[go: up one dir, main page]

HU209602B - Process for producing 3-(l-pyroglutamyl)-l-thiazolidine-4-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Process for producing 3-(l-pyroglutamyl)-l-thiazolidine-4-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDF

Info

Publication number
HU209602B
HU209602B HU90717A HU71790A HU209602B HU 209602 B HU209602 B HU 209602B HU 90717 A HU90717 A HU 90717A HU 71790 A HU71790 A HU 71790A HU 209602 B HU209602 B HU 209602B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
day
formula
compounds
pyroglutamyl
thiazolidine
Prior art date
Application number
HU90717A
Other languages
English (en)
Other versions
HU900717D0 (en
HUT58089A (en
Inventor
Germano Coppi
Stefano Poli
Corona Lucio Del
Original Assignee
Poli Ind Chimica Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Poli Ind Chimica Spa filed Critical Poli Ind Chimica Spa
Publication of HU900717D0 publication Critical patent/HU900717D0/hu
Publication of HUT58089A publication Critical patent/HUT58089A/hu
Publication of HU209602B publication Critical patent/HU209602B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06173—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Glp-amino acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 8 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 209 602 B
A találmány tárgya eljárás 3-(L-pirogIitamil)-L-tiazonlidin-4-karbonsav származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány közelebbről az új, (I) általános képletű vegyületek - a képletben
X jelentése 1-7 szénatomos alkoxicsoport, fenil-(W szénatomos)-alkoxi-csoport, aminocsoport, vagy egy 1-8 szénatomos, adott esetben egy kettős vagy hármas kötést tartalmazó alifás amino- vagy imino-,
3-6 szénatomos, cikloalkil- amino-, fenil- vagy naftil (1-4 szénatomos)-alkil-amino-, vagy egy 4-8 szénatomos, adott esetben egy oxigénatomot is tartalmazó polimetilénimino-csoport előállítására vonatkozik.
Az 1 230 706 számú olasz szabadalmi leírásból ismert a 3-piroglutamil-tiazolidin-4-karbonsav, és annak immunstimuláló, antitoxikus, antioxidáns, gyulladásgátló és öregedésgátló tulajdonsága.
Azt tapasztaltuk, hogy a fenti sav amido- és észterszármazékai még erősebb farmakológiai aktivitással rendelkeznek.
Az (I) általános képletű vegyületeket szokásosan alkalmazott eljárásokkal állítjuk elő az 1. reakcióvázlatnak megfelelően, például a 3-(L-piroglutamil)-L-tiazolidin-4-karbonsav kloridját, aktivált észterét vagy aktivált amidját megfelelő aminnal vagy alkohollal reagáltatjuk aprotikus oldószerben, és az így kapott terméket kristályosítással vagy szilikagélt tartalmazó kromatográfiás oszlopról eluálással, az oldószer elpárologtatósával és a maradék kristályosításával tisztítjuk meg az eredeti szennyeződésektől.
Aktív észterként előnyösek az N-hidroxi-szukcinimiddel, pentaklór-fenollal, pentafluor-fenollal, triklórfenollal, tiofenollal, glikolonitrillel képzett észterek; amidként előnyösek a heterociklusos vegyületekkel, például imidazollal, pirazollal, 1,2,3-triazollal, stb. képzett amidok.
Az ily módon előállított (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai aktivitással, és ugyanakkor igen alacsony akut toxicitással rendelkeznek.
A találmány szerinti vegyületek közül néhányat például különféle immunológiai vizsgálatoknak vetettük alá,, összehasonlító vegyületként 3-(L-piroglutamil)-L-tiazolidin-4-karbonsavat (PGT) használva.
Tekintettel arra, hogy a szuperoxid-anion (O2) képződése jelentős szerepet játszik a makrofágok mikrobicid aktivitásában [N. P. Cumming, M. J. Pabst, J. Exp. Med., 152, 1659. (1980)], az immunstimuláns aktivitás értékelésének igen jelentős módszere a szuperoxid-anion-képződés hatóanyagok általi stimulálásának kimutatása makrofágokban. Ezért az O2 képződést peritoneális makrofágokban határozzuk meg, amelyeket prednizolonnal immundepresszált és a vizsgálandó vegyülettel kezelt állatokból izoláltunk. Az egereket 11 napon keresztül szubkután kezeljük 0,5 mg/kg/nap dózisban prednizolonnal, és naponta kétszer intraperitoneálisan 100 mg/kg vizsgálandó vegyülettel, és az állatok leölésének napján reggel csak a vizsgálandó vegyülettel kezeljük. A makrofágokat ezután peritoneális mosással izoláljuk és 10% magzati boíjúszérummal kiegészített RPMI-1640 táptalajban tenyésztjük, lxlO6 sejt/ml koncentrációban, 37 °C-on. A sejtszuszpenzióból vett 1 ml alikvotokat lószív citokrom C-vel 37 ’Con 15 percen keresztül inkubáljuk, és forbol-mirisztátacetáttal stimuláljuk [H. Nielsen, Eur. J. Clin. Pharmacol. 30, 99. (1986)]. Ezután spektrofotometriásán, λ = 5550 nm-en meghatározzuk a redukált vas(III)-citokrom C mennyiségét, az abszorptivitás E (550) =
29,5 mmól/1 felhasználásával.
A 1. táblázat adataiból látható, hogy a prednizolonnal végzett kezelés immunszupressziót okoz, amit a szuperoxid-anion képződésének csökkenése bizonyít; a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel végzett egyidejű kezelés stimulálja a makrofágok O2· termelését, a kontroll állatokban mért értékekhez közeli értékre. Néhány vegyület aktivitása nagyobb, mint a PGT-é, mások azzal közel azonos aktivitást mutatnak.
1. táblázat
Prednizolonnal immundepresszál egerekből izolált peritoneális makrofágok szuperoxid-anion termelésére kifejtett hatás
Kezelés Kísérlet száma Redukált citokrom Cnmól/lxlO6 makrofág (átlag±S. E.)
NaCl 0,9% i. p. 5 ll,82±0,61
NaCl 0,9% i. p. = prednizolon 0,5 mg/kg/nap s. c. 5 l,52±0,53
PGT 200 mg/kg/nap i. p. = prednizolon 0,5 mg/kg/nap s. c. 4 8,85+0,72**
(la) 200 mg/kg/nap i. p. = prednizolon 0,5 mg/kg/nap s. c. 4 9,25±0,48**
(Ib) 200 mg/kg/nap i. p. = prednizolon 0,5 mg/kg/nap s. c. 4 9,62+0,63**
(Ic) 200 mg/kg/nap i. p. = prednizolon 0,5 mg/kg/nap s. c. 4 7,83±0,72**
(If) 200 mg/kg/nap i. p. = prednizolon 0,5 mg/kg/nap s. c. 4 7,88±0,82**
(lg) 200 mg/kg/nap i. p. = prednizolon 0,5 mg/kg/nap s. c. 4 8,22±0,61**
(Ih) 200 mg/kg/nap i. p. = prednizolon 0,5 mg/kg/nap s. c. 4 9,34+0,47**
(11) 200 mg/kg/nap i. p. = prednizolon 0,5 mg/kg/nap s. c. 4 8,97±0,63**
** p<0,01 Dunnett-féle „t” az immundepresszált kontroll csoporttal szemben
S. E.: standard hiba
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek endoperitoneális fertőzés elleni hatását is vizsgáltuk, egéren. 22-25 g tömegű hím COBS CD-I egereket intraperitoneálisan 0,5 ml patogén E. coli szuszpenzióval (0,5% sertésgyomorból származó mucint tartalmazó sóoldatban) fertőzünk, a szuszpenzió zavarossága
HU 209 602 B kb. 50%. Az egereket a fertőzést megelőző két napon keresztül, naponta két alkalommal, és a fertőzés napjának reggelén, 7 órával a fertőzés előtt kezeljük a vizsgálandó vegyületekkel. Az egerek pusztulását a fertőzést követően 7-8 napon keresztül feljegyezzük.
Az eredményeket a 2. táblázatban ismertetjük. Az adatokból látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek - nyilvánvalóan az immunrendszer stimulálásának következtében - védőhatást fejtenek ki a fertőzéssel szemben, és az a hatás nagyobb, mint az összehasonlító vegyület (PGT) hatása, orális adagolás esetén.
2. táblázat
E. coli fertőzés elleni hatás egérben
Kezelés Elpusztult/kezelt egerek száma Védő- hatás %
Kontroll (5%-os gumiarábikum, 10 mg/kg/nap p. o.) 30/30 0
PGT 200 mg/kg/nap p. o. 8/10 20
(la) 200 mg/kg/nap p. o. 6/10 20
(Ib) 200 mg/kg/nap p. o. 6/10 40
(Ic) 200 mg/kg/nap p. o. 6/10 40
(If) 200 mg/kg/nap p. o. 7/10 30
(lg) 200 mg/kg/nap p. o. 6/10 40
(Ih) 200 mg/kg/nap p. o. 6/10 40
(11) 200 mg/kg/nap 6/10 40
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek dinitro-klór-benzollal, késleltetett túlérzékenységi vizsgálatban is hatásosnak bizonyultak, egéren [A. C. Corsini és munkatársai, J. Immunoi. Method. 30, 195 (1979)].
Kb. 30 g-os hím COBS CD-1 egereket 25 μΐ, 20 mg/ml acetonos dinitro-klór-benzol-oldattal (DNCB) szenzitivizálunk, az oldatot az állat hasára visszük fel, amelyet legalább két órával korábban leborotválunk. 12 nap múlva a túlérzékenységi reakciót 5 μΐ, 10 mg/ml koncentrációjú acetonos DNCB-oldattal provokáljuk, amelyet a bal fülkagyló külső felületére viszünk fel. Az egereket éterrel altatjuk.
Az egereket a vizsgálandó vegyületekkel a szenzitivizálást megelőzően két nappal kezeljük, a kezelést a vizsgálandó vegyülettel + prednizolonnal (0,5 mg/kg/nap s. c.; 0,05 ml/10 g) a szenzitivizálást követő 10. naptól a provokálás napjáig folytatjuk.
Az állatokat a provokálás után 24 órával leöljük, mindkét fülüket levágjuk és mérjük. Az értékeket a bal fül (érzékenyített) és a jobb fül (nem érzékenyített) tömegének arányával fejezzük ki.
Az eredményeket a 3. táblázatban ismertetjük. Az eredményekből látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek fokozzák a késleltetett túlérzékenységi reakciót (4. típusú) azokban az állatokban, amelyeket prednizolonnal immundepresszáltunk, olyan mértékben, amely meghaladja az összehasonlító vegyület által okozott reakciót, orális adagolás esetén.
3. táblázat
DNCB-vel kiváltott késleltetett túlérzékenységre kifejtett hatás prednizolonnal immundepresszált egérben
Kezelés Egerek száma Bal fül/jobb fül tömegaránya (átlag+S. E.) Foko- zódás %
Kontroll (5%-os gumiarábikum, 10 ml/kg/nap p. o.) 20 1,322+0,025 -
PGT 200 mg/kg/nap p. o. 10 l,579±0,027** 19,44
(la) 200 mg/kg/nap p. o. 10 1,688+0,029** 27,68
(Ib) 200 mg/kg/nap p. o. 10 1,702+0,026** 28,74
(Ic) 200 mg/kg/nap p. o. 10 1,706+0,028** 29,05
(If) 200 mg/kg/nap p. o. 10 1,704+0,022** 28,90
(lg) 200 mg/kg/nap p. o. 10 1,722+0,023** 30,26
(Ih) 200 mg/kg/nap p. o. 10 1,693+0,028** 28,06
** p<0,01 Dunnett-féle „t” a kontroll csoporttal szemben
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek rozetta-sejtek képződésére kifejtett aktivitását is vizsgáltuk (elsődleges immunválasz; 2-es típus), prednizolonnal immundepresszált egerekben [S. D. Wilson, Immunology, 27, 233 (1971)].
g-os hím CD-I egereket 7 napon keresztül, naponta 2 alkalommal kezelünk a vizsgálandó vegyülettel, és a 2. és 3. napon prednizolonnal (5 mg/kg s. c.; 0,05 ml/10 g).
A kezelés megkezdése után 4 nappal az állatokat 5xlO8 birka eritrocita/0,2 ml PBS-sel immunizáljuk, i. p. adagolással. Az eritrocitákat citrátos birkavér centrifugálásával (Mascia Brunelli) állítjuk elő, a centrifugálást 1500 fordulat/perccel 15 percen keresztül végezzük; az eritrocitákat 1200 fordulat/perccel kétszer 10 percen keresztül centrifugálva PBS-sel mossuk, majd PBS-ben 2,5xl09 eritrocita/ml koncentrációban újraszuszpendáljuk. Az immunizálást követő 6. napon elvégezzük a rozetta-vizsgálatot, az alábbiak szerint.
Az egerek lépét eltávolítjuk, 1 ml Hank-oldatban jégre tesszük, majd homogenizáljuk és gézen átszűrjük. A homogenizátumot Hank-oldattal kétszer mossuk, 1200 fordulat/perccel 10 percen keresztül centrifugáljuk, majd újraszuszpendáljuk. A szuszpenziót Coulter-számláló segítségével 6xl07 sejt/ml koncentrációra állítjuk, a vörös sejtek lizálása után. 100 μΐ eritrocita-szuszpenziót (3xl08 ml) 0,8 ml Hank-oldattal elegyítünk, és 1 percen keresztül óvatosan keverjük. A mintát +4 °C-on 24 órán keresztül inkubáljuk, keverés nélkül. Ezután a mintát keverjük, és a rozettaképző sejtek ml-enkénti számát Bürker-kamrában meghatározzuk. Az eredményeket a 4. táblázatban ismertetjük.
HU 209 602 B
4. táblázat
Rozettaképző sejtekre kifejtett hatás prednizo Ionnal immundepresszált egérben
Kezelés Egerek száma Rozettaképző sejtek/lépsejtek (%) Változás (%)
Kontroll, (5%-os gumiarábikum, 10 ml/kg/nap p. o.) 20 0,850+0,050 -
PGT 200 mg/kg/nap p. o. 10 l,25±0,040** +32,25
(la) 200 mg/kg/nap p. o. 10 l,140±0,032** +34,12
(Ib) 200 mg/kg/nap p. o. 10 1,138+0,038** +33,88
(Ic) 200 mg/kg/nap p. o. 10 l,145±0,032** +34,71
(If) 200 mg/kg/nap p. o. 10 1,138+0,036** +33,88
(lg) 200 mg/kg/nap p. o. 10 1,147+0,031** +34,94
(Ih) 200 mg/kg/nap p. o. 10 1,138+0,043** +33,88
** p<0,01 Dunnett-féle „t”, kontrollal szemben
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ciklofoszfamiddal immundepresszált egerek retikuloendoteliál kis rendszerére is hatnak [Biozzi G. és munkatársai, Brit. J. Path. 34, 441 (1953)].
COBS CD-I egerekbe intravénásán kolloidális sze- 25 net injektálunk (0,32 ml tus/ml fiziológiás sóoldat). Az intravénás injekció beadása előtt közvetlenül, majd utána 1, 10 és 20 perccel a szemüregből 10 pl vérmintákat veszünk, és 3 ml 0,1 n sósavoldatba tesszük. Az abszorpciót 640 nm-en mérjük, majd kiszámítjuk a 0. 30 percben és a 20. percben vett minták abszorpciójának különbségét. Az állatokat 100 mg/kg ciklofoszfamiddal kezeljük i. p. a vizsgálandó vegyületekkel végzett kezelés 3. napjától az 5. napig. A vizsgálandó vegyületekkel 10 egymást követő napon keresztül kezeljük az egereket. Az vizsgálatot az utolsó kezelést követő napon végezzük el.
Az eredményeket az 5. táblázatban ismertetjük. A táblázat adataiból látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek fokozzák a retikuloendoteliális rendszer aktivitását (a kolloidális szén eltűnését a vérből) a ciklofoszfamiddal immundepresszált egerekben, a PGT-vel azonos, vagy annál nagyobb mértékben, intraperitoneális adagolás esetén.
5. táblázat
Retikuloendoteliális rendszerre kifejtett hatás ciklofoszfamiddal immundepresszált egérben (átlag±S. E.)
Kezelés Abszorpció Δ (0-20 perc) Változás a ciklofoszfamiddal kezelt csoport abszorpciójához képest (%)
Kontroll (5%-os gumiarábikum, 10 ml/kg/nap i. p.) 0,380+0,020 -
ciklofoszfamid 0,320+0,015 -
PGT 100 mg/kg/nap i. p. 0,365+0,018** +14,06
(la) 100 mg/kg/nap i. p. 0,370+0,013** +15,62
(Ib) 100 mg/kg/nap i. p. 0,382+0,021** +19,37
(Ic) 100 mg/kg/nap i. p. 0,371+0,016** +15,94
(If) 100 mg/kg/nap i. p. 0,362+0,011** +13,12
(lg) 100 mg/kg/nap i. p. 0,367+0,012** +14,69
(Ih) 100 mg/kg/nap i. p. 0,383+0,014** +19,69
** p<0,01 Dunnett-féle „t” a ciklofoszfamiddal kezelt csoporthoz viszonyítva
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek patkányok paracetamol-mérgezésére is hatással vannak, a PGT-hez hasonló dózisokban. 55
Ezenkívül ionizáló sugárzással szemben radioprotektív hatást mutatnak, a PGT-hez hasonlóan.
Az (I) általános képletű vegyületek öreg patkányok neurocerebrális képességét és szexuális viselkedését is serkentik, ami a látenciaidő csökkentésében, ill. a sze- 60 xuális aktusok gyakoriságának növelésében nyilvánul meg.
Végül, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az oxidatív folyamatok túltengésének gátlására, például a krónikus gyulladásos folyamatokból vagy ionizáló sugárzás hatásából származó túlzott oxidáció gátlására is használhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek akut toxicitása
HU 209 602 Β
p. o. és i. p. adagolás esetén egérben és patkányban igen alacsony, a PGT-hez hasonlóan, ezek az értékek 3000 mg/kg felett vannak.
A fentiek alapján megállapítható, hogy az (I) általános képletű vegyületek a gyógyászatban számos kóros állapot kezelésére használhatók, például immunvédekezés hiányának, autoimmun betegségeknek és öregedési folyamatoknak kezelésére.
A találmány ennek megfelelően hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik. A fenti készítmények orálisan alkalmazható készítmények - például kemény vagy lágy zselatin-kapszulák, drazsék, tabletták, porok, cseppek, szirupok -, vagy parenterálisan alkalmazható készítmények - például ampullás liofilizált vagy oldat készítmények - lehetnek.
A fenti gyógyászati készítményeket szokásos módon állíthatjuk elő, a hatóanyaggal összeférhető és gyógyászatilag elfogadható segédanyagokat és hordozóanyagokat alkalmazva, kívánt esetben egyéb hatóanyagokkal kombinációban, amelyek vagy kiegészítik a találmány szerinti hatóanyagok hatását, vagy egyéb szempontból hasznosak. A találmány szerinti eljárást természetesen nem kívánjuk a példákkal közelebbről ismertetett megoldásokra korlátozni, a szakember számára magától értetődő gyógyászati készítmény előállítása a találmány tárgykörébe tartozik.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítását - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példák segítségével kívánjuk közelebbről ismeretetni.
1. példa
3-(L-Piroglutamil)-L-tiaz.olidin-4-karboxamid előállítása [(I) általános képletben: X = -NH2, (la) vegyület]
4,84 g (0,02 mól) 3-(L-piroglutamil)-L-tiazolidin4-karbonsavat 25 ml dimetil-formamidban oldunk, az oldathoz 3,25 g (0,02 mól) karbonil-diimidazolt adunk, és az elegyet a gázfejlődés megszűnéséig keverjük. A kapott oldatot szárazra pároljuk, a maradékhoz dietilétert adunk, és a kristályos, szilárd anyagot leszűrjük, kalcium-klorid felett szárítjuk, majd 10 °C alatti hőmérsékletre hűtjük, és 10% oldott ammóniagázt tartalmazó metanolhoz adjuk, keverés közben. Az elegyet 1 órán keresztül keverjük, a kivált csapadékot szűrjük és vízből kristályosítjuk.
4,1 g (85%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 239-240 ’C.
Elamanalízis eredmények a C9Hi3N3O3S összegképlet alapján:
számított: C = 44,44%. H = 5,39%, N= 17,28%; talált: C = 44,32%, H = 5,25%, N= 16,92%.
2. példa
N-[3-( L-Piroglutamil )-L-tiazolidin-4-karbonil]morfolin előállítása [(I) általános képletben: X = morfolino; (Ib) vegyidet]
4,84 g (0,02 mól) 3-(L-piroglutamil)-L-tiazolidin4-karbonsavat 20 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, és hozzáadunk 3,25 g (0,02 mól) karbonil-diimidazolt. A gázfejlődés megszűnése után hozzáadjuk 1,72 g (0,02 mól) morfolin 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatot, és a reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük. Az elegyet ezután kétszeres térfogatnyi dietil-éterrel hígítjuk, a szilárd anyagot szűrjük és vízből kristályosítjuk.
4,35 g (70%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 187-188 °C.
Elemanalízis eredmények a C13H19N3O4S összegképlet alapján:
számított: C = 49,84%, H = 6,ll%, N= 13,41%, talált: C = 49,86%, H = 5,93%, N= 13,24%.
3. példa
N-[3-(L-Piroglutamil)-L-tiazolidin-4-karbond]etil-amin előállítása 1(1) általános képletben: X = -NHCfifi; (Ic) vegyület]
2,42 g (0,01 mól) 3-(L-piroglutamil)-L-tiazolidin4-karbonsavat 20 ml dimetil-formamidban 1,62 g (0,01 mól) karbonil-diimidazollal kezelünk, a gázfejlődés megszűnéséig. A kapott oldathoz 0,45 g (0,01 mól) 70%-os vizes etil-amin-oldatot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keveijük. Az oldószert elpárologtatjuk, a kapott olajos maradékot kevés acetonban felvesszük és 4 térfogatnyi dietil-éterrel hígítjuk. A kicsapódott olajat dekantáljuk és kevés kloroformban oldjuk, majd 50 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, az eluálást kloroform, metil-alkohol és aceton 80:10:10 térfogatarányú elegyével végezzük. 10 ml-es frakciókat szedünk. A terméket tartalmazó frakciókat (Rf 0,7, futtatóelegy: kloroform, aceton és metanol 50:20:10 térfogatarányú elegye, detektálás jóddal) összegyűjtjük, bepároljuk, és a szilárd maradékot etanolból kristályosítjuk.
1,7 g (63,2%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 148-150 °C.
Elemanalízis eredmények a CnGi7N3O3S összegképlet alapján:
számított C = 48,65%, H = 6,37%, N= 15,48%; talált: C = 48,61%, H = 6,32%, N= 15,63%.
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő a 6. táblázatban ismertetett (I) általános képletű vegyületeket is.
6. táblázat (I) általános képletű vegyületek fizikai állandói
Vegyü- let X R Olvadáspont °C Elemanalízis
(ld) -Q H 167-169 megfelelő
(le) -o H 190-191 megfelelő
(if) -N< H 93- 94 megfelelő
dg) -NHCH2CH=CH2 H 76- 77 megfelelő
(Ih) -nhch2c6h5 H 150-151 megfelelő
(Π) -nhch2-cch H 130-132 megfelelő
HU 209 602 B
Vegyü- let X R Olvadáspont °C Elemanalízis
(Π) -OC2H5 H 82- 83 megfelelő
(lm) -N(C2H5)2 H 181-182 megfelelő
(In) -O-CH2-C6H5 H olaj (Rf 0,9) megfelelő
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (3)

  1. L Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    X jelentése 1-7 szénatomos alkoxicsoport, fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-csoport, aminocsoport, vagy egy 1-8 szénatomos, adott esetben egy kettős vagy hármas kötést tartalmazó alifás amino-, vagy imino-, 3-6 szénatomos, cikloalkil-, amino-, fenilvagy naftil (1-4 szénatomos)-alkil-amino-, vagy egy 4-8 szénatomos, adott esetben egy oxigénatomot is tartalmazó polimetilénimino-csoport előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (Π) általános képletű vegyületet - a képletben Y jelentése kilépő csoport egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben X jelentése a tárgyi körben megadott kondenzálunk.
  2. 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben
    X jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keveréket tablettává, zselatin kapszulává, porrá, sziruppá, cseppé vagy ampullás liofolizált vagy oldat készítménnyé alakítjuk.
HU90717A 1989-02-10 1990-02-08 Process for producing 3-(l-pyroglutamyl)-l-thiazolidine-4-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components HU209602B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8919401A IT1230706B (it) 1989-02-10 1989-02-10 Derivati dell'acido 3 piroglutamoil tiazolidin 4 carbossilico e loro proprieta' farmacologiche.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU900717D0 HU900717D0 (en) 1990-04-28
HUT58089A HUT58089A (en) 1992-01-28
HU209602B true HU209602B (en) 1994-09-28

Family

ID=11157390

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU90717A HU209602B (en) 1989-02-10 1990-02-08 Process for producing 3-(l-pyroglutamyl)-l-thiazolidine-4-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5066644A (hu)
EP (1) EP0382180B1 (hu)
JP (1) JPH02250896A (hu)
KR (1) KR910015574A (hu)
AT (1) ATE106407T1 (hu)
AU (1) AU630661B2 (hu)
CA (1) CA2009709A1 (hu)
DE (2) DE69009211T2 (hu)
ES (1) ES2017900T3 (hu)
FI (1) FI900665A7 (hu)
GR (1) GR900300167T1 (hu)
HU (1) HU209602B (hu)
IE (1) IE900261L (hu)
IL (1) IL93197A (hu)
IT (1) IT1230706B (hu)
NO (1) NO900644L (hu)
NZ (1) NZ232437A (hu)
ZA (1) ZA90645B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1237998B (it) * 1990-01-23 1993-06-21 Poli Ind Chimica Spa Acido 3-l-(5-tioxo-l-prolil)tiazolidin-4-carbossilico e derivati, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
IT1244548B (it) * 1991-02-06 1994-07-15 Poli Ind Chimica Spa Derivati della 5-oxo-l-prolina e loro applicazioni farmaceutiche
US5710288A (en) * 1993-04-21 1998-01-20 Allergan 1,3-benzodioxole and 1,2-dialkoxybenzene derivatives as ocular hypotensive agents
US5369127A (en) * 1993-04-21 1994-11-29 Allergan, Inc. 1,3-benzodioxole and 1,2-dialkoxybenzene derivatives as ocular hypotensive agents
WO2015036009A1 (en) * 2013-09-10 2015-03-19 Polichem S.A. Pidotimod for use in the treatment of inflammation-associated diseases
CN111233854A (zh) * 2019-12-30 2020-06-05 常州寅盛药业有限公司 一种匹多莫德杂质的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1492640A (en) * 1975-07-08 1977-11-23 Ucb Sa L-pyroglutamyl-l-prolinamide
IT1196485B (it) * 1986-07-14 1988-11-16 Zambon Spa Derivati dell'acido tiazolidin-4-carbossilico ad attivita' farmaceutica
IT1202426B (it) * 1987-01-26 1989-02-09 Poli Ind Chimica Spa Derivato di acido tiazolidin-4-carbossilico,sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono
IT1223565B (it) * 1987-12-21 1990-09-19 Zambon Spa Derivati dell'acido tiazolidin 4 carbossilico ad attivita' farmaceutica
CA2004028C (en) * 1988-12-08 1998-09-22 Motoki Torizuka Condensed benzene derivative
IT1239029B (it) * 1989-10-12 1993-09-20 Poli Ind Chimica Spa Processo per la preparazione dell'acido 3-(l-piroglutamil)-l- tiazolidin-4-carbossilico e suoi derivati.
IT1237998B (it) * 1990-01-23 1993-06-21 Poli Ind Chimica Spa Acido 3-l-(5-tioxo-l-prolil)tiazolidin-4-carbossilico e derivati, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono

Also Published As

Publication number Publication date
IL93197A0 (en) 1990-11-05
DE382180T1 (de) 1991-02-07
IT1230706B (it) 1991-10-29
DE69009211T2 (de) 1994-10-27
NZ232437A (en) 1991-06-25
GR900300167T1 (en) 1991-09-27
FI900665A7 (fi) 1990-08-11
NO900644L (no) 1990-08-13
IE900261L (en) 1990-08-10
AU630661B2 (en) 1992-11-05
NO900644D0 (no) 1990-02-09
EP0382180A2 (en) 1990-08-16
ATE106407T1 (de) 1994-06-15
KR910015574A (ko) 1991-09-30
IT8919401A0 (it) 1989-02-10
HU900717D0 (en) 1990-04-28
ES2017900T3 (es) 1994-08-01
ES2017900A4 (es) 1991-03-16
EP0382180B1 (en) 1994-06-01
FI900665A0 (fi) 1990-02-09
IL93197A (en) 1994-08-26
HUT58089A (en) 1992-01-28
US5066644A (en) 1991-11-19
EP0382180A3 (en) 1990-11-28
CA2009709A1 (en) 1990-08-10
AU4927190A (en) 1990-08-16
DE69009211D1 (de) 1994-07-07
ZA90645B (en) 1990-10-31
JPH02250896A (ja) 1990-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4731381A (en) Method of treating a person for sickle cell anemia
US4731473A (en) Compounds useful in treating sickle cell anemia
EP0629602A1 (en) 3,4-Dihydroxychalcone derivatives
US5047428A (en) Expectorant comprising hydroxyalkylcysteine derivative
JPS608000B2 (ja) アミノフエニル誘導体及び該誘導体を含有する生理活性剤
HU209602B (en) Process for producing 3-(l-pyroglutamyl)-l-thiazolidine-4-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
US4312872A (en) 1-Alka-2,4-dienyl-2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidines as inhibitors of α-glucoside hydrolases
HU202867B (en) Process for producing new 4-thiadiazolidine-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
US4180588A (en) Immunosuppressant
US3920630A (en) 2,2{40 -Anhydro-ara-cytidine compounds and process of preparation
JPH0414643B2 (hu)
US4806568A (en) Gossypol derivatives
US4477446A (en) 1-Benzazepines and their pharmaceutical uses
US4831053A (en) Composition for prophylaxis and therapy of hepatitis
US4631292A (en) 1,3-dioxane derivatives, method of their synthesis and anti-peptic ulcer agent
CA2288852A1 (en) Antiallergic agents
JPH0798746B2 (ja) リソゾ−ム放出抑制剤
EP1003557A2 (en) New salts with beneficial organoleptic properties
US4607046A (en) 4-(1-imidazolylmethyl)cinnamic acid hydrochloride monohydrate and pharmaceutical compositions
JP2875061B2 (ja) ６，７−ジ置換−２−アミノテトラリン類免疫調節剤
US3863010A (en) Compositions of matter and method of use of phenyl and substituted phenyl tetrazines
CA2241870A1 (en) Macrocyclic compounds made from suboxide units
CA2163887A1 (en) Use of lignan derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of states of amyloidosis
JPH11302179A (ja) 抗アレルギー剤
EP0343832A2 (en) 5H-pyrazolo(4,3-a)quinolizin-5-one compounds exhibiting therapeutic activities

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee