HU208692B - Method for producing 1-azolyl-mdethyl-2-aryl-1,3-dioxolanes their salts and medical prepartives containing them - Google Patents
Method for producing 1-azolyl-mdethyl-2-aryl-1,3-dioxolanes their salts and medical prepartives containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU208692B HU208692B HU871221A HU122187A HU208692B HU 208692 B HU208692 B HU 208692B HU 871221 A HU871221 A HU 871221A HU 122187 A HU122187 A HU 122187A HU 208692 B HU208692 B HU 208692B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- preparation
- oxygen
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 200
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 96
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 66
- -1 acetoxy, trifluoroacetyloxy, benzoyloxy, nitrobenzoyloxy Chemical group 0.000 claims description 65
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 57
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 44
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 44
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 33
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 29
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 27
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 22
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 20
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 15
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 10
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003513 alkali Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 150000000180 1,2-diols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 238000011112 process operation Methods 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 42
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000002585 base Substances 0.000 description 29
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 9
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 9
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 9
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 7
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-terconazole Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2N=CN=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N 0.000 description 6
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical compound C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 229960000580 terconazole Drugs 0.000 description 6
- 0 CCC(C)(C)c1ccc(C(CC)(CC)C(*2)=NC(C3)C2CCCC3(*)*2CCCC2)cc1 Chemical compound CCC(C)(C)c1ccc(C(CC)(CC)C(*2)=NC(C3)C2CCCC3(*)*2CCCC2)cc1 0.000 description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical compound C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAFUFBANJZUYNZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(1,3-benzoxazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1CCN(CC=2OC3=CC=CC=C3N=2)CC1 BAFUFBANJZUYNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 4
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 4
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- 229940054266 2-mercaptobenzothiazole Drugs 0.000 description 3
- BMMSQDFACMFCQO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(1,3-benzothiazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1CCN(CC=2SC3=CC=CC=C3N=2)CC1 BMMSQDFACMFCQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUQHEPFUBPHTCG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3h-1,3-benzothiazol-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2SC(O)=NC2=C1 PUQHEPFUBPHTCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical group 0.000 description 2
- VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 15-crown-5 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCO1 VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDZGJGWDGLHVNK-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2SC(Cl)=NC2=C1 QDZGJGWDGLHVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SERUZNHRWBXDOX-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(CCl)=NC2=C1 SERUZNHRWBXDOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANRDUCQCZKLSGF-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC(CCl)=NC2=C1 ANRDUCQCZKLSGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBVQDWDBTWSGHQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC(Cl)=NC2=C1 BBVQDWDBTWSGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBZHNVUMFPGVHW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(Cl)=CC2=C1 HBZHNVUMFPGVHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1CCN=CC2CCCCN21 KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKEOSWVKLAPVCP-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(6-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)piperazin-1-yl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1CCN(C=2SC3=CC(Cl)=CC=C3N=2)CC1 JKEOSWVKLAPVCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- GPEOAEVZTOQXLG-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ium-1-ylphenolate Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1CCNCC1 GPEOAEVZTOQXLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMGVJNOYBXYDFB-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(chloromethyl)-1,3-benzoxazole Chemical compound ClC1=CC=C2OC(CCl)=NC2=C1 SMGVJNOYBXYDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 229910014265 BrCl Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 241001480036 Epidermophyton floccosum Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- 241000250507 Gigaspora candida Species 0.000 description 2
- 102100039875 Histone H3-7 Human genes 0.000 description 2
- 101001035307 Homo sapiens Histone H3-7 Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000224527 Trichomonas vaginalis Species 0.000 description 2
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 2
- YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N dibenzo-18-crown-6 Chemical compound O1CCOCCOC2=CC=CC=C2OCCOCCOC2=CC=CC=C21 YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRGIAGAHMWSRKP-UHFFFAOYSA-N hydron;4-piperazin-1-ylphenol;dibromide Chemical compound Br.Br.C1=CC(O)=CC=C1N1CCNCC1 IRGIAGAHMWSRKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000003032 phytopathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 206010052366 systemic mycosis Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical compound [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYDIOQLYFDREJG-UHFFFAOYSA-N (2-methylsulfonyloxyphenyl) 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound CS(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1OC(=O)C(F)(F)F LYDIOQLYFDREJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAGUSKAXELYWCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolan-2-ylmethanol Chemical compound OCC1OCCO1 ZAGUSKAXELYWCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYCZHMITGWGHQV-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraoxacyclotridecane Chemical compound C1COCCOCCOCCOC1 ZYCZHMITGWGHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMCRWEBERCXJCH-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl XMCRWEBERCXJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOOMXFHOYCGIQR-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)-2-phenylpiperazin-2-ol Chemical compound C1NCCN(C=2SC3=CC(Cl)=CC=C3N=2)C1(O)C1=CC=CC=C1 BOOMXFHOYCGIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYRKTKSMKOYEOO-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1,2,4-triazole Chemical compound ON1C=NC=N1 NYRKTKSMKOYEOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQQZRZQVBFHBHL-UHFFFAOYSA-N 12-crown-4 Chemical compound C1COCCOCCOCCO1 XQQZRZQVBFHBHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSNDAYQNZRJGMJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound FC(F)(F)[C]=O WSNDAYQNZRJGMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJRSVOPSZPJHJE-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)phenol Chemical compound Oc1ccccc1-c1nc2cc(Cl)ccc2o1 GJRSVOPSZPJHJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMMLNYGSUHAMCP-UHFFFAOYSA-N 2-(piperazin-1-ylmethyl)-1,3-benzothiazole Chemical class N=1C2=CC=CC=C2SC=1CN1CCNCC1 DMMLNYGSUHAMCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOXZOBJWYTCTG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(bromomethyl)phenyl]-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC(CBr)=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2O1 LFOXZOBJWYTCTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroaniline Chemical class NC1=CC=CC=C1Cl AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQPOAXAARMVCDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzothiazol-2-ylsulfanyl)propane-1,2-diol Chemical compound C1=CC=C2SC(SCC(O)CO)=NC2=C1 VQPOAXAARMVCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CCl SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLPYDNDOOASOJT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)piperazin-1-yl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1CCN(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)CC1 YLPYDNDOOASOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEOMFLCIIVTODI-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(1,3-benzoxazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]-2,6-dimethylphenol Chemical compound CC1=C(O)C(C)=CC(N2CCN(CC=3OC4=CC=CC=C4N=3)CC2)=C1 GEOMFLCIIVTODI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIBQGOMAISTKSR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,3-benzothiazole Chemical compound ClC1=CC=C2N=CSC2=C1 AIBQGOMAISTKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSLYCZZEUDPRAN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(chloromethyl)-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2SC(CCl)=NC2=C1 BSLYCZZEUDPRAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWFVLQNVCIBMRB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(chloromethyl)-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2OC(CCl)=NC2=C1 LWFVLQNVCIBMRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CYIASBLPWSEBFS-UHFFFAOYSA-N CC1(OC(CO)CO1)[AlH2] Chemical compound CC1(OC(CO)CO1)[AlH2] CYIASBLPWSEBFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 description 1
- 241000223233 Cutaneotrichosporon cutaneum Species 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000224432 Entamoeba histolytica Species 0.000 description 1
- 241000221785 Erysiphales Species 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical group C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222727 Leishmania donovani Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000893980 Microsporum canis Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical class CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001281803 Plasmopara viticola Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000228452 Venturia inaequalis Species 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- PCBOWMZAEDDKNH-HOTGVXAUSA-N [4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl (3as,6as)-2-(3-fluoro-4-sulfamoylbenzoyl)-1,3,3a,4,6,6a-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-5-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C(S(=O)(=O)N)=CC=C1C(=O)N1C[C@H]2CN(C(=O)OCC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C[C@@H]2C1 PCBOWMZAEDDKNH-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003139 biocide Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl)amine Chemical compound ClCCNCCCl TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- PDQPTWHZKVUJQX-UHFFFAOYSA-N chembl399092 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2O1 PDQPTWHZKVUJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical class C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000004495 emulsifiable concentrate Substances 0.000 description 1
- 229940007078 entamoeba histolytica Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- LRMHFDNWKCSEQU-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;phenol Chemical compound CCOCC.OC1=CC=CC=C1 LRMHFDNWKCSEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000010687 lubricating oil Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000005555 metalworking Methods 0.000 description 1
- LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N methane;sulfurochloridic acid Chemical compound C.OS(Cl)(=O)=O LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- CKQVRZJOMJRTOY-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O CKQVRZJOMJRTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZFBEFUNINJXRQ-UHFFFAOYSA-M sodium ethyl xanthate Chemical compound [Na+].CCOC([S-])=S RZFBEFUNINJXRQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/50—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles
- A01N43/52—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/60—1,4-Diazines; Hydrogenated 1,4-diazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
- A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
- A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/60—Naphthoxazoles; Hydrogenated naphthoxazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
- C07D277/66—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2 with aromatic rings or ring systems directly attached in position 2
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új, benzazolil-csoporttal helyettesített 2-azolil-metil-2-aril-4-[(4-piperazino-fenoxi)-metil]-l,3-dioxolánok és megfelelő sóik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Antimikotikus, illetve fungicid hatású 2-azolil-metil-2-aril-4-[(4-piperazino-fenoxi)-metiI]-l,3-dioxolánok már a bejelentés napja előtt ismeretessé váltak, és ezeket - többek között - a DE-OS 2804096 sz. NSZK-beli nyilvánosságra hozatali iratban és az EPA 7696 számon nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben írták le. A nagy számban ismertetett vegyületek legismertebb képviselői a 2-S,(R)-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-l-il-metil)-4-R,(S)-[4-acetil-piperazin-l-il)-fenoxi-metil]-l,3-dioxolán (Ketoconazol) és a 2-S,(R)-(2,4-diklór-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il-metil)-4-R,(S)-[4-(4-izopropil-piperazin-l-il)-fenoxi-metil]-1,3-dioxolán (Terconazol), amelyek antimikotikumként kaphatók a kereskedelemben (ld. DE-OS 2804096, 20. és 53. pld.), a Ketoconazolt főleg mint szisztemikusan ható és a Terconazolt mint helyi alkalmazásban ható szert használják. Az ismert vegyületek antimikotikus hatása és különösen elviselhetősége azonban nem tekinthető mindig kielégítőnek.
Azt tapasztaltuk, hogy az új, 2-azolil-metil-2-aril-4[(4-piperazino-fenoxi)-metil]-l ,3-dioxolánok, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik - melyek (I) általános képletében
A jelentése =CH-csoport vagy nitrogénatom,
Ar jelentése 1 vagy 2 fluor- vagy klóratommal helyettesített fenilcsoport,
Z jelentése oxigénatom vagy - amennyiben L, m és p értéke egyidejűleg nulla - oxigén- vagy kénatom,
R1 jelentése CH3- vagy C2H5-csoport, g értéke 0 vagy 2,
L értéke 0 vagy 1, m értéke 0, 1, 2 vagy 3, p értéke 0, vagy - amennyiben m értéke 1 - 0 vagy 1, X jelentése oxigénatom, vagy - amennyiben m értéke
1,2 vagy 3, vagy L és m értéke egyidejűleg 0, vagy ha egyidejűleg m értéke 0 és n értéke 1 vagy 2 oxigénatom vagy kénatom,
R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos nalkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fluor-, klór- vagy brómatom, vagy - amennyiben p értéke 0 és n értéke 1 - C6H5O-csoport, és n értéke 0, 1 vagy 2 értékes antimikotikus, illetve fungicid tulajdonságokkal rendelkeznek, ennélfogva emberek és állatok gombás megbetegedései, valamint növények és eszközök gombás fertőzései ellen hatásosan alkalmazhatók.
Ebben az összefüggésben az „1-4 szénatomos n-alkil-csoport” kifejezésen 1-4 szénatomos egyenes láncú alkilcsoportot kell érteni.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél a szubsztituensek vagy indexek legalább egyikének az alábbi jelentése van:
A jelentése =CH-csoport vagy nitrogénatom,
Ar jelentése 2,4-diklór-fenil-csoport,
Z jelentése oxigénatom,
R’ jelentése CH3-csoport, g értéke 0 vagy 2,
L értéke 0 vagy 1, m értéke 0,1,2 vagy 3, p értéke 0, vagy - amennyiben m értéke 1-0 vagy 1, X jelentése oxigénatom, vagy - amennyiben m értéke
1, 2 vagy 3, vagy L és m értéke egyidejűleg 0 oxigénatom vagy kénatom,
R2 jelentése egymástól függetlenül CH3-, C2H5-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fluor-, klór- vagy brómatom és n értéke 0, 1 vagy 2.
Különösen előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél L, m és p értéke egyidejűleg 0, vagy L értéke 0 és egyidejűleg m és p értéke 1,
X jelentése oxigénatom vagy kénatom és n értéke 0 vagy 1,
R2 jelentése egymástól függetlenül CH3-, C2H5-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fluor-, klór- vagy brómatom.
A találmány az (I) általános képletű vegyületek lehetséges sztereoizomerjeire - mint diasztereomer-racemátokra és mint tiszta enantiomerekre is - valamint gyógyászatilag elfogadható sóira is kiterjed. Különösen vonatkozik ez az 1,3-dioxolán-gyűrű 2,4-diszubsztituálása folytán lehetséges sztereoizomerekre; a 2-azolil-metil-csoport a szubsztituált fenoxi-metil-csoport 4-es helyzetű szubsztituenséhez cisz- vagy transzhelyzetben lehet. A cisz-izomerek a legelőnyösebb találmány szerinti - vegyületek közé tartoznak.
Az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületekből gyógyászatilag elfogadható szervetlen és szerves savakkal sókat képezhetünk; ilyen savak például a klór-, bróm- vagy jódhidrogén, kén-, foszfor-, salétrom-, benzolszulfon-, toluolszulfon-, szulfamin-, metilkén-, ecet-, propion-, olaj-, palmitin-, sztearin-, maion-, malein-, borostyánkő-, glutár-, alma-, borkő-, citrom-, fumár-, tej-, glikol-, szőlő-, benzoe-, toluil-, glutamin-, furánkarbon-, szalicil- vagy mandulasav. Előnyben részesülnek a gyógyászatilag elfogadható szervetlen savakkal, ezeknek erős-középerős származékaival vagy a fumársavval képezett sók. A találmány szerinti vegyületek a dioxolán gyűrű 4-es helyzetű szubsztituensének szerkezete révén lényegesen különböznek az ismert, gombák és baktériumok ellen hatásos, fentebb már említett azolil-metil-2-aril-4-[(4-piperazino-fenoxi)metil]-l,3-dioxolánoktól. A találmány szerinti vegyületek abban különböznek a részben hasonló, az EPA 7696 sz. bejelentésben említett vegyületektől, hogy vagy az 1,3-dioxolán 4-es helyzetű szubsztituensének másféle szerkezete van, vagy a benzazol-egységeken lévő szubsztituensek fajtája és helyzete különböző.
A találmány szerinti 2-azolil-2-aril-4-[(4-piperazino-fenoxi)-metil]-l,3-dioxolánok - nem várt módon - szélesebb körű és jobb antimikotikus hatást mutatnak, mint az ismert 2-azolil-metil-2-aril-l,3-dioxolánszármazékok és mint az ismert 2-S,(R)-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-l-il-metil)-4-R,(S)-[4-(4-acetil-piperazin-l-il)-fenoxi-metil]-l,3-dioxolán (Ketoconazol).
HU 208 692 Β
Az (I) általános képletű vegyületeket és sóit találmányunk értelmében úgy állítjuk eló, hogy
A) Z helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - amelyek képletében A, Ar, R1, g, X, R2 és n jelentése egyezik a fentebbiekben megadottal, L, m és p értéke pedig egyaránt 0 - előállítása esetén valamely (Ha) általános képletű vegyületet ebben a képletben
A és Árjelentése egyezik az (I) általános képletnél megadottal,
M jelentése hidrogénatom, alkálifém- vagy alkáliföldfématom, különösen lítium-, nátrium- vagy káliumatom valamely (XI) általános képletű vegyülettel - ahol Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klóratom,
X, R2 és n jelentése egyezik az (I) általános képletnél megadottal reagáltatunk; vagy
B) a fentebbiekben megadott meghatározásnak megfelelő bármely (I) általános képletű vegyület előállítása esetén egy (II) általános képletű vegyületet ebben a képletben
A és Árjelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal,
E jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy aciloxi-, mint acetoxi-, trifluor-acetiloxi-, benzoiloxi-, nitrobenzoiloxi-, 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-, mint metán-szulfoniloxi-, vagy aril-szulfonil-oxi-, mint benzol-, nitro-benzol-, brómbenzol- vagy toluol-szulfoniloxi-csoport valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben
Z jelentése oxigénatom, vagy - amennyiben L, m és p értéke egyidejűleg 0 - kénatom, és
M jelentése hidrogénatom, alkáli- vagy földalkálifématom, különösen lítium-, nátrium- vagy káliumatom vagy NH4-csoport,
R1, g, L, m, p, X, R2 és n jelentése, illetve értéke megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal; vagy
C) Z helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - melyek képletében A, Ar, R1, g, m, p, X, R2 és n jelentése egyezik az (I) általános képletnél megadottal és L értéke 0 - előállítása esetén valamely (Ha) általános képletű vegyületet - ahol
A és Árjelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal,
M jelentése hidrogénatom, alkáli- vagy földalkálifématom, különösen lítium-, nátrium- vagy káliumatom valamely (X) általános képletű vegyülettel - a képletben E, m, p, X, R2 és n jelentése megegyezik a (X) általános képlethez már megadottakkal - reagáltatunk; vagy
D) a fentebbiekben megadott meghatározásnak megfelelő bármely (I) általános képletű vegyület előállítása esetén valamely a (IV) általános képletnek megfelelő vegyületet - a képletben Árjelentése azonos az (I) általános képletnél, és E valamint E’ jelentése megegyezik a (Π) általános képletnél az E szubsztituenshez adott meghatározással először valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk és ezzel valamely (V) általános képletű vegyületet állítunk elő, - a képletben
Z jelentése oxigénatom vagy - amennyiben L, m és p jelentése egyidejűleg 0 - kénatom,
Ar, R’,g, L, m,p, X, R2 és n jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal, E’ jelentése a (II) általános képletnél az E szubsztituenshez megadottakkal egyezik, és végül valamely (V) általános képletű vegyületet valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben
A jelentése =CH-csoport vagy nitrogénatom,
M jelentése alkáli- vagy alkáliföldfématom vagy
Si(CH3)3-csoport; vagy
E) valamely (VII) általános képletű vegyületet - a képletben A és Árjelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal - valamely (VIII) általános képletű 1,2-diollal reagáltatunk, a képletben Z, R1, g, L, m, p, X, R2 és n jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal; vagy
F) valamely (IX) általános képletű vegyületet vagy a vegyület sóját - a képletben A, Ar, R1 és g jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal - valamely (X) általános képletű vegyülettel - a képletben
E jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, aciloxi-, mint acetiloxi-, trifluor-acetiloxi-, benzoiloxi-, nitrobenzoiloxi-, 1-3 szénatomos alkilszulfonil-oxi-, mint metán-szulfoniloxi-, vagy aril-szulfonil-oxi-, mint benzol-, nitro-benzol-, bróm-benzol- vagy toluol-szulfoniloxi-csoport, m értéke 1, 2, 3 vagy 4 és p, X, R2 és n jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal vagy valamely (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben
Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klóratom,
X jelentése oxigénatom, vagy - amennyiben n értéke nem 0 - oxigénatom vagy kénatom,
R2 és n jelentése megegyezik az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal; és kívánt esetben az A)-F) szerinti eljárásváltozatokkal kapott (I) általános képletű vegyületeket szervetlen vagy szerves savakkal gyógyászati szempontból elfogadható sóikká alakítjuk.
Ebben az összefüggésben az „aciloxi” kifejezésen egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkanoiloxi-csoportot, trifluor- vagy triklór-acetil-csoportot vagy a fenilgyűrűben helyettesítetlen vagy legfeljebb 2 azonos vagy különböző szubsztituenssel helyettesített benzoiloxicsoportot kell érteni, mimellett a szubsztituensek jelentése CH3- vagy CH3O-csoport, fluor-, klórvagy brómatom lehet; az „aril-szulfoniloxi” kifejezés jelentése helyettesítetlen vagy klór- vagy brómatommal, CH3-, C2H5-, CH3O-, C2H5O- vagy NO2-csoporttal helyettesített fenil-szulfoniloxi- vagy naftilszulfoniloxi-csoport; az „1-3 szénatomos alkil3
HU 208 692 Β szulfoniloxi” kifejezésen 1-3 szénatomos n-alkán-szulfonsav-csoportot kell érteni. Az „alkálifém” kifejezés jelentése lítium-, nátrium- vagy káliumatom.
Az A) eljárásváltozat során valamely (Ha) általános képletű vegyületet valamely (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk olyan (I) általános képletű vegyület képződése közben, melynél Z jelentése oxigénatom, Y, Ar, R1, g, X, R2 és n jelentése egyezik a már megadottakkal, L, m és p értéke 0, mimellett a C) el járás változatnál leírt feltételek mellett járunk el, beleértve a fázistranszfer reakciókra érvényes feltételeket is.
A (Ha) és (XI) általános képletű vegyületek ismertek vagy az ismertekkel analóg módon lehet ezeket előállítani. Hasonlóképpen ismert módszerekkel lehet a (Πβ) általános képletű alkáli- vagy földalkálifém-alkoholátokat képezni, amelynél M jelentése a megfelelő előbbi fématom.
AB) eljárásváltozatot, amelyben a (Π) általános képletű vegyületek E szubsztituense előnyösen klór- vagy brómatom, trifluor-acetoxi-, metán-szulfoniloxi- vagy (helyettesített) fenil-szulfoniloxi-csoport, a (III) általános képletű vegyületeknél Μ, Z, R1, g, p, X, R2 és n jelentése egyezik a már megadottakkal és előnyösen L értéke 1, m értéke 0,1,2 vagy 3, vagy előnyösen L és m értéke egyidejűleg 0, vagy L, m és p értéke egyidejűleg 0,20 °C és 150 °C, előnyösen 40 °C és 110 °C között folytatjuk le, egy bázis és célszerűen egy inért, szerves oldószer jelenlétében, mint például Ν,Ν-dimetil-formamid, N,N-dimetil-szulfoxid, N-metil-pirrolidon-(2), 1,2-dimetoxi-etán, dioxán, tetrahidrofurán, 4-metil-2-pentanon, metanol, etanol, izopropil-alkohol, propanol, butanol, pentánok terc-butilalkohol, metil-glikol, metilénklorid, acetonitril vagy aromás szénhidrogén, mint benzol, klór-benzol, toluol vagy xilol. A példaként említett oldószerek keverékei is alkalmazhatók.
Alkalmas bázisok például az alkálifém- vagy -földalkálifém-karbonátok, -hidrogén-karbonátok, -hidroxidok, -amidok, -alkoholátok vagy -hidridek, mint például nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidroxid, -amid vagy -médiát, kálium-t-butilát vagy nátrium-hidrid, vagy szerves bázisok, például tercier aminok, mint trietil-amin, tributil-amin, etil-morfolin vagy piridin, dimetil-aminopiridin, kinolin vagy l,5-diaza-biciklo[5,4,0]undec-5en (DBU).
Az átalakítást fázistranszfer-reakció útján is végrehajthatjuk, amikor is a reakciópartnereket megfelelő oldószerben - ilyenek pl. éter, dioxán, tetrahidrofurán, metilén-klorid, Ν,Ν-dimetilform- vagy -acetamid, Nmetil-pirrolidon-(2), butanol, terc-butanol, alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogén, mint hexán, ciklohexán, benzol, toluol vagy xilol, metil-glikol, anizol vagy klór-benzol - erőteljes keverés közben, egy fázistranszfer-katalizátor, valamint por alakú alkáli-hidroxid, mint pl. nátrium- vagy kálium-hidroxid vagy ezek koncentrált vizes oldatának jelenlétében, előnyösen 20 °C-120 °C közötti hőmérséklet-tartományban reagáltatjuk.
Fázistranszfer-katalizátorként előnyösen alkalmazhatók pl. trialkil-benzil-ammónium- vagy tetraalkil-ammónium-Halogenidek, -hidroxidok, -hidrogénszulfátok az alkilcsoportban előnyösen 1-12 szénatommal, vagy koronaéterek, pl. 13-crown-4, 15-crown-5, vagy dibenzoI8-crown-6.
A kiindulási anyagok előállítása:
Azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben Ar és A jelentése egyezik az (I) általános képletnél megadottakkal, részben ismertek; a nem ismert vegyületeket az ismertekkel analóg módon lehet előállítani.
A (III) általános képletű vegyületek - melyek képletében L és m értéke 0, p értéke 1 - részben ismertek vagy az ismert vegyületekkel analóg módon lehet ezeket előállítani. Azokat, amelyeknél L értéke 0, m értéke
1,2 vagy 3, előnyösen 1, p értéke 0 vagy 1, a megfelelő (Xa) képletű, ismert klór- vagy bróm-vegyületekből - a képletben Y jelentése klór- vagy brómatom - lehet előállítani alkalikus hidrolízissel. A (III) általános képletű vegyületek - melyeknél L, m és p értéke egyidejűleg 0, Z jelentése kénatom - részben ismertek, vagy ismert módszerekkel előállíthatók, például - bizonyos esetekben - a megfelelő 2-klór-anilinekből és nátriumetil-xantátból kiindulva.
A C) eljárásváltozat során valamely (Ha) általános képletű vegyületet valamely (X) általános képletű vegyülettel átalakítunk, célszerűen inért, aprotikus oldószerben, 30-150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen vízmentes közegben, célszerűen ekvimoláris mennyiségben alkalmazott bázis jelenlétében.
Alkalmas oldószerek például: N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, N-metil-pirrolidon-2, dioxán, tetrahidrofurán, 1,2-dimetoxietán, 4-metil-2-pentanon vagy acetonitril.
A példaként említett oldószerek keverékeit is alkalmazhatjuk.
Bázisként például a következőket lehet felhasználni: alkálifém-amidok, -karbonátok, -hidroxidok, -alkoholátok vagy -hidridek, mint nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidroxid, nátrium-metilát, kálium-tercbutilát, nátrium-hidrid vagy nátrium-amid, vagy szerves bázisok, pl. tercier aminok mint trietil-amin, tributilamin, etil-morfolin vagy dimetil-amino-piridin vagy 1,5diaza-biciklo[5,4,0]-undeka-5-én (DBU).
Az átalakítás fázistranszfer-reakció feltételei között is végrehajtható, melynek során a reakciópartnereket megfelelő oldószerben - ilyenek például: éter, dioxán, tetrahidrofurán, metilén-klorid, Ν,Ν-dimetilform- vagy -acetamid, N-metil-pirrolidon-(2), alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogének, mint hexán, ciklohexán, benzol, toluol vagy xilol, anizol vagy klór-benzol erőteljes keverés közben, fázistranszfer-katalizátor és egy por alakú alkálihidroxid, mint nátrium- vagy káliumhidroxid vagy ezek koncentrált vizes oldatának jelenlétében, előnyösen 40 °C és 150 °C közötti hőmérséklet-tartományban reagáltatjuk egymással.
Alkalmas fázistranszfer-katalizátorok például a trialkil-benzil-ammónium- vagy tetraalkil-ammóniumHalogenidek, -hidroxidok, -hidrogénszulfátok, előnyösen 1-12 szénatomos alkilcsoportokkal vagy koronaéterek, mint pl. 12-crown-4, 15-crown-5, 18-crown6 vagy dibenzo-18-crown-6.
HU 208 692 Β
A D) eljárásváltozat során, melynél valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben E jelentése előnyösen brómatom, jódatom vagy trifluor-acetiloxi-, metán-szulfoniloxi-, benzol-, nitrobenzol-, brómbenzol-, vagy toluol-szulfoniloxi-csoport és E1 jelentése előnyösen klór- vagy brómatom - valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben Μ, Z, R1, g, L, m, p, X, R2 és n jelentése egyezik a már megadottakkal, L értéke előnyösen 1, vagy L és m vagy L, m és p egyidejűleg 0 - valamely (V) általános képletű vegyületté alakítunk, ugyanolyan reakciókörülményeket alkalmazva, mint amilyeneket az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló A) változatnál megadtunk.
Az (I) általános képletű vegyületeket az (V) és (VI) általános képletű vegyületekből célszerűen inért oldószerben, egy bázis jelenlétében állítjuk elő, ahogyan az első előállítási eljárásban megadtuk, előnyösen 100 °C-190 °C közötti hőmérséklet-tartományban. A reakciót előnyösen egy alkáli-jodid, pl. nátrium- vagy kálium-jodid jelenlétében folytatjuk le, adott esetben autoklávban, nyomás alatt.
Az előbbiekben leírt reakciókat célszerűen úgy folytatjuk le, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel, inért oldószerben, egy bázis jelenlétében átalakítjuk, majd elkülönítés nélkül a kapott (V) általános képletű vegyülethez valamely (VI) általános képletű vegyületet és adott esetben további mólekvivalens bázist és egy alkáli-jodidot (pl. kálium-jodidot) adunk, az elegyet 100-190 °C-ra hevítjük.
A kiindulási anyagok előállítása:
A (IV) általános képletű vegyületek, amelyekben E és E’ jelentése egyezik a (II) általános képletnél az E szubsztituenshez megadottakkal, ismertek. Ezek előállítása során valamely (XII) általános képletű vegyületben reakcióképes észtercsoportot alakítunk ki. így például olyan (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben E’jelentése előnyösen klór- vagy brómatom és E jelentése metán-szulfoniloxi-csoport, úgy állítunk elő, hogy valamely (XII) általános képletű vegyületet, melyben Ar jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal egyezik és E’ jelentése klór- vagy brómatom, metán-szulfokloriddal reagáltatunk -10 °C és +50 °C között, célszerűen inért oldószerben, egy bázis jelenlétében. Azokat a (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben E jelentése például brómatom, úgy állítjuk elő, hogy a (XII) általános képletű vegyületeket (E’jelentése klór- vagy brómatom) brómozószerekkel, mint pl. PBr3 vagy POBr3, kezeljük inért oldószerben, 0 °C és 100 °C között. Ezeket a vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (XIII) általános képletű vegyületet, melyben E’ jelentése klór- vagy brómatom és Ar jelentése egyezik a már megadottakkal, inért oldószerben, erős sav jelenlétében l-bróm-2,3-propándiollal átalakítunk valamely ismert ketálozó módszerre], 1,3-dioxolán képződése közben. A (XII) általános képletű vegyületek ismertek.
Az E) eljárásváltozat során, melynél valamely (VII) általános képletű vegyületet valamely (VIII) általános képletű vegyülettel (I) általános képletű vegyületté alakítunk, általában ugyanolyan reakciókörülményeket alkalmazunk, mint amilyeneket a (IV) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló B) változatnál megadtunk. A (VII) általános képletű ketonokat a (VIII) általános képletű glicerin-származékokkal erős sav jelenlétében, 75 °C-180 °C között előnyösen olyan oldószer-keverékben ketálozzuk, amely vízzel azeotróp keveréket képező inért oldószerből, mint pl. benzolból, toluolból, xilolból, klór-benzolból vagy ciklohexánból és egy alkoholból áll. A ketálozásnál előnyösen legalább 1,5 ekvivalensnyi erős savat használunk [a (VH) általános képletű azol-vegyületre számítva] és alkoholként 75 °C-150 °C közötti forráspontú alifás alkoholokat és/vagy 100 °C-150 °C közötti forráspontú kisebb szénatom számú diolok monoéterét alkalmazunk.
A kiindulási anyagok előállítása:
A (VII) általános képletű vegyületek ismertek és az irodalomban leírt módszerekkel előállíthatók.
A (VIII) általános képletű vegyületeket, melyeknél R1, g, L, m, p, X, R2 és n jelentése a (III) általános képletnél megadottakkal egyezik, L, m, p és n értéke egyidejűleg nem 0, és előnyösen L és m értéke egyidejűleg 0, úgy állítjuk elő, hogy a (III) általános képletű vegyületeket l-Halogén-2,3-propán-diolokkal az Org. Synth. Collect. Vol. I, p. 296 szerinti közleményben leírtakkal analóg módon átalakítjuk. Ebben az összefüggésben a Halogén klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. Azokat a (VIII) általános képletű vegyületeket, amelyekben L, m és p értéke egyidejűleg 0 és X, R2 és n jelentése egyezik a már megadottakkal, úgy állítjuk elő, hogy glicerint 1 ekvivalens bázis jelenlétében célszerűen inért oldószerben, 2-klór-benzazollal reagáltatunk. Azokat a (VIII) általános képletű vegyületeket, melyekben Z jelentése kénatom és L, m és p értéke egyidejűleg 0, úgy állítjuk elő, hogy a (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z jelentése kénatom, L, m és p értéke egyidejűleg 0, l-Halogén-2,3propán-diolokkal átalakítjuk, előnyösen legfeljebb 1 ekvivalens bázis és célszerűen inért oldószer jelenlétében.
Az F) eljárásváltozat során valamely (IX) általános képletű vegyületet valamely (X) általános képletű vegyülettel - melyben E, m, p, X, R2 és n jelentése egyezik a már megadottakkal, és ha p értéke 1, m értéke célszerűen 1 - vagy pedig valamely (XI) általános képletű vegyülettel - melyben Hal, X, R2 és n jelentése egyezik a megadottakkal - reagáltatunk célszerűen inért, szerves oldószerben 0 °C-180 °C, előnyösen 30 °C-120 ’C közötti hőmérsékleten. Ezt a reakciót előnyösen egy - célszerűen ekvimoláris menynyiségben alkalmazott - bázis jelenlétében folytatjuk le.
A (IX), (X) vagy (XI) általános képletű vegyületekből kiinduló, az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló szintéziseket bázis alkalmazása nélkül is kivitelezhetjük. A (IX), (X) vagy (XI) általános képletű reagenseket különböző mólarányok mellett alkalmazhatjuk, ez azt jelenti, hogy a (IX) vagy (X) vagy (XI) képletű vegyületeket feleslegben is alkalmazhat5
HU 208 692 Β juk, előnyösen azonban ekvimoláris mennyiségeket használunk.
Oldószerként például szénhidrogének jöhetnek számításba, általánosan éterek, mint dietil-éter, 1,2-dimetoxi-etán, tetrahidrofurán vagy dioxán, vagy acetonitril, butironitril, dimetilform- vagy -acetamid, aceton, 4metil-2-pentanon, metilén-klorid, kloroform, dimetilszulfoxid, anizol, klór-benzol, tetraklór-etán, vagy ezen oldószerek keverékei.
Alkalmas bázisként a B) eljárásváltozatnál példaként megnevezettek jöhetnek célszerűen számításba.
Az átalakítás fázistranszfer-reakció feltételei között is végrehajtható, a B) eljárásváltozatnál leírtak szerint.
A kiindulási anyagok előállítása:
A (IX) általános képletű vegyületek részben ismertek (ld. DOS 2804096, pl. a 21. példa); azokat a vegyületeket, amelyeknél Ar jelentése eltér az ismertektől, és/vagy amelyeknél g értéke 1 vagy 2, az ismertekkel (DOS 2804096) analóg módon lehet előállítani.
A (X) általános képletű vegyületek, amelyekben E, m, p, X2 és n jelentése egyezik a már megadottakkal, részben ismertek. Ez mindenekelőtt azokra a vegyületekre érvényes, amelyekben E jelentése klóratom.
Előnyben részesülnek mindazok a (X) általános képletű vegyületek, melyeknél E jelentése klóratom és - amennyiben p értéke 1 - m értéke 1. A (X) általános képletű vegyületeket, melyekben E jelentése klór- vagy brómatom, úgy állítjuk elő, hogy valamely (XIV) általános képletű savkloridot - a képletben m és p értéke egyezik a már megadottakkal - valamely (XV) általános képletű vegyülettel - a képletben X, R2 és n jelentése egyezik a (X) általános képletnél már megadottakkal - célszerűen inért, szerves oldószerben, 40 °C és 180 °C közötti hőmérsékleten átalakítunk. Ennek során egy 60 °C fölött forró inért oldószert, például benzolt, klór-benzolt vagy toluolt alkalmazunk, mely vízzel azeotróp keveréket képez és így alkalmas arra, hogy a keletkező vizet a reakciókeverékből eltávolítsuk.
A (XI) általános képletű vegyületek - melyek képletében Hal, X, R2 és n jelentése egyezik a már megadottakkal - ismertek vagy ismert módszerekkel előállíthatók.
Hasonlóképpen ismert módszerekkel lehet a (Ha) általános képletű alkáli- vagy földalkálifém-alkoholátokat képezni, amelynél M jelentése a megfelelő előbbi fématom.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításához előnyösen az A, B, C, D és F eljárásváltozatokat alkalmazzuk.
Az eljárásváltozatoktól és a hőmérséklet-tartománytól függően a reakcióidők néhány perctől néhány óráig tarthatnak.
A reakciótermékeket - szükség esetén - úgy tisztíthatjuk, hogy megfelelő oldószerből vagy oldószerkeverékből átkristályosítjuk, vagy kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk.
Az (I) általános képletű vegyületek diasztereomer racemátjait (cisz- vagy transz-alak) szokásos módon, például szelektív, frakcionált kristályosítással vagy oszlopkromatografálással lehet egymástól elválasztani.
Tekintettel arra, hogy a sztereokémiái konfiguráció már a (II) általános képletű közbenső terméknél is fennáll, a cisz- és transz-alakra történő szétválasztásra már ebben a fokozatban vagy még korábban, például a (IV) általános képletű vagy a (IX) általános képletű közbenső termékek fokozatánál is sor kerülhet.
A cisz- és transz-diasztereomer racemátokat szokásos módon optikai antipódjaira - cisz(+), cisz(-), illetve transz(+) és transz(-) - szét lehet választani.
Az (I) általános képletű vegyületek fent leírt előállítási eljárásait részletesen leírásunk alábbi példái és az ezek egy részéhez tartozó reakcióvázlatok szemléltetik:
az A) eljárást az 1. és 2. példa és az 1. reakcióvázlat; a B) eljárás különböző (L és p jelentésétől is függő) változatait a 3-15. példa és a 2-4. reakcióvázlat; a C) eljárást a 16-20. példa; a D) eljárást a 21-24. példa; az E) eljárást a 25. példa;
az F) eljárást a 26-28. példa és az 5. reakcióvázlat.
Amint fentebb már említettük, a B) és D) eljárás (III) általános képletű kiindulási vegyületeinek egy része, a szűkebb körű (Illa) általános képletnek - ahol R1 jelentése CH3- vagy C2H5-csoport, g értéke 0 vagy 2, m értéke 0,1,2 vagy 3, p értéke 0 vagy, amennyiben m értéke nem 0, 0 vagy
1,
X jelentése oxigén vagy - amennyiben m értéke 1, 2 vagy 3, vagy amennyiben m értéke 0 és n értéke 1 vagy 2 - oxigénatom vagy kénatom,
R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos nalkilcsoport, CH3O- vagy C2H50-csoport, fluor-, klór- vagy brómatom, vagy - amennyiben egyidejűleg p értéke 0 és n értéke 1 - C2H5O-csoport, n értéke 0, 1 vagy 2 és - amennyiben p értéke 1 - m értéke előnyösen 1 megfelelő vegyületek új, az irodalomban eddig le nem írt termékek. Ezek előállítási módjait általánosságban az alábbiakban, részletesen pedig a 29-33. példában ismertetjük és az ezekhez tartozó 6. és 7. reakcióvázlaton szemléltetjük.
A (Illa) általános képletű vegyületeket előnyösen oly módon állítjuk elő, hogy valamely (XVI) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és g jelentése egyezik a (Illa) általános képletnél megadottakkal vagy a vegyület sóját valamely (X) vagy (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - a (X) általános képletben
E jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, m értéke 1,2 vagy 3, p értéke 0 vagy 1,
X jelentése oxigén- vagy kénatom,
R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos nalkil-, CH3O-, C2H50-csoport, fluor-, klór- vagy brómatom vagy - amennyiben p értéke 0 és n értéke 1 - C2H5O-csoport, n értéke 0, 1 vagy 2, a (XI) általános képletben
Hal jelentése klóratom,
HU 208 692 Β
X jelentése oxigénatom, vagy amennyiben n értéke nem 0, akkor kénatom is lehet,
R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos nalkil-, CH3O-, C2H5O-csoport, fluor-, bróm- vagy klóratom, n értéke 0, 1 vagy 2.
A (Illa) általános képletű vegyületek előállítására irányuló, fent ismertetett eljárást célszerűen egy inért szerves oldószerben, 0 °C-180 °C közötti, előnyösen 30 °C120 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen egy bázis jelenlétében folytatjuk le, a bázist célszerűen ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. Ha a (XVI) általános képletű vegyületeket sók formájában használjuk, a bázist még a só-résznek megfelelő sztöchiometrikus mennyiséggel kiegészítjük. Ezen túlmenően a bázisból tetszés szerint további mennyiséget is alkalmazhatunk.
A (Illa) általános képletű vegyületeket bázis adagolás nélkül is előállíthatjuk a (XVI) és a (X) vagy (XI) általános képletű vegyületekből, amennyiben a (XVI) általános képletű vegyületeket nem sóként alkalmazzuk. A reagensek különböző mólarányokban adagolhatok, ez azt jelenti, hogy akár a (XVI), akár a (X) vagy (XI) általános képletű vegyületeket feleslegben alkalmazhatjuk, előnyösen ekvimoláris mennyiségeket használunk fel.
Oldószerként például szénhidrogének jöhetnek számításba, általánosan éterek, mint dietil-éter, 1,2-dimetoxi-etán, tetrahidrofurán vagy dioxán, vagy acetonitril, butironitril, dimetilform- vagy -acetamid, aceton, 4metil-2-pentanon, metilén-klorid, kloroform, dimetilszulfoxid, anizol, klór-benzol, tetraklór-etán vagy ezen oldószerek keveréke.
Alkalmas bázisok például a B) eljárásváltozatnál említett vegyületek.
A reakcióidők néhány perctől néhány óra hosszat tarthatnak.
Amennyiben szükséges, a kapott terméket tisztítás céljából megfelelő oldószerből vagy oldószerkeverékből átkristályosítjuk vagy kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk.
A kiindulási anyagok előállítása:
A (XVI) általános képletű vegyületek, amelyekben g értéke 0, ismertek. Azokat a vegyületeket, amelyekben g értéke 1 vagy 2 és R1 jelentése egyezik az (I) általános képletnél megadottakkal, az ismert vegyületekkel való analógia alapján úgy állítjuk elő, hogy megfelelő 4-metoxi-anilint bisz-(2-klór-etil)-aminnaI reagáltatunk és végül koncentrált vizes bróm-hidrogénnel történő fenol-éter hasítással kapjuk a kívánt terméket. A (X) és (XI) általános képletű vegyületek előállítási eljárását - a képletekben E, m, ρ, X, R2, n és Hal jelentése egyezik a már megadottakkal - a D) eljárásváltozatnál már leírtuk.
Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sói értékes mikrobaellenes gyógyszerek és különösen gombafertőzések megelőzésére és kezelésére alkalmasak embereknél és különféle emlősállatoknál.
Az új vegyületek in vitro igen hatásosak bőrgombák, mint pl. Trichophyton mentagrophytes, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum ellen; penészgombák mint pl. Aspergillus niger vagy élesztőgombák mint pl. Candida albicans, C. tropicalis, Torulopsis glabarate és Trichosporon cutaneum ellen, vagy protozoák mint Trichomonas vaginalis vagy T. fetus, vagy Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok ellen is.
A vegyületek in vivő is igen jó szisztemikus hatást mutatnak pl. az egér kísérleti vese-candidiasisánál, orális és parenterális alkalmazás esetén, pl. Candida albicans ellen. Hasonlóan jó hatás tapasztalható bőrmikózist előidéző kórokozókkal (pl. Trichophyton mentagrophites) szemben tengerimalacokon, orális, parenterális vagy helyi alkalmazás esetén.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben L, m és p értéke 0, és Z jelentése oxigén- vagy kénatom, továbbá A, Ar, X, R2 és n jelentése egyezik a már megadottakkal, különösen helyi kezelésre alkalmasak, azok pedig, amelyeknél L, m és p, különösen L és m értéke a megadott jelentések keretében nem 0, orális és parenterális alkalmazásra, valamint helyi kezelésre is egyaránt használhatók.
A humán gyógyászatban indikációs területként például a következők említhetők:
Trichophyton mentagrophytes és egyéb Trichophyton-fajták, Mikrosporon-fajták, Epidermophyton floccosum, sarjadzó gombák és bifázisos-, valamint penészgombák által előidézett bőrgombásodás és systemmikózis ellen.
Az állatgyógyászatban például az alábbi indikációs területek említhetők:
Valamennyi bőrgombásodás és system-mikózis, különösen azok, amelyeket a fent említett kórokozók idéznek elő.
A találmány tárgyát képezi még eljárás olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek nem toxikus, inért, gyógyszerészetileg alkalmas hordozóanyagok mellett egy vagy több találmány szerinti hatóanyagot tartalmaznak.
Nem toxikus, inért, gyógyszerészetileg alkalmas hordozóanyagokon szilárd, félszilárd vagy folyékony hígítószereket, töltőanyagokat és formáló anyagokat kell érteni.
A gyógyszerkészítmények például a következő formákban alkalmazhatók: tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, vizes oldatok, szuszpenziók és emulziók, adott esetben steril injekciós oldatok, nemvizes emulziók, szuszpenziók és oldatok, kenőcsök, krémek, paszták, spray-k stb.
A felsorolt gyógyszerkészítmények az összmennyiségre számítva célszerűen 0,01-99,0, előnyösen 0,0550 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak.
A gyógyszerkészítmények a találmány szerinti hatóanyagokon kívül más egyéb gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
A gyógyszerkészítményeket szokásos módon, ismert módszerekkel lehet előállítani, pl. a hatóanyagok) és a hordozóanyagok összekeverése útján.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket a humán- és állatgyógyászatban a már felsorolt betegségek megelőzésére, enyhítésére és/vagy gyógyítására lehet használni. A készítmények helyi, orális, parenterális, intraperitoneális és/vagy rectális alkalmazásban kerülnek felhasználásra.
HU 208 692 Β
Általában mind a humán- mind az állatgyógyászatban a találmány szerinti hatóanyagokat a testsúlyra számítva, 24 óránként kb. 0,05-kb. 200, előnyösen 0,1-100, különösen 0,5-30 mg/kg mennyiségben célszerű alkalmazni. A teljes napi mennyiséget 1-8, előnyösen 1-3 adagban lehet beadni.
Előfordulhat azonban, hogy az említett adagolástól el kell térni, összefüggésben a kezelendő alany fajtájával és testsúlyával, a betegség fajtájával és súlyosságával, a készítmény formájával és a gyógyszer alkalmazási módjával, valamint a beadás időpontjával, illetve intervallumával. Következésképpen egyes esetekben az előbbiekben említett hatóanyag mennyiségénél kevesebbet, más esetekben pedig többet kell előírni. A hatóanyag optimális adagolását és alkalmazási módját, a szakember könnyen meg tudja állapítani.
Az új (I) általános képletű vegyületeket protozoák által okozott betegségek kezelésére is lehet alkalmazni embernél és állatnál egyaránt, pl. a Trichomonas vaginalis és Entamoeba histolytica, valamint a Tripanosoma cruzi, Leishmania donovani által okozott fertőzések leküzdésére.
Az új vegyületeket orálisan vagy lokálisan lehet alkalmazni. Az orális alkalmazáshoz a szokásos gyógyszerészeti készítmények, pl. tabletták vagy kapszulák jöhetnek számításba. Az (I) általános képletű új vegyületek biocidként is hatékonyak. Különösen fitopatogén gombák elleni fungicid hatásukkal tűnnek ki; a növényi szövetbe már behatoló gombakártevő ellen is eredményesen használhatók. Ez különösen fontos és előnyös olyan gombás károsodások esetén, amelyek ellen a fertőzés megtörténte után az egyébként szokásosan alkalmazott fungicidek nem képesek megfelelő hatást kifejteni. Az új vegyületek hatásspektruma különböző fitopatogén gombák sokaságára terjed ki, mint pl. a Piricularia oryzae, Plasmopara viticola, különböző rozsdafajták, mindenekelőtt azonban Venturia inaequalis, Cerocospora beticola és valódi lisztharmat-gombák a gyümölcs-, zöldség-, gabona- és dísznövénytermesztésben.
Az (I) általános képletű új vegyületeket műszaki területeken is lehet alkalmazni, például favédőszerként, festékekben konzerválószerként, hideg-kenőanyagokban a fémmegmunkálás területén, vagy konzerválószerként fúró- és hűtő-kenőolajokban.
Az (I) általános képletű vegyületeket mint szóróporokat, emulgeálható koncentrátumokat, permetezhető oldatokat, porozószereket, pácokat, diszperziókat, granulátumokat vagy mikrogranulátumokat lehet alkalmazni a szokásos készítmények formájában.
A következő példák - korlátozó hatás nélkül találmányunk közelebbi megvilágítására szolgálnak.
Példák az A) változat szerinti előállítási eljárásokra
1. példa
3,95 g (12 mmól) 2-S,(R)-(2,4-diklór-fenil)-2-imidazol-1 -il-metil)-4-R,(S)-hidroxi-metil-1,3-dioxolán(ciszmódosulat) 36 ml absz. N,N-dimetil-formamiddal (DMF) készült oldatához 0,43 g (14,4 mmól) 80%-os nátrium-hidrid-olaj-diszperziót adunk. A hidrogénfejlődés abbamaradása után 30 percig kb. 45 °C-on keverjük az elegyet, majd 2,15 g (14 mmól) 2-klór-benzoxazol 3 ml absz. DMF-fel készült oldatát adjuk hozzá 5 perc alatt és utána 70 °C-on 17 óra hosszat tovább keverjük. Végül a DMF-et vákuum alatt (3-8 mbar) ledesztilláljuk. A maradékot 50 ml vízzel és 50 ml CH2Cl2-vel elegyítjük, kirázzuk, a fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist még háromszor CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített CH2Cl2-extraktumokat Na2SO4-tal szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot, 6,4 g sűrű olajat kovasavgél/CH2Cl2-oszlopon (0 2,6 cm, magasság 30 cm) kromatografáljuk. Ehhez a következő kovasavgélt alkalmazzuk: Kieselgel S, Riedel-de Haen, szemcsenagyság: 0,063-0,2 mm. Utána frakcionáltan eluálunk CH2Cl2-vel, a frakciókat vékonyréteg-kromatográfiának vetjük alá (DC). (DC-Fertigplatten, Kieselgel 60, F 254, Merck). Ezen a módon 4,6 g, közel tiszta 2-S,(R)-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-l-il-metil)-4-R,(S)-(benzoxazol2-il-oximetil)-] ,3-dioxolánt kapunk sűrű olaj formájában (hozam = 85%).
Elemzési adatok a C21H|7C12N3O4 (446,31) képlet alapján:
Számított értékek: C 56,52%, H 3,48%, N 9,42%;
Talált értékek: C56,l%, H3,8%, N9,l%.
az ’H-NMR-spektrum (CDC13) a várt szerkezetet igazolja.
Nitrát-képzés: 2,23 g-ot (5 mmól) az előbbiekben kapott sűrű olajos vegyületből 10 ml etil-acetát és 15 ml éter keverékében oldunk és az oldatot 5 ml 1 mólos HNO3/etil-acetát oldattal elegyítjük, melynek során kristályos csapadékot (nitrátot) kapunk. Ezután étert csepegtetünk mindaddig, amíg az oldat nem mutat további zavarosodást, a kristályt leszívatjuk, éterrel mossuk és megszárítjuk a kristályos terméket. 2,04 g 2-S,(R)-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-l-il-metil)-4R,(S)-(benzoxazol-2-il-oxi-metil)-l,3-dioxolán-nitrátot kapunk. Op.: 141-142 °C.
Elemzési adatok a C2iH18Cl2N4O7 (509,32) képlet alapján:
Számított értékek: C 49,52%, H 3,56%, Cl 13,92%, N 11,00%;
Talált értékek: C48,7%, H3,7%, Cl 13,7%,
N 10,7%.
Az előbbiekben leírtakkal lényegében azonos munkamódszerrel dimetilszulfoxidot, N,N-dimetil-acetátamidot vagy N-metil-pirrolidon-(2)-t, valamint ezen oldószereknek pl. tetrahidrofuránnal, dioxánnal, 1,2dimetoxi-etánnal vagy acetonitrillel alkotott keverékét is alkalmazhatjuk.
2. példa
Az 1. példa alapján, a (Ila) általános képletnek megfelelő vegyületet (A = =CH-csoport vagy nitrogénatom, Ar = 2,4-diklór-fenil-csoport, M=hidrogénatom) és a megfelelő (XI) általános képletű vegyületet alkalmazva a következő 1. táblázatban bemutatott (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő (L, m és p értéke egyidejűleg 0, Z jelentése oxigén). Az esetenként különböző A, X, R2 és n szubsztituensek, illetve indexek az 1. táblázatból kivehetők.
HU 208 692 Β
1. táblázat
1. reakcióvázlat: (Ila) + (Xla) -> (I) L, m, p = 0; Z = oxigénatom
| Vegyület száma | A | X | R2 | n | Bázis op. CC) | Analízis, % | Só | Op. (’C) | Analízis, % | 2,4 izomerek* | ||
| Számított | Talált | Számított | Talált | |||||||||
| 1.1 | -CH- | 0 | 6-C1 | 1 | 148-50 bázis | C 52,47 H3,36 N8.74 | 52,7 3,4 8,8 | Nitrát | 162-63 | C 46,39 H3,15 N 10,30 | 46,4 3,4 10,1 | cisz |
| 1.2 | N | 0 | - | 0 | 126-27 bázis | C 53,71 H 3,61 N 12,53 | 53,3 3,3 12,7 | - | cisz | |||
| 1.3 | =CH- | 0 | 5,6-(CH3)2- | 2 | 136-37 bázis | C 58,24 H4,46 N 8,86 | 57,9 4,3 8,6 | - | cisz | |||
| 1.4 | -CH- | s | - | 0 | bázis | C 54,55 H3,71 N 9,09 | 54,2 3,8 9,2 | Nitrát | 127-28 | C 48,01 H 3,45 N 10,66 | 48,4 3,7 10,6 | cisz |
| 1.5 | =CH- | s | 6-C1 | 1 | bázis | C 50,77 H 3,25 N 8,46 | 49,9 3.4 8.4 | Nitrát | 189-90 | C 45,05 H 3,06 N 10,01 | 45,1 3,3 9,7 | cisz |
| 1.6 | N | s | 6-C1 | 1 | 131-32 bázis | C 48,26 H 3,04 N 11,26 | 48,4 3,3 11,1 | - | cisz | |||
| 1.7 | =CH- | s | 6-OC2H5 | 1 | bázis | C 54,54 H4,18 N 8,30 | 53,8 4.3 8.3 | Nitrát | 189-90 | C 48,51 H3,89 N 9,84 | 48,6 4,1 9,3 | cisz |
| 1.8 | =CH- | N-CH3- | 0 | bázis | C 57,53 H 4,39 N 12,20 | 56,7 4,4 12,0 | - | cisz |
a cisz- és transz- a dioxolángyűrű 2-, ill. 4-helyzetében lévő azolil-metil és (szubszt.)-oximetil-csoportra vonatkozik
Példák a B) változat szerinti előállítási eljáráshoz
3. példa
1,84 g (11 mmól) 2-merkapto-benztiazol 25 ml absz. DMF-ben készült oldatához 0,330 g (11 mmól) 80%-os nátrium-hidrid-olaj-diszperziót adunk. A hidrogénfejlődés befejeztével 4,06 g (10 mmól) 2-S,(R)(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-1 -il-metil)-4-R,(S)-metánszulfonil-oxi-metil-l,3-dioxolán 13 ml absz. DMF-ben készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez és 90 °C-on 8 óra hosszat keverjük. Utána a DMF-et forgó elpárologtatón vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 30 ml vízzel és 40 ml CH2Cl2-vel elegyítjük és kirázzuk. A fázisok szétválasztása után a vizes fázist CH2Cl2-vel még kétszer extraháljuk. Az egyesített CH2Cl2-extraktumokat szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgél/CH2Cl2-oszlopon (Kieselgel S, Riedel-de Haen, 0,063-0,2 m/m) az 1. példában leírtakkal analóg módon kromatografáljuk. A DC szerint egységes frakciókat (1. 1. pl.) egyesítjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 4,03 g 2-S,(R)-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-l-il-metil)-4-R,(S)-(benztiazol-2-iltiometil)-l,3-dioxolánt (az elméleti hozam 84%-a) kapunk nagy viszkozitású olaj formájában.
Elemzési adatok a C21Hi7Cl2N3O2S2 (478,44) képlet alapján:
Számított értékek: C 52,72%, H 3,58%, N 8,78%, S 13,40%;
Talált értékek: C52,l%, H 3,5%, N 8,6%,
S 13,1%.
4. példa
4,07 g (10 mmól) cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-l-il-metil)-4-metánszulfonil-oxi-metil-l,3-dioxo Ián, 2,0 g (13 mmól) 2-merkapto-benztiazol és 1,5 g (15 mmól) trietilamin 25 ml aceto-nitrilben készült oldatát visszafolyatás alkalmazása mellett főzünk. Az oldószert végül forgó elpárologtatón vákuumban eltávolítjuk és a maradékot a 3. példában leírt módon feldolgozzuk, majd Kieselgel S oszlopon kromatografáljuk. 4,3 g 2-S,(R)-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-lil-metil)-4,R(S)-benztiazol-2-il-metil)-1,3-dioxolánt kapunk (az elméleti hozam 90%-a) sűrű olaj formájában (’H-NMR-spektrum és DC-eredmény a 3. példa szerint kapott anyagéval azonos).
5. példa
A 3. példa szerint járunk el, és a (Ilb) általános képletű - a képletben A jelentése =CH-csoport -, illetve a (IIc) általános képletű - amelyben A jelentése nitrogénatom - valamint a megfelelő (Illb) általános képletű - a képletben M jelentése hidrogénatom, Z jelentése kénatom, L, m és p értéke 0 - vegyületeket alkalmazva a 2. táblázatban bemutatott (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. Az (I) általános képletben Z jelentése kénatom, L, m és p értéke 0.
HU 208 692 Β
2. táblázat 2. reakcióvázlat:
(Db) vagy (He) + (Illb) (I)
| Vegyület száma | A | X | R2 | n | Analízis, % | 2-4-izomerek | |
| Számított | Talált | ||||||
| 2.1 | =CH- | oxigén | - | 0 | C 54,55 H3.71 N9,09 S6.94 | 53,9 3,7 8,9 7,2 | cisz |
| 2.2 | N | oxigén | - | 0 | C 51,84 H 3,48 N 12,09 S6,92 | 51,9 3,4 12,0 7,0 | cisz |
| 2.3 | “CH- | S | Z-CO-CgHs- | 1 | C 57,73 H3,63 N7,21 | 57,1 3,8 7,2 | cisz |
| 2.4 | =CH- | S | 7-COOCH3- | 1 | C 51,49 H 3,57 N 7,83 | 50,8 3,65 7,75 | cisz |
| 2.5 | =CH- | S | 7-C1 | 1 | C 49,18 H3,14 N8.19 | 49,0 3,2 8,1 | cisz |
| 2.6 | =CH- | S | 6-CH3- | 1 | C 53,66 H 3,89 N 8,53 | 53,4 3,9 8,4 | cisz |
| 2.7 | =CH- | S | 6-OC4H9- | 1 | C 54,54 H4,58 N7,63 S 11,65 | 53,6 4.5 7,3 11.5 | cisz |
| 2.8 | “CH- | -N-CH3- | - | 0 | C 55,58 H4,24 N 11,79 | 55,2 4,4 11,5 | cisz |
6. példa
2,11 g (10 mmól) 2-(4-hidroxi-fenil)-benzoxazol 50 ml absz. DMF-ben készült oldatához 0,33 g (11 mmól) 80%-os nátrium-hidrid-olaj-diszperziót adagolunk részletekben. A hidrogénfejlődés befejeztével 4,07 g (10 mmól) cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2(imidazol-1 -il-metil)-4-metánszulfonil-oxi-metil-1,3dioxolánt adunk az elegyhez és 75 °C-on 7 óra hoszszat keverjük. Utána a DMF kb. 60%-át vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz keverés és hűtés közben kb. 50 ml vizet adunk, amikor is kristályos csapadékot kapunk. További egy órás keverés (2-6 ’Con) után a kristályos terméket leszívatjuk, vákuumban szárítjuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. 3,2 g (az elméleti hozam 61,3%-a) tiszta cisz2-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-l-il-metil)-4-[(4benzoxazol-2-il)-fenoxi)-metil]-l,3-dioxolánt kapunk; op.: 170-171 ’C.
Elemzési adatok a C27H2iCl2N3O4 (522,40) képlet alapján:
Számított értékek: C 62,08%, H 4,05%, N 8,04%, Talált értékek: C61,6%, H4,0%, N7,9%.
Ugyanezzel az eljárási módszerrel, azonos metánszulfonátból és 5-klór-2-(hidroxi-fenil)-benzoxazolból kiindulva, 63% hozammal tiszta cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-1 -il-metil)-4-[(4-(5-klór-benzoxazol2-il)-fenoxi)-metil]-l,3-dioxolánt kapunk; op.: 196— 197 ’C.
Elemzési adatok a C27H2oCl3N304 (556,85) képlet alapján:
Számított értékek: C 58,24%, H3,62%, N 7,55%; Talált értékek: C57,8%, H3,7%, N7,4%.
7. példa
1,48 g (5 mmól) 2-(4-(4-hidroxi-fenil)-piperazin-lil)-benzoxazol (1. 29. példa) 20 ml absz. N,N-dimetilformamidban (DMF) készült oldatához 154 mg (5,13 mmól) 80%-os nátrium-hidrid-olaj-diszperziót adunk szobahőmérsékleten. A hidrogénfejlődés befejeztével 2-S,(R)-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-l-il-metil)-4-(R),(S)-metánszulfonil-oxi-metil-l,3-dioxolán (cisz-alak) 15 ml absz. DMF-ben készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez és 100 ’C-on 4,5 óra hosszat keverjük. A reakciót nitrogén-gáz alatt hajtjuk végre. Utána a DMF-et forgó elpárologtatón vákuumban (4-16 mbar) ledesztilláljuk, a maradékot CH2Cl2-vel és vízzel elegyítjük és átrázzuk. A vizes fázist híg sósavval kb. pH = 6-ra állítjuk be. A fázisok szétválasztása után a vizes fázist még kétszer CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített metilén-klorid extraktumokat Na2SO4-tal szárítjuk,
HU 208 692 B szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. 1,75 g (az elméleti hozam 57,7%-a) tiszta 2-S,(R)-(2,4-diklór-fenil)-2(imidazol-l-il-metil)-4-R,(S)-[4-(4-benzoxazol-2-il)piperazin-1 -il)-fenoxi-metil]-1,3-dioxolánt kapunk; op.: 169-170 °C.
Elemzési adatok a C31H29C12N5O4 (606,53) képlet alapján:
Számított értékek: C 61,39%, H4,82%, Cl 11,69%, N 11,55%;
Talált értékek: C60,7%, H4,8%, Cl 12,0%,
N 11,3%.
8. példa
A 7. példa szerint járunk el, amikor is 2-S,(R)-(2,4diklór-fenil)-2-(imidazol-l-il-metil)- vagy -(1,2,4-triazol-1 -il-metil)-4-R,(S)-metánszulfonil-oxi-metil-1,35 dioxolán (IIb vagy IIc képlet, amelyekben A jelentése =CH-csoport vagy nitrogénatom), valamint a (lile) általános képletű 4-(4-hidroxi-fenil)-piperazin-l-il-származékokat - a képletben M jelentése hidrogénatom, Z jelentése oxigénatom, L értéke 1, m és p értéke 0 10 alkalmazva a 3. táblázatban bemutatott (la) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. Az (la) általános képletben Z jelentése oxigénatom, m és p értéke 0.
3. táblázat
3. reakcióvázlat:
(IIb) vagy (IIc) + (IHb) -> (la)
| Vegyület száma | A | R1 | X | R2 | n | Analízis, % | Op.CC) | |
| Számított | Talált | |||||||
| 3.1 | N | H | oxigén | - | 0 | C 59,31 H4.65 N 13,83 | 59,5 4,6 13,7 | 172-3 |
| 3.2 | =CH- | H | oxigén | 6-C1 | 1 | C 58,09 H4.40 N 10,93 | 57.9 4,3 10.9 | 144-5 |
| 3.3 | N | H | oxigén | 6-C1 | 1 | C 56,13 H4.24 N 13,09 | 55,9 4,1 13,0 | 139-40 |
| 3.4 | =CH- | H | oxigén | 5-CH3 | 1 | C 61,93 H4.90 N 11,29 | 61,8 5,0 11,0 | 173-4 |
| 3.5 | =CH- | H | S | 6-C1 | 1 | C 56,67 H 4,30 N 10,66 | 56,2 4,7 10,4 | 121-2 |
| 3.6 | N | H | S | 6-C1 | 1 | C 54,76 H4.14 N 12,77 | 54,0 4,1 12,3 | 146-7 |
| 3.7 | =CH- | H | S | 6-OC2H5 | 1 | C 59,46 H4.99 N 10,51 | 59,4 5,0 10,3 | 172-3 |
| 3.8 | N · | H | s | 6-OC2H5 | 1 | C 57,57 H4.83 N 12,59 | 57,5 4,8 12,2 | 173-4 |
| 3.9 | =CH- | ch3 | oxigén | 5-CH3 | 1 | C 62,96 H5.44 N 10,80 | 62,6 5,4 10,6 | 160-1 |
| 3.10 | N | ch3- | oxigén | 5-CH3 | 1 | C 61,01 H5.28 N 12,94 | 61,2 5,3 12,6 | - |
| 3.11 | =CH- | ch3- | S | 5- C1 6- CH3 | 2 | C 58,41 H 4,90 N 10,02 S 4,59 | 58,6 4,9 9,8 4,7 | - |
HU 208 692 Β
9. példa
3,71 g (12 mmól) l-(4-hidroxi-fenil)-4-(benzoxazol-2-il-metil)-piperazin 45 ml absz. DMF-ben készült oldatához 370 mg (12,31 mmól) 80%-os nátriumhidrid-olaj-diszperziót adunk, majd a hidrogén-fejlődés befejeztével 5,0 g cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-1 -il-metil)-4-metánszulfonil-oxi-metil-1,3-dioxolán (Ilb) 35 ml absz. DMF-ben készült oldatával elegyítjük és 95 °C-on 3 óra hosszat keverjük. A továbbiakban a 12. példában leírt módon dolgozzuk fel a kapott terméket. A metilén-klorid-extrakt-maradékot (8,5 g) kovasavgél/CH2Cl2-oszlopon (Kieselgel S, 0
2,6 cm, magasság 32 cm) kromatografáljuk CH2C12vel és CH2C12/C2H5OH keverékével végrehajtott frakcionált eluálás közben. A DC szerint egységes frakciókat egyesítjük és 5,7 g csaknem tiszta cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-1 -il-metil)-4-[4-(4-(benzoxazol2-il-metil)-piperazin-1 -il)-fenoxi-metil]-1,3-dioxolánt kapunk, amit metanolból átkristályosítjuk. 3,75 g tiszta vegyületet nyerünk, op.: 139-140 °C (az elméleti hozam 50,3 %-a).
Elemzési adatok a C32H3,C12N5O4 (620,55) képlet alapján:
Számított értékek: C 61,94%, H 5,04%, N 11,29%; Talált értékek: C61,7%, H5,l%, NI 1,2%.
10. példa
A 9. példában leírtakkal elvben azonos módon 10 mmól 4-(4-hidroxi-fenil)-l-(benzoxazol-2-il-metil)piperazin 90 ml absz. 1,2-dimetoxi-etánban készített oldatát 1,19 g (10,6 mmól) kálium-terc-butiláttal és 10 perces keverés után - 10 mmól (Ilb) általános képletű vegyülettel elegyítjük, majd 6 óra hosszat visszafolyatás alkalmazásával főzzük. Utána az oldószert vákuumban párologtatjuk, majd a terméket a 9. példában leírt módon feldolgozzuk és kromatografáljuk. 2,7 g (az elméleti hozam 44,8%-a) cisz-2-(2,4-diklór-fenil)2-imidazol-l-il-metil-4-[4-(4-(benzoxazol-2-il-metil)piperazin-l-il)-fenoxi-metil]-l,3-dioxolánt kapunk metanolból való átkristályosítás után.
11, példa
A 9. példa szerint járunk el, és a (Ilb) általános képletű (A jelentése =CH- csoport) vagy a (IIc) általános képletű (A jelentése nitrogénatom) vegyületet, valamint a megfelelő (Ilid) általános képletű 4-(4-hidroxi-fenil)-piperazin-l-il-származékot alkalmazva - a képletben M jelentése hidrogénatom, Z jelentése oxigénatom, L értéke 1 - a 4. táblázatban bemutatott (Ib) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. Az (Ib) általános képletben p értéke 0, Z jelentése oxigénatom.
4. táblázat 4. reakcióvázlat:
(Ilb) vagy (IIc) + (Ilid) -> (Ib)
| Vegyület száma | A | R1 | m | X | R2 | n | Analízis, % | Op. (”C) | |
| Számított | Talált | ||||||||
| 4.1 | N | H | 1 | oxigén | - | 0 | C 59,91 H 4,87 N 13,52 | 60,0 5,0 13,4 | 148-9 |
| 4.2 | =CH- | H | 1 | oxigén | 5,6-(CH3)2 | 2 | C 62,96 H 5,44 N 10,80 | 63,1 5,6 10,4 | 156-7 |
| 4.3 | N | H | 1 | oxigén | 5,6-(CH3)2 | 2 | C 61,02 H5,28 N 12,94 | 60.7 5,3 12.7 | 165-6 |
| 4.4 | =CH- | H | 1 | oxigén | 5-C1 | 1 | C 58,68 H4,62 N 10,69 | 58,7 4,9 10,6 | - |
| 4.5 | N | H | 1 | O | 5-C1 | 1 | C 56,76 H4,46 N 12,80 | 56,6 4,4 12,4 | - |
| 4.6 | =CH- | H | 1 | S | - | 0 | C 60,37 H4.91 N 11,00 | 59.6 4,9 10.7 | 135-6 |
| 4.7 | N | H | 1 | S | - | 0 | C 58,40 H4,74 N 13,18 | 58,1 4,7 13,4 | 125-6 |
HU 208 692 Β
| Vegyület száma | A | R1 | m | X | R2 | n | Analízis, % | Op. (’C) | |
| Számított | Talált | ||||||||
| 4.8 | -CH- | H | 1 | 0 | H 1 4,5-C \\ CH 1 CH // -c 1 H | 2 | C 64,48 H4.96 H 10,45 | 64,2 4,9 10,0 | 183-4 |
| 4.9 | CH | ch3- | 1 | oxigén | - | 0 | C 62,96 H5,44 N 10,80 | 62.7 5,3 10.8 | - |
| 4.10 | CH | ch3- | 1 | S | - | 0 | C61.44 H5.31 N 10,54 | 61,1 5,0 10,3 | - |
| 4.11 | -CH- | H | 3 | oxigén | - | 0 | C 62,96 H 5,44 N 10,80 | 62.4 5,5 10.5 | - |
| 4.12 | N | H | 3 | oxigén | - | 0 | C 61,02 H5,28 N 12,94 | 50,8 5,2 12,5 | 83-4 |
| 4.13 | =CH- | H | 3 | oxigén | 5-C1 | 1 | C 59,79 H 5,02 N 10,25 | 58,9 5,0 9,9 | - |
| 4.14 | =CH- | H | 3 | S | - | 0 | C 61,44 H5,31 N 10,54 | 61.3 5,4 10.4 | - |
| 4.15 | =CH- | ch3- | 3 | oxigén | - | 0 | C 63,90 H5.81 N 10,35 | 62,9 5.7 9.8 | - |
| 4.16 | N | ch3- | 3 | oxigén | - | 0 | C 62,04 H5,65 N 12,40 | 61,8 5,7 12,2 | - |
| 4.17 | =CH- | ch3- | 3 | S | - | 0 | C 62,42 H5,68 N 10,11 S 4,62 | 62,0 5,4 10,1 4,3 | - |
72. példa
1,93 g (5 mmól) l-(4-hidroxi-fenil)-4-(4-benzoxazol-2-il)-benzil)-piperazin 20 ml absz. DMF-ben készült oldatát 154 mg (5,13 mmól) 80%-os NaH-olajdiszperzióval keverjük össze, a hidrogén-fejlődés befejeztével 2,09 g (5,14 mmól) cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-l-il-metil)-4-metánszulfonil-oxi-metil-l,3-dioxolán (Ilb) 15 ml absz. DMF-ben készített oldatával elegyítjük és 100 °C-on 8 óra hosszat keverjük. Ezután a kapott terméket a 7. példában leírt módon feldolgozzuk. A metilén-klorid-extrakt maradékot (3,5 g) kovasavgéI/CH2Cl2-oszlopon (Kieselgel S, 0 2,0 cm, magasság 30 cm) a 9. példában ismertetett módon kromatografáljuk. Az egységes frakciók egyesítése és bepárlása után 1,79 g (az elméleti ho60 zam 51 %-a) cisz-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-l-ilmetil)-4-[4-(4-(benzoxazol-2-il)-benzil)-piperazin-1 il)-fenoxi-metil]-l,3-dioxolánt kapunk nagy viszkozitású olaj formájában.
Elemzési adatok (696,65)
Számított értékek: C 65,52%, H5,06%, N 10,05%;
Talált értékek: C65,6%, H5,l%, N9,7%.
Ugyanezzel az eljárási módszerrel a (He) általános képletű metánszulfonátból kiindulva a megfelelő 1,2,4triazol- 1-il-metil-vegyületet, cisz-2-(2,4-diklór-fenil)2-(l,2,4-triazol-l-il-metil)-4-[4-(4-(benzoxazol-2-il)benzil)-piperazin-1 -il)-fenoxi-metil]-1,3-dioxolánt kapjuk nagy viszkozitású olaj formájában. A terméket metanolos közegben HCl/éterrel mono-hidrokloriddá alakítjuk. Op.: 140-141 °C.
HU 208 692 Β
Elemzési adatok a C37H35C13N6O4 (734,11) képlet alapján:
Számított értékek: C 60,54%, H4,81%, N 11,45%, Cl 4,83%;
Talált értékek: C60,0%, H 4,8%, N 10,9%,
Cl 5,3%.
Az elméleti hozam: 32%.
13. példa
A12. példában leírt módon eljárva az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-l-il-metil)-4[4-(4-(benztiazol-2-il)-benzil)-piperazin-l-il)-fenoximetil]-l,3-dioxolán; op.: 156-157 ’C.
Elemzési adatok a C37H35C13N6O4 (734,11) képlet alapján:
Számított értékek: C 60,54%, H 4,81%, N 11,45%, Cl 4,83%;
Talált értékek: C60,0%, H4,8%, N 10,9%,
Cl 5,3%.
cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-( 1,2,4-triazol-1 -il-metil)4-[4-(4-(4-(benztiazoI-2-iI)-benzil-piperazin-l-il)-fep' oxi-metil]-l,3-dioxolán; op.: 164-165 °C.
Elemzési adatok a C37H34C12N6O3S (713,71) képlet alapján:
Számított értékek: C 62,27%, H 4,80%, N 11,78%; Talált értékek: C62,5%, H4,8%, Nll,7%.
14. példa
230 mg nátrium 20 ml absz. etanolban frissen készített oldatához 3,25 g (10 mmól) 4-(4-hidroxi-fenil)l-(benztiazol-2-il-metil)-piperazin 30 ml absz. etanolban készített oldatát csepegtetjük szobahőmérsékleten, keverés közben, utána még 15 percig keverjük, majd fokozatosan 4,07 g (Ilb) általános képletű vegyületet adagolunk szobahőmérsékleten, végül az elegyet viszszafolyatás alkalmazása mellett főzzük. Ezután forgó elpárologtatóban vákuum segítségével az etanolt ledesztilláljuk és a maradékot 80 ml CH2Cl2-vel és 25 ml vízzel felvesszük. Az elegy átkeverése és a fázisok elválasztása után a vizes fázist CH2Cl2-vel még kétszer extraháljuk. Az egyesített CH2Cl2-extraktumokat szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az extraktmaradékot (6,7 g) 15 ml etil-acetátban oldjuk és röviddel a zavarosodási határ előtt étert adunk hozzá. Kristályosodás után a leszívatott terméket etil-acetátból még egyszer átkristályosítjuk. 3,92 g tiszta cisz-2-(2,4diklór-fenil)-2-(imidazol-l-il-metil)-4-[4-(4-(benztiazol-2-il-metil)-piperazin-l-il)-fenoxi-metil]-l,3-dioxolánt kapunk; op.: 135-136 ’C (1.11. példa, 4. táblázat, 4.6 sz. vegyület).
15. példa
2,56 g (7,6 mmól) 4-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)l-(benzoxazol-2-il-metil)-piperazin, 40 ml toluol, 8 ml 50%-os nátronlúg, 2,86 g (7 mmól) (Ilb) képletű vegyület (1. 2. táblázat) és 0,35 g tetrabutil-ammóniumbromid keverékét 100 ’C-on intenzíven keverjük. Ezután a fázisokat szétválasztjuk és a koncentrált nátronlúgot éterrel kétszer kimossuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel kétszer kimossuk, szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az extrakciós maradékot (4,3 g) kovasavgél/CH2Cl2-oszlopon (Kieselgel S, 0 2,0 cm, magasság 30 cm) a 9. példában leírt módon kromatografáljuk. A DC szerint egységes frakciók egyesítése és bepárlása útján 3,15 g (az elméleti hozam 69,4%) tiszta cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-l-ilmetil)-4-[4-(4-benzoxazol-2-il-metil)-piperazin-1 -ilj-S, /^-'dimet7lffefröx1-metit]-l;3'-dioxöláht'káp'űnkTTraU.
példát is, 4. táblázat, 4.8 sz. vegyület).
Elemzési adatok:
Talált értékek: C62,6%, H5,3%, N 10,5%.
Ugyanezzel az eljárási módszerrel a (Db) általános képletű vegyületet és a megfelelő benztiazol-2-il-me15 til-piperazin származékot alkalmazva cisz-2-(2,4-diklór-fen i l)-2-(imidazol·-1 -il-metil )-4- [4- (benztiazol^.
''l-metil)-piperazin-l-iÍ)-2,6-dimetÍl-fenoxi-metiÍ]-l,3dioxolánt kapunk 79,3%-os hozammal (1. 16. példát is,
4. táblázat 4.9 sz. vegyület), elemanalízisnél talált ada20 tok: C 61,2%, H 5,1%, N10,2%; a (Ilb), illetve a (IIc) , általános képletű vegyület és a 4-(4-hidroxi-3,5-dime- / til-fenil)-l-(5-metil-benzoxazol-2-il)-piperazin alkal- f mazásával cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-l-il-/ tpetjl)T.‘t[4-(4-(5:metil-benzoxazol-2-il)-piperazin-lti'
25l)-2,6-dimetil-fenoxi-metil]-1,3-dioxolántkapunk}” elemzési adatok: számított: C 62,96%, H 5,4%, N 10,80%; talált: C62,5%, H 5,3%, N 10,6%; a megfelelő triazolszármazékot alkalmazva cisz-2-(2,4-diklórfenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il-metil)-4-[4-(4-(5-metil-benz30 oxazol-2-il)-piperazin-l-il)-2,6-dimetil-fenoxi-metil]1,3-dioxolánt kapunk nagy viszkozitású olaj formájában, 78,4%-os hozammal.
Elemzési adatok:
Számított értékek: C 61,01%, H 5,28%, N 12,94%;
Talált értékek: C61,l%, H5,l%, N 12,7%.
A továbbiakban ugyanígy járunk el és a (Ilb) általános képletű analóg 2-(4-klór-fenil)-vegyületből és a megfelelő piperazin-származékból kiindulva cisz-2(4-kIórfenil)-2-(imidazol-l-il-metil)-4-[4-(4-(5-etil40 benzoxazol-2-il)-piperazin-l-il)-fenoxi-metil]-l,3dioxolánt kapunk 70,2%-os hozammal, op.: 106— 108 ’C.
Elemzési adatok a C33H34C1N5O4 (600,13) képlet alapján:
Számított értékek: C 66,05%, H5,71%, NI 1,67%;
Talált értékek: C65,7%, H5,6%, N 11,3%.
Példák a C) változat szerinti előállítási eljáráshoz
16. példa
3,29 g (10 mmól) cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-l-il-metil)-4-hidroxi-metil-l,3-dioxolán 40 ml absz. DMF-ben készített oldatához 0,34 g (11,3 mmól)
80%-os nátrium-hidrid-olaj-diszperziót adunk, 25 per55 cig 40 ’C-on keverjük, majd a hidrogén-fejlődés befejeztével a keverékhez 40 ’C-on 1,85 g (11 mmól) 2klór-metil-benzoxazol 7 ml absz. DMF-ben készített ' ) oldatát csepegtetjük, utána 50 ’C-on a keverést 2,5 óra / hosszat folytatjuk. A DMF ledesztillálása után az 1. h példában leírt módon a maradékot feldolgozzuk. A /
HU 208 692 Β métilén-klorid-extraktumot kovasavgél/CH2Cl2 oszlopon (Kieselgel S, 0,063-0,2 mm, 0 2,6 cm, magasság 36 cm) kromatografáljuk, utána CH2C12 és CH2C12/C2H5OH keverékkel frakcionáltan eluálunk. A DC szerint egységes frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 1,26 g (az elméleti hozam 27,4%-a) tiszta 2-S,(R)-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol1- il-metil)-4-R,(S)-[(benzoxazol-2-il-metil-oxi)-metil]1,3-dioxolánt kapunk nagy viszkozitású olaj formájában.
Elemzési adatok a C22H]9C12N3O4 (460,33) képlet alapján:
Számított értékek: C 57,40%, H4,16%, N9,13%; Talált értékek: C 56,8%, H 4,4%, N 8,8%; az 'H-NMR-spektrum (CDC13) igazolta a szerkezetet.
17. példa
A 16. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 2-klór-metil-6-klór-benzoxazol helyett
2- klór-metil-benztiazolt alkalmazunk; az eljárás eredményeként cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-l-ilmetil)-4-[benztiazol-2-il-metiloxi)-metil]-l,3-dioxolánt kapunk sűrűnfolyó olaj formájában, 17%-os hozammal.
Elemzési adatok a C22H19C12N3O3S (476,40) képlet alapján:
Számított értékek: C 55,47%, H4,02%, N8,82%; Talált értékek: C55,3%, H4,3%, N8,6%.
18. példa
A 6. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy 2-klór-metil-6-klór-benztiazolból és cisz-2-(4-klór-fenil)-2-(imidazol-1 -il-metil-4-hidroximetil-l,3-dioxolánból indulunk ki, és cisz-2-(4-klór-fenil)-2-(imidazol-1 -il-metil)-4-[(6-klór-benztiazol-2-ilmetiloxi)-metil]-l,3-dioxolánt kapunk sűrűnfolyó olaj formájában, 19%-os hozammal.
Elemzési adatok a C22H|9C12N3O3S (476,40) képlet alapján:
Számított értékek: C 55,47%, H 4,02%, N 8,82%,
S 6,73%;
Talált értékek: C55,0%, H 3,8%, N8,7%,
S 6,6%.
19. példa
4,9 g (15 mmól) cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-imidazol-l-il-metil)-4-hidroxi-metil-l,3-dioxolán 50 ml absz. Ν,Ν-dimetil-formamidban készült oldatához 0,55 g (18,2 mmól) 80%-os nátrium-hidrid-olaj-diszperziót adunk. Az elegyet 40 °C-on 40 percig keverjük, majd 5,25 g (18,2 mmól) 2-(4-bróm-metil-fenil)benzoxazolt adunk hozzá és 80 °C-on 16 óra hosszat tovább keverjük. Végül a kapott terméket az 1. példában leírt módon feldolgozzuk. A CH2-Cl-extraktummaradékot (8,4 g sűrű olaj) kovasavgél/CH2Cl2-oszlopon (Kieselgel S, 0 2,6 cm, magasság 37 cm) a 6. példában leírt módon kromatografáljuk. A DC szerint egységes frakciók bepárlása után 4,38 g (az elméleti hozam 54,5%-a) kristályos, tiszta cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-1 -il-metil)-4-[(4-(benzoxazol-2-il)benzil)-oxi-metil]-l,3-dioxolánt kapunk. Az anyagot metanolból átkristályosíthatjuk (op.: 111-112 °C). Elemzési adatok a C28H23C12N3O4 (536,43) képlet alapján:
Számított értékek: C 62,69%, H 4,32%, N 7,83%; Talált értékek: C62,4%, H4,4%, N 7,6%.
Nitrát-képzés: a kapott bázisból 1,93 g-ot (3,6 mmól) 15 ml etil-acetátban oldunk és 3,6 ml 1 mólos HNO3/etil-acetát oldattal elkeverjük. Ezután étert adagolunk mindaddig, amíg további csapadék nem képződik és leszívatjuk. 2,05 g (az elméleti nitrát-hozam 95,3%-a) cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-lil-metil)-4-[4-(benzoxazol-2-il)-benzil)-oxi-metil]-l,2dioxolán-nitrátot kapunk; op.: 121-122 °C.
Elemzési adatok a C28H24C12N4O7 (599,45) képlet alapján:
Számított értékek: C 56,10%, H4,04%, N 9,35%; Talált értékek: C55,5%, H4,0%, N9,2%.
20. példa
A19. példában leírt módon eljárva az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-l-il-metil)-4[(4-(5-klór-benzoxazol-2-il)-benzil)-oxi-metil]-l,3-dioxolán, op.: 122-123 ’C;
Elemzési adatok a C2gH22Cl3N3O4 (570,88) képlet alapján:
Számított értékek: C 58,91%, H 3,88%, N 7,36%; Talált értékek: C58,l%, H3,9%, N 7,3%.
cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-l-il-metil)-4[(4-(benztiazol-2-il)-benzil)-oxi-metil]-l,3-dioxolán; Elemzési adatok a C28H23C12N3O3S (552,50) képlet alapján:
Számított értékek: C 60,87%, H 4,20%, N 7,61%; Talált értékek: C60,2%, H3,8%, N7,5%.
cisz-(4-fluor-fenil)-2-( 1,2,4-triazol-1 -il-metil)-4[(4-(benztiazol-2-il)-benzil)-oxi-metil]-l,3-dioxolán; op.: 108-109 ’C.
Elemzési adatok a C28H23C12N3O3S (552,50) képlet alapján:
Számított értékek: C 60,87%, H 4,20%, N 7,61 %; Talált értékek: C60,2%, H3,8%, N7,5%.
Példák a D) eljárásváltozathoz
21. példa
a) 6,19 g (20 mmól) l-(4-hidroxi-fenil)-4-(benzoxazol-2-il-metil)-piperazin 70 ml absz. Ν,Ν-dimetilformamiddal (DMF) készült oldatához szobahőmérsékleten (hűtés közben) 0,60 g 80%-os nátrium-hidridolaj-diszperziót adunk. A hidrogénfejlődés befejeződése után szobahőmérsékleten 8,40 g (20 ml) cisz-2bróm-metil-2-(2,4-diklór-fenil)-4-metánszulfonil-oximetil-l,3-dioxolán 25 ml absz. DMF-fel készült oldatát csepegtetjük hozzá (a cisz- és a transz-jelzés a dioxolán-gyűrű 2-, ill. 4-es állásában levő bróm-metil- és metánszulfonil-oximetil-csoportokra vonatkozik), majd a reakcióelegyet 8 óra hosszat keverjük. A befejező feldolgozást és kromatográfiát ugyanúgy hajtjuk végre, mint ahogyan a 14. példában már ismertettük. A
HU 208 692 Β kromatografálást kovasavgél-oszlopon folytatjuk le (Kieselgel S, metilén-klorid/petroléter 2: 1 arányban, 0 3,6 cm, magasság 44 cm). 8,6 g (az elméleti hozam 68%-a) cisz-2-bróm-metil-2-(2,4-diklór-fenil)-4-[4-(4benzoxazol-2-il-metil)-piperazin-l-il)-fenoxi-metil]1,3-dioxolánt kapunk sűrű olaj formájában.
Elemzési adatok a C29H28BrCl2N3O4 képlet alapján: Számított értékek: C 54,99%, Talált értékek: C54,l%
H 4,46% C 4,2%
Br 12,62% Br 12,5%
Cl 11,20% Cl 11,3%
N 6,63% N 6,3%
b) 0,782 g (11,5 mmól) imidazol 25 ml absz. N,N-dimetil-acetamidban készült oldatához 0,345 g (11,5 mmól) 80%-os nátrium-hidrid-olaj-diszperziót adunk. A hidrogénfejlódés befejeződése után 6,33 g (10 mmól) - az a) szerint előállított - bróm-metilvegyület 10 ml absz. Ν,Ν-dimetilacetamidban készült oldatát csepegtetjük hozzá és végül 24 óra hosszat visszafolyatás alkalmazásával főzzük. A kapott terméket a 14. példában leírt módon feldolgozzuk és kromatografáljuk. A dimetilacetamidot vákuumban, forgó elpárologtatóban ledesztilláljuk. Kromatografálás után 2,42 g enyhén szennyezett cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-1 -ilmetil)-4-[4-benzoxazol-2-il-metil)-piperazin-l-il)-fenoxi-metil]-l,3-dioxolánt kapunk, amelyet metanolból átkristályosítva 2,07 g (az elméleti hozam 33,4%-a) tiszta terméket nyerünk (1.14. példa); op.: 139-140 ’C.
22. példa
a) A 21a példában leírtakkal azonos módon járunk el, és l-(4-hidroxi-fenil)-4-(6-klór-benztiazol-2-il)-piperazinból, valamint cisz-2-bróm-metil-2-(2,4-diklórfenil)-4-metánszulfonil-oxi-metil-1,3-dioxolánból kiindulva, 65%-os hozammal cisz-2-bróm-metil-2-(2,4di-kIór-fenil)-4-[4-(4-(6-klór-benztiazol-2-il)-piperazin-l-il)-fenoxi-metil]-l,3-dioxolánt állítunk elő; op.: 129-130 ’C.
Elemzési adatok a C28H25BrCl3N3O3S (669,89) képlet alapján:
Számított értékek: C 50,20%, Talált értékek: C50,3%
H 3,76% H 3,7%
Br 11,93% Br 12,1%
Cl 15,88% Cl 16,0%
N 6,27% N 6,1%
S 4,79% S 5,2%
b) A 21b példában leírtakkal azonos módon járunk el, és 0,794 g (11,5 mmól) 1,2,4-triazolból, 0,345 g (11,5 mmól) 80%-os nátrium-hidrid-olaj-diszperzióból, valamint 6,7 g (10 mmól) - az a) szerint előállított cisz-2-bróm-metil-2-(2,4-diklór-fenil)-4-[4-(4-(6klór-benztiazol-2-il)-piperazin-l-il)-fenoxi-metil]-l,3dioxolán absz. dimetll-acetamidban készült oldatából kiindulva 2,5 g cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(l,2,4-tríazol-1 -il-metil)-4-[4-(4-(6-klór-benztiazol-2-il)-piperazin-l-il)-fenoxi-metil]-l,3-dioxolánt állítunk elő kb. 31,2%-os hozammal, op.: 146-147 ’C. A vegyületet a kromatográfiás tisztítás után átkristályosítjuk.
23. példa
0,49 g (16,3 mmól) 80%-os nátrium-hidrid-olajdiszperzió 15 ml absz. dimetilszulfoxiddal (DMSO) készült szuszpenziójához 1,023 g (14,83 mmól) 1,2,4triazin 4 ml absz. DMSO-val készült oldatát csepegtetjük szobahőmérsékleten, majd 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Utána 6,7 g (10 mmól) - a 22a példa szerint előállított - cisz-2-bróm-metil-2-(2,4-diklór-fenil)-4-[4-(4-(6-klór-benztiazol-2-il)-piperazin-l-il)-fenoxi-metil]-l,3-dioxolán 6 ml absz. DMSO-ban készített oldatát adjuk hozzá cseppenként és 16 óra hosszat, 130 ’C-on keverjük nitrogén-atmoszférában. A reakciókeveréket hűtés után 100 ml vízbe keverjük. Ezt a keveréket CH2Cl2-vel többször extraháljuk. Az egyesített CH2Cl2-extraktumokat szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot (6,7 g) a 14. példában említett módon oszlopkromatografálással (Kieselgel S) tisztítjuk. Az egyesített, DC-szerint egységes frakciókat bepároljuk, a kapott kristályos maradékot hexánnal keverjük és leszívatjuk. 2,62 g (az elméleti hozam 39,8%-a) tiszta vegyületet kapunk, op.: 146— 147 ’C (1. a 13. példát is, 3. táblázat, 3.5 sz. vegyület).
24. példa
2,42 g (7 mmól) l-(4-hidroxi-fenil)-4-(6-klórbenztiazol-2-il)-piperazin, 100 ml toluol, 2,94 g (7 mmól) 2-bróm-metil-2-(2,4-diklór-fenil)-4-metánszulfonil-oxi-metil-l,3-dioxolán, 0,50 g tetrabutil-ammónium-bromid és 14 ml 50%-os nátronlúg keverékét 65 ’C-on 12 óra hosszat intenzíven keverjük. Utána a lehűtött keveréket leszívatjuk és a szilárd anyagként maradt hidroxi-fenil-(6-klór-benztiazol-2-il)-piperazint elkülönítjük. A tiszta szűrlet fázisait szétválasztjuk. A toluolos oldatot vízzel kétszer kirázzuk, szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonitrilben főzve oldjuk. Az oldat hűtésekor kristályos csapadék válik ki, ezt még kétszer acetonitrilből (közbenső szűréssel) átkristályosítjuk. 2,49 g (az elméleti hozam 70%-a, az átalakított fenolszármazékra számítva) tiszta 2-bróm-metil-2-(2,4-diklór-fenil)-4-[4-(6-klór-benztiazol-2-il)-piperazin-1 -il)-fenoxi-metil]-1,3-dioxolánt (cisz-transz-diasztereomer-keverék) kapunk; op.: 115116 ’C.
Elemanalízisnél talált adatok: C 50,2%, H 3,7%, Br
12,2%, Cl 15,9%, N 6,3%, S 5,3% (a számított értékeket 1. a 22a példánál).
Példa az E) eljárásváltozathoz
25. példa
300 ml benzol és 10,5 g (55 mmól) p-toluolszulfonsav-monohidrát keverékét először vízleválasztón vízmentesre főzzük. A lehűtött oldatba ezután 17,1 g (40 mmól) a-(imidazol-l-il)-2,4-diklór-acetofenon-ptoluolszulfonátot, 150 ml n-butanolt és 11,58 g (48 mmól) l-(benztiazol-2-il-tio)-2,3-dihidroxi-propánt adunk és az oldatot 48 óra hosszat vízleválasztó készüléken főzzük visszafolyatás alkalmazásával. Utána a lehűtött oldatot háromszor, esetenként 65 ml nátrium-hidroxiddal, majd kétszer vízzel kirázzuk, a benzo16
HU 208 692 Β los oldatot nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 35 ml metanolban oldjuk, melynek során szilárd anyag kristályosodik ki.
Az anyag leszívatásával 6,32 g tiszta a-(imidazol-l-il)2,4-diklór-acetofenont kapunk. A metanolos anyalúgot 5 vákuumban bepároljuk. A maradékot Kieselgel S/CH2Cl2-oszlopon (0 2,1 cm, magasság 40 cm) a 14. példában leírt módon kromatografáljuk. A DC szerint egységes frakciókat (összehasonlítás a 3. példa szerint előállított termékkel) egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 0,84 g (az elméleti hozam 4,4%-a) DC szerint tiszta cisz-transz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol- 1-ilmetil)-4-(benztiazol-2-il-tiometil)-l,3-dioxolánt kapunk nagy viszkozitású olaj formájában, elemanalízisnél talált adatok: C 51,6%, H 3,4%, N 8,2%.
Példák az F) eljárásváltozathoz
26. példa
2,45 g (5 mmól) 2-S,(R)-(2,4-diklór-fenil)-2-(imidazol-1 -il-metil)-4-R,(S)-(4-piperazino-fenoxi-metil)1,3-dioxolán (cisz-alak) és 1,01 (5 mmól) 5-klór-2klór-metil-benzoxazol 20 ml absz. DMF-ben készített oldatát - a légnedvességtől védve - 80 °C-ra melegítünk és 10 perc elteltével 115 mg finomra porított káli- 25 um-karbonáttal keverjük össze. 25 perc után további 115 mg, majd 60 perc után harmadszorra is 115 mg porított kálium-karbonátot adagolunk (összesen 345 mg - 2,5 mmól - K2CO3), a DMF-et vákuumban, forgó elpárologtatón ledesztilláljuk, a maradékot 30 ml vízzel és 100 ml CH2Cl2-vel felvesszük. A fázisok szétválasztása után a vizes fázist CH2Cl2-vel még kétszer extraháljuk. Az egyesített CH2Cl2-extraktumokat szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlop-kromatografálással (Kieselgel S/CH2C121. a 14. példában leírtakat) tisztítjuk. 2,75 g (az elméleti hozam 10 84%-a) tiszta cisz-2-(2,4-diklórfenil)-2-(imidazol-l-ilmetil)-4-[4-(4-(5-klór-benzoxazol-2-il-metil)-piperazinl-il)-fenoxi-metil]-l,3-dioxolánt kapunk nagy viszkozitású olaj formájában. Az elemanalízisnél talált értékek: C 58,6%, H 4,7%, N 10,6% (1. 16. példa, 4. 15 táblázat, 4.4 sz. vegyület).
27. példa
A 26. példa szerint járunk el, és a (IXa) általános képletű (A jelentése =CH-csoport) vagy a (IXb) általá20 nos képletű (A jelentése nitrogénatom) vegyületet, valamint a megfelelő (Xa) vagy (Xla) általános képletű klór-vegyületet alkalmazva az 5. táblázatban bemutatott (I) általános képletű (cisz-alak) vegyületet állítjuk elő az F) eljárásváltozat szerint. A cisz (I) általános képletben L értéke 1, Ar jelentése 2,4-Cl2-C8H3-csoport, g értéke 0.
5. táblázat 5. reakcióvázlat:
(IXa) vagy (IXb) + (Xa) vagy (Xla) -> cisz (I)
| Vegyület száma | A | m | P | X | R2 | n | Op. (’C) | Analízis, % | |
| Talált | Számított (táblázat, ill. példa száma) | ||||||||
| 5.1 | =CH- | 1 | 0 | oxigén | 5,6-(CH3)2 | 2 | 156-7 | C62,8 H 5,2 N 10,7 | 4,4.2 |
| 5.2 | N | 1 | 0 | oxigén | 5—Cl | 1 | - | C56,8 H 4,2 N 12,5 | 4,4.5 |
| 5.3 | =CH- | 3 | 0 | S | - | 0 | - | C61.1 H 5,2 N 10,3 | 4, 4.13 |
| 5.4 | =CH- | 0 | 0 | s | 6-OC2H5 | 1 | 172-3 | C59,2 H 5,0 N 10,2 | 3,3.6 |
| 5.5 | N | 0 | 0 | s | 6-OC2H5 | 1 | 173-4 | C57,3 H 4,8 N 12,3 | 3,3.7 |
| 5.6 | =CH- | 1 | 1 | oxigén | - | 0 | - | C65,4 H5,l N 9,9 | 17 |
| 5.7 | N | 1 | 1 | S | 0 | 164-5 | C62,0 H 4,6 N 11,6 | 18 |
HU 208 692 Β
28. példa
Lényegében a 26. példában leírt módszert követve 5 mmól (IXa) általános képletű vegyületből és 5 mmól
5-klór-2-klór-metil-benzoxazolból indulunk ki, oldószerként DMF helyett 50 ml absz. acetonitrilt alkalmazunk; kromatografálással történő tisztítás után 2,20 g az elméleti hozam (67,2%-a) cisz-2-(2,4-diklór-fenil)2-(imidazol-1 -il-metil)-4-[4-(5-klór-benzoxazol-2-ilmetil)-piperazin-l-il)-fenoxi-metil]-l,3-dioxolánt kapunk (olaj).
Példák a (Illa) általános képletű vegyületek előállítására
29. példa
5,11 g (15 mmól) l-(4-hidroxi-feniI)-piperazindihidro-bromid, 2,46 g (16 mmól) 2-klór-benzoxazol és 2,18 g (15,8 mmól) porított K2CO3 keverékét 55 ml absz. N,N-dimetiIformamidban 85 °C-ra melegítünk és keverés közben 10 perc után, majd további 25 perc után és végül 60 perc után esetenként 345 mg porított
K2CO3-ot adagolunk (összesen 1,035 g - 7,5 mmól K2CO3). Ezután 85 °C-on 3 óra hosszat tovább keverjük a reakcióelegyet, vákuumban forgó elpárologtatón ledesztilláljuk a DMF-et, a kristályos maradékot 50 ml vízzel összekeverjük és 15 percig rázzuk. Utána leszívatjuk, a szűrési maradékot vízzel utánamossuk és vákuumban szárítjuk. 4,30 g (az elméleti hozam 97%-a) tiszta l-(4-hidroxi-fenil)-4-benzoxazol-2-il)-piperazint kapunk, op.: 161-63 °C.
Elemzési adatok a C17H17N3O2 (295,35) képlet alapján:
Számított értékekre 69,13%, H5,80%, N 14,23%;
Talált értékek: C69,l%, H5,7%, N 14,1%.
30. példa
A 29. példa szerint járunk el, és valamely (XVI) általános képletű vegyületből és a megfelelő (Xla) általános képletű 2-klór-benzazol-származékból a 6. táblázatban bemutatott (Illa) képletű vegyületeket állítjuk elő. A (Illa) általános képletben m és p értéke 0.
6. táblázat 6. reakcióvázlat: (XVI) + (Xla) X2CO3 (Dia)
| Vegyület száma | R1 | X | R2 | n | Hozam % | Op. (’C) | Összegképlet (mólsúly) | Analízis, % | |
| Számított | Talált | ||||||||
| 6.1 | H | 0 | 6—Cl | 1 | 93 | 195-6 | C17H16C1N3O2 (329,80) | C 61,91 H 4,89 N 12,74 | 61,8 4,8 12,6 |
| 6.2 | H | 0 | 5-CH3 | 1 | 83 | 205-6 | C18H19N3O2 (309,37) | C 69,88 H6.19 N 13,58 | 69,8 6,2 13,4 |
| 6.3 | ch3- | 0 | 5-CH3 | 1 | 92 | 202-3 | C20H23N3O2 (337,43) | C71.19 H 6,87 N 12,45 | 71,0 6,8 12,2 |
| 6.4 | H | s | 6-C1 | 1 | 98 | 183-4 | C17H16C1N3OS (345,86) | C 59,04 H 4,66 N 12,15 | 59,0 4,7 12,0 |
| 6.5 | H | s | 6-OC2H5 | 1 | 61 | 189-90 | Ci9H21N3O2S (355,47) | C 64,20 H 5,96 N 11,82 | 63.5 5,9 11.6 |
| 6.6 | ch3- | s | 5-C1 6-CH3 | 2 | 211-2 | C20H22C1N3OS (387,94) | C 61,92 H5.72 N 10,83 | 61,7 5,7 10,5 |
31. példa
6,06 g (34 mmól) l-(4-hidroxi-fenil)-piperazin és 50
5,36 g (32 mmól) 2-klór-metil-benzoxazol 100 ml absz. DMF-ben készített oldatát 80 °C-ra melegítjük és nitrogénatmoszférában történő keverés közben 10 perc elteltével, majd 25 perc után és további 60 perc után esetenként 737 mg porított kálium-karbonátot adunk 55 hozzá (összesen 2,21 g - 16 mmól - K2CO3). Ezután 80 °C-on 3 óra hosszat tovább keverjük a reakcióelegyet, majd a DMF-et vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 200 ml éterben és 100 ml vízben felveszszük. A fázisok szétválasztása után a vizes fázist még 60 kétszer éterrel extraháljuk. Az egyesített éter-extraktumokat szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, A maradékot diizopropil-éterben felvesszük, melynek következtében a termék kikristályosodik. A kristályos anyagot leszívatjuk. 7,10 g (az elméleti hozam 71,7%-a) l-(4-hidroxi-fenil)-4-(benzoxazol-2-il-metil)-piperazint kapunk, op.: 155-156 °C.
Elemzési adatok a C18H19N3O2 (309,37) képlet alapján:
Számított értékek: C 69,88%, H 6,19%, N 13,58%; Talált értékek: C69,9%, H6,0%, N 13,3%.
HU 208 692 B
32. példa
A 31. példában leírt módon járunk el és valamely (XVI) általános képletű vegyületböl, valamint a megfelelő (Xa) általános képletű vegyületböl kiindulva a 7. táblázatban bemutatott (Illa) általános képletű vegyületeket állítjuk eló. A reakciókeverékból ledesztilláljuk a DMF-et és amennyiben szilárd, kristályos maradékot kapunk, a továbbiakban a 29. példában leírtak szerint dolgozzuk fel a terméket, így járunk el a 7. táblázatban összefoglalt példák többségében. Amennyiben azonban részben szilárd, részben nyúlós-olajos termék marad vissza, a 31.
példában szereplő módon kerül sor az anyag további feldolgozására.
Extraháló szerként étert (1. 31. példát) vagy metilén-kloridot használunk. Ha a víz jelenlétében kris5 tályosan izolált (Illa) általános képletű vegyületek nem bizonyulnak a DC szerint teljesen tisztának, az ezekből etil-acetáttal készült szuszpenziókat 2-10 percig viszszafolyatás alkalmazásával főzzük, lehűtjük és a kristályos vegyületeket leszívatással izoláljuk. Ha olyan (Xa) általános képletű vegyületböl indulunk ki, amelyben m értéke 3, a reakciókeverékhez kiegészítőleg 30 mól% porított nátriumjodidot adunk.
7. táblázat
7. reakcióvázlat:
K2CO3 (XVI) + (Xa)-> (Illa)
| Vegyület száma | R’ | m | P | X | R2 | n | Hozam % | Op. (’C) | Összegképlet | Analízis,% | |
| Számí- tott | Talált | ||||||||||
| 7.1 | H | 1 | 0 | 0 | 5-C1 | 1 | 95 | 145-6 | C18H]gClN3O2 (343,82) | C 62,88 H5,28 Cl 10,31 N 12,22 | 62,6 5,2 10,6 12,2 |
| 7.2 | H | 1 | 0 | 0 | 5,6-(CH3)2 | 2 | 92 | 191-2 | C20H23N3O2 (337,43) | C 71,19 H6,87 N 12,45 | 69,4 6,8 12,1 |
| 7.3 | H | 1 | 0 | s | - | 0 | 175-6 | C118H19OS)N3 (325,44 | C 66,43 H5,88 N 12,91 | 66,0 6,1 12,8 | |
| 7.4 | H | 1 | 0 | 0 | H 1 4,5-C \\ c 1 c // -c 1 H | 2 | 89 | 208-9 | ^22^2 iN3O2 (359,43) | C 73,52 H 5,89 N 11,69 | 73,2 5.7 11.7 |
| 7.5 | ch3- | 1 | 0 | 0 | - | 0 | 70 | 118-9 | C2qH23N3O2 (337,43) | C 71,19 H6,87 N 12,45 | 70,7 6,6 ' 12,2 |
| 7.6 | ch3- | 1 | 0 | s | - | 0 | 55 | 143-4 | C20H23N3OS (353,49) | C 67,96 H6,56 N 11,89 S9,07 | 67.7 6,7 11.8 9,0 |
| 7.7 | H | 3 | 0 | 0 | - | 0 | 83 | 175-6 | C20H23N3O2 (337,43) | C71.19 H6,87 N 12,45 | 71.3 7,0 12.4 |
| 7.8 | H | 3 | 0 | 0 | 5—Cl | 1 | 83 | 110-11 | C20H22ClN3O2 (371,88) | C 64,60 H5,96 Cl 9,53 N 11,30 | 63,05 6,0 9,7 10,95 |
HU 208 692 Β
| Vegyület száma | R1 | m | P | X | R2 | n | Hozam % | Op. (’C) | Összegképlet | Analízis,% | |
| Számí- tott | Talált | ||||||||||
| 7.9 | H | 3 | 0 | s | - | 0 | 38 | 127-8 | C20H23N3OS (353,49) | C 67,96 H 6,56 N 11,89 | 68,4 6,6 12,2 |
| 7.10 | ch3- | 3 | 0 | 0 | - | 0 | 77 | 121-2 | C22H27N3°2 (365,48) | C 72,30 H7,45 N 11,50 | 72,0 7,6 11,4 |
| 7.11 | ch3- | 3 | 0 | s | - | 0 | 35 | 140-2 | ^22^27^3θ^ (381,55) | C 69,26 H7.13 N 11,01 | 69,4 6,9 10,7 |
| 7.12 | H | 1 | 1 | 0 | - | 0 | 90 | 235-6 | C24H23N3O2 (385,47) | C 74,78 H6,01 N 10,90 | 73,8 5,8 10,4 |
| 7.13 | H | 1 | 1 | s | - | 0 | 94 | 234-5 | C24H23N3OS (401,54) | C 71,80 H5,77 N 10,47 | 71,7 5,9 14,3 |
33. példa
1,78 g (10 mmól) l-(4-hidroxi-fenil)-piperazin
2,48 g (13,5 mmól) 2-klór-metil-benztiazol és 80 ml absz. 1,2-dimetoxi-etán keverékéhez visszafolyatás alkalmazása mellett, 15 perc alatt 1,05 g trietil-amin 20 ml absz. dimetoxi-etánban készített oldatát csepegtetjük keverés közben. Ezután 5 óra hosszat tovább keverjük visszafolyatás közben, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot CH2C12 és víz keverékében felvesszük, a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist CH2Cl2-vel háromszor extraháljuk. Az egyesített CH2Cl2-extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kristályos maradékot (3,2 g) metanolból átkristályosítjuk. 2,64 g (az elméleti hozam 81,2%-a) tiszta 1 -(4-hidroxi-fenil)-4-(benztiazol-2-il-metil)-piperazint nyerünk, op.: 175-176 °C.
Ez a szintézis l-(4-hidroxi-fenil)-piperazin-dihidrobromiddal is végrehajtható. Ebben az esetben 3,10 g (30,7 mmól) trietilamint alkalmazunk, és a reakcióidőt 18 órára növeljük. Lényegében az előbbiekben bemutatottakkal azonos mennyiségű (2,6-2,7 g) tiszta l-(4hidroxi-fenil)-4-(benztiazol-2-il-metil)-piperazint kapunk a piperazin-származék bázisával.
Kiindulási anyagok előállítása azE) eljárásváltozathoz:
34. példa
10,04 g (60 mmól) 2-merkapto-benztiazol 100 ml absz. DMF-ben készült oldatához (hűtés közben) kb. 40 °C-on 1,80 g (60 mmól) 80%-os NaH-olaj-diszperziót adagolunk és 15 percig - a hidrogénfejlődés befejeződéséig - 40 °C-on keverjük. A reakcióelegyhez
6,63 g (5,02 ml, 60 mmól) l-klór-2,3-dihidroxi-propánt és 0,30 g (2 mmól) porított nátrium-jodidot adunk, 3 óra hosszat 87 °C-on keverjük, majd a DMF-et vákuumban, forgó elpárologtatón ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 300 ml CH2Cl2-vel felvesszük, és az oldatot egymás után kétszer 80-80 ml 0,2 n NaOH-val és kétszer vízzel kirázzuk, szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A fennmaradó 12,5 g nyúlós olajat Kieselgel S/CH2Cl2-oszlopon (0 2,0 cm, magasság 38 cm) CH2Cl2-vel és CH2Cl2/etanol 100 : 0,5-100 : 3 (v/v)-keverékkel eluálva kromatografáljuk. A DC-szerint egységes frakciókat egyesítjük és vákuumban erőteljesen bepároljuk.
9,0 g (az elméleti hozam 62,2%-a) l-(benztiazol-2il-tio)-2,3-dihidroxi-propánt kapunk - a (VIII) általános képlet körébe tartozó vegyületet, melyben Z jelentése S, L, m és p értéke 0 - nagy viszkozitású olaj formájában.
Elemzési adatok a C10H]1NO2S2 (241,34) képlet alapján:
Számított értékek: C 49,77%, H 4,59%, N5,80%, S 26,57%;
Talált értékek: C48,8%, H 4,6%, N5,7%,
S 26,3%.
35. példa
108 g (1,17 mól) vízmentes glicerin és 1200 ml absz. 1,2-dimetoxi-etán keverékéhez hűtés és keverés közben 7,0 g (0,233 mól) 80%-os NaH-olaj-diszperziót adunk, 50 °C-on 6 óra hosszat intenzíven keverjük, végül 36,72 g (0,18 mól) 2,6-diklór-benztiazollal elegyítjük és visszafolyatás alkalmazásával, intenzív keverés közben 15 óra hosszat keverjük. Ezután a viszkózus olajfázisról (glicerin) szobahőmérsékleten leöntjük a dimetoxi-etán-oldatot és a glicerinfázist egymás után háromszor visszafolyatás alkalmazása mellett dimetoxi-etánnal kikeverjük. Az egyesített dimetoxi-etán-oldatokat vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 1000 ml CH2Cl2-ben és 600 ml vizes NH4Cl-oldatban felvesszük, erőteljesen átkeverjük és a fázisokat elválasztjuk. A CH2Cl2-oldatot vízzel kimossuk, szárítjuk,
HU 208 692 Β szűrjük és vákuumban bepároljuk. A részben kristályos maradékot (28 g) 45 ml kloroformmal 10 percig főzzük, lehűtjük és leszívatjuk. A szüredék (szárítva 8,9 g) 6-klór-2,3-dihidro-benztiazol-2-on, amely melléktermékként keletkezett. A filtrát-maradékot (19,1 g) Kieselgel S/CH2Cl2-oszlopon (0
2,6 cm, magasság 35 cm) kromatografáljuk. CH2C12 és CH2Cl2/etanol 100: 0,5-100 : 5 (v/v)keverékkel eluálunk. Először változatlan 2,6-diklór-benztiazol mellett további adag 6-klór-2,3dihidro-benztiazol-2-ont (összesen 11 g), utána kb. 8 g dúsított l-(6-klór-benztiazol-l-il-oxi)-2,3dihidroxi-propánt eluálunk, ezt acetonitrilből átkristályosítjuk. 6,30 g (az elméleti hozam 13,5%a) tiszta terméket kapunk, op.: 119-120 °C. Elemzési adatok a C10H10ClNO3S (259,72) képlet alapján:
| Számított értékek (%) | Talált értékek |
| C 46,25 | C45,7 |
| H3,88 | H3,6 |
| Cl 13,65 | Cl 14,1 |
| N5,39 | N5,4 |
| S 12,35 | S 11,9 |
A vegyületek antimikotikus hatásossága
A találmány szerinti vegyületek nagymértékű helyi in vivő hatásosságát Trichophyton mentagrophytes révén kísérletileg fertőzött laborállatokon végzett kezelések eredményével támasztjuk alá.
A helyi hatásosság megállapításához két 450-500 g súlyú tengerimalacot (Pirbright white fajta) egy állatra számítva l,5xl04 Konidiennel fertőztünk az epidermiszben, elosztva hat fertőzési pontba.
A fertőzéstől számított 3. naptól 5 egymás után következő napon az állatok hátoldalára, három fertőzési pontra 0,1 %-os készítményoldatot vittünk fel. A másik hátoldalt ugyanilyen módon kezeltük, de hatóanyag nélküli készítményt alkalmaztunk.
A találmány szerinti anyagokkal kezelt állatok mellett két állatot Terconazollal mint összehasonlító anyaggal kezeltünk, két állat pedig a fertőzés után nem kapott kezelést.
A 8. táblázatban látható, hogy a találmány szerinti ve20 gyületek a gombák átmérőjében lényegesen erősebb csökkenést okoznak, mint a Terconazol standard készítmény, ami azt jelenti, hogy a találmány szerinti vegyületek antimikotikus hatása 80%-kal is megHaladja a Terconazolét.
8. táblázat
| Koncentráció | Vegyület A példa száma | Gombák (átmérő mm-ben) | ||||||
| Kötőanyag kontroll | Vegyület | Kötőanyag | Különbség | |||||
| Xi | (s)2) | η» | X2 | (s) | η» | Xi-X2(%) | ||
| bőrön 5x0,1% | (16) 4.2 (16)4.10 (2) 1.4 bázis Terconazol | 14,3 15,0 14.7 13.8 | (2,8) (2,5) (E3) (1,7) | 6 6 6 6 | 4,1 4,1 3,0 7,3 | (1,1) (0,9) (1,0) (1,8) | 6 6 6 6 | 10,2 (156,9) 10,9 (167,6) 11,7 (180,0) 6,5 (100,0) |
| Kontroll kezeletlen fertőzött állatok | - | 14,6 | (3,9) | 12 | - | - |
1) n - mérési értékek száma
2) (s) = standard eltérés
A találmány szerinti vegyületek nagymértékű orális és parenterális hatásosságát Candida albicans révén kísérletileg fertőzött laborállatokon végzett kezelések eredményével támasztjuk alá.
Az orális és parenterális hatásosság megállapításához 18-20 g súlyú egerek (HOE fajta: NMRKF; SPF 71) ötös csoportjait egy állatra számítva 2xl08 csírával 55 fertőztünk.
Az állatokat orálisan, illetve szubkután fertőztük 8 azonos dózisban, legfeljebb 30 mg/kg, illetve 10 mg/kg testsúlyra számítva (-24/-18/2*7+2/24/30/48/54 h). 60
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyüle50 tekkel kezelt ötös állatcsoport mellett összehasonlításul ugyancsak egy öt állatból álló csoportot Ketoconazollal mint referencia anyaggal kezeltünk. Egy másik, 10 állatból álló kontrollcsoport a fertőzés után nem kapott kezelést.
A 9. táblázatból látható, hogy a találmány szerinti vegyületeknél az állatok túlélési ideje a fertőzés után a duplája is lehet az ismert standard készítményhez, a Ketoconazolhoz viszonyítva.
HU 208 692 Β
9. táblázat
| Dózis | Vegyület A példa száma | Az állatok száma | Túlélési idők A fertőzés utáni napok | Napok | Túlélési idő %-ban (standard kész. - 100%) | ||||
| (13)3.3 | 5 | 11 | 11 | 14 | 14 | 14 | 12,8 | 177,7 | |
| orális | (16) 4.2 | 5 | 8 | 9 | 9 | 10 | 14 | 10,0 | 138,8 |
| 8x30 mg/kg | (16) 4.4 | 5 | 6 | 6 | 10 | 14 | 14 | 10,0 | 138,8 |
| Ketoconazol | 5 | 6 | 7 | 7 | 8 | 8 | 7,2 | 100 | |
| (13)3.3 | 5 | 9 | 10 | 11 | 13 | 13 | 11,2 | 180,6 | |
| orális | (16) 4.2 | 5 | 5 | 6 | 6 | 7 | 7 | 6,2 | 106,8 |
| 8x10 mg/kg | (16)4.4 | 5 | 5 | 6 | 6 | 7 | 8 | 6,4 | 110,3 |
| Ketoconazol | 5 | 5 | 6 | 6 | 6 | 6 | 5,8 | 100 | |
| (13)3.3 | 5 | 11 | 12 | 12 | 14 | 14 | 12,6 | 153,6 | |
| szubkután | (16)4.2 | 5 | 8 | 9 | 11 | 13 | 14 | 11,0 | 134,1 |
| 8x30 mg/kg | (16) 4.4 | 5 | 8 | 9 | 10 | 12 | 14 | 10,6 | 129,2 |
| Ketoconazol | 5 | 7 | 7 | 8 | 8 | 11 | 8,2 | 100 | |
| (13)3.3 | 5 | 10 | 11 | 11 | 11 | 13 | 11,2 | 233,3 | |
| szubkután | (16) 4.2 | 5 | 7 | 8 | 8 | 11 | 11 | 9,0 | 187,5 |
| 8x10 mg/kg | (16) 4.4 | 5 | 5 | 7 | 7 | 7 | 8 | 6,8 | 141,6 |
| Ketoconazol | 5 | 4 | 4 | 5 | 5 | 6 | 4,8 | 100 | |
| Kontroll, kezeletlen, fertőzött állatok | - | 10 | 1 2 | 1 2 | 1 3 | 2 3 | 2 3 | 2,0 | 30,3 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (5)
1. Eljárás (I) általános képletű 2-azolil-metil-2-aril4-[(4-piperazino-fenoxi)-metil]-l,3-dioxolánok, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, a képletben
A jelentése =CH-csoport vagy nitrogénatom,
Ar jelentése 1 vagy 2 fluor- vagy klóratommal helyettesített fenilcsoport,
Z jelentése oxigénatom vagy - amennyiben L, m és p értéke egyidejűleg nulla - oxigén- vagy kénatom,
R1 jelentése CH3- vagy C2H5-csoport, g értéke 0 vagy 2,
L értéke 0 vagy 1, m értéke 0, 1, 2 vagy 3, p értéke 0, vagy - amennyiben m értéke 1 - 0 vagy 1, X jelentése oxigénatom, vagy - amennyiben m értéke
1,2 vagy 3, vagy L és m értéke egyidejűleg 0, vagy ha egyidejűleg m értéke 0 és n értéke 1 vagy 2 oxigénatom vagy kénatom,
R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos nalkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fluor-, klór- vagy brómatom, vagy - amennyiben p érétke 0 és n értéke 1 - C6H5-csoport, és n értéke 0, 1 vagy 2 azzal jellemezve, hogy
A) Z helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - amelyek képletében A, Ar, R1, g, X, R2 és n jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal, L, m és p értéke pedig egyaránt 0 - előállítása esetén valamely (Ila) általános képletű vegyületet ebben a képletben
Aés Árjelentése egyezik az (I) általános képletnél megadottal,
35 M jelentése hidrogénatom, alkálifém- vagy alkáliföldfématom, különösen lítium-, nátrium- vagy káliumatomvalamely (XI) általános képletű vegyülettel - ahol Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen
40 klóratom,
X, R2 és n jelentése egyezik az (I) általános képletnél megadottal reagáltatunk; vagy
B) a tárgyi körben megadott meghatározásnak
45 megfelelő bármely (I) általános képletű vegyület előállítása esetén egy (II) általános képletű vegyületet ebben a képletben
Aés Árjelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal,
50 E jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy aciloxi-, mint acetoxi-, trifluor-acetiloxi-, benzoiloxi-, nitrobenzoiloxi-, 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-, mint metán-szulfoniloxi-, vagy aril-szulfonil-oxi-, mint benzol-, nitro-benzol-, brómbenzol- vagy tolu55 ol-szulfoniloxi-csoport valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben
Z jelentése oxigénatom, vagy - amennyiben L, m és p értéke egyidejűleg 0 - kénatom, és
M jelentése hidrogénatom, alkáli- vagy földalkálifém22
HU 208 692 Β atom, különösen lítium-, nátrium- vagy káliumatom vagy NH4-csoport,
R1, g, L, m, p, X, R2 és n jelentése, illetve értéke megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal; vagy
C) Z helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - amelyek képletében A, Ar, R1, g, m, p, X, R2 és n jelentése egyezik az (I) általános képletnél megadottal és L értéke 0 - előállítása esetén valamely (IIa) általános képletű vegyületet - ahol
A és Árjelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal,
M jelentése hidrogénatom, alkáli- vagy földalkálifématom, különösen lítium-, nátrium- vagy káliumatom valamely (X) általános képletű vegyülettel - a képletben
E, m, p, X, R2 és n jelentése megegyezik a (X) általános képlethez már megadottakkal - reagálattunk; vagy
D) a tárgyi körben megadott meghatározásnak megfelelő bármely (I) általános képletű vegyület előállítása esetén valamely, a (IV) általános képletnek megfelelő vegyületet - a képletben Árjelentése azonos az (I) általános képletnél, és E valamint E’ jelentése megegyezik a (II) általános képletnél az E szubsztituenshez adott meghatározással először valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk és ezzel valamely (V) általános képletű vegyületet állítunk elő, - a képletben
Z jelentése oxigénatom vagy - amennyiben L, m és p jelentése egyidejűleg 0 - kénatom,
Ar, R1, g, L, m, p, X, R2 és n jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal, E’ jelentése a (II) általános képletnél az E szubsztituenshez megadottakkal egyezik, és végül valamely (V) általános képletű vegyületet valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagálattunk, a képletben
A jelentése =CH-csoport vagy nitrogénatom,
M jelentése alkáli- vagy alkáliföldfématom vagy
Si(CH3)3-csoport; vagy
E) valamely (VII) általános képletű vegyületet - a képletben A és Árjelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal - valamely (VIII) általános képletű 1,2-diollal reagáltatunk, a képletben Z, R1, g, L, m, p, X, R2 és n jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal; vagy
F) valamely (IX) általános képletű vegyületet vagy a vegyület sóját - a képletben A, Ar, R1 és g jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal - valamely (X) általános képletű vegyülettel - a képletben
E jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, aciloxi-, mint acetiloxi-, trifluor-acetiloxi-, benzoiloxi-, nitrobenzoiloxi-, 1-3 szénatomos alkilszulfonil-oxi-, mint metán-szulfoniloxi-, vagy aril-szulfonil-oxi-, mint benzol-, nitro-benzol-, bróm-benzol- vagy toluol-szulfoniloxi-csoport, m értéke 1,2, 3 vagy 4 és p, X, R2 és n jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal vagy valamely (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben
Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klóratom,
X jelentése oxigénatom, vagy - amennyiben n értéke nem 0 - oxigénatom vagy kénatom,
R2 és n jelentése megegyezik az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal; és kívánt esetben az A)-F) szerinti eljárásváltozatokkal kapott (I) általános képletű vegyületeket szervetlen vagy szerves savakkal gyógyászati szempontból elfogadható sóikká alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél a szubsztituensek és indexek legalább egyikének az alábbi jelentése van:
A jelentése =CH-csoport vagy nitrogénatom,
Ar jelentése 2,4-diklór-fenil-csoport,
Z jelentése oxigénatom,
R1 jelentése CH3-csoport, g értéke 0 vagy 2,
L értéke 0 vagy 1, m értéke 0,1,2 vagy 3, p értéke 0, vagy - amennyiben m értéke 1 - 0 vagy 1, X jelentése oxigénatom, vagy - amennyiben m értéke
1, 2 vagy 3, vagy L és m értéke egyidejűleg 0 oxigénatom vagy kénatom,
R2 jelentése egymástól függetlenül CH3-, C2H5-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fluor-, klór- vagy brómatom és n értéke 0,1 vagy 2, azzal jellemezve, hogy megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket és megfelelő eljárási műveleteket alkalmazunk az 1. igénypont szerinti eljárásban.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél L, m és p értéke egyidejűleg 0, vagy L értéke 0 és m és p értéke 1, továbbá X jelentése mindig oxigén vagy kén és n értéke 0 vagy 1, R2 jelentése CH3-, C2H5-, Cj-C4alkoxicsoport, fluor-, klór- vagy brómatom, azzal jellemezve, hogy megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket és megfelelő eljárási műveleteket alkalmazunk az 1. igénypont szerinti eljárásban.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél az azoil-metil- és a 4-helyzetű piperazino-fenoxi-metilcsoport a dioxolángyűrűn cisz-állásban vannak, azzal jellemezve, hogy megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket és megfelelő eljárási műveleteket alkalmazunk az 1. igénypont szerinti eljárásban.
5. Eljárás gombaellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben A, Ar, Z, R1, X, R2, g, L, m, p és n jelentése egyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel - vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját gyógyszerészeti vivőanyaggal és/vagy segédanyaggal történő összekeverés útján gyógyászati célokra megfelelő formába hozzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863609597 DE3609597A1 (de) | 1986-03-21 | 1986-03-21 | 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT48239A HUT48239A (en) | 1989-05-29 |
| HU208692B true HU208692B (en) | 1993-12-28 |
Family
ID=6296969
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU871221A HU208692B (en) | 1986-03-21 | 1987-03-19 | Method for producing 1-azolyl-mdethyl-2-aryl-1,3-dioxolanes their salts and medical prepartives containing them |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4818758A (hu) |
| EP (1) | EP0237964A3 (hu) |
| JP (1) | JPS62234084A (hu) |
| KR (1) | KR870008877A (hu) |
| AU (1) | AU590400B2 (hu) |
| CA (1) | CA1277664C (hu) |
| DE (1) | DE3609597A1 (hu) |
| DK (1) | DK144487A (hu) |
| FI (1) | FI871207A7 (hu) |
| HU (1) | HU208692B (hu) |
| IL (1) | IL81949A (hu) |
| MX (1) | MX5654A (hu) |
| NO (1) | NO871166L (hu) |
| PT (1) | PT84531B (hu) |
| ZA (1) | ZA872022B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3609596A1 (de) * | 1986-03-21 | 1987-10-01 | Hoechst Ag | 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DE3609597A1 (de) * | 1986-03-21 | 1987-10-01 | Hoechst Ag | 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DE3609598A1 (de) * | 1986-03-21 | 1987-10-01 | Hoechst Ag | 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung |
| GB8911158D0 (en) * | 1989-05-16 | 1989-07-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antiviral pyridazinamines |
| US5256665A (en) * | 1991-05-10 | 1993-10-26 | Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. | Process for preparing new 2-piperazinylbenzimidazole |
| JP3193560B2 (ja) * | 1993-04-16 | 2001-07-30 | 明治製菓株式会社 | 新規ベンゾオキサゾール誘導体 |
| US5486625A (en) * | 1994-07-08 | 1996-01-23 | Schering Corporation | Process for the preparation of chiral intermediates useful for the synthesis of antifungal agents |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4144346A (en) * | 1977-01-31 | 1979-03-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles |
| US4368200A (en) * | 1978-06-23 | 1983-01-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-phenyl-piperazine-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| US4267179A (en) * | 1978-06-23 | 1981-05-12 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| US4287195A (en) * | 1978-07-14 | 1981-09-01 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| US4503055A (en) * | 1979-03-26 | 1985-03-05 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| US4402957A (en) * | 1979-04-04 | 1983-09-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-ylphenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| DE3039087A1 (de) * | 1980-10-16 | 1982-05-19 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-azole, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US4490530A (en) * | 1981-01-14 | 1984-12-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| DE3101502A1 (de) * | 1981-01-19 | 1982-08-26 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Phenylpiperazinderivate von hetarylphenolen und hetarylanilinen, ihre hersttellung und diese enthaltendetherapeutische mittel |
| FI834141A7 (fi) * | 1982-11-16 | 1984-05-17 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av nya arylfenyleterderivat. |
| US4619931A (en) * | 1983-02-28 | 1986-10-28 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| DE3404819A1 (de) * | 1984-02-10 | 1985-08-14 | Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg | Neue 1,3-dioxolanylderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und diese verbindungen enthaltendes arzneimittel |
| DE3410070A1 (de) * | 1984-03-20 | 1985-10-03 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 1-(2-aryl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-azole, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende zubereitungen und ihre verwendung |
| JPS6282575U (hu) * | 1985-11-13 | 1987-05-26 | ||
| DE3609598A1 (de) * | 1986-03-21 | 1987-10-01 | Hoechst Ag | 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DE3609597A1 (de) * | 1986-03-21 | 1987-10-01 | Hoechst Ag | 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DE3609596A1 (de) * | 1986-03-21 | 1987-10-01 | Hoechst Ag | 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung |
-
1986
- 1986-03-21 DE DE19863609597 patent/DE3609597A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-03-12 EP EP87103590A patent/EP0237964A3/de not_active Withdrawn
- 1987-03-19 HU HU871221A patent/HU208692B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-03-19 FI FI871207A patent/FI871207A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-03-19 US US07/028,173 patent/US4818758A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-19 ZA ZA872022A patent/ZA872022B/xx unknown
- 1987-03-20 KR KR870002542A patent/KR870008877A/ko not_active Ceased
- 1987-03-20 IL IL81949A patent/IL81949A/xx unknown
- 1987-03-20 DK DK144487A patent/DK144487A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-03-20 JP JP62064428A patent/JPS62234084A/ja active Pending
- 1987-03-20 NO NO871166A patent/NO871166L/no unknown
- 1987-03-20 PT PT84531A patent/PT84531B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-03-20 MX MX565487A patent/MX5654A/es unknown
- 1987-03-20 CA CA000532653A patent/CA1277664C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-20 AU AU70423/87A patent/AU590400B2/en not_active Ceased
-
1988
- 1988-12-29 US US07/291,952 patent/US4877878A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX5654A (es) | 1993-04-01 |
| AU590400B2 (en) | 1989-11-02 |
| ZA872022B (en) | 1987-09-10 |
| JPS62234084A (ja) | 1987-10-14 |
| US4877878A (en) | 1989-10-31 |
| DK144487D0 (da) | 1987-03-20 |
| NO871166D0 (no) | 1987-03-20 |
| EP0237964A2 (de) | 1987-09-23 |
| IL81949A0 (en) | 1987-10-20 |
| DE3609597A1 (de) | 1987-10-01 |
| FI871207A7 (fi) | 1987-09-22 |
| EP0237964A3 (de) | 1989-03-22 |
| FI871207A0 (fi) | 1987-03-19 |
| AU7042387A (en) | 1987-09-24 |
| CA1277664C (en) | 1990-12-11 |
| PT84531B (pt) | 1989-11-10 |
| IL81949A (en) | 1991-05-12 |
| NO871166L (no) | 1987-09-22 |
| US4818758A (en) | 1989-04-04 |
| KR870008877A (ko) | 1987-10-21 |
| PT84531A (de) | 1987-04-01 |
| DK144487A (da) | 1987-09-22 |
| HUT48239A (en) | 1989-05-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1294280C (en) | 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolanes and the salts thereof, processes for the preparation thereof, agents containing same, and the use thereof | |
| KR810000675B1 (ko) | 신규 1-(1,3-디옥소란-2-일메틸)-1h-이미다졸 및 1h-1,2,4-트리아졸의 제조방법 | |
| US4824846A (en) | 2-Azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolanes and the salts thereof, agents containing same, and the use thereof | |
| CN1104424C (zh) | 三唑基二硫化物 | |
| US4327104A (en) | 1-Phenyl-2-(1,2,4-triazolyl-1-yl)-ethyl ether | |
| HU189639B (en) | Fungicidal and plant growth regulating compositions comprising substituted 1-(hydroxy-alkyl)-azoles as active substance and process for preparing substituted 1-(hydroxy-alkyl)-azoles | |
| US4287195A (en) | Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles | |
| HU195907B (en) | Fungicidal composition comprising 1-triazolyl-2-phenyl-3-cyclopropyl-propan-2-ol derivative as active ingredient and process for producing 1-azolyl-2-phenyl-3-cyclopropyl-propan-2-ol derivatives | |
| US4668700A (en) | Pest-combating agents | |
| EP0097469B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| HU179414B (en) | Process for producing hydroxy-propyl-triasole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| HU191528B (en) | Process for preparing bis-triazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients | |
| GB2027701A (en) | Novel 1-(2-aryl-1,3-dioxan-2- ylmethyl)-1H-imidazoles and 1H- 1,2,4-triazoles | |
| EP0321131A2 (en) | Triazole antifungal agents | |
| HU208692B (en) | Method for producing 1-azolyl-mdethyl-2-aryl-1,3-dioxolanes their salts and medical prepartives containing them | |
| US4102891A (en) | 1-(2-Halogeno-2-phenyl-ethyl)-triazoles | |
| EP0195557B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| CA2474627C (en) | R-(-)-1-[2-(7-chlorobenzo[b]thiophen-3-yl-methoxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)-ethyl]-1h-imidazole | |
| US4472416A (en) | Combating fungi with substituted azolyl-phenoxy derivatives | |
| JPH05194431A (ja) | ２−アリール−２−シアノ−２（アリールオキシアルキル）エチル−１，２，４−トリアゾール化合物 | |
| US4402957A (en) | Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-ylphenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles | |
| EP0133248B1 (en) | 1,2,4-triazol-1-yl-derivatives | |
| US4599348A (en) | 1-azolyl-substituted oxime ether fungicides | |
| US4456605A (en) | Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles | |
| RU2703997C1 (ru) | Гибридные амиды на основе триазола и тиазолидина, обладающие антимикробной активностью |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |