HU209678B - Process for producing biologically active eburnamenin-14-carbonyl-amino derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing biologically active eburnamenin-14-carbonyl-amino derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU209678B HU209678B HU9201911A HU9201911A HU209678B HU 209678 B HU209678 B HU 209678B HU 9201911 A HU9201911 A HU 9201911A HU 9201911 A HU9201911 A HU 9201911A HU 209678 B HU209678 B HU 209678B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- defined above
- compound
- wavy bond
- wavy
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 137
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- VKTOXAGUZWAECL-RBUKOAKNSA-N eburnamenine Chemical class C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@H]3[C@@]4(CC)C=CN5C2=C1 VKTOXAGUZWAECL-RBUKOAKNSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 claims abstract description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 38
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- -1 lithium tetrahydroaluminate Chemical compound 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- DPVIABCMTHHTGB-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NC(Cl)=N1 DPVIABCMTHHTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JPZOAVGMSDSWSW-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=CC(Cl)=N1 JPZOAVGMSDSWSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LLMVVTRTVIMYAG-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine-4,6-diamine Chemical compound NC1=CC(N)=NC(Cl)=N1 LLMVVTRTVIMYAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 241000272814 Anser sp. Species 0.000 claims description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 7
- VKTOXAGUZWAECL-OALUTQOASA-N eburnamenine Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@H]3[C@]4(CC)C=CN5C2=C1 VKTOXAGUZWAECL-OALUTQOASA-N 0.000 claims description 6
- VKTOXAGUZWAECL-UHFFFAOYSA-N trans-eburnamenine Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)C=CN5C2=C1 VKTOXAGUZWAECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- UPVBKNZVOJNQKE-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC(Cl)=N1 UPVBKNZVOJNQKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoroquinazolin-4-amine Chemical compound FC1=CC=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1 FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 2
- GNSABFRTUHJSLD-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-2,4-diamine Chemical compound NC1=CC(N)=NC(Cl)=C1 GNSABFRTUHJSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims 1
- 150000003587 threonine derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 abstract description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 abstract description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 66
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 18
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- AAFYAIHAKSPWOE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidine Chemical compound N=1C(Cl)=CC(N2CCCC2)=NC=1N1CCCC1 AAFYAIHAKSPWOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 6
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 5
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 5
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 5
- ZSRQVXSPXHZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=CC(N2CCCC2)=N1 ZSRQVXSPXHZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229940126707 lipid peroxidation inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- RWJINJWWBJMNFR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidine Chemical compound N=1C(Cl)=NC(N2CCCC2)=CC=1N1CCCC1 RWJINJWWBJMNFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LZHQEVZABXPJNN-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2-pyrrolidin-1-ylpyrimidine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NC(N2CCCC2)=N1 LZHQEVZABXPJNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPDRFABDHUAMHZ-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-n-cyclopentylpyrimidin-2-amine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NC(NC2CCCC2)=N1 CPDRFABDHUAMHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N NSC 227190 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- XDRSYZHPDGGCLQ-UHFFFAOYSA-N n-(1-adamantyl)-4,6-dichloropyrimidin-2-amine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NC(NC23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=N1 XDRSYZHPDGGCLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N silibinin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 description 3
- 229960004245 silymarin Drugs 0.000 description 3
- 235000017700 silymarin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RAXHZDXXIBGFBD-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,4-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCNC(C)(C)C1 RAXHZDXXIBGFBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)CN XDIAMRVROCPPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAZSPEQAFKPEGB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-n-(2,2-dimethylpropyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound CC(C)(C)CNC1=CC(Cl)=NC(Cl)=N1 NAZSPEQAFKPEGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IORLIOXDPHAESS-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-n-cyclopentylpyrimidin-4-amine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=CC(NC2CCCC2)=N1 IORLIOXDPHAESS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYOZTCIMVPDSOC-UHFFFAOYSA-N 2-n,4-n-bis(1-adamantyl)-6-chloropyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13NC1=NC(Cl)=CC(NC23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=N1 SYOZTCIMVPDSOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMWXQNADQRKLQR-UHFFFAOYSA-N 2-n,4-n-bis(1-adamantyl)-6-piperazin-1-ylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC(NC23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=NC(NC23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=N1 QMWXQNADQRKLQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVCQTGODWFNGIU-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-yl-4,6-dipyrrolidin-1-ylpyrimidine Chemical compound C1CCCN1C1=CC(N2CCCC2)=NC(N2CCNCC2)=N1 MVCQTGODWFNGIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGBVJDLVZVUDOW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-piperazin-1-yl-2-pyrrolidin-1-ylpyrimidine Chemical compound N=1C(Cl)=CC(N2CCNCC2)=NC=1N1CCCC1 IGBVJDLVZVUDOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSNJCZUOZIDBEB-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(2,2-dimethylpropyl)-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound CC(C)(C)CNC1=NC(Cl)=CC(N2CCCC2)=N1 KSNJCZUOZIDBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRMNGVRJLZQRDU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-cyclopentyl-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound N=1C(Cl)=CC(N2CCCC2)=NC=1NC1CCCC1 JRMNGVRJLZQRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFSDNFLWKVMVRB-UHFFFAOYSA-N Ellagic acid Chemical compound OC1=C(O)C(OC2=O)=C3C4=C2C=C(O)C(O)=C4OC(=O)C3=C1 AFSDNFLWKVMVRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000020339 Spinal injury Diseases 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- PUCJDZGZOXKBNE-UHFFFAOYSA-N n-(1-adamantyl)-4-piperazin-1-yl-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound C1CCCN1C1=CC(N2CCNCC2)=NC(NC23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=N1 PUCJDZGZOXKBNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLDNBEZMHOCMJH-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-4-piperazin-1-yl-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound N=1C(NC(C)(C)C)=NC(N2CCCC2)=CC=1N1CCNCC1 CLDNBEZMHOCMJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000002328 sterol group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- HVEGQJZIOZHREW-RMXUVDIPSA-N (8S,10S,13S,14S,17S)-17-acetyl-10,13-dimethyl-6,7,8,12,14,15,16,17-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC(=O)[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4=CC(=O)C=C[C@]4(C)C3=CC[C@]12C HVEGQJZIOZHREW-RMXUVDIPSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVJHGPAAOUGYJX-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetraethoxypropane Chemical compound CCOC(OCC)CC(OCC)OCC KVJHGPAAOUGYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWUAAQVTCQLNTH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(C)N1CCN(CCO)CC1 CWUAAQVTCQLNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWLUFVAFWWNXJZ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyrrolidine Chemical compound ON1CCCC1 CWLUFVAFWWNXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONOBXDPYDHTSBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,7-tetrahydro-1h-diazepine Chemical compound C1CC=CCNN1 ONOBXDPYDHTSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIKMWFAAEIACRF-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Cl)C(Cl)=N1 GIKMWFAAEIACRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJOMYYVGDOYOHV-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(2-aminoethyl)cyclohexyl]ethanamine Chemical compound NCCC1(CCN)CCCCC1 OJOMYYVGDOYOHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-ethoxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OCC WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTEQLYDOCFPCAX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylpyrimidin-4-amine Chemical class CN(C)C1=CC=NC(Cl)=N1 MTEQLYDOCFPCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWMDRNHEZPRPBP-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-yl-4-pyrrolidin-1-ylpyrimidine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC(N2CCNCC2)=N1 QWMDRNHEZPRPBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NAHHIXKSGGSPOL-UHFFFAOYSA-N 2h-chromen-6-ol Chemical compound O1CC=CC2=CC(O)=CC=C21 NAHHIXKSGGSPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDQAOULAVFHKBX-XCRJDOPJSA-N 3,5,7-trihydroxy-2-[(2s,3s)-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl]-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@H]2[C@@H](OC3=CC(=CC=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 FDQAOULAVFHKBX-XCRJDOPJSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZISZHYNGYTHKW-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-yl)pyrimidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1C1=NC(Cl)=CC(Cl)=N1 GZISZHYNGYTHKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWSRPLRHBLPDDP-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-n-(2,2-dimethylpropyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound CC(C)(C)CNC1=NC(Cl)=CC(Cl)=N1 VWSRPLRHBLPDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBASTYJKAGWYPH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-piperazin-1-yl-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidine Chemical compound N=1C(Cl)=CC(N2CCCC2)=NC=1N1CCNCC1 DBASTYJKAGWYPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJHRAYKVVSSJTM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-pyrrolidin-1-yl-2-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-yl)pyrimidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1C1=NC(Cl)=CC(N2CCCC2)=N1 JJHRAYKVVSSJTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPXNHWOXPKEPBK-UHFFFAOYSA-N 4-n-tert-butyl-6-chloropyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CC(C)(C)NC1=CC(Cl)=NC(N)=N1 ZPXNHWOXPKEPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDLRILBJDPEPJO-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-yl-2-pyrrolidin-1-ylpyrimidine Chemical compound C1CCCN1C1=NC=CC(N2CCNCC2)=N1 NDLRILBJDPEPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- QJIUMVUZDYPQRT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,4-pyrimidinediamine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC(N)=N1 QJIUMVUZDYPQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 241000021559 Dicerandra Species 0.000 description 1
- ATJXMQHAMYVHRX-CPCISQLKSA-N Ellagic acid Natural products OC1=C(O)[C@H]2OC(=O)c3cc(O)c(O)c4OC(=O)C(=C1)[C@H]2c34 ATJXMQHAMYVHRX-CPCISQLKSA-N 0.000 description 1
- 229920002079 Ellagic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910016876 Fe(NH4)2(SO4)2 Inorganic materials 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000023661 Haematological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 108010045510 NADPH-Ferrihemoprotein Reductase Proteins 0.000 description 1
- 208000001738 Nervous System Trauma Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- RMXQAFHFAHHOIK-UHFFFAOYSA-L S(=O)(=O)([O-])OS(=O)(=O)[O-].[NH4+].[NH4+].[Fe+2].S(=O)(=O)([O-])OS(=O)(=O)[O-] Chemical compound S(=O)(=O)([O-])OS(=O)(=O)[O-].[NH4+].[NH4+].[Fe+2].S(=O)(=O)([O-])OS(=O)(=O)[O-] RMXQAFHFAHHOIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 208000018020 Sickle cell-beta-thalassemia disease syndrome Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010043391 Thalassaemia beta Diseases 0.000 description 1
- NDDAQHROMJDMKS-XFYXLWKMSA-N [(2s,3s,5s,8r,9s,10s,13s,14s)-2-hydroxy-10,13-dimethyl-17-oxo-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl]azanium;chloride Chemical class Cl.C1[C@H](N)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NDDAQHROMJDMKS-XFYXLWKMSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N amantadine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1C(C2)CC3CC2CC1([NH3+])C3 WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003217 anti-cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940051868 antimigraine drug corticosteroid derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000006851 antioxidant defense Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKJROTAYDAJLGD-UHFFFAOYSA-N carbonyl dichloride;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC(Cl)=O GKJROTAYDAJLGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical group C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000006312 cyclopentyl amino group Chemical group [H]N(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229960002852 ellagic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000004132 ellagic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- MFTSECOLKFLUSD-UHFFFAOYSA-N hexahydroxydiphenic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1C1=C(O)C(O)=C(O)C=C1C(O)=O MFTSECOLKFLUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000023569 ischemic bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- FAARLWTXUUQFSN-UHFFFAOYSA-N methylellagic acid Natural products O1C(=O)C2=CC(O)=C(O)C3=C2C2=C1C(OC)=C(O)C=C2C(=O)O3 FAARLWTXUUQFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- AGEMILBFGHJYNP-UHFFFAOYSA-N n-(1-adamantyl)-2,6-dichloropyrimidin-4-amine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=CC(NC23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=N1 AGEMILBFGHJYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQXPBSUMMPWUDF-UHFFFAOYSA-N n-(1-adamantyl)-4-chloro-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound N=1C(NC23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=NC(Cl)=CC=1N1CCCC1 KQXPBSUMMPWUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFTOVLCXDAECPS-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethylpropyl)-4-piperazin-1-yl-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound N=1C(NCC(C)(C)C)=NC(N2CCCC2)=CC=1N1CCNCC1 NFTOVLCXDAECPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRVWJRIQMZIMNY-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethylpropyl)-4-piperazin-1-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound CC(C)(C)CNC1=NC=CC(N2CCNCC2)=N1 MRVWJRIQMZIMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWTPOKHLEVBIPR-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2,6-dichloropyrimidin-4-amine Chemical compound CC(C)(C)NC1=CC(Cl)=NC(Cl)=N1 LWTPOKHLEVBIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYTKBDRJTDWLKN-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-4-chloro-6-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound CC(C)(C)NC1=NC(Cl)=CC(N2CCCC2)=N1 PYTKBDRJTDWLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical compound NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 238000002640 oxygen therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical group O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- LTXJLQINBYSQFU-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-5-ol Chemical class OC1=CN=CN=C1 LTXJLQINBYSQFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003338 secosteroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- RBKASMJPSJDQKY-RBFSKHHSSA-N tirilazad Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@]2(C)CC=C3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)CN(CC1)CCN1C(N=1)=CC(N2CCCC2)=NC=1N1CCCC1 RBKASMJPSJDQKY-RBFSKHHSSA-N 0.000 description 1
- 229960005155 tirilazad Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A leírás terjedelme: 20 oldal (ezen belül 3 lap ábra)
HU 209 678 Β gyűrűt képez, amely adott esetben egy további oxigén heteroatomot is tartalmazhat,
X, Y és Z közül kettő egy-egy nitrogénatomot, a harmadik pedig egy metincsoportot jelent, n jelentése 1 vagy 2,
W jelentése egy oxigénatom vagy két hidrogénatom és a hullámos kötés vonal α,α-, α,β- vagy β,α-térállást jelent -, ezek savakkal képzett savaddíciós sói, valamint az ezen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás képezi.
Az (I) általános képletű vegyület jelentős antioxidáns (lipidperoxidáció gátló) hatással rendelkeznek.
Találmányunk tárgyát az új, (I) általános képletű eburnamenin-származékok - ahol
R1 és R3 jelentése hidrogénatom, és ekkor
R2 és R4 2-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, vagy adamantil-csoportot jelent és R2 és R4 2-6 szénatomos alkilcsoport jelentése esetén
R1 és R3 2-6 szénatomos alkilcsoport is lehet, vagy R1 és R2 és/vagy R3 és R4 a köztük levő nitrogénatommal egy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 4-6 szénatomos telített gyűrűt képez, amely adott esetben egy további oxigén heteroatomot is tartalmazhat,
X, Y és Z közül kettő egy-egy nitrogénatomot, a harmadik pedig egy metincsoportot jelent, n jelentése 1 vagy 2,
W jelentése egy oxigénatom vagy két hidrogénatom és a hullámos kötésvonal α,α-, α,β- vagy β,α- térállást jelent -, ezek savakkal képzett savaddíciós sói, valamint az ezen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás képezi.
Az általános képletekben a továbbiakban az EBU szócskával helyettesítjük a képletrajzok között is feltüntetett eburnamenin-14-il-csoportot. A hullámos kötésvonal jelentésére történő utalás így értelemszerűen az EBU részképletben levő ilyen kötésvonalra értendő.
Az (I) általános képletű vegyületek jelentős antioxidáns (lipidperoxidáció gátló) hatással rendelkezik, és mint ilyenek a gyógyászatban kerülhetnek alkalmazásra.
Számos olyan patológiai folyamat ismeretes, amelyben rendkívül reakcióképes szabadgyökök szaporodnak fel. A szabadgyök-képződés a membránok fontos alkotórészeit képező telítetlen zsírsavak oxidációjának (lipidperoxidációhoz) vezet. Ez egy kis specifitású, sejtpusztító folyamat, amely megváltoztatja vagy megrongálja a biomolekulákat. A sejtek, szervek vagy az egész szervezet különböző színtű funkciói károsodhatnak.
A szabadgyök-reakciók valószínűleg oki szerepet játszanak az iszkémia által okozott olyan károsodások patogenézisében, mint az iszkémiás bélbetegségek, a miokardiális iszkémia, a hemorrágiás sokk, az iszkémiával járó cerebrovaszkuláris funkciózavarok, és a renális iszkémia. [R. J. Korthuis és D. N. Granger: Physiology of Oxigén Radicals, chapter 17., 217-249., American Physiolocical Society, (1986)].
Az antioxidáns vegyületek lipidperoxidációt gátló hatásuk következtében védelmet nyújtanak a szabadgyökök okozta károsodások ellen iszkémiás, hipoxiás körülmények között, ezért az antioxidánsok, mint antiiszkémiás, antihipoxiás vegyületek felhasználhatóak ilyen kórképek kezelésére.
Bizonyítottnak tekinthető a szabadgyökök részvétele a központi idegrendszer trauma által okozott károsodásának kialakulásában [Drugs of the Future, 14 (2), 143-152. (1989)]. A kötőszöveti betegségek tüneteinek kialakulásában a szabadgyök reakciók részleges szerepe, rheumatoid arthritis esetében pedig primer kóroki szerepe bizonyítottnak tekinthető [J. Lunec és B. Blake: Cellular Antioxidant Defense Mechanisms, Chapter 33. III. 143-159., (CRC Press Inc., Boca Raton, Florida, 1988)].
Ismert több olyan hepatotoxikus vegyület, melynek májkárosító hatásában valószínű a patológiás szabadgyök-reakciók szerepe. Az antioxidáns hatású vegyületek védelmet nyújthatnak a máj akut és krónikus megbetegedése ellen [Fehér János és Vereckei András: Szabadgyök-reakciók jelentősége az orvostudományban, 99-104., (Medicina Kiadó, Budapest, 1985)].
Lényegében bizonyított a szabadgyök-reakciók szerepe több hematológiai kórkép, úgymint a sarlósejtes anémia és a bétatalasszémia kialakulásában.
Újszülöttek, illetve koraszülöttek esetében az oxigén terápia, illetve fototerápia, a csökkent védekezőképesség miatt tovább növelheti az oxidatív károsodás veszélyét. Ilyen kórképek kezelésében kedvező volt néhány antioxidáns alkalmazása.
A sérülések következményeként fellépő lipidperoxidáció másodlagos folyamat. A sérüléskor azonnal elpusztulnak egyes sejtek, a következő órákban a károsodás kiteljed a környező sejtekre is. Ezt is oxigén szabadgyökök okozzák, amelyek megtámadják a sejtmembrán lipid rétegét és a membrán felsértésével, hidrogén-peroxid felszabadítással esetleg a sejt pusztulásához is vezetnek. A lipidperoxidációt gátló vegyületek ezt a másodlagos folyamatot tudják meggátolni. Ezáltal felhasználhatók hűdések, fej- és gerincsérülések következményeként fellépő degeneratív folyamatok megállításában. Az ilyen hatású vegyületek hasznosíthatók például az Alzheimer-kór, az izomdesztrófia, stb. kezelésében is.
A legújabb szakirodalmi adatok, a találmányi bejelentések, valamint a tudományos közlemények nagy száma is bizonyítja a lipidperoxidációt gátló vegyületek fontosságát.
HU 209 678 Β
A WO 87/01 706 számon közrebocsátott PCT bejelentésben elsősorban olyan amino-szteroidok előállítását írják le, ahol a 17-es szénatomhoz kapcsolódó oldallánc terminális szénatomjához aminocsoport kapcsolódik. A szteránváz A-gyűrűjébén a 4-es, vagy az 1,4-helyzetben kettős kötés, a 3-as pozícióban oxo-, hidroxil-, a 6-os helyzetben a vagy β térállású alkilcsoport, vagy halogénatom, a 11-es helyzetben elsősorban a térállású hidroxilcsoport, a 16-os helyzetben a vagy β térállású metilcsoport, a 9 (ll)-es pozícióban kettős kötés található. A szteránváz A-gyűrűje telített, vagy aromás is lehet. Néhány olyan 21-amino-szteroidot is ismertetnek, amelyben a kettős kötés a 17 (20)-as helyzetben található. Az anterioritás szerinti vegyületekben a 21-es helyzetben a legtöbb esetben piperazinil-csoporton keresztül kapcsolódik a diszubsztituált pirimidin-, triazin- vagy piridingyűrű. A leírt vegyületek közül a 16a-metil-21-{4-[2,4-bisz(pirrolidino)-6-pirimidinil]-l-piperazinil}-pregna-l,4,9(ll)-trién-3,20-dionmetánszulfonát (tirilazad-mezilát) már a klinikai vizsgálatok második fázisában van.
Ugyancsak szteránvázas lipidperoxidáció gátló vegyületek szintézisét írják le a WO 87/07 895 számon közrebocsátott PCT bejelentésben. Elsősorban androsztánvázas amino-észterek és kortikoid-amino-észterek, legfőképpen 17-aminoészterek, ll,17-bisz(amino)-észterek, 3,17-bisz(amino)-észterek, 11-aminoészterek és 3-amino-észterek szintézisét ismertetik. Ezek hatásosak lehetnek a leírás szerint gerinc-, fej- és egyéb sérülések következtében fellépő lipidperoxidáció inhibitoraként. Az amin-szubsztituensek hasonló szerkezetűek az előző anterioritásban leírtakhoz.
A WO 88/07 527 számon közrebocsátott PCT bejelentésben új amino-9,10-szekoszteroidok előállítását írják le. Az aminszubsztituens a szekoszteroid 17-es szénatomján lévő oldallánc terminális szénatomjához kapcsolódik. Az aminszubsztituensek azonosak az előző anterioritásokban leírtakkal.
Lipidperoxidációt gátló vegyületek szintézisét írják le a 0 389 368, a 0 389 369 és a 0 389 370 számú közrebocsátott európai szabadalmi bejelentésekben is.
A 0 389 368 számú bejelentés kortikoid típusú 21amino-amino-szteroidok előállítását adja meg. A 21-es szénatomhoz például 4-[2,5-bisz(dietil-amino)-6-piridinilj-piperazinil-csoport kapcsolódhat. A szteránváz az A gyűrűben egy vagy két kettős kötést tartalmaz, míg a 6-os, 9-es, 11-es, 16-os és 17-es pozíciókban a kortikoidokra jellemző szubsztituenseket tartalmazhatja. A 9 (1 l)-es pozícióban is lehet kettős kötés.
Az EP 0 389 370 számú leírásban 3-oxo-19-norszteroidok aminszármazékainak szintézisét írják le. Előállított vegyületekként a 17β-1ύΰΓθχΐ-11β-[4-(ΰίΓηοtil-amino)-fenil]-17a-{3-[4-(2,6-bisz<pirrolidino>-4pirimidini 1)-1 -piperazinil]-1 -propinil} -ösztra-4,9-dién3-ont, a ^-hidroxi-l^-[4-(dimetil-amino)-fenil]17a-{3-[4-(5,6-bisz<dietil-amino>-2-piridil)-l-pipera zinil]-l-propinil}-ösztra-4,9-dién-3-ont, a 17β-1ιί0Γθχί11 β-[4-@ϊπΐ6ΐί1-3ΐηΐηο)-ίβηϊ1]-17α- {3-[4-(3,6-bisz<dietil-amino>-2-piridil)-1 -piperazinil]-1 -propinil} -ösztra4,9-dién-3-ont, a ^-hidroxi-l^-[4-(dimetil-amino)fenil] - 17a{ 3-[4-(2,6-bisz<l-pirrolidinil>-4-pirimidinil)l-piperazinil]-l-propenil]-ösztra-4,90-dién-3-ont, és a 17 β-hidroxi-11 β- [4-(dimetil-amino)-fenil]-17a- {3- [4(2,6-bisz<pirrolidino>-4-pirimidinil)-l-piperazinil]-lpropil}-ösztra-4,9-dién-3-ont nevezik meg.
Az EP 0 389 369 számú leírásban androsztánvázas amino-szteroid-származékok szintézisét írják le, amelyek ugyancsak lipidperoxidációt gátló hatással rendelkeznek. Ilyen vegyületek például a 11 β, 17β^ϊΙιΐ<ΐΓθχί17a-{3-[4-(2,6-bisz<pirrolidino>-4-pirimidinil)-l-piperazinil]- 1-propinil} -androszta-4,6-dién-3-on, a 11 β, 17 β-όΠΰότοχί-ό-ηιεΙίΙ-17α- {3-[4-(2,6-bisz<pirrolidino>-4-pirimidinil)-1 -piperazinil]-1 -propinil} -androszta-l,4,6-trién-3-on, a 11β,17β-όί1πΰΓθχί-6-ιηεΙί117a-{3-[(4-<5,6-bisz/dietil-amino/-2-piridil>l-piperazinil]-l-propinil)-androszta-l ,4,6-trién-3-on és β, ^-dihidroxi-6-metil-17a{ 3-[4-(3,6-bisz<dietilamino>2-piridil)-1 -piperazinil]-1 -propinil} -androsztal,4,6-trién-3-on.
A 0 156 643 számú közrebocsátott európai szabadalmi bejelentésben elsősorban olyan vízoldékony kortikoszteroid-származékok szintézisét írják le, amelyek fő jellemzője, hogy a 11-es helyzetben a hidroxilcsoport vagy annak észter-származéka a térállású, vagy a 9 (ll)-es pozícióban kettős kötés van. Az ismertetett vegyületek közül a [17a-hidroxi-lla-(2,2-dimetil-propil-karbonil-oxi)-pregna-l,4-dién-3,20-dion-21-il]-nát rium-szukcinátot jelölték meg, mint leghatásosabb lipid peroxidáció gátló vegyületet.
A WO 91/11 453 számon közrebocsátott PCT bejelentés olyan, az 5-ös helyzetben oxigén funkciót is tartalmazó bisz(„amino”)-pirimidinil-piperazinil]-származékokat véd, amelyekben a piperazin 1-es helyzetű nitrogénjéhez szteroid molekula, vagy a 3,4-dihidro-6hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-2-il-metilcsoport, illetve annak származéka kapcsolódhat. A leírásban ismertetik az alkilcsoporottal szubsztituált 5hidroxi-pirimidin-származékokat is.
A lipidperoxidációt gátló vegyületek előállítása értelemszerűen kiterjedt a nem szteránvázas amin-származékok vizsgálatára is. így például a WO 88/08 424 számon közrebocsátott PCT bejelentésben olyan aromás és alifás biciklusos amin-, cikloalkil-amin-, kinonamin-, amino-éter- és biciklusos amino-éter-származékok előállítását adják meg, amelyek például fej- és gerincsérülések gyógyítására lehetnek alkalmasak. A ismertetett származékok közül a 2-[(4-,6-bisz/pirro-lidino/-4-pirimidinil-l-piperazinil)-metil]-3,4-dihidro2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-6-ol-dihidrogénkloridot vizsgálták részletesebben.
Célul tűztük ki olyan új vegyületek előállítását, amelyek az ismertekhez képest nagyobb biológiai hatáserősséget mutatnak és/vagy kisebb a toxicitásuk. A jelzett tulajdonságok ugyanis az ismert hatóanyagokhoz képest előnyösebb gyógyászati alkalmazhatóságot eredményeznek.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű eburnamenin-származékok rendelkeznek a célul kitűzött kimagasló lipidperoxidáció gátló hatással.
A találmányunk szerinti (I) általános képletű ebur3
HU 209 678 B namenin-származékok gyógyászati hatását az alábbi módon vizsgáltuk. Az antioxidáns hatás vizsgálatát egy enzimatikus (NADPH indukált lipidperoxidáció) és egy nem-enzimatikus (Fe2+ ionok indukálta lipidperoxidáció) módon kiváltott lipidperoxidációs teszten végeztük el.
Az antioxidáns hatás vizsgálata patkányagyból preparált mikroszómákon a J. Neurochem., 37. (2) 422426 (1981) alatti, és patkányagy homogenátumon a J. Bioi. Chem., 262(22) 10 438-10 440. (1987) alatti szakcikkben leírt módszerrel történt.
NADPH indukált lipidperoxidáció gátlása agy mikroszómában:
A mikroszóma preparálásához 150-250 g-os hím Hannover-Wistar patkányokat használtunk. A patkányok dekapitálása után a teljes agyat eltávolítottuk és tízszeres térfogatú, jéghideg, 0,25 mól/1 koncentrációjú szacharóz-oldatban homogenizáltuk. A homogenátumot Hitachi CR 26H centrifugán 15 000 g-vel +4 ’Con 10 percig centrifugáltuk, majd a felülúszót összegyűjtöttük és Hitachi SCP 85H centrifugán 78 000 gval +4 °C-on 60 percig centrifugáltuk. A csapadékot 0,15 mol/1 koncetrációjú kálium-klorid-oldatban szuszpendáltuk. Ezután meghatároztuk az oldat fehérjetartalmát, amit 10 mg/ml-re állítottunk be. Az ily módon előállított mikroszómát szárazjég-aceton keverékben lefagyasztottuk, majd felhasználásig -70 °C-on tároltuk.
Az inkubációs elegy összetétele a következő volt: 50 mmol trisz(hidroxi-metil)-amino-metán-hidrogénklorid pH = 6,8,0,2 mmol vas(III)-klorid, 1 mmol kálium-dihidrogén-foszfát, 0,5 mmol adenozin-5'-difoszfát, 0,2 mg mikroszóma, valamint a vizsgálandó vegyületek. Az inkubációs végtérfogat 1 ml, az inkubációs idő 20 perc, az inkubálás hőmérsélete 3 °C volt. A lipidperoxidációt 0,4 mmol NADPH (nikotin-adenindinukleotid-foszfát, redukált alak) adásával indukáltuk. (A vak minták nem tartalmaztak NADPH-t.) A reakció leállítását 0,375 ml leállító oldattal végeztük, ami 40%os triklór-ecetsav-oldat és 5 mól/1 koncentrációjú sósav-oldat 2:1 arányú elegyéből állt. A malondialdehid képződést tiobarbitursav segítségével határoztuk meg. A reakció leállítása után a mintákhoz 1 ml 1%-os tiobarbitursav-oldatot mértünk és 10 percre 100 °C-os vízfürdőbe tettük. Ezután a mintákat 2000 g-vel, +4 °C-on, 10 percig centrifugáltuk Janetzki K70 centrifugán. A színes felülúszó abszorbancia értékeit 535 nm-en Hitachi 150-20 spektrofotométeren mértük meg. Standardként malondialdehid-bisz(dietil-acetáet) használtunk.
Fe2+-ionok indukálta lipidperoxidáció agy homogenizátumban:
150-220 g-os Hannover-Wistar patkányokat dekapitáltunk, majd a teljes agyat kilencszeres térfogatú, jéghideg Krebs-Ringer pufferben (melynek összetétele: 15 mmol 4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinil-etánszulfonsav pH = 7,4, 140 mmol nátrium-klorid, 3,6 mmol kálium-klorid, 1,5 mmol kalcium-klorid, 0,7 mmol magnézium-klorid, 1,4 mmol kálium-dihidrogén-foszfát, 10 mmol glükóz) homogenizáltunk. Ezután meghatároztuk az oldat fehérjetartalmát, amit 10 mg/ml-re állítottunk be.
A gátlószereket 5 ml térfogatban adtuk a 200 μΐ homogenizátumhoz, majd az így kapott inkubációs elegyet 37 °C-on 20 percig inkubáltuk. A Fe2+-ionok indukálta lipidperoxidációt 5 μΐ 8 mmol vas(II)-diammónium-diszulfát [Fe(NH4)2(SO4)2] oldat hozzáadásával hoztuk létre. Az inkubációs idő letelte után a reakciót 1 ml leállító oldat (melynek összetétele: 0,8 mol/1 hidrogén-kloridot tartalmazó 12,5%-os triklór-ecetsav-oldat) adásával állítottuk le, majd a mintákat 2000 g-vel +4 °C-on, 10 percig Janetzki K70 típusú centrifugán centrifugáltuk.
A felülúszó 0,5 ml-es részletéhez 1 ml 1%-os tiobarbitursav-oldatot adtunk és a mintákat 20 percre, 100 °C-os vízfürdőbe helyeztük. A kialakult színintenzitást 535 nm-en határoztuk meg Hitachi 150-20 spektrofotométeren. Standardként malondialdehidbisz(dietil-acetált) használtunk.
A vegyületek koncentráció-hatás összefüggésének vizsgálata alapján meghatároztuk a vegyületek IC50 értékeit, amit az I. táblázatban tüntettünk fel.
I. táblázat
Lipidperoxidáció gátló hatás
| Vegyület | ANADPH | A Fe2+ ionok |
| indukálta peroxidáció gátló dózis IC50 [pmol] | ||
| 1. | 24,2 | 124,0 |
| 2. | 6,2 | 112,0 |
| 3. | 2,4 | 11,4 |
| 4. | 3,1 | 10,3 |
| DL-a-tokoferol | nem gátol | 10,5 |
| Ellagsav | 47,2 | 51,0 |
| Silymarin | 197,0 | 33,2 |
| Tirilazad-mezilát | 121,0 | 135,0 |
Jelmagyarázat a táblázathoz:
1. : l-[(3a, 16a)-Ebumamenin- 14-karbonil]-4-(2,6bisz(pirrolidino)-4-pirimidinil]-piperazin
2. : l-{ [(3a,16oc)-Ebumamenin-14-il]-metil}-4-[2,6bisz(pirrolidino)-4-pirimidinil]-piperazin-trihidrobromid
3. :1-((16a)-Ebumamenin-14-karbonil]-4- [2,6-bisz (pirrolidino)-4-pirimidinil]-piperazin
4. : 1 - [(3a)-Ebumamenin-14-karbonil]-4-[2,6bisz(pirrolidino)-4-pirimidinil]-piperazin
Ellagsav: 4,4',5,5',6,6'-Hexahidroxi-difénsav2,6':2',6-dilakton
Silymarin: 2-[Transz-2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)3-hidroxi-metil-l,4-benzodioxán-6-il]-3,5,7-trihidroxikromán-4-on
Tirilazad-mezilát: 16a-Metil-21-[4-(2,4-bisz<pirrolidino>-6-pirimidinil)-1 -piperazinilj-pregna-1,4,9( 11 )-tri én-3,20-dion-metánszulfonát (a Wo 87/01 706 számon közrebocsátott PCT bejelentés szerinti vegyület).
A táblázat adataiból látható, hogy a különböző pél4
HU 209 678 B dák szerint elállított vegyületek mindegyike igen erős antioxidáns (lipidperoxidációt gátló) aktivitással rendelkezik.
A táblázat adatai szerint a vizsgált molekulák a referencia vegyületeknél jóval hatékonyabban gátolják a NADPH-val (enzimatikus módon) indukált lipidperoxidációt. A vegyületek feltehetően a reakcióban szerepet játszó NADPH-citokróm c reduktáz gátlásán keresztül fejtik ki antioxidáns hatásukat. A 3 és a 4 vegyületek Fe2+ ionok által (nem-enzimatikus-módon) indukált lipidperoxidációt gátló hatása eléri a terápiában alkalmazót DL-a-tokoferol-antioxidáns aktivitását, míg a hepatoprotektív hatású Silymarinnál és az antikarcinogén hatású ellagsavnál hatékonyabban gátolják ezt a folyamatot. Az 1 és a 2 számú vegyület antioxidáns aktivitása pedig eléri, sőt kis mértékben meg is haladja a klinikai vizsgálaton lévő tirilazad-mezilát lipidperoxidációt gátló hatását.
A találmány szerint az (I) általános képletű eburnamenin-származékokat úgy állítjuk elő, hogy al) egy (V) általános képletű eburnamenin-karbonil-kloridot, vagy hidrogén-kloriddal képezett sóját egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a kapott (IV) általános képletű l-(ebumamenin-karbonil)-származékot 2,4,6-triklór-pirimidinnel reagáltatjuk, a kapott (Illa) és (Illb) általános képletű vegyületet tartalmazó izomerkeveréket az egyes izomerekre szétválasztjuk, majd a (Illa) általános képletű vegyületet olyan (I) általános képletű eburnamenin-származékok előállítására, amelyekben R1 és R2 jelentése megegyezik R3 és R4 jelentésével, X és Z nitrogénatomot, Y metincsoportot jelent, n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti, mólonként két mól NHR’R2 általános képletű aminnal reagáltatjuk egy vagy két lépésben, vagy a (Illa) általános képletű vegyületet olyan (I) általános képletű eburnamenin-származékok előállítására, amelyekben R1 és R2 jelentése eltér R3 és R4 jelentésétől, X éx Z nitrogénatomot, Y metincsoportot jelent, n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti, mólonként egy mól HNR’R2 általános képletű aminnal reagáltatjuk, majd a kapott (Ila) általános képletű vegyületet egy HNR3R4 általános képletű aminnal reagáltatjuk, vagy a (Illb) általános képletű vegyületet olyan (I) általános képletű eburnamenin-származékok előállítására, amelyekben R1 és R2 jelentése megegyezik R3 és R4 jelentésével, X és Y nitrogénatomot, Z metincsoportot jelent, n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti, mólonként két mól HNR’R2 általános képletű aminnal reagáltatjuk egy vagy két lépésben, vagy a (Illb) általános képletű vegyületet olyan (I) általános képletű eburnamenin-származékok előállítására, amelyekben R1 és R2 jelentése eltér R3 és R4 jelentésétől, X és Y nitrogénatomot, és Z metincsoportot, vagy Z és Y nitrogénatomot és X metincsoportot jelent, n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti, mólonként egy mól HNR’R2 általános képletű aminnal reagáltatjuk, majd a kapott (Ilb) és (Ilbb) általános képletű vegyületet tartalmazó izomerkeveréket az egyes izomerekre szétválasztjuk és mólonként egy mól HNR3R4 általános képletű aminnal reagáltatjuk, vagy a2) egy (IV) általános képletű vegyületet 2,4,6-triklór-pirimidinnel reagáltatunk, majd a kapott (Illa) vagy (Illb) általános képletű vegyületből kiindulva végezzük el az al) alatt felsoroltakból még hátralevő lépéseket, vagy a3) egy (Illa) vagy egy (Illb) általános képletű vegyületet reagáltatunk egy vagy több lépésben egy HNR’R2 és/vagy egy HNR3R4 általános képletű aminnal, majd a kapott (Ila) vagy (Ilbb) általános képletű vegyületből kiindulva végezzük el az al) alatt felsoroltakból még hátralevő lépéseket, vagy a4) egy (Ila) vagy (Ilbb) általános képletű vegyületet egy HNR3R4 általános képletű aminnal reagáltatunk, vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet egy (VIb) általános képletű 2-amino-4,6-diklór-pirimidinnel, vagy egy (Via) általános képletű 4-amino-2,6-di-klórpirimidinnel reagáltatunk, majd a kapott (liba) és (Ilbb) általános képletű vegyülettel végezzük el az al) alatt felsoroltakból még hátralevő lépéseket, vagy
c) egy (IV) általános képletű vegyületet egy (Vlla) általános képletű 4,6-diamino-2-klór-pirimidinnel, vagy egy (Vllb) általános képletű 2,4-diamino-6-klórpirimidinnel reagáltatunk, vagy
d) egy (V) általános képletű eburnamenin-karbonilkloridot, vagy hidrogén-kloriddal képezett sóját egy (Villa), egy (VlIIbb) vagy egy (VHIba) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd a kapott (Ila), vagy (Ilbb), vagy (liba) általános képletű vegyületet egy HNR3R4 általános képletű aminnal reagáltatjuk, vagy
e) egy (V) általános képletű eburnamenin-karbonilkloridot, vagy hidrogén-kloriddal képezett sóját egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd kívánt esetben egy kapott, W helyén oxocsoportot tartalmazó (I) ebumán-származékot redukálunk, és/vagy egy szabad bázis formájában kapott (I) általános képletű eburnán-származékot savakkal reagáltatva savaddíciós sóvá alakítunk és/vagy egy só formájában kapott (I) általános képletű ebumán-származékot bázisokkal sójából felszabadítunk.
A találmány szerint az (V) általános képletű eburnamenin-karbonil-klorid, vagy hidrogén-kloriddal képezett sója és a (X) általános képletű vegyület reagáltatását célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy „savklorid” 1 móljára számított mintegy 16 mólnyí (X) általános képletű vegyületet diklór-metánban feloldjuk, majd az oldathoz -50 °C-on hozzácsepegtetjük a „sav-klorid” oldatát. A becsepegtetés után a reakcióelegy hűtését megszüntetjük, hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, mellyel 10 percen át keveijük. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, vízzel jól átmossuk, szárítás után szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, majd kristályosítással tisztítjuk.
A (IV) általános képletű vegyületek és a 2,4,6-tri5
HU 209 678 Β klór-pirimidin reagáltatását előnyösen úgy végezzük, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket tetrahidrofuránban feloldjuk, majd 0 °C-on tetrtahidrofuránnal hígított 2,4,6-triklór-pirimidint csepegtetünk hozzá. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot kloroform és nátrium-hidroxid-oldat között megoszlatjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, majd szárítás után bepároljuk és a bepárlási maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon az izomer (Illa) és (Illb) általános képletű vegyületek elválasztása céljából kromatografáljuk.
A (Illa) és (Illb) általános képletű izomereket az HNR’R2 általános képletű aminokkal, például pirrolidinnel, 1-amino-adamantánnal, l-amino-l,l-dimetiletánnal, l-amino-2,2-dimetil-propánnal, ciklopentilaminnal, stb. az amin reaktivitásától függően - például pirrolidinnel 10 °C hőmérséklet alatt, 1-amino-adamantánnal legalább 80-100 °C-on - különböző reakcióidőt alkalmazva reagáltatjuk. A reakcióelegy bepárlása után a maradékot megoszlatjuk egy halogénezett oldószer - előnyösen kloroform - és vizes nátrium-hidroxid-oldat között. A szerves fázist elválasztás után vízzel kirázzuk és szárítást követően bepároljuk. A kapott (Ha), (liba), (Ilbb) általános képletű izomereket szilikagélllel töltött kromatográfiás oszlopon választjuk el és átkristályosítással tisztítjuk.
A (Ha), (liba) és (Ilbb) általános képletű izomereket az előző lépésben alkalmazottal azonos, vagy attól különböző HNR3R4 általános képletű aminnal reagáltatjuk az aminok reaktivitásától függő ideig és hőmérsékleten. Például pirrolidin esetén mintegy öt órán át tartó forralásra van szükség. A reakció teljessé válása után az amin feleslegét desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot megoszlatjuk kloroform és vizes nátrium-hidroxid-oldat között. A szerves fázist elválasztás után vízzel mossuk és szárítás után bepároljuk. A kapott (I) általános képletű vegyületeket például acetonitrilből kristályosíthatjuk át.
Találmányunk szerint eljárhatunk úgy is, hogy a (Illa) és (Illb) általános képletű izomereket egy lépésben reagáltatjuk az HNR’R2 vagy HNR3R4 általános képletű aminokkal.
Célszerűen úgy járunk el, hogy az eburnamenin-származékot a reaktánsként alkalmazott primer vagy szekunder aminban szuszpendáljuk vagy oldjuk, majd a forrásponthőmérsékletén reagáltatjuk. A reakció például pirrolidinnel öt órán át tartó forralással valósítható meg. A reakció teljessé válása után a feleslegesen alkalmazott amint (például a pirrolidint) ledesztilláljuk, és a maradékot az előzőekben megadott módon tisztítjuk.
Ha a (Illa) vagy (Illb) általános képletű vegyületek a HNR’R2 vagy HNR3R4 általános képletű aminokban a fonáspont hőmérsékletén sem oldódnak, úgy magasabb forráspontú oldószert - például n-butanolt - alkalmazunk oldásközvetítőként.
Találmányunk szerint úgy is eljárhatunk, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet egy (Via) vagy (VIb) általános képletű amino-diklór-pirimidinnel reagáltatunk, majd a keletkezett (Ha), (liba) és (Ilbb) általános képletű vegyületeket reagáltatjuk egy HNR3R4 általános képletű aminnal. Az eljárást célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a (IV) általános képletű vegyületet, valamint a (Via) vagy (VIb) általános képletű amino-diklór-pirimidint például acetonitriíben feloldjuk, majd kálium-karbonát jelenlétében 40 órán át forraljuk a reakcióelegyet erőteljes keverés közben. A reakció teljessé válása után az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot megoszlatjuk kloroform és víz között. A szerves fázist elválasztjuk, majd vízzel történő mosás és szárítás után bepároljuk. A maradékot kristályosítással tisztítjuk. A kapott (Ha), (Ilb) és (Ilbb) általános képletű vegyületeket az előzőekben már megadott reakciókörülmények között reagáltatjuk a HNR3R4 általános képletű amin-származékokkal.
Eljárhatunk úgy is, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet egy (VHa) vagy (Vllb) általános képletű diamino-klór-pirimidinnel reagáltatunk. Ezt a reagáltatást célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a (IV) általános képletű vegyületet és a diamino-klór-pirimidint - például a
4-klór-2,6-bisz(pirrolidino)-pirimidint-N-etil-morfolinban feloldjuk, és a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 40 órán át forraljuk, majd atmoszferikus nyomáson bepároljuk. A maradékból az N-etil-morfolin-nyomokat úgy távolítjuk el, hogy vizet adunk hozzá, majd ledesztilláljuk azt. A maradékot megoszlatjuk kloroform és víz között. A szerves fázist elválasztjuk, majd vízzel történő mosás és szárítás után bepároljuk. A maradékot kromatográfiás módszerrel tisztítjuk.
A találmányunk szerint eljárhatunk úgy is, hogy az (V) általános képletű eburnamenin-14-karbonil-kloridot vagy hidrogén-kloriddal képzett sóját egy (Villa), (VlIIba) vagy (VlIIbb) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd a keletkezett (Ha), (liba), illetve (Ilbb) általános képletű vegyületeket reagáltatjuk tovább például egy HNR3R4 általános képletű aminnal.
Az eljárást célszerűen az alábbiak szerint valósítjuk meg. A reaktánsként alkalmazott (Villa), (VlIIb) vagy (VlIIbb) általános képletű vegyületeket diklór-metánban oldjuk, majd -15 °C hőmérsékleten kis részletekben hozzáadjuk az (V) általános képletű eburnamenin14-karbonil-klorid-hidrogén-kloridot, és ezt követően a kálium-karbonátot. Ezután a reakcióelegy hűtését megszüntetve hagyjuk azt szobahőmérsékletre felmelegedni, majd vizet adunk hozzá. Mintegy tíz perces keverés után a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, és az oldószer ledesztillálása után a maradékot kristályosítással tisztítjuk. A kapott (Ha), (liba), illetve (Ilbb) általános képletű vegyületeket egy az előbbiekben már megadott módon reagáltatjuk tovább például HNR3R4 általános képletű aminnal. Találmányunkhoz tartozik az az eljárás is, amely szerint az (V) általános képletű eburnamenin-14-karbonil-kloridot vagy hidrogén-kloriddal képzett sóját egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Ezen eljárás szerint a reagensként alkalmazott (IX) általános képletű vegyületet egy halogénezett oldószerben, például diklór-metánban feloldjuk, majd -15 °C hőmérsékleten kis részletekben hozzáadjuk az (V) általános képletű eburnamenin-14karbonil-klorid-hidrogén-kloridot, és ezt követően a
HU 209 678 B kálium-karbonátot. Ezután a reakcióelegy hűtését megszüntetve hagyjuk azt szobahőmérsékletre felmelegedni, majd vizet adunk hozzá. Mintegy tíz perces keverés utána fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, majd az oldószer ledesztillálása után maradékot átkristályosítással tisztítjuk.
Az előző eljárásokkal kapott, W helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű ebumamenin-származékokat kívánt esetben W helyén két hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű ebumamenin-származékokká redukálhatjuk és/vagy egy szabad bázis formájában kapott (I) általános képletű eburnameninszármazékot savakkal reagáltatva savaddíciós sókká alakíthatunk és/vagy egy só formájában kapott (I) általános képletű eburnamenin-származékot bázisokkal sójából felszabadíthatunk.
A redukciós lépést célszerűen úgy valósítjuk meg, hogy az (I) általános képletű, W helyén oxigénatomot tartalmazó származékot vízmentes tetrahidrofuránban feloldjuk, majd semleges gáz, például argonatmoszférában hozzácsepegtetjük lítium-[tetrahidro-aluminát(III)] tetrahidrofurános oldatához, mellyel mintegy három órán át forraljuk. A redukció, teljessé válása után, amit vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel ellenőrizzük, a lítium[tetrahidrido-aluminát(III)] feleslegét, valamint a keletkezett komplexet vízzel, valamint vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával elbontjuk. Az alumínium-hidroxid és lítium-hidroxid csapadékot kiszűqük, tetrahidrofuránnal jól átmossuk, az egyesített szűrletből és mosófolyadékból a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopos kromatografálással tisztítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit az általánosan ismert módon képezzük például úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületek bármelyikét vízmentes etanolban feloldjuk, majd 1, vagy 2 mól ekvivalens mennyiségben egy savat, például metánszulfonsavat vagy etánszulfonsavat adunk hozzá. Ha a só nem válik ki az oldatból, úgy étert adunk az alkoholos oldathoz és a kivált csapadékot tömörödés után kiszűrjük, szárítjuk, szükség esetén átcsapással tisztítjuk, vagy szabad bázissá alakítjuk.
Amennyiben R1 és R2 és/vagy R3 és R4 a köztük levő nitrogénatommal és adott esetben további oxigénatommal egy adott esetben 1-4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált gyűrűt képez, úgy az előnyösen pirrolidino-, piperidino-, azepino-, vagy például morfolino-, 4,4-etiléndioxi-l-piperidinil- vagy 2,2,6,6-tetrametil-l-piperidinil-csoport lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek, illetve az azok közti termékeinek előállításához felhasznált különböző (VI), (VII), (VIII) és (IX) általános képletű vegyületeket az alábbiak szerint állíthatjuk elő.
A különböző (VI) általános képletű monoaminodiklór-pirimidin-származékok előállításának kiindulási anyaga a 2,4,6-triklór-pirimidin, amit egy éter karakterű oldószerbem, például tetrahidrofuránban, primer vagy szekunder aminnal reagáltatunk, az amin reaktivitásától függően -20-+40 °C hőmérséklet tartományban, 30 perctől több óráig terjedő ideig. A térbelileg gátolt 2,2,4,4-tetrametil-piperidinnel - amit oldószerként is alkalmazunk - például a reakció teljessé tételéhez a reakcióelegy forráspontján 50 óra szükséges. A reakció teljessé válása után az oldószert, vagy az oldószerként is alkalmazott reaktánst ledesztilláljuk, a maradékot halogénezett oldószerben, előnyösen kloroformban feloldjuk, majd vizes nátrium-hidroxid-oldattal, ezt követően vízzel kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, majd a keletkezett (Via) és (VIb) általános képletű 4,6-diklór2-amino-pirimidin-, valamint a 2,6-diklór-4-amino-pirimidin-származékokat szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon elválasztjuk. Ezt követően a tiszta izomereket kristályosítással tovább tisztítjuk.
A (Vlla) és (Vllb) általános képletű bisz(amino)klór-pirimidin-származékokat a megfelelő (VI) általános képletű monoamino-diklőr-pirimidin-származékokból állítjuk elő úgy, hogy azokat egy HNR’R2, illetve HNR3R4 általános képletű aminnal reagáltatjuk. A reakció paramétereit - hasonlóan a (VI) általános képletű vegyületek előállításához - elsősorban a felhasznált HNR’R2, illetve HNR3R4 általános képletű aminok reaktivitása határozta meg. így például ha aminként pirrolidint használunk, akkor a reakció már szobahőmérsékleten lezajlik, míg az 1-amino-1,1-dimetil-etánnal való reagáltatáshoz 130 °C-on 15 óra szükséges. Enyhébb reakciókörülmények között valósítható meg az l-amino-2,2-dimetil-propánnal való reagáltatás. Ez a reakció izopropil-alkoholban való forralással 20 óra alatt tehető teljessé. A nagy térkitöltésű 1-amino-adamantán n-butanolban való forralás mintegy 75 óra alatt reagál. A kapott reakcióelegyek feldolgozását, a (VI) általános képletű vegyületek előállításánál megadott módszerrel végezzük.
A különböző (VIII) általános képletű vegyületek előállításához a megfelelő (VII) általános képletű bisz(amino)-klór-pirimidin-származékokat használjuk fel kiindulási anyagként. A (VII) általános képletű bisz(amino)-klór-pirimidin-származékokat valamely tercier aminban, előnyösen N-etil-morfolinban oldjuk fel, majd nitrogénatmoszférában egy (X) általános képletű vegyület feleslegével 25 órán át forraljuk. A reakció teljessé válása után az oldószerként alkalmazott N-etil-morfolint és a (X) általános képletű vegyület nagy részét ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, amit újra ledesztillálunk. A maradékot kloroformban feloldjuk, majd vizes nátrium-hidroxid-oldattal, ezt követően vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, és a kloroformot ledesztilláljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, a kapott terméket adott esetben átkristályosítjuk.
A (IX) általános képletű vegyületek előállításához kiindulási anyagként például a (VII) általános képletű diamino-klór-pirimidin-származékokat használhatjuk fel. Előnyösen úgy járunk el, hogy a (VII) általános képletű vegyületeket mintegy ötszörös feleslegben vett valamely (X) általános képletű vegyülettel etil-alkoholos oldatban mintegy egy órán át tartó forralással reagáltatjuk. A reakció teljessé válása után az etil-alkoholt ledesztilláljuk, a maradékot kloroformban feloldjuk,
HU 209 678 Β majd vizes nátrium-hidroxid-oldattal, ezt követően vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kristályosítással tisztítjuk.
Az (I) általános képletű új eburnamenin-származékokat önmagukban, vagy sóik alakjában, célszerűen a gyógyászatban szokásos kikészítési formákban alkalmazzuk. Ezek a kikészítési formák (gyógyszerek) szilárd, folyékony vagy félfolyékony halmazállapotúak lehetnek és előállításuknál az ilyen készítmények előállításánál szokásos töltő, hígító, stabilitás fokozó, pHés ozmózisnyomás-befolyásoló, íz és illat adó, valamint a formulázást megkönnyítő, illetve lehetővé tevő adalék- és segédanyagokat használhatjuk fel.
A szilárd gyógyászati készítmények például tabletták, drazsék, kapszulák, ostyázott porkészítmények, vagy injekciók előállítására szolgáló, porampullázott készítmények lehetnek. A folyékony készítmények az injekciós, infúziós készítmények, a kanalas orvosságok, borogató folyadékok és cseppek. Félfolyékonyak a kenőcsök, balzsamok, krémek, rázókeverékek, kúp készítmények.
A gyógyászati készítményből a betegnek olyan mennyiséget adunk be, amely a hatóanyag kívánt hatás eléréséhez szükséges dózisát tartalmazza. Ez a dózis a betegség fokától, a befolyásolni kívánt kórkép súlyosságától, a beteg testtömegétől és a hatóanyaggal szembeni érzékenységétől, a beadás módjától és a napi kezelések számától függ. A mindenkor alkalmazandó hatóanyag dózist a kezelőorvos a kezelendő beteg ismeretében szakismeretei alapján biztonsággal meg tudja határozni.
Az egyszerű beadás érdekében célszerű, ha a gyógyászati készítmények olyan dózisegységekből állnak, amelyek az egyszerre beadandó hatóanyagmennyiséget, vagy annak kis számú többszörösét, illetve felét, harmadát, negyedét tartalmazzák. Ilyen dózisegységek például a tabletták, amelyeket a szükséges hatóanyagmennyiség kimérése érdekében a tabletta felezését, negyedelését megkönnyítő osztóbarázdával is elláthatjuk.
A tablettákat annak érdekében, hogy hatóanyagtartalmukat a gyomor után adják le, bevonhatjuk savas közegben nem oldódó réteggel is, így enteroszolvenssé téve azokat. Hasonló hatás érhető el a hatóanyag kapszulázásával is.
A találmány szerint hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények általában 1 és 100 mg közötti hatóanyagmennyiséget tartalmaznak dózisegységenként. Természetesen arra is van lehetőség, hogy az egyes készítményekben a hatóanyag mennyisége a fent megadott határt akár lefelé, akár felfelé átlépje.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (V) általános képletű eburnamenin-karbonilkloridok és hidroklorid sóik a 187 733 számú magyar szabadalmi leírásból ismeretesek. A találmány szerinti eljárás további részleteit a következő kiviteli példák szemléltetik a találmány tárgyának korlátozása nélkül.
A példák során a szerves oldószeres oldatokat vízmentes nátrium-szulfát hozzáadásával szántottuk, majd a szárítószertől szűréssel, vagy ülepítéssel (dekantálással) különítettük el az oldatokat.
1. példa l[(3u,16a)-Ebumamenin-14-karbonil]-piperazin
66,8 g (796 mmol) piperazin 300 ml diklór-metánnal készült oldatához -50 °C hőmérsékleten 20,0 g (53 mmol) (3a,16a)-eburnamenin-14-karbonil-kloridhidrogén-klorid 200 ml diklórmetánnal készült oldatát csepegtetjük. Ezután a reakcióelegy hűtését megszüntetjük, majd a szobahőmérséklet elérésekor 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, és 10 percen át keverjük, majd ülepítjük. A szerves fázist elválasztás után kétszer 150 ml vízzel mossuk, majd szántás után bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk eluensként kloroformmetanol (98:2>80:2) elegyet használva. A cím szerinti terméket éter-hexán elegyből történő kristályosítással nyeqük. Termelés: 15,82 g (78,9%); o. p.: 185-198 °C.
2. példa l-[3ct,16ct)-Eburnamenin-14-karbonil]-4-(4,6-diklór-2-pirimidinil)-piperazin és l-[3a,16ct)-eburnamenin-14-karbonil]-4-(2,6-diklór-4-pirimidinil)piperazin
2,0 g (5,12 mmol) l-[(3a,16a)-ebumamenin-14-karbonilj-piperazint oldunk 50 ml tetrahidrofuránban, majd 0 °C hőmérsékleten 20 ml tetrahidrofűránnal hígított 0,56 ml (4,87 mmol) triklór-pirimidint csepegtetünk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérséleten keveijük, majd szárazra bepároljuk. A maradékot 100 ml kloroform és 25 ml 5%-os nátrium-hidroxid-oldat között megoszlatjuk, a szerves fázist elválasztjuk, majd szántjuk, bepároljuk, és a bepárlási maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk eluensként kloroform-metanol (100:0>99:1) elegyet alkalmazva. Először a kevésbé poláros l-[(3a,16a)-ebumamenin-14-karbonil]-4-(4,6diklór-2-pirimidinil)-piperazin kapjuk meg, amit éterből kristályosítunk; termelés: 0,325 g (12,7%); op.: 100107 °C. Folytatva az eluálását egy polárosabb terméket kapunk, ami l-[(3{X,16a)-ebumamenin-14-karbonil]-4(2,4-diklór-6-pirimidinil)-piperazin. Ezt is éterből kristályosítjuk; termelés: 2,26 g (88,3%), o. p.: 165-175 °C.
3. példa
4,6-Diklór-2-pirrolidino-pirímidin és 2,4-diklór-6pirrolidino-pirimidin
25,0 g (136,3 mmol) 2,4,6-triklór-pirimidin és 200 ml tetrahidrofurán elegyéhez 23,7 ml (286,6 mmol) pirrolidint csepegtetünk -20 °C hőmérsékleten mintegy 30 perc alatt. Ezután a hűtést megszüntetjük és még 30 percen át keverjük, majd bepároljuk a reakcióelegyet. A maradékot megoszlatjuk 500 ml kloroform és 50 ml 10%-os nátrium-hidroxidoldat között. A szerves fázist elválasztás után négyszer 150 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk, bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk eluensként hexán-etil-acetát elegyet alkalmazva. 19:1 arányú eleggyel eluálva 4,6-diklór-2pirrolidino-pirimidint kapunk. Ezt hexánból kristályosítjuk; termelés: 7,51 g (25,27%); o. p.: 95-98 °C.
1 H-NMR (60 MHz, CDCl3) őppm: 6,51 (s,lH,5-H).
4:1 arányú eleggyel folytatva az eluálást egy polá1
HU 209 678 B rosabb terméket, 2,4-diklór-6-pirrolidino-pirimidint kapunk. Ezt hexánból kristályosítjuk; termelés: 20,22 g (68,03%); o. p.: 100,5-103,5 ’C.
lH-NMR (60 MHz, CDClfippm: 6,18 )s, 1H, 5-H).
4. példa
4-Klór-6-(l-piperazinil)-2-pirrolidino-pirimidin 2,0 g (9,17 mmol) 4,6-diklór-2-pirrolidino-pirimidint és 3,95 g (45,9 mmol) piperazint oldunk etilalkoholban, majd egy órán át történő forralás után a reakcióelegyet bepároljuk. A bepárlási maradékot megoszlatjuk 100 ml kloroform és 100 ml 1%-os nátrium-hidroxid-oldat között. A szerves fázist elválasztás után kétszer 50 ml vízzel mossuk, majd szárítás után bepároljuk. A cím szerinti terméket hexánból történő kristályosítással kapjuk. Termelés: 2,25 g (91,6%), o. p.: 89-100 ’C.
5. példa
4-Klór-2-(l-piperazinil)-6-pirrolidino-pirimidin 2,0 g (9,17 mmol) 2,4-diklór-6 pirrolidino-pirimidint és 3,95 g (45,9 Nmmol) piperazint oldunk etilalkoholban, majd egy órán át történő forralás után a reakcióelegyet bepároljuk. A bepárlási maradékot megoszlatjuk 100 ml kloroform és 100 ml 1%-os nátrium-hidroxid-oldat között. A szerves fázist elválasztás után kétszer 50 ml vízzel mossuk, majd szárítás után bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform-metanol 9:1 arányú elgyét alkalmazva. A cím szerinti terméket hexánból történő kristályosítással kapjuk. Termelés: 1,66 g (67,6%); o. p.: 77-92 ’C.
6. példa l[3a,16a)-Ebumamenin-14-karbonil]-4-(4-klór-2pirrolidino-6-pirimidinil)-piperazin és 1[(3a,l 6a)-ebumamenin-14-karbonil]-4-( 2-klór-4pirrolidino-6-pirimidinÍl)-piperazin
2,00 g (3,81 mmol) l-[3a,16a)-ebumamenin-14karbonil]-4-(2,4-diklór-6-pirimidinil)-piperazint hűtés közben, 10 ’C alatti hőmérsékleten kis részletekben 20 ml pirrolidinhez adagolunk, majd a reakcióelegyet egy ótán át szobahőmérsékleten keveijük, ezután bepároljuk. A bepárlási maradékot megoszlatjuk, 40 ml kloroform és 10 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldat között, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk eluensként kloroform-metanol 99:1 arányú elegyét alkalmazva. Először a kevésbé poláros 1[(3a,16a)-ebumamenin-14-karbonil]-(4-klór-2-pirrolidino-6-pirimidinil)-piperazin távozik az oszlopról. Ezt éter-hexán elegyből kristályosítjuk. Termelés 2,01 g (88,2%); o. p.; 210-220 ’C. Folytatva az eluálást, a polárosabb termék, az l-[(3a,16a)-ebumamenin-14-karbonil]-4-(2-klór-4-pirrolidino-6-pirimidinil)-piperazin távozik. Ezt is éter-hexán elegyből kristályosítjuk; termelés: 0,13 g (5,7%) o. p.: 169-200 ’C.
7. példa l[(3a, 16a)-Eburnamenin-14-karbonil]-4-(4-klór6-pirrolidmo-2-pirimidinil)-piperazin
2,0 g (3,81 mmol) l-[(3a,16a)-eburnamenin-14karbonil]-4-(4,6-diklór-2-pirimidinil) piperazint hűtés közben, 10 ’C alatti hőmérsékleten kis részletekben 20 ml pirrolidinhez adagolunk, majd a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután bepároljuk. A bepárlási maradékot megoszlatjuk 40 ml kloroform és 10 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldat között. A szerves fázist elválasztás után szárítjuk és bepároljuk. A cím szerint terméket éter-hexán elegyből történő kristályosítással kapjuk. Termelés: 2,10 g (92,2%); o. p.: 176-181 ’C.
8. példa
1[(3a, 16a)-Ebumamenin-14-karbonil]-4-(4-klór2-pirrolidino-6-pirimidinil)-piperazin
5,0 g (12,8 mmol) l-[(3a,16a)-eburnamenin-14karbonilj-piperazint és 2,5 g (11,5 mmol) 4,6-diklór-2pirrolidino-pirimidint oldunk 100 ml acetonitrilben, majd 5,0 g kálium-karbonát hozzáadása után 40 órán át forraljuk a reakcióelegyet, amit ezután bepárolunk. A bepárlási maradékot megoszlatjuk 100 ml kloroform és 40 ml víz között. A szerves fázist elválasztás után szárítjuk és bepároljuk. A cím szerinti terméket éter-hexán elegyből történő kristályosítással nyeljük. Termelés: 5,87 g (85,3%); o. p.: 210-220 ’C.
9. példa l[3a,16a)-Ebumamenin-14-karbonil]-4-(4-klór-6pirrolidino-2-pirimidinil)-piperazin és 1[(3a, 16a)-ebumamenin-I4-karbonil]-4-(2-klór-4pirrolidino-6-pirimidinil)-piperazin
5,0 g (12,8 mmol) l-[(3a,16a)-eburnamenin-14karbonil]-piperazint és 2,5 g (11,5 mmol) 2,4-diklór-6pirrolidino-pirimidint oldunk 100 ml acetonitrilben, majd 5,0 g kálium-karbonát hozzáadása után 40 órán át forraljuk a reakcióelegyet, amit ezután bepárolunk. A maradékot megoszlatjuk 100 ml kloroform és 40 ml víz között. A szerves fázist elválasztás után szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk eluensként kloroform-metanol 99:1 arányú elegyét alkalmazva. Elsőként a kevésbé poláros l-[(3a,16a)-eburnamenin-14-karbonil]4-(4-klór-6-pirrolidino-2-pirimidinil)-piperazin távozik az oszlopról. Ezt éter-hexán elegyből kristályosítjuk; termelés: 5,16 g (75,2%); o. p.:176-181 ’C. Folytatva az eluálást a polárosabb 1-[(3α,16α) ebumamenin-14karbonil)-4-(klór-4-pinOlidino-6-pirimidinil)-piperazin távozik. Ezt is éter-hexán elegyből kristályosítjuk; termelés: 0,475 g (6,92%); o. p.: 169-200 ’C.
10. példa l[(3a,16a)-Ebumamenin-14-karbonil]-4-(klór-2pirrolidino-6-pirimidinil)-piperazin
2,0 g (7,47 mmol) frissen előállított 4-klór-6-(l-piperazinil)-2-pirrolidino-pirimidint oldunk 20 ml diklór metánban, majd -15 ’C hőmérsékleten kis részletekben hozzáadunk sorban 2,96 g (7,84 mmol) (3a,16a)-eburnamenin-14-karbonil-klorid-hidrogén-kloridot és 1,08 g kálium-karbonátot. Ezután a reakcióelegy hűtését megszüntetjük, majd a szobahőmérséklet elérésekor 10 ml vizet adunk hozzá. 10 perc keverés és ülepítés
HU 209 678 Β után a fázisokat elválasztjuk, majd a szerves fázist vízzel kétszer kirázzuk, szárítjuk és bepároljuk. A cím szerinti terméket a bepárlási maradék éter-hexán elegyből történő kristályosításával kapjuk; termelés: 4,03 g (90,3%); o. p.: 210-220 ’C.
11. példa [(3 a, 16a)-Ebumamenin-l 4-karbonil]-4-(4-klór6-pirrolidino-2-pirímidinil)-piperazin
Frissen előállított 4-klór-6-(l-piperazinil)-2-pirrolidino-pirimidint (3a,16a)-ebumamenin-14-karbonilklorid-hidrogén-kloriddal reagáltatunk a 10. példában leírt módszenei. A cím szerint terméket 88,1 %-os termeléssel kapjuk; o. p.: 176-181 ’C.
72. példa
4-Klór-2,6-bisz(pirrolidino)-pirimidin és 2-klór4,6-bisz(pirrolidino )-pirimidin g 2,4-diklór-6-pirrolidino-pirimidint hűtés és keverés közben, 10 °C alatti hőmérsékleten kis részletekben hozzáadunk 40 ml pirrolidinhez. Beadagolás után a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot megoszlatjuk 150 ml kloroform és 30 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldat között. A szerves fázist elválasztás után négyszer 50 ml vízzel mossuk, szántjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk eluensként hexán-etil-acetát elegyet alkalmazva, 19:1 arányú eleggyel eluálva 4-klór-2,6-bisz(pirrolidino)-pirimidint kapunk. Ezt hexánból kristályosítjuk; termelés: 11,07 g (83,74%); o. p.: 78-81 ’C.
lH-NMR (60 MHz, CDCl3) §ppm: 5,67 (s, 1H, 5-H). 9:1 arányú eleggyel folytatva az eluálást a polárosabb 2-klór-4,6-bisz(pirrolidino)-pirimidint kapjuk. Ezt hexánból kristályosítjuk. Termelés: 1,38 g (10,46%); o. p.: 92-94 ’C.
3H-NMR (60 MHZ, CDCl3) 8ppm: 4,91 (s, 1H, 5-H).
13. példa l[(3a,16a)-Eburnamenin-14-karbonil]-4-[2,4bisz(pirrolidino)-6-pirimidinil]-piperazin
1,00 g 1-[(3α,16α) eburnamenin-14-karbonil]-4(4-klór-2-pirrolidino-6-pirimidinil)-piperazint oldunk 10 ml pirrolidinben, majd öt óra forralás után bepároljuk a reakcióelegyet. A bepárlási maradékot megoszlatjuk 20 ml kloroform és 5 ml 10%-os nátrium-hidroxidoldat között. A szerves fázist elválasztás után kétszer mossuk vízzel, majd szárítás után bepároljuk. A cím szerinti terméket a bepárlási maradék acetonitrilből történő kristályosításával nyerjük. Termelés: 0,93 g (91,7%); o. p.: 267-269 ’C; [a]D = -50,9° (21 ’C, c = 2, 1M/1 HC1).
14. példa
I[(3a,16a)-Eburnamenin-14-karbonil]-4-[2,6bisz(pirrolidino)-4-pirimidinil]-piperazin l-[(3a,16a)-Ebumamenin-14-karbonil]-4-(2-klór-6pirrolidino-4-pirimidinil)-piperazinból kiindulva a 13. példában leírtak szerint járunk el. A cím szerinti terméket 89,6%-os termeléssel kapjuk. Olvadáspont: 267-269 °C.
75. példa l[(3Cí,16a)-Ebumamenin-14-karbonil]-4-[2,6bisz(pirrolidino )-4-pirimidinil]-piperazin
2,0 g (5,12 mmol) l-[(3a,16a)-ebumamenin-14karbonilj-piperazint és 3,88 g (15,36 mmol) 4-klór2,6-bisz(pirrolidino)-pirimidint oldunk 30 ml N-etilmorfolinban, majd nitrogén-atmoszférában 40 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet atmoszferikus nyomáson bepároljuk, 30 ml vizet adunk hozzá, majd addig desztillálunk le róla vizet, amíg a párlat hőmérséklete el nem éri a 100 ’C-ot. Lehűlés után a maradékot megoszlatjuk 50 ml kloroform és 10 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldat között. A szerves fázist elkülönítjük, majd szárítás után bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform-metanol (99:1>95:5) elegyet használunk. A cím szerinti terméket etanolból kristályosítjuk. Termelés: 2,84 g (91,3%); o. p.: 267269 ’C.
16. példa l[(3a, 16d.)-Ebumamenin-14-karbonil]-4-[2,6bisz(pirrolidino )-4-pirimidinil]-piperazin 1 -[(3α, 16a)-Ebumamenin-14-karbonil] -4-(2,4-diklór-6-pirimidinil)-piperazint pirrolidinnel reagáltatunk a 13. példában leírt módon. Termelés: 89,3%; op.: 267-296 ’C.
77. példa
2-(l-Piperazinil)-4,6-bisz(pirrolidino)-pirimidin 10,0 g (34,7 mmol) 2-klór-2,6-bisz(pnrolidino)-pirimidin, 11,95 g (138,8 mmol) piperazin és 150 ml N-etilmorfolin elegyét nitrogénatmoszférában 25 órán át forraljuk, majd az oldószert és a piperazint atmoszférikus nyomáson ledesztilláljuk. Ezután a maradékhoz 100 ml vizet adunk, majd addig desztillálunk le róla vizet, amíg a fejhőmérséklet el nem éri a 100 °C-ot. A maradékot lehűtés után megoszlatjuk 200 ml kloroform és 30 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldat között. A szerves fázist elválasztás után négyszer 50 ml vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk eluensként kloroformmetanol 9:1 arányú elegyét alkalmazva. Hexánból történő kristályosítással 8,54 g (81,4%) cím szerinti terméket kapunk; o. p.: 152-160 ’C.
lH-NMR (60 MHz, CDCl3) 6ppm: 4,83 (s, 1H, 5-H).
18. példa l[(3a,16ct)-Ebumamenin-14-karbonil]-4-[4,6bisz(pirrolidino)-2-pirimidinil]-piperazin
-[(3 α, 16a)-Eburnamenin-14-karbonil]-4-[4-klór6-pirrolidino-2-piridinil)-piperazint pirrolidinnel reagáltatunk a 13. példában leírt módon. Termelés: 90,2%; o. p.: 275-278 ’C.
79. példa l[(3a,16ct)-Ebumamenin-14-karbonil]-4-[4,6bisz(pirrolidino )-2-pirimidinil[-piperazin 1 -[(3α, 16a)-Eburnamenin- 14-karbonil]-piperazint
2-klór-4,6-bisz(pirrolidino)-pirimidinnel reagáltatunk a
HU 209 678 Β
15. példában megadott módon. Termelés: 89,5%; o. p.:
274- 277 ’C.
20. példa [(3a, 16a)-Ebumamenin-14-karbonil]-4-[4,6bisz(pirrolidino-2-pirimidinil]-piperazin
1,0 g (3,31 mmol) 2-(l-piperazinil)-4,6-bisz(pirrolidino)-pirimidint oldunk 10 ml diklór-metánban, majd -15 ’C hőmérsékleten kis részletekben hozzáadunk sorban 1,31 g (3,47 mmol) (3a,16a)-eburnamenin-14karbonil-klorid-hidrogén-kloridot és 0,48 g káliumkarbonátot. Ezután a reakcióelegy hűtését megszüntetjük, majd a szobahőmérséklet elérésekor 5 ml vizet adunk hozzá. 10 perc keveredés és ülepítés után a fázisokat elválasztjuk, majd a szerves fázist kétszer kirázzuk vízzel, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk; a kapott terméket szárítás után etanolban átkristályosítjuk. Termelés: 1,81 g (90,3%); o.p.: 275-278’C.
21. példa l[(3a,16a)-Eburnamenin-14-karbonil]-4-[4,6bisz(pirrolidino)-2-pirimidinil]-piperazin 1-[(3α, 16a)-Ebumamenin- 14-karbonil]-4-(4,6-diklór-2-pirimidinil)-piperazint pirrolidinnel reagáltatunk a 13. példában leírt módon. Termelés: 89%; o. p.:
275- 278 ’C.
22. példa [(16a)-Ebumamenin-14-karbonil]-4-[2,6bisz(pirrolidino)-4-pirimidinil]-piperazin (16a)-Ebumamenin-14-karbonil-klorid-hidrogénkloridot piperazinnal reagáltatunk az 1. példában leírt módon, majd a kapott terméket 4-klór-2,6-bisz(pirrolidino)-pirimidinnel reagáltatjuk a 15. példában leírt módon. Termelés: 87,7%; o. p.: 235-238 ’C; [a]D = +20° (25°C, c=l, 1M/1HC1).
23. példa l-[( 3a)-Ebumamenin-14-karbonil]-4-[2,6bisz(pirrolidino)-4-pirimidinil]-piperazin (3a)-Eburnamenin-14-karbonil-klorid-hidrogénkloridot piperazinnal reagáltatunk az 1. példában leírt módon, majd a kapott terméket 4-klór-2,6-bisz(pirrolidino)-pirimidinnel reagáltatjuk a 15. példában leírt módon. Termelés: 89,4%; o. p.: 241-243 ’C; [a]D = +19° (25’C,c = l, 1M/1HC1).
példa
4.6- Diklór-2-( l-adamantil-amino)-pirimidin és
2.6- diklór-4-( 1-adamantil-amino )-pirimidin
70,3 g (465,6 mmol) 1-amino-adamantánt oldunk 650 ml tetrahidrofuránban, majd 40,6 g (225,6 mmol)
2,4,6-triklór-pirimidint adunk hozzá és 24 órán át keverjük a reakcióelegyet. Ezután a kristályos anyagként kivált 1-amino-adamantán-hidrokloridot kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk eluensként hexán-aceton elegyet alkalmazva. 49:1 arányú eleggyel eluálva 4,6diklór-2-(l-adamantil-amino)-pirimidint kapunk. Ezt hexánból kristályosítjuk. Termelés: 28,74 g (43,5%); o. p.: 151-155 ’C.
'H-NMR (60 MHz, CDCl3) §ppm: 6,55 (s, IH, 5-H).
24:1 arányú eleggyel folytatva az eluálást a polárosabb 2,6-diklór-4-(l-adamantil-amino)-pirimidint kapjunk. Hexánból kristályosítva a termelés: 35,56 g (53,8%); o. p.: 193-196 ’C.
'H-NMR (60 MHz,. CDCl3) Sppm: 6,33 (s, IH, 5-H).
25. példa
2,4-Bisz( 1 -adamantil-amino)-6-klór-pirimidin
26,0 g (87,25 mmol) 4,6-diklór-2-(l-adamantilamino)-pirimidint és 39,5 g (261,6 mmol) 1-aminoadamantánt oldunk 200 ml n-butanolban, majd 75 órán át forraljuk a reakcióelegyet, amit ezután bepárolunk. A bepárlási maradékot szuszpendáljuk 400 ml éterben, majd a szuszpenziót szűrjük. A kiszűrt anyagot szárítás után szilikagéllel töltött oszlopon eluensként kloroformot alkalmazva kromatografáljuk. A cím szerinti terméket éterből kristályosítva nyerjük. Termelés: 23,94 g (66,44%); o. p.: 232-236 ’C.
'H-NMR (60 MHz, CDCl3) 8ppm: 5,64 (s, IH, 5-H).
26. példa
2,4-Bisz( 1-adamantil-amino )-6-( l-piperazinil)-pirimidin
2,4-Bisz( 1 -adamantil-amino)-6-klór-pirimidint piperazinnal reagáltatunk a 17. példában leírt módon. A cím szerinti terméket 83,36%-os termeléssel kapjuk; o. p.: 168-175 ’C.
'H-NMR (60 MHz, CDCl3) 6ppm: 4,97 (s, IH, 5-H).
27. példa l[3a,16a)-Ebumamenin-14-karbonil]-4-[2,4bisz( l-adamantil-amino)-6-pirimidinil[-piperazin (3α, 16a)-Ebumamenin- 14-karbonil-klorid-hidrogén-kloridot 2,4-bisz(l -adamantil-amino)-6-( 1 -piperazinil)-pirimidinnel reagáltatunk a 20. példában megjelölt módon. Termelés 84,6%; o. p.: 270-273 ’C.
28. példa
2-(l -Adamantil-amino )-4-klór-6-pirrolidino-pirimidin g (33,53 mmol) 4,6-diklór-2-(l-adamantil-amino)-pirimidint hűtés és keverés közben, 10 ’C alatti hőmérsékleten kis részletekben hozzáadunk 40 ml pirrolidinhez. Beadagolás után a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot megoszlatjuk 150 ml kloroform és 30 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldat között. A szerves fázist elválasztás után négyszer 50 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A cím szerinti terméket a bepárlási maradék etil-acetátból történő kristályosításával nyerjük. Termelés: 9,60 g (86%); o. p.: 178-180 ’C. 'H-NMR (60 MHZ, CDCl3) 6ppm: 5,62 (s, IH, 5-H).
29. példa
2-(l-Adamantil-amino)-4-( l-piperazinil)-6-pirrolidino-pirimidin
2-(l-Adamantil-amino)-4-klór-6-pirrolidino-pirimi11
HU 209 678 Β dint piperazinnal reagáltatunk a 17. példában leírt módon. A cím szerinti terméket 69,7%-os termeléssel kapjuk; o. p.: 160-164 °C.
'H-NMR (60 MHz, CDCl3) 8ppm: (s, 1H, 5-H):
30. példa l[(3a,16a.)-Ebumamenin-14-karbonil]-4-[2-(ladamantil-amino )-5-pirrolidino-4-pirimidinil]-piperazin (3a, 16a)-Ebumamenin-14-karbonil-ldorid-hidrogénkloridot 2-(l-adamantil-amino)-4-(l-piperazinil)-6-pirrolidino-pirimidinnel reagáltatunk a 20. példában megadott módon. Termelés: 88,8%; o. p.: 242-246 ’C.
31. példa
4.6- Diklór-2-(l,l-dimetil-etil-amino)-pirimidin és
2.6- diklór-4-( 1, l-dimetil-etil-amino)-pirimidin
31,52 ml (300 mmol) l-amino-l,l-dimetil-etán és
200 ml tetrahidrofurán elegyéhez hűtés és keverés közben, 10 és 15 °C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 25 g (136,3 mmol) 2,4,6-triklór-pirimidint. Ezután a reakcióelegyet még öt órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A maradékot megoszlatjuk 500 ml kloroform és 50 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldat között. A szerves fázist elválasztás után négyszer 150 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk eluensként hexán-etil-acetát elegyet alkalmazva. 9:1 arányú eleggyel eluálva 4,6-diklór-2-(l,l-dimetil)-etil-amino)-pirimidint kapunk. Ezt hexánból kristályosítjuk. Termelés: 11,35 g (37,84)%); o. p.: 70-74 ’C. 'H-NMR (60 MHz, THF-d8) 5ppm: 6,63 (s, 1H, 5-H).
4:1 arányú eleggyel folytatva az eluálást a polárosabb 2,6-diklór-4-(l,l-dimetil-etil-amino)-pirimidint kapjuk. Etil-acetátból kristályosítjuk. Termelés: 13,31 g (44,35%); o. p.: 192-195 ’C.
'H-NMR (60 MHz, THF-d8) 5ppm: 6,32 (s, 1H, 5-H).
32. példa
4-Klór-2-(l,l-dimetil-etil-amino)-6-pirrolidino-pirimidin
4.6- Diklór-2-(l,l-dimetil-etil-amino)-pirimidint pirrolidinnel reagáltatunk a 28. példában leírt módon. Termelés: 93%; o. p.: 153-157 ’C.
'H-NMR (60 MHz, CDCl3) Sppm: 5,67 (s, 1H, 5-H).
33. példa
2-( l,l-Dimetil-etil-amino)-4-(l-piperazinil)-6-pirrolidino-pirimidin
4-Klór-2-( 1, l-dimetil-etil-amino)-6-pirrolidino-pir imidint piperazinnal reagáltatunk a 17. példában leírt módon. A cím szerint terméket 78,1%-os termeléssel kapjuk; o. p.: 162-165 ’C.
'H-NMR (60 MHz, CDCl3) 6ppm: 4,87 (s, 1H, 5-H).
34. példa
I[(3o.,]6a)-Ebumamenin-14-karbonÍl]-4-[2-(l,ldimetil-etil-amino)-6-pirrolidino-4-pirimidinil]-piperazin (3α, 16a)-Ebumamenin-14-karbonil-klorid-hidrogén-kloridot 2-(1,1 -dimetil-etil-amino)-4-( 1-piperazinil)-6-pirrolidino-pirimidinnel reagáltatunk a 20. példában megadott módon. Termelés: 94,7%; o. p.: 225228 ’C.
35. példa
4.6- Diklór-2-(2,2-dimetil-propil-amino)-pirímidin és2,6-diklór-4-(2,2-dimetil-propil-amino)-pirimidin
23,84 g (273,5 mmol) l-amino-2,2-dimetil-propán és 200 ml tetrahidrofurán elegyéhez hűtés és keverés közben, 10 és 15 ’C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 25 g (136,3 mmol) 2,4,6-triklór-pirimidint. Ezután a reakcióelegyet még 30 percen át keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A bepárlási maradékot megoszlatjuk 300 ml kloroform és 50 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldat között. A szerves fázist elválasztás után négyszer 100 ml vízzel mossuk, szántjuk, majd bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk eluensként hexán-etil-acetát elegyet alkalmazva. 19:1 arányúelegygyel eluálva 4,6-diklór-2-(2,2-dimetil-propil-amino)pirimidint kapunk. Éter-hexán elegyből kristályosítjuk; termelés: 13,60 g (42,6%); o. p.: 63-66 ’C.
'H-NMR (60 MHz, CDCl3) 8ppm: 6,60 (s, 1H, 5-H).
6:1 arányú eleggyel folytatva az eluálást a polárosabb 2,6-diklór-4-(2,2-dimetil-propil-amino)-pirimidint kapjuk. Ezt is éter-hexán elegyből kristályosítjuk. Termelés: 14,24 g (44,6%); o. p.: 77-79 ’C.
'H-NMR (60 MHz, CDCl3) 8ppm: 6,33 8 (s, 1H, 5-H).
36. példa
4-Klór-2-( 2,2-dimetil-propil-amino)-6-pirrolidinopirimidin
4.6- Diklór-2-(2,2-dimetil-propil-amino)-pirimidint pirrolidinnel reagáltatunk a 28. példában megadott módon. A cím szerinti terméket 96,7%-os termeléssel nyerjük; o. p.: 147-150 ’C.
'H-NMR (60 MHz, CDCl3) 5ppm: 5,67 (s, 1H, 5-H).
37. példa
2-(2,2-Dimetil-propil-amino)-4-(l-piperazinil)-6pirrolidino-pirimidin
2-(2,2-Dimetil-propil-amino)-4-klór-6-pirrolidinopirimidint piperazinnal reagáltatunk a 17. példában leírt módon. A cím szerinti terméket 76%-os termeléssel kapjuk; o. p.: 118-120 ’C.
'H-NMR (60 MHz, CDCl3) őppm: 4,83 (s, 1H, 5-H).
38. példa l[(3ct,16a)-Ebumamenin-14-karbonil]-4-[2-(2,2dimetil-propil-amino-6-pirrolidino-4-piritnidinil]piperazin (3α, 16a)-Ebumamenin- 14-karbonil-klorid-hidrogén-kloridot 2-(2,2-dimetil-propil-amino)-4-( 1 -piperazinil)-6-pirrolidino-pirimidinnel reagáltatunk a 20. példában megadott módon. Termelés: 81,0%; o. p.: 266272 ’C.
HU 209 678 Β
39. példa
1[(3a, 16a)-Ebumamenin-14-karbonil]-4-[2-(4morfolin )-4-(etU-amino)-6-pirimidinil]-piperazin 2-(4-Morfolinil)-4-(etil-amino)-6-(l-piperazinil)pirimidint (a 1 345 640 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból ismert) (3a,16a)-ebumamenin-14-karbonil-klorid-hidrogén-kloriddal reagáltatunk a 20. példában megadott módon. O. p.: 239-243 °C.
40. példa l[(3a, 16a)-Ebumamenin-14-karbonil]-4-[2-amino-4-( 1,1 -dimetil-etil-amino)-6-pirimidinil]-piperazin l[(3a,16a)-Ebumamenin-14-karbonil]-piperazint 2-amino-4-klór-6-(l,l-dimetil-etil-amino)-pirimidinnel (a 2 006 145 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásból ismert) reagáltatunk a 15. példában leírt módon.
41. példa
2-(Ciklopentil-amino)-4,6-diklór-pirimidin és 2,6diklór-4-( ciklopentil-amino )-pirimidin
2.4.6- Triklór-pirimidint reagáltatunk ciklopentilaminnal a 35. példában leírt módon. A kevésbé poláros 2-(ciklopentil-amino)-4,6-diklór-pirimidint 35,2%-os termeléssel kapjuk; o. p.: 48-52 °C.
'H-NMR (60 MHz, CDCl3) 6ppm: 6,52 (s, 1H, 5-H).
A polárosabb 2,6-diklór-4-(ciklopentil-amino)-pirimidint 57,2%-os termeléssel kapjuk olaj formájában. 'H-NMR (60 MHz, CDCl3) 6ppm: (s, 1H, 5-H).
42. példa
2-(Ciklopentil-amino)-4-klór-6-pirrolidino-pirimidin
2-(Ciklopentil-amino)-4,6-diklór-pirimidint pirrolidinnel reagáltatunk a 13. példában leírt módon. A cím szerinti terméket 72,4%-os termeléssel kapjuk, olajos tennék formájában.
'H-NMR (60 MHz, CDCl3) Sppm: 5,72 (s, 1H, 5/h).
43. példa [(3a,16a)-Ebumamenin-14-karbonil]-4-[2-( ciklopentil-amino)-6-pirrolidino-4-pirimidinil]-piperazoti [(3α, 16a)-Ebumamenin-14-karbonil]-piperazint 2-(ciklopentil-amino)-4-klór-6-pirrolidino-pirimidinnel reagáltatunk a 15. példában leírt módon.
44. példa
4.6- Diklór-2-(2,2,6,6-tetrametil-l-piperidinil)-pirimidin g (136,3 mmol) 2,4,6-trÜdór-pirimidin és 46,3 ml (272,6 mmol) 2,2,4,4-tetrametil-piperidin elegyét 50 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűlés után 250 ml hexánban szuszpendáljuk. A nem oldó részt kiszűrjük, az anyalúgot bepároljuk. A bepárlási maradékot megoszlatjuk 300 ml kloroform és 50 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldat között. A szerves fázist elválasztás után négyszer 100 ml vízzel mossuk, szántjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk eluensként hexánt alkalmazva. A cím szerinti terméket hexánból történő kristályosítással kapjuk; termelés: 8,04 g (20,47%); o. p.: 89-90 °C.
'H-NMR (60 MHz, CDCl3) 5ppm: 6,53 (s, 1H, 5-H).
45. példa
4-Klór-2-(2,2,6,6-tetrametil-l -piperidin)-6-pirrolidino-pirimidin
4,6-Diklór-2-(2,2,6,6-tetrametil-1 -piperidinil)-pirimidint pirrolidinnel reagáltatunk a 13. példában leírt módon. A cím szerinti terméket 75,08%-os termeléssel kapjuk; o. p.: 130-135 °C.
'H-NMR (60 MHz, CDCl3)6ppm: 5,76 (s, 1H, 5-H).
46. példa [(3a, 16a)-Eburnamenin-14-karbonil]-4-[2(2,2,6,6-tetrametil-l-piperidinil)-6-pirrolidino-4pirimidinil]-piperazin l-[(3a,16a)-Ebumamenin-14-karbonil]-piperazint 4-klór-2-(2,2,6,6-tetrametil-l-piperidinil)-6-pirrolidino-pirimidinnel reagáltatunk a 15. példában leírt módon.
47. példa l[(3a,16a)-Ebumamenin-14-karbonil]-hexahidrolH-l,4-diazepin (3a,16a)-Ebumamenin-14-karbonil-klorid-hidrogén-kloridot homopiperazinnal (hexahidro-lH-l,4-diazepinnel) reagáltatunk az 1. példában leírt módon.
48. példa l[(3a,16a)-Ebumamenin-14-karbonil]-4-[2,6bisz(pirrolidino )-4-pirimidinil]-hexahidro-lH-l,4diazepin
1-[(3α, 16a)-Ebumamenin- 14-karbonil]-hexahidro1H- 1,4-diazepint 4-klór-2,6-bisz(pirrolidino)-pirimidinnel reagáltatunk a 15. példában leírt módon. O. p.: 205-212 °C.
49. példa l[(3a,16a)-Ebumamenin-14-il-metil]-4-[2,6bisz(pirrolidino-4-pirimidinil]-piperazin
1,95 g (3,2 mmol) 1-[(3α,16α) ebumamenin-14karbonil]-4-[2,6-bisz(pirrolidino)-4-pirimidinil]-piperazin 65 ml tetrahidrofurános oldatát 10 perc alatt, keverés közben argonatmoszférában 1,3 g (34 mmol) lítium-[tetrahidrido-aluminát(III)] 65 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához csepegtetjük, majd a reakcióelegyet 3 órán át forraljuk. Lehűlés után 1,3 ml víz és 1,3 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldat, majd 5,2 ml víz egymás utáni óvatos hozzácsepegtetésével a redukálószer feleslegét elbontjuk. Ezután a csapadékot kiszűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk, és a szűrlettel egyesített mosófolyadékot bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk eluensként ciklohexán-dietilamin 9:1 arányú elegyét alkalmazva. Termelés: 1,00 g, habszerű anyag; [a]D = -33° (trihidrobromid-só; 22 °C, c= 1, H2O).
HU 209 678 B
50. példa [(3a,16a)-Ebumamenin-14-il-metil]-4-[2,6bisz(pirrolidino )-4-pirimidinil]-piperazin-trihidrobromid
1,00 g (1,69 mmol) l-[(3a,16a)-ebumamenin-'14il-metil]-4-[2,6-bisz(pirrolidinol)-4-pirimidinil]-piper azint 10 ml izopropil-alkoholban szuszpendálunk, majd 2,02 ml (5,06 mmol) 2,5 mol/1 koncentrációjú izopropil-alkoholos hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. A kiváló kristályokat szűrjük, és szárítjuk. 0,65 g (46%) cím szerinti terméket kapunk.
57. példa
Injekciós oldat készítése:
Injekció készítésére alkalmas, oxidénmentesített vízben 0,051% nátrium-piroszulfitot oldunk, majd feloldjuk benne a hatóanyagot. Injekció készítésére alkalmas, oxigénmentesített vízben 0,11% kálium-szorbátot oldunk és feloldjuk benne az izotonizáláshoz szükséges mennyiségű nátrium-kloridot. A két oldatot összeöntjük, injekció készítésére alkalmas, oxigénmentesített vízzel feltöltjük a kívánt végtérfogatra, végül 0,2 pm átlagos pórusátmérőjű membránszűrőn baktérium és idegentest mentesre szüljük. A szűrt oldatot nitrogénatmoszféra alatt ampullákba töltjük.
Egy előnyös összetétel 1 ml injekciós térfogatra: hatóanyag 10 mg, nátrium-piroszulfit 5 mg, nátrium-klorid 7 mg, injekció készítésére alkalmas víz 1 ml térfogatig.
Claims (12)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű ebumamenin-származékok - aholRj és R3 jelentése hidrogénatom, és ekkorR2 és R4 2-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, vagy adamantil-csoportot jelent, és R2 és R4 2-6 szénatomos alkilcsoport jelentése eseténR1 és R3 2-6 szénatomos alkilcsoport is lehet, vagy R1 ésR2 és/vagy R3 és R4 a köztük levő nitrogénatommal egy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 4-6 szénatomos telített gyűrűt képez, amely adott esetben egy további oxigén heteroatomot is tartalmazhat,X, Y és Z közül kettő egy-egy nitrogénatomot, a harmadik pedig egy metincsoportot jelentk, n jelentése 1 vagy 2,W jelentése egy oxigénatom vagy két hidrogénatom és a hullámos kötésvonal α,α-, α,β- vagy β,α-térállást jelent -, és ezek savakkal képzett savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy al) egy (V) általános képletű eburnamenin-karbonil-kloridot, vagy hidrogén-kloriddal képezett sóját ahol a hullámos kötésvonal jelentése a fenti - egy (X) általános képletű vegyülettel ahol n jelentése a fenti -reagáltatjuk, a kapott (IV) általános képletű vegyületet - ahol n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti - 2,4,6-triklór-pirimidinnel reagáltatjuk, a kapott (Illa) és (IHb) általános képletű vegyületet- ahol n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti tartalmazó izomerkeveréket az egyes izomerekre szétválasztjuk, majd a (Illa) általános képletű vegyületet olyan (I) általános képletű ebumamenin-származékok előállítására, amelyekbe R1 és R2 jelentése megegyezik R3 és R4 jelentésével, X és Z nitrogénatomot, Y metincsoportot jelent, n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti, mólonként két mól HNR'R2 általános képletű aminnal- ahol R1 és R2 jelentése a fenti - reagáltatjuk egy vagy két lépésben, vagy a (Illa) általános képletű vegyületet olyan (I) általános képletű ebumamenin-származékok előállítására, amelyekben R1 és R2 jelentése eltér R3 és R4 jelentésétől, X és Z nitrogénatomot, Y metincsoportot jelent, n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti, mólonként egy mól HNR'R2 általános képletű aminnal ahol R1 és R2 jelentése a fenti - reagáltatjuk, majd a kapott (Ha) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti egy HNR3R4 általános képletű aminnal - ahol R3 és R4 jelentése a fenti - reagáltatjuk, vagy a (IHb) általános képletű vegyületet olyan (I) általános képletű ebumamenin-származékok előállítására, amelyekben R1 és R2 jelentése megegyezik R3 és R4 jelentésével, X és Y nitrogénatomot, Z metincsoportot jekent, n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti, mólonként két mól NHR'R2 általános képletű aminnal- ahol R1 és R2 jelentése a fenti - reagáltatjuk egy vagy két lépésben, vagy a (Illb) általános képletű vegyületet olyan (I) általános képletű ebumamenin-származékok előállítására, amelyekben R1 és R2 jelentése eltér R3 és R4 jelentésétől, X és Y nitrogénatomot, és Z metincsoportot, vagy Z és Y nitrogénatomot és X metincsoportot jelent, n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti, mólonként egy mól HNR'R2 általános képletű aminnal - ahol R1 és R2 jelentése a fenti - reagáltatjuk, majd a kapott (liba) és (Hbb) általános képletű vegyület ahol R1, R2, n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti- tartalmazó izomerkeveréket az egyes izomerekre szétválasztjuk, és mólonként egy mól HNR3R4 általános képletű aminnal - ahol R3 és R4 jelentése a fenti reagáltatjuk, vagy a2) egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti -2,4,6-triklór-pirimidinnel reagáltatunk, a kapott (Illa) és (IHb) általános képletű vegyületet- ahol n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti tartalmazó izomerkeveréket az egyes izomerekre szétválasztjuk, majd a (Illa) általános képletű vegyületet - ahol n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti - olyan (I) általános képletű ebumamenin-származékok előállítására, amelyekben R1 és R2 jelentése megegyezik R3 és R4 jelentésével, X és Z nitrogénatomot, Y metincsoportot jelent, n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti,HU 209 678 Β mólonként két mól HNR’R2 általános képletű aminnal- ahol R1 és R2 jelentése a fenti - reagáltatjuk egy vagy két lépésben, vagy a (Illa) általános képletű vegyületet - ahol n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti - olyan (I) általános képletű ebumamenin-származékok előállítására, amelyekben R1 és R2 jelentése eltér R3 és R4 jelentésétől, X és Z nitrogénatomot, Y metincsoportot jelent, n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti, mólonként egy mól HNR’R2 általános képletű aminnal- ahol R1 és R2 jelentése a fenti - reagáltatjuk, majd a kapott (Ha) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti egy HNR3R4 általános képletű aminnal - ahol R3 és R4 jelentése a fenti - reagáltatjuk, vagy a (Illb) általános képletű vegyületeket - ahol n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti - olyan (I) általános képletű eburnamenin-származékok előállítására, amelyekben R1 és R2 jelentése megegyezik R3 és R4 jelentésével, X és Y nitrogénatomot, Z metincsoportot jelent, n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti, mólonként két mól HNR’R2 általános képletű aminnal- ahol R1 és R2 jelentése a fenti - reagáltatjuk egy vagy két lépésben, vagy a (Hlb) általános képletű vegyületet - ahol n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti - olyan (I) általános képletű eburnamenin-származékok előállítására, amelyekben R1 és R2 jelentése eltér R3 és R4 jelentésétől, X és Y nitrogénatomot, és Z metincsoportot, vagy Z és Y nitrogénatomot és X metincsoportot jekent, n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti, mólonként egy mól HNR’R2 általános képletű aminnal- ahol R1 és R2 jelentése a fenti - reagáltatjuk, majd a kapott (liba) és (Ilbb) általános képletű vegyületet- ahol R1 és R2, n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti - tartalmazó izomerkeveréket az egyes izomerekre szétválasztjuk, és mólonként egy mól HNR3R4 általános képletű aminnal - ahol R3 és R4 jelentése a fenti- reagáltatjuk, vagy a3) olyan (I) általános képletű ebumamenin-származékok előállítására, amelyekben R1 és R2 jelentése megegyezik R3 és R4 jelentésével, X és Z nitrogénatomot, Y metincsoportot jelent, n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti, egy (Illa) általános képletű vegyületet - ahol n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti - mólonként két mól HNR’R2 általános képletű aminnal - ahol R1 és R2 jelentése a fenti - reagáltatunk egy vagy két lépésben, vagy a kapott (Ha) általános képletű vegyületet - ahol R’, R2, n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti egy NHR3R4 általános képletű aminnal - ahol R3 és R4 jelentése a fenti - reagáltatjuk, vagy olyan (I) általános képletű eburnamenin-származékok előállítására, amelyekben R1 és R2 jelentése megegyezik R3 és R4 jelentésével, X és Y nitrogénatomot, Z metincsoportot jelent, n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti, egy (Hlb) általános képletű vegyületet - ahol n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti - mólonként két mól HNR’R2 általános képletű aminnal - ahol R1 és R2 jelentése a fenti - reagáltatunk egy vagy két lépésben, vagy olyan (I) általános képletű ebumamenin-származékok előállítására, amelyekben R1 és R2 jelentése eltér R3 és R4 jelentésétől, X és Y nitrogénatomot és Z metincsoportot, vagy Z és Y nitrogénatomot és X metincsoportot jekent, n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti, egy (Hlb) általános képletű vegyületet - ahol n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti - mólonként egy mól HNR’R2 általános képletű aminnal - ahol R1 és R2 jelentése a fenti - reagáltatunk, majd a kapott (liba) és (Ilbb) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti - tartalmazó izomerkeveréket az egyes izomerekre szétválasztjuk, és mólonként egy mól HNR3R4 általános képletű aminnal - ahol R3 és R4 jelentése a fenti -reagáltatjuk, vagy a4) olyan (I) általános képletű ebumamenin-származékok előállítására, amelyekben X és Z nitrogénatomot, Y metincsoportot jelent, R1, R2, R3, R4, n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti, egy (Ha) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti - egy HNR3R4 általános képletű aminnal - ahol R3 és R4 jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy olyan (I) általános képletű eburnamenin-származékok előállítására, amelyekben X és Y nitrogénatomot, Z metincsoportot jelent, R1, R2, R3, R4, n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti, egy (liba) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti - egy HNR3R4 általános képletű aminnal - ahol R3 és R4 jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy olyan (I) általános képletű ebumamenin-származékok előállítására, amelyekben Z és Y nitrogénatomot, X metincsoportot jelent, R1, R2, R3, R4, n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti, egy (Ilbb) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti - egy HNR3R4 általános képletű aminnal - ahol R3 és R4 jelentése a fenti - reagáltatunk, vagyb) olyan (I) általános képletű eburnamenin-származékok előállítására, amelyekben X és N nitrogénatomot, Z metincsoportot jelent, R1, R2, R3, R4, n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti, egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti - egy (VIb) általános képletű 2-amino-4,6-diklór-pirimidinnel - ahol R1 és R2 jelentése a fenti - reagáltatunk, majd a kapott (liba) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, n és a hullámos kötés vonal jelentése a fenti egy HNR3R4 általános képletű aminnal - ahol R3 és R4 jelentése a fenti - reagáltatjuk, vagy olyan (I) általános képletű ebumamenin-származékok előállítására, amelyekben Z és Y nitrogénatomot és X metincsoportot vagy X és Z nitrogénatomot és Y metincsoportot jelent, R1, R2, R3, R4, n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti, egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol n és aHU 209 678 Β hullámos kötésvonal jelentése a fenti - egy (Via) általános képletű 4-amino-2,6-diklór-pirimidinnel - ahol R1 és R2 jelentése a fenti - reagáltatunk, majd a kapott (Ila) és (Hbb) általános képletű vegyületet- ahol R1, és R2, n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti - tartalmazó izomerkeveréket az egyes izomerekre szétválasztjuk, és mólonként egy mól HNR3R4 általános képletű aminnal - ahol R3 és R4 jelentése a fenti- reagáltatjuk, vagyc) olyan (I) általános képletű eburnamenin-származékok előállítására, amelyekben X és Z nitrogénatomot, Y metincsoportot jelent, R1, R2, R3, R4, n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti, egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti - egy (VHa) általános képletű 4,6-diamino-2-klőr-pirimidinnel - ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy olyan ¢) általános képletű eburnamenin-származékok előállítására, amelyekben X és Y nitrogénatomot, Z metincsoportot jelent, R1, R2, R3, R4, n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti, egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti - egy (VHb) általános képletű 2,4-diamino-6-kIór-piridinnel - ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti - reagáltatunk, vagyd) olyan (I) általános képletű ebumamenin-származékok előállítására, amelyekben X és Z nitrogénatomot, Y metincsoportot jelent, R1, R2, R3, R4, n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti, egy (V) általános képletű ebumamenin-karbonilkloridot, vagy hidrogén-kloriddal képezett sóját - ahol a hullámos kötésvonal jelentése a fenti - egy (VHIa) általános képletű vegyülettel - ahol R1, R2 és n jelentése a fenti - reagáltatjuk, majd a kapott (Ila) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti egy HNR3R4 általános képletű aminnal - ahol R3 és R4 jelentése a fenti - reagáltatjuk, vagy olyan (I) általános képletű ebumamenin-származékok előállítására, amelyekben Y és Z nitrogénatomot, X metincsoportot jelent, R1, R2, R3, R4, n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti, egy (V) általános képletű eburnamenin-karbonilkloridot, vagy hidrogén-kloriddal képezett sóját - ahol a hullámos kötésvonal jelentése a fenti - egy (VlIIbb) általános képletű vegyülettel - ahol R1, R2 és n jelentése a fenti - reagáltatjuk, majd a kapott (Hbb) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti egy HNR3R4 általános képletű aminnal - ahol R3 és R4 jelentése a fenti - reagáltatjuk, vagy olyan (I) általános képletű eburnamenin-származékok előállítására, amelyekben X és Y nitrogénatomot, Z metincsoportot jelent, R1, R2, R3, R4, n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti, egy (V) általános képletű ebumamenin-karbonilkloridot, vagy hidrogén-kloriddal képezett sóját - ahol a hullámos kötésvonal jelentése a fenti - egy (VHIba) általános képletű vegyülettel - ahol R1, R2 és n jelentése a fenti - reagáltatjuk, majd a kapott (nba) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti egy HNR3R4 általános képletű aminnal - ahol R3 és R4 jelentése a fenti - reagáltatjuk, vagye) egy (V) általános képletű ebumamenin-karbonilkloridot, vagy hidrogén-kloriddal képezett sóját - ahol a hullámos kötésvonal jelentése a fenti - egy (IX) általános képletű vegyülettel - ahol R1, R2, R3, R4, X, Y, Z és n jelentése a fenti - reagáltatjuk, majd kívánt esetben egy kapott, W helyén oxocsoportot tartalmazó (I) általános képletű ebumán-száimazékot - ahol R1, R2, R3, R4, X, Y, Z, n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti - redukálunk, és/vagy egy szabad bázis formájában kapott (I) általános képletű ebumán-származékot - ahol R1, R2, R3, R4, X, Y, Z, n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti - savakkal reagáltatva savaddíciós sóvá alakítunk és/vagy egy só formájában kapott (I) általános képletű ebumán-származékot - ahol R1, R2, R3, R4, X, Y, Z, n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti - bázisokkal sójából felszabadítunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű l-(ebumamenin-karbonil-kloridot, vagy hidrogén-kloriddal képezett sóját - ahol a hullámos kötésvonal jelentése a fenti - valamely (X) általános képletű vegyület - ahol n jelentése a fenti - legalább tízszeres moláris feleslegével reagáltatjuk -70 és -20 ’C közötti hőmérsékleten.
- 3. Az 1. igénypont szerinti a), vagy a 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti - valamely éter típusú oldószerben -20 és +50 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatunk2,4,6-triklór-pirimidinnel.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (Illa) és a (Illb) általános képletű vegyületek ahol n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti HNR'R2 általános képletű aminokkal - ahol R1 és R2 jelentése a fenti - történő reagáltatását 0 és 150 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
- 5. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű ebumamenin-karbonil-klorid, vagy hidrogén-kloriddal képezett sója ahol a hullámos kötésvonal jelentése a fenti - és a (VIHa), (Vmbb) és (VHIba) általános képletű vegyületek - ahol R1, R2 és n jelentése a fenti - reagáltatását -50 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
- 6. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű ebumamenin-karbonil-klorid, vagy hidrogén-kloriddal képezett sója ahol a hullámos kötésvonal jelentése a fenti - és a (IX) általános képletű vegyület - ahol R1, R2, R3, R4, X, Y, Z és n jelentése a fenti - reagáltatását -50 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás W helyén két hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol R1, R2, R3, R4, X, Y, Z, n és a hullámos kötésvonal jelentése az 1. igénypontban meg16HU 209 678 B adott - azzal jellemezve, hogy egy kapott, W helyén oxocsoportot tartalmazó (I) általános képletű ebumánszármazékot - ahol R1, R2, R3, R4, X, Y, Z, n és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti - egy éter típusú oldószerben lítium-[tetrahidrido-aluminát(III)]-mal redukálunk.
- 8. A 3. vagy 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy éter típusú oldószerként tetrahidrofuránt alkalmazunk.
- 9. A 3. igénypont szerint eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást 0 °C-on végezzük.
- 10. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljáráslépés az (I) általános képletű vegyületek - ahol R1, R2, R3, R4, X, Y, Z, n, W és a hullámos kötésvonal jelentése az 1. igénypontban megadott - savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy egy szabad bázis formájában kapott (I) általános képletű ebumánszármazékot - ahol R1, R2, R3, R4, X, Y, Z, n, W és a hullámos kötésvonal jelentése a fenti - valamely 1-4 szénatomos alkanolban, előnyösen etanolban, oldva szerves vagy szervetlen savakkal reagáltatunk, és a5 képződött savaddíciós sót adott esetben egy éter típusú oldószerrel, előnyösen dietiléterrel, választjuk le.
- 11. Eljárás lipidperoxidációt gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1-10. igénypontok szerint10 előállított (I) általános képletű új ebumamenin-származékot - ahol R1, R2, R3, R4, X, Y, Z, n, W és a hullámos vonal jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy ezen vegyületek savaddíciós sóit a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott töltő-,
- 15 hígító-, stabilizáló,- pH- és ozmózis nyomás beállító, és/vagy formulálást megkönnyítő segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
Priority Applications (20)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9201911A HU209678B (en) | 1992-06-09 | 1992-06-09 | Process for producing biologically active eburnamenin-14-carbonyl-amino derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| LTIP599A LT3118B (en) | 1992-06-09 | 1993-06-02 | Novel, biologically active eburnamenine derivatives and a process for preparing the same |
| CZ943079A CZ307994A3 (en) | 1992-06-09 | 1993-06-08 | Novel biologically active derivatives of eburnamenin, pharmaceutical compositions containing thereof and process of their preparation |
| IL105942A IL105942A0 (en) | 1992-06-09 | 1993-06-08 | Biologically active eburnamenine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| HR930957A HRP930957A2 (en) | 1992-06-09 | 1993-06-08 | Novel biologically active eburnamenine derivatives, maceutical compositions containing them and process for aring the same |
| US08/351,447 US5510345A (en) | 1992-06-09 | 1993-06-08 | Biologically active eburnamenine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
| CA002136547A CA2136547A1 (en) | 1992-06-09 | 1993-06-08 | Novel biologically active eburnamenine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
| NZ253308A NZ253308A (en) | 1992-06-09 | 1993-06-08 | Eburnamenine derivatives and medicaments |
| AU43524/93A AU4352493A (en) | 1992-06-09 | 1993-06-08 | Novel biologically active eburnamenine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
| JP6501317A JPH07507793A (ja) | 1992-06-09 | 1993-06-08 | 新規の生物学的活性なエブルナメニン誘導体，それを含む医薬組成物及びその調製方法 |
| EP93913456A EP0644885A1 (en) | 1992-06-09 | 1993-06-08 | Novel biologically active eburnamenine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
| ZA934037A ZA934037B (en) | 1992-06-09 | 1993-06-08 | Novel biologically active eburnamenine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same. |
| GR930100233A GR1001597B (el) | 1992-06-09 | 1993-06-08 | Νέα βιολογικώς δραστικά παράγωγα εμπουρναμενίνης, φαρμακευτικές συν?έσεις οι οποίες περιέχουν αυτά και μέ?οδος δια την παρασκευή αυτών. |
| PCT/HU1993/000036 WO1993025550A1 (en) | 1992-06-09 | 1993-06-08 | Novel biologically active eburnamenine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
| SI9300309A SI9300309A (sl) | 1992-06-09 | 1993-06-09 | Novi biolosko ucinkoviti derivati eburnamenina, farmacevtski pripravki, ki jih vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo |
| EE9400070A EE9400070A (et) | 1992-06-09 | 1994-06-29 | Bioloogiliselt aktiivsed eburnameniini derivaadid, neid sisaldavad farmatseutilised segud ja nende valmistamise protsess |
| NO944748A NO944748L (no) | 1992-06-09 | 1994-12-08 | Nye biologiske aktive eburnameninderivater, farmasöytiske preparater inneholdende disse, og fremgangsmåte for fremstilling av disse |
| FI945780A FI945780A0 (fi) | 1992-06-09 | 1994-12-08 | Uudet biologisesti aktiiviset eburnameniinijohdannaiset, niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset ja menetelmä niiden valmistamiseksi |
| KR1019940704495A KR950701924A (ko) | 1992-06-09 | 1994-12-09 | 신규한 생물학적으로 활성인 에부르나메닌 유도체 및 그 유도체가 함유된 약제학적 조성물과 그 제조방법 |
| HU9500095P HU210797A9 (en) | 1992-06-09 | 1995-04-04 | Novel biologically active eburnamenine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9201911A HU209678B (en) | 1992-06-09 | 1992-06-09 | Process for producing biologically active eburnamenin-14-carbonyl-amino derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9201911D0 HU9201911D0 (en) | 1992-09-28 |
| HUT64540A HUT64540A (en) | 1994-01-28 |
| HU209678B true HU209678B (en) | 1994-10-28 |
Family
ID=10982021
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9201911A HU209678B (en) | 1992-06-09 | 1992-06-09 | Process for producing biologically active eburnamenin-14-carbonyl-amino derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5510345A (hu) |
| EP (1) | EP0644885A1 (hu) |
| JP (1) | JPH07507793A (hu) |
| KR (1) | KR950701924A (hu) |
| AU (1) | AU4352493A (hu) |
| CA (1) | CA2136547A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ307994A3 (hu) |
| EE (1) | EE9400070A (hu) |
| FI (1) | FI945780A0 (hu) |
| GR (1) | GR1001597B (hu) |
| HR (1) | HRP930957A2 (hu) |
| HU (1) | HU209678B (hu) |
| IL (1) | IL105942A0 (hu) |
| LT (1) | LT3118B (hu) |
| NZ (1) | NZ253308A (hu) |
| SI (1) | SI9300309A (hu) |
| WO (1) | WO1993025550A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA934037B (hu) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8071603B2 (en) | 2004-09-20 | 2011-12-06 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors |
| US7767677B2 (en) | 2004-09-20 | 2010-08-03 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors |
| EP1814551A2 (en) | 2004-09-20 | 2007-08-08 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase |
| AU2005286728A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-CoA desaturase |
| AU2005286793A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase enzymes |
| CA2580857A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-09-28 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors |
| CA2580762A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents |
| RU2007110731A (ru) * | 2004-09-23 | 2008-10-27 | Редди Юс Терапевтикс | Новые соединения пиримидина, способ их получения и содержащие их композиции |
| MX2007015216A (es) | 2005-06-03 | 2008-02-22 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados de aminotiazol y sus usos como agentes terapeuticos. |
| US20110053907A1 (en) * | 2008-03-27 | 2011-03-03 | Auckland Uniservices Limited | Substituted pyrimidines and triazines and their use in cancer therapy |
| CN101928286A (zh) * | 2009-06-18 | 2010-12-29 | 谢开智 | 长春胺衍生物及制备方法 |
| WO2014164767A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-09 | Forma Therapeutics, Inc. | Novel compounds and compositions for inhibition of fasn |
| AU2017275657B2 (en) | 2016-06-02 | 2021-08-19 | Novartis Ag | Potassium channel modulators |
| RS62899B1 (sr) | 2017-01-23 | 2022-03-31 | Cadent Therapeutics Inc | Modulatori kalijumovih kanala |
| MX2021004647A (es) | 2018-10-22 | 2021-08-16 | Novartis Ag | Formas cristalinas de moduladores de los canales de potasio. |
| US10793554B2 (en) | 2018-10-29 | 2020-10-06 | Forma Therapeutics, Inc. | Solid forms of 4-(2-fluoro-4-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)benzoyl)piperazin-1-yl)(1-hydroxycyclopropyl)methanone |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2176516B1 (hu) * | 1972-03-22 | 1975-03-14 | Synthelabo | |
| HU171663B (hu) * | 1975-09-01 | 1978-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 14-skobka-zamehhennogo metil-skobka zakryta-vinkana |
| US4547505A (en) * | 1983-03-25 | 1985-10-15 | Degussa Aktiengesellschaft | N-Phenyl-N-'-cycloalkylalkanoylpiperazine useful as analgetics and process for its production |
| WO1987001706A2 (en) | 1985-09-12 | 1987-03-26 | The Upjohn Company | C20 through c26 amino steroids |
| US5099019A (en) * | 1985-09-12 | 1992-03-24 | Upjohn Company | Amines useful in producing pharmaceutically active CNS compounds |
| WO1987007895A1 (en) | 1986-06-23 | 1987-12-30 | The Upjohn Company | Androstane-type and cortical aminoesters |
| JPH02502824A (ja) | 1987-04-03 | 1990-09-06 | ジ・アップジョン・カンパニー | アミノ‐９，１０‐セコステロイド類 |
| CA1338012C (en) | 1987-04-27 | 1996-01-30 | John Michael Mccall | Pharmaceutically active amines |
| FR2644788B1 (fr) | 1989-03-22 | 1995-02-03 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides 3-ceto comportant une chaine en 17 amino-substituee, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2644789B1 (fr) | 1989-03-22 | 1995-02-03 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides 19-nor, 3-ceto comportant une chaine en 17 aminosubstituee, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2644787B1 (fr) | 1989-03-22 | 1995-02-03 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides 21 aminosubstitues, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| CA2071000A1 (en) | 1990-01-26 | 1991-07-27 | John M. Mccall | 5-oxygenated-2,4,6-triaminopyrimidines |
-
1992
- 1992-06-09 HU HU9201911A patent/HU209678B/hu not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-02 LT LTIP599A patent/LT3118B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-08 EP EP93913456A patent/EP0644885A1/en not_active Withdrawn
- 1993-06-08 ZA ZA934037A patent/ZA934037B/xx unknown
- 1993-06-08 GR GR930100233A patent/GR1001597B/el unknown
- 1993-06-08 NZ NZ253308A patent/NZ253308A/en unknown
- 1993-06-08 CA CA002136547A patent/CA2136547A1/en not_active Abandoned
- 1993-06-08 WO PCT/HU1993/000036 patent/WO1993025550A1/en not_active Ceased
- 1993-06-08 IL IL105942A patent/IL105942A0/xx unknown
- 1993-06-08 HR HR930957A patent/HRP930957A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1993-06-08 JP JP6501317A patent/JPH07507793A/ja active Pending
- 1993-06-08 CZ CZ943079A patent/CZ307994A3/cs unknown
- 1993-06-08 AU AU43524/93A patent/AU4352493A/en not_active Abandoned
- 1993-06-08 US US08/351,447 patent/US5510345A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-09 SI SI9300309A patent/SI9300309A/sl unknown
-
1994
- 1994-06-29 EE EE9400070A patent/EE9400070A/xx unknown
- 1994-12-08 FI FI945780A patent/FI945780A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1994-12-09 KR KR1019940704495A patent/KR950701924A/ko not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HRP930957A2 (en) | 1995-02-28 |
| HUT64540A (en) | 1994-01-28 |
| EE9400070A (et) | 1995-12-15 |
| KR950701924A (ko) | 1995-05-17 |
| AU4352493A (en) | 1994-01-04 |
| CZ307994A3 (en) | 1995-07-12 |
| SI9300309A (sl) | 1993-12-31 |
| EP0644885A1 (en) | 1995-03-29 |
| ZA934037B (en) | 1994-01-06 |
| CA2136547A1 (en) | 1993-12-23 |
| FI945780A7 (fi) | 1994-12-08 |
| LT3118B (en) | 1994-12-27 |
| IL105942A0 (en) | 1993-10-20 |
| LTIP599A (en) | 1994-07-15 |
| US5510345A (en) | 1996-04-23 |
| GR1001597B (el) | 1994-06-30 |
| FI945780A0 (fi) | 1994-12-08 |
| NZ253308A (en) | 1995-11-27 |
| JPH07507793A (ja) | 1995-08-31 |
| WO1993025550A1 (en) | 1993-12-23 |
| HU9201911D0 (en) | 1992-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69329574T2 (de) | Pharmazeutisch wirksame bicyclisch heterocyclische amine | |
| HU209678B (en) | Process for producing biologically active eburnamenin-14-carbonyl-amino derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE69718177T2 (de) | Substituierte pyrimidinderivate und ihre pharmazeutische anwendung | |
| US5506354A (en) | Imidazolylpiperazinyl steroids | |
| US4996318A (en) | Amino-9,10-secosteroids useful for treating head injury, spinal cord trauma or stroke | |
| JP3247769B2 (ja) | 新規なピペラジンおよびホモピペラジン誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物およびこれらの化合物の製法 | |
| US5175281A (en) | Pharmaceutically active pyrimidinylpiperazinylsterioids | |
| US5547949A (en) | Steroids with pregnane skeleton, pharmaceutical compositions containing them | |
| US5099019A (en) | Amines useful in producing pharmaceutically active CNS compounds | |
| AU694853B2 (en) | Pyrimido{4,5-b}indoles | |
| AU638286B2 (en) | Pharmaceutically active amino-substituted heteroaryl amines | |
| NZ236801A (en) | Substituted pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| US5268477A (en) | Triazinylpiperazinyl amine intermediates | |
| US5322943A (en) | Piperazine compounds which are substituted | |
| DE3650440T2 (de) | C20 bis C26 Aminosteroide. | |
| USRE35053E (en) | Amines useful in producing pharmaceutically active CNS compounds | |
| NZ217478A (en) | Steroids with 20- and 21-amino substitution | |
| HU212419B (en) | Process for producing biologically active amino-steroids with androstane-and estrane-structure and pharmaceutical compositions containing the same | |
| HU212310B (hu) | Eljárás biológiailag aktív, új androsztán-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| JPH0378864B2 (hu) | ||
| LT3071B (en) | Novel steroids with pregnane skeleton,pharmaceutical compositions containing them and process for preparing thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |