HU209296B - Process for producing imidazolyl-alkenic acids and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents
Process for producing imidazolyl-alkenic acids and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDFInfo
- Publication number
- HU209296B HU209296B HU903846A HU384690A HU209296B HU 209296 B HU209296 B HU 209296B HU 903846 A HU903846 A HU 903846A HU 384690 A HU384690 A HU 384690A HU 209296 B HU209296 B HU 209296B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- alkyl
- compound
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 33
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 150
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 89
- -1 biphenylyl Chemical group 0.000 claims description 77
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 72
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 66
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 66
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 58
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 26
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- MNKLESADFMVAAA-HMMYKYKNSA-N (e)-2-benzyl-3-[2-butyl-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CC=C1 MNKLESADFMVAAA-HMMYKYKNSA-N 0.000 claims description 3
- VLBBQCBAKZVIIV-RCCKNPSSSA-N 4-[[2-butyl-5-[(e)-2-carboxy-3-phenylprop-1-enyl]imidazol-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CC=C1 VLBBQCBAKZVIIV-RCCKNPSSSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 28
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 2
- XEZKNLRLDNOBLO-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-2-phosphonopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XEZKNLRLDNOBLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MARKCDNHDLIMBS-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-butyl-5-(2-carboxyhex-1-enyl)imidazol-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)=CC1=CN=C(CCCC)N1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 MARKCDNHDLIMBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 9
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 abstract description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 8
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 abstract description 6
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 6
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 abstract description 5
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 abstract description 5
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 abstract description 5
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 75
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 47
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 40
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 40
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 28
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 13
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 12
- KYBGLYCNGWUMRI-HMMYKYKNSA-N (e)-2-benzyl-3-[2-butyl-3-[(2-chlorophenyl)methyl]-5-(hydroxymethyl)imidazol-4-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1CN1C(CCCC)=NC(CO)=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CC=C1 KYBGLYCNGWUMRI-HMMYKYKNSA-N 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 8
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 8
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 8
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 6
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 5
- SLLDUURXGMDOCY-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1h-imidazole Chemical compound CCCCC1=NC=CN1 SLLDUURXGMDOCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYLHMXUTTRBZEK-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC=C(C=O)N1CC1=CC=CC=C1Cl VYLHMXUTTRBZEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- PURSZYWBIQIANP-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CBr PURSZYWBIQIANP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 4
- UXVRNVWZMYUBCH-NBVRZTHBSA-N (e)-2-benzyl-3-[2-butyl-3-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound FC=1C=CC=C(Cl)C=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CC=C1 UXVRNVWZMYUBCH-NBVRZTHBSA-N 0.000 description 3
- AMJFHPJFNAOTEM-JLHYYAGUSA-N (e)-3-[2-butyl-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]-2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CCCCC1=NC=C(\C=C(/C)C(O)=O)N1CC1=CC=CC=C1Cl AMJFHPJFNAOTEM-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 3
- JBJPBSHKOUFAPP-SOFGYWHQSA-N (e)-4-[2-butyl-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]but-3-enoic acid Chemical compound CCCCC1=NC=C(\C=C\CC(O)=O)N1CC1=CC=CC=C1Cl JBJPBSHKOUFAPP-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 3
- UNWWGNDCCDXTLV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-butyl-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]ethanone Chemical compound CCCCC1=NC=C(C(C)=O)N1CC1=CC=CC=C1Cl UNWWGNDCCDXTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylacrylic acid Chemical compound CCC(=C)C(O)=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 3
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- ZOAIEIGFVKULON-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound CCCCC1=NC=C(CO)N1CC1=CC=CC=C1Cl ZOAIEIGFVKULON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical class OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- ZBLMIMYMFNBXDB-UHFFFAOYSA-N (1-acetyl-2-butylimidazol-4-yl)methyl acetate Chemical compound CCCCC1=NC(COC(C)=O)=CN1C(C)=O ZBLMIMYMFNBXDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBYQPPXEXWRMQC-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1Cl MBYQPPXEXWRMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKSZTMSXFQBJIK-RJQVTIDESA-N (2e,4e)-5-[2-butyl-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]penta-2,4-dienoic acid Chemical compound CCCCC1=NC=C(\C=C\C=C\C(O)=O)N1CC1=CC=CC=C1Cl PKSZTMSXFQBJIK-RJQVTIDESA-N 0.000 description 2
- XLNVCEDEMNNHQB-XMHGGMMESA-N (e)-2-[(4-aminophenyl)methyl]-3-[2-butyl-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=C(N)C=C1 XLNVCEDEMNNHQB-XMHGGMMESA-N 0.000 description 2
- SNKQAPAXVLAKHS-DYTRJAOYSA-N (e)-2-benzyl-3-[2-butyl-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]but-2-enoic acid Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C(C)=C(C(O)=O)/CC1=CC=CC=C1 SNKQAPAXVLAKHS-DYTRJAOYSA-N 0.000 description 2
- UXBPVWAZTDUORJ-HMMYKYKNSA-N (e)-3-[2-butyl-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=C(OC)C=C1 UXBPVWAZTDUORJ-HMMYKYKNSA-N 0.000 description 2
- NYFJCSOZPSTSDE-HMMYKYKNSA-N (e)-3-[2-butyl-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]-4-phenylbut-2-enoic acid Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C(=C\C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 NYFJCSOZPSTSDE-HMMYKYKNSA-N 0.000 description 2
- FAKJRGQKMQGOGH-JLHYYAGUSA-N (e)-3-[2-butyl-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]but-2-enoic acid Chemical compound CCCCC1=NC=C(\C(C)=C\C(O)=O)N1CC1=CC=CC=C1Cl FAKJRGQKMQGOGH-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 2
- TUFRKPPQSBAJRD-DTQAZKPQSA-N (e)-3-[2-butyl-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]hept-2-enoic acid Chemical compound CCCC\C(=C/C(O)=O)C1=CN=C(CCCC)N1CC1=CC=CC=C1Cl TUFRKPPQSBAJRD-DTQAZKPQSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical class O=CC1=CNC=N1 ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATLIAVRQKDQLGJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-butylimidazol-1-yl)methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound CCCCC1=NC=CN1COCC[Si](C)(C)C ATLIAVRQKDQLGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDDBSOXJYRJAGU-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-ethoxy-3-oxopropanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KDDBSOXJYRJAGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVBLLHBXIBWHOV-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methyl]imidazole Chemical compound CCCCC1=NC=CN1CC1=C(F)C=CC=C1Cl GVBLLHBXIBWHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDIAKNVAAGSOEB-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazole Chemical compound CCCCC1=NC=CN1CC1=CC=CC=C1Cl QDIAKNVAAGSOEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVEZFDGHCIDPJQ-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC(CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=C(C=O)N1CC1=CC=CC=C1Cl VVEZFDGHCIDPJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSQJVOLYQRELE-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-butenoic acid Chemical compound CCC(=CC)C(O)=O KFSQJVOLYQRELE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MARKCDNHDLIMBS-QGOAFFKASA-N 4-[[2-butyl-5-[(e)-2-carboxyhex-1-enyl]imidazol-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound CCCC\C(C(O)=O)=C/C1=CN=C(CCCC)N1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 MARKCDNHDLIMBS-QGOAFFKASA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- AVVLWPPLLAJJQV-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]methyl acetate Chemical compound CCCCC1=NC=C(COC(C)=O)N1CC1=CC=CC=C1Cl AVVLWPPLLAJJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- GDLOXPWBGPWOML-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-benzyl-3-(trifluoromethylsulfonyloxy)but-2-enoate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC(C)=C(C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 GDLOXPWBGPWOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 125000000336 imidazol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([H])=C1[*] 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- UXBPDTIKLFNSPZ-ZHACJKMWSA-N methyl (e)-3-[2-butyl-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]prop-2-enoate Chemical compound CCCCC1=NC=C(\C=C\C(=O)OC)N1CC1=CC=CC=C1Cl UXBPDTIKLFNSPZ-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- ZUFFHFHJHSEHJI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)propanoate Chemical compound COC(=O)C(C)C1=CC=C2OCOC2=C1 ZUFFHFHJHSEHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound COC(=O)CP(=O)(OC)OC SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXCHPSTROLSJX-UHFFFAOYSA-N pentanimidamide Chemical compound CCCCC(N)=N LPXCHPSTROLSJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 2
- SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N piperonal Chemical compound O=CC1=CC=C2OCOC2=C1 SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UZKBZGAMRJRWLR-UHFFFAOYSA-N (2-butyl-1H-imidazol-4-yl)methanol Chemical compound CCCCC1=NC=C(CO)N1 UZKBZGAMRJRWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAXGIWYFMQQCIB-UHFFFAOYSA-N (2-butyl-5-formylimidazol-1-yl)methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CCCCC1=NC=C(C=O)N1COC(=O)C(C)(C)C YAXGIWYFMQQCIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSMPTBTQCEABG-LHLOQNFPSA-N (e)-2-benzyl-3-[2-butyl-3-[(2-phenylphenyl)methyl]imidazol-4-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CC=C1 IMSMPTBTQCEABG-LHLOQNFPSA-N 0.000 description 1
- FSGSSWAAUJSCHV-NHFJDJAPSA-N (e)-2-benzyl-3-[2-butyl-3-[(4-phenylphenyl)methyl]imidazol-4-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CC=C1 FSGSSWAAUJSCHV-NHFJDJAPSA-N 0.000 description 1
- XOZKEHWMNMKYLD-XMHGGMMESA-N (e)-3-[2-butyl-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]-2-[(2-nitrophenyl)methyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O XOZKEHWMNMKYLD-XMHGGMMESA-N 0.000 description 1
- FWBPMNPTPSMCQQ-QGOAFFKASA-N (e)-3-[2-butyl-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]-2-[(3,4-dihydroxyphenyl)methyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=C(O)C(O)=C1 FWBPMNPTPSMCQQ-QGOAFFKASA-N 0.000 description 1
- MNGJIGCQEBFWQQ-HMMYKYKNSA-N (e)-3-[2-butyl-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]-2-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 MNGJIGCQEBFWQQ-HMMYKYKNSA-N 0.000 description 1
- RVIZMQOKPPHJHF-XMHGGMMESA-N (e)-3-[2-butyl-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]-2-[(4-nitrophenyl)methyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RVIZMQOKPPHJHF-XMHGGMMESA-N 0.000 description 1
- YTOZDIAPNMMRIS-LFVJCYFKSA-N (e)-3-[2-butyl-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]-2-naphthalen-2-ylprop-2-enoic acid Chemical compound CCCCC1=NC=C(\C=C(\C(O)=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)N1CC1=CC=CC=C1Cl YTOZDIAPNMMRIS-LFVJCYFKSA-N 0.000 description 1
- FCVOEGWDKXYXDL-XSFVSMFZSA-N (e)-3-[2-butyl-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]-2-phenylprop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(\C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FCVOEGWDKXYXDL-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- JEOWPTWUNGUCFP-QMGGKDRNSA-N (e)-3-[2-butyl-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]-4-phenylbut-2-enoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=C(Cl)C=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C(=C\C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JEOWPTWUNGUCFP-QMGGKDRNSA-N 0.000 description 1
- XYWHLYDWMPKSLB-SOFGYWHQSA-N (e)-3-[2-butyl-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]prop-2-en-1-ol Chemical compound CCCCC1=NC=C(\C=C\CO)N1CC1=CC=CC=C1Cl XYWHLYDWMPKSLB-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- ZPZMTKGHXOCPKR-MDZDMXLPSA-N (e)-3-[2-butyl-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]prop-2-enoic acid Chemical compound CCCCC1=NC=C(\C=C\C(O)=O)N1CC1=CC=CC=C1Cl ZPZMTKGHXOCPKR-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- SNKQAPAXVLAKHS-UZYVYHOESA-N (z)-2-benzyl-3-[2-butyl-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]but-2-enoic acid Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C(C)=C(C(O)=O)\CC1=CC=CC=C1 SNKQAPAXVLAKHS-UZYVYHOESA-N 0.000 description 1
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZIFVWOCPGPNHB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 YZIFVWOCPGPNHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEXZHJJUKFXNDY-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-phenylbenzene Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 SEXZHJJUKFXNDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZQLUIZFUXNFHK-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-phenylbenzene Chemical compound C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HZQLUIZFUXNFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQRBXYBBGHOGFT-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1CCl VQRBXYBBGHOGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRRUGYDDEMGVDY-UHFFFAOYSA-N 1-bromoethylbenzene Chemical compound CC(Br)C1=CC=CC=C1 CRRUGYDDEMGVDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJGOLNNLNQQIHR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1CCl MJGOLNNLNQQIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOMATQMEHRJKLO-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=NC=CN1 ZOMATQMEHRJKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUNWUTPFVAAMOC-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C2OCOC2=C1 VUNWUTPFVAAMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWWVIBZNLDTRON-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzyl-2-butyl-5-chloroimidazol-4-yl)acetic acid Chemical compound CCCCC1=NC(CC(O)=O)=C(Cl)N1CC1=CC=CC=C1 TWWVIBZNLDTRON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLSNPZVGNMESDB-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)C1=NC=CN1 ZLSNPZVGNMESDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWZRRFCGWTXNTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid Chemical class OC(=O)C(C)C1=CN=CN1 OWZRRFCGWTXNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYMSWDCXXWVJRI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)C1=CC=C(N)C=C1 NYMSWDCXXWVJRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPQNRMCWDOXYES-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethylidene)butanoic acid Chemical compound CCC(=CBr)C(O)=O JPQNRMCWDOXYES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPCHQYWZAVTABQ-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CCl)=CC=C21 MPCHQYWZAVTABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQRKWOSQTRDIPE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-butyl-5-chloro-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CC(O)=O)N1CC1=CC=CC=C1Cl PQRKWOSQTRDIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNYLZJNOPCXLSB-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-(1H-imidazol-5-yl)prop-2-enoic acid Chemical class C=1N=CNC=1C=C(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 PNYLZJNOPCXLSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYNDYESLUKWOEE-UHFFFAOYSA-N 2-benzylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)CC1=CC=CC=C1 RYNDYESLUKWOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHGVOCFAZSNNA-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC=C(C=O)N1 PTHGVOCFAZSNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USJZKZULZXAZDP-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-2-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methyl]-1,3-dihydroimidazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC=1C=CC=C(Cl)C=1CC1(CCCC)NC=C(C=O)N1 USJZKZULZXAZDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDFZZBZFRZMADB-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-(2-chloro-6-fluorophenyl)-5-methylimidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC(C)=C(C=O)N1C1=C(F)C=CC=C1Cl UDFZZBZFRZMADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUTSRQDLJVKDBR-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methyl]imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC=C(C=O)N1CC1=C(F)C=CC=C1Cl VUTSRQDLJVKDBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQQUWTMMFMJEFE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CCl CQQUWTMMFMJEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKRXTSAPSPKNMS-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3-oxoheptanoic acid Chemical compound CCCCC(=O)C(CC)C(O)=O JKRXTSAPSPKNMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCJQYEZNZSJEDR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3h-naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)(O)CC=C21 FCJQYEZNZSJEDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFRRWJPNQKSTEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(4-nitrophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 AFRRWJPNQKSTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIBOGIYPPWLDTI-UHFFFAOYSA-N 2-naphthylacetic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CC(=O)O)=CC=C21 VIBOGIYPPWLDTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBXAHUCZEXVUKS-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 DBXAHUCZEXVUKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNAFIQKRORNPEP-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethylsulfonyloxy)hept-2-enoic acid Chemical compound CCCCC(=CC(=O)O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F MNAFIQKRORNPEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- XLSCQDQYSNEWPW-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1Cl XLSCQDQYSNEWPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXHGULXINZUGJX-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanol Chemical compound OCCCCCl HXHGULXINZUGJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBWARDHGMLRCQP-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-5-methylidenecyclohexa-1,3-diene-1-carboxylic acid Chemical compound OC1C(=C)C=CC=C1C(O)=O XBWARDHGMLRCQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BOZRUFUVASQHLG-BUVQNNFMSA-N C(CCC)C=1N(C(=CN1)/C=C/C=C/C(=O)OCC)CC1=C(C=CC=C1)Cl Chemical compound C(CCC)C=1N(C(=CN1)/C=C/C=C/C(=O)OCC)CC1=C(C=CC=C1)Cl BOZRUFUVASQHLG-BUVQNNFMSA-N 0.000 description 1
- FTIKSQARXKGYNS-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=CC=C1C(C)(C)C(C(=O)O)P(=O)(O)O Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(C)(C)C(C(=O)O)P(=O)(O)O FTIKSQARXKGYNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYFBVAHCYMRHN-UHFFFAOYSA-N CC=C(C1=NC=CN1)C(=O)O Chemical class CC=C(C1=NC=CN1)C(=O)O MKYFBVAHCYMRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRMOABNFCLJBKP-KHPPLWFESA-N CCCCC1=NC=C(\C=C/C(=O)OCC)N1C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound CCCCC1=NC=C(\C=C/C(=O)OCC)N1C(=O)OC(C)(C)C KRMOABNFCLJBKP-KHPPLWFESA-N 0.000 description 1
- SNBLVELQANZIBH-HJWRWDBZSA-N CCCCC1=NC=C(\C=C/C(O)=O)N1COCC[Si](C)(C)C Chemical compound CCCCC1=NC=C(\C=C/C(O)=O)N1COCC[Si](C)(C)C SNBLVELQANZIBH-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- KRMOABNFCLJBKP-ZHACJKMWSA-N CCCCC1=NC=C(\C=C\C(=O)OCC)N1C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound CCCCC1=NC=C(\C=C\C(=O)OCC)N1C(=O)OC(C)(C)C KRMOABNFCLJBKP-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- XDWQYMXQMNUWID-UHFFFAOYSA-N Ethyl 2-benzylacetoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)=O)CC1=CC=CC=C1 XDWQYMXQMNUWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJGSLNIPTRPYJV-UHFFFAOYSA-N Ethyl 2-ethylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)CC MJGSLNIPTRPYJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAGZUIGGHGTFHO-UHFFFAOYSA-N Ethyl 3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=CC=C1 JAGZUIGGHGTFHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAOFNCWJEUYLEM-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-3-(2-chloro-6-fluorophenyl)-5-methylimidazol-4-yl]methanol Chemical compound C(CCC)C=1N(C(=C(N=1)C)CO)C1=C(C=CC=C1F)Cl IAOFNCWJEUYLEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CNC=N1 Chemical group [N].C1=CNC=N1 GELXFVQAWNTGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTTHFKVYULBWAE-UHFFFAOYSA-N [phenyl(propyl)phosphoryl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(CCC)C1=CC=CC=C1 BTTHFKVYULBWAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001514 alkali metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- YIYBQIKDCADOSF-UHFFFAOYSA-N alpha-Butylen-alpha-carbonsaeure Natural products CCC=CC(O)=O YIYBQIKDCADOSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- ICZLTZWATFXDLP-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-benzylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 ICZLTZWATFXDLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCKYOWGFRHAZIQ-UHFFFAOYSA-N dihydrourocanic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CNC=N1 ZCKYOWGFRHAZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940120503 dihydroxyacetone Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- MOJNQUDSDVIYEO-AATRIKPKSA-N ethyl (2e)-penta-2,4-dienoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C=C MOJNQUDSDVIYEO-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- OVPAQZAUBMRPFC-HPNDGRJYSA-N ethyl (E)-2-benzyl-3-[2-butyl-5-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]prop-2-enoate Chemical compound C(CCC)C=1N(C(=C(N=1)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)/C=C(/C(=O)OCC)\CC1=CC=CC=C1)CC1=C(C=CC=C1)Cl OVPAQZAUBMRPFC-HPNDGRJYSA-N 0.000 description 1
- GZTSEUKIYXKREX-ZHACJKMWSA-N ethyl (E)-3-[2-butyl-3-(2-trimethylsilylethoxymethyl)imidazol-4-yl]prop-2-enoate Chemical compound C(CCC)C=1N(C(=CN1)/C=C/C(=O)OCC)COCC[Si](C)(C)C GZTSEUKIYXKREX-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- XQAGDUUGOCRBCH-BSYVCWPDSA-N ethyl (e)-2-benzyl-3-[2-butyl-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]but-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C(C)=C(C(=O)OCC)/CC1=CC=CC=C1 XQAGDUUGOCRBCH-BSYVCWPDSA-N 0.000 description 1
- LKGVVQTVNFFWAT-WEVVVXLNSA-N ethyl (e)-2-diethoxyphosphorylbut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=C/C)\P(=O)(OCC)OCC LKGVVQTVNFFWAT-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- BJNFLWQBZXBRTP-KNTRCKAVSA-N ethyl (e)-3-[2-butyl-3-(2-trimethylsilylethoxymethyl)imidazol-4-yl]hept-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/CCCC)C1=CN=C(CCCC)N1COCC[Si](C)(C)C BJNFLWQBZXBRTP-KNTRCKAVSA-N 0.000 description 1
- XHHLHGKZPBUKJH-NTCAYCPXSA-N ethyl (e)-3-[2-butyl-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]-2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCCCC1=NC=C(\C=C(/C)C(=O)OCC)N1CC1=CC=CC=C1Cl XHHLHGKZPBUKJH-NTCAYCPXSA-N 0.000 description 1
- CPCWOAFOSWBCSD-OBGWFSINSA-N ethyl (e)-3-[2-butyl-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]hept-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/CCCC)C1=CN=C(CCCC)N1CC1=CC=CC=C1Cl CPCWOAFOSWBCSD-OBGWFSINSA-N 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- JSYVZUBRLHRXBS-CSKARUKUSA-N ethyl (e)-4-[2-butyl-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]but-3-enoate Chemical compound CCCCC1=NC=C(\C=C\CC(=O)OCC)N1CC1=CC=CC=C1Cl JSYVZUBRLHRXBS-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- GZTSEUKIYXKREX-KHPPLWFESA-N ethyl (z)-3-[2-butyl-3-(2-trimethylsilylethoxymethyl)imidazol-4-yl]prop-2-enoate Chemical compound CCCCC1=NC=C(\C=C/C(=O)OCC)N1COCC[Si](C)(C)C GZTSEUKIYXKREX-KHPPLWFESA-N 0.000 description 1
- WVOJSRNDZBRSQF-QXMHVHEDSA-N ethyl (z)-3-[2-butyl-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]prop-2-enoate Chemical compound CCCCC1=NC=C(\C=C/C(=O)OCC)N1CC1=CC=CC=C1Cl WVOJSRNDZBRSQF-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- MVPQDDCRGBJOIN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethylbut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)=CC MVPQDDCRGBJOIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQOXHPLBZMTSAC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(trifluoromethylsulfonyloxy)hept-2-enoate Chemical compound CCCCC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC(=O)OCC ZQOXHPLBZMTSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYPPHOGCEHKEHQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3-(4-fluorophenyl)-2-phenyl-5-propan-2-ylimidazol-4-yl]prop-2-enoate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1N1C(C=CC(=O)OCC)=C(C(C)C)N=C1C1=CC=CC=C1 CYPPHOGCEHKEHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USZCXXUVCXVGGF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3-[(4-aminophenyl)methyl]-2-butyl-5-chloroimidazol-4-yl]prop-2-enoate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C=CC(=O)OCC)N1CC1=CC=C(N)C=C1 USZCXXUVCXVGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOZNWXQZCYZCSH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CC1=CC=CC=C1 BOZNWXQZCYZCSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKRVECBFDMVBPU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxoheptanoate Chemical compound CCCCC(=O)CC(=O)OCC UKRVECBFDMVBPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMYLSWWUUOOTSK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(bromomethyl)-3-chlorobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(CBr)C(Cl)=C1 MMYLSWWUUOOTSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXQSDNWYIKNJJO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(2-butyl-5-formylimidazol-1-yl)methyl]-3-chlorobenzoate Chemical compound CCCCC1=NC=C(C=O)N1CC1=CC=C(C(=O)OCC)C=C1Cl ZXQSDNWYIKNJJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKNPZDWWOFUFHY-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxooctanoate Chemical compound CCCCC(=O)CCC(=O)OCC IKNPZDWWOFUFHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHYOYGNRJPVYND-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-phenyl-3-(trifluoromethylsulfonyloxy)but-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)CC1=CC=CC=C1 SHYOYGNRJPVYND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFDIRQKJPRINOQ-UHFFFAOYSA-N ethyl but-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC ZFDIRQKJPRINOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGMKVZDPATUSMS-UHFFFAOYSA-N ethyl pent-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CCC AGMKVZDPATUSMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000005147 halomethylbenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013299 hypertensive rat model Methods 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- XPPVBKJELBDMMR-UHFFFAOYSA-N imidazol-1-ylmethanol Chemical compound OCN1C=CN=C1 XPPVBKJELBDMMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRJKNHOMHKJCEJ-UHFFFAOYSA-N imidazol-4-ylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CN=CN1 PRJKNHOMHKJCEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940041476 lactose 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- JDKYXEVFKIVPTQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(dimethylamino)phenyl]propanoate Chemical compound COC(=O)C(C)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 JDKYXEVFKIVPTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJIGKHHYGKPZAK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C2OCOC2=C1 GJIGKHHYGKPZAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYJALTJARZKGEB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3-methoxyphenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=CC(OC)=C1 FYJALTJARZKGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTZCVWDSGCVDFI-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)-3-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C(Cl)=C1 XTZCVWDSGCVDFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHIWKHZACMWKOJ-UHFFFAOYSA-N methyl isobutyrate Chemical compound COC(=O)C(C)C BHIWKHZACMWKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036584 pressor response Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000004451 qualitative analysis Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- VATDYQWILMGLEW-UHFFFAOYSA-N sec-butyllithium Chemical compound [Li]C(C)CC VATDYQWILMGLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)(=O)OC1=CC=CC=C1 XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOIYMIARKYCTBW-UHFFFAOYSA-N urocanic acid Chemical class OC(=O)C=CC1=CNC=N1 LOIYMIARKYCTBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- YADYZZZSEQSSCD-UHFFFAOYSA-L zinc;1h-imidazole;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2].C1=CNC=N1 YADYZZZSEQSSCD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/68—Halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A leírás terjedelme: 26 oldal (ezen belül 5 lap ábra)
HU 209 296 B alkil-csoport, R8 hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-csoport, akkor Z jelentése metilén-csoporttól eltérő,
Y jelentése vegyértékvonal, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egyenes vagy elágazó láncú,
R6 jelentése -Z-COOR8
Z jelentése vegyértékvonal, vinilcsoport, vagy metiléncsoport, amely adott esetben egy vagy két benzilcsoporttal szubsztituált,
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport, és
R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-di(1^4 szénatomos alkil)-amino-2oxo-etilcsoport, vagy
R5 és R6 hidrogénatom, R4 jelentése -Z-COOR8 és Z jelentése adott esetben egy benzil-csoporttal szubsztituált metilén-csoport -, gyógyászatilag elfogadható sóik és geometriai izomerjeik előállítására.
A találmány tárgya eljárás új imidazolil-alkénsavak és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállított új imidazolil-alkénsavak angiotenzin II receptor antagonisták és alkalmasak az angiotenzin II által kiváltott vagy fokozott magas vérnyomás szabályozására, és a pangásos szívelégtelenség, a veseelégtelenség és a glaukoma kezelésére. A találmány kiteljed az imidazolil-alkénsavakat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is, amelyek angiotenzin II antagonistaként vérnyomáscsökkentő szerként és pangásos szívelégtelenség, veseelégtelenség és glaukoma kezelésére használhatók.
Az angiotenzinként ismert vémyomásfokozó hormon peptid csoportja felelős az ember magas vérnyomásának kiváltásában. A renin angiotenzin rendszer nem megfelelő hatása a kulcseleme az esszenciális magas vérnyomásnak, a pangásos szívelégtelenségnek és a vesebetegségek bizonyos formáinak. Azonkívül, hogy közvetlenül hatást gyakorol az artériákra és az arteriolákra, az angiotenzin Π (Ali) egyike a leghatásosabb endogén érösszehúzóknak és stimuláló hatást gyakorol a mellékvese kéregből kiinduló aldoszteron felszabadulásra. Ezért a renin angiotenzin rendszer, mivel résztvesz a vese nátrium kezelésében, fontos szerepet játszik a keringési hemosztázisban.
Ha a renin-angiotenzin rendszert átalakító enzim inhibitorokkal, például kaptoprillel zavarjuk meg, akkor ez klinikailag hasznosnak bizonyult a magas vérnyomás és a pangásos szívbetegség kezelésében [Abrams, W. B. és mtsai., Federation Proc., 43, 1314 (1984)]. A renin-angiotenzin rendszer gátlásának legközvetlenebb módszere, ha a receptornál gátoljuk az Ali hatását. A bizonyítékok azt mutatják, hogy az Ali a vese érszűkítésében is résztvesz, valamint hozzájárul a nátrium retencióhoz, ami jellemző számos betegségre, mint például a szívelégtelenségre, a májzsugorra és a terhesség bizonyos komplikációra [Hollenberg, N. K., J. Cardiovas.Pharmacol., 6, 176. o. (1984)]. Ezenkívül nemrég végzett állatkísérletek szerint a renin-angiotenzin rendszer gátlása előnyösen hathat a krónikus vesebetegségek megállítására vagy az előrehaladás meglassítására [Anderson S. és mtsai., J. Clin. Invest., 76, 612 (1985)]. A nemrégi 87/01 653 számú dél-afrikai szabadalmi bejelentés szerint az Ali antagonisták hatásosan csökkentik és szabályozzák a megnövekedett szemen belüli nyomást, különösen emlősök glaukómája esetében.
A találmány szerint előállított vegyületek gátolják, blokkolják és antagonizálják az Ali hormon hatását, és ezért használhatók angiotenzinnel kiváltott magas vérnyomás, pangásos szívbetegség, vesebetegség és más, az Ali hatásával összefüggő rendellenességek szabályozására és csökkentésére. Amennyiben emlősöknek adagolunk találmány szerint előállított vegyületeket, akkor csökkenthető az ΑΙΙ-nek betudható magas vérnyomás, és az AH hatásán alapuló más tünetek minimalizálhatók és ellenőrizhetők. A vegyületek diuretikus hatást is mutatnak.
Az AH hatásának gátlása és blokkolása fontosságának felismerése fokozta az igyekezetét abban az irányban, hogy szintetizáljuk az AH antagonistákat. Az alábbi irodalmakban leírták azokat az imidazol-származékokat, melyeket Ali blokkoló hatásúnak jellemeztek, és vérnyomáscsökkentő szerként használnak.
Furukawa és mtsai a 4 340 598 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásában imidazol5-il-ecetsavakat és imidazol-5-il-propánsavakat írnak le. A leírás kiteljed az l-benzil-2-n-butil-5-klór-imidazol-4-ecetsavra és az l-benzil-2-fenil-5-klór-imidazolpropánkarbonsavra.
Furukawa és mtsai a 4 355 041 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szubsztituált imidazol-5-ecetsavszármazékokat írnak le. Közelebbről megnevezik az l-(2-klór-benzil)-2-n-butil-4klór-imidazol-5-ecetsavat.
Carini és mtsai a 253 310 számú európai szabadalmi bejelentésben bizonyos imidazolil-propén-karbonsavakról írnak. Ebben a szabadalmi leírásban két intermedierről tesznek említést, mégpedig a 3-[l-(4-nitrobenzil)-2-butil-4-klór-imidazol-5-il]-propén-karbonsav-etil-észterről és a 3-[2-butil-4-klór-l-(4-aminobenzil)-imidazol-5-il]-propénsav-etil-észterről.
A PCT/EP 86/00297 számú publikációban bizonyos imidazolilpropenát intermedierekről írnak. A 62. oldalon a (CX) képlet a 3-[l-(4-fluor-fenil)-4-izopropil-2-fenil-lH-imidazol-5-il]-2-propénsav-etil-észter.
A találmány szerint (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek angiotenzin II receptorok blokkolói, és ahol a képletben
R1 jelentése fenil-csoport, mely egy vagy két halogén2
HU 209 296 B atommal, trifluormetil- vagy karboxilcsoporttal lehet szubsztituálva, vagy bifenilil-csoport
R2 jelentése 2-7 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, -CHO, hidroxi-metil- vagy trifluormetilcsoport,
R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-Y- vagy naftil-Y- csoport, ahol az arilcsoportok szubsztituálatlanok vagy egyhárom alábbi szubsztituensekkel szubsztituáltak: halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, -NO2, -CF3, 1—4 szénatomos alkil- vagy -NR7R7 általános képletű csoport, vagy metilén-dioxi- vagy fenoxi-csoport, azzal a kivétellel, hogy R4 és R5 egyidejűleg nem lehet hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ha Z vegyértékvonal, vagy ha R4 és R5 hidrogénatom, R1 jelentése 4-karboxi-fenil-csoport, R2 jelentése 2-7 szénatomos alkil-csoport, R8 hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-csoport, akkor Z jelentése metilén-csoporttól eltérő,
Y jelentése vegyértékvonal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egyenes vagy elágazó láncú,
R6 jelentése -Z-COOR8
Z jelentése vegyértékvonal, vinilcsoport, vagy metiléncsoport, amely adott esetben egy vagy két benzilcsoporttal szubsztituált,
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-di(l-4 szénatomos alkil)-amino-2-oxoetilcsoport, vagy
R5 és R6 hidrogénatom, R4 jelentése -Z-COOR8 és Z jelentése adott esetben egy benzil-csoporttal szubsztituált metilén-csoport. Előállítjuk továbbá e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit és geometriai izomeijeit. Előnyösen R4 és R5 közül az egyik hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Előnyös (I) általános képletű vegyületek a következők:
R1 jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport vagy egykét szubsztitueüssel helyettesített fenilcsoport, ahol a szubsztituensek lehetnek klór-, fluoratom vagy trifluormetil-csoport,
R2 jelentése 2-7 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, klór- vagy fluoratom vagy trifluor-metil-csoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R5 jelentése szubsztituálatlan benzilcsoport vagy egyhárom alábbi szubsztituenssel szubsztituált benzilcsoport: klór-, bróm- vagy fluoratom, nitro-, metoxi-, hidroxi-, trifluor-metil-, -NR7R7, vagy metiléndioxi-csoport,
R6 jelentése COOH, mindegyik R7 lehet hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
Az E izomerek (a karboxil- és imidazolil-csoportok transz sztereokémiája) általában hatásosabbak, és így előnyösebbek, mint a Z izomerek (cisz).
Az alkil-csoportok elágazó vagy egyenesláncú csoportokat jelölnek, melyek lánchosszúságát a csoportok előtt megadjuk.
A találmány szerint különösen a következő vegyületeket állítjuk elő:
(E)-3-[2-n-butil-1- {(2-klór-fenil)-metil} - lH-imidazol-5-il]-2-benzil-2-propénsav, (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-6-íluor-fenil)-metil}1 H-imidazol-5-il] -2-benzil-2-propénsav, (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-2-propénsav, (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-[(3,4-metilén-dioxi-fenil)-metil]-2-propénsav, (E)-3-[2-n-butil-1- {(2-klór-fenil)-metil} - lH-imidazol-5-il]-2-[(4-metoxi-fenil)-metil]-2-propénsav, (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-[(3,4-dihidroxi-fenil)-metil]-2-propénsav, (E)-3-[2-n-butil-1 - {(2-klór-fenil)-metil}- lH-imidazol-5-il]-2-[(2-nitro-fenil)-metil]-2-propénsav, (E)-3-[2-n-butil-1- {(2-klór-fenil)-metil} - lH-imidazol-5-il]-2-[(4-N,N-dimetil-amino-fenil)-metil]-2-propénsav, és (E)-3-[2-n-butil-1 - {(2-klór-fenil)-metil} - lH-imidazol-5-il]-2-[(4-amino-fenil)-metil]-2-propénsav, (E)-3-[2-n-butil-1 - {(4-karboxi-fenil)-metil} -1Himidazol-5-il]-2-benzil-2-propénsav, (E)-3-[2-n-butil-1 - {(4-karboxi-fenil)-metil} -1Himidazol-5-il]-2-n-butil-2-propénsav, vagy gyógyászatilag elfogadható sói.
A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is.
A találmány szerint az angiotenzin II receptorok antagonizálására (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét használjuk, mégpedig pangásos szívelégtelenség, glaukoma és veseelégtelenség kezelésére.
A találmány szerint a vegyületek előállítását és a gyógyászati készítmények előállítását az alábbi példákkal illusztráljuk. Az imidazolon lévő funkciós csoportok és védőcsoportok, valamint a reagensek és a molekula más fragmensei szükségszerűen megfelelnek az ajánlott kémiai átalakításoknak. A szintézislépéseknek kompatibiliseknek kell lenni más funkciós csoportokkal, valamint az imidazolon lévő védőcsoportokkal és a molekula más részeivel.
A 2-R2-imidazol kiindulási anyagok irodalomból ismertek (J. Org. Chem. 45:4038, 1980) vagy ismert módon állíthatók elő. így például az imidazolt 2-n-butil-imidazollá alakítjuk úgy, hogy imidazolt ortohangyasav-trietil-észterrel és para-toluol-szulfonsawal reagáltatunk, és így 1-dietoxi-ortoamid-imidazolt kapunk, melyet n-butil-lítiummal kezelve az ortoamid 2-lítiumszármazékát kapjuk. Ezt n-butil-jodiddal alkilezzük megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban.
Az alábbi eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas, különen ha R1 jelentése 2-klórfenil-, R2 jelentése η-butil-, R3 jelentése hidrogénvagy klóratom vagy -CF3, R4 jelentése hidrocsoport,
HU 209 296 B hidrogénatom, R5 jelentése a fenti, R6 jelentése -COOR8 és R8 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport.
Az l-R’-CHj-csoportot a 2-R2-imidazolra ismert módon visszük be, például úgy, hogy R1-CH2-halogeniddel, -meziláttal vagy -acetáttal, például 2-klór-benzil-bromiddal reagáltatjuk megfelelő oldószerben, például dimetil-formamidban, savmegkötőszer, például nátrium-alkilát, kálium- vagy nátrium-karbonát vagy fémhidrid, előnyösen nátrium-hidrid jelenlétében, 25100, előnyösen 50 °C hőmérsékleten. A kapott 1-R1CH2-2-R2-imidazolt az 5-ös helyzetben hidroximetilezzük például úgy, hogy formaldehiddel reagáltatjuk nátrium-acetát jelenlétében, ecetsavban, és így kapjuk az l-R1-CH2-2-R2-5-hidroximetil-imidazol intermediereket.
Más módszer szerint az 1 1CH2-2-R2-5-hidroxi-metil-imidazol intermediereket előállíthatjuk úgy, hogy egy imidoétert (R2-C(=NH)-Oalkil, például valeramidin-metil-étert) dihidroxi-acetonnal reagáltatunk folyékony ammóniában, nyomás alatt, 2-R2-5-hidroxi-metil-imidazol előállítására. Ezt az intermediert ecetsavanhidriddel reagáltatjuk, és így l-acetil-5-acetoxi-metil-2-R2-imidazolt kapunk. A diacetát intermediert N-alkilezzük, például 2-klór-benziltrifláttal, és a kapott l-R1CH2-2-R2-5-acetoxi-metilimidazolt vizes bázissal kezeljük, például 10%-os nátrium-hidroxid oldattal, és ezáltal l-R1CH2-2-R2-5-hidroxi-metil-imidazol intermediert kapunk.
A fent előállított intermedier hidroxi-metil-csoportját aldehiddé oxidáljuk megfelelő reagenssel való kezeléssel, például vízmentes krómsav-szilikagél segítségével tetrahidrofuránban, vagy előnyösen aktivált mangán-dioxiddal, oldószerben, például benzolban, toluolban vagy előnyösen metilén-kloridban 25140 °C hőmérsékleten, előnyösen 25 °C-on. Az 1R1CH2-2-R2-imidazol-5-karbaldehidek egy foszfonáttal, például az I. táblázatban felsorolt foszfonátok valamelyikével reagáltatjuk. A foszfonátokat például úgy állítjuk elő, hogy trialkil-foszfono-acetátokat megfelelő halogeniddel, meziláttal vagy acetáttal alkilezzük megfelelő bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében oldószerben, előnyösen glimben, 25-110, előnyösen 55 °C-on, és így például az I. táblázatban felsorolt foszfonátokat kapjuk. Az imidazol-5-karbaldehideket a foszfonátokkal bázis, például fém-alkoxid, lítium-hidrid vagy előnyösen nátrium-hidrid jelenlétében oldószerben, például etanolban, metanolban, éterben, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy előnyösen gliraban végezzük, 10-50, előnyösen 25 °Con, és a transz- és cisz-származékok változó elegyét kapjuk, például (E) és (Z) l-R1CH2-2-R2-5CH=C(R5)-(COO-alkií)-imidazolokat kapunk. Ezeket az izomereket kromatográfiásan szilikagélen megfelelő oldószer rendszerekben, előnyösen etil-acetát elegyekben lévő hexánban könnyen szétválasztjuk. Az észtereket savvá hidrolizáljuk, azaz l-R1CH2-2R2-5-CH=C(Rs)COOH-imidazolokat kapunk bázis, például kálium-hidroxid, lítium-hidroxid vagy nátrium-hidroxid segítségével oldószer rendszerben, például vizes alkoholokban vagy diglimben. A savak transz- és cisz szerkezetét könnyen meghatározhatjuk NMR segítségével NOÉ protokollal, valamint a biológiai hatással, minthogy általában a transz (E) izomer savak a hatásosabb izomerek.
Egy másik módszer szerint az l-R1CH2-2-R2-imidazol-5-karbaldehideket az alábbi módszerrel állítjuk elő. A kiindulási 2-R2-imidazol-5-karbaldehidet vagy -ketont N-alkilező védőreagenssel, például klór-metil-pivaláttal (POM-CL) reagáltatjuk, bázis, például kálium-karbonát jelenlétében, oldószerben, például dimetil-formamidban, 20-50 °C-on, előnyösen 25 °C hőmérsékleten, és így a legkevésbé akadályozott imidazol nitrogénatomon következik be az N-alkilezés (például POM-származék képzés). Az l-R'-CH2-csoportot a fent előállított aldehid N-alkilezésével viszszük be az imidazolba halogén-metil-benzol-származékkal, például 4-bróm-metil-3-klór-benzoesav-metil-észterrel, 80-125 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 100 °C-on. Az imidazolgyűrű 3-as nitrogénjén lévő védőcsoportot bázikus hidrolízissel távolítjuk el például etil-acetát és vizes nátrium-karbonát kétfázisú elegyével, és így l-R1CH2-2-R2-X-imidazol-5-karbaldehid vagy keton vegyületet kapunk. Ezekből az 5-karbaldehid vegyületekből az (I) általános képletű vegyületeket a fent leírt módszerekkel állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R6COOR8-at jelent, R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti, R8 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, előállíthatjuk az alábbi eljárással.
A 2-R2-imidazol kiindulási anyagot trimetil-szililetoxi-metil-kloriddal (SEM-klorid) reagáltatjuk, és 1 (trimetil-szilil)-etoxi-metil-2-R2-X-imidazolt kapunk. A reakciót például nátriumhidrid jelenlétében, oldószerben, például dimetil-formamidban hajtjuk végre. Az 5-tributil-ón-származékokat lítiumos reagáltatással állítjuk elő, például butil-lítiummal oldószerben, előnyösen dietil-éterben, majd a litio-imidazol-származékot tributil-ón-halogeniddel, előnyösen tri-n-butil-ónkloriddal kezeljük -10-35 °C-on, előnyösen 25 °C-on. Az l-SEM-2-R2X-5-tributil-ón-imidazolt egy α,β-telítetlen sav észterrel kapcsoljuk össze, amelynek a β-helyzetben egy kilépő csoportja van, például halogenid vagy trifluor-metán-szulfoniloxicsoport, például BrCR4=C(R5)-(COO-alkil), egy foszfin ligandum jelenlétében, például bisz(difenilfoszfinoj-propán vagy trifenil-foszfín és egy palládiumul) vegyület vagy előnyösen tetrakisz(trifenilfoszfín)-palládium(O) jelenlétében és adott esetben bázis jelenlétében, például tributil-aminban, 50150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 120 °C-on. Ezzel a módszerrel előállíthatjuk az (E) és (Z) olefin izomereket egyaránt, és az izomer észtereket könynyen szétválaszthatjuk szilikagélen végzett kromatografálással. Az (E) és (Z) izomerek 1-SEM csoportját savval, például vizes sósavval hidrolizálhatjuk, alkoholos oldószerben, például metanolban vagy etanolban, és az 1-szubsztituálatlan imidazol-származékokat az 1-t-butoxi-karbonil (t-BOC) imidazolokká
HU 209 296 B alakíthatjuk di-terc-butil-dikarbonáttal [Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem., 357, 1651 (1976)]. A t-BOC észtereket például 2-klór-benzil-O-trifláttal alkilezhetjük és hidrolizálhatjuk bázis, előnyösen diizopropil-etil-amin jelenlétében, oldószerben, előnyösen metilén-kloridban, és így az l-[(2-klór-fenil)-metil]imidazol-származékokat (észtereket) kapjuk. Az észterek (E) és (Z) izomerjeit E és Z savakká hidrolizáljuk a fent leírt módszerekkel.
Az (I) általános képletű vegyületeket a következő eljárással is előállíthatjuk. A fent leírt módon kapott l-R1CH2-2-R2-imidazol-5-karbaldehideket egy malonát, például 2-karboxi-3-fenil-propionsav-etil-észter szubsztituált félészter félsav származékával reagáltatjuk, bázis, például piperidin jelenlétében, oldószerben, például toluolban 80-110 °C-on, előnyösebb 110 ’C-on. A kapott l-R'CH^-R2^CH=C(R5)COOalkil)-imidazolokat a megfelelő (I) általános képletű sawegyületekké hidrolizálhatjuk alkáli hidrolízissel.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 jelentése 2-klór-fenil-csoport, R2 jelentése n-butil, R3 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy -CF3, R4 jelentése metilcsoport, R5 jelentése az (I) általános képletnél megadott, R6 jelentése -COOR8, és a többi szubsztituens jelentése a fenti, az alábbi módon állíthatjuk elő. A fent leírt módon kapott l-R'CH,^R2-imidazol-5-karbaldehideket a megfelelő alkoholokká alakítjuk fémorganikus származékkal vagy Grignard reagenssel, előnyösen metil-lítiummal, oldószerben, például tetrahidrofuránban. Az alkoholt például mangán-dioxiddal ketonná oxidáljuk. Az olefinésztereket a ketonból állítjuk elő foszfonátokkal reagáltatva, és így az (E) és/vagy (Z) izomereket kapjuk, melyeket könynyen elválasztunk. A savakat lúgos hidrolízissel a fent leírt módon kapjuk az észterekből.
Az (I) általános képletű vegyületeket az alábbi módon is előállíthatjuk. Az l-R1(CH2)-2-R2-imidazol-5-karbaldehideket egy szubsztituált etil- vagy metil-észter lítium-származékával reagáltatok. Ezeket a lítium-származékokat lítium-diizopropil-amid és egy sav vagy észter, például ROOC-CH2-Y-fenil reakciójából állítjuk elő, oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban, és így kapjuk az a-lítium-származékokat = 78—10 °C-on, előnyösen-78 °C-on, ezeket azután az imidazol-karbaldehiddel kezeljük. Az intermedier imidazol-észter-P-hidroxi-csoportját meziláttá vagy acetáttá alakítjuk, és a mezilátot, vagy előnyösebben az acetátot oldószerben, például tolóiban egy vagy két ekvivalens 1-8 diazabiciklo[5,4,0]undec-7-énnel melegítjük 50-100 ’C-on, előnyösen 80 ’C-on, és így az (I) általános képletű észtereket kapjuk, például 3-(imidazol-5-il)-2-benzil-2-propénsav-észtereket. A domináló olefin izomer az (E) izomer. Az észterekből a savakat a fent leírt módon kapjuk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R1 jelentése 2-klór-fenil, R2 jelentése η-butil-, R3 jelentése hidrogénatom, klór-, trifluor-metil- vagy -CH2OHcsoport, R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése adott esetben a fentiek szerint szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport, és R6 jelentése -COOH csoport, előállíthatjuk az l-R1-2-R2-imidazol-5-karbaldehidek 50-180 ’C-on, előnyösen 140 ’C-on történő melegítésével megfelelően szubsztituált aril-ecetsawal és ecetsavanhidriddel és kálium-karbonáttal együtt, így az (I) általános képletű telítetlen savakat kapjuk, például 3-[2-n-butil-l-[(2klór-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-il]-2-R5-2-propénkarbonsavat. A főtermék a transz olefínsav.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R6 jelentése -Z-COOR8, ahol Z jelentése metiléncsoport, előállíthatjuk a 3-(imidazol-5-il)-2-propén-savészterek transz vagy (E) izomeqei redukálásával, megfelelő hidrid reagenssel, előnyösen diizobutil-alumínium-hidriddel, oldószerben, például tetrahidrofuránban. így a telítetlen alkoholokat kapjuk (5-HOCH2CH=CHimidazolok). Ezeket a vegyületeket klór-hangyasavetil-észterrel reagáltatjuk például bázis, előnyösen trietil-amin jelenlétében, oldószerben, például tetrahidrofuránban, és a kapott 5-EtOOCOCH2CH=CH-imidazolokat szénmonoxiddal reagáltatjuk foszfin ligandum, előnyösen trifenil-foszfín jelenlétében palládium(II)acetáttal, oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban, 25-100 ’C, előnyösen 40 ’C-on, és 5-EtOOCCH2CH=CH-imidazolokat kapunk. A megfelelő savakat ezekből az etil-észterekből lúgos hidrolízissel állítjuk elő a fent leírt módon.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Z jelentése -CH2COOR8, amelyeknek a karboxilátcsoportokhoz képest lévő α-szénatomon egy vagy két benzilcsoport szubsztituensük van, úgy állítjuk elő, hogy az 5-EtOOCH2CH=CH-imidazolokat az észter lítium-származékává alakítjuk lítium-dialkil-amiddal, előnyösen lítium-diizopropil-amiddal, majd a benzilezőszerrel, például benzil-bromiddal kezeljük, és így a mono- vagy a dibenzilezett vegyületeket kapjuk. Az észterekből lúgos hidrolízissel kapjuk a sav származékokat.
Az R1 helyén karboxilcsoporttal szubsztituált szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket R1 helyén CO2(1—4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált csoportot tartalmazó vegyületekből állítjuk elő lúgos hidrolízissel, például vizes nátrium- vagy kálium-hidroxiddal metanolban vagy etanolban, vagy savas hidrolízist alkalmazunk, például vizes sósavban.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit szerves vagy szervetlen savakkal ismert módon képezzük. A bázist például szervetlen vagy szerves savval reagáltatjuk, vizes elegyedő oldószerben, például etanolban és a sót úgy izoláljuk, hogy az oldószert eltávolítjuk, vagy vizes, nem elegyedő oldószerben végezzük a reakciót, ahol a sav oldódik az oldószerben, például dietil-éterben vagy kloroformban, és a kívánt sót közvetlenül elválasztjuk, vagy az oldószer eltávolításával izoláljuk. Savként megemlíthetjük a maleinsavat, fumársavat, benzoesavat, aszkorbinsavat, „pam”-savat [4,4'-metilén-bisz(3hidroxi-3-naftalin-karbonsavat)], borostyánkősavat, bisz(metilén-szalicilsavat), metánszulfonsavat, etándi5
HU 209 296 B szulfonsavat, ecetsavat, propionsavat, borkősavat, szalicilsavat, citromsavat, glükolsavat, aszparaginsavat, sztearinsavat, palmitinsavat, itakonsavat, glikolsavat, para-amino-benzoesavat, glutaminsavat, benzolszulfonsavat, sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat, ciklohexil-szulfaminsavat, foszforsavat és salétromsavat.
Az (I) általános képletű vegyületekből gyógyászatilag elfogadható bázikus addíciós sókat is előállíthatunk, ha R8 hidrogénatom. Ismert módon végezzük a reakciót szerves vagy szervetlen bázisokkal, beleértve a nemtoxikus alkálifém- és alkáliföldfém-bázisokat, például kalcium-, lítium-, nátrium- és káliumhidroxidot, ammónium-hidroxidot, és nemtoxikus szerves bázisokat, például trietil-amint, butilamint és piperazint.
Az (I) általános képletű vegyületek angiotenzin (II) antagonista hatását in vitro és in vivő módszerrel vizsgáltuk. Az in vitro antagonista hatást úgy állapítjuk meg, hogy a vegyületek azon képességét határozzuk meg, mely szerint versenyeznek a 125I-angiotenzin IIvel, hogy mennyire kötődnek a vaszkuláris angiotenzin II receptorokhoz és mennyire képesek antagonizálni az angiotenzin ΙΙ-re adott összehúzódási reakciót izolált nyúl aortán. Az in vivő hatást úgy értékeljük, hogy megvizsgáljuk, mennyire képesek a vegyületek gátolni a vémyomásfokozó reakciót exogén angiotenzin Il-re tudatos patkányokban és mennyire képesek csökkenteni a vérnyomást a renin-függő magas vémyomású patkány modellen.
Kötés
A radioligandum kötési kísérlet egy korábban részletesen leírt módszer módosított változata [Gunther és tsai., Circ. Rés. 47, 278 (1980)]. Egy patkány bélfodor artézia frakcióját írisz pufferben inkubáltuk 80 pm 125Iangiotenzin Π-vel angiotenzin II antagonistákkal vagy anélkül 1 óra hosszat 25 °C-on. Az inkubációt gyors szűréssel fejezzük be, és a receptorhoz kötött 125I angiotenzin ΙΙ-t felfogtuk a szűrőn és minőségi elemzésnek vetettük alá gamma számláló segítségével. Az angiotenzin II antagonisták hatását az IC5o értékben fejezzük ki, és ez az az antagonista koncentráció, amely szükséges ahhoz, hogy az összes specifikusan megkötött angiotenzin II 50%-át helyettesítse. A találmány szerint előállított (E) izomerek IC50 értéke 2,6 - kb. 100 pmól.
Aorta
A vegyületek azon képességét, hogy antagonizálják az angiotenzin II-vel előidézett érszűkületet, nyúl aortán vizsgáltuk. Gyűrű szegmenseket vágtunk a nyúl mellkasi aortájából és fiziológiai sóoldatot tartalmazó szerv fürdőben szuszpendáltuk. A gyűrű szegmenseket fém támasztékra emeltük és erő változást átalakító készülékhez kapcsoljuk, melyeket regisztráló berendezéshez kapcsoltunk. Az angiotenzin II függvényében felvitt kumulatív koncentrációs reakció görbéket antagonista távollétében vagy 30 perces inkubációs periódus után antagonistával ábrázoltuk. Az antagonista diszasszociációs állandókat (KB) átlagos hatásos koncentrációk alkalmazásával a dózis arány módszerrel számítottuk ki. A találmány szerinti (E) izomer vegyületek KB értékei 0,05-kb. 25 pmól.
Nem érzéstelenített patkányokban vizsgált presszor válasz gátlás angiotenzin Il-re
Patkányok femorális és vénás artériájába katétert vezetünk és gyomorcsövet illesztünk, majd ezeket rögzítjük [Gellai és társai., Kidneys Int., 15:419 (1979)]. Fenti műveletet követő 3 nap eltelte után a patkányokat lekötjük, majd az állatok vérnyomását folyamatosan mérjük az artériás katéteren keresztül; a katétert nyomásmérővel, valamint poligráf regisztrálóval kötjük össze. Ellenőrizzük az átlagos artériás nyomás változását, intravénás injekció beadása nyomán, az angiotenzin II-ből intravénásán 250 mg/kg dózist adunk be; az ellenőrzést a beadást követően több időpontban végezzük; a vizsgált vegyületek intravénásán vagy orálisan beadott dózisa 0,1 és 300 mg/kg között van. Megállapítjuk azt a dózis értéket, amely szükséges ahhoz, hogy az angiotenzin II hatását 50%-ban gátoljuk (IC50 érték); e konstans segítségével értékeljük a vegyületek hatásosságát. Az (E)-3 -[2-n-butil-1 - {(2-klór-fenil)-metil} -1 H-imidazol-5-il]-2-benzil-2-propénsav IC50 értéke 14 mg/kg i. v. beadás esetén, és 44,00 mg/kg orális beadás esetén.
Vérnyomáscsökkentő hatás
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását vizsgáljuk a renin által hipertenzíwé tett patkányoknál. A vizsgálatnál az állatok bal vese artériáját lekötjük. [Cangiano és társai, J. Pharmacol. Exp. Ther. 208, 310: (1979)]. A patkányok lekötött vese artériájába katétert vezetünk a fentiekben leírtak szerint; 7-8 nappal az artéria lekötése után, amely idő alatt a plazma renin-szintje a legmagasabb, a nem érzéstelenített patkányokat lekötözzük és folyamatosan méqük az átlagos artériás nyomást a találmány szerinti vegyületeknek intravénás vagy orális úton történő beadása előtt és után. Megállapítjuk a vegyületeknek azt a dózis értékét, amely szükséges ahhoz, hogy az artériás nyomást 30 Hgmm-rel csökkentsük (IC3o érték). Ez az érték szolgál a vegyület hatásosságának értékelésére. Az (E)-3-[2-n-butil-1-{(2klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(2-benzil)-metil-2-propénsav esetében az IC30 érték intravénás beadás esetén 10 mg/kg.
Az intraokuláris nyomást csökkentő hatást ismert módon vizsgáljuk [Watkons és mtsai., J. Ocular Pharmacol, 1, (2): 161-168 (1985)].
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket szokásos módon készítménnyé alakíthatjuk; előállíthatunk injekciós készítményeket vagy orálisan hatásos vegyületek esetében kapszulákat és tablettákat. A készítmények előállításához szilárd vagy folyékony gyógyászati segédanyagokat használunk. A szilárd segédanyagok közül említjük meg a keményítőt, laktózt, kalcium-szulfát-dihidrátot, szacharózt, talkumot, zselatint, agar-agart, pektint, gumiarábikumot, magnézium-sztearátot és szterainsavat. A folyékony segédanyagok közül említjük meg a szirupot, földimogyoróolajat, olívaolajat, sóoldatot és vizet. A segédanyagokhoz és a hígítószerekhez leadást lassító anyagot tehetünk, ezek közül
HU 209 296 B említjük meg a gliceril-monosztearátot vagy glicerildisztearátot. Ezeket alkalmazhatjuk önmagukban vagy viasszal együtt. A szilárd hordozóanyag mennyisége széles tartományban változhat, célszerűen ez dózisegységenként 25 mg és 1 g között van. Amennyiben folyékony segédanyagot alkalmazunk, a készítmény formája szirup, elixír, emulzió, lágy zselatin kapszula, steril injekciós oldat, amit ampullába tölthetünk le, vagy vizes vagy nemvizes szuszpenzió.
Helyi szemészeti alkalmazásra készíthetünk oldatokat, szuszpenziókat, kenőcsöket, szilárd, beültetendő betéteket, szilárd, gyógyászatilag elfogadható segédanyagként szerepelhet például víz és vízzel elegyedő oldószer, például rövidszénláncú alkanol, továbbá növényolaj, megemlítjük a vízoldható, szemészetileg megfelelő nemtoxikus polimereket, így például a cellulóz-származékokat, mint metil-cellulóz. A gyógyászati készítmények tartalmazhatnak egyéb nemtoxikus segédanyagot is, így például emulgeálószert, konzerválószert, nedvesítőszert, a konzisztenciát javító anyagot, így például polietilénglikolokat; antibakteriális szereket, így például kvatemer ammónium-származékokat; puffer komponenseket, így például alkálifém-kloridot; antioxidánsokat, így például nátrium-meta-biszulfitot; és egyéb alkalmas komponenseket, mint például szorbitánmonolaurátot.
Ezen túlmenően gyógyászati készítményekhez segédanyagként alkalmazhatunk vivőanyagokat, ezek közül említjük meg a foszfátpuffer rendszereket.
A gyógyászati készítményeket szilárd beültetendő betét formájában is előállíthatjuk, ezek elkészítéséhez használhatunk vízoldható szilárd polimert, mint amilyeneket segédanyagként alkalmazunk. Vízben nem oldható szilárd beültetendő betétek készítéséhez etilénvinil-acetát-kopolimert célszerű használni.
A gyógyászati készítményeket ismert technikával állítjuk elő; ezek közül említjük meg a keverést, granulálási, préselést, kívánt esetben tabletta formába való préselést. A komponenseket keveqük, töltjük vagy feloldjuk, a szükségletnek megfelelően; ily módon állíthatjuk elő az orális, parenterális vagy helyi alkalmazásra szánt termékeket.
Az (I) általános képletű vegyületek hatásos dózisa nemtoxikus mennyiségű, 0,01-200 mg/kg, célszerűen 1-100 mg/kg. Abban az esetben, ha az angiotenzin II receptorokra antagonista hatást akarunk kifejteni humán paciensek esetében, a kiválasztott dózis értéket napi 1-6-szor adjuk be, orálisan, rektálisan, helyi alkalmazásban, injekció formájában vagy infúzió alakjában.
A humán kezelésnél orális beadás esetén a dózis értéke 1-500 mg hatóanyag között van; célszerű, ha ennél kisebb dózis értékeket adunk be parenterális úton, de orálisan beadhatunk magasabb dózisokat is, ha a beteg számára ez biztonságos és megfelelőbb. A helyi alkalmazásra szánt készítmények 0,0001 és 0,1 (tömeg/térfogat%) célszerűen 0,0001 és 0,01 tömeg/térfogat% hatóanyagot tartalmaznak. A humán pacienseknél a szem kezelésénél, helyi alkalmazásra szánt készítmény formájában 50 ng és 0,05 mg, előnyösen 50 ng és 5 pg közötti dózist alkalmazunk.
Az angiotenzin II receptorok antagonizálása humán páciensek esetében azt jelenti, hogy a betegeknek a szükséges mennyiségű (I) általános képletű hatóanyagot adjuk. Ilyen módon magas vérnyomást, pangásos szívelégtelenséget, glaukómát, veseelégtelenséget kezelhetünk; a kívánt hatás biztosításához a szükséges mennyiségű (I) általános képletű vegyületet juttatjuk be a páciens szervezetébe.
A találmány szerinti megoldást az alább következő példák szemléltetik, anélkül, hogy az oltalmi kört ezekre korlátoznánk.
1. Példa (E)-3-[2-n-ButiTl-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-metil-2-propénsav előállítása (i) 2-n-butil-l-(2-klór-fenil)-metil-lH-imidazol előállítása
Curtis és Brown, J. Org. Chem., 45, 20 (1980) irodalmi helyen közölt módszerével imidazolt l-(dietoxi-ortoamid)-származékká alakítunk. 12,8 g, 0,19 mól imidazolt és 118,4 g, 0,8 mól ortohangyasav-trietil-észtert 1 g para-toluolszulfonsav jelenlétében reagáltatunk és így 20,6 g (61%) 0,133χ 102 Pa-nál 65-70 °C-on forró l-(dietoxi-orto-amid)-imidazolt kapunk. 24 g, 0,14 mól előző terméket feloldunk 250 ml vízmentes tetrahidrofuránban, lehűtjük -40 °C-ra és -40—35 °Con 0,14 mól (56,4 ml 2,5 mólos) n-butil-lítium hexános oldatot adunk hozzá. 15 perc múlva -40 °C-on 41,1 g (0,169 mól) n-butil-jodidot adunk hozzá, és az elegyet egész éjjel szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet dietil-éter és 0,3 n sósav között megosztjuk, és a szerves fázist ismételten extraháljuk híg sósavval. Az egyesített vizes extraktumokat nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük, metilén-kloriddal extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Kugelrohr készüléken gyorskromatografálva 14,8 g (85%) 2-n-butil-imidazolt kapunk.
9,7 g, 0,078 mól 2-n-butil-imidazolt feloldunk 50 ml metanolban, és hozzácsepegtetjük 2,31 g, 0,0934 mól nátriumhidridből és 250 ml metanolból kapott nátrium-metoxid oldathoz. 1 óra múlva az oldatot szárazra pároljuk, és a nátriumsót 150 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldjuk és hozzáadunk 16,3 g, 0,079 mól 2-klór-benzil-bromidot. Az elegyet 17 óra hosszat argon áramban 50 °C-on melegítjük, majd jeges vízbe öntjük, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk, és bepárolva
18,5 g nyersterméket kapunk, melyet szilikagélen kromatografálunk etil-acetát és hexán 2:1 arányú elegyével eluáljuk. 11,9 g (11,9 g (65%) 2-n-butil-l-[(2-klórfenil)-metil]-lH-imidazolt kapunk olaj formájában. Szilikagélen vékonyrétegkromatografáljuk, etil-acetát és hexán 4:1 arányú elegyével előhíva az Rf érték 0,59.
(ii) 2-n-butil- l-[2-(klór-fenil)-metil]-5-[hidroxi-metil]
-lH-imidazol előállítása
A módszer
95,5 g, 0,384 mól 2-n-butil-l-[(2-klór-fenil)-metil]-lH-imidazol, 500 ml 37%-os formaldehid és 80 g
HU 209 296 B nátrium-acetát, valamint 60 ml elegyét visszafolyatásig melegítjük 40 óra hosszat argonáramban. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 500 ml 20%-os nátrium-hidroxid oldattal keverjük 4 óra hosszat, vízzel hígítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 117 g nyerstermékek 600 g szilikagélen gyorskromatografálunk, és etil-acetát-10% metanolt tartalmazó etil-acetát gradienssel eluáljuk, 24,5 g kiindulási anyag és termék elegyét, és 44 g (41%) 2-n-butil-l[(2-klór-fenil)-metil]-5-[hidroxi-metil]-lH-imidazolt kapunk; etil-acetátból átkristályosítva az olvadáspont 86—88 °C. További eluálással a bisz(4,5-hidroxi-metil)-származékot kapjuk, amely etil-acetátból átkristályosítva 138-140 °C-on olvad.
B módszer
250 g, 1,66 mól valeramidin-metil-éter és 150 g, (0,83 mól) l,3-dihidroxi-2-propanon elegyét feloldjuk folyékony ammóniában és éjjel szobahőmérsékleten nyomás alatti edényben állni hagyjuk, majd 65 °C-on 4 óra hosszait melegítjük 25,8* 10_5 Pa nyomáson. Az ammóniát hagyjuk elpárologni, a maradékot 3 ml metanolban feloldjuk és a kapott szuszpenziót 11 acetonitril hozzáadásával visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot a szilárd ammónium-klorid oldatról még forrón ledekantáljuk. Az eljárást megismételjük és az egyesített acetonitriles extraktumokat csontszénnel kezeljük, forrón leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepárolva sötét olajat kapunk. 253 g, 1,63 mól 98% 2-n-butil-5(hidroxi-metil)-imidazolt kapunk.
Ezt a 253 g nyers alkoholt 400 ml ecetsavanhidriddel kezeljük -15 °C-on, majd hagyjuk szobahőmérsékletre keverés közben melegedni, majd még 19 óra hosszat keverjük. Az ecetsavanhidrides oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot metilénkloridban felvesszük, és a szerves fázist 5%-os nátriumhidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk. Az extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és 323 g (83%) l-acetil-4-(acetoxi-metil)-2-n-butil-imidazolt kapunk.
Ezt a diacetátot az alábbi módon N-alkilezzük. 120 ml (0,71 mól) trifluor-ecetsavanhidrid 200 ml metilén-kloriddal készített oldatához -78 °C-on argon áramban 128 ml (0,73 mól) diizopropiletil-amin és 104 g (0,72 mól) 2-klór-benzil-alkohol 350 ml metilén-kloriddal készített oldatát adjuk 20 perc alatt. Még 20 percig -78 °C-on keverjük, majd az oldatot 146 g, 0,61 mól l-acetil-4-(acetoxi-metil)-2-n-butilimidazollal kezeljük, és feloldjuk 300 ml metilénkloridban 20 perc leforgása alatt. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, és az oldószereket lepároljuk.
A visszamaradó 2-n-butil-5-(acetoxi-metil)-l-[(2klór-fenil)-metil]-lH-imidazolt tisztítás nélkül használjuk az acetát csoport hidrolizálására.
A 250 g nyers 2-n-butil-5-(acetoxi-metil)-l-[(2klór-fenil)-metil]-lH-imidazol 200 ml metanolos oldatát 700 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldattal kezeljük, és az elegyet gőzfürdőn melegítjük 4 óra hosszat. Hűtés után metilén-kloridot adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éterben feloldjuk, lehűtjük és beoltjuk, hogy a nyersterméket megkapjuk. Etil-acetátból átkristályosítva 176 g 2-n-butil-l-[(2-klór-fenil)-metil]-5-(hidroxi-metil)-lH-imidazolt kapunk. Op.: 138— 140 °C. Ez az anyag minden szempontból azonos az A módszerrel előállított termékkel.
(iii) 2-n-butil-2-[(klór-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-karbaldehid előállítása
5,4 g (0,0194 mól) 2-n-butil-l-[(2-klór-fenil)-metil]-5-(hidroxi-metil)-lH-imidazol 25 ml metilén-kloriddal készített oldatát hozzáadjuk 27 g aktivált mangán-dioxid 325 ml metilén-kloriddal készített szuszpenziójához. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 17 óra hosszat keverjük. A szilárd anyagot leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk, majd szilikagélen gyorskromatografáljuk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 6:4 arányú elegyét használjuk. 44,16 g (78%) 2-n-butil-l-[(2klór-fenil)-metil]-1 H-imidazol-5-karbaldehidet kapunk olaj formájában, és az NMR és IR spektrumok a szerkezetnek megfelelnek.
(iv) (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-metil-2-propénsav-etil-észter előállítása ml etanolt 0,101 g, 0,0044 g atom nátriumfémmel kezelünk, majd hozzáadunk 0,953 g, 0,004 mól 2-foszfono-propionsav-trietil-észtert 2 ml etanolban oldva. 5 perc múlva 1,1 g (0,004 mól) 2-n-butil-l-[(2-klór-fenil)-metil]-lH-imidazol-5~karbaldehidet adunk hozzá 2 ml etanolban oldva, és így kezdetben exoterm folyamatot kapunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten argonban 2 óra hosszat keverjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot víz és etil-acetát között kirázzuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen gyorskromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán gradienst alkalmazunk, és így (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}1 H-imidazol-5-il]-2-metil-2-propénsav-etil-észtert kapunk 0,85 g mennyiségben 59%-os termeléssel olaj formájában. Az NMR (NOÉ) a szerkezetnek megfelel.
(v) (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-metil-2-propénsav előállítása
Az 1. példa (iv) pontja szerinti 850 mg, 2,36 millimól etil-észter 10 ml etanollal készített oldatát 283 mg nátrium-hidroxid mellett 2 ml vízzel készített oldatával kezeljük szobahőmérsékleten 2 óra hosszat. A reakcióelegyet a hidegben pH 3,5-re savanyítjuk híg sósav-oldattal, és így fehér csapadék válik ki. A terméket leszűrjük, vízzel mossuk és 40 °C-on 18 óra hosszat szárítjuk. 539 mg (E)3-[2-n-butil-1 - {(2-klór-fenil)-metil} -1 H-imidazol-5-il]2-metil-2-propénsavat kapunk. Op.: 228-229 °C. Az NMR (OE) a karbonsav és az imidazol csoportok transzsztereokémiáját támasztja alá.
2-10. Példa
Az I. táblázatban más alkén-karbonsav-észter és alkén-karbonsav példákat sorolunk fel, melyeket az 1. példa (iv-v) pontjában leírt módon állítunk elő 2-n-butil-l(2-klór-fenil)-metil-lH-imidazol-5-karbaldehidből. Az I. táblázat mutatja a reagenseket és a termékeket.
HU 209 296 B
I. táblázat
Alkénkarbonsavak
| Termékek (kiteimelés%) | |||||
| (E) | (Z) | ||||
| Példa száma | Reagensb | R | R5 | H CO2R C=q/ Í4ím R5 | H\ //ZC=G\ (a)iM CO2R |
| 1 | (EtO)2P(O)CH(CH3) COOEt | Et H | -ch3 -ch3 | olaj (59) op.: 228-229 ’C (69) | (<5) |
| 2 | (MeO)2P(O)CH- (CH2C6H5)-COO- Mec~ | Me H | -ch2c6h5 -ch2c6h5 | olaj (42) op.: 176,5-178 ’C (64) | olaj (14) op: 95-97 ’C (78) |
| 3 | (MeO)2P(O)CH- (CH2CH2C6H5)-CO- OMed | Me H | -ch2ch2c6h5 -ch2ch2c6h5 | olaj (14) op.: 185,5-190 ’C (62) | - |
| 4 | (EtO)2POCH(C4H9) COOOEtd | Et H | -cs-h9 -c4h9 | olaj (49) op.: 179-181 ’C (62) | olaj (14) op.: 140-141,5 ’C (45) |
| 5 | (MeO)2P(O)CH[CH (CH3)(C6H5)]- COOMed | Me H | -CH(CH3)C6H5 -CH(CH3)C6H5 | olaj (23) op.: 184-186 ’C (73) | olaj (19) op.: 142-143 ’C (35) |
| 6 | (MeO)2P(O)CH- (CH2C6H4-p-OMe)- COOMed | Me H | (a) | olaj (40) op.: 158-159,5 ’C (73) | olaj (31) |
| 7 | (MeO)2P(O)CH(CH2- 2-naftil)-COOMed | Me H | (b) | olaj (52) op.: 164-165 ’C | olaj (31) op.: 149-150 ’C |
| 8 | (MeO)2P(O)CH(CH2- C6H3-3,4-diklór) COOMed | Me H | (c) | olaj (57) op.: 177-178 ’C (63) | olaj (19) op.: 182-183 ’C (33) |
| 9 | (MeO)2P(O)CH(CH2- C6H4-m-OC,H5) COOMed | Me H | (d) | olaj (50) op.: 164-165 ’C (52) | olaj (24) op.: 119-120 ’C (47) |
| 10 | (MeO)2P(O)CH(CH2- C6H4-o-CH3)- COOMe° | Me H | (e) | olaj (50) op.: 190-191 ’C (80) | olaj (24) op.: 193-195 ’C (68) |
Lábjegyzet az I. táblázathoz:
a) IM = (f) képletű csoport
b) előállítása a c) és d) pont szerint történik
c) előállítása trimetil-foszfono-acetátból, benzilbromidból és nátrium-hidridből történik glikol-metiléterben 60 °C-on, majd gyorskromatografálással 77%
3-fenil-2-foszfono-propionsav-trimetil-észtert kapunk.
d) A reagenseket a 3-10. példában a c) pont szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy reagensként a következőket használjuk: 2-fenil-etil-bromid, butil-bromid, α-bróm-etil-benzol, para-metoxi-benzil-klorid, 2-naftil-metilklorid, 3,4-diklór-benzil-klorid, meta-fenoxi-benzil-klorid és 2-metil-benzil-klorid.
11. Példa (referencia) (E és Z)-3-[2-n-Butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lHimidazol-5-il]-2-propénsav előállítása A Módszer
Az 1. példa (iv-v) pontja szerinti eljárás módosítását használjuk. 8,492 g, 0,0205 mól nátrium-hidrid 30 ml glikol-metil-éterrel készített szuszpenziójához argon áramban 3,73 g (0,0205 mól) foszfonoecetsavtrimetil-észtert csepegtetünk. 1 óra múlva szobahőmérsékleten hozzáadunk 3,78 g, (0,0137 mól) 2-n-butil-l[(2-klór-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-karbaldehidet, és az elegyet 40 °C-on 1 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet jeges vízzel kezelve a reakciót befagyasztjuk. A terméket dietil-éterbe extraháljuk, mossuk, szárítjuk és a koncentrált terméket lassan kristályosítva 3,39 g,
HU 209 296 B
83% alacsony olvadáspontú szilárd (E)-3-[2-n-butil-l{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-propénsav -metil-észtert kapunk. A vékonyrétegkromatográfiás és NMR elemzési módszerekkel a tisztított termékben Z izomert egyáltalán nem mutatunk ki. A kapott 132 mg (E) észtert 4 ml etanolban feloldjuk és 0,5 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. Az oldatot argon áramban 17 óra hosszat 25C-on keverjük, majd pH 3,5-re savanyítjuk 10%-os sósav hozzáadásával, és a fehér szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, és 40 °C-on vákuumban szárítjuk. 71 mg (59%) (E)-3-[2n-butil-1 - {(2-klór-fenil)-metil} -lH-imidazol-5-il]-2-p ropénsavat kapunk, amely 178-179 °C-on olvad.
B Módszer (i) 2-n-butil-l-[2-(trímetil-szilil)-etoxi-metil]-imidazol előállítása
I, 45 g, 0,0483 mól hexánnal mosott 80%-os nátrium-hidridet 80 ml dimetil-formamidban argon áramban 5,45 g, 0,0439 mól 2-n-butil-imidazol 14 ml dimetil-formamidos oldatával kezelünk cseppenként 25 °Con, és a reakcióelegyet további 1 órán át keverjük. Ezután 7,68 g (0,0461 mól) 2-(trimetil-szilil)-etoximetil-kloridot (SEM-C1) adunk hozzá, és az elegyet 18 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges víz és etil-acetát között kirázzuk. A mosott, szárított, bepárolt szerves oldatot szilikagélen kromatografáljuk, hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluálva. 10,8 g (96%) 2-n-butil-l-[2-(trimetil-szilil)-etoximetilj-imidazolt kapunk.
(ii) 2-n-butil-5-(tributil-ón)-l-[2-(trimetil-szilil)-etoximetil]-imidazol előállítása
6,37 g, 0,025 mól 2-n-butil-l-SEM imidazol (lásd fent) 125 ml dietil-éterrel készített oldatát cseppenként 0,0255 mól, 10,2 ml 2,5 mólos hexánnal készített n-butil-lítiummal kezeljük argon áramban szobahőmérsékleten. Még 45 percig kevetjük, majd 8,83 g (7,4 ml, 0,026 mól) tributil-ón-kloridot csepegtetünk hozzá. A szuszpenziót egész éjjel keverjük, hozzáadunk telített ammónium-klorid oldatot, és az éteres fázist elválasztjuk, telített NaCl-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és szilikagélen gyorskromatografáljuk. Hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyével eluáljuk. 11,3 g, 83% 2-n-butil-5-(tributil-ón)-l-[(trimetil-szilil)-etoxi-metil]-imidazolt kapunk.
(iii) (E és Z)-3-[2-n-butil-l-{(trimetil-szilil)-etoxi-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-propénsav-etil-észter előállítása
II, 3 g (0,0208 mól) 2-n-butil-5-tributil-ón-l-[2-trimetil-szilil)-etoxi-metil]-imidazol 150 ml m-xilollal készített oldatához 4,17 g, 0,0233 mól) 3-bróm-propénsav-etil-észtert adunk, majd hozzáadunk 0,48 g, 0,416 mmól tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot. A reakcióelegyet 120 °C-on argonban melegítjük, a lehűlt elegyet vízzel, 10%-os ammónium-hidroxid oldattal és telített NaCl-oldattal mossuk. Az oldatot csontszénnel és nátrium-szulfáttal kezeljük, szüljük, bepároljuk, és szilikagélen kromatografáljuk. Hexán és etil-acetát 9:1 arányú elegyével eluáljuk. 1,96 g (27%) (Z)-3-[2-n-butil-1 - {(trimetil-szilil)-etoxi-metil} - lH-imidazol-5-il]2-propénsav-etil-észtert kapunk olajként. További eluálással hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyével 1,98 g, 27% (E) izomert kapunk olaj formájában.
(iv) (E és Z)-3-[2-n-butil-l-(terc-butoxi-karbonil)-lHimidazol-5-il]-2~propénsav-etil-észter előállítása 1,24 g, 3,52 mmól (Z)-3-[2-n-butil-l-{(trimetil-szilil)-etoxi-metíl} -1 H-imidazol-5-il]-2-propénsav-etilészter 10 ml etanollal készített oldatát 60 °C hőmérsékleten 3,5 óra hosszat melegítjük, 220 ml 5 n sósav-oldattal. A lehűtött reakcióelegyet 10%-os nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk és 0,644 g (82%) olajat kapunk. Ezt feloldjuk 15 ml metanolban, hozzáadunk 1,5 ml, 10,6 mmól trietil-amint és 2,3 g (10,5 mmól) di-terc-butil-pirokarbonátot és az elegyet 18 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Vákuumban bepároljuk és szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyét használjuk. 0,402 g (36%) (Z)-3-[2-n-butil-l-(terc-butoxikarbonil)-1 H-imidazol-5-il]-2-propénsav-etil-észtert kapunk olajként. A (Z) izomerre leírt módszerrel állítjuk elő az (E) izomert. 1,02 g (2,9 mmól) (E)-3-[2-nbutil-1 - {(trimetil-szilil)-etoxi-metil} -1 H-imidazol-5il]-2-propénsav-etil-észterből 334 mg (36%) (E)-3-[2n-butil-l-(t-butoxi-karbonil)-lH-imidazol-5-il]-2-propénsav-etil-észtert kapunk olaj formájában.
(v) (E és Z)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-IHimidazol-5-il]-2-propénsav-etil-észter előállítása 387 mg (1,37 mmól) trifluor-metánszulfonsav 1 ml metilénkloriddal készített kevert oldatához -75 ’C-on argon áramban hozzáadjuk 196 mg, 1,37 mmól 2-klórbenzil-alkohol és 177 mg, 1,37 mmól diizopropil-etilamin 4 ml metilén-kloriddal készített oldatát. 20 percig kevetjük -75 °C-on, majd hozzáadjuk 2 ml (Z)-3-[2-nbutil-1 -(terc-butoxi-karbonil)- lH-imidazol-5-il]-2-propénsav-etil-észtert 2 ml metilén-kloriddal készített oldatát cseppenként 10 perc alatt, és az elegyet egész éjjel 24 °C-on keveijük. 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá keverés közben, és a fázisokat elkülönítjük, a szerves fázist vízzel és telített NaCloldattal mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eldörzsöljük, a szilárd anyagot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk, szilikagélen kromatografáljuk. Hexán és etil-acetát 7:3 arányú elegyével eluáljuk, és 184 mg, 43% cím szerinti (Z) izomert kapunk olaj formájában. A cím szerinti (E) izomert ugyanilyen módon állítjuk elő 334 mg (1,04 mmól) (E)-[2-n-butil-l-(t-butoxi-karbonil)-lHimidazol-5-il]-2-propénsav-etil-észterből 132 mg (37%) (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil)-lHimidazol-5-il]-2-propénsav-etil-észtert kapunk, amely minden szempontból azonos az A módszerrel kapott termékkel, (vi) (Z)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-propénsav előállítása
A cím szerinti vegyületet all. példa A módszere szerint állítjuk elő (Z)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)metil} -1 H-imidazol-5-il]-2-propénsav-etil-észtert használunk (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}lH-imidazol-5-il]-2-propénsav-metil-észter helyett. A
HU 209 296 B cím szerinti vegyület 183-184 °C-on olvad, és az NMR egy cisz származéknak vagy az imidazol és karboxilcsoportok vonatkozásában (Z) származéknak felel meg.
12. Példa (E)-3-[2-n-Butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-3-metil-2-propénsav előállítása (i) 2-n-butil-l-[(2-klór-fenil)-metil]-5-[(a.-\í\őíQsÁ)etil]-lH-imidazol előállítása
1,1 g 3,97 mmól 1. példa (iii) pontja szerinti 1-nbutil-1 -(2-klór-fenil)-metil-1 H-imidazol-5 -karbaldehidet feloldunk 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban, lehűtjük argon áramban -78 °C-ra, és hozzácsepegtetjük 3,64 ml, 4,57 mmól 1,2 mólos dietil-éteres metil-lítium oldatát. Az elegyet 1,5 óra hosszat keveqük, és ammónium-klorid oldattal a reakciót befagyasztjuk, szobahőmérsékletre melegítjük, és etilacetáttal extraháljuk. A mosott, szárított, bepárolt terméket szilikagélen gyorskromatografáljuk, etilacetáttal eluáljuk, 1,07 g (92%) 2-n-butil-1-(2-klórfenil)-metil-5-[(a-hidroxi)-etil]-lH-imidazolt kapunk.
(ii) [2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5il]~metil-keton előállítása
1,07 g, 3,65 mmól 2-n-butil-l-(2-klór-fenil)-metil5-[(a-hidroxi)-etil]-lH-imidazol, 6 g aktivált mangándioxid, 75 ml toluol elegyét 90-100 °C-on melegítjük Dean-Stark féle vízelválasztó felszereléssel enyhe vákuumban 17 óra hosszat. A szervetlen anyagokat leszűrjük, a bepárolt szűrletet gyorskromatográfíásan tisztítjuk szilikagél oszlopon és a terméket hexán és etil-acetát 3:7 arányú elegyével eluáljuk. 0,628 g, 59% [2-n-butil-1 - {(2-klór-fenil)-metil} -1 H-imidazol-5 -il] -metil-ketont kapunk.
(iii) (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imÍda zol-5-il]-3-metil-2-propénsav-etil-észter előállítása 3 ml abszolút etanolhoz 55 mg frissen vágott nátriumot adunk. Ezután 0,504 g, 2,16 mmól trietil-foszfono-acetátot és 0,628 g, 2,16 mmól [2-n-butil-l-{(2klór-fenil)-metil} -1 H-imidazol-5-il] -metil-ketont adunk és az elegyet 70 °C-on keveqük 17 óra hosszat. Ezután az elegyet bepároljuk, etil-acetát és víz között kirázzuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk és kromatografálva 217 mg, 27% (E)-3-[2-nbutil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-3-metil-2-propénsav-etil-észtert kapunk. Az NMR megfelel az imidazol karboxilát csoporthoz viszonyított transz helyzetének.
(iv) (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klőr-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-3-metil-2-propén-karbonsav előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa (v) pontja szerint állítjuk elő (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)metil}-lH-imidazol-5-il]-3-metil-2-propénsav-etilészterből (E)-3-[2-n-butil-l - {(2-klór-fenil)-metil} lH-imidazol-5-il]-2-metil-2-propénsav-etil-észter helyett. A cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyagként kapjuk, és hidroklorid sóvá alakítjuk, így 82 mg (41%) sót kapunk, amely etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítva 198—199,5 °C-on olvad.
13. Példa (E)-3-[2-n-Butil-l-{(2-klór-6-fluor-fenil)-metil}lH-imidazol-5-il]-2-benzil-2-propénsav előállítása (i) 2-n-butil-l-[(2-klór-6-fluor-fenil)-metil]-lH-imidazol előállítása
3,75 g, 0,03 mól 2-n-butil-imidazol 4 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát hozzáadjuk 0,95 g nátrium-hidrid 18 ml dimetil-formamidos elegyéhez. Miután a gázfejlődés megszűnik, az elegyet 1 óra hosszat keverjük argon áramban, és hozzáadunk
5,5 g (0,031 mól) 2-klór-6-fluor-benzil-kloridot 7 ml dimetil-formamidban, és így a reakció exotermmé válik. Az elegyet 17 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, jeges vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk. A mosott, szárított, bepárolt szerves fázisból 7,63 g (94%) cím szerinti vegyületet kapunk, melynek NMR spektruma megfelel a szerkezetének. Az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel.
(ii) 2-n-butil-l-[(2-klór-6-fluor-fenil)-metil]-lH-imidazol-5-karbaldehid előállítása
Az 1. példa (ii-iii) pontja szerinti eljárással 7,63 g nyers 2-n-butil-l-[(2-klór-6-fluor-fenil)-metil]-lH-imidazolból és arányos mennyiségű többi reagensből 2,8 g 2-n-butil-1 -(2-klór-6-fluor-fenil)-metil-5 -hidroxi-metil-lH-imidazolt kapunk szilikagéles kromatografálás után, és 3% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal történő eluálás után. Az olvadáspont etil-acetátból átkristályosítva 106-108 °C. Ezt az anyagot mangándioxiddal oxidáljuk, és a fent leírt módon feldolgozva 0,88 g, 63 % 2-n-butil-2-[(2-klór-6-fluor-fenil)-metil] -1 H-imidazol-5-karbaldehidet kapunk, amely 88-90 °C-on olvad etil-acetátból átkristályosítva.
(iii) (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-6-fluor-fenil)-metil}lH-imidazol-5-íl]-2-benzil-2-propénsav előállítása Az 1. példa (iv-v) pontja szerinti eljárást használjuk. 0,9 g (3,05 mmól) 2-n-butil-l-(2-klór-6-fluor-fenil)-metil-l H-imidazol-5-karbaldehidből 3 g (11 mól) trimetil-benzil-foszfono-acetátból 0,28 g nátrium-hidridből és 11 ml hidroxi-etil-metil-éterből 60 °C-on 1 óra hosszat szilikagélen kromatografálás és 50% hexánt tartalmazó etil-acetáttal történő eluálás után 0,44 g (33%) (E)-[2-n-butil-l-{(2-klór-6-fluor-fenil)metil} -1 H-imidazol-5-il] -2-benzil-2-propénsav-metilészter transz-izomert és 0,01 g (8%) megfelelő ciszvagy (Z) izomert kapunk. A 0,43 g, 0,98 mmól (E) izomert savvá hidrolizáljuk, és a terméket metanolból kristályosítjuk. 0,38 g, 91% (E)-3-[2-n-butil-l-{(2klór-6-fluor-fenil)-metil} -1 H-imidazol-5-il] -2-benzil2-propénsavat kapunk. Op.: 204-206 °C.
14. Példa (E)-3-[2-n-Butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-fenil-2-propénsav előállítása
554 mg, 2 mmól 2-n-butil-l-[(2-klór-fenil)-metil]lH-imidazol-5-karbaldehid, 310 mg, 2,3 mmól fenilecetsav, 126 ml, 0,91 mmól kálium-karbonát és 1 ml ecetsavanhidrid elegyét fokozatosan melegítjük 140 °C-ra, és 6 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. A lehűtött reakcióelegyet vízzel hígítjuk és az olajos szilárd anyagot elkülönítjük, több ízben eldör11
HU 209 296 B zsöljük dietil-éterrel, és a szilárd anyagot többször kristályosítjuk metanol és etil-acetát elegyéből. 143 mg, 18% cím szerinti vegyületet kapunk, amely 210— 212 °C-on olvad. Az NMR a transz-olefin terméknek felel meg.
75. Példa (E)-3-[2-n-Butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(2-naftil)-2-propénsav előállítása A terméket a 14. példa szerint állítjuk elő oly módon, hogy fenil-ecetsav helyett 2-naftil-ecetsavat használunk. A cím szerinti vegyület szilárd anyag, amely bomlás közben 271-273 °C-on olvad.
16. Példa (E)-3-[2-n-Butil-l-{(2-klórfenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-hepténsav előállítása (i) 3-(trifluor-metán-szulfoniloxi)-2-hepténsav-etilészter előállítása
2,07 g, 12 mmól 3-keto-heptánsav-etil-észtert feloldunk 60 ml dimetil-formamidban argon áramban, és hozzáadunk 357 mg, 14,4 mmól nátrium-hidridet. 30 perc múlva szobahőmérsékleten hozzáadunk 4,97 g, 13,8 mmól szilárd n-fenil-trifluor-metán-szulfon-imidet [Tetra. Letters., 24, 979 (1983)]. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük, dietil-éter és víz elegyével hígítjuk, és az ismert módon történő feldolgozással kromatografálás és dietil-éter és hexán 5:95 arányú elegyével történő eluálás után 3,45 g (94%) 3(trifluor-metán-szulfoniloxi)-2-hepténsav-etil-észtert kapunk.
(ii) (E)-3-[2-n-butil-l-{2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil}lH-imidazol-5-il]-2-hepténsav-etil-észter előállítása
1,973 g, 3,63 mmól 11. példa B módszer ii) pontja szerint előállított 2-n-butil-5-(tributil-ón)-l-[2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil]-imidazol 1,1 g, 3,62 mmól 3(trifluor-metán-szulfoniloxi)-2-hepténsav-etil-észter 5 ml tetrahidrofúránnal készített oldatát hozzáadjuk 4,70 mg, 11,1 mmól lítium-klorid és 88 mg, 0,076 mmól tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) 10 ml tetrahidrofúránnal készített elegyéhez. Az elegyet visszafolyatásig melegítjük argon áramban 5 óra hosszat, lehűtjük, dietil-éterrel hígítjuk, és az éteres fázist vízzel, majd 10%-os ammónium-hidroxid oldattal és telített NaCl oldattal mossuk. Az extraktumot nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk. A 2,58 g nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, hexán és etilacetát elegyének gradiensével eluáljuk, 1,009 g (74%) cím szerinti vegyületet kapunk.
(iii) (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-hepténsav-etil-észter előállítása
All. példa B módszerének iv) és v) pontja szerint járunk el, és (E)-3-[2-n-butil-l-{2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-propénsav-etil-észter helyett (E)-3 -[2-n-butil-1 - {2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil} -1 H-imidazol-5-il]-2-hepténsav-etil-észtert használunk. A cím szerinti vegyületet olajként izoláljuk a háromlépéses reakciósor után, és kromatografálás után a termelés 40%-os.
(iv) (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-hepténsav előállítása 149 mg etil-észtert feloldunk 2 ml etanolban és hozzáadunk 0,5 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot. Még 1 ml bázist adagolunk hozzá szakaszosan több órán keresztül, és az elegyet egész éjjel szobahőmérsékleten keveqük. A lehűtött reakcióelegyet pH 5-re savanyítjuk híg sósav-oldat hozzáadásával, metilénkloriddal extraháljuk, és a kapott maradékot dietiléter/hexán eleggyel eldörzsölve 56 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 131-132 °C-on olvad.
17. Példa (E)-3-[2-n-Butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-4-fenil-2-buténsav előállítása (i) 4-Fenil-3-(trifluor-metánszulfoniloxi)-2-buténsavetil-észter előállítása
Ezt a vegyületet a 16. példa i) pontja szerint állítjuk elő 4-fenil-3-keto-butánsav-etil-észterből 3-keto-heptánsav-etil-észter helyett.
(ii) (E)-3-[2-n-butil-1-[2-(trimetil-szilil)-etoxi-metillH-imidazol-5-il]-4-fenil-2-buténsav-etil-észter előállítása
1,8 g, 5,32 mmól 11. példa B módszer i) pont szerinti 2-n-butil-1-SEM-imidazol 16 ml dietil-éterrel készített oldatához 6,5 mmól n-butil-lítiumot adunk hexánban lassan. 25 °C-on még egy órán át keveqük, ezután 6,5 ml 1 mólos cink-klorid dietil-éteres oldatot adunk hozzá, majd 15 ml tetrahidrofúrán hozzáadása következik. Még 75 percig keverjük, majd a cink-klorid-imidazol addukt oldatot argon áramban hozzáadjuk 1,63 g, 6,41 mmól 4-fenil-3-(trifluor-metán-szulfoniloxi)-buténsav-etil-észter és 317 mg tetrakisz(trifenilfoszfin)palládium(O) 30 ml tetrahidrofúránnal készített oldatához. A reakcióelegyet 25 °C-on 20 óra hosszat keveqük, és a 16. példa ii) pontja szerint feldolgozva 1,77 g, 75% (E)-3-[2-n-butil-1-{2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil}-lH-imidazol-5-il]-4-fenil-2-buténsav-etilésztert kapunk.
(iii) (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-4-fenil-2-butén-karbonsav-etil-észter előállítása
A vegyületet all. példa B módszerének iv) és v) pontja szerint állítjuk elő (E)-3-[2-n-butil-l-{(trimetilszilil)-etoxi-metil} -1 H-imidazol-5 -il] -4-fenil-2-buténsav-etil-észter alkalmazásával az (E)-3-[2-n-butil-l{(trimetil-szilil)-etoxi-metil} -1 H-imidazol-5 -il] -2-propénsav-etil-észter alkalmazása helyett. A cím szerinti vegyületet olajként kapjuk.
(iv) (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-4-fenil-2-buténsav előállítása
520 mg fenti etil-észtert feloldunk 5 ml etanolban és 40 ml 5 n sósav-oldatban, és az oldatot lassan 100 °C-on melegítjük az alkohol lepárlása közben. 100 °C-ra melegítjük 6 óra hosszat, majd a reakcióelegyet lehűtjük, és a kapott fehér csapadékot elkülönítjük, levegőn szárítjuk, majd éter és metanol elegyével eldörzsölve 345 mg, 65% (E)-3-[2-n-butil-l-{(2klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-4-fenil-2-buténsav-hidrokloridot kapunk. Op.: 92-94 °C.
HU 209 296 B
18. Példa (E)-4-[2-n-Butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-3-buténsav előállítása (i) (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-feml)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-propenol előállítása
0,5 g (1,5 mmól) 11. példa A módszere szerint kapott (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-propénsav-metil-észter 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát argon áramban 78 °C-on tartjuk, majd hozzácsepegtetjük 3,30 mmól, 2,2 ml, 1,5 mólos diizobutil-alumínium-hidrid toluollal készített oldatát, és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd további 17 óra hosszat kevetjük. A redukálószer feleslegét metanollal és vízzel elbontjuk, hozzáadunk híg ecetsavat és metilén-kloridot, és a szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk és bepárolva 0,507 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
(ii) (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil-lH-imidazol-5-il]-2-propenil-karbonát-etil-észter előállítása 2,09 g, 6,86 mmól (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)metil]-lH-imidazol-5-il]-2-propenol 20 ml metilén-kloriddal készített oldatához és 1,25 ml, 12,4 mmól trietilaminhoz, melyet aigonban 0 °C-ra hűtünk, hozzácsepegtetünk 1,34 g, 1,18 ml, 12 mmól klórhangyasav-etil-észtert. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük, hozzáadunk etil-acetátot, a csapadékot leszűrjük, a bepárolt szűrletet szilikagélen gyorskromatografáljuk, hexán és etil-acetát 3:7 arányú elegyével eluáljuk és 1,67 g, 65% cím szerinti karbonátot kapunk olaj formájában. Az NMR és az IR a szerkezetnek megfelelő.
(iii) (E)-4-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-3-buténsav-etil-észter előállítása
1,42 g, 3,77 mmól (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)metil}-lH-imidazol-5-il]-2-propenil-etil-karbonát 12 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát szén-monoxid atmoszférában 49 mg, 0,188 mmól trifenil-foszfinnal és palládium-diacetáttal kezeljük, és az elegyet 40 °C-on
2,5 óra hosszat melegítjük. Abepárolt reakcióelegyet szilikagél gyorskromatográfiás oszlopra visszük és hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluálva 355 mg, 26% cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
(iv) (E)-4-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]}-3-buténsav-előállítása
A vegyületet az 1. példa v) pontja szerint állítjuk elő (E)-4-[2-n-butil-1 - {(2-klór-fenil)-metil} -1 H-imidazol5-il]-3-buténsav-etil-észtert használunk (E)-3-[2-n-butil1 - {(2-klór-fenil)-metil]- lH-imidazol-5-il]-2-metil-2-propénsav-etil-észter helyett. A cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában kapjuk, amely 135-137 °C-on olvad. Ahidroklorid-só olvadáspontja 176-178 °C.
19. Példa (E)-4-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]}-2,2-bisz(benzil)-3-buténsav előállítása (i) (E)-4-[2n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2,2-bisz(benzil)-3-buténsav-etil-észter előállítása
256 mg, 0,709 mmól (E)-4-[2-n-butil-l-{(2-klórfenil)-metil} -1 H-imidazol-5 -il]-3 -buténsav-etil-észter ml tetrahidrofurános oldatát argonban -78 °C-ra lehűtjük, és hozzáadunk 0,85 mmól 1 mólos tetrahidrofuránban oldott lítium-diizopropil-amidot. 10 perc múlva még hozzáadunk 143 mg, 1,42 mmól benzilbromidot. Az elegyet egész éjjel keveijük szobahőmérsékleten, 10%-os ammónium-kloriddal hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szárított, bepárolt terméket szilikagélen kromatografáljuk, hexén és etil-acetát 6:4 arányú elegyével eluáljuk. 128 mg (33%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában. Az NMR szerint bisz(benzil)-szubsztitúció van jelen.
(ii) (E)-4-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2,2-bisz(benzil)-3-buténsav előállítása 121 mg (E)-4-[2-n-butil-2-{(2-klór-fenil)-metil}lH-imidazol-5-il]-2,2-bisz(benzil)-3-buténkarbonsavetil-észter 5 ml etanolos oldatát visszafolyatásig melegítjük 2 óra hosszat 3 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldattal együtt. Az etanolt lepároljuk, vizet adunk hozzá, és a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist híg sósavval pH= 1-re savanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk és bepárolva szilárd anyagot kapunk, melyet dietil-éterrel eldörzsölünk, és így 75 mg fehér szilárd cím szerinti hidroklorid-só keletkezik, amely 184-185 °C-on olvad.
20. Példa (E,E)-5-[2-n-Butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2,4-pentadiénsav előállítása (i) (E,E)-5-[2-n-Butil-l-((2-klór-fenil)-metil}-lH-imi dazol-5-il]-2,4-pentadiénsav-etil-észter előállítása Az 1. példa iv) pontja szerint állítjuk elő a vegyületet. 0,83 g (3 mmól) 2-n-butil-l-(2-klór-fenil)-metillH-imidazol-5-karbaldehidből, 0,78 g, 3,75 mmól 4foszfono-krotonsav-trietil-észterből, 0,108 g, 4,5 mmól nátrium-hidridből és 10 ml glim-ből kapjuk a cím szerinti vegyületet gyorskromatografálás után. 511 mg (38%) alacsonyan olvadó szilárd (E,E)-5-[2-n-butil-l{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2,4-pentadién-etil-észtert kapunk.
(ii) (E,E)-5-[2-n-Butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imi dazol-5-il]-2,4-pentadiénsav előállítása
A vegyületet az 1. példa iv) pontja szerint állítjuk elő (E,E)-5-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2,4-pentadiénsav-etil-észtert használunk (E)-3-[2-n-butil-1- {(2-klór-fenil)-metil} - lH-imidazol5-il]-2-metil-2-propénsav-etil-észter helyett. A cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag formájában nyerjük 75%-os termeléssel. Op.: 219-220 ’C.
21. Példa (E)-3-[2-n-Butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-benzil-2-buténsav előállítása (i) 2-benzil-3-(trifluor-metán-szulfoniloxi)-2-buténsav-etil-észter előállítása
A cím szerinti vegyületet a 16. példa i) pontja szerint állítjuk elő 2-benzil-aceto-ecetsav-etil-észter alkalmazásával 3-keto-heptánkarbonsav-etil-észter helyett. A cím szerinti vegyületet 86%-os termeléssel kapjuk, és az NMR (NOÉ) a benzil- és metilcsoportok egymás közötti transz viszonyában egy izomert mutat.
HU 209 296 B (ii) (E)-3-[2-n-butil-l-{2-(trimetil-szílil)-etoxi-metil}lH-l-imidazol-5-il]-2-benzil-2-buténsav-etil-észter előállítása
Ezt a vegyületet a 16, példa ii) pontja szerint állítjuk elő 2-benzil-3-(trifluor-metán-szulfonil-oxi)-2-buténsavetil-észter alkalmazásával a 3-(trifluor~metán-szulfoniloxi)-2-hepténsav-etil-észter helyett. A cím szerinti vegyületet olaj formájában 28%-os kitermeléssel kapjuk.
(iii) (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metíl}-lH-imidazol-5-ilJ-2-benzil-2-buténsav-etil-észter előállítása All. példa B módszerének iv) és v) pontja szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet (E)-3-[2-n-butil-l{(2-trimetil-szilil)-etoxi-metil} - lH-imidazol-5-il]-2benzil-2-butén-sav-etil-észtert használunk (E)-3-[2-nbutil-1 - {2-(trimetil-szilil)-etoxi-metil} -1 H-imidazol5-il]-2-propénsav-etilészter helyett. A cím szerinti vegyületet az SEM származékból összesen 57%-os termeléssel kapjuk.
(iv) (E)-3-[2-n-Butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-benzil-2-buténsav előállítása
623 mg, 1,38 mmól (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil} -1 H-imidazol-5-il]-2-benzil-2-buténsav-etilészter 25 ml etanollal készített oldatát argon áramban 20 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldattal kezeljük, majd szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Hozzáadunk még 25 ml 10%-os nátrium-hidroxidot, és az elegyet egész éjjel keverjük szobahőmérsékleten. Híg sósav-oldattal pH 4-re savanyítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk, vízzel mossuk és szárítás és feldolgozás után 630 mg nyersterméket kapunk. Etil-acetáttal és dietil-éteirel eldörzsölve 302 mg, 52% cím szerinti vegyület keletkezik, amely 206-207 °C-on olvad a fehér hidroklorid-só formájában.
22. Példa
2-n-Butil-l-[(2-klór-fenil)-metil]-§-metilén-tx-(benzil)-lH-imidazol-5-propánsav előállítása
200 mg (Z)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lHimidazol-5-il]-2-benzil-2-buténsav 15 ml etanolos oldatát nátrium-hidroxid oldattal kezeljük. A nyersterméket metanol és dietil-éter elegyével eldörzsölve 0,115 g a kettős kötést a 3-as helyzetben tartalmazó savat kapunk, azaz 2-n-butil-1 -[(2-klór-fenil)-metil]-p -metilén-a-(benzilá ltalános képletű vegyület-lH-imidazol-5-propánsav keletkezik, amely 169-171 ’C-on olvad.
23. Példa (E)-3-[2-n-Butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(benzil)-2-propénsav-2-(N,N-dietil-amino)-2-oxoetil-észter előállítása
2,05 g, 5 mmól 2. példa szerinti (E)-3-[2-n-butil-l{(2-klór-fenil}-metil]-lH-imidazol-5-il]-2-(benzil)-2propénsav 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát 0,825 g, 5,51 mmól 2-klór-N,N-dietilacetamiddal, majd porított kálium-karbonáttal kezeljük. Az elegyet 70 °C-on 7 óra hosszat melegítjük, vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A vízzel mosott, szárított, bepárolt termék megszilárdul, és dietiléter/hexán elegyével eldörzsölve 2,04 g, 78% cím szerinti észter keletkezik. Op.: 76-77 °C,
24. Példa (E)-3-[2-n-Butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-4-hidroximetil-lH-imidazol-5-il]-2-benzil-2-propénsav előállítása (i) 2-n-butil-l-[(2-klór-fenil)-metil]-4-[(t-butil-dimetil-szilil-oxi)-metil]-lH-imidazol-5-karbaldehid előállítása
Az 1. példa ii) pont szerinti 310 mg, 1 mmól 2-n-butil-l-[(2-klór-fenil)-metil]-4,5-bisz(hidroxi)-metil-lHimidazol 5 ml metilén-kloriddal készített oldatát 5,2 mg 4-dimetil-amino-piridinnel 1,5 mmól trietil-aminnal és 192 mg, 1,24 mmól t-butil-dimetil-szilil-kloriddal kezeljük. Az elegyet 20 óra hosszat 25 ’C-on keveqük, vízzel hígítjuk, a szerves fázist vízzel jól átmossuk, szárítjuk, bepároljuk, szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetát és metanol gradiensével eluáljuk. 127 mg, 24% bisz-(4,5-tbutil-dimetil-szilil)-éter és 252 mg, 59% 2-n-butil-1-[(2klór-fenil)-metil]-4-(t-butil-dimetil-szililoxi-metil)-5(hidroxi-metil)-lH-imidazol keletkezik. 252 mg monoétert 5-karbaldehiddé oxidáljuk mangán-dioxid segítségével az 1. példa iii) pontja szerint, és így 170 mg 2-n-butil1- (2-klór-fenil)-metil-4-[(5-butil-dimetil-szilil-oxi)-metil]-lH-imidazol-5-karbaldehid keletkezik olaj formájában.
(ii) (E)-3-[2-n-Butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-4-[(5-butil-dimetil-szilil-oxi)-metil]-lH-imidazol-5-il]-2benzil-2-propénsav-etil-észter előállítása ml tetrahidroíuránba 15,5 mmól hexánban oldott n-butil-lítiumot vezetünk és -78 ’C-on argonban hozzáadunk 2,4 ml, 171 mmól diizopropil-amint. 2,7 ml, 15,3 mmól 3-fenil-propánsav-etil-észtert adunk hozzá tisztán 5-6 perc alatt, és az elegyet még 30 percig keverjük -78 ’C-on. Egy kanül segítségével 4,29 g, 10,2 mmól
2- n-butil-1 -[(2-kIór-feniI)-metil] -4-[(t-butil-dimetil-szilil-oxi)-metil]-lH-imidazol-5-karbaldehid 10 ml tetrahidrofurános oldatát vezetjük bele, és az elegyet még 15 percig keveqük. A reakcióelegyet telített ammóniumkloriddal és dietil-éterrel kirázzuk, és az éteres fázist vízzel mossuk. Szárítjuk, bepároljuk, 7,4 g nyersterméket kapunk. Ezt szilikagélen kromatografáljuk, és eluálószerként 20-50% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 5,52 g, 90% izomer-p-hidroxi-észter termék elegy keletkezik. 5,12 g, 8,54 mmól fenti elegy 100 ml metilén-kloridos oldatát 371 mg, 3 mmól 4-dimetil-amino-piridinnel kezeljük, majd 8 ml, 84 mmól ecetsavanhidridet adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten 5 óra hosszat keveqük. Az elegyet vízbe öntjük, 20 percig keveqük, a terméket dietil-éterbe extraháljuk. Az éteres extraktumokat híg sósav-oldattal, vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített NaCl-oldattal mossuk. A szárított és bepárolt P-acetoxi-észter termék elegyet közvetlenül használjuk az eliminációs reakcióban. 2,9 g, 4,5 mmól p-acetoxi-észter 60 ml toluolos oldatához 1,7 ml, 10,9 mmól l,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-ént (DBU) adunk, és az elegyet 24 óra hosszat melegíq'ük 90 ’C-on. A reakcióelegyet 10 ml-re bepároljuk, dietil-éterrel hígítjuk és 14x3 cm-es szilikagél dugón keresztül gyorsan leszűrjük, dietil-éterrel öblítjük és 2,6 g 99% (E)-3-[2-n-butil-l{(2-klór-fenil)-metil}-4-/t-butil-dimetil-szilil-oxi-metil/ -lH-imidazol-5-il]-2-benzil-2-propénsav-etil-észtert ka14
HU 209 296 B púnk. Az ecetsav eliminálásával DBU segítségével túlnyomóan a transz-(E) izomert kapjuk.
(iii) (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-4-/hidroxi-me til/-lH-imidazol-5-il]-2-benzii-2-propénsav előállítása
167 mg (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-4/t-butil-dimetil-szilil-oxi-metil/-1 H-imidazol-5-il]-2benzil-2-propénsav-etil-észter 3 ml absz. etanollal készített oldatát részletekben 6 órás intervallumokban 3x 1 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldattal kezeljük. Egész éjjel keverjük 25 ’C-on, majd az elegyet 50 ’C-ra melegítjük 4 óra hosszat, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó terméket vízben feloldjuk, pH 5-6-ra savanyítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az izolált, szárított, bepárolt terméket metanol/dietil-éter elegyével eldörzsölve 78 mg, 62% cím szerinti vegyület keletkezik, amely bomlás közben 176-179 °C-on olvad.
25. Példa (E)-3-[2-n-Butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-/(3,4-metiléndioxi-fenil)-metil/-2-propénsav előállítása (i) 3-[2-n-butil-l-(2-klór-fenil)-metil-lH-imidazol-5il]-3-hidroxi-2-[(3,4-metíléndioxi-fenil)-metil]-propánsav-metil-észter előállítása ml tetrahidrofuránba 1,41 ml, 10 mmól diizopropil-amint vezetünk. Az elegyet 0 °C-ra lehűtjük argonban és hozzáadunk 4 ml, 10,08 mmól 2,5 mólos n-butil-lítiumot toluolban oldva. A reakcióelegyet 0 °C-on keveqük fél óra hosszat, majd lehűtjük-78 ’C-ra. 2 g, 9,6 mmól 3(3,4-metiléndioxi-fenil)-propánsav-metil-észtert adunk hozzá 15 ml tetrahidrofuránban oldva, ezt úgy állítjuk elő, hogy 3,4-metiléndioxi-benzaldehidettrimetil-foszfono-acetáttal reagáltatjuk nátrium-hidridben etilén-glikoldimetil-éterben, majd 10%-os palládium csontszén katalizátor jelenlétében katalitikusán hidrogénezzük 3,03 gx 105 Pa hidrogénnyomáson etil-acetát oldatban. A kapott elegyet ezután -78 ’C-on 1 óra hosszat keverjük, és hozzáadjuk 2,49 g, 9 mmól 2-n-butil-l-[(2-klór-fenil)metil]-lH-imidazol-5-karbaldehid tetrahidrofurános oldatát. Az elegyet 30 percig keveqük-78 °C-on. A reakciót ammónium-klorid hozzáadásával befagyasztjuk, a terméket etil-acetátba extraháljuk. A bepárolt terméket gyorskromatografáljuk, 6:4 arányú etil-acetát/hexaán elegyével eluáljuk, 1,33 g, 31% cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
(ii) 3-acetoxi-3-[2-n-butil-l-(2-klór-fenil)-metil-lHimidazol-5-il]-2-[(3,4-metiléndioxi-fenil)-metil]propánsav-metil-észter előállítása
1,33 g, 2,7 mmól 3-[2-n-butil-l-(2-klór-fenil)-metil-lH-imidazol-5-il]-3-hidroxi-2-[(3,4-metiléndioxifenil)-metil]-propánsav-metil-észter 20 ml metilén-kloridos oldatát 91 mg, 0,9 mmól 4-dimetil-amino-piridinnel és 2,5 ml ecetsavanhidriddel kezeljük, és az elegyet 4 óra hosszat 25 °C-on keverjük. 5 ml víz hozzáadása után az elegyet 1 óra hosszat keveqük, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítjuk, és a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk. 1,36 g, 96% cím szerinti acetoxi-származékot kapunk olaj formájában.
(iii) (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-[(3,4-metiléndioxi-fenil)-metil]-2propénsav-metil-észter előállítása
1,36 g, 2,58 mmól 3-acetoxi-3-[2-n-butil-l-(2-klór-fenil)-metil-lH-imidazol-5-il]-2-(3,4-metiléndioxi-fenil)metil-propánsav-metil-észter, 1 ml, 6,48 mmól 1,8-diazabiciklo-[5,4,0]undec-7-én és 10 ml toluol oldatát 90 °C-on melegítjük 18 óra hosszat argonban, A lehűtött reakcióelegyet dietil-éterrel hígítjuk, az oldatot leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk etil-acetát hexános elegyének gradiensével eluáljuk. 1,1 g, 87% (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(3,4-metiléndioxifenil)-metil-2-propénsavmetil-észter kapunk alacsonyan olvadó szilárd anyag formájában, melynek NMR-je az észtercsoport és az imidazol-gyűrű transz-helyzetét vagy (E) helyzetet mutat.
(iv) (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-metil-2-propénsav előállítása
A cím szerinti vegyületet a fenti módon állítjuk elő az észter lúgos vizes hidrolízisével, és 1,1 g észterből 0,6 g; 51% cím szerinti vegyületet kapunk, amely 160165 °C-on olvad.
26-29. Példa
Ali. táblázatban a 25. példa i-iv) pontja szerint előállított további alkénkarbonsavakat sorolunk fel. Akiindulási anyagokat és a termékeket is a Π. táblázat tartalmazza.
II. Táblázat (VIII) általános képletű vegyületek
| Példa száma | Kiindulási vegyületek | Termék | ||
| R3 | (R5)3 | Op. ’C | ||
| 26. | (II) általános képletű vegyület | (1) képletű vegyület H | (j) képletű csoport | 162-165 ’Cb |
| 27. | (II) általános képletű vegyület | (2) képletű vegyület H | (k) képletű csoport | 166-167 ’C |
| 28. | (II) általános képletű vegyület | (3) képletű vegyület H | (1) képletű csoport | 255 ’C (bomlik) |
| 29. | (II) általános képletű vegyület | (4) képletű vegyület Cl | (m) képletű csoport | 168-169 ’C |
HU 209 296 B a A 25. példa szerinti 4. szintetikus lépés segítségével előállított termék. Az olefin észter tisztítása szükség esetén kromatografálással szilikagélen történik, etil-acetát és hexán vagy metanol és etil-acetát elegyének eluálószerként történő alkalmazásával.
b Hidroklorid-só
34. Példa (E)-3-[2-n-Butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-4-formillPI-imidazol-5-il]-2-benzil-2-propénsav előállítása A cím szerinti vegyületeket két lépésben állítjuk elő a 26. példa szerint előállított 3-[2-n-butil-l-{(2klór-fenil)-metil-4-(t-butil-dimetil-szilil-oxi)-metil}lH-imidazol-5-il]-2-benzil-2-propénsav-etil-észter 4t-butil-dimetil-szililoxi csoportjának híg sósavas hidrolízisével, majd a 4-hidroximetil-csoportot mangándioxidos oxidációval karbaldehiddé alakítjuk. Op.: 187-188 ’C.
35. Példa (E)-3-[2-n-Butil-l-{(4-karboxi-2-klór-fenil)-metil}lH-imidazol-5-il]-2-benzil-2-propénsav előállítására
16,92 g 0,111 mmól 2-butil-imidazol-5-aldehid (az
1. példa szerinti alkohol mangán-dioxidos oxidálásával állítjuk elő), 21,77 g, 0,145 mmól klór-metil-pivalát és 10,07 g, 0,145 mmól kálium-karbonát 200 ml dimetilformamiddal készített szuszpenzióját szobahőmérsékleten argonban keverjük 4 napig. A kapott szilárd anyagokat leszűijük és dietil-éterrel mossuk. Az egyesített szűrleteket dietil-éter és víz között kirázzuk. Az éteres fázist egymásután vízzel és telített NaCl oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 23,6 g 2-n-butil-l-(pivaloil-oximetil)-imidazol-5-aldehidet kapunk.
5,28 g, 0,020 mmól, 4 837 333 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti 4(bróm-metil)-3-klór-benzoesav-etil-észter és 4,45 g, 0,0167 mól 2-n-butil-l-(pivaloil-oxi-metil)-imidazol-5-aldehid elegyét argonban 100 °C-on melegítjük 188 óra hosszat. Dietil-éterrel ismételten eldörzsölve 6,38 g kristályos só keletkezik. Ezt a sót 100 ml etil-acetátban szuszpendáljuk és a szuszpenziót fél óra hosszat keverjük 100 ml 5%-os vizes nátrium-karbonáttal. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal mossuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva olajat kapunk. Az olajat szilikagélen kromatografáljuk, és etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével eluáljuk. 1,02 g 2-n-butil-1-[(4etoxikarbonil-2-klór-fenil)-metil]-imidazol-5-aldehidet kapunk.
2-karboxi-3-fenil-propionsav-etil-észtert kapunk, ha 2-benzil-malonsav-dietil-észtert kálium-hidroxiddal keverünk etanolban, argonban szobahőmérsékleten 12 napig, majd az oldószert vákuumban eltávolítva a terméket tisztítjuk, feloldjuk a maradékot vízben, a vizes fázist vizes sósavval és dietil-éterrel mossuk. Ezt a félsav félésztert toluolban feloldva, az oldatot hozzáadjuk 2-n-butil-1 -[(4-toxi-karbonil-2-klór-benzil)-imidazol-5-aldehid és piperidin toluollal képezett visszafolyató hűtő alatt melegített oldatához. 1 órás intervallumokban kétszer adunk hozzá további félsav félésztert, és az oldatot ezután 17 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A toluolt lepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:3 arányú elegyét használjuk, a cím szerinti vegyület diészterét kapjuk. Ezt a diésztert etanol és víz 2:1 arányú elegy ében 5 ekvivalens kálium-hidroxiddal hidrolizáljuk 18 óra hosszat, és a szokott módon a végtermékké dolgozzuk fel.
36. Példa (E)-3-[2-n-Butil-l-{(4-karboxi-fenil)-metil}lH-imidazol-5-il]-2-benzil-2-propénsav előállítása
A 35. példa szerinti eljárással 4-bróm-metil-2-klórbenzoesav-etil-észter helyett 4-(bróm-metil)-benzoesav-metil-észtert használva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 265-267 °C (bomlik).
37. Példa (E)-3-[2-n-Butil-l-{(4-fenil-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-benzil-2-propénsav előállítása A cím szerinti vegyületet az 1. példa szerint állítjuk elő 4-fenil-benzil-bromidból 2-klór-benzil-bromid helyett. Olvadáspont: 198-200 °C.
38. Példa (E)-3-[2-n-Butil-l-{(2-fenil-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-benzil-2-propénsav előállítása A cím szerinti vegyületet az 1. példa szerint állítjuk elő 2-fenil-benzil-bromidból 2-klór-benzil-bromid helyett. Olvadáspont: 221-224 °C.
39. Példa (E)-3-[2-n-Butil-l{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-[(3-metoxi-fenil)-metil]-2-propénsav előállítása
A cím szerinti vegyületet a 25. példa szerint állítjuk elő, de a 3-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-propánsav-metilészter helyett 3-(3-metoxi-fenil)-propánsav-metil-észtert használunk. Op.: 173-174 °C.
40. Példa (E)-3-[2-n-Butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-[(3,4-dihidroxi-fenil)-metil]-2-propénsav előállítása
A 26. példa szerinti (E)-3-[3-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil} - lH-imidazol-5 -il] -2-(3,4-dimetoxi-fenil)metil-2-propénsavat bór-tribromiddal kezelünk metilén-kloridban, és a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 129-130 °C-on olvad.
41. Példa (E)-3-[2-n-Butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-[(4-nitro-fenil)-metil]-2-propénsav előállítása
A cím szerinti vegyületet a 25. példa szerint állítjuk elő úgy, hogy (3,4-metilén-dioxi-fenil)-propánsav-me16
HU 209 296 B til-észter helyett (4-nitro-fenil)-propánsav-metil-észtert használunk. Olvadáspont: 207-208 °C.
42. Példa (E)-3-[2-n-Butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-[(4-dimetil-amino-fenil)-metil]-2-propénsav előállítása
A cím szerinti vegyületet a 25. példa szerint állítjuk elő úgy, hogy (3,4-metilén-dioxi-fenil)-propánsav-metil-észter helyett (4-dimetil-amino-fenil)-propánsavmetil-észtert használunk. Olvadáspont: 171-172 °C.
43. Példa (E)-3-[2-n-Butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-[(4-amino-fenil)-metil]-2-propénsav előállítása
A cím szerinti vegyületet a 25. példa szerint állítjuk elő úgy, hogy (3,4-metilén-dioxi-fenil)-propánsav-metil-észter helyett (4-amino-fenil)-propánsav-metil-észtert használunk. Olvadáspont: 191-192 °C.
44. Példa (E)-3-[22-fenil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-benzil-2-propénsav előállítása A cím szerinti vegyületet az 1. példa szerint állítjuk elő, de fenil-bromidot használunk n-butil-jodid helyett. Olvadáspont: 211-213 °C.
Komponensek Mennyiségek (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil} -1 H-imidazol-5-il] -2-[(4-metoxi-fenil)-metil]-2-propénsav 100 mg magnézium-sztearát 10 mg laktóz 100 mg
45. Példa
A szacharóz kalcium-szulfát-dihidrátot és az orálisan ható (I) általános képletű vegyületeket összekeverjük és 10%-os zselatin oldattal granuláljuk. A nedves granulátumot szitáljuk, szárítjuk, összekeveqük a keményítővel, talkummal és sztearinsawal, ismét szitáljuk és tablettákká préseljük.
Komponensek Mennyiségek (E)-3-[2-n-butil-1 - {(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-[(4-metoxi-fenil)-metil]-2-propénsav 75 mg kalcium-szulfát dihidrát 100 mg szacharóz 15 mg keményítő 8 mg talkum 4 mg sztearinsav 2 mg
46. Példa mg (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}lH-imidazol-5-il]-2-[(3,4-metilén-dioxi-fenil)-metil]-2-propénsavat 25 ml normális fiziológiai sóoldatban diszpergálunk és injektálható készítményt állítunk elő.
47. Példa
Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó topikális szemészeti oldatot állítunk elő úgy, hogy steril körülmények között összekeverjük az egyes komponenseket például az alábbi arányban:
Komponensek Mennyiségek (mg/ml) (E)-3-[2-n-butil-1 - {(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-2-propénsav 1,0 kétértékű nátrium-foszfát 10,4 egyértékű nátrium-foszfát 2,4 klór-butanol 5,0 hidroxi-propanol metil-cellulóz 5,0 steril víz tetszés szerint 1,0 ml-ig
1,0 N n nátrium-hidroxid tetszés szerint pH 7,4-ig
48. példa (E)-3-[2-n-butil-l-{(4-karboxi-fenil)-metil}-lHimidazol-5-ilJ-2-n-butil-2-propénsav
A cím szerinti vegyületet az 1. példa alapján állítottuk elő. Op.: 263-265 ’C(d).
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - aholR1 jelentése fenil-csoport, mely egy vagy két halogénatommal, trifluormetil- vagy karboxilcsoporttal lehet szubsztituálva, vagy bifenilil-csoportR2 jelentése 2-7 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, -CHO, hidroxi-metil- vagy trifluormetilcsoport,R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-Y- vagy naftil-Y- csoport, ahol az arilcsoportok szubsztituálatlanok vagy egy-három alábbi szubsztituensekkel szubsztituáltak: halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, -NO2, -CF3, 1-4 szénatomos alkil- vagy -NR7R7 általános képletű csoport, vagy metilén-dioxi-vagy fenoxi-csoport, azzal a kivétellel, hogy R4 és R5 egyidejűleg nem lehet hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ha Z vegyértékvonal, vagy ha R4 és R5 hidrogénatom, R1 jelentése 4-karboxi-fenil-csoport, R2 jelentése 2-7 szénatomos alkil-csoport, R8 hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-csoport, akkor Z jelentése metilén-csoporttól eltérő,Y jelentése vegyértékvonal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egyenes vagy elágazó láncú,R6 jelentése -Z-COOR8Z jelentése vegyértékvonal, vinilcsoport, vagy metiléncsoport, amely adott esetben egy vagy két benzil-csoporttal szubsztituált,R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, ésR8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-di(l-4 szénatomos alkil)-amino-2-oxoetilcsoport, vagyR5 és R6 hidrogénatom, R4 jelentése -Z-COOR8 és Z jelentése adott esetben egy benzil-csoporttal szubsztituált metilén-csoport -, gyógyászatilag elfogadható sóik és geometriai izomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogyHU 209 296 Ba) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 nem lehet karboxil-helyettesített, R4 jelentése hidrogénatom,R6 jelentése -Z-COOR8, ahol R8 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, egy (Π) általános képletű vegyületet - ahol R2, R3 és R4 jelentése a fenti, R1, azonos Rügyei, azzal az eltéréssel, hogy az R1' csoporton adott esetben lévő szubsztituens(ek) eltérnek karboxil-csoporttól - egy (1-4 szénatomos alkoxi)2P(0)ZCH(R5)-COO(l-6 szénatomos alkil) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R5 jelentése a fenti, bázis jelenlétében, vagyb) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 nem lehet karboxil-helyettesített, R6 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, egy (III) általános képletű vegyületet - ahol R2, R3, R4, R5 jelentése a fenti - egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol W jelentése klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom, trifluormetil-csoport, p értéke 0-2, vagy W jelentése fenilcsoport és ekkor p értéke 1, vagyc) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 nem lehet karboxil-helyettesített, R6 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, R4 jelentése hidrogénatom, egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol R2, R3, R5 jelentése a fenti, valamint R1 jelentése azonos R1 jelentésével azzal az eltéréssel, hogy az R1' jelentésével azzal az eltéréssel, hogy az Rr csoporton adott esetben lévő szubsztituens(ek) eltépnek) karboxil-csoporttól, és R11 jelentése -COCH3 vagy -SO2CH3 - egy bázissal reagáltatunk, vagyd) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 nem lehet karboxil-helyettesített, R4 jelentése hidrogénatom, egy (Π) általános képletű vegyületet - ahol a szubsztituensek jelentése a fenti - egy CH2R3R6 általános képletű vegyülettel reagáltatunk ecetsavanhidridben, bázis jelenlétében, vagye) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R4 jelentése hidrogénatom, R6 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, egy (II) általános képletű vegyület - ahol R2, R3, és R4 jelentése a fenti, R1' azonos R1 jelentésével, de az adott esetben jelenlévő karboxilcsoport védett egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk bázis jelenlétében, ahol R5 jelentése a fenti, és az adott esetben jelenlévő karboxil-védőcsoportot lehasítják, vagyf) egy R3 hidroxi-metil-csoportot és/vagy R4, R5 helyén hidroxil-csoporttal helyettesített fenil-Y- vagy naftil-Ycsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy megfelelő védett hidroxil-csoportot tartalmazó vegyületekről a védőcsoportot lehasítjuk, és ezt követően kívánt esetben (i) Z helyén metiléncsoportot és R8 helyén 1-6 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy kapott (I) általános képletű, R6 jelentésében 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó vegyületet redukálunk, majd a kapott vegyületet klór-hangyasav 1-6 szénatomos alkil-észterrel, majd szén-monoxiddal reagáltatjuk foszfin ligandum (trifenil-foszfin és palládium-diacetát) jelenlétében, és/vagy (ii) Z helyén í vagy 2 benzil-csoporttal szubsztituált metilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (I) általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése metiléncsoport, lítiumdialkil-amiddal, majd benzil-halogeniddel reagáltatunk, és/vagy (iii) R6 helyén -Z-COOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy R6 helyén -Z-COO(l-6 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk, vagy/és (iv) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol R4 jelentése -ZCOOR8 és Z jelentése adott esetben egy benzilcsoporttal helyettesített metiléncsoport és R1, R2, R3 jelentése a fenti és R6 és R5 jelentése hidrogénatom, egy R4 jelentésében metil- és R5 jelentésében hidrogénatomot vagy benzilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet átrendezünk, és/vagy (v) R8 helyén 2-di(l—4 szénatomos alkil)-amino-2oxo-etil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy R8 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet észterezünk, és/vagy (vi) R3 helyén formilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy R3 helyén hidroxi-metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet oxidálunk, és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.Elsőbbsége: 1990. 04. 06.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, aholR1 adott esetben 1-2 klór-, fluoratommal, trifluor-metil-, vagy karboxil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,R2 jelentése 2-7 szénatomos alkilcsoport,R3 jelentése hidrogénatom, klór-, fluoratom vagy trifluor-metil-csoport,R4 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,R5 jelentése adott esetben 1-3 klór-, bróm- vagy fluoratommal, nitro-, metoxi-, hidroxil-, trifluor-metil-, -NR7R7, metil- vagy metilén-dioxi-csoporttal szubsztituált benzil-csoport,R6 jelentése -COOH, és azR7 csoportok egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelentenek azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.Elsőbbsége: 1990. 04. 06.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás (E) (transz) izomer előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.Elsőbbsége: 1990.04. 06.HU 209 296 B
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (E)-3-[2-n-butil1 -{(2-klór-fenil)-metil} -1 H-imidazol-5-il]-2-benzil-2propénsav és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.Elsőbbsége: 1990. 04. 06.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás (E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-lH-imidazol-5-il]-2-/(4-metoxi-fenil)-metil]-2-propén-sav és gyógyászatilag elfogadható sói;(E)-3 - [2-n-butil-1 - {(2-klór-fenil)-metil} -1 H-imidazol-5-il]-2-/(3,4-dimetoxi-fenil)-metil/-2-propénsav;(E)-3 -[2-n-butil-1 - {(2-klór-fenil)-metil} -1 H-imidazol-5-il]-2-/(3,4-metilén-dioxi-fenil)-metil/-2-propénsav;(E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-6-fluor-fenil)-metil}lH-imidazol-5-il-2-benzil-2-propén-sav;(E)-3-[2-n-butil-l-{(2-klór-fenil)-metil}-4-klórlH-imidazol-5-il]-2-benzil-2-propén-sav;(E)-3 - [2-n-butil-1 - {(2-klór-fenil)-metil} -1 H-imidazol-5-il]-2-/(3,4-dihidroxi-fenil)-metil/-2-propén-sav;(E)-3 -[2-n-butil-1 - {(2-klór-fenil)-metil} -1 H-imidazol-5-il]-2-/(4-nitro-fenil)-metil/-2-propén-sav;(E)-3-[2-n-butil-1 - {(2-klór-fenil)-metil} - lH-imidazol-5-il} -2-/(4-N,N-dimetil-amino-fenil)-metil/-2-pro pén-sav;(E)-3 -[2-n-butil-1 - {(2-klór-fenil)-metil} -1 H-imidazol-5-il]-2-/(4-amino-fenil)-metil/-2-propén-sav;(E)-3 -[2-n-butil-1 - {(4-karboxi-fenil)-metil} -1Himidazol-5-il]-2-benzil-2-propén-sav vagy (E)-3 -[2-n-butil-1 - {(4-karboxi-fenil)-metil} -1Himidazol-5-il]-2-n-butil-2-propén-sav és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.Elsőbbsége: 1990. 04. 06.
- 6. Eljárás (E)-3-[2-n-butil-l-{2-klór-fenil)-metil}1 H-imidazol-5-il]-2-benzil-2-propén-sav előállítására, azzal jellemezve, hogy nátrium-etoxiddal kezelt 2-nbutil- 1 -/(2-klór-fenil)-metil/-1 H-imidazol-5-karbaldehidet 3 -fenil-2-foszfono-propionsav-trimetil-észterrel reagáltatunk, majd a kapott észtert hidrolizáljuk.Elsőbbsége: 1990. 04. 06.
- 7. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - aholR1 jelentése fenil-csoport, mely egy vagy két halogénatommal, trifluormetil- vagy karboxilcsoporttal lehet szubsztituálva, vagy bifenilil-csoport,R2 jelentése 2-7 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, -CHO, hidroxi-metil- vagy trifluormetil-csoport,R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-Y- vagy naftil-Y- csoport, ahol az arilcsoportok szubsztituálatlanok vagy egy-három alábbi szubsztituensekkel szubsztituáltak: halogénatom 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, -NO2, CF3, 1—4 szénatomos alkil- vagy -NR7R7 általános képletű csoport, vagy metilén-dioxi- vagy fenoxi-csoport, azzal a kivétellel, hogy R4 és R5 egyidejűleg nem lehet hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ha Z vegyértékvonal, vagy ha R4 és R5 hidrogénatom, R1 jelentése 4-karboxi-fenil-csoport, R2 jelentése 2-7 szénatomos alkil-csoport, R8 hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-csoport, akkor Z jelentése metilén-csoporttól eltérő,Y jelentése vegyértékvonal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egyenes vagy elágazó láncú,R6 jelentése -Z-COOR8Z jelentése vegyértékvonal, vinilcsoport, vagy metiléncsoport, amely adott esetben egy vagy két benzil-csoporttal szubsztituált,R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoport, ésR8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-di(l—4 szénatomos alkil)-amino-2-oxoetilcsoport, vagyR5 és R6 hidrogénatom, R4· jelentése -Z-COOR8 és Z jelentése adott esetben egy benzil-csoporttal szubsztituált metilén-csoport vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy geometriai izomeqét gyógyászatilag elfogadható hordozóval összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.Elsőbbsége: 1990. 04. 06.
- 8. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol R1 jelentése fenil-csoport, mely egy vagy két halogénatommal vagy trifluormetil-csoporttal lehet szubsztituálva, vagy bifenilil-csoportR2 jelentése 2-7 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, -CHO, hidroxi-metil- vagy trifluormetilcsoport,R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-Υ-, naftil-Y-csoport, ahol az arilcsoportok szubsztituálatlanok vagy egy-három alábbi szubsztituensekkel szubsztituáltak: halogénatom 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy metilén-dioxi-, vagy fenoxi-csoport, azzal a kivétellel, hogy R4 és R5 egyidejűleg nem lehet hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ha Z vegyértékvonal,Y jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport,Ré jelentése -Z-COOR8Z jelentése vegyértékvonal, vinilcsoport, vagy metiléncsoport, amely adott esetben egy vagy két benzil-csoporttal szubsztituált, ésR8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-di( 1—4 szénatomos alkil)-amino-2-oxoetilcsoport, vagyR5 és R6 hidrogénatom, R4 jelentése -Z-COOR8 és Z jelentése adott esetben egy benzil-csoporttal szubsztituált metilén-csoport -, gyógyászatilag elfogadható sóik és geometriai izomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogya) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, aholR4 jelentése hidrogénatom,R6 jelentése -Z-COOR8, ahol R8 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,HU 209 296 B egy (Π) általános képletű vegyületet - ahol R2, R3 és R4 jelentése a fenti, R1, azonos R’-gyel,- egy (1-4 szénatomos alkoxi)2P(O)CH(R5)COO(l-6 szénatomos alkil) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R5 jelenti a fenti, bázis jelenlétében, vagyb) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R6 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, egy (III) általános képletű vegyületet ahol R2, R3, R4, R5 jelentése a fenti - egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol W jelentése klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom vagy trifluormetil-csoport, p értéke 0-2, vagy W jelentése fenilcsoport, és ekkor p értéke 1, vagyc) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R6 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom, egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol R2, R3, Rs jelentése a fenti, valamint R1' jelentése azonos R1 jelentésével,R11 jelentése -COCH3 vagy -SO2CH3 egy bázissal reagáltatunk, vagyd) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R4 jelentése hidrogénatom, egy (II) általános képletű vegyületet - ahol a szubsztituensek jelentése a fenti - egy CH2R5R6 általános képletű vegyülettel reagáltatunk ecetsavanhidridben, bázis jelenlétében, vagye) egy R3 helyén hidroximetil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy megfelelő védett hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületről a védőcsoportot lehasítjuk, és ezt követően kívánt esetben (i) Z helyén metiléncsoportot és R8 helyén 1-6 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy kapott (I) általános képletű, R6 jelentésében 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó vegyületet redukálunk, majd a kapott vegyületet klór-hangyasav 1-6 szénatomos alkil-észterrel, majd szén-monoxiddal reagáltatjuk foszfin ligandum (trifenil-foszfin és palládium-diacetát) jelenlétében, és/vagy (ii) Z helyén 1 vagy 2 benzil-csoporttal szubsztituált metilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (I) általános képletű kapott vegyületet, ahol Z jelentése metiléncsoport, lítium-dialkil-amiddal, majd benzil-halogeniddel reagáltatunk, és/vagy (iii) R6 helyén -Z-COOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy R6 helyén -Z-COO(l-6 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk, és/vagy (iv) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol R4 jelentése -ZCOOR8 és Z jelentése adott esetben egy benzilcsoporttal helyettesített metiléncsoport és R1, R2, R3 jelentése a fenti és R6 és R5 jelentése hidrogénatom, egy R4 jelentésében metil- és R5 jelentésében hidrogénatomot vagy benzilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet átrendezünk, és/vagy (v) R8 helyén 2-di( 1-4 szénatomos alkil)-amino-2oxo-etil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy R8 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet észterezünk, és/vagy (vi) R3 helyén formilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy R3 helyén hidroxi-metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet oxidálunk, és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.Elsőbbsége: 1989. 06. 14.
- 9. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R1 jelentése fenil-csoport, mely egy vagy két halogénatommal vagy trifluormetil-csoporttal lehet szubsztituálva, vagy bifenilil-csoportR2 jelentése 2-7 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, -CHO, hidroxi-metil- vagy trifluormetil-csoport R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-Y- vagy naftil-Y- csoport, ahol az arilcsoportok szubsztituálatlanok vagy egy-három alábbi szubsztituensekkel szubsztituáltak: halogénatom szénatomos alkoxi-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy metilén-dioxi-, vagy fenoxi-csoport, azzal a kivétellel, hogy R4 és R5 egyidejűleg nem lehet hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ha Z vegyértékvonal,Y jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, ha Z vegyértékvonal,R6 jelentése -Z-COOR8,Z jelentése vegyértékvonal, vinilcsoport, vagy metiléncsoport, amely adott esetben egy vagy két benzil-csoporttal szubsztituált, ésR8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-di(l—4 szénatomos alkil)-amino-2-oxietilcsoport, vagyR5 és R6 hidrogénatom, R4 jelentése -Z-COOR8 és Z jelentése adott esetben egy benzil-csoporttal szubsztituált metilén-csoport vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy geometriai izomeqét gyógyászatilag elfogadható hordozóval összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.Elsőbbsége: 1989. 06. 14.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US36605589A | 1989-06-14 | 1989-06-14 | |
| US50595890A | 1990-04-06 | 1990-04-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU903846D0 HU903846D0 (en) | 1990-11-28 |
| HUT54999A HUT54999A (en) | 1991-04-29 |
| HU209296B true HU209296B (en) | 1994-04-28 |
Family
ID=27003207
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU903846A HU209296B (en) | 1989-06-14 | 1990-06-14 | Process for producing imidazolyl-alkenic acids and pharmaceutical compositions containing them as active components |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0403158A3 (hu) |
| JP (1) | JP2958055B2 (hu) |
| KR (1) | KR910000659A (hu) |
| CN (2) | CN1048039A (hu) |
| AU (1) | AU634551B2 (hu) |
| CA (1) | CA2018443A1 (hu) |
| FI (1) | FI902969A7 (hu) |
| HU (1) | HU209296B (hu) |
| IE (1) | IE902139A1 (hu) |
| IL (1) | IL94699A0 (hu) |
| MA (1) | MA22481A1 (hu) |
| NO (1) | NO902633L (hu) |
| NZ (1) | NZ233996A (hu) |
| PH (1) | PH26976A (hu) |
| PL (5) | PL290124A1 (hu) |
| PT (1) | PT94374A (hu) |
Families Citing this family (69)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
| IE903606A1 (en) * | 1989-10-10 | 1991-04-24 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| AU640417B2 (en) * | 1989-10-25 | 1993-08-26 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl)imidazoles |
| US5449682A (en) * | 1990-02-13 | 1995-09-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element |
| PH30484A (en) * | 1990-02-19 | 1997-05-28 | Ciba Geigy | Acy compounds pharmaceutical composition containing said compound and method of use thereof |
| NZ238688A (en) * | 1990-06-28 | 1992-05-26 | Smithkline Beecham Corp | Substituted histidines: pharmaceutical compositions, preparation and uses thereof |
| NZ239161A (en) * | 1990-07-31 | 1994-01-26 | Smithkline Beecham Corp | Substituted [1h-imidazol-5-yl] alkanoic acid derivatives; medicaments, |
| GB9027197D0 (en) * | 1990-12-14 | 1991-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| GB9027212D0 (en) * | 1990-12-14 | 1991-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| GB9027198D0 (en) * | 1990-12-14 | 1991-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| GB9027210D0 (en) * | 1990-12-14 | 1991-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| GB9027211D0 (en) * | 1990-12-14 | 1991-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| US6028091A (en) * | 1990-12-14 | 2000-02-22 | Smithkline Beecham Plc | Medicament |
| US6034114A (en) * | 1990-12-14 | 2000-03-07 | Smithkline Beecham Plc | Medicament |
| GB9027209D0 (en) * | 1990-12-14 | 1991-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| GB9027200D0 (en) * | 1990-12-14 | 1991-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| GB9027201D0 (en) * | 1990-12-14 | 1991-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| US6025380A (en) * | 1990-12-14 | 2000-02-15 | Smithkline Beecham Plc | Medicament |
| AU9137791A (en) * | 1990-12-14 | 1992-07-08 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids |
| GB9027199D0 (en) * | 1990-12-14 | 1991-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| GB9027208D0 (en) * | 1990-12-14 | 1991-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| US5236928A (en) * | 1991-03-19 | 1993-08-17 | Merck & Co., Inc. | Imidazole derivatives bearing acidic functional groups at the 5-position, their compositions and methods of use as angiotensin II antagonists |
| US5187179A (en) * | 1991-03-22 | 1993-02-16 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a substituted imidazo [1,2-b][1,2,4]triazole |
| US5128327A (en) * | 1991-03-25 | 1992-07-07 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a nitrogen containing six membered ring heterocycle |
| US5177074A (en) * | 1991-03-26 | 1993-01-05 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan |
| US5252574A (en) * | 1991-04-26 | 1993-10-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a substituted thiophene or furan |
| US5198438A (en) * | 1991-05-07 | 1993-03-30 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan |
| US5175164A (en) * | 1991-06-05 | 1992-12-29 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted indole or dihydroindole |
| DE4132632A1 (de) * | 1991-10-01 | 1993-04-08 | Bayer Ag | Substituierte imidazolyl-propensaeurederivate |
| DE4132633A1 (de) * | 1991-10-01 | 1993-04-08 | Bayer Ag | Cyclisch substituierte imidazolyl-propensaeurederivate |
| DE4132631A1 (de) * | 1991-10-01 | 1993-04-08 | Bayer Ag | Imidazolyl-propensaeurederivate |
| GB9121463D0 (en) * | 1991-10-10 | 1991-11-27 | Smithkline Beecham Corp | Medicament |
| US5389661A (en) * | 1991-12-05 | 1995-02-14 | Warner-Lambert Company | Imidazole and 1,2,4-triazole derivatives with angiotensin II antagonist properties |
| US5322950A (en) * | 1991-12-05 | 1994-06-21 | Warner-Lambert Company | Imidazole with angiotensin II antagonist properties |
| US5308853A (en) * | 1991-12-20 | 1994-05-03 | Warner-Lambert Company | Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties |
| US5240953A (en) * | 1992-01-30 | 1993-08-31 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Substituted triazoles as angiotensin ii inhibitors |
| DE4206042A1 (de) * | 1992-02-27 | 1993-09-02 | Bayer Ag | Sulfonylbenzyl-substituierte imidazopyridine |
| DE4206045A1 (de) * | 1992-02-27 | 1993-09-02 | Bayer Ag | Sulfonylbenzyl substituierte pyridone |
| DE4206043A1 (de) * | 1992-02-27 | 1993-09-02 | Bayer Ag | Sulfonylbenzyl-substituierte imidazole |
| DE4206041A1 (de) * | 1992-02-27 | 1993-09-02 | Bayer Ag | Sulfonylbenzyl-substituierte imidazolylpropensaeurederivate |
| DE4210787A1 (de) * | 1992-04-01 | 1993-10-07 | Bayer Ag | Cycloalkyl- und Heterocyclyl substituierte Imidazolylpropensäurederivate |
| FR2689508B1 (fr) * | 1992-04-01 | 1994-06-17 | Fournier Ind & Sante | Derives de l'imidazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique. |
| DE4212796A1 (de) * | 1992-04-16 | 1993-10-21 | Bayer Ag | Propenoyl-imidazolderivate |
| DE4215588A1 (de) * | 1992-05-12 | 1993-11-18 | Bayer Ag | Biphenylmethyl-substituierte Pyridone |
| DE4215587A1 (de) * | 1992-05-12 | 1993-11-18 | Bayer Ag | Sulfonylbenzyl-substituierte Benzo- und Pyridopyridone |
| US5559105A (en) * | 1992-07-17 | 1996-09-24 | Smithkline Beecham Corporation | Endothelin receptor antagonists |
| WO1994002474A1 (en) * | 1992-07-17 | 1994-02-03 | Smithkline Beecham Corporation | Endothelin receptor antagonists |
| DE4319041A1 (de) * | 1992-10-23 | 1994-04-28 | Bayer Ag | Trisubstituierte Biphenyle |
| US5629345A (en) * | 1993-07-23 | 1997-05-13 | Vide Pharmaceuticals | Methods and compositions for ATP-sensitive K+ channel inhibition for lowering intraocular pressure |
| US5965620A (en) * | 1993-07-23 | 1999-10-12 | Vide Pharmaceuticals | Methods and compositions for ATP-sensitive K+ channel inhibition for lowering intraocular pressure |
| US20030004202A1 (en) | 1997-04-28 | 2003-01-02 | Smithkline Beecham Corporation | Endothelin receptor antagonists |
| AU3416995A (en) * | 1994-09-02 | 1996-03-27 | Smithkline Beecham Corporation | Endothelin receptor antagonists |
| WO1997022341A1 (en) * | 1995-12-21 | 1997-06-26 | Smithkline Beecham Corporation | Endothelin receptor antagonists |
| WO1997004774A1 (en) * | 1995-08-02 | 1997-02-13 | Smithkline Beecham Corporation | Endothelin receptor antagonists |
| JP2001517195A (ja) * | 1995-08-02 | 2001-10-02 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | エンドセリン受容体拮抗薬 |
| JP2000504013A (ja) * | 1996-02-01 | 2000-04-04 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | エンドセリンレセプターアンタゴニスト |
| JP2000504338A (ja) * | 1996-02-01 | 2000-04-11 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | エンドセリンレセプターアンタゴニスト |
| JP2000504012A (ja) * | 1996-02-01 | 2000-04-04 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | エンドセリンレセプターアンタゴニスト |
| KR20010086245A (ko) | 1998-03-04 | 2001-09-10 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | Ａⅱ 길항제용 서방성 제제, 그것의 제조 및 용도 |
| SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| WO2003041739A1 (fr) | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Agents anticancer |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| WO2008151257A2 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| WO2009149279A2 (en) | 2008-06-04 | 2009-12-10 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| CA2730603C (en) | 2008-07-16 | 2019-09-24 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| WO2014151200A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| AU2014274812B2 (en) | 2013-06-05 | 2018-09-27 | Bausch Health Ireland Limited | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5671074A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative |
| CA1334092C (en) * | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| US4835154A (en) * | 1987-06-01 | 1989-05-30 | Smithkline Beckman Corporation | 1-aralykyl-5-piperazinylmethyl-2-mercaptoimidazoles and 2-alkylthioimidazoles and their use as dopamine-βhydroxylase inhibitors |
| US4798843A (en) * | 1987-07-09 | 1989-01-17 | Smithkline Beckman Corporation | 2-mercaproimidazole dopamine-β-hydroxylase inhibitors |
| CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
| AU640417B2 (en) * | 1989-10-25 | 1993-08-26 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl)imidazoles |
-
1990
- 1990-06-07 EP EP19900306203 patent/EP0403158A3/en not_active Ceased
- 1990-06-07 CA CA002018443A patent/CA2018443A1/en not_active Abandoned
- 1990-06-08 NZ NZ233996A patent/NZ233996A/en unknown
- 1990-06-08 AU AU56903/90A patent/AU634551B2/en not_active Ceased
- 1990-06-11 PH PH40647A patent/PH26976A/en unknown
- 1990-06-11 IL IL94699A patent/IL94699A0/xx unknown
- 1990-06-12 PL PL29012490A patent/PL290124A1/xx unknown
- 1990-06-12 PL PL29012290A patent/PL290122A1/xx unknown
- 1990-06-12 PL PL29012590A patent/PL290125A1/xx unknown
- 1990-06-12 PL PL28559090A patent/PL285590A1/xx unknown
- 1990-06-12 PL PL29012390A patent/PL290123A1/xx unknown
- 1990-06-12 PT PT94374A patent/PT94374A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-06-13 IE IE213990A patent/IE902139A1/en unknown
- 1990-06-13 FI FI902969A patent/FI902969A7/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-06-13 MA MA22146A patent/MA22481A1/fr unknown
- 1990-06-13 NO NO90902633A patent/NO902633L/no unknown
- 1990-06-14 HU HU903846A patent/HU209296B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-06-14 KR KR1019900008740A patent/KR910000659A/ko not_active Withdrawn
- 1990-06-14 CN CN90104437A patent/CN1048039A/zh active Pending
- 1990-06-14 JP JP2156628A patent/JP2958055B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-03-16 CN CN93103110A patent/CN1079648A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE902139L (en) | 1990-12-14 |
| PH26976A (en) | 1992-12-28 |
| AU5690390A (en) | 1990-12-20 |
| PL290124A1 (en) | 1992-06-01 |
| KR910000659A (ko) | 1991-01-29 |
| IL94699A0 (en) | 1991-04-15 |
| EP0403158A3 (en) | 1991-12-18 |
| NZ233996A (en) | 1991-04-26 |
| PT94374A (pt) | 1991-02-08 |
| NO902633D0 (no) | 1990-06-13 |
| PL290122A1 (en) | 1992-06-01 |
| NO902633L (no) | 1990-12-17 |
| HUT54999A (en) | 1991-04-29 |
| HU903846D0 (en) | 1990-11-28 |
| FI902969A0 (fi) | 1990-06-13 |
| PL290123A1 (en) | 1992-06-01 |
| PL285590A1 (en) | 1991-09-23 |
| PL290125A1 (en) | 1992-06-01 |
| IE902139A1 (en) | 1991-01-02 |
| FI902969A7 (fi) | 1990-12-15 |
| JPH03115268A (ja) | 1991-05-16 |
| MA22481A1 (fr) | 1992-12-31 |
| JP2958055B2 (ja) | 1999-10-06 |
| EP0403158A2 (en) | 1990-12-19 |
| CN1048039A (zh) | 1990-12-26 |
| AU634551B2 (en) | 1993-02-25 |
| CA2018443A1 (en) | 1990-12-14 |
| CN1079648A (zh) | 1993-12-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU209296B (en) | Process for producing imidazolyl-alkenic acids and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| RU2124513C1 (ru) | Метансульфонат (е)-3-[2-н-бутил-1-{(4-карбоксифенил)метил}-1н-имидазол-5-ил]-2- (2-тиенил)метил-2-пропеновой кислоты, способ его получения, фармацевтическая композиция на его основе | |
| EP0425211B1 (en) | Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl)-imidazoles | |
| EP0955294B1 (en) | Imidazolyl-alkenoic acid | |
| US5312828A (en) | Substituted imidazoles having angiotensin II receptor blocking activity | |
| US5444080A (en) | Substituted [1H-imidazol-5-ylialkanoic acids having angiotension II receptor antagonist activity | |
| EP0563238B1 (en) | Imidazolyl-alkenoic acids | |
| US5418250A (en) | Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists | |
| US5177096A (en) | Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl)imidazoles and pharmaceutical methods of use thereof | |
| HK1012246B (en) | Pharmaceutical compositions of an imidazolyl-akenoic acid salt and their use as angiotensin ii antagonists | |
| HK1012384B (en) | Imidazolyl-alkenoic acids | |
| HK1025315B (en) | Imidazolyl-alkenoic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |