-glikozil-származékainak előállítására.
Tetrahedron Letters 42(20) 5685/5692 (1986) közlemény bizonyos D-arabinit vegyületeket ismertet, melyek hasonló szerkezetűek de nem azonosak a találmány szerinti eljárással előállítható 1,4-didezoxi-1,4imino-D-arabinit-származékokkal.
A találmány szerinti eljárással előállított új N-glikozil-származékok α-glükozidáz inhibitorok, s így jól alkalmazhatók a cukorbetegség, elhízás, valamint retrovírusok, főként HÍV vírus (AIDS-vírus) okozta betegségek gyógyításában.
A jelen találmány tárgya eljárás olyan (I) általános képletű 1,4-didezoxi-1,4-imino-D-arabinit-származékok valamint gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, melyek képletében n értéke 0, vagy 1;
R jelentése a dezoxilezett szénatomon keresztül kapcsolódó dezoxi-aldohexopiranozil- vagy didezoxialdo-heptopiranozil-csoport, amelynél az anomer szénatomon lévő hidroxilcsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal éterezett.
Savaddíciós sóként szervetlen savak, így például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, stb. sói; szerves karbonsavak, így például ecetsav, propionsav, glikolsav, tej sav, piruvinsav, malonsav, borkősav, fumársav, almasav, borostyánkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, és dihidroxi-maleinsav, benzoésav, 2-acetoxi-benzoésav, mandulasav stb. sói, valamint szerves szulfonsavak, így metánszulfonsav és p-toluolszulfonsav sói alkalmazhatók.
Az R-rel jelölt glikozil-csoport közvetlenül vagy egy (CH2)n metilén-csoporton keresztül - kapcsolódhat, az l,4-didezoxi-l,4-imino-D-arabinit-csoport nitrogén atomjához - a -(CH2)n-csoportban n értéke 0 vagy 1 - a hexóz gyűrű egy exociklusos vagy gyűrűs szénatomján keresztül, miáltal minden glikozil gyöknek számtalan helyzeti izomeije képződik.
Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó helyzeti izomerek, optikai és geometriai izomerek előállítása szintén a találmány tárgyához tartozik.
Az éter származékok azok a származékok, ahol az anomer szénatomhoz kapcsolódó hidroxil-csoport éterezett. Az éter-származékok 1-4 szénatomos alkil-származékok, előnyösen metil-származékok lehetnek.
A találmány tárgya közelebbről eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására a C reakcióvázlat szerint, azaz oly módon, hogy egy (2) általános képletű vegyületet valamely (10) általános képletű vegyülettel reagáltatunk és a kapott (11) általános képletű vegyületről a védőcsoportokat eltávolítjuk. A képletekben Pg jelentése hidroxi-védőcsoport, X jelentése halogénatom vagy -CF3 csoport, R jelentése hidroxi-védett R csoport.
A kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk.
Az eljárást célszerűen úgy végezzük, hogy megfelelő hidroxi-védett l,4-didezoxi-l,4-imino-D-arabinitet (2) egy hidroxi-védett glikozil-trifláttal vagy -halogeniddel, előnyösen -jodiddal reagáltatjuk. Azokban az esetekben, ahol az l,4-didezoxi-l,4-imino-D-arabinitet egy trifláttal kapcsoljuk, a reakciót ekvimoláris mennyiségű reakciópartnerekkel, visszafolyató hűtő alatt forralva, valamilyen alkohol- és vízmentes oldószerben, előnyösen valamilyen klórozott oldószerben, így kloroformban, inért atmoszférában, előnyösen nitrogén- vagy argon gázban hajtjuk végre. A reakcióidő 1-3 nap, ezután a védőcsoportokat eltávolítjuk és a reakciótermékek izolálását és tisztítását ismert módszerekkel hajtjuk végre. Ha a védőcsoport benzilcsoport, a debenzilezést ismert módszerekkel hajtjuk végre, így valamilyen megfelelő oldószerben, például etanolban végzett katalitikus hidrogénezéssel, ahol katalizátorként például csontszenes palládiumot alkalmazunk.
A debenzilezést fázistranszfer hidrogénezéssel is végrehajtjuk, ciklohexén és metanol alkalmazásával. Azokban az esetekben, ahol észtereket (parciális vagy teljes) használunk hidroxi-védőcsoportként, előnyös először eltávolítani az észtercsoportot valamilyen alkáli-alkoxidos, például nátrium-metoxidos kezeléssel, metanolban, amely kezelés elhidrolizálja az észtereket, majd ezt követő hidrogénezési eljárásokkal el kell távolítani a benzil-étereket. Azokban az esetekben, ahol valamilyen glikozil-halogenidet kapcsolunk az 1,4-didezoxi-l,4-imino-D-arabinittel, a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a megfelelő hidroxi-védett reakciópartnereket száraz dimetil-formamidban vagy más azonosan funkcionáló oldószerben melegítjük körülbelül 6090 °C hőmérsékleten, körülbelül 12-36 óra reakcióidővel, feleslegben vett valamilyen gyenge bázis (káliumkarbonát) vagy valamilyen molekulaszűrő jelenlétében. Előnyösen az aminra vonatkoztatva mól feleslegben vett halogenidet alkalmazunk.
Az előzőekben részletezett reakciókat az A és B reakcióvázlatok szemléltetik. Bn jelenlétében benzilcsoport.
A reakcióvázlat (2)+(3)
CHC13 (4) védőcsoport eltávolítás + (5)
B reakcióvázlat (6)+(2) gyenge bázis 80°C + (7) védőcsoport eltávolítás + (8)
Általános ábrázolással a C reakcióvázlat szemlélteti az (I) vegyület előállítási reakcióit:
(2)+(10) + (11) védőcsoport eltávolítás + (I)
A C reakcióvázlatban X jelentése halogénatom vagy -CF3 (triflát) csoport, R' jelentése hidroxi-védett glikozil-csoport, Pg jelentése hidroxi-védőcsoport, előnyösen benzil-csoport, n jelentése egész szám, melynek értéke 0, 1 vagy 2.
Megfelelő hidroxi-védett glikozil-halogenidek (6) és triflátok (3) azok a glikozil gyökök [az (I) általános képletnél megadott jelentéssel, ahol a hidroxil-csopor1
HU 209 724 B tok valamilyen észter vagy éter csoporttal védettek. Előnyös észterek az acetát és benzoát észterek, bár más, legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó alkanoil észtereket is alkalmazhatunk. Előnyös éter a benziléter. Ezeket a védett vegyületeket ismert módon állíthatjuk elő.
A glikozil-triflátokat - melyek képviselője a (3) vegyület - ismert módon állíthatjuk elő, így valamilyen hidroxi-védett glikozilt trifluor-metil-szulfonát anhidriddel reagáltatunk egy klórozott oldószerben, körülbelül -78 és -10 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 1-3 óra reakcióidővel.
Aglikozid halogenideket - amelyek képviselője a (6) vegyület - ismert módon, valamilyen megfelelő hidroxivédett, egy szabad hidroxil-csoportot viselő glikozidból kiindulva állíthatjuk elő. Ezekben az esetekben az alkoholt Swem oxidációval alakítjuk át aldehiddé (dimetilszulfoxidban és trietil-aminban való o-xalil-kloridos kezeléssel), ezt követi az aldehid in situ átalakítása olefinné Wittig reakcióval (egy „iliden” keresztül, amelyet metiltrifenil-foszfónium-bromidból állítunk elő 1-1 ekvivalens n-butil-lítium, kálium-t-butoxid és t-butanol tetrahidrofuránban való reagáltatásával szobahőmérsékleten, körülbelül 4—8 óra reakcióidővel). Az olefint hidrobórozással alakítjuk megfelelő alkoholjává (a kezelést bór-dimetil-szulfiddal, nitrogén atmoszférában végezzük, majd hidrogén-peroxidos és nátrium-hidroxidos oxidációt végzünk. Az alkoholt meziláttá alakítjuk (az átalakítást mezil-kloriddal való kezeléssel diklórmetánban, feleslegben vett trietil-aminban -15 és 0 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre) és a mezilátot átalakítjuk halogenidjévé (éterben, 0 °C-on, magnézium-halogenides kezeléssel), előnyösen jodiddá.
Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást, valamint az alkalmazott intermedierek előállítását szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. A 17-19. példákban bemutatott vegyületek előállítása nem tartozik a találmány tárgyához.
1. példa
Metil-L-xilofuranozid g (0,167 mól) L-xilózt 480 ml metanollal keverünk 11 g drierittel és 3,4 ml koncentrált kénsavval együtt 5 óra hosszat, szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet kiszűrjük és gyorsan addig kezeljük Amberlist A21 gyantával metanolban, amíg a semleges pH-t el nem érjük. Ezt követően az elegyet szárazra pároljuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia és 95:5 arányú etil-acetát és metanol eleggyel való eluálás után olaj formában megkapjuk a cím szerinti vegyületet anomerek keverékeként. Termelés: 17,8 g, 65%.
2. példa
Metil-2,3,5-tri-O-benzil-L-xilofuranozid
14,3 g (0,36 mól, 60%-os ásványolajos szuszpenzió, pentánnal háromszor átmosva) nátrium-hidrid 125 ml tetrahidrofurán és 250 ml dimetil-formamid keverékéhez cseppenként, keverés közben 42,6 ml (0,36 mól) benzilbromid, 18,96 g (0,116 mól) metil-L-xilofuranozid és 1,86 g tetra-n-butil-ammónium-jodid 12 ml tetrahidrofuránban és 250 ml dimetil-formamidban oldott keverékét adjuk. Az elegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd telített vizes ammónium-szulfát oldatot adunk hozzá. Ezt követően az elegyhez vizes ammónium-szulfátot adunk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízben felvesszük, háromszor extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson olajig pároljuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia és ciklohexán/etil-acetát 8:2 arányú elegyével való eluálás után
22,7 g (45%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formában, anomerek keverékeként.
3. példa
Metil-2,3,5-tri-O-benzil-L-xilojuranóz
22.7 g (56,30 mmol) metil-2,3,5-tri-O-benzil-L-xilofuranozidot 0 °C-on feloldunk trifluorecetsav és víz (200 ml) 9:1 arányú elegyében, és 0 °C-on egy éjszakán át keverjük. Az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az olajos maradékot etil-acetátban feloldjuk, háromszor mossuk telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra párolva egy olajat kapunk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia és ciklohexán/etil-acetát 7:3 arányú elegyével való eluálás után 11,7 g (53%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formában.
4. példa
2,3,5-Tri-O-benzil-L-xilit
11.7 g (27,92 mmol) metil-2,3,5-tri-O-benzil-L-xilofuranózt 150 ml etanolban feloldunk és 0,844 g (30,5 mmol) nátrium-bórhidridet adunk hozzá. Az elegyet 2 órán át keverjük 0 °C-on. A reakcióelegyet egymást követőleg acetonnal és ecetsavval kezeljük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, háromszor extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson olajig koncentráljuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia és hexán/etil-acetát 1:1 arányú elegyével való eluálás után 10,2 g (86,5%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
5. példa l,4-Di-0-metánszulfonil-2,3,5-tri-0-benzil-L-xilit
10,2 g (24,17 mmol) 2,3,5-triobenzil-L-xilitet feloldunk 100 ml, 10,1 ml (71,5 mmol) trietilamint tartalmazó száraz metilén-kloridban. Az elegyet -10 °C-ra hűtjük és cseppenként 3,93 ml (50,75 mmol) metánszulfonilkloridot adunk hozzá. Az elegyet 30 percig keveijük -10 °C-on, vízzel mossuk, majd a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson olajig pároljuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia és etil-acetát/ciklohexán 4:6 arányú elegyével való eluálás után 13,9 g (98%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formában.
6. példa
-Azido-1 -dezoxi-4-O-metánszulfonil-2,3,5-tri-Obenzil-L-xilit
1,72 g (26,4 mmol) nátrium-azid és 13,9 g
HU 209 724 Β (24 mmol) l,4-di-O-metánszulfonil-2,3,5-tri-O-benzilL-xilit 500 ml dimetil-formamidban készült keverékét egy éjszakán át 60 °C-on tartjuk keverés közben. A dimetil-formamidot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetátban feloldjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson olajig koncentráljuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia és ciklohexán/etil-acetát 7:3 arányú elegyével való eluálás után 8,6 g (63%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
7. példa
2.3.5- Tn-O-benzil-l,4-didezoxi-l,4-imino-D-arabinit
4,5 g (7,98 mmol) l-azido-l-dezoxi-4-O-metánszulfonil-2,3,5-tri-O-benzil-L-xilitet feloldunk 30 ml, 1:1 arányú etanol/etil-acetát elegyben és 0,234 g fekete palládiumot adunk hozzá. Az elegyet hidrogéngáz alatt, atmoszferikus nyomáson keverjük egy éjszakán át. A katalizátort kiszűrjük és az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia és etil-acetát/metanol 95:5 arányú elegyével való eluálás után 2,76 g (86%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formában.
8. példa
Metil-2,3,4-tri-0-benzil-6-0-trifluor-metil-szulfonil-Ct-D-glükopiranozid
0,46 ml száraz piridint 17,5 ml metilén-kloridban lehűtünk -15 °C-ra és 0,87 ml trifluor-metánszulfonsavat adunk hozzá. Az elegyet 15 percen át keverjük -10 °C-on, majd 1,2 g (2,58 mmol) metil-2,3,4-tri-Obenzil-D-glükopiranozidot adunk hozzá 5 ml metilénkloridban oldva [P. Kovac, V. Sklenar and C. Glaudemans, Carbohydr. Rés. 175, 201 (1988)]. Az elegyet 1,5 óra hosszat keverjük -10 °C-on, majd vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson olajig pároljuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia és hexán/etilacetát 7:3 arányú elegyével való eluálás után 1,43 g (93%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet hexánból átkristályosítunk. Olvadáspont: 44-45 °C.
9. példa
2.3.5- Tri-O-benzil-l ,4-didezoxi-l ,4-[(2,3,4,tri-ObenziT6-dezoxi-l-O-metil-6-a-D-glükopÍranozil)imino ]-D-arabinit
0,928 g (1,56 mmol) metil-2,3,4-tri-O-benzil-6-Otrifluor-metilszulfonil-a-D-glükopiranozid és 0,627 g (1,56 mmol) 2,3,5-tri-O-benzil-l,4-didezoxi-l,4-imino-D-arabinit 55 ml etanolmentes kloroformban készült oldatát nitrogén atmoszférában 48 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet metilénkloriddal hígítjuk és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd sós vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson olajig pároljuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia és hexán/etil-acetát 6:4 arányú elegyével való eluálás után 0,941 g (71%) cím szerinti vegyületet kapunk, fehér hab formájában.
10. példa l,4-Didezoxi-l,4[(6-dezoxi-l-O-metil-6-v.-D-glükopiranozil)-imino ]-D-arabinit
0,941 g (1,11 mmol) 2,3,5-tri-O-benzil-l,4-didezoxi-1,4- [(2,3,4-tri-O-benzil-6-dezoxi-1 -O-metil-6-a-Dglükopiranozil)-imino]-D-arabinitet feloldunk 40 ml, 1:1 arányú metanol/etil-acetát elegyben és 770 mg 10%-os csontszenes palládiumot adunk hozzá. Az elegyet hidrogéngáz alatt, atmoszferikus nyomáson 4 napig keverjük. A katalizátort kiszűrjük és az oldószereket csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízben feloldjuk és Amberlist A26 OH- formájú gyantával töltött oszlopon nyomjuk át. Liofilizálással 0,250 g (72%) cím szerinti vegyületet kapunk amorf szilárd anyag formájában [(B) képlet].
Ή-NMR (D2O-ban)
| Jel | Öppm/TSP | Multiplicitás | J-kötés (H3) |
| H, | 4,79 | d | H!-H2 = 3,80 |
| h2 | 3,55 | dd | Hr-Hj = 3,80 H2-H3 = 9,84 |
| h3 | 3,66 | dd | H3-H2 = 9,84 H3-H4 = 9,00 |
| h4 | 3,28 | dd | H4-H3 = 9,00 H4-H5 = 9,80 |
| h5 | 3,78 | ddd | H5-H4 = 9,80 H5H6A = 3,60 H5-H6b = 7,33 |
| h6A | 3,28 | dd | H6a-H6B = 13,40 H6A-H5 = 3,60 |
| H6B | 2,64 | dd | H6B-H6a = 13,40 H6B-H5 = 7,33 |
| H2'A | 3,14 | dd | H2'a-H2'b= 11,30 H2'a-H3 = 2,00 |
| H2'B | 3,87 | dd | H2'b-H2'a= 11,30 H2'B-H3'= 5,57 |
| h3' | 4,12 | ddd | H3'-H2'a = 2,00 H3'-H2'B = 5,57 H3'-H4' = 2,57 |
| h4' | 3,91 | dd | H4'-H3' = 2,57 H4'-H5' = 4,83 |
| h5' | 2,62 | td | H5'-H4' = 4,83 H5'-H6'= 5,02 |
| h6' | 3,74 | d | H6'-H5' = 5,02 |
13C-NMR
| Jel | Öppm/TSP |
| Ci | 100,97 |
| c2 | 72,51 |
| C3 | 74,12 |
| c4 | 74,21 |
| C5 | 71,42 |
| C6 | 57,33 |
| c2 | 61,32 |
| C3' | 77,15 |
| c4 | 80,06 |
| c5' | 73,53 |
| C6' | 62,30 |
| och3 | 57,38 |
HU 209 724 B
11. példa
Metil-2,3,4-tri-O-benzil-6,7-didezoxi-a-D-glükohept-6-enopiranozid
1,05 ml (17,22 mmol) oxalil-klorid 40 ml száraz tetrahidrofuránba készült oldatát -78 °C-ra hűtjük, cseppenként 1,3 ml (18,04 mmol) száraz dimetil-szulfoxidot adunk hozzá, majd -35 °C-on 35 percen át keveijük. A reakcióelegyet újra lehűtjük -78 °C-ra és 6 g (16,4 mmol), 20 ml tetrahidrofuránban feloldott metil-2,3,4-tri-O-benzil-a-D-glükopiranozidot adunk hozzá. Ezt követően az elegyet 15 percen át -35 °C-on keveijük és 11,5 ml (82,65 mmol) trietil-amint adunk hozzá, majd 1 órán át -35 °C-on keveijük. Ezt az aldehidet tisztítás és izolálás nélkül használjuk fel egy Wittig reakcióban, az alábbiak szerint. 11,7 g (32,8 mmol) száraz trifenil-metil-foszfónium-bromidot 700 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és-78 °C-on, cseppenként 223 ml (32,66 mmol) 1,42 mólos hexános n-butillitium oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 1,5 órán át keveijük. Ezt követően az elegyet 0 °C-ra hűtjük és 3,68 g (32,8 mmol) kálium-terc-butilátot és 3 ml (31,8 mmol) száraz terc-butil-alkoholt adunk hozzá. Az elegyet újra szobahőmérsékleten 30 percig keveijük, majd -78 °C-ra hűtjük és az előbb készített aldehid tetrahidrofurános oldatát adjuk hozzá cseppenként. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 2 órán át keveijük. Egy telített vizes ammónium-klorid oldatot és az oldószereket csökkentett nyomáson bepároljuk. Amaradékot éterben feloldjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és csökkentett nyomáson bepárolva barna olajat kapunk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia és etil-acetát/toluol 4:96 arányú elegyével való eluálás után 3,26 g (55%) cím szerinti vegyületet kapunk, melyet hexánból átkristályosítunk.
Olvadáspont: 46-47 ’C.
72. példa
Metil-2,3,4-tri-O-benzil-6-dezoxi-a-D-glükoheptopiranozid
0,878 g (2,43 mmol) metil-2,3,4-tri-O-benzil-6,7-didezoxi-a-D-glükohept-6-enopiranozid 5 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához 0,24 ml (2,4 mmol) 10 molos metil-szulfoxidos borán oldatot adunk, 0 ’Con, nitrogéngáz alatt. Ezt követően az elegyet 3 óra hosszat keveijük szobahőmérsékleten, majd a borán felesleget 1 ml etanollal elbontjuk és 0 ’C-ra hűtjük az elegyet és 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és háromszor extraháljuk éténél. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepárolva olajat kapunk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia és etil-acetát/hexán 1:1 arányú elegyével való eluálás után 0,414 g (45%) cím szerinti vegyületet kapunk. Hexánból átkristályosítva olvadáspontja 50-53 ’C.
13. példa
Metil-2,3,4-tri-O-benzil-6-dezoxi-7-O-metilszulfonil-a-D-glükoheptopiranozid
0,35 g (0,92 mmol) metil-2,3,4-tri-O-benzil-6-dezoxi-a-D-glükoheptopiranozid 10 ml száraz metilénkloridban készült oldatához 0,2 ml (1,43 mmol) trietilamint adunk. Ezután ezt az oldatot -10 ’C-ra hűtjük és 0,08 ml (1 mmol) mezil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 15 percig keveijük -10 ’C-on, majd hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre. Ezt követően az elegyet háromszor mossuk vízzel, majd a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és csökkentett nyomáson sárga olajig koncentráljuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia és etil-acetát/hexán 40:60 arányú elegyével való eluálás után olaj formában megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
Termelés: 0,38 g (91%).
14. példa
Metil-2,3,4-tri-O-benzil-6,7-didezoxi-7-jód-a-Dglükoheptopiranozid
0,38 g (0,83 mmol) metil-2,3,4-tri-O-benzil-6-dezoxi-7-O-metilszulfonil-D-glükoheptopiranozid 5 ml éterben készült oldatához 0 ’C-on 6,7 ml, 0,375 molos magnézium-jodid oldatot adunk. Az elegyet 15 percen át keverjük 0 ’C-on. A magnézium-jodid feleslegét vízzel elhidrolizáljuk. A reakcióelegyet nátrium-tiöszulfáttal és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és csökkentett nyomáson olajig koncentráljuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia és etil-acetát/hexán 2:8 arányú elegyével való eluálás után megkapjuk a várt cím szerinti vegyületet.
Termelés: 0,368 g (91%).
Olvadáspont hexánból való átkristályosítás után: 66-68 ’C.
75. példa
2,3,5-Tri-O-benzil-1,4-didezoxi-l,4-[(2,3,4-tri- Obenzil-6,7-didezoxi-l-O-metil-7-v.-D-glükoheptopiranozil)-imino ]-D-arabinit
0,3 g (0,51 mmol) metil-2,3,4-tri-O-benzil-6,7-didezoxi-7-jód-a-D-glükoheptopiranozid és 0,069 g (0,17 mmol) 2,3,5-tri-0-benzil-l,4-didezoxi-l,4-imino-D-arabinit 3 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatát 80 ’C-ra melegítjük egy éjszakán át 0,127 g (0,92 mmol) száraz kálium-karbonáttal együtt. A dimetil-formamidot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük és kétszer mossuk vízzel. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson olajig koncentráljuk. Neutrális alumínium III. oszlopon való kromatográfia és hexán/etil-acetát 8:2 arányú elegyével való eluálás után megkapjuk a cím szerinti vegyületet fehér hab formában.
Termelés: 0,105 g (71%).
76. példa
1,4-Didezoxi-l ,4-[(6,7-didezoxi-l-O-metil-7-a-Dglükoheptopiranozil)-imino ]-D-arabinit
0,1 g (0,116 mmol) 2,3,5-tri-O-benzil-l,4-didezoxil,4-[(2,3,4-tri-O-benzil-6,7-didezoxi-l-O-metil-7-a-Dglükoheptopiranozil)-imino]-D-arabinitot 15 ml ecetsavban feloldunk. 0,05 g 10%-os csontszenes palládiumot adunk hozzá, majd 3 atmoszférán 2 napon át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és az oldószereket csökken5
HU 209 724 B tett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot vízben fel- engedjük át. Liofilizálás után 0,03 g (80%) cím szerinti oldjuk és Amberlist A26 OH gyantával töltött oszlopon vegyületet kapunk, fehér hab formájában.
NMR (D2O-ban)
| H,' | 4,75 ppm | d | Jhh = 3,44Hz | ||
| H2',H4',H5' | 3,53 to 3,62 ppm | m | |||
| h3' | 3,23 ppm | dd | Jhh ~ 8,86 Hz | Jhh 9,29 Hz | |
| 1,56 to 1,68 ppm és 2,03 to 2,12 ppm | m | ||||
| HFj | 2,47 ppm | dt | Jhh = 4,89 Hz | JHH =11,56 Hz | |
| 3,12 ppm | dt | Jhh = 4,95 Hz | JHH =H,98 Hz | ||
| och3 | 3,38 ppm | s | |||
| Hí | 2,8 ppm | dd | Jhh= 5,75 Hz | JHH =H,25 Hz | |
| 3,04 ppm | dd | JHH ” 1»69 Hz | Jhh = 1 ,22 Hz | ||
| h2 | 4,12 ppm | ddd | Jj-jPl= 2,85 Hz | JHH = 5,79 Hz | JHH =1,69 Hz |
| h3 | 3,92 ppm | dd | Jhh = 2,88 Hz | JHH = 4,9 Hz | |
| h4 | 2,58 ppm | dt | Jhh = 4,9 Hz | Jhh = 5,36 Hz | |
| h5 | 3,73 ppm | d | Jhh = 5,36 |
17. példa
2.3.5- Tri-O-benzil-l,4-didezoxi-l,4-[(l-dezoxi2,3:4,5-di-O-izopropilidén-$-D-fruktopiranozil)imino ]-L-arabinit
1,17 g (3,0 mmol) 2,3:4,5-di-O-izopropilidén-l-Otrifluor-metilszulfonil-3-D-fruktopiranóz [P. J. Card and W. D. Hitz, J. Amer. Chem. Soc., 106, 5348 (1984) és 1,209 g (3,0 mmol) l,4-didezoxi-2,3,5-tri-O-benzil1.4- imino-D-arabinit 70 ml etanolmentes kloroformban készült oldatát nitrogén atmoszférában 60 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet metilén-kloriddal hígítjuk és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd telített sós vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson olajig koncentráljuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia és hexán/etil-acetát gradiens elegyével való eluálás után olaj formában megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
Termelés: 1,6 g (82,5%).
18. példa
2.3.5- Tri-O-benzil-l,4-didezoxi-l,4-[(l-dezoxi-2O-metil-a-D-fruktofuranozil)-imino]-D-arabinit
1,4 g (2,17 mmol) 2,3,5-tri-O-benzil-l,4-didezoxi1.4- [( l-dezoxi-2,3:4,5-di-O-izopropilidén^-D-fruktopiranozil)-imino]-D-arabinitet 100 ml metanolban feloldunk, amely metanol 2% száraz sósavat tartalmaz. Az elegyet 48 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd Amberlist A26 OH gyantán semlegesítjük és szűrjük. Az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia és etil-acetát/metanol gradiens elegyével való eluálás után megkapjuk a cím szerinti terméket.
Termelés: 0,750 g (60%).
19. példa l,4-Didezoxi-l,4-[ (1-dezoxi-2-O-metil-a-D-fruktojuranozil)-imino]-D-arabinit
0,550 g (0,949 mmol) amin 2,3,5-tri-O-benzil-l,4didezoxi-1,4-[ 1 -dezoxi-2-O-metil-a-D-ífuktofuranozil]D-arabinitet 25 ml ecetsavban feloldunk, 0,3 g 10%-os csontszenes palládiumot adunk hozzá. Az elegyet 3 napon át 3 bar nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot vízben feloldjuk és Amberlist A26 OH gyantán semlegesítjük és szűrjük. Az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pá30 roljuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia és kloroform, metanol és víz gradiens elegyével való eluálás után amorf szilárd anyag formájában megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
Termelés: 0,23 g (78%).
20. példa
Metil-2,3,6-Tri-O-benzil-5-O-trifluor-metil-szulfonil-a-D-galaktopiranozid
0,46 ml száraz piridin 17,5 ml metilén-kloridban készült oldatát -15 °C-ra lehűtjük és 0,87 ml trifluormetán-szulfonsav anhidridet adunk hozzá. Az elegyet 15 percig keverjük -10 °C-on, majd 1,2 g (2,58 mmol) metil-2,3,6-tri-O-benzil-a-D-galaktopi45 ranozidot adunk hozzá 5 ml metilén-kloridban oldva [N. Morishima, S. Koto, M. Oshima, A. Sugitomo and S. Zen, Bull. Chem. Soc. Jpn, 56, 2849 (1983)]. Az elegyet vízzel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyo50 máson bepároljuk. A kapott olaj a cím szerinti vegyület.
Termelés: 1,43 g (93%).
27. példa
2,3,5-Tri-O-benzil-l,4-didezoxi-l,4[(2,3,6-tri-Obenzil-4-dezoxi-l-O-metil-4-a-D-glükopiranozil)imino ]-D-arabinit
1,46 g (2,97 mmol) metil-2,3,6-tri-O-benzil-4-O60 trifuor-metil-szulfonil-a-D-galaktopiranozid és 1,2 g
HU 209 724 B (2,97 mmol) 2,3,5-tri-O-benzil-l,4-didezoxi-l,4-imino-D-arabinit 70 ml etanolmentes kloroformban készült oldatát nitrogén atmoszférában 3 napon át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet metilénkloriddal hígítjuk és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd telített sós vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson olajig koncentráljuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia és hexán/etilacetát gradiens elegyével való eluálás után 0,75 g (30%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
22. példa
1,4-Didezoxi-l,4-[(4-dezoxi-l-O-metil-4-a-D-glükopiranozil)-imino ]-D-arabinit
0,7 g (0,82 mmol) amin 2,3,5-tri-O-benzil-l,4-didezoxi-l,4-[(2,3,6-tri-0-benzil-4-dezoxi-l-0-metil-aD-glükopiranozil)-imino]-D-arabinitet 20 ml ecetsavban feloldunk, 0,5 g 10%-os csontszenes palládiumot adunk hozzá. Az elegyet 4 napon át hidrogénezzük 3 bar nyomáson, majd a katalizátort kiszűrjük. Az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot vízben feloldjuk és Amberlist A26 OH~ gyantával semlegesítjük. A reakcióelegyet szűrjük és a vizes fázist csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, amíg egy habot nem kapunk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia és metanol/kloroform/víz 50:50:4 arányú elegyével való eluálás után 0,783 g (72%) cím szerinti vegyületet kapunk hab formában.
NMR (D2O)
| H4' | 1,83 ppm | m | |
| h4 | 2,54 ppm | m | |
| Hí | 2,73 ppm. | d | JHH = 5,34 Hz |
| H/ | 2,76 | d | Jhh = 13,25 Hz |
| H/ | 2,93 | dd | Jhh = 8,56 Hz, 12,65 Hz |
| H, | 3,17 ppm | d | JHH= 11,46 Hz |
| och3 | 3,41 ppm | s | |
| h2' | 3,58 | d | JjlH = 2,29 Hz |
| h3' | 3,59 | d | Jhh = 6,42Hz |
| h5' | 3,69 ppm | dt | Jhh =10,32 Hz, 4,44 Hz |
| h5,h6' (4H) | 3,78 ppm | t | |
| 3,8 ppm | m | ||
| 3,95 ppm | dd | JHH =1,91 Hz, 4,46 Hz | |
| h2 | 4,12 ppm | m | |
| H'j | 4,83 ppm | dd | Jhh ~ 3,74 Hz |
23. példa
1,4-Didezoxi-l, 4-[( 6-dezoxi-6-D-glükopiranozil)~ imino]-D-arabinit
0,2 g (0,647 mmol) l,4-didezoxi-l,4-(6-dezoxi-l-Ometil-6-a-D-glükopiranozil)-imino-D-arabinitet feloldunk 10 ml, 1:1 arányú víz:trifluorecetsav elegyben. Az elegyet 24 órán át keveijük 0 °C-on. Az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, így habot kapunk.
Amberlist A26 OH- gyantán való kromatográfiával 0,181 g (95%) cím szerinti vegyületet kapunk [(c) képlet].
NMR (D2O)-ban
| Η,'α | 5,22 ppm | d | JHH = 3,77 Hz | |
| Η/β | 4,66 ppm | d | Jhh = 7,95 Hz | |
| Η2'α | 3,53 ppm | dd | Jhh = 3,75 Hz | Jhh - 9.78 Hz |
| Η2'β | 3,24 ppm | dd | JHH = 7,96 Hz | JHH = 9,34 Hz |
| Η3'α | 3,70 ppm | t | JHH = 9,37 Hz | |
| Η3'β | 3,48 ppm | t | Jhh = 9,23 Hz | |
| Η4' | 3,28 ppm | t | Jhh = 9,37 Hz | |
| Η5'α | 4,02 ppm | m | ||
| Η/β Η6, | 3,61 ppm 2,75 ppm 3,38 ppm | m m dm | Jhh = 13,59 Hz | |
| Η, | 2,99 ppm 3,28 ppm | m m | ||
| η2 | 4,16 ppm | m | ||
| η3 | 3,99 ppm | m | ||
| η4 | 2,78 ppm | m | ||
| η5 | 3,77 ppm | d = 5,33 Hz |
HU 209 724 Β
24. példa
Metil-2,3,4-tri-O-benzH-6-O-trifluor-metil-szulfonil-$-D-glükopiranozid
0,456 ml száraz piridin 20 ml metilén-kloridban készült oldatát -15 ’C-ra hűtjük és 0,864 ml trifluormetán-szulfonsav anhidridet adunk hozzá. Az elegyet 15 percen át keverjük -10 °C-on, majd 1,2 g (2,58 mmol) metil-2,3,4-tri-O-benzil-P-D-glüko-piranozidot adunk hozzá 30 ml metilén-kloridban oldva [P. Kovac, J. Alföldi and M. Kosik, Chem. Zvesti 28, 820 (1974)]. Az elegyet 1,5 órán át keverjük -10 ’Con, majd vízzel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson olajig pároljuk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia és hexán/etil-acetát 7:2 arányú elegyével való eluálás után 1,408 g (89%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában, amelyet hűtőszekrényben kristályosítunk.
25. példa
2,3,5-Tri-O-benzil-l,4-didezoxi-1,4-[(2,3,·4-tri-ObenziT6-dezoxi-l-O-metil-6-$-D-glükopiranozil)imino]-D-arabinit
0,7 g (1,17 mmol) 24. példa cím szerinti vegyület és 0,395 g (1 mmol) 2,3,5-tri-O-benzil-l,4-didezoxi1,4-imino-D-arabinit 20 ml etanolmentes kloroformban készült oldatát nitrogén atmoszférában 48 óra hosszat forraljuk. Az elegyet metilén-kloriddal hígítjuk és telített vizes nátrium-bikarbonát oldattal, majd telített sós vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk, amíg olajat nem kapunk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia és toluol/etil-acetát 9:10 arányú elegyével való eluálás után 0,398 g (40%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér hab képében.
26. példa l,4-Didezoxi-l,4-[(6-dezoxi-l-O-metil-6-$-D-glükopiranozil)-imino]-D-arabinit
0,398 g (0,469 mmol) 25. példa cím szerinti vegyületet feloldunk 40 ml, 1:1 arányú metanokecetsav elegyben és 70 mg 10%-os csontszenes palládiumot adunk hozzá. Az elegyet hidrogén atmoszférában 3 bar nyomáson 3 napig keverjük. A katalizátort kiszűrjük és az oldószereket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot vízben feloldjuk és Amberlist A26 OH“ gyantával töltött oszlopon engedjük át. A vizet csökkentett nyomáson elpárologtatva, amorf szilárd anyagot kapunk. Szilikagéles gyors folyadékkromatográfia és kloroform/metanol/víz 50:50:4 arányú elegyével való eluálás után 0,39 g (27%) cím szerinti vegyületet kapunk, amorf szilárd anyag formájában [(A) képlet].
NMR H‘(D2O)-ban
| H/ | 2,98 ppm | dd | Jhh — 4,02 Hz | Jhh — 1θ>4 Hz | |
| h3' | 4,15 ppm | ddd | Jhh = 1 »65 Hz | Jhh = 2,72Hz | Jhh — 4,37 Hz |
| h4' | 3,94 ppm | dd | Jhh = 2,6 Hz | Jhh = 4,6 Hz | |
| h5' | 2,76 ppm | m | |||
| h6' | 3,79 ppm | d | Jhh = 3,12 Hz | ||
| H, | víz alatti csúcs | ||||
| H2 | 3,55 ppm | dd | Jhh ~ 3,77 Hz | JHH =10,07 Η | |
| h3 | 3,66 ppm | dd | Jhh = Hz | Jhh = 9,10Hz | |
| h4 | 3,28 ppm | dd | JHH = 9,62 Hz | jhh = 9,2 Hz | |
| h5 | 3,82 ppm | ddd | JHH = 3,31 Hz | Jhh = 7,66 Hz | JHH =10,11 Hz |
| h6 | 2,76 ppm 3,25 ppm | m m | |||
| och3 | 3,47 ppm | s |
A komplex szénhidrátok hidrolízisét katalizáló enzimek, például az α-glikozidázok a nem-abszorbeálódó szénhidrátokat abszorbeálódó cukrokká alakítják. Ezeknek az enzimeknek gyors hatása, különösen nagymennyiségű szénhidrátfelvétel után akut magas vér-glükóz szintekhez vezet, amely cukorbetegségek esetén nemkívánatos jelenségeket von maga után. Ezért régóta cél olyan vegyületek kifejlesztése, amelyek elejét veszik az étkezési hibák okozta hiperglikémiának.
Hasonlóképpen, elhízás esetében is a magas vércukorszintek szabályozása a probléma, a szénhidrátok katalízise okozta zsírrá való átalakulás mellett.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek standard laboratóriumi vizsgálatok eredményei alapján erőteljes és tartós α-glükozidáz inhibitorok.
A laboratóriumi vizsgálatokban a szérum glükóz szinteket határoztuk meg. A vegyületek a-glükozidáz inhibitor aktivitásuk alapján jól alkalmazhatók olyan betegségek kezelésében, amelyek a szérum glükóz alulfelhasználásból és/vagy túltermelésből következnek. így, a találmány szerinti vegyületek jól alkalmazhatók a diabetes és elhízás kezelésében.
A találmány szerinti vegyületek hatásos mennyisége az a mennyiség, amely a szérum glükóz mennyiség csökkentéséhez szükséges a szénhidrátoknak abszorbeálódó glükózzá való átalakulását követően. A speciális dózis függ a páciens korától, a betegség komolyságától
HU 209 724 Β stb. Általában a vegyületeket orálisan 0,2-20 mg/testtömegkg, előnyösen 0,5-5 mg/testtömegkg dózisban adjuk be. A vegyületeket előnyösen orálisan és étkezési időkben adjuk bele, 25-250 mg hatóanyagot tartalmazó egyszeres vagy többszörös egységdózisokban. Természetesen elhízás kezelése esetében nemcsak az elhízás, mint betegség kezelése a cél, hanem megelőzése is, amelyet a vegyületek tartós beadásával lehet elérni.
A vizsgálatok azt is mutatták, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek gátló hatást fejtenek ki glikozidáz enzimekre, amely enzimek alapvető fontosságúak a gliko-proteinek - főként a HÍV glikoprotein - oligoszacharid oldalláncai végső struktúrájának kiépítésében. Megfelelő vizsgálati módszerek, így például a reverz transzkriptáz vizsgálat, az immunofluoreszcens vizsgálatok és elektronmikroszkópos vizsgálatok használhatók a HIV-vírus szaporodásra gyakorolt hatás és az alkalmazandó dózisok meghatározására. A HÍV vonatkozású betegségi állapotok, valamint más retrovírusos gliko-protein vonatkozású betegségi állapotok kezelésében a vegyületeket - eltérően a diabetes és az elhízás kezelése esetén - parenterális úton adhatjuk be előnyösen, a javasolt dózisok a diabetes és az elhízás esetében megadott dózistartományokba esnek.
A találmány szerinti vegyületeket előnyösen a gyógyszeriparban szokásos módon a szokásos hordozó és/vagy segédanyagokkal gyógyszerkészítményekké alakíthatjuk. A szokásos hordozóanyagok gyakorlatilag nem-toxikus és nem-érzékenyítő anyagok. A gyógyszerkészítményeket ismert eljárásokkal tabletták, kapszulák, elixírek, szirupok, emulziók, diszperziók, nedvesedő porok stb. formájában készíthetjük el. Megfelelő gyógyszeripari hordozó és/vagy segédanyagokat és formulázási eljárásokat ismertet a következő irodalom: Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa.
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű l,4-didezoxi-l,4imino-D-arabinit-származékok, ahol R jelentése a dezoxilezett szénatomján keresztül kapcsolódó dezoxi-aldohexopiranozil- vagy didezoxialdo-heptopiranozil-csoport, melynél az anomer szénatomon lévő hidroxilcsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal éterezett, n értéke 0 vagy 1, valamint gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (2) általános képletű vegyületet - ahol Pg jelentése hidroxi-védőcsoport, előnyösen benzilcsoport - egy megfelelő (10) általános képletű vegyülettel - ahol X jelentése halogénatom vagy trifluormetil-csoport, n értéke 0 vagy 1; R' jelentése hidroxi-védett R-csoport - kondenzálunk, a kapott (11) általános képletű vegyületről a védőcsoportokat eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóváalakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése a dezoxilezett szénatomon keresztül kapcsolódó, piranóz alakban lévő fukozil-, dezoxi-glükozil-, -galaktozil-, -mannozil-, -allozil-, -altrozil-, -gulozil-, -idozil-, vagy -talozil-gyök, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése piranóz alakban lévő 6-dezoxi-6-glükozil- vagy 4-dezoxi-4-glükozil-gyök, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás l,4-didezoxi-l,4[(6-dezoxi-l-O-metil-6-a-D-glükopirazonil)-imino]D-arabinit előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás l,4-didezoxi-l,4[(6,7-didezoxi-1 -O-metil-7-a-D-glükoheptopirazonil)imino]-D-arabinit előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás l,4-didezoxi-l,4[(6-dezoxi-6-D-glükopiranozil)-imino]-D-arabinit előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás l,4-didezoxi-l,4[(6-dezoxi-1 -0-metil-6-3-D-glükopiranozil)-imino] D-arabinit előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 8. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű - ahol n és R jelentése az 1. igénypontban megadott - vegyületet, vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját a gyógyszeriparban szokásos hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP89402794A EP0422307A1 (en) | 1989-10-10 | 1989-10-10 | Novel alpha-glucosidase inhibitors |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU906389D0 HU906389D0 (en) | 1991-04-29 |
| HUT55402A HUT55402A (en) | 1991-05-28 |
| HU209724B true HU209724B (en) | 1994-10-28 |
Family
ID=8202997
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU906389A HU209724B (en) | 1989-10-10 | 1990-10-09 | Process for preparing glucosidase inhibitors and pharmaceutical comp. contg. them |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5097023A (hu) |
| EP (2) | EP0422307A1 (hu) |
| JP (1) | JP3032266B2 (hu) |
| KR (1) | KR0183012B1 (hu) |
| CN (1) | CN1029974C (hu) |
| AR (1) | AR246745A1 (hu) |
| AT (1) | ATE109153T1 (hu) |
| AU (1) | AU632855B2 (hu) |
| CA (1) | CA2027276C (hu) |
| DE (1) | DE69011033T2 (hu) |
| DK (1) | DK0422975T3 (hu) |
| ES (1) | ES2060980T3 (hu) |
| FI (1) | FI101796B1 (hu) |
| HU (1) | HU209724B (hu) |
| IE (1) | IE64079B1 (hu) |
| IL (1) | IL95928A (hu) |
| NO (1) | NO174203C (hu) |
| NZ (1) | NZ235578A (hu) |
| PT (1) | PT95547B (hu) |
| TW (1) | TW225539B (hu) |
| ZA (1) | ZA907936B (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5504078A (en) * | 1990-06-08 | 1996-04-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | α-glucosidase inhibitors |
| US5268364A (en) * | 1991-12-12 | 1993-12-07 | The Biomembrane Institute | Method for inhibiting selectin-dependent adhesion of leukocytes and platelets by O-glycosylation modification |
| US5843921A (en) | 1994-03-15 | 1998-12-01 | Childrens Hospital Of Los Angeles | Therapeutic food composition and method to diminish blood sugar fluctuations |
| US5605893A (en) * | 1994-03-15 | 1997-02-25 | Children's Hospital Of Los Angeles | Method of using a therapeutic food composition to diminish blood sugar fluctuations in diabetic patients |
| JP3580900B2 (ja) * | 1995-04-20 | 2004-10-27 | ホクレン農業協同組合連合会 | α−グルコシダーゼ阻害剤を含む糖を主体とする組成物を有効成分とする食品及び飼料 |
| US5929037A (en) * | 1995-06-07 | 1999-07-27 | Alberta Research Council | Modified α-D-Glcρ-(1-2)-α-D-Glcρ-(1-3)-α-D-Glcρ-analogues |
| EP1040827A3 (en) * | 1995-09-08 | 2000-10-11 | Novo Nordisk A/S | Use of 2-alkylpyrrolidines for the treatment of diabetes |
| WO1998009981A1 (en) * | 1996-09-09 | 1998-03-12 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Human salivary proteins and fragments thereof having alpha-glucosidase inhibitory activity |
| US6534487B1 (en) | 1999-08-03 | 2003-03-18 | Childrens Hospital Los Angeles | Methods for suppressing appetite and enhancing exercise and recovery |
| KR20020070996A (ko) * | 1999-12-21 | 2002-09-11 | 아지노모토 가부시키가이샤 | 질소 함유 카복실산 셀룰로스 부분 에스테르 및 이의제조방법 |
| JP4486792B2 (ja) * | 2003-06-12 | 2010-06-23 | 学校法人近畿大学 | 環状オニウム化合物およびグルコシダーゼ阻害剤 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO154918C (no) * | 1977-08-27 | 1987-01-14 | Bayer Ag | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin. |
-
1989
- 1989-10-10 EP EP89402794A patent/EP0422307A1/en not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-09-17 US US07/583,545 patent/US5097023A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-21 DK DK90402613.5T patent/DK0422975T3/da active
- 1990-09-21 EP EP90402613A patent/EP0422975B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-21 ES ES90402613T patent/ES2060980T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-21 DE DE69011033T patent/DE69011033T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-21 AT AT90402613T patent/ATE109153T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-10-04 AU AU63756/90A patent/AU632855B2/en not_active Ceased
- 1990-10-04 ZA ZA907936A patent/ZA907936B/xx unknown
- 1990-10-05 TW TW079108368A patent/TW225539B/zh active
- 1990-10-05 NZ NZ235578A patent/NZ235578A/en unknown
- 1990-10-09 FI FI904965A patent/FI101796B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-10-09 HU HU906389A patent/HU209724B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-10-09 AR AR90318034A patent/AR246745A1/es active
- 1990-10-09 IL IL9592890A patent/IL95928A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-10-09 NO NO904372A patent/NO174203C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-10-09 JP JP2269667A patent/JP3032266B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-09 IE IE361390A patent/IE64079B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-10-09 PT PT95547A patent/PT95547B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-10-10 KR KR1019900016003A patent/KR0183012B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-10 CN CN90108284A patent/CN1029974C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-10 CA CA002027276A patent/CA2027276C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU203559B (en) | Process for producing 1-deoxy-nojirimicin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| Kraus et al. | A direct synthesis of C-glycosyl compounds | |
| JP3642576B2 (ja) | モルフィン−６−グルクロナイドあるいは置換モルフィン−６−グルクロナイドの製法 | |
| US6147058A (en) | 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-beta-D-arabinofuranosyl)cytosine | |
| Skrydstrup et al. | 1, 2‐cis‐C‐glycoside synthesis by samarium diiodide‐promoted radical cyclizations | |
| HU209724B (en) | Process for preparing glucosidase inhibitors and pharmaceutical comp. contg. them | |
| GB2125401A (en) | Desoxyuridine derivatives and their use as pharmaceuticals | |
| US3721664A (en) | Preparation of 5-cytosine nucleosides | |
| US5066645A (en) | Epipodophyllotoxin altroside derivatives | |
| JP3042073B2 (ja) | ヌクレオシド誘導体とその製造方法 | |
| Ogawa et al. | Pseudo-sugars. VII. Synthesis of pseudo-hexopyranose derivatives with. ALPHA.-and. BETA.-gluco configurations. | |
| Zhang et al. | Synthesis of a phenylpropanoid glycoside, Osmanthuside B6 | |
| US4839346A (en) | Antitumor anthracycline glycosides, intermediates thereof, and composition and use thereof | |
| US5854408A (en) | Process for acylating the 1-position of saccharides | |
| Jandu et al. | 4'-Thio-Nucleosides via in Situ Pyranose-Furanose Rearrangements: A Short Synthesis of the Antiherpes Agent 2'-Deoxy-5-ethyl-4'-thiouridine via Direct Coupling of a Silylated Pyrimidine Base with a 4-Thiopyranose Sugar | |
| DE69114707T2 (de) | Neue alpha-glukosidaseinhibitoren. | |
| US5344924A (en) | Solvent-free synthesis of ethereally substituted blocked monosaccharides and the selective hydrolysis thereof | |
| Yamamoto et al. | Synthesis and structural analysis of 5-deoxy-5-[(RS)-ethylphosphinyl]-. alpha.,. beta.-L-idopyranoses | |
| Popsavin et al. | A total synthesis of (+)-oxybiotin from D-arabinose | |
| US4074042A (en) | Pseudo-isocytidine | |
| Pelyvás et al. | En route to thromboxane compounds from carbohydrates, I. Synthesis of the unsaturated sugar precursors | |
| Jeroncic et al. | Synthesis of crystalline derivatives of 3-deoxy-d-gluco-heptofuranose | |
| US4284763A (en) | Sugar acetals, their preparation and use | |
| KR20010105119A (ko) | 아르부틴 중간체의 제조방법 | |
| Attolino et al. | An efficient and highly regioselective synthesis of 4-deoxy-and 2-acetamido-2, 4-dideoxy-β-d-threo-hex-3-enopyranosides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |