HU208071B - Process for producing pentamidine solution - Google Patents
Process for producing pentamidine solution Download PDFInfo
- Publication number
- HU208071B HU208071B HU90804A HU80490A HU208071B HU 208071 B HU208071 B HU 208071B HU 90804 A HU90804 A HU 90804A HU 80490 A HU80490 A HU 80490A HU 208071 B HU208071 B HU 208071B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- solution
- process according
- acetate
- pentamidine
- prepared
- Prior art date
Links
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 title description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 9
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- -1 alkali metal acetate Chemical class 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 claims description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- 229960001624 pentamidine isethionate Drugs 0.000 description 16
- YBVNFKZSMZGRAD-UHFFFAOYSA-N pentamidine isethionate Chemical compound OCCS(O)(=O)=O.OCCS(O)(=O)=O.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBVNFKZSMZGRAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 5
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 4
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;hydrate Chemical compound O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000673 dextrose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 2
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 235000015961 tonic Nutrition 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000716 tonics Drugs 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- QKRMFCXDTFLKKT-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O.OCCS(O)(=O)=O QKRMFCXDTFLKKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Confectionery (AREA)
Description
A találmány pentamidinsók, például az izetionát elsősorban porlasztó készülékekben alkalmazható stabilizált, vizes oldatainak előállítási eljárására vonatkozik.
A pentamidin [l,5-bisz/4-amidino-fenoxi/-pentán] elsősorban a Leishmaniasis ellen alkalmazható tripanocid vegyület. Alkalmazásakor azonban számos olyan mellékhatás lép fel, amely miatt mostanában szinte teljesen kiszorították az egyéb, hasonló hatású hatóanyagok. A pentamidin azonban az AIDS betegek leggyakoribb halálát okozó Pneumocistis carinii pneumonia (PCP) ellen is megelőző és gyógyító hatású.
Pentamidin oldatok stabilizálásáról a jelen bejelentésünk elsőbbsége után nyilvánosságra hozott EP-A345 926 számú leírás számol be.
A vizes pentamidin oldatok instabilitása miatt a hatóanyag alkalmazása általában izetionát (2-hidroxietánszulfonát) formában történik. Az injektálásra vagy infúzióra szánt hatóanyagot közvetlenül az alkalmazás előtt elegyítik vízzel. A mellékhatások azonban ilyenkor is felléphetnek. A potenciálisan halálos fertőzések esetén a mellékhatások ténye ügyen elhanyagolhatóbb, azonban leküzdésük ilyenkor is fontos feladat. Ezeket figyelembe véve a hatóanyag alkalmazása közvetlenül a fertőzés helyére, azaz a tüdőre előnyös.
A fentiekben ismertetettek miatt a pentamidin izetionátot belélegeztető porlasztó készülékben felhasználásra kerülő oldatként alkalmazzák. Ez egyrészt a fertőzött terület közvetlen kezelését teszi lehetővé, másrészt csökkenti a hatóanyag abszorpcióját a tüdőből, és ezáltal lényegesen csökkennek a mellékhatások.
Az oldat fentiekben ismerteit instabilitása miatt a hatóanyagot ampullázott porformában kell előállítani, és a hatóanyag feloldása közvetlenül a felhasználás előtt történik. Ez viszonylag nehézkes eljárás, és a felhasználáskor injekciós fecskendő és tű alkalmazását teszi szükségessé (amely az AIDS betegeknél egyértelműen kerülendő). Olyan, stabilizált oldatformájú pentamidin készítmény előállítása kívánatos tehát, amely az alkalmazáskor közvetlenül a porlasztó készülékbe tölthető.
Azt tapasztaltuk, hogy a pentamidin savas közegben stabilabb, mint lúgos közegben. Korábban viszont azt tapasztalták, hogy ilyen oldatok előállítása lehetetlen, mert a pentamidin ezekben vagy nem oldódik, vagy csapadékként kiválik, vagy az általában alkalmazott koncentrációjú, gyógyászatilag elfogadható puffer oldatokból kisózódik.
Ez a jelenség a pentamidin ismert oldhatósági nehézségei miatt várható volt, és ha a pentamidint vízoldható formában akarták előállítani, izetionát aniont használtak.
Mi azonban felfedeztük, hogy híg acetát pufferok lehetővé teszik vízoldható pentamidinsók, például mezilát (metánszulfonát), glukonát, laktat vagy izetionát sók stabilizált vizes oldatainak előállítását.
Találmányunk vízoldható pentamidinsók, például mezilát, glukonát, laktat vagy előnyösen izetionát, valamilyen acetát puffért tartalmazó, 0,01-0,06 mól, előnyösen 0,02 mól összes acetátkoncentrációjú, szobahőmérsékleten 4,0-5,0 pH-jú, előnyösen steril, vizes oldatainak előállítási eljárására vonatkozik. Az előnyös pH érték 4,6.
A kész oldat előállítását az előre elkészített oldatok összekeverésével vagy a szilárd anyag pufferoldatban való közvetlen feloldásával végezzük, és például baktérium-visszatartó szűrőn való szűréssel sterilizáljuk.
Pufferoldatként ecetsavat és egy gyógyászatilag elfogadható acetát sót, például valamilyen alkálifém-, például nátrium- vagy kálium-acetátot vagy ammónium-acetátot tartalmazó vizes oldatot használunk. A sókoncentráció a szükséges pH beállításához megfelelő mértékű. Az előnyös só a nátrium-acetát.
A pufferoldat kezdeti pH-ja 4,6-5,0, és acetátkoncentrációja 0,1 mól. Az oldat készítésekor a végső acetátkoncentráció beállítására ezt a pufferoldatot 210-, előnyösen 5-szörösére hígítjuk.
A találmányunk szerinti eljárásban alkalmazható, vízoldható pentamidinsók vízoldhatósága szobahőmérsékleten több, mint 40 mg/ml.
A készítmény maximális pentamidinsó-, például izetionátkoncentrációja az alkalmazott acetátkoncentrációtól függ. 0,04 mól acetátkoncentráció mellett a pentamidinsó-, például izetionátkoncentráció maximum 6 tömeg/térfogat % lehet, míg 0,02 mól acetátkoncentráció mellett ez a maximális koncentráció eléri a 10 tömeg/térfogat %-t (amely megfelel a pentamidinsó, például az izetionát vízben való telítési koncentrációjának). A pentamidinsó koncentrációja általában 1-10 tömeg/térfogat%, előnyösen 1,2-6 tömeg/térfogat%.
Az oldatot tüdő kezelésre szánjuk, ezért a hörgőszűkülés elkerülésére izotoniás oldatot állítunk elő. Feltételezzük, hogy az oldat izotonicitása csökkenti a porlasztás alatti cseppméret változást, és ezért a kezelés ellenőrizhetőbbé válik.
A szokásos tonizáló szerek, például a nátrium-klorid nem alkalmazhatók, mert ezek az ionos anyagok nem alkalmazhatók stabilizáló pufferként. Mi azonban azt tapasztaltuk, hogy a nemionos tonizáló szerek, például a cukrok és a cukor-alkoholok jól alkalmazhatók. Különösen előnyös a dextróz, glükóz, szorbit, mannit vagy xilit alkalmazása.
Találmányunk a Pneumocistis carinii pneumoniában szenvedő vagy arra érzékeny betegek kezelési eljárására is vonatkozik. A kezelést hatásos mennyiségű, aeroszol formájú, találmányunk szerinti eljárással előállított vizes oldattal való belélegeztetéssel valósítjuk meg.
Megelőző kezelés esetén általában 30-600 mg pentamidin-izetionátot alkalmazunk, és a kezelés gyakorisága a havonta egy alkalomtól a heti háromszori kezelésig terjed (minden alkalommal egy adagot alkalmazunk). Előnyösen négyhetenként 300 mg vagy kéthetenként 150 mg pentamidin-izetionátot alkalmazunk.
Gyógyító kezelés esetén általában 300-1000 mg pentamidin-izetionátot alkalmazunk, és a kezelés gyakorisága a heti három alkalomtól napi egy alkalomig terjed, a kezelés időtartama általában 3 hét vagy annyi idő, amennyi alatt a betegség megszűnik. Az előnyös adag naponta 600 mg.
Ha vízoldható sóként nem izetionát sót alkalma2
HU 208 071 Β zunk, az alkalmazott mennyiség a fentiekben ismertetett, pentamidin mennyiséggel ekvivalens legyen.
Megjegyezzük, hogy a fentiekben ismertetett mennyiségek az általában alkalmazottak vagy előnyösek. A belélegeztetéses kezelési eljárás ismert, ezért az egyedi esetekben alkalmazásra kerülő mennyiséget a szakember könnyen meghatározhatja.
Találmányunk a Pneumocistis carinii pneumonia kezelésére alkalmas, valamilyen acetát puffért tartalmazó 0,01-0,06 mól, előnyösen 0,02 mól összes acetátkoncentrációjú, szobahőmérsékleten 4,0-5,0 pH-jú, előnyösen steril, vízoldható pentamidinsó, például mezilát, glukonát, laktát vagy előnyösen izetionát oldatok előállítási eljárására vonatkozik.
A következő példákat a találmányunk szerinti eljárás részletesebb ismertetésére mutatjuk be.
A tárolási stabilitás vizsgálatokat, ha másképpen nem ismertetjük, a környezeti relatív nedvességtartalom mellett végeztük.
1. példa
Oldatkészítményt állítottunk elő a következő komponensekből:
Pentamidin-izetionát 300 tömegrész
Dextróz-monohidrát 80 tömegrész
0,1 mólos acetát puffer* (pH=4,6) 1000 tömegrész
Ionmentes víz 4000 tömegrész *0,292 térfogat% ecetsavat és 0,667 tömeg/térfogat% nátrium-acetátot tartalmaz
Az így kapott oldatot 0,45 pm-es szűrőn steril ampullákba szűrtük. Az oldat kezdeti pH értéke 4,57, pentamidin-izetionát-tartalma 55,3 mg/ml volt.
A következő stabilitás értékeket kaptuk:
| Tárolási idő (hónap) | Tárolási körülmények | |||
| 22 °C-on 55% relatív nedvességtartalom | 30 °C | |||
| PH | P.I. | PH | P.I. | |
| 1 | 4,61 | 55,5 | 4,50 | 55,7 |
| 2 | 4,48 | 55,4 | 4,47 | 55,1 |
| 3 | 4,48 | 55,5 | 4,48 | 56,2 |
| 7 | 4,71 | 56,2 | 4,78 | 57,2 |
| 11,5 | 4,53 | 55,6 | 4,56 | 57,8 |
| Tárolási idő (hónap) | Tárolási körülmények | |||
| 37 °C | 45 °C | |||
| pH | P.I. | pH | P.I. | |
| 1 | 4,45 | 55,0 | 4,47 | 55,5 |
| 2 | 4,47 | 55,4 | 4,48 | 56,2 |
| 3 | 4,48 | 56,7 | 4,48 | 57,2 |
| 7 | 4,76 | 57,5 | - | ' - ' |
| 11,5 | 4,51 | 59,2 | - | - |
A táblázatban a P.I. jelentése: a pentamidin-izetionát-koncentrációja (mg/ml)-ben.
2. példa
Az 1. példában ismertetett oldathoz hasonló oldatot állítottunk elő a következő összetevőkből:
Pentamidin-izetionát 60 tömegrész
Dextróz-monohidrát 240 tömegrész
0,1 mólos acetát puffer (pH=4,6) (az 1. példa szerinti) 1000 tömegrész
Steril víz 4000 tömegrész
Az így kapott oldatot 0,22 pm-es szűrőn való szűréssel sterilizáltuk, steril fiolákba szűrtük.
3. példa
Oldat készítményt állítottunk elő a következő öszszetevőkből:
Pentamidin-izetionát 5,58 tömeg %
Glükóz, gyógyszerkönyvi minőségű 1,49 tömeg %
Acetát puffer oldat (az 1. példa szerinti) 18,58 tömeg %
Injekciós minőségű víz 74,35 tömeg %
Az így kapott oldat p.H-ja 4,60 volt.
Ebből az oldatból öt, egyenként 300 mg névleges hatóanyagtartalmú pentamidin-izetionát minta oldatot készítettünk (58,0 mg/ml; a mért kezdeti koncentráció: 58 mg/ml).
A mintákat kis sűrűségű polietilén palackokban és üvegfiolákban tároltuk:
A következő stabilitásértékeket kaptuk:
| Tárolási idő (hónap) | Tárolási körülmények | |||||
| 22 °C-on 55% relatív nedvességtartalom | 30 °C | 37 °C | ||||
| PH | Pl, | PH | P.I. | pH | P.I. | |
| 1 | 4,63 | 57,1 | 4,58 | 57,0 | 4,61 | 57,6 |
| 3 | 4,63 | 57,7 | 4,62 | - | 4,58 | 57,3 |
| 6 | 4,64 | 57,4 | 4,55 | 58,0 | 4,55 | 58,8 |
1,13 tömeg %
4,62 tömeg %
18,85 tömeg % 75,40 tömeg %
4. példa
Oldat készítményt állítottunk elő a következő öszszetevőkből:
Pentamidin-izetionát Glükóz, gyógyszerkönyvi minőségű Acetát puffer oldat (az 1. példa szerinti)
Injekciós minőségű víz
Az így kapott oldat pH-ja is 4,6 volt.
Ebből az oldatból öt, egyenként 60 mg névleges hatóanyagtartalmú pentamidin-izetionát oldatot készítettünk (12 mg/ml; mért kezdeti koncentráció:
11,8 mg/ml). A mintákat kis sűrűségű polietilén palackokban és üvegfiolákban tároltuk.
A következő stabilitás értékeket kaptuk:
HU 208 071 Β
| Tárolási idő (hónap) | Tárolási körülmények | |||||
| 22 °C-on 55% relatív nedvesség tartalom | 30 °C | 37 °C | ||||
| PH | P.I. | PH | P.I. | pH | Pl. | |
| 1 | 4,60 | 11,6 | 4,60 | 11,6 | 4,61 | 11,7 |
| 3 | 4,58 | 11,4 | 4,57 | - | 4,56 | 11,7 |
| 6 | 4,61 | 11,7 | 4,62 | 11,9 | 4,60 | 11,9 |
1. Összehasonlító példa
A következő összetételű készítményt állítottuk elő:
Pentamidin-izetionát 300 mg
Nátrium-klorid* 10 mg
Ionmentes víz 5 ml *izotoniás oldathoz elméletileg elegendő mennyiségű.
Az így kapott készítményből azonnal csapadék vált ki. Az elegy pH-ja 5,86 volt.
2. Összehasonlító példa
A következő összetételű készítményt állítottuk elő:
Pentamidin-izetionát 300 mg
Nátrium-citrát* 0,397 mg
Citromsav* 0,221 mg
Ionmentes víz 5 ml *(A hagyományos 4,6 pH-jú és 0,54 mmól citrátkoncentrációjú pufferoldat 100-szoros hígításban).
Azonnal sűrű csapadék képződött és az elegy pHjának meghatározása lehetetlen volt.
3. Összehasonlító példa
A következő összetételű készítményt állítottuk elő: Pentamidin-izetionát 300 mg
Ionmentes víz 5 ml
0,1 mólos sósavoldat; pH=4,6 beállításhoz elegendő mennyiségben
Az így kapott készítményt a következő összetételű, találmányunk szerinti eljárással előállított készítményhez hasonlítottuk:
Pentamidin-izetionát 300 mg
0,1 mólos acetát puffer, (az 1. példa szerinti) 1 ml
Ionmentes víz 4 ml
Az oldat pH-ja 4,31 volt, és a vizsgálatot gyorsított stabilitás méréssel végeztük.
A 60 °C-on végzett, 84 órás vizsgálat után az összehasonlító oldat bomlása 2,1%, pH-ja 6,3 volt, a találmányunk szerinti eljárással előállított oldat bomlása pedig csak 0,2%, pH-ja 4,17 volt.
5. példa
Az 1. példában ismertetett összetételű oldatot mechanikus porlasztókészülékbe helyezésre alkalmas fiolákba töltjük.
Claims (13)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás vízben oldható pentamidinsót 1-10 tömeg/tf.% koncentrációban tartalmazó vizes oldatok előállítására, azzal jellemezve, hogy a pentamidinsó és valamilyen acetát puffer vagy a puffer ecetsav- és acetátkomponensei elegyítésével 0,01-0,06 mól összes acetátkoncentrációjú és szobahőmérsékleten 4,0-5,0 pH-jú oldatot állítunk elő.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vízben oldható pentamidinsóként mezilátot, glukonátot, laktatót vagy izetionátot alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vízoldható pentamidinsóként izetionátot alkalmazunk.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,02 mól összes acetátkoncentrációjú vizes oldatot állítunk elő.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 4,6 pH-jú vizes oldatot állítunk elő.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy steril, vizes oldatot állítunk elő.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy pufferoldatként vizes ecetsav oldatot és valamilyen alkálifém-acetátot vagy ammónium-acetátot tartalmazó oldatot alkalmazunk.
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy pufferoldatként vizes ecetsav oldatot és nátrium-acetátot tartalmazó oldatot alkalmazunk.
- 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1,2-6 tömeg/térfogat % koncentrációjú pentamidinsó oldatot állítunk elő.
- 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, jellemezve, hogy izotóniás vizes oldatot állítunk elő.
- 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az izotóniás vizes oldat tonicitását cukorral vagy cukor-alkohollal, mint nemionos szerrel állítjuk be.
- 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy cukorként vagy cukor-alkoholként dextrózt, glükózt, szorbitot, mannitot vagy xilitet alkalmazunk.
- 13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vízben oldható pentamidinsót tartalmazó vizes oldatot ismert módon porlasztható készítménnyé dolgozzuk fel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898903438A GB8903438D0 (en) | 1989-02-15 | 1989-02-15 | New compositions of matter |
| GB898922707A GB8922707D0 (en) | 1989-02-15 | 1989-10-09 | New compositions of matter |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU900804D0 HU900804D0 (en) | 1990-04-28 |
| HUT52948A HUT52948A (en) | 1990-09-28 |
| HU208071B true HU208071B (en) | 1993-08-30 |
Family
ID=10651746
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU90804A HU208071B (en) | 1989-02-15 | 1990-02-14 | Process for producing pentamidine solution |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5089527A (hu) |
| EP (1) | EP0383680B1 (hu) |
| JP (1) | JP2835123B2 (hu) |
| KR (1) | KR0156929B1 (hu) |
| AT (1) | ATE83656T1 (hu) |
| AU (1) | AU637997B2 (hu) |
| CA (1) | CA2010085C (hu) |
| DD (1) | DD291924A5 (hu) |
| DE (1) | DE69000621T2 (hu) |
| DK (1) | DK0383680T3 (hu) |
| ES (1) | ES2054281T3 (hu) |
| FI (1) | FI92147C (hu) |
| GB (2) | GB8903438D0 (hu) |
| GR (1) | GR3006654T3 (hu) |
| HU (1) | HU208071B (hu) |
| IE (1) | IE63090B1 (hu) |
| IL (1) | IL93371A (hu) |
| NO (1) | NO175734C (hu) |
| NZ (1) | NZ232511A (hu) |
| PT (1) | PT93154B (hu) |
| RU (1) | RU2021257C1 (hu) |
| YU (1) | YU47341B (hu) |
| ZA (1) | ZA901087B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2180206A1 (en) * | 1995-06-30 | 1996-12-31 | Motoya Ohshika | Freeze-dried preparation for pharmaceutical use |
| US7115665B1 (en) | 2000-11-16 | 2006-10-03 | Onocozyme Pharma, Inc. | Inhibitors of endo-exonuclease activity for treating cancer |
| ES2327313T3 (es) * | 1999-11-16 | 2009-10-28 | Oncozyme Pharma Inc. | Pentamidina para el tratamiento del cancer. |
| WO2005089738A2 (en) * | 2004-03-17 | 2005-09-29 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Use and administration of bacterial efflux pump inhibitors |
| US7994225B2 (en) * | 2004-03-17 | 2011-08-09 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Bacterial efflux pump inhibitors for the treatment of ophthalmic and otic infections |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59140636U (ja) * | 1983-03-11 | 1984-09-20 | 株式会社日本アルミ | 内装材 |
| JPS61120841U (hu) * | 1985-01-16 | 1986-07-30 | ||
| US4696812A (en) * | 1985-10-28 | 1987-09-29 | Warner-Lambert Company | Thrombin preparations |
| AU620025B2 (en) * | 1987-03-26 | 1992-02-13 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Method of preventing pneumocystis carinii pneumonia using pentamidine in an aerosol form |
| IN168530B (hu) * | 1987-11-06 | 1991-04-20 | Lyphomed Inc | |
| US4853416A (en) * | 1988-04-25 | 1989-08-01 | Fisons Corporation | Solutions of pentamidine |
-
1989
- 1989-02-15 GB GB898903438A patent/GB8903438D0/en active Pending
- 1989-10-09 GB GB898922707A patent/GB8922707D0/en active Pending
-
1990
- 1990-02-12 YU YU26790A patent/YU47341B/sh unknown
- 1990-02-12 US US07/478,488 patent/US5089527A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-13 KR KR1019900001763A patent/KR0156929B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-13 NZ NZ232511A patent/NZ232511A/xx unknown
- 1990-02-13 AU AU49354/90A patent/AU637997B2/en not_active Expired
- 1990-02-13 ZA ZA901087A patent/ZA901087B/xx unknown
- 1990-02-13 IE IE51290A patent/IE63090B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-02-13 JP JP2029775A patent/JP2835123B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-13 IL IL9337190A patent/IL93371A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-02-14 CA CA002010085A patent/CA2010085C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-14 DK DK90400398.5T patent/DK0383680T3/da active
- 1990-02-14 HU HU90804A patent/HU208071B/hu unknown
- 1990-02-14 DD DD90337851A patent/DD291924A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-14 EP EP90400398A patent/EP0383680B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-14 ES ES90400398T patent/ES2054281T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-14 AT AT90400398T patent/ATE83656T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-14 NO NO900706A patent/NO175734C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-02-14 FI FI900727A patent/FI92147C/fi active IP Right Grant
- 1990-02-14 DE DE9090400398T patent/DE69000621T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-14 RU SU904743178A patent/RU2021257C1/ru active
- 1990-02-15 PT PT93154A patent/PT93154B/pt active IP Right Grant
-
1992
- 1992-12-24 GR GR920401767T patent/GR3006654T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2260429C2 (ru) | Составы моксифлоксацина, содержащие поваренную соль | |
| EA006068B1 (ru) | Оптимизированный препарат тобрамицина для аэрозолизации | |
| DK2766008T3 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR NASAL APPLICATION WITH IMPROVED STABILITY | |
| US20250302779A1 (en) | Stable aqueous hydroxycarbamide solution | |
| EP0345926B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing pentamidine | |
| US4970240A (en) | Fruity flavored nasal decongestant composition | |
| EP0233615B1 (en) | Aqueous preparation and method of preparation thereof | |
| HU208071B (en) | Process for producing pentamidine solution | |
| JP3146218B2 (ja) | 点眼剤 | |
| KR0143410B1 (ko) | B형 비루스성 간염치료용 제약학적 조성물 | |
| WO2009112800A1 (en) | Losartan composition | |
| SK3322003A3 (en) | Infusion of ciprofloxacin having reduced acid content and being stable in storage | |
| CA1073353A (en) | Sulphonamide/potentiator solutions | |
| JPWO2002017932A1 (ja) | Ｏｃｔ製剤 | |
| CN111789827A (zh) | 一种硫酸依替米星雾化吸入用制剂及其制备方法 | |
| HK40020412B (en) | A stable aqueous hydroxycarbamide solution | |
| HK40020412A (en) | A stable aqueous hydroxycarbamide solution | |
| HK40039066A (en) | Preparation for atomization inhalation of etimicin sulfate and preparation method thereof |