HU207512B - Process for producing 3r,4r-ethyl-4-//1-methyl-1h-imidazol-5-yl/-methyl/-2-pyrrolidinone n-substituted derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing 3r,4r-ethyl-4-//1-methyl-1h-imidazol-5-yl/-methyl/-2-pyrrolidinone n-substituted derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU207512B HU207512B HU907116A HU711690A HU207512B HU 207512 B HU207512 B HU 207512B HU 907116 A HU907116 A HU 907116A HU 711690 A HU711690 A HU 711690A HU 207512 B HU207512 B HU 207512B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- ethyl
- pyrrolidinone
- mhz
- imidazol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- -1 (3R, 4R) -1- (4-tert-butyl-benzyloxycarbonyl) -3-ethyl-4 - [(1-methyl-1H-imidazol-5-yl) -methyl] -2-pyrrolidinone Chemical compound 0.000 claims description 102
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 7
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- HJMZMZRCABDKKV-UHFFFAOYSA-M cyanoformate Chemical compound [O-]C(=O)C#N HJMZMZRCABDKKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 53
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 32
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical group N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 13
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 13
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 11
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 241000282709 Aotus trivirgatus Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 4
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001179 pupillary effect Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000030 antiglaucoma agent Substances 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006183 2,4-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006180 3-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005244 neohexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004478 pupil constriction Effects 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZTBZRMWIHXEFK-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-methylimidazol-4-yl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound CN1C=NC=C1CN1C(=O)CCC1 JZTBZRMWIHXEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methylpropane Chemical compound COCC(C)C ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYHNVHGFPZAZGA-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyhexanoic acid Chemical compound CCCCC(O)C(O)=O NYHNVHGFPZAZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTEQQLFQAPLTLI-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethyl carbonochloridate Chemical compound C[Si](C)(C)CCOC(Cl)=O BTEQQLFQAPLTLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRBNZNCJPSFQAQ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)(C)CCOC(Cl)=O NRBNZNCJPSFQAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWYKXKGPFMXVIY-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-4-[(3-methylimidazol-4-yl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1NC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C LWYKXKGPFMXVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006491 4-t-butyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003352 4-tert-butyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100034741 Cyclin-dependent kinase 20 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical group [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 101500014379 Lymnaea stagnalis Ovulation hormone Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 102220502023 Ubiquitin-like modifier-activating enzyme 1_H25N_mutation Human genes 0.000 description 1
- BFKVXNPJXXJUGQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CCCC Chemical compound [CH2]CCCC BFKVXNPJXXJUGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMESTGIDOHHSLE-UHFFFAOYSA-N [N].O=C1CCCN1 Chemical group [N].O=C1CCCN1 KMESTGIDOHHSLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- VVDUFIGRYCZSTA-DOTOQJQBSA-N benzyl (3r,4r)-3-ethyl-4-[(3-methylimidazol-4-yl)methyl]-2-oxopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(N(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C1)=O)CC)C1=CN=CN1C VVDUFIGRYCZSTA-DOTOQJQBSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- HJMZMZRCABDKKV-UHFFFAOYSA-N carbonocyanidic acid Chemical class OC(=O)C#N HJMZMZRCABDKKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- QKXBFULGWILGIA-GOEBONIOSA-N hexyl (3r,4r)-3-ethyl-4-[(3-methylimidazol-4-yl)methyl]-2-oxopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC[C@H]1C(=O)N(C(=O)OCCCCCC)C[C@@H]1CC1=CN=CN1C QKXBFULGWILGIA-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- KIWBRXCOTCXSSZ-UHFFFAOYSA-N hexyl carbonochloridate Chemical compound CCCCCCOC(Cl)=O KIWBRXCOTCXSSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000021121 meiosis Effects 0.000 description 1
- DEHYIZWKVPLYFZ-GXSJLCMTSA-N methyl (3r,4r)-3-ethyl-4-[(3-methylimidazol-4-yl)methyl]-2-oxopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC)C(=O)[C@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C DEHYIZWKVPLYFZ-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 1
- OBWFJXLKRAFEDI-UHFFFAOYSA-N methyl cyanoformate Chemical compound COC(=O)C#N OBWFJXLKRAFEDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- VFXVAXFIFHSGNR-UHFFFAOYSA-N octyl carbonochloridate Chemical compound CCCCCCCCOC(Cl)=O VFXVAXFIFHSGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FVEINXLJOJPHLH-UHFFFAOYSA-N p-tert-Butylbenzyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(CO)C=C1 FVEINXLJOJPHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N propyl carbonochloridate Chemical compound CCCOC(Cl)=O QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- QQWYQAQQADNEIC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl [[cyano(phenyl)methylidene]amino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)ON=C(C#N)C1=CC=CC=C1 QQWYQAQQADNEIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű 3R,4R3-etil-4-[(l-metil-lH-imidazol-5-il)-metil]-2-pirrolidinon N-helyettesített származékai, farmakológiailag elfogadható sói és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárásban kiinduló anyagként használt 3R,4R-3-etil-4-[(l-metil-lH-imidazol-5-il)metil]-2-pirrolidinon és az ugyanilyen szerkezetű 1-alkil-származékai ismertek a 3 470 197 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból; ahol ismertetik, hogy bizonyos származékok antiglaukómás szerként használhatók. Koda és munkatársai a J. Pharm. Sciences, 62 , 2021 (1973) helyen ismertetik, hogy a 3 470 197 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek közül néhány kolinerg aktivitással rendelkezik.
A 3R,4R-3-etil-4-[(l-metil-lH-imidazol-5-il)-metil]2-pirrolidinon a megfelelő Iaktonból állítható elő. A lakion, a 3S,4R-3-etil-4-[(l-metil-lH-imidazol-5-il)-metil]4,5-dihidro-2(3H)-furanon (pilokarpin) ismert glaukóma elleni szer. Helyileg alkalmazva mindkét vegyület csökkenti a szemen belüli nyomást a sugárizom összehúzása révén, és ezzel párhuzamosan összehúzza az íriszizmot is, ami a pupilla átmérőjének csökkenését (miózis) okozza.
A pilokarpin izopilokarpinnak, az optikailag aktív transz-izomernek (3R,4R) a sztereoizomerje. Bár a pilokarpin a glaukóma kezelésében az általánosan használt kifolyást fokozó hatóanyagok egyike, alkalmazása korlátozott, mert rövid ideig hat.
A találmány célja olyan pilokarpin-analógok kifejlesztése, amelyek hatásideje hosszabb, és jobban behatolnak a szaruhártyába, mint a pilokarpin.
A találmány tárgya tehát eljárás 3R,4R-3-etil-4-[(lmetil-lH-imidazol-5-il)-metil]-2-pirrolidinon N-karbonil származékainak az előállítására, amelyek a pirrolidinon nitrogénatomján egy lipofil karboxil-észter-típusú csoportot tartalmaznak. A vegyületeket az (I) általános képlet szemlélteti, ahol
R jelentése 1-20 szénatomos alkilcsoport, norbomilcsoport vagy 1-7 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal, hidroxil-csoporttal, tri(l—4 szénatomos alkil)szilil-csoporttal, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonilcsoporttal, naftilcsoporttal, di(l-4 szénatomos alkoxi)-fenil-(l—4 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-csoporttal vagy fenilcsoporttal egyszeresen helyettesített 1-8 szénatomos alkilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogén atommal vagy trifluor-metil-csoporttal.
A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek farmakológiailag elfogadható. sóinak az előállítására is.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját egy alkalmas N-acilezőszerrel reagáltatunk. Kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületek farmakológiailag elfogadható sóikká alakíthatók, vagy a kapott savaddíciós sókból a szabad bázis felszabadítható.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű új vegyületek értékes szemnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek, így glaukómaellenes szerként alkalmazhatók. Alkalmazhatók továbbá az ún. száraz szem kezelésére is, mivel nagyobb helyi aktivitást mutatnak, mint a 3R,4R-3-etil-4-[(l-metil-lHimidazoI-5-il)-metil]-2-pirroIidinon. A találmány tárgya tehát továbbá eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületeket, illetve farmakológiailag elfogadható sóikat tartalmazzák.
Az la ábra a 12. példa szerinti vegyület 1%-os oldatának nyulak pupillájának az átmérőjére kifejtett hatását mutatja.
Az lb ábra a 12. példa szerinti vegyület 1%-os oldatának nyulak szemnyomására kifejtett hatását mutatja.
A 2. ábra a pilokarpin 1%-os oldatának nyulak pupillájának az átmérőjére kifejtett hatását mutatja.
A 3. ábra a 12. példa szerinti vegyület 0,5%-os oldatának bagolymajmok szemnyomására kifejtett hatását mutatja.
A 4a ábra a 13. példa szerinti vegyület 1%-os oldatának a nyulak pupillájának az átmérőjére kifejtett hatását mutatja.
A 4b ábra a 13. példa szerinti vegyület 1%-os oldatának nyulak szemnyomására kifejtett hatását mutatja.
A találmány szerinti eljárásban kiinduló anyagként alkalmazott (II) általános képletű 3R,4R-3-etil-4[(l-metil-lH-imidazol-5-il)-metil]-2-pirrolidinon a 3 470 197 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint pilokarpinból ammóniával állítható elő egy, a reakció körülményei között inért oldószerben. Előnyösen oldószerként maga az ammónia alkalmazható. A reakciót egylépéses reakcióban, autoklávban vagy nagynyomású reaktorban hajtják végre.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületeket vagy savaddíciós sóikat alkalmas N-acilezőszerrel reagáltatjuk.
Előnyösen úgy járunk el, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű hangyasavszármazékkal, vagy egy (IV) általános képletű anhidriddel reagáltatunk, ahol R jelentése a fenti, X jelentése halogénatom vagy cianocsoport és R1 jelentése egy adott esetben helyettesített szénhidrogénmaradék, amely lehet R jelentésével azonos vagy attól eltérő. Mindkét reakciót bázis jelenlétében hajtjuk végre.
A (II) általános képletű vegyületek acilezését alkalmas aktív észterekkel, például az (V) általános képletű p-nitrofenil-észterrel is végezhetjük, ahol R jelentése a fenti.
A fenti képletekben az R helyén az 1-20 szénatomos alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú. Tipikus alkilcsoportok például a metil-, etil-, n- és izopropil-, η-, szék-, izo- és terc-butil-, n- és izopentil-, n- és neo-hexil-, n- és izoheptil-, n- és izooktil-csoportok. Mivel az (I) általános képletű vegyületekben levő pirrolidingyűrű nitrogénjén levő helyettesítő előnyösen egy lipofilcsoport, előnyös, ha az R alkilcsoport hoszszabb, előnyösen elágazó szénláncú. Az alkilcsoport
HU 207512 Β tartalmazhat helyettesítőket is, így például alkoxi-, fenil-, naftil-, alkoxi-karbonil-, hidroxil-, trialkil-szililcsoportot.
Az R jelenthet exo- és endo-norbomil-csoportot is.
A „halogénatom” kifejezés fluor-, klór-, bróm- és jódatomot jelent, előnyösen klóratom.
Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyös például:
(3R,4R)-l-(4-terc-butil-benziloxi-karbonil)-3-etil4-[( 1 -metil-1 H-imidazol-5 -il)-metil] -2-pirrolidinon és (3R,4R)-l-(2-propil-l-pentoxi-karbonil)-3-etil-4[(l-metil-lH-imidazol-5-il)-metil]-2-pirrolidinon.
Kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése a fenti, farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóvá alakíthatjuk, vagy a kapott savaddíciós sót a megfelelő szabad vegyületté vagy más farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóvá alakíthatjuk.
Savaddíciós sókat képezhetünk megfelelő ásványi vagy szerves savakkal, például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, citromsavval, oxálsavval, tejsavval, maleinsavval stb. Ezek ismert módon állíthatók elő. A követelmény csak annyi, hogy ezek embernek adagolva farmakológiailag elfogadhatók legyenek.
A (II) általános képletű kiinduló vegyületek és a (Hl) általános képletű halogén- vagy ciano-formiátok, illetve a (IV) általános képletű anhidridek reakcióját alkalmas oldószerben, előnyösen a reakció körülményei között inért oldószerben hajtjuk végre. Alkalmas oldószerek például a tetrahidrofurán és a dimetil-formamid.
A reakciót erős bázis, például kálium-hidrid, nátrium-hidrid, lítium-diizopropil-amid jelenlétében hajtjuk végre. A lítium-diizopropil-amidot diizopropil-amin és n-butil-lítium reagáltatásával állítjuk elő.
A reakció hőmérséklete nem kritikus, a reakciót előnyösen -100 és +50 °C közötti, még előnyösebben -78 és 0 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, a reaktánsoktól és oldószerektől függően.
Az (V) általános képletű p-nitrofenil-észterekkel végzett acilezést szintén inért oldószerben, előnyösen erős bázis, például kálium- vagy nátrium-hidrid jelenlétében, előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. A vegyületek csökkentik a szemen belüli nyomást és fokozott helyi aktivitással rendelkeznek az eddig ismert, farmakológiailag aktív kiindulási vegyületekhez képest.
A találmány tárgya tehát továbbá eljárás olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fenti, vagy annak farmakológiailag elfogadható sóját tartalmazzák szokásos farmakológiái segédanyagok mellett. A szembe történő adagoláshoz előnyösen olyan oldatokat készítünk, amelyek hordozóanyagként fiziológiás sóoldatot tartalmaznak. Az ilyen szemcseppek pH-ját alkalmas pufferrel 6,5 és 7,2 közé állítjuk be. A készítmények tartalmazhatnak ezenkívül szokásos farmakológiailag elfogadható konzerváló- és stabilizálószereket.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményekben konzerválószerként alkalmazhatunk például benzalkónium-kloridot, klór-butanolt, timerozált, fenil-meikuri-acetátot és fenil-meikuri-nitrátot.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményekben hordozóanyagként alkalmazhatunk továbbá például polivinil-alkoholt, povidont, hidroxi-propil-metil-cellulózt, poloxamereket, karboxi-metil-cellulózt, hidroxi-etil-cellulózt és tisztított vizet.
Kívánt esetben tonicitásbeállító szert is alkalmazhatunk. Ilyenek például a sók, különösen a nátrium-klorid, kálium-klorid, mannit és glicerin vagy más alkalmas szemcseppben elfogadható tonicitásbeállító szer.
A pH beállítására különböző puffereket alkalmazhatunk, amelyeknek szemcseppekben történő alkalmazása elfogadható. Ilyen pufferek például az acetát-pufferek, citrát-pufferek, foszfát-pufferek és borát-pufferek. Kívánt esetben a pH beállítására savakat vagy bázisokat is alkalmazhatunk.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményekben alkalmazhatunk továbbá szemcseppekben elfogadható antioxidánst is, így például nátriummeta-biszulfitot, nátrium-tioszulfátot, acetil-ciszteint, butilezett hidroxi-anizolt és butilezett hidroxi-toluolt.
Más segédanyagok, amelyek szemcsepp-készítményekben alkalmazhatók, például a kelátképző-szerek. Előnyös kelátképző-szer az edetát-dinátrium, azonban más kelátképző-szert is alkalmazhatunk e helyett vagy ezzel kombinálva.
A komponenseket rendszerint a következő mennyiségben alkalmazzuk:
Komponens Mennyiség (tömeg/térf%) muscarin-agonista 0,1-5 konzerválószer 0-0,10 vivőanyag 0-40 tonicitásbeállító szer 1-10 puffer 0,01-10 pH-beállító szer pH = 4,5-7,5 értékhez antioxidáns kívánt tisztított víz 100%-ig.
A találmány szerinti eljárással előállított, egy tipikus szemcsepp-készítményt mutat be a 29. példa.
Farmakológiai aktivitás vizsgálata
Módszerek
A vizsgált vegyületeket helyileg alkalmaztuk 25 μΐ (nyulaknak) illetve 10 μΐ (bagolymajmoknak) mennyiségben. A hatóanyagot 0,5-4 tömeg/térf% koncentrációban tartalmazó oldatokat vizsgáltunk. A pupilla átmérőjét a kezeléskor és utána 0,5,1,2, 3, 4,5 és 6 óra múlva mértük. Hordozóként és kontrollként fiziológiás NaCl-oldatot és pozitív kontrollként 0,5-1 tömeg/térf%-os pilokarpin oldatot alkalmaztunk. A szemen belüli nyomást szintén mértük a kiválasztott vegyületekkel végzett kezeléskor és utána a fenti időpontokban. Mivel a vegyületek legtöbbje olaj, ezeket
HU 207 512 Β először 0,01 n ecetsavban oldottuk, majd fiziológiás NaCl-oldattal állítottuk be a kívánt térfogatra. A vizsgált oldatok pH-ja 5 volt.
Eredmények
A szaruhártyába történő behatolást a helyi alkalmazás után mért pupillaszűkület alapján határoztuk meg. A vizsgált (I) általános képletű vegyületek pupillaméretre kifejtett hatását nyulak esetén az 1. táblázatban foglaltuk össze.
1. táblázat
Izopilokarpin-laktám hatása a pupillaméretre pigmentált nyulak esetén
| R | Példaszám | Konc. (%) | Pupilla átm. csökkenés:l) (mm) | Idő maximumhozb) (óra) | Hatástartamc) (óra) |
| ch3- | 1 | 2 | -0,5 | 0,5 | 6 |
| n-Bu | 2 | 4 | -1,2 | 1 | 4 |
| i-Bu | 3 | 2 | -0,5 | 1 | 5 |
| n-Pro | 4 | 2 | -0,2 | 0,5 | 1 |
| Neohexil | 5 | 2 | -0,3 | 1 | 2 |
| Acetoxi-etil | 26 | 4 | -0,5 | 1 | 2 |
| -CH2Ph | 6 | 2 | 0 | ||
| t-Bu | 7 | 2 | -0,7 | 0,5 | 1 |
| i-Pro | 8 | ||||
| 2-Trimetil-szilil-l-etil | 9 | 4 | -1,5 | 1 | 3+ |
| n-Oktil | 10 | 2 | -3,2 | 0,5 | 3+ |
| 4-t-Butil-benzil | 12B | 2 | -3,2 | 0,5 | 3+ |
| n-Hexil | 11 | 2 | -1,2 | 1 | 2 |
| 2-Propil-l-pentil | 13B | 2 | -2 | 1 | 6+ |
| 5-Metíl-2-hexil | 14B | 2 | -1,5 | 1 | 4+ |
| 4-Metil-l -pentil | 15B | 1 | -0,8 | 1 | 2 |
| 4-Metil-l-benzil | 16B | 2 | -2 | 1 | 3 |
| 2,5-Dimetoxi-benzil | 17B | 2 | -1 | 1 | 2 |
| n-Oktadecil (Cl 8) | 18B | 2 | -—0,8 | 0,5 | 3 |
| 5-Izopropoxi-karbonil-l -pentil | 21B | 1 | -0,5 | 2 | 3 |
| 1-Metoxi-karbonil-l-pentii | 22B | 1 | 0 | ||
| 2-Hidroxi-l-hcxil | 24B | 2 | -1,3 | 1 | 3 |
| exo-Norbomil | 19B | 1 | -0,7 | 0,5 | 3 |
| endo-Norbomil | 20B | 1 | -0,8 | 2 | 3 |
| 4-Etil-benzil | 191 504 | 2 | 2,3 | 1 | 4+ |
| 4-Klór-benzil | 191 517 | 1 | 1,3 | 1 | 6 |
| 2 | 1,7 | 1 | 6+ | ||
| 2-MetiI-benzil | 191 686-A | 2 | 1,2 | 1 | 2 |
| 2,3-Dimetil-benzil | 191 687-A | 2 | 2,5 | 1 | 3 |
| 3-Metil-bcnzil | 191 688-A | 2 | 1,3 | 1 | 2+ |
| 2,4-Dimetil-benzil | 191 689-A | 2 | 1,8 | 1 | 5+ |
| 4-(Trifluor-metil)-benzi I | 191 690-A | 2 | 2,5 | 1 | 5 |
| 1-Naftil-metil | 191 691-A | 2 | 2,2 | 1 | 5 |
Megjegyzés: A pupilla átmérőjét a vegyületek helyi alkalmazása után különböző időpontokban mértük, maximális csökkenés a pupilla átmérőjében az az idő, amely a maximális hatáshoz szükséges c) · az az idő, amennyi ahhoz szükséges, hogy a pupilla átmérőjében legalább 0,5 mm csökkenés maradjon, vagy a maximális válasz fennmaradjon. ' +: a megadott értéknél több.
HU 207 512 Β
A helyi alkalmazás után a legtöbb vegyüiet esetén pupillaszűkület következett be, ami azt mutatja, hogy a szaruhártyába történő behatolás javult. A pupillaszűkület mértéke 3-50%-os pupillaméret-csökkenés volt. A hatástartam 1 órától több mint 6 óráig terjedt (a kísérlet időtartama). A hatástartam általában összefüggött a pupillaszűkület mértékével. Volt azonban néhány vegyüiet, amelyek csekély pupillaszűkületet okoztak, ami megmaradt a kísérleti időtartamon keresztül. Ez depo-hatásra utal.
Az R helyén 4-terc-butil-benzil-csoportot (12. példa) illetve 2-propil-l-pentil-csoportot (13. példa) tartalmazó vegyületeket további vizsgálatra kiválasztottuk, elsősorban azért, mert ezek a kívánt aktivitást mutatták lényegében véve mellékhatás nélkül, amely a többi vegyüiet esetén például hiperémia, dagadás és könnyezés volt.
(3R,4R)-l-(4-terc-butil-benziloxi-karbonil)-3-etil4-[(l-metil-lH-imidazol-5-il)-metil]-2-pirrolidinon (12. példa)
Pupilla méretére gyakorolt hatás
Nyulaknál a vizsgált vegyüiet a dózissal összefüggő pupillaátmérő-csökkenést okozott. Az 1%-os oldat 1 órán belül érte el maximális aktivitását (la ábra), és az aktivitás egyenértékű volt az 1%-os pilokarpin oldat aktivitásával (2. ábra). Mivel a találmány szerinti eljárással előállított laktám hatékonysága kisebb, mint a pilokarpiné, ez az eredmény arra utal, hogy a behatolás valószínűleg több mint kétszerese a pilokarpinénak. A 4-terc-butil-benziloxi-származék aktivitása több mint 6 óra hosszat megmaradt (la ábra), ami hosszabb, mint a pilokarpin aktivitásának hatástartama. Ennek oka még nem világos, de valószínű, hogy a 4-terc-butil-benziloxi-származék depo-hatása okozza, ami a laktám folyamatos képződését és lassú hidrolízisét eredményezi.
Szemen belüli nyomásra (IOP) gyakorolt hatás
A vizsgált vegyüiet kb. 600 Pa IOP-csökkenést eredményezett nyulak esetén 2 órával az adagolás után. Ez az IOP-csökkenés még 6 óra múlva is észlelhető volt (lb ábra). Ez a megfigyelés szokatlan volt, mivel a pilokarpin nem okoz IOP-csökkenést a normál szemnyomású nyulaknál.
A 4-terc-butil-benziloxi-származékok bagolymajmok esetén is IOP-csökkenést eredményeztek. Akiváltott hatás azonban lassabban érvényesült, és az adagolás után 4 órával érte el a maximumát (3. ábra). Ez arra utal, hogy a vegyületek lassabban hidrolizálnak a bagolymajmok szemszövetében.
(3R,4R)-1 -(2-propil-l -pentoxi-karbonil)-3-etil-4[ (l-metil-lH-imidazol-5-il)-metil]-2-pirrolidinon (13. példa)
Pupilla méretére gyakorolt hatás
A 2-propil-l-pentoxi-származékok pupillaszűkítő aktivitása nyulak esetén kisebb volt, mint az előzőleg vizsgált 4-terc-butil-benziloxi-származék esetén. A maximális hatás 3 óra után érvényesült, és a pupilla mérete ezután fokozatosan visszaalakult, de nem érte el a kontrollértéket a 6 óra vizsgálati idő végére (4a ábra).
Szemen belüli nyomásra (IOP) gyakorolt hatás A 2-propil-l-pentoxi-száimazék 800 Pa IOP-csökkenést okozott a nyulaknál (4b ábra). Ez a hatás kétoldali volt. Ez normál szemnyomású állatoknál nagy csökkenés. Az IOP azonban a 0 időpontban 3600 Pa volt, ami magas. További kísérleteket terveztünk a megfigyelés igazolására.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül.
1. példa (3R,4R)-1 -metoxi-karbonil-3-etil-4-[(1 -metil-lHimidazol-5-il)-metil]-2-pirrolidinon mg (0(57 mmól) diizopropil-amin 2 ml THF-fel készült oldatához 0 °C-on hozzáadunk 251 μΐ 2,5 mól/1es hexános n-butil-lítium-oldatot (0,63 mmól). Az oldatot 15 percig 0 °C-on keverjük, majd -78 °C-ra lehűtjük, és egy csövön keresztül hozzáadjuk 118,2 mg (0,57 mmól) (3R,4R)-3-etiI-4-[(l-metil-lH-imidazol-5-il)-metil]-2pirrolidinon 2,5 ml THF-fel készült oldatát, majd 0,5 ml THF-fel utánaöblítjük. Két óra múlva -78 °C-on hozzáadunk 50,9 mg (0,60 mmól) metil-ciano-formiátot, majd a reakcióelegyet másfél óra hosszat -78 °C-on tartjuk, ezután 15 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk, háromszor kloroformmal extraháljuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként ammóniával telített 5%-os metanol és kloroform elegyét használjuk, így 44,3 mg (28%) (3R,4R)-l-metoxi-karbonil-3-etil-4-[(l-metil-lH-imidazol-5-il)-metil]-2-pirrolidinont kapunk olaj formájában.
*H NMR (300 MHz, CDC13): 7,38 (s, ÍH), 6,79 (s, ÍH), 3,87 (dd, J = 7,4 Hz, J = 11,1 Hz, ÍH), 3,80 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,34 (dd, J = 6,4 Hz, J =
11,1 Hz), 2,81-2,74 (m, ÍH), 2,60 (dd, J = 8,7 Hz, J = 15,4 Hz, ÍH), 2,37-2,22 (m, 2H), 1,73-1,64 (m, , 2H), 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
13CNMR (75 MHz, CDC13): 174,76, 152,10, 138,18,
128,37, 127,24, 53,58, 50,53, 49,81, 34,64, 31,36, 27,96,22,44,11,00.
Nagy felbontású tömegspektrum 265,1419 a Ci3H19N3O3 képletre, Δ 0,7 mmu.
2. példa (3R,4R )-l -butoxi-karbonil-3-etil-4-[( 1 -metil-1 Himidazol-5-il)-metil]-2-pirrolidinon
Az 1. példa szerinti módon n-butil-klórformiát alkalmazásával 43,4 mg (19%) cím szerinti terméket kapunk olaj formájában.
!H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,46 (s, ÍH), 6,87 (s, ÍH), 4,26 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,94 (dd, J = 7,4 Hz, J = 11,0 Hz, ÍH), 2,86 (dd, J = 5,2 Hz, J = 15,4 Hz, ÍH), 2,67 (dd, J = 9,0 Hz, J = 15,5 Hz, ÍH), 2,442,28 (m, 2H), 1,81-1,64 (m, 4H), 1,51-1,38 (m, 2H), 1,05 (t, J- 7,4 Hz, 3H), 0,97 (t, 1 = 7,4 Hz, 3H).
13CNMR (75 MHz, CDC13): 174,73, 151,50, 138,11,
128,37, 127,16, 66,53, 50,41, 49,68, 34,56, 31,28, 30,49,27,90,22,32,18,93,13,59,10,95.
HU 207 512 Β
Nagy felbontású tömegspektrum 307,1900 a CI6H25N3O3 képletre, Δ 0,4 mmu.
3. példa (3R,4R)-1 -izobutoxi-karbonil-3-etil-4-[ (1 -metillHdmidazol-5-il)-metil]-2-pirrolidinon
54,5 mg (0,535 mmól) diizopropil-amin 3 ml THFfel készült oldatához 0 °C-on hozzáadunk 214 ml
2,5 mól/l-es hexános n-butil-lítium-oldatot (0,535 mmól). Az oldatot 0 °C-on 15 pertig keverjük, majd szobahőmérsékleten egy csövön keresztül hozzáadjuk 105,8 mg (0,51 mmól) (3R,4R)-3-etil-4-[(l-metil-lH-imidazol-5-il)-metil]-2-pirrolidinon oldatához és 1,0 ml THF-fel utánaöblítjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 73,7 mg (0,54 mmól) izobutil-klórformiátot. Az oldatot szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk, kloroformmal háromszor extraháljuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként ammóniával telített 5%-os metanol és kloroform elegyét használunk, így 18,6 mg (12%) (3R,4R)-l-izobutoxi-karbonil-3-etil-4-[(l-metil-lH-imidazol-5-il)-metil]-2-pirrolidinont kapunk aranyszínű olaj formájában.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,45 (s, IH), 6,86 (s, IH),
4,03 (d, 1 = 6,8 Hz, 2H), 3,94 (dd, 1 = 7,5 Hz, Ilii,0 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,42 (dd, J - 6,6 Hz, J 11,1 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 5,3 Hz, J - 15,3 Hz, IH),
2,67 (dd, J = 9,0 Hz, J - 15,4 Hz, IH), 2,44-2,28 (m, 2H), 2,11-1,94 (m, IH), 1,81-1,70 (m, 2H), 1,04 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
13CNMR (75 MHz, CDC13): 174,70, 151,55, 138,14,
128,40, 127,22, 72,62, 50,45, 49,68, 34,62, 31,32,
27,96, 27,65,22,36, 18,94, 11,00.
Nagy felbontású tömegspektrum 307,1902 a C16H25N3O3 képletre, Δ 0,6 mmu.
4. példa (3R,4R )-l -propoxi-karbonil-3-etil-4-[ (1 -metil-1 Him.ldazol-5-il)-meti!]-2-pin'olidÍnon
23,8 mg (0,59 mmól) kálium-hidrid 5 ml THF-fel készült szuszpenziójához 0 °C-on hozzáadunk 1,6 mg (0,05 mmól) metanolt. Az elegyet kb. 10 percig 0 °C-on keverjük, majd egy csövön keresztül hozzáadjuk 99,4 mg (0,48 mmól) (3R,4R)-3-etil-4-[(l-metil-lH-imidazoI-5il)-metil]-2-pirrolidinon 1,5 ml THF-fel készült oldatát, majd 0,5 ml THF-fel utánaöblítjük. A reakcióelegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, majd 0 °C-ra lehűtjük, és cseppenként hozzáadunk 73 mg (0,60 mmól) propil-klórformiátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 3,5 napig keverjük. Ezután a reakcióelegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk, kloroformmal háromszor extraháljuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként ammóniával telített 6%-os metanolos kloroformot használunk, így
28,6 mg (43%) (3R,4R)-l-propoxi-karbonil-3-etil-4-[(lmetil-lH-inúdazol-5-il)-metil]-2-pirrolidinont kapunk olaj formájában.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,44 (s, IH), 6,84 (s,
IH), 4,19 (t, I - 6,5 Hz, 2H), 3,92 (dd, J = 7,4 Hz, J = 11,3 Hz, IH), 3,59 (s, 3H), 3,39 (dd, J = 7,6 Hz, J = 11,1 Hz, IH), 2,83 (dd, J = 5,l Hz, J= 16,2 Hz,
IH), 2,64 (dd, J - 9,6 Hz, J = 15,2 Hz, IH), 2,552,43 (m, 2H), 1,79-1,67 (m, 4H), 1,02 (t, Ιό,6 Hz, 3H), 0,99 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
*3CNMR (75 MHz, CDC13): 175,01, 151,82, 138,36,
128,59, 127,42, 68,17, 50,39, 49,61, 34,58, 31,11,
27,76, 22,20,21,70, 10,73,9,95.
Nagy felbontású tömegspektrum 293,1740 a C15H23N3O3 képletre, Δ 0,1 mmu.
5. példa (3R,4R)-l-(3,3-dimetil)-butoxi-karbonil-3-etil-4[(]-metil-lH-imidazol-5-il)-metil]-2-pirrolidÍnon
A 4. példa szerinti módon 3,3-dimetil-l-butil-klórformiátot használva 17,0 mg (10%) cím szerinti terméket kapunk olaj formájában.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,45 (s, IH), 6,85 (s,
IH), 4,30 (t, I = 7,5 Hz, 2H), 3,92 (dd, J = 7,4 Hz, J
- 11,3 Hz, 1Η), 3,60 (s, 3H), 3,40 (dd, J = 6,5 Hz,J
- 11,3 Hz, IH), 2,82 (dd, .1 - 6,6 Hz, J = 15,7 Hz,
IH), 2,64 (dd, J = 9,1 Hz, J = 15,7 Hz, IH), 2,412,25 (m, 2H), 1,78-1,69 (m, 2H), 1,65 (t, 1 =
7,5 Hz, 2H), 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,96 (s, 9H).
13CNMR (75 MHz, CDCI3): 174,98, 151,80, 138,35,
128,58, 127,45, 64,43, 50,41, 49,64, 41,51, 34,56,
31,10, 29,47,29,30,27,77, 22,22, 10,72.
Nagy felbontású tömegspektrum 335,2213 a C18H29N3O3 képletre, Δ 0,4 mmu.
6. példa (3R,4R)-1 -benziloxi-karbonil-3-etil-4-[(l -metil1 H-imidazol-5-il)-metil]-2-pirrolidinon (R =
CH2Ph)
A 4. példa szerinti módon benzil-klórformiátot használva 16,5 mg (8,2%) cím szerinti terméket kapunk olaj formájában.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,45-7,31 (m, 6H), 6,82 (s, IH), 5,30 (d, 1 = 12,4 Hz, IH), 5,24 (d, 1 =
12,4 Hz, IH), 3,92 (dd, 1 = 7,5 Hz, 1=11,1 Hz,
IH), 3,56 (s, 3H), 3,39 (dd, I = 6,5 Hz, I = 11,2 Hz,
IH), 2,81 (dd, I = 4,9 Hz, I = 15,7 Hz, IH), 2,62 (dd, 1 = 8,8 Hz, 1= 15,2 Hz, IH), 2,41-2,25 (m,
2H), 1,78-1,68 (m, 2H), 1,01 (t, I = 7,5 Hz, 3H). 13CNMR (75 MHz, CDCI3): 175,02, 151,59, 138,38,
135,38, 128,75, 128,59, 128,53, 128,45, 127,47,
68,04, 50,35, 49,64, 34,60, 31,10, 27,74, 22,18,
10,73.
Nagy felbontású tömegspektrum 341,1733 a C19H23N3O3 képletre, Δ 0,6 mmu.
7. példa (3R,4R)-l-(2-metil-2-propoxi-karbonil)-3-etil-4[(1-metil-1 H-imidazol-5-il)-metil]-2-pirrolidinon (R = t-Bu)
A 4. példa szerinti módon 2-(terc-butoxi-karboniloxi-imino)-2-fenil-acetonitrilt használva 135,7 mg (87%) cím szerinti terméket kapunk olaj formájában.
HU 207 512 Β ’H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,46 (s, IH), 6,85 (s,
IH), 3,89 (dd, J = 7,4 Hz, J -11,0 Hz, IH), 3,63 (s,
3H), 3,36 (dd, J = 6,6 Hz, 11,1 Hz, IH), 2,84 (dd, J - 5,1 Hz, J= 15,2 Hz, IH), 2,66 (dd, J =
8,6 Hz, J = 16,2 Hz, IH), 2,40-2,24 (m, 2H), 1,77I, 68 (m, 2H), 1,54 (s, 9H), 1,03 (t, J - 7,4 Hz, 3H). ’3CNMR (75 MHz, CDC13): 174,97, 149,48, 138,04,
128,48, 127,08, 82,62, 50,13, 49,45, 34,12, 30,84,
27,52,27,43,21,85,10,49.
Nagy felbontású tömegspektrum 307,1900 a C]gH25N3O3 képletre, Δ 0,4 mmu.
8. példa (3R,4R)-l-(2-propoxi-karbonil)-3-etil-4-[(l-metillH-imidazol-5-il)-metil]-2-pirrolidinon (R = i-Pro) A 4. példa szerinti módon 1,0 mól/l-es toluolos izopropil-klórformiátot használva 36,8 mg (33%) cím szerinti terméket kapunk olaj formájában.
’H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,37 (s, IH), 6,78 (s,
IH), 5,03-4,96 (m, IH), 3,83 (dd, J = 7,4Hz, J =
II, 0 Hz, IH), 3,52 (s, 3H), 3,30 (dd, J = 6,6 Hz, J =
11.1 Hz, IH), 2,77 (dd, J = 5,l Hz, J= 15,4 Hz,
IH), 2,57 (dd, J = 9,2 Hz, J - 15,6 Hz, IH), 2,332,17 (m, 2H), 1,71-1,61 (m, 2H), 1,25 (d, J =
6,3 Hz, 6H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
13CNMR (75 MHz, CDC13): 175,18, 151,15, 138,33,
128,62, 127,37, 70,67, 50,35, 49,59, 34,46, 31,11,
27,73,22,12,21,53,10,74.
Nagy felbontású tömegspektrum 293,1741 a Ci5H23N3O3 képletre, Δ 0,2 mmu.
9. példa (3R,4R)-l-(2-trimetil-szÍlil-l-etoxi-karbonil)-3-etil4-[(l-metil-lH-imidazol-5-il)-metil]-2-pirrolidinon (R = 2-trimetil-szilil-l-etil)
A 4. példa szerinti módon 2-trimetil-szilil-l-etilklórformiátot használva 21,3 mg (14%) cím szerinti terméket kapunk olaj formájában.
’H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,42 (s, IH), 6,83 (s,
IH), 3,87 (dd, J = 8,1 Hz, J = 9,1 Hz, IH), 3,57 (s,
3H), 3,37 (dd, J = 7,1 Hz, J = 11,1 Hz, IH), 2,78 (dd, J = 5,6 Hz, J= 15,2 Hz, IH), 2,61 (dd, J =
10.1 Hz, J- 16,2 Hz, IH), 2,36-2,23 (m, 2H),
1,75-1,66 (m, 2H), 1,09 (m, 2H), 1,00 (t, J =
7,5 Hz, 3H), 0,036 (s, 9H).
’3CNMR (75 MHz, CDC13): 175,08, 151,90, 138,37,
128,62, 127,45, 65,23, 50,48, 49,66, 34,52, 31,15,
27,79,22,25,17,37,10,76,1,91.
Nagy felbontású tömegspektrum 351,1980 a C17H29N3O3Si képletre, Δ 0,2 mmu.
10. példa (3R,4R )-l -oktil-oxi-karbonil-3-etil-4-[( 1 -metil-1 Himidazol-5-il)-metil]-2-pirrolidinon (R = n-oktil)
A 4, példa szerinti módon oktil-klórformiátot használva 80,3 mg (46%) cím szerinti terméket kapunk olaj formájában.
’H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,34 (s, IH), 6,75 (s, IH),
4,12 (m, 2H), 3,82 (dd, J - 7,4 Hz, J -11,1 Hz, IH),
3,50 (s, 3H), 3,29 (dd, J-6,6 Hz, J= 11,1 Hz, IH),
2,74 (dd, J = 5,6 Hz, J = 15,7 Hz, IH), 2,55 (dd, J =
9.1 Hz, J = 15,7 Hz, IH), 2,32-2,16 (m, 2H), 1,69I, 55 (m, 4H), 1,33-1,13 (m, 10H), 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,79 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
i3CNMR (75 MHz, CDC13): 174,98, 151,68, 138,25, 128,50, 127,29, 66,70, 50,23, 49,51, 34,37, 31,42, 31,03, 28,79, 28,76, 28,20, 27^63, 25,36, 22,24, 22,06,13,68,10,62.
Nagy felbontású tömegspektrum 363,2519 a C^qH^N^ képletre, Δ 0,2 mmu.
II. példa (3R,4R)-1 -hexil-oxi-karbonil-3-etil-4-[( 1-metil-lHimidazol-5-il)-metil]-2-pirrolidinon (R = n-hexil)
A 4. példa szerinti módon hexil-klórformiátot használva 51,4 mg (30%) cím szerinti terméket kapunk olaj formájában.
’H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,48 (s, IH), 6,87 (s, IH),
4,25 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,94 (dd, J = 7,5 Hz, J = 11,0 Hz, IH), 3,62 (s, 3H), 3,41 (dd, J = 6,5 Hz, J =
11.1 Hz, IH), 2,86 (dd, J = 5,1 Hz, J = 15,4 Hz, IH),
2,67 (dd, J = 8,9 Hz, J = 15,2 Hz, IH), 2,45-2,27 (m, 2H), 1,83-1,67 (m, 4H), 1,47-1,28 (m, 6H), 1,02 (t, J = 75 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
’3CNMR (75 MHz, CDC13): 174,69, 151,41, 138,04, 128,32, 127,09, 66,75, 50,34, 49,62, 34,48, 31,24, 31,19, 28,34, 27,83, 25,24, 22,32, 22,26, 13,85, 10,90.
Nagy felbontású tömegspektrum 335,2219 a ClgH29N3O3 képletre, Δ 1,0 mmu.
12. példa (3R,4R)-l-(4-terc-butil-benziloxi-karbonil)-3-etil4-[(l-metil-1 H-imidazol-5-il)-metil] -2-pirrolidinon A. 329 mg (2,0 mmól) p-terc-butil-benzil-alkohol és 158 mg (2,0 mmól) piridin 10 ml THF-fel készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 402 mg (2,0 mmól) 4-nitro-fenil-klórformiátot. A reakcióelegyet 17 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 15% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk, így
403,5 mg (61%) O-(4-nitro-fenil)-O’-(4-terc-butilbenzil)-karbonátot kapunk fehér szilárd anyag formájában.
’H-NMR (300 MHz, CDC13): 8,27 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,48-7,38 (m, 6H) 5,30 (s, 2H), 1,36 (s, 9H).
13CNMR (75 MHz, CDC13): 155,4, 152,3, 152,1, 145,2,131,1,128,5,125,6,125,1,121,6,70,7,34,5, 31,1.
Nagy felbontású tömegspektrum 314,1027 a C17H16NO5 képletre, (M+CH3), Δ 0,1 mmu.
B) 26 mg (0,65 mmól) kálium-hidrid és 1,6 mg (0,05 mmól) metanol 4 ml THF-fel készült elegyéhez egy csövön keresztül 0 °C-on hozzáadjuk 98 mg (0,47 mmól) (3R,4R)-3-etil-4-[(l-metil-lH-imidazol5-il)-metil]-2-pirrolidinon 1,5 ml THF-fel készült oldatát, majd 0,5 ml THF-fel utánaöblítjük. A reakcióelegyet 0 °C-on 10 percig, majd szobahőmérsékleten
HU 207 512 Β
1,5 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, és egy csövön keresztül hozzáadjuk 207 mg (0,63 mmól) O-(4-nitrofenil)-O’-(4-terc-butil-benzil)-karbonát 1,5 ml THF-fel készült oldatát, és 0,5 ml THF-fel utánaöblítjük. A reakcióelegyet 0 °Con 10 percig, majd szobahőmérsékleten 18 óra hoszszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet telített nátrium-hidrogén-karbonáttal hígítjuk, metil-kloriddal háromszor extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként ammóniával telített 3,5% metanolt tartalmazó kloroformot használunk, így 78,8 mg (42%) (3R,4R)-l-(4-terc-butil-benziloxi-karbonil)-3-etil-4[(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)-metil]-2-pirrolidinont kapunk hab formájában.
’H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,42-7,30 (m, 5H), 6,83 (s, IH), 5,25 (d, J = 11 Hz, IH), 5,20 (d, J = 11 Hz, IH), 3,92 (dd, J = 8,1 Hz, J = 10,1 Hz, IH), 3,57 (s, 3H), 3,38 (dd, J = 6,6 Hz, J= 10,1 Hz, IH), 2,80 (dd, J = 4,6 Hz, J= 16,2 Hz, IH), 2,63 (dd, J =
16,2 Hz, J = 8,6 Hz, IH), 2,40-2,24 (m, 2H),
1,73 (m, 2H), 1,29 (s, 9H), 0,99 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
nCNMR (75 MHz, CDC13): 174,99, 151,60, 151,41, 138,22, 132,17, 128,44, 128,29, 127,23, 125,53, 67,75, 50,12, 49,49, 34,32, 34,27, 30,93, 27,56,
21,96, 10,60.
Nagy felbontású tömegspektrum 397,2366 a C23H31N3O3 képletre, A0,l mmu.
13. példa (3R,4R)-l-(2-propil-l-penloxi-karbonil)-3-etil-4[ (1-metil-1 H-imidazol-5-il)-metil]-2-pirrolidinon
A) A 12. példa A) lépése szerinti módon 397,5 mg (66%) 0-(4-nitro-fenil)-0’-(2-propil-l-pentil)-karbonátot szintetizálunk aranyszínű olaj formájában 2-propil-pentanolból kiindulva.
’H-NMR (300 MHz, CDC13): 8,27 (d, J = 9,0 Hz, 2H),
7,39 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 4,21 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 1,82-1,73 (m, IH), 1,45-1,29 (m, 8H), 0,93 (t, J =
5,7 Hz, 6H).
13CNMR (75 MHz, CDC13): 155,49, 152,50, 145,12, 125,07,121,65, 72,10, 36,78, 33,05, 19,66, 14,14.
B) A 12. példa B) lépése szerinti módon 103,0 mg (60%) (3R,4R)-l-(2-propil-l-pentoxi-karbonil)-3-etil4-[(l-metiI-lH-imidazol-5-il)-metil]-2-pirrolidinont szintetizálunk O-(4-nitro-fenil)-O’-(2-propil-l-pentil)karbonátból kiindulva.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,46 (s, IH), 6,86 (s, IH), 4,15 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,94 (dd, J = 7,4 Hz, J = 11,0 Hz, IH), 3,62 (s, 3H), 3,42 (dd, J = 6,4 Hz, J = 11,1 Hz, IH), 2,86 (dd, J = 5,2 Hz, J = 15,4 Hz, IH), 2,68 (dd, J= 8,9 Hz, J= 15,3 Hz, IH), 2,432,28 (m, 2H), 1,82-1,69 (m, 3H), 1,43-1,28 (m, 8H), 1,04 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,95-0,90 (m, 6H).
13CNMR (75 MHz, CDC13): 174,58, 151,41, 137,98,
128,27, 127,04, 69,25, 50,23, 49,51, 36,54, 34,43, 33,14, 31,19,27,77,22,18, 19,58,14,16,10,84.
Nagy felbontású tömegspektrum 363,2537 a C20H33N3O3 képletre, Δ 1,5 mmu.
14. példa (3R,4R)-l-(5-metil-2-hexil-oxi-karbonil)-3-etil-4[(l-metil-lH-imidazol-54l)-m.etil]-2-pirrolidinon
A) A 12. példa A) lépése szerinti módon 421,4 mg (75%) 0-(4-nitro-fenil)-0’-(5-metil-2-hexil)-karbonátot szintetizálunk olaj formájában.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13): 8,25 (d, J = 9,4 Hz, 2H),
7,37 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 4,89-4,79 (m, IH), 1,781,50 (m, 3H), 1,35 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,31-1,19 (m, 2H), 0,89 (d, J = 7,7 Hz, 6H).
,3CNMR (75 MHz, CDC13): 155,59, 152,00, 145,12,
125.16, 121,72, 77,83, 34,14, 33,49, 27,81, 22,40,
19,66.
Nagy felbontású tömegspektrum 282,1334 a C14H20NO5 képletre, Δ 0,7 mmu.
B) A 12. példa B) lépése szerinti módon 95,2 mg (64%) (3R,4R)-l-(5-metiI-2-hexil-oxi-karbonil)-3-etil4-[( 1 -metil-1 H-imidazol-5-il)-metil]-2-pirrolidinont szintetizálunk O-(4-nitro-fenil)-O’-(5-metil-2-hexil)karbonátból kiindulva aranyszínű olaj formájában a diasztereomerek elegye formájában.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,44 (s, IH), 6,86 (s, IH),
4,97-4,87 (m, IH), 3,95-3,85 (m, IH), 3,62 (s, 3H),
3,41-3,33 (m, IH), 2,82 (dd, J = 5,3 Hz, .1 = 15,6 Hz,
IH), 2,63 (dd, J = 8,7 Hz, J = 15,5 Hz, IH), 2,382,24 (m, 2H), 1,77-1,62 (m, 3H), 1,58-1,47 (m, 2H),
1,29 (d, J-6,0 Hz, 3H), 1,25-1,13 (m, 2H), 1,03 (t,J = 7,5 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,8 Hz, 6H). i3CNMR (75 MHz, CDC13): 174,69, 150,81, 150,74,
137,92, 128,27, 126,96, 74,20, 74,15, 50,18, 49,50,
34,39, 34,34, 33,32, 31,14, 27,67, 27,57, 22,25,
22.16, 22,06, 19,67, 10,81.
Nagy felbontású tömegspektrum 349,2359 a C19H31N3O3 képletre, A 0,6 mmu.
15. példa (3R,4R)-1 -(4-metil-l -pentil-oxi-karbonil)-3-etll-4[(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)-metil] -2-pirrolidinon
A) O-(4-nitro-fenil)-O’-(4-metil-l-pentil)-karbonátot szintetizálunk a C módszerrel, azzal az eltéréssel, hogy 4-nitro-fenil-kIórformiátot adunk 0 °C-on 4-metil-1-pentanol, piridin és THF elegyéhez, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk.
’H-NMR (300 MHz, CDC13): 8,31 (d, J = 9,4 Hz, 2H),
7,43 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 4,32 (d, J = 7,7 Hz, 2H),
1,85-1,74 (m, 2H), 1,67-1,56 (m, IH), 1,38-1,30 (m, 2H), 0,96 (d, J = 7,7 Hz, 6H).
I3CNMR (75 MHz, CDC13): 155,49, 152,44, 145,18,
125,62, 121,71, 69,82, 34,52, 27,59,26,31, 22,33. Nagy felbontású tömegspektrum 268,1168 a CI3H18NO5 képletre, (MH+), Δ 1,7 mmu.
B) A 12. példa B) lépése szerinti módon 71,7 mg (3R,4R)-l-(4-metil-l-pentil-oxi-karbonil)-3-etil-4-[(lmetil-lH-imidazol-5-il)-metil]-2-pirrolidinont szintetizálunk O-(4-nitro-fenil)-O’-(4-metil-l-pentil)-karbonátból olaj formájában.
’H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,43 (s, IH), 6,86 (s,
IH), 4,21 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,91 (dd, J = 7,4 Hz, J = 11,2 Hz, IH), 3,58 (s, 3H), 3,39 (dd, J = 6,5 Hz, J = 11,2 Hz, IH), 2,82 (dd, J = 4,9 Hz, J = 15,2 Hz,
HU 207 512 Β
IH), 2,64 (dd, J = 9,2 Hz, J = 15,2 Hz, IH), 2,412,26 (m, 2H), 1,80-1,63 (m, 4H), 1,61-1,51 (m,
IH), 1,31-1,20 (m, 2H), 1,02 (t, J = 7,4 Hz, 3H),
0,89 (d, J-= 6,5 Hz, 6H).
’3CNMR (75 MHz, CDC13): 174,68, 151,36, 137,99,
128,29, 127,02, 66,96, 50,29, 49,58, 34,51, 34,42,
31,21,27,78,27,48,26,26,22,28,22,21,10,87. Nagy felbontású tömegspektrum 335,2198 a C18H29N3O3 képletre, Δ 1,1 mmu.
16. példa (3R,4R)-l-(4-metil-benz,iloxi-karbonil)-3-etil-4-[(lmetil-lH-imidazol-5-il)-metil]-2-pirrolidinon
A) A 12. példa A) lépése szerinti módon 548 mg (89%) 0-(4-nitro-fenil)-0’-(4-metil-benzil)-kaibonátot szintetizálunk fehér szilárd termék formájában. ’H-NMR (300 MHz, CDC13): 8,26 (d, J - 9,2 Hz, 2H),
7,38-7,31 (m, 4H), 7,23 (d, 1 = 8,9 Hz, 2H), 5,25 (s,2H), 2,36 (s,3H).
B) 71,3 mg (47%) (3R,4R)-l-(4-metil-benziloxikarbonil)-3-etil-4-[( 1 -metil-lH-imidazol-5 -il)-metil] 2-pirrolidinont szintetizálunk a 12. példa B lépése szerinti módon O-(4-nitro-fenil)-O’-(4-metil-benzil)-karbonát felhasználásával.
’H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,41 (s, IH), 7,32 (d, J =
8,1 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,82 (s, IH),
5,25 (d, J = 11,8 Hz, IH), 5,20 (d, J -12,4 Hz, IH),
3,90 (dd, J - 7,4 Hz, J - 11,3 Hz, IH), 3,56 (s, 3H),
3,38 (dd, J = 6,5 Hz, J = 11,1 Hz, IH), 2,80 (dd, J 5.4 Hz, J- 15,4 Hz, IH), 2,61 J-8,9 Hz, J15.4 Hz, IH), 2,35 (s, 3H), 2,32-2,24 (m, 2H),
1,75-1,66 (m, 2H), 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
13CNMR (75 MHz, CDC13): 174,65, 151,08, 138,16,
137,96, 131,94, 129,06, 128,38, 128,22, 126,99,
67,84, 50,17, 49,56, 34,39, 31,15, 27,70, 22,12,
21,02,10,81.
Nagy felbontású tömegspektrum 355,1883 a C20H25N3O3 képletre, Δ 1,3 mmu.
17. példa (3R,4R)-l-(2,5-dimetoxi-benziloxi-karbonil)-3-etil4-[( 1 -metil-lH-imidazol-5-il)-metil]-2-pirrolidinon
A) 518 mg (78%) 0-(4-nitro-fenil)-0’-(2,5-dimetoxi-benzil)-karbonátot szintetizálunk a 12. példa A) lépése szerinti módon halványzöld szilárd termék formájában.
’H-NMR (300 MHz, CDC13): 8,27 (d, J = 9,3 Hz, 2H),
7,41 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 2,4 Hz, IH),
6,93-6,85 (m, 2H), 5,36 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,80 (s,3H).
’3CNMR (75 MHz, CDC13): 155,49, 153,26, 152,32,
151,70, 145,13, 125,11, 123,22, 121,65, 116,07,
114,59,111,51,66,36,55,89,55,62.
Nagy felbontású tömegspektrum 333,0845 a C16H15NO7 képletre, Δ 0,4 mmu.
B) 73,8 mg (44%) (3R,4R)-l-(2,5-dimetoxi-benziloxi-karbonil)-3-etil-4-[(l-metil-lH-imidazol-5-il)-metil]-2-pirrolidinont szintetizálunk a 12. példa B) lépése szerinti módon O-(4-nitro-fenil)-O’-(2,5-dimetoxibenzil)-karbonát felhasználásával.
’H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,41 (s, IH), 7,06 (s,
IH), 6,82-6,81 (m, 3H), 5,32 (d, J= 13,0 Hz, IH),
5,27 (d, J= 13,1 Hz, IH), 3,93 (dd, J = 7,4 Hz, J =
II, 1 Hz, IH), 3,79 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,56 (s,
3H), 3,41 (dd, J = 6,3 Hz, J= 11,0 Hz, IH), 2,81 (dd, J= 10,9 Hz, J= 15,5 Hz, IH), 2,63 (dd, J =
9,0 Hz, J = 15,4 Hz, IH), 2,39-2,26 (m, 2H), 1,781,67 (m, 2H), 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
’3CNMR (75 MHz, CDC13): 174,66, 153,29, 151,16,
137,99, 128,30, 127,04, 124,40, 115,05, 113,77,
III, 31, 63,40, 55,85, 55,58, 50,29, 49,61, 34,46,
31,19,27,80,22,25,10,88.
Nagy felbontású tömegspektrum 401,1966 a C21H27N3O5 képletre, Δ 1,5 mmu.
18. példa (3R,4R)-1 -oktadecil-oxi-karbonil-3-etil-4-[(l-metil-lH-imidazol-5-il)-metii]-2-pirrolidinon
A) 483 mg (55%) O-(4-nitro-fenil)-O’-(oktadecil)karbonátot szintetizálunk a 12. példa A) lépése szerinti módon fehér szilárd anyag formájában.
’H-NMR (300 MHz, CDC13): 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 2H),
7,38 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 4,28 (t, J = 6,7 Hz, 2H),
I, 75 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,47-1,21 (m, 30H), 0,88 (t, J = 6,3 Hz, 3H).
’3CNMR (75 MHz, CDC13): 155,49, 152,38, 145,13,
125,08, 121,61, 69,49, 31,83, 29,62, 29,59, 29,47,
29,39,29,29,29,09,28,39,25,54,22,60,13,99. Nagy felbontású tömegspektrum 436,3068 a C^H^NOj képletre, (MH+), Δ 0,5 mmu.
B) 107,6 mg (50%) (3R,4R)-l-oktadecil-oxi-karbonil-3-etil-4-[(l-metil-lH-imidazol-5-il)-metil]-2-pirrolidinont szintetizálunk a 12. példa B) lépése szerinti módon O-(4-nitro-fenil)-O’-(oktadecil)-karbonát felhasználásával.
’H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,42 (s, IH), 6,84 (s, IH),
4,21 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,91 (dd, J = 8,2 Hz, J =
II, 8 Hz, IH), 3,62 (s, 3H), 3,38 (dd, J = 6,6 Hz, J =
11,1 Hz, IH), 2,81 (dd, J = 5,1 Hz, J = 15,3 Hz, IH),
2,63 (dd, J = 8,7 Hz, J = 15,4 Hz, IH), 2,47-2,31 (m,
2H), 1,85-1,70 (m, 4H), 1,52-1,23 (m, 30H), 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
’3CNMR (75 MHz, CDC13): 174,62, 151,36, 137,98,
128,27, 127,06, 66,70, 50,27, 49,57, 34,44, 31,73,
31,18, 29,50, 29,39, 29,28, 29,17, 29,01, 28,36,
27,77,25,54,22,50,22,20,13,95,10,85.
Nagy felbontású tömegspektrum 503,4095 a C30H53N3O3 képletre, Δ 0,8 mmu.
19. példa (3R,4R )-l-exo-norbornil-oxi-karbonil-3-etil-4 -/(7metil-lH-imidazol-5-il)-metil] -2 -pirrolidinon A) 425,9 mg (75%) O-(4-nitro-fenil)-O’-(exo-norbomil)-karbonátot szintetizálunk a 12. példa A) lépése szerinti módon fehér szilárd anyag formájában. ’H-NMR (300 MHz, CDC13): 8,28 (d, 1 = 9,4 Hz, 2H),
7,40 (d, J - 9,4 Hz, 2H), 4,72-4,67 (m, IH), 2,522,48 (m, IH), 2,40-2,34 (m, IH), 1,89-1,80 (m,
IH), 1,67-1,09 (m, 7H).
HU 207 512 Β 13CNMR (75 MHz, CDC13): 155,46, 151,68, 144,97,
124,99, 121,57, 82,83, 41,25, 38,98, 35,17, 34,96,
27,72, 23,75.
B) 98,1 mg (55%) (3R,4R)-l-exo-norbomil-oxikarbonil-3-etil-4-[(l-metil-lH-imidazol-5-il)-metil]-2pirrolidinont szintetizálunk a 12. példa B) lépése szerinti módon 0-(4-nitro-fenil)-0’-(exo-norbomil)-karbonát felhasználásával olaj formájában, amely a diasztereomerek elegye.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,43 (s, 1Ή), 6,84 (s,
IH), 4,72-4,66 (m, IH), 3,88 (dd, J = 6,4 Hz, J = 11,1 Hz, IH), 3,56 (s, 3H), 3,35 (dd, J =
6,4 Hz, J = 11,1 Hz, IH), 2,82 (dd, J = 5,1 Hz, J = 15,4 Hz, IH), 2,62 (dd, J = 8,8 Hz, J =
15,2 Hz, IH), 2,42-2,33 (m, 3H), 1,80-1,67 (m, 3H), 1,63-1,47 (m, 4H), 1,22-1,09 (m,
4H), 1,01 (t, 1 = 7,4 Hz, 3H).
,3CNMR (75 MHz, CDC13): 174,61, 150,75, 137,95,
128,95, 126,97, 79,84, 50,24, 49,48, 41,18, 41,15,
39,12, 39,04, 35,11, 35,05, 34,36, 31,16, 27,82,
27,73,23,76,22,12,10,85.
Nagy felbontású tömegspektrum 345,2043 a Ci9H27N3O3 képletre, Δ 0,9 mmu.
20. példa (3R,4R)-l-endo-norbornil-oxi-karboriil-3-etil-4[(]-metil-1 H-imidazol-5-il)-metil]-2-pirrolidinon A) 487,6 mg (86%) O-(4-nitro-fenil)-O’-(endo-norbornil)-karbonátot szintetizálunk a 12. példa A) lépése szerinti módon fehér szilárd anyag formájában.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13): 8,27 (d, J = 9,2 Hz, 2H),
7,40 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 5,07-4,99 (m, IH), 2,642,59 (m, IH), 2,30-2,26 (m, IH), 2,15-2,02 (m, IH), 1,89-1,79 (m, IH), 1,67-1,58 (m, IH), 1,521,33 (m,4H), 1,22-1,14 (m, IH).
I3CNMR (75 MHz, CDC13): 155,79, 152,42, 145,32, 125,24, 121,80, 80,90, 39,97, 37,00, 36,26, 36,15,
28,83,20,47.
B. 81,8 mg (76%) (3R,4R)-l-endo-norbomil-oxikarbonil-3-etil-4-[(l-metil-lH-imidazol-5-il)-metil]-2pirrolídinont szintetizálunk a 12. példa Bj lépése szerinti módon O-(4-nitro-fenil)-O’-(endo-norbomil)-karbonát felhasználásával olaj formájában, amely a diasztereomerek elegye.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,46 (s, IH), 6,86 (s, IH), 5,07-5,01 (m, IH), 3,97-3,86 (m, IH), 3,61 (s, 3H), 3,45-3,37 (m, IH), 2,85 (dd, J = 5,4 Hz, J =
15,6 Hz, IH), 2,69 (dd, J = 9,3 Hz, J = 15,3 Hz, IH), 2,56 (bs, IH), 2,44-2,23 (m, 3H), 2,11-2,01 (m, IH), 1,89-1,72 (m, 3H), 1,65-1,54 (m, IH), 1,48-1,31 (m, 4H), 1,15-1,06 (m, IH), 1,04 (t, J =
7,8 Hz, 3H).
13CNMR (75 MHz, CDC13): 174,59, 151,26, 137,99,
128,30, 127,04, 78,03, 50,28, 49,49, 40,09, 37,03,
36,73, 36,66, 36,25, 34,44, 34,40, 31,20, 29,05, 27,79,22,16,20,96,10,90,10,86.
Nagy felbontású tömegspektrum 345,2058 a Cj6H27N3O3 képletre, Δ 0,6 mmu.
21. példa (3R,4R)-1 -(5-izopropoxi-karbonil-l -pentil-oxi-karboml)-3-etil-4-[(l-metil-lH-imidazol-5-il)-metil]2-pirrolidinon
A) 1,14 g (10,0 mmól) ε-kaprolakton 5 ml vízzel készült oldatához 0 °C-on hozzáadunk 12,5 ml 1 mól/l-es nátrium-hidroxid-oldatot (12,5 mmól). A. reakcióelegyet 1 óra hosszat 0 °C-on keverjük, majd 18 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyhez hozzáadunk 2,5 ml 1 mól/l-es sósavat (2,5 mmól), és a reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk, és foszfor-pentoxidon 133 Pa nyomáson 4 napig szárítjuk. Ezután 60 °C-on hozzáadunk 35 ml etanolt, az elegyet celiten át megszűrjük, és a csapadékot etanollal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz hozzáadunk 70 ml DMF-et és 1,20 g (9,76 mmól) 2-bróm-propánt, és az elegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután etilacetátot adunk hozzá, az elegyet vízzel, víz és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat 10: 1 térfogatarányú elegyével, majd ismét vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, így 201 mg olajat kapunk. Az olajat feloldjuk 5 ml THF-ben és 0 °C-on egy adagban hozzáadunk 137 mg (1,53 mmól) piridint és 237,5 mg (1,18 mmól) 4-nitro-fenil-klórformiátot. A reakcióelegyet 17 óra hosszat szobahőmérsékleten melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 25% etilacetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk, így
157,3 mg (4,6%) 0-(4-nitro-fenil)-0’-(5-izopropoxi-karbonil-l-pentil)-karbonátot kapunk olaj formájában.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 8,30-8,26 (m, 2H),
7,41-7,38 (m, 2H), 5,08-4,95 (m, IH), 4,31 (t, J =
Hz, 2H), 2,32 (t, J = 8 Hz, 2H), 1,85-1,65 (m,
4H), 1,54-1,45 (m, 2H), 1,23 (d, J = 7 Hz, 6H). 13CNMR (75 MHz, CDC13): 173,08, 155,72, 152,61,
145,42, 125,26, 121,80, 69,06, 67,31, 34,04, 27,85,
24,81,24,13,21,45.
B) 86,4 mg (65%) (3R,4R)-l-(5-izopropoxi-karbonil-l-pentil-oxi-karbonil)-3-etil-4-[(l-metil-lH-imidazol-5-il)-metil]-2-pirrolidinont szintetizálunk a 12. példa B) lépése szerinti módon O-(4-nitro-fenil)-O’-(5izopropoxi-karbonil-l-pentil)-karbonát felhasználásával, aranyszínű olaj formájában.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,42 (s, IH), 6,84 (s,
IH), 5,03-4,93 (m, IH), 4,25-4,20 (m, 2H), 3,90 (dd, J = 7,4 Hz, J = 11,2 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,38 (dd, ,1 = 6,5 Hz, J = 11,1 Hz, IH), 2,82 (dd, J =
5,1 Hz, 1 = 15,9 Hz, IH), 2,64 (dd, J = 9,0 Hz, J =
15.3 Hz, IH), 2,41-2,28 (m, 2H), 1,22 (d, J =
6.3 Hz, 6H), 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
I3CNMR (75 MHz, CDCI3): 174,59, 172,79, 151,29,
137,96, 128,26, 126,98, 67,24, 66,28,50,22, 49,54,
34,40, 34,20, 31,17, 28,04, 27,71, 25,06, 24,32,
22,15,21,62,10,80.
Nagy felbontású tömegspektrum 407,2407 a C21H33N3O5 képletre, Δ 1,3 mmu.
HU 207 512 Β
22. példa (3R,4R)-l-(l-metoxi-karbonil-l-pentil-karbonil)-3etil-4-[(l-metil-lH-imidazol-5-il)-metil]-2-pirrolÍáinon
A) 79,2 mg (0,60 mmól) DL-2-hidroxi-kapronsav 5 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 °C-on cseppenként adagolunk dietil-éteres diazometánt, amíg a sárga szín megmarad (kb. 4 ml). Az elegyet 0 °C-on 45 percig keverjük, majd az oldaton 5 percig argont buborékoltatunk át Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot 5 ml THF és 71 mg (0,90 mmól) piridin elegyében feloldjuk. Ezután az elegyet 0 °C-ra hűtjük, és egy részletben hozzáadunk
122,4 mg (0,61 mmól) 4-nitro-fenil-klórformiátot, és a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 18 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 10% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk, így 140,0 mg (75%) O(4-nitro-fenil)-O’-(l-metoxi-karbonil-l-pentil)-karbonátot kapunk olaj formájában.
1 H-NMR (300 MHz, CDC13): 8,31-8,28 (m, 2H),
7,45-7,42 (m, 2H), 5,06 (t, J - 6,2 Hz, IH), 3,82 (s,
3H), 2,02-1,92 (m, 2H), 1,52-1,32 (m, 4H), 0,94 (t,
J = 7,l Hz, 3H).
13CNMR (75 MHz, CDC13): 170,00, 155,56, 152,27,
145,62,125,34,121,77,76,45,52,37,30,41,26,68,
21,84,13,38.
B) 46,2 mg (40%) (3R,4R)-l-(l-metoxi-karbonil-lpentil-oxi-karbonil)-3-etil-4-[(l-metil-lH-imidazol-5il)-metil]-2-pirrolidinont szintetizálunk a 12. példa B) lépése szerinti módon O-(4-nitro-fenil)-O’-(l-metoxikarbonil-l-pentil)-karbonát felhasználásával, aranyszínű olaj formájában, amely a diasztereomerek elegye. 'H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,43 (s, IH), 6,85 (s,
IH), 5,05 (t, 1 = 6,4 Hz, IH), 4,01-3,87 (m, IH),
3,75 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,51-3,36 (m, IH), 2,902.81 (m, IH), 2,72-2,63 (m, IH), 2,43-2,28 (m,
2H), 1,91-1,84 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
13CNMR (75 MHz, CDC13): 174,71, 170,31, 150,64,
138,08, 128,32, 128,25, 127,15, 73,94, 52,29,
50,23, 50,16, 49,56, 34,67, 31,28, 30,54, 27,79,
27,07, 27,02, 22,27, 22,13, 22,03, 13,70, 10,96,
10,91.
Nagy felbontású tömegspektrum 379,2096 a C19H29N3O5 képletre, Δ 1,1 mmu.
23. példa (3R,4R )-1 -(5-(2,5 -dimetoxi-benziloxi-karbonil)-l pentil-oxi-karbonilj -3-etil-4-[(1 -metil-lH-imidazol-5‘il)-metil] -2 -pirrolidinon A) 121,6 mg (64%) O-(4-nitro-fenil)-O’-[5-(2,5-dimetoxi-benziloxi-karbonil)- l-pentil]-karbonátot szintetizálunk a 12. példa A) lépése szerinti módon sárga olaj formájában.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 8,27 (d, J = 9,2 Hz, 2H),
7,38 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,91 (s, IH), 6,82 (s, IH),
6.81 (s, IH), 5,16 (s, 2H), 4,29 (t, J = 6,6 Hz, 2H),
3,80 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,42 (t, J -7,4 Hz, 2H),
1,83-1,69 (m, 4H), 1,55-1,43 (m, 2H).
l3CNMR (75 MHz, CDC13): 173,48, 155,71, 153,59,
152,62, 151,71, 145,42, 125,38, 125,28, 121,81,
115,64,113,53, 111,52,69,06,61,33,55,78,55,47,
33,73,27,86,24,85,24,13.
B) 28,5 mg (28%) (3R,4R)-l-[5-(2,5-dimetoxi-benziloxi-karbonil)- l-pentil]-3-etil-4-[(l -metil-1 H-imidazol-5-il)-metil]-2-pirrolidinont szintetizálunk a 12. példa B) lépése szerinti módon O-(4-nitro-fenil)-O’-[5(2,5-dimetoxi-benziloxi-karbonil)-l-pentil]-karbonát felhasználásával olaj formájában.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,43 (s, IH), 6,90 (s,
IH), 6,84 (s, IH), 6,823 (s, IH), 6,818 (s, IH), 5,13 (s, 2H), 4,22 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,90 (dd, J =
7,4 Hz, J = 11,1 Hz, IH), 3,79 (s, 3H), 3,77 (s, 3H),
3,57 (s, 3H), 3,38 (dd, J = 6,5 Hz, J = 11,2 Hz, IH),
2,81 (dd, J = 6,4 Hz, J = 15,3 Hz, IH), 2,63 (d, J =
9,0 Hz, J= 15,4 Hz, IH), 2,45-2,24 (m, 4H), 1,771,65 (m, 6H), 1,48-1,37 (ra, 2H), 1,01 (t, J =
7,4 Hz, 3H).
13CNMR (75 MHz, CDC13): 175,05, 173,61, 153,68,
151,83, 151,77, 138,35, 128,58, 127,42, 125,54,
115,70, 113,72, 111,64, 66,41,61,37,55,93,55,63,
50,34, 49,61, 34,49, 33,89, 31,12, 28,01, 27,74,
25,07,24,27,22,18,10,74. '
Nagy felbontású tömegspektrum 516,2704 a C27H38N3O7 képletre, Δ 0,6 mmu.
24. példa (3R,4R)-l-(2-hidroxi-l -hexll-oxi-karbonil)-3-etil-4[(1 -metil-lH-imidazol-5-il)-metil]-2-pirrolidinon
A) 365,5 mg (83%) O-(4-nitro-fenil)-O’-[2(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piranil-2-oxi)-l-hexil]-karbonátot szintetizálunk a 12. példa A) lépése szerinti módon olaj formájában.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 8,31-8,26 (m, 2H),
7,44-7,37 (m, 2H), 4,83-4,79 (m, IH), 4,43 (dd, J =
Hz, J = 12 Hz, IH), 4,20 (dd, J = 7 Hz, J = 12 Hz,
IH), 4,01-3,87 (m, 2H), 3,57-3,45 (m, IH), 1,881,30 (m, 12H), 0,95 (t, J = 8 Hz, 3H).
13CNMR (75 MHz, CDC13): 155,82, 152,83, 145,64,
125,46, 121,91, 97,84, 73,39, 70,35, 62,62, 31,75,
30,64,27,36,24,19,22,46,19,34,13,69.
B) 144,2 mg (83%) (3R,4R)-l-[2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piranil-2-oxi)-l-hexil-oxi-karbonil]-3-etil-4-[(lmetil-lH-imidazol-5-il)-metil]-2-pirrolidinont szintetizálunk a 12. példa B lépése szerinti módon O-(4-nitrofeníl)-0 ’-[2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piranil-2-oxi)-1hexilj-karbonát felhasználásával olaj formájában a diasztereomerek elegye formájában.
120,0 mg (0,28 mmól) (3R,4R)-l-[2-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-piranil-2-oxi)-l-hexil-oxi-karbonil]-3-etil-4[(l-metil-lH-imidazol-5-il)-metil]-2-pirrolidinon 10 ml diklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,98 g (61,7 mmól) metanolt és 74,8 mg (0,39 mmól) p-toluol-szulfonsav-monohidrátot, és az elegyet 3 napig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet bepároljuk, és a maradékot diklór-metán és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist diklór-metánnal háromszor extraháljuk, az egyesített szerves frakciókat nátrium-szulfáton megszá11
HU 207 512 Β rítjuk, leszűrjük, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként ammóniával telített 4% metanolt tartalmazó kloroformot használunk, így
70.7 mg (63%) (3R,4R)-l-(2-hidroxi-l-hexil-oxi-karbonil)-3-etil-4-[(l-rnetil-lH-imidazol-5-il)-rnetil]-2-pin'olidinont kapunk olaj fonnájában.
Ή-NMR (300 MHz, CDC13): 7,42 (s, IH), 6,79 (s, IH), 4,29-4,20 (m, IH), 4,09-4,03 (m, 1H), 3,933,84 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,39 (dd, J = 6,6 Hz, J = 11,0 Hz, IH), 2,82 (dd, J = 5,3 Hz,'J = 15,6 Hz, 1H), 2,64 (dd, J = 8,9 Hz, J = 15,3 Hz, IH), 2,412,25 (m, 2H), 1,78-1,67 (m, 2H), 1,51-1,30 (m, 7H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
,3CNMR (75 MHz, CDClj): 175,17, 151,83, 138,27, 128,46, 127,19, 70,78, 70,73, 68,94, 50,26, 49,46,
34.41, 32,49, 31,08, 27,55, 27,21, 22,26, 22,03, 13,61, 10,63.
Nagy felbontású tömegspektrum 351,2168 a Ci8H29N3O4 képletre, Δ 1,0 mnw,
25. példa (3R,4R)-l-(2-piva!oil-]-hexil-oxi-kai'boiiil)-3-etil4- [( ]-metil-1 f-f-imidazol-54í)-meti!j-2-pim)tidiiion
21,7 mg (0,062 mmól) (3R,4R)-l-(2-hidroxi-l-hexil -oxi-karboni l)-3-eti 1-4- [(1 -metil-lH-imidazol-5-iI)metil]-2-pirrolidinon és 9,4 mg (0,093 mmól) 2 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 °C-on hozzáadunk
10.8 mg (0,089 mmól) trimetil-acetil-kloridot., és az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 18 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk, diklór-metánnal háronszor extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kiOmatografáljuk, eluálószerként ammóniával telített 2% metanolt tartalmazó kloroformot használunk, így 8,4 mg (3R,4R)-l-(2-pivaloil-1-hexil-oxikarboni l)-3-etil-4-[(l -metil -lH-imidazol-5-i l)-mcti 1 ]2-pírrólidinont kapunk olaj formájában (31%), diasztereomer elegy formájában.
’H-NMR (300 MHz, CDCU): 7,43 (s, 111), 6.83 (s, 1H), 5,17-5,08 (m, IH), 4,46-4.29 (m. IH), 4,174,03 (m, IH), 3,92-3,84 (m, IH), 2,68-2,58 (m, 1H), 2,38-2,23 (m, 2H), 1,79-1,65 (m, 2H), 1,631,54 (m, 2H), 1,38-1,26 (m, 4H). 1.18 (s, 914), 0,99 (m, 3H), 0.89 (m, 3H).
’3CNMR (75 MHz, CDClj): 178,42. 178,36, 174,95. 174,89, 151,44, 151,31, 138,40. 128.60, 128,55, 127,49, 74,45, 70,85, 70,73, 67.21, 67,13, 64,45,
50.41, 50,30, 49,60, 38,66, 34.55, 31,16, 30,03, 27,84, 26,90, 22,31,22,24, 22,14. 13.63, 10,76.
Nagy felbontású tömegspektrum 435,2724 a C23Hj7NjO5 képletre, Δ 0,9 mmu.
26. példa (3R,4R)-J-(J-acetoxi-J-etoxi-karbonil)-3-etil-4[(1 -metil-] H-timdazo!-54l)-tnetiI]-2-pirrolidinon és (3R,4R)-I-acetil-3-etil-4-[(I-metil-]H-intidacol5- il)-metil]-2-pin-olidinon mg (0,75 mmól) diizopropil-amin 2,0 ml THFfcl készült oldatához 0 °C-on hozzáadunk 300 ml
2,5 mól/l-es hexános n-butil-Iítium-oldatot. Az oldatot 12 percig 0 °C-on keverjük, majd hozzáadjuk 148,0 mg (0,71 mmól) (3R,4R)-3-etil-4-[(l -metil-lHimidazol-5-il)-melil]-2-pirrolidinon 2,0 ml THF-fel készült oldatát egy csövön keresztül, majd 1,0 ml THFfel utánaöblítjük, és az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük. Másfél óra múlva egy csövön keresztül hozzáadjuk 202,3 mg (0,75 mmól) O-(4-nitro-fenil)O’-(l-acetoxi-1 -etil)-karbonál [Alexander, J., Cargill, R., Michelson, S. R., Schwam, H. Journal of Medicinal/Chemistry, 3/, (1988), 318-322.] 1,5 ml THF-fel készült oldatát, majd 0,5 ml THF-fel utánaöblítjük, és a reakcióelegyet 18 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet víz és telített nátriumhidrogén-karbonát-oldat 20: 1 térfogatarányú Negyével hígítjuk, kloroformmal háromszor extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, cs a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként ammóniával telített 3%-os metanolos kloroformot használunk, így (3R,4R)-1 -(1 -acetox t-1 -etoxi-karbon il)-3-etil-4[(1 -metil-1 H-imiclazol -5-i I)-meti 1 ]-2-pirrolid inon és (3R,4R)-l-acetil-3-elil-4-[(l -metil -1 H-imidazol-5-il)met i 1]-2-pirrol id inon 23.6 mg 3 : 1 arányú elegyét kapjuk sárga olaj formájában (10%).
’H-NMR (300 MHz, CDClj): 7,49 (s, 1IT), 6,94 (s,
0,25H), 6,93 (s, 0,25H) 6,89 (s, IH), 4,04-3,90 (m,
IH), 3,63 (s, 3H), 3,46-3,37 (m, 1H), 2,93-2,82 (m,
1H), 2,74-2,64 (m, 1 TI), 2,57 (s, O,75H), 2,45-2,29 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1.82-1,72 (m, 2H), 1,59 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,06 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
I3CNMR (75 MHz, CDClj): 174,65, 174,59. 171,12,
168,89, 149,23, 138,18, 128,28. 127.31. 127,19,
126,97, 90,27, 50,90, 50,36, 50,29, 49,57, 48,58,
34,64, 34,27, 31.33, 27,86, 27,80, 24,95, 22,27.
22,22,20,81, 19,63, 19,50, 11,11, 10,95.
Nagy felbontású tömegspektrum 337.1639 a Ci(,H2jNjO5 képletre, Δ 0,1 mmu.
27. példa (3R ,4R)-1 -[4-( 4-ineloxi-fenil )-lmtil-oxi-karbonil] 3-éti 1-4-[(I-metil-1 H-iiitidazoI-5-il)-metil]-2-pimlidinem
A) 162,7 mg (94%) O-(4-nitro-fenil)-O’-[4-(4meloxi-fénil)-bulil]-karbonátot szintetizálunk a 12. példa A) lépése szerinti módon fehér, szilárd anyag formájában.
’H-NMR (300 MHz, CDCH): 8,22 (dd, .1 = 2,2 Hz, .1 =
7,0 Hz, 2H), 7,37-7.32 (m, 411), 6,90 (dd, J =
2,0 Hz, .1 = 6,7 Hz, 2H). 5,22 (s, 2H), 3,96 (t, .1 =
6,5Hz,2H), 1,81-1,71 (m,2H), 1,55-1,42 (m, 211),
0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3I I).
i3CNMR (75 MHz, CDClj): 160,1, 155,8, 152,7,
145,5, 130,8, 126,2, 125,3, 121,9, 114,7,70,9,67,6,
31,0, 19,0, 13,5.
Nagy felbontású tömegspektrum 345,1210 a C18Hi9NO6 képletre, Δ 0,2 mmu.
B) 77 mg (0,37 mmól) (3R,4R)-3-etil-4-[(l-metillH-imidazöl-5-il)-meti]]-2-pirrolidinon 7,0 ml THF-fel
HU 207 512 Β készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 18 mg (0,45 mmól) kálium-hidridet és 1,2 mg (0,04 mmól) metanolt. A reakcióelegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük, és cseppenként hozzáadjuk 141 mg (0,41 mmól) O-(4-nitro-fenil)-O’-[4-(4-metoxi-fenil)-butil]-karbonát 3,0 ml THF-fel készült oldatát. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 0 °C-on tartjuk, majd 18,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk, 'etil-acetáttal kétszer extraháljuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálőszerként ammóniával telített 5%os metanolos kloroformot használunk, így 105,5 mg (69%) (3R,4R)-l-[4-(4-metoxi-fenil)-butil-oxi-karbonil]-3-etil-4-[(l-metil-lH-imidazol-5-il)-metil]-2pirrolidinont kapunk majdnem színtelen olaj formájában.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,42 (s, IH), 7,11-7,07 (m, 2H), 6,85-6,80 (m, 3H), 4,25-4,19 (m, 2H),
3,89 (dd, J = 7,4 Hz, J = 11,1 Hz, IH), 2,81 (dd, J =
5.3 Hz, J = 15,5 Hz, IH), 2,67-2,57 (m, 3H), 2,362,24 (m, 2H), 1,77-1,64 (m, 4H), 1,01 (t, J =
7.4 Hz, 3H).
13CNMR (75 MHz, CDC13): 174,9,158, 151,7,138,3,
134,0, 129,3, 128,5, 127,3, 113,8, 66,4,55,0,50,2,
49,5,34,4,34,1,31,0,27,7,27,6,27,3,22,1,10,7. Nagy felbontású tömegspektrum 413,2299 a C23H31N3O4 képletre, Δ 1,6 mmu.
28. példa (3R,4R)-l-[3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propoxi-karbonil]-3-etil-4-[( 1 -metil-lH-imidazol-5-il)-metil]-2pirrolidinon
A) 162,3 mg (90%) O-(4-nitro-fenil)-O’-[3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil]-karbonátot szintetizálunk a 12. példa A) lépése szerinti módon közel fehér színű szilárd anyag formájában.
’H-NMR (300 MHz, CDC13): 8,25 (s, J = 9,1 Hz, 2H),
3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 2,72 (t, J = 7,6 Hz, 2H),
2,11-2,06 (m, 2H). .
13CNMR (75 MHz, CDCI3): 155,6, 152,5, 149, 147,5,
145,3, 135,1, 125,1, 121,6, 120,1, 111,6, 111,2,
68,4,55,5,55,4,30,9,29,7.
Nagy felbontású tömegspektrum 379,1496 a C18H23N2O7 (M-NH4)+ képletre, Δ 0,9 mmu.
B) 53,1 mg (41%) (3R,4R)-l-[3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propoxi-karbonil]-3-etil-4-[(l-metil-lH-imidazol5-il)-metil]-2-pirrolidinont szintetizálunk a 27. példa B) lépése szerinti módon O-(4-nitro-fenil)-O’-[3-(3,4dimetoxi-fenil)-propil]-karbonát felhasználásával sárga olaj formájában.
’H-NMR (300 MHz, CDC13): 7,47 (s, IH), 6,83-6,72 (m, 4H), 4,25 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,89-3,85 (m,
IH), 3,86 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,33 (dd, J - 6,6 Hz,
J = 11,1 Hz, IH), 2,82 (dd, J = 5,1 Hz, J = 15,4 Hz,
IH), 2,68 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,64-2,56 (m, IH),
2,36-2,26 (m, 2H), 2,05-2,0 (m, 2H), 1,75-1,70 (m, 2H), 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
13CNMR (75 MHz, CDC13): 174,9,151,6, 149, 147,4,
138,2, 133,6, 128,5, 127,2, 120,3, 111,71, 111,68,
111,28, 65,8, 55,7, 55,6, 50,2, 49,5, 34,3, 31,3, 31,0,29,8,27,6,22,10,6.
Nagy felbontású tömegspektrum 430,2326 a C23H32N3O5 képletre, Δ 1,6 mmu.
A találmány szerinti eljárással állíthatók elő még a következő vegyületek:
A vegyület száma: 191 504 R = 4-etil-benzil ’H-NMR δ (ppm): 7,39-7,18 (m, 5H), 6,80 (s, IH),
5,24 (d, J = 12,2 Hz, IH), 5,19 (d, J = 12,2 Hz, IH),
3.90 (dd, J = 7,4 Hz, J2= 11,1 Hz, IH), 3,55 (s, 3H), 3,37 (dd, J = 6,6 Hz, J2= 11,1 Hz, IH), 2,80 (dd, J = 5,1 Hz, J2= 15,4 Hz, IH), 2,68-2,57 (m, 3H), 2,37-2,23 (m, 2H), 1,76-1,66 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
’3CNMR δ (ppm): 174,95, 151,38, 144,72, 138,19, 132,42, 128,58, 128,43, 128,08, 127,21, 67,82, 50,10, 49,47, 34,34, 30,95, 28,21, 27,53, 21,95, 15,08,10,56.
Tömegspektrum a C21H27N3O3 képletre 369,2046 (M+).
A vegyület száma: 191 517 R = 4-klór-benzil ’H-NMR δ (ppm): 7,41-7,30 (m, 5H), 6,81 (s, IH),
5,24 (d, J = 12,6 Hz, 3H), 5,18 (d, J = 12,5 Hz, IH),
3.91 (dd, J-7,4 Hz, J2 = 11,0 Hz, IH), 3,56 (s, 3H), 3,38 (dd, J = 6,7 Hz, J2= 11,1 Hz, IH), 2,82 (dd, J = 5,3 Hz, J2= 15,5 Hz, IH), 2,63 (dd, J = 9,0 Hz, J2= 15,3 Hz, IH), 2,39-2,25 (m, 2H),
1,76-1,67 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
13CNMR δ (ppm): 174,52, 150,97, 137,95, 134,02,
133,47, 129,46, 128,51, 128,12, 126,96, 66,96, 50,11,49,50, 34,40,31,10,27,59,22,04,10,74. Tömegspektrum a C19H22N2O3C1 képletre
375,1352 (M+).
A vegyület száma: 191 686-A R = 2-metil-benzil ’H-NMR δ (ppm): 7,43-7,42 (m, 2H), 7,27-7,18 (m, 3H), 6,82 (s, IH), 5,31 (d, J= 12,5 Hz, IH), 5,26 (d, J = 12,5 Hz, IH), 3,92 (dd, J = 7,4 Hz, 11,0 Hz, IH), 3,56 (s, 2H), 3,39 (dd, J = 6,4Hz, 11,0 Hz, IH), 2,81 (dd, J = 5,2 Hz, 15,4 Hz, IH), 2,62 (dd, J = 8,9 Hz, 15,4 Hz, IH), 2,39 (s, 3H), 2,35-2,25 (m, 2H), 1,78-1,68 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,4Hz, 3H).
’3CNMR δ (ppm): 174,9, 151,4, 138,2, 137,1, 133,2
130,4,129,4,128,7,128,4,127,6,126,1,66,4,50,1,
49,5, 34,3, 31,0,27,6,22,0,18,6,10,6. m/z = 355(M+).
A vegyület száma: 191 687-A R = 2,3-dimetil-benzil ‘H-NMR δ (ppm): 7,41 (s, IH), 7,29-7,26 (m, IH), 7,17-7,07 (m, 2H), 6,81 (s, IH), 5,31 (d, J =
12,3 Hz, IH), 5,26 (d, J = 12,4 Hz, IH), 3,91 (dd, J = 7,5 Hz, 11,0 Hz, IH), 3,56 (s, 3H), 3,38 (dd, J =
7,5 Hz, 11,0 Hz, IH), 2,80 (dd, J = 4,9 Hz, 15,6 Hz, IH), 2,62 (dd, J= 8,8 Hz, 15,6 Hz, IH), 2,38-2,24 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,76-1,67 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
HU 207 512 Β l3CNMR 8 (ppm): 175,0, 151,4, 138,3, 137,2, 135,8,
133.1, 130,5, 128,5, 127,6, 127,3, 125,6 67,0,50,2,
49.5, 34,3, 31,0, 27,6, 22,0, 20,0, 14,6, 10,6.
A vegyület száma: 191 688-A
R = 3-metil-benziI 'H-NMR δ (ppm): 7,42 (s, IH), 7,27-7,14 (m, 4H), 6,83 (s, IH), 5,26 (d, J = 12,3 Hz, IH), 5,20 (d, J = 12,2 Hz, IH), 3,92 (dd, J = 7,4Hz, 11,1 Hz, IH), 3,56 (s, 3H), 3,39 (dd, J = 6,5 Hz, 11,0 Hz, IH), 2,81 (dd, J = 5,1 Hz, 15,4 Hz, IH), 2,62 (dd, J = 9,0 Hz, 15,4 Hz, IH), 2,36 (s, 3H), 2,34-2,24 (m, 2H), 1,78-1,68 (m, 2H), 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
I3CNMR δ (ppm): 174,9, 151,2, 138,15, 138,07, 135,0,
129.1, 129,0, 128,4, 128,3, 127,1, 125,3,67,7,49,9, 49,4, 34,2, 30,8, 27,4, 21,8, 20,8, 10,4.
A vegyület száma: 191 689-A
R = 2,4-dimetil-benzil
Ή-NMR δ (ppm): 7,41 (s, IH), 7,30 (d, J = 7,4 Hz, IH), 7,02-7,00 (m, 2H), 6,82 (s, 2H), 5,27 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 12,3 Hz, IH), 3,90 (dd, J = 7,4 Hz, 11,2 Hz, IH), 3,56 (s. 3H), 3,37 (dd, J =
6.4 Hz, 11,2 Hz, IH), 2,80 (dd, J = 5,1 Hz, 15,4 Hz, IFI), 2,61 (dd, J = 8,9 Hz, 15,5 Hz, IFI), 2,37-2,24 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,32 (s, 3F1), 1,77-1,67 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3I-I).
I3CNMR δ (ppm): 174,7, 151,1, 138,4, 138,0, 136,9, 131,0, 130,0, 129,5, 128,2, 126,9, 126,4,66,0,49,8, 49,2,34,0,30,7,27,2,21,7, 20,5, 18,3, 10,3.
A vegyület száma: 191 690-A
R = 4-(trifhior-metil)-benzil 'H-NMR δ (ppm): 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,56 (d, .1 = 8,3 Hz, 2H), 7,43 (s, IFI), 6,84 (s, IH), 5,35 (d, J = 13,1 Hz, IH), 5,30 (dd, .1= 12,9 Hz, IH), 3,94 (dd, J = 7,4 Hz, 11,1 Hz, IH), 3,57 (s, 3H), 3,41 (dd, J = 6,7 Hz, 11,1 Hz, IH), 2,84 (dd, J = 4,8 Hz, 15,6 Hz, IH), 2.64 (dd, J = 8,9 Hz, 15,1 Hz, IFI),
2,42-2,28 (m. 2H), 1,79-1,70 (m, 2H), 1,02 (t, .1 =
7.5 Hz, 3F1).
A vegyület száma: 191 691-A R = 1 -naft i 1-metil 'H-NMR δ (ppm): 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,88 (t, .1 =
8,3 Hz, 2H), 7,67 (d, .1 = 7,0 Hz, IH), 7,61-7,45 (m, 3H), 7,39 (s, IFI), 6.79 (s, IFI), 5,78-5,69 (m, 2H), 3,89 (dd, J = 7,3 Hz, 11,2 Hz, IH), 3,51 (s, 3FI),
3.36 (dd, J = 6,5 Hz, 11,4 Hz, IH), 2,78 (dd, J =
5,1 Hz, 15,4 Hz, 1H), 2,58 (dd, J = 8.8 Hz, 15,5 Hz, IH), 2,36-2,23 (m, 2H), 1,72-1,67 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, IH).
,3CNMR δ (ppm): 175,1, 151,3, 138,2, 133,7, 131,5,
130,7, 129,5. 128,8, 128,4, 127,8, 127,3, 126,7, 126,0, 125,4, 123,4, 66,2, 50,1, 49,5, 34,4, 31,0,
27.6, 22,0, 10,6.
A vegyület száma: 191 221 R = 4-(4-metoxi-fenil)-n-butil
Ή-NMR δ (ppm): 7,42 (s, IH), 7,07-7,11 (m, 2H), 6,80-6,85 (rn, 3H), 4,19-4,25 (m, 2FI), 3,89 (dd, J =
7,38 Hz, 11,10 Hz, IH), 3,18 (s, 3FI), 3,57 (s, 3Η),
3.37 (dd, J = 6,52 Hz, 11,10 Hz, IH), 2,81 (dd, J = . 5,34 Hz, 15,40 Hz, IH), 2,57-2,60 (m, 3FI), 2,242.36 (m, 2 FI), 1,64-1,77 (m, 4H), 1,01 (t, J =
9.44 Hz, 3FI).
I3CNMR δ (ppm): 174,9, 158,0, 151,7, 138,3, 134,0, 129,3, 128,5, 127,3, 113,8, 66,4, 55,0, 50,2, 49,5, 34,4, 34,1, 31,0, 27,7, 27,6, 27,3, 22,1, 10,7.
A vegyület száma: 191 205
R = 3-(3H-dimetoxi-feniI)-propil 'FI-NMR δ (ppm): 7,43 (s, IH), 6,72-6,83 (m, 4FI),
4,25 (t, J =6,54 Hz, 2H), 3,85-3,89 (m, IH), 3,86 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,33 (dd, J =
6.62 Hz, 11,07 Hz, IFI), 2,82 (dd, J= 5,07 Hz,
15.44 Hz, 1H), 2.68 (t. J = 2,52 Hz, 2H), 2,56-2,64 (m, 1I-I), 2,26-2,36 (m, 2H), 2,0-2,05 (m, 2H), 1,70-1,75 (m, 2H), 1,01 (t, J = 9,44 Hz, 3FI).
I3CNMR δ (ppm): 174,9, 151,6, 149,0, 147,4, 138,2,
133,6, 128,5, 127,2, 120,3, 111,71, 111,68, 111,28, 65,8, 55,7, 55,6.
A vegyület száma: 191 186 R = 2-terc-butil-karbonil-ox i-1-hexil
Ή-NMR δ (ppm): 0,89 (m, 3H), 0,79 (m, 3H), 1,18 (s, 9H), 1,26-1,38 (m, 4H), 1,54-1,63 (s, 2H), 1,65I, 79 (m, 2H), 2,23-2,38 (m, 2FI), 2,58-2,68 (m, IFI), 2,74-2,86 (m. IH), 3,34-3,42 (m, 1 FI), 3,56 (s, 3F1), 3,84-3,92 (m, IH), 4,03-4,17 (m, 1H), 4,294,46 (m, 1H), 5,08-5,17 (m, 111), 6,83 (s, IFI), 7,43 (s, IFI).
I?’CNMR δ (ppm): 178,42, 178,36, 174,95, 174,89, 151,44, 151.31. 138,40. 128,60, 128.55, 127,49,
74,45, 70,85, 70,73. 67,21, 67,134, 64,45, 50,41,
50,30, 49,60, 38.65, 34,55, 31.16, 30,03, 27,84,
26,90,22,31,22,24,22,14, 13,63, 10,76.
A vegyület száma: 191 185
R = 2,5-dimetoxi-benzil-oxi-karboniI-pentil 'H-NMR δ (ppm): 1,01 (i. .T = 7,44 Hz, 3H), 1,37-1,48 (m, 2FI), 1,65-1,77 (m, 6H), 2,24-2,45 (m, 4FI),
2.63 (dd,.) = 8,98 Hz, 15,43 Hz. IFI), 2,81 (dd, J =
6.37 Hz. 15,25 Hz. IFI), 3,38 (dd, .1=6,49 Hz,
II, 16 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H). 3,77 (s, 3H), 3,79 (s, 3 FI), 3,90 (dd. .1 = 7,4 Hz. 11,10 Hz, I FI), 4,22 (t, J = 6,60 Hz, 2H). 5.13 (s, 2FI), 6,818 (s, IFI), 6,823 (s, 1 FI), 6,84 (s, 1H). 6,90 (s. 1 FI), 7,43 (s. 1H).
I?'CNMR δ (ppm): 175,05, 173,61, 153,68, 151,83,
| 151,77, 138.35, 128.58, 127,42, 125,54, 115,70, 113,72, 111,64, 66,41. 61,37, 55,93, 55,63, 50,34, 49,61, 34,49. 33.89, 31,12, 28,01, 27,74, 25,07, 24,27.22,18,10,74. | |
| 29. példa Szemcseppkészítmény Komponens | mennyiség |
| Hatóanyag | (töm/térf%) 0,15 |
| Benzalkónium-klorid | 0-0,10 |
| Polivinil-alkoliol (20-90 fokozat) | 0-40 |
| Nátrium-klorid | 1-10 |
| Ná tr i u m -c i t rá t -d i h i d rá t | 0,01-10 |
| Citronisav-monohidiát | 0,01-2 |
| Tisztított víz | 100%-ig. |
HU 207 512 Β
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, aholR jelentése 1-20 szénatomos alkilcsoport, norbomilcsoport vagy 1-7 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal, hidroxilcsoporttal, tri(l—4 szénatomos alkil)szilil-csoporttal, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoporttal, naftilcsoporttal, di(l—4 szériatomos alkoxi)-fenil-(l-4 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-csoporttal vagy fenilcsoporttal egyszeresen helyettesített 1-8 szénatomos alkilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxiesoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal, azzal jellemezve, hogya) egy (Π) általános képletű vegyületet vagy annak savaddíciós sóját egy megfelelő N-acilezőszerrel reagáltatunk, majd a kapott, az R szubsztituens helyén adott esetben védett hidroxi-alkil-csoportot tartalmazó vegyületről a védőcsoportot lehasítjuk, vagyb) R helyén alkanoil-oxi-alkil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy megfelelő hidroxi-alkilcsoportot tartalmazó vegyületet acilezünk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy N-acilezőszerként egy megfelelő halogén- vagy ciano-formiátot, egy anhidridet vagy egy észtert alkalmazunk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy N-acilezőszerként egy (ΙΠ) általános képletű halogén- vagy ciano-formiátot, vagy egy (IV) általános képletű anhidridet alkalmazunk, ahol R jelentése a fenti,X jelentése halogénatom vagy cianocsoport,R1 jelentése egy adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport, amely az R csoporttól eltérő vagy azzal azonos.
- 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy N-acilezőszerként egy (V) általános képletű észtert alkalmazunk, ahol R jelentése a fenti.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás (3R,4R)-l-(4terc-butil-benziloxi-karbonil)-3-etil-4-[(l-metil-lH-i midazol-5-il)-metil]-2-pirrolidinon; (3R,4R)-l-(2-propil-l-pentoxi-karbonil)-3-etil-4-[(l-metil-lH-imidazol-5-il)-metil]-2-pirrolidinon és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése az 1. igénypont szerinti, vagy annak farmakológiailag elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítnénnyé alakítunk.
- 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás szemcseppoldatok készítésére, azzaljellemezve, hogy a megfelelő segédanyagokat alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/434,929 US5264449A (en) | 1989-11-13 | 1989-11-13 | N-substituted derivatives of 3R,4R-ethyl-[(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-2-pyrrolidinone |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU907116D0 HU907116D0 (en) | 1991-05-28 |
| HUT56360A HUT56360A (en) | 1991-08-28 |
| HU207512B true HU207512B (en) | 1993-04-28 |
Family
ID=23726283
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU907116A HU207512B (en) | 1989-11-13 | 1990-11-13 | Process for producing 3r,4r-ethyl-4-//1-methyl-1h-imidazol-5-yl/-methyl/-2-pyrrolidinone n-substituted derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5264449A (hu) |
| EP (1) | EP0429232A1 (hu) |
| JP (1) | JPH03188075A (hu) |
| CN (1) | CN1026589C (hu) |
| AU (1) | AU631025B2 (hu) |
| CA (1) | CA2027604A1 (hu) |
| FI (1) | FI905589A7 (hu) |
| HU (1) | HU207512B (hu) |
| IE (1) | IE904067A1 (hu) |
| IL (1) | IL96088A (hu) |
| NO (1) | NO177056C (hu) |
| NZ (1) | NZ235735A (hu) |
| PT (1) | PT95874A (hu) |
| RU (1) | RU2015978C1 (hu) |
| ZA (1) | ZA908386B (hu) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5453434A (en) * | 1989-11-13 | 1995-09-26 | Allergan, Inc. | N-substituted derivatives of 3R,4R-ethyl-[(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-2-pyrrolidone |
| MY110108A (en) * | 1991-12-18 | 1998-01-27 | Schering Corp | Imidazolyl or imidazolylalkyl substituted with a four or five membered nitrigen containing heterocyclic ring |
| CA2125060C (en) * | 1993-07-02 | 1999-03-30 | Henry P. Dabrowski | Ophthalmic solution for artificial tears |
| US5895645A (en) * | 1995-01-31 | 1999-04-20 | Bausch & Lomb Incorporated | Opthalmic solution for artificial tears |
| US5677327A (en) * | 1995-06-22 | 1997-10-14 | Allergan | Method for identifying muscarinic agents lacking miotic side effects |
| WO1997036900A1 (en) * | 1996-04-03 | 1997-10-09 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US6001835A (en) * | 1996-04-03 | 1999-12-14 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| EP0891352A4 (en) * | 1996-04-03 | 2001-08-16 | Merck & Co Inc | INHIBITORS OF FARNESYL PROTEIN TRANSFERASE |
| US5675038A (en) * | 1996-07-18 | 1997-10-07 | Allergan | Lithium and amine dissolving metal reduction |
| US5675019A (en) * | 1996-07-18 | 1997-10-07 | Allergan | Process for making piloloctam and derivatives thereof |
| US5800807A (en) * | 1997-01-29 | 1998-09-01 | Bausch & Lomb Incorporated | Ophthalmic compositions including glycerin and propylene glycol |
| US7232924B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-06-19 | Xenoport, Inc. | Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs |
| US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US6818787B2 (en) | 2001-06-11 | 2004-11-16 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US7186855B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| AU2003235814A1 (en) * | 2002-01-07 | 2003-07-24 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Novel process for the preparation of trans-3- ethyl-2,5- dihydro-4- methyl-n-(2-( 4-(((((4-methyl cyclohexyl) amino)carbonyl) amino)sulfonyl) phenyl)ethyl) -2-oxo-1h-pyrrole -1-carboxamide |
| CN104211638A (zh) * | 2014-08-13 | 2014-12-17 | 李增 | 一种脂肪氨基取代的芸香碱类衍生物及其制备和作为抗阿尔兹海默症的药物中的应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3470197A (en) * | 1967-08-30 | 1969-09-30 | Miles Lab | 1-substituted derivatives of 3-ethyl-4 - (1-methylimidazolyl-(5)-methyl)-2-pyrrolidinone |
| US5055467A (en) * | 1989-11-13 | 1991-10-08 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical epinephrine-pilocarpine compounds |
-
1989
- 1989-11-13 US US07/434,929 patent/US5264449A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-10-15 CA CA002027604A patent/CA2027604A1/en not_active Abandoned
- 1990-10-17 NZ NZ235735A patent/NZ235735A/en unknown
- 1990-10-19 ZA ZA908386A patent/ZA908386B/xx unknown
- 1990-10-23 IL IL9608890A patent/IL96088A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-09 AU AU66528/90A patent/AU631025B2/en not_active Ceased
- 1990-11-12 RU SU904831750A patent/RU2015978C1/ru active
- 1990-11-12 FI FI905589A patent/FI905589A7/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-11-12 NO NO904901A patent/NO177056C/no unknown
- 1990-11-12 IE IE406790A patent/IE904067A1/en unknown
- 1990-11-13 CN CN90109110A patent/CN1026589C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-13 EP EP90312351A patent/EP0429232A1/en not_active Withdrawn
- 1990-11-13 PT PT95874A patent/PT95874A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-11-13 JP JP2308428A patent/JPH03188075A/ja active Pending
- 1990-11-13 HU HU907116A patent/HU207512B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5264449A (en) | 1993-11-23 |
| RU2015978C1 (ru) | 1994-07-15 |
| NO904901L (no) | 1991-05-14 |
| EP0429232A1 (en) | 1991-05-29 |
| IL96088A (en) | 1995-03-30 |
| CN1051730A (zh) | 1991-05-29 |
| NO904901D0 (no) | 1990-11-12 |
| JPH03188075A (ja) | 1991-08-16 |
| PT95874A (pt) | 1991-09-13 |
| FI905589A0 (fi) | 1990-11-12 |
| NO177056B (no) | 1995-04-03 |
| CA2027604A1 (en) | 1991-05-14 |
| ZA908386B (en) | 1991-08-28 |
| HU907116D0 (en) | 1991-05-28 |
| IL96088A0 (en) | 1991-07-18 |
| NO177056C (no) | 1995-07-12 |
| FI905589A7 (fi) | 1991-05-14 |
| NZ235735A (en) | 1992-03-26 |
| IE904067A1 (en) | 1991-05-22 |
| AU6652890A (en) | 1991-05-16 |
| HUT56360A (en) | 1991-08-28 |
| AU631025B2 (en) | 1992-11-12 |
| CN1026589C (zh) | 1994-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU207512B (en) | Process for producing 3r,4r-ethyl-4-//1-methyl-1h-imidazol-5-yl/-methyl/-2-pyrrolidinone n-substituted derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US6037364A (en) | Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents | |
| RU2543379C2 (ru) | Замещенные гамма-лактамы в качестве терапевтических агентов | |
| US6369102B2 (en) | Substituted tetrahydrofuran analogs of prostaglandins as ocular hypotensives | |
| US5453434A (en) | N-substituted derivatives of 3R,4R-ethyl-[(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-2-pyrrolidone | |
| US5834498A (en) | Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents | |
| US6602900B2 (en) | Cyclopentane heptan(ENE)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents | |
| EP0825980B1 (en) | Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylakenyl derivatives as therapeutic agents for the treatment of ocular hypertension | |
| DE69127755T2 (de) | Okulare hypotensive 2-dekarboxyl-2-aminoalkyl-prostaglandine | |
| JP3139766B2 (ja) | Ｐｇｆ１―アルコールおよび眼圧低下剤としてのこれらの使用 | |
| US6649653B1 (en) | 15-fluoro prostaglandins as ocular hypotensives | |
| US9150537B2 (en) | Bicyclic compound and use thereof for medical purposes | |
| US5807892A (en) | Use of certain prostaglandin analogues to treat glaucoma and ocular hypertension | |
| EP1088816A2 (en) | Use of certain prostaglandin analogues to treat glaucoma and ocular hypertension | |
| EP0585380B1 (en) | Ocular hypotensive 2-decarboxyl-2-acylthioalkyl prostaglandin derivatives | |
| US6531614B2 (en) | Method of prostaglandin synthesis | |
| US5055467A (en) | Pharmaceutical epinephrine-pilocarpine compounds | |
| JPH05213957A (ja) | 新規なスピロピロリジンイミダゾリン誘導体および新規なアミノピロリジンカルボン酸誘導体並びに該化合物を有効成分とする鎮けい剤 | |
| US7005442B2 (en) | 8-azaprostaglandin carbonate and thiocarbonate analogs as therapeutic agents | |
| CA2528010C (en) | 3-oxa-8-azaprostaglandin analogs as agents for lowering intraocular pressure | |
| US5198545A (en) | Pharmaceutical epinephrine-pilocarpine compounds and process of preparation thereof | |
| DE3115997A1 (de) | "neue prostaglandine und prostacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" | |
| HK1010874B (en) | Substituted tetrahydrofuran analogs of prostaglandins as ocular hypotensives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |