HU207067B - Process for producing benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositons comprising same as active ingredient - Google Patents
Process for producing benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositons comprising same as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU207067B HU207067B HU905948A HU594890A HU207067B HU 207067 B HU207067 B HU 207067B HU 905948 A HU905948 A HU 905948A HU 594890 A HU594890 A HU 594890A HU 207067 B HU207067 B HU 207067B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydroxy
- salt
- acetyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title description 16
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 91
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- -1 4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy Chemical group 0.000 claims description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 46
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 7
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxolane Chemical compound CCOCC.C1CCOC1 CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DOKHEARVIDLSFF-NSCUHMNNSA-N (e)-prop-1-en-1-ol Chemical compound C\C=C\O DOKHEARVIDLSFF-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INGWFEPJVGYKLL-UHFFFAOYSA-N (3-thiophen-3-yloxiran-2-yl)methanol Chemical compound OCC1OC1C1=CSC=C1 INGWFEPJVGYKLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAFVPRMULXJDEN-DUXPYHPUSA-N (e)-3-(5-chlorothiophen-2-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(Cl)S1 JAFVPRMULXJDEN-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 2
- BOSAWIQFTJIYIS-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-2,2,2-trifluoroethane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)(Cl)Cl BOSAWIQFTJIYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQCAYWAIRTVXIY-UHFFFAOYSA-N 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC=O)C1=CC=CC=C1 CQCAYWAIRTVXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VECISHHUSNNIII-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-thiophen-3-ylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(Br)C(O)C=1C=CSC=1 VECISHHUSNNIII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFYLSNULVHXCBG-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chlorothiophen-2-yl)oxirane-2-carbaldehyde Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C1C(C=O)O1 PFYLSNULVHXCBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILGIMGCEZPHPPZ-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chlorothiophen-2-yl)prop-2-en-1-ol Chemical compound OCC=CC1=CC=C(Cl)S1 ILGIMGCEZPHPPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHBVVETVSPASKG-UHFFFAOYSA-N 3-thiophen-3-ylprop-2-en-1-ol Chemical compound OCC=CC=1C=CSC=1 JHBVVETVSPASKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWYFITBWBRVBSW-UHFFFAOYSA-N 5-chlorothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)S1 VWYFITBWBRVBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VURFBTKIDDBXNN-UHFFFAOYSA-N CC1=C(OC2=CC(=CC=C2C1=O)S)C(=O)O Chemical compound CC1=C(OC2=CC(=CC=C2C1=O)S)C(=O)O VURFBTKIDDBXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXKMCZSPQKQQFY-VDTYLAMSSA-N [(2r,3r)-3-[5-(trifluoromethyl)furan-2-yl]oxiran-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@H]1O[C@H]1C1=CC=C(C(F)(F)F)O1 PXKMCZSPQKQQFY-VDTYLAMSSA-N 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- QMMOXUPEWRXHJS-UHFFFAOYSA-N pent-2-ene Chemical compound CCC=CC QMMOXUPEWRXHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 2
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N trioxidane Chemical compound OOO JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical group CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDRFYIPWHMGQPN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(Cl)C(=O)C2=C1 WDRFYIPWHMGQPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQBBXJNOKFHOFL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pentyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC(C(C)=O)=C(O)C(CCC)=C1OC(CC)CC[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CQBBXJNOKFHOFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDOABCJASHUBBW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCC[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YDOABCJASHUBBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 3-formylthiophene Chemical compound O=CC=1C=CSC=1 RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VYRYYUKILKRGDN-UHFFFAOYSA-N 3-thiophen-3-ylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=1C=CSC=1 VYRYYUKILKRGDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVMGXWBCQGAWBR-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1-benzopyran-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 RVMGXWBCQGAWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLVCIHFXPHKSPD-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)furan-2-carbaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C=O)O1 KLVCIHFXPHKSPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKVMPQCGYGKPAQ-UHFFFAOYSA-N O=CC=CC1OC1C1=CSC=C1 Chemical compound O=CC=CC1OC1C1=CSC=C1 HKVMPQCGYGKPAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000182 blood factors Drugs 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N butadiene group Chemical group C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012971 dimethylpiperazine Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- MXOMLDWEYREFGE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-oxo-7-sulfanylchromene-2-carboxylate Chemical compound C1=C(S)C=C2OC(C(=O)OC)=CC(=O)C2=C1 MXOMLDWEYREFGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDGDWWGTAFXEEW-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;oxalyl dichloride Chemical compound CS(C)=O.ClC(=O)C(Cl)=O BDGDWWGTAFXEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- NSVFAVFBJYCRAC-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O.CCN(CC)CC NSVFAVFBJYCRAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000033912 thigmotaxis Effects 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új, (la) általános képletű szubsztituált alkán-fenol-származékok - mely képletben
R, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R2 1-6 szénatomos alkilcsoport, alk 2-6 szénatomos alkiléncsoport, n értéke 1 vagy 2,
R3 szubsztituálatlan vagy halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal mono- vagy díszubsztituált tienil- vagy furilcsoport, és
R4 karboxicsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport és sóik eló'áiiítására.
A 228045 sz. európai szabadalmi bejelentésben benzotrién-D4 antagonizáló hatású aszimmetrikus alfahidroxi-tioétereket ismertetnek.
A fenti, (la) általános képletű vegyületekben a térbeli elhelyezkedés - az előnyös vegyületeket tekintve, melyekben a hidroxicsoport oxigénatomja a kénatommal relatív transz-konfigurációban van - úgy értendő, hogy az első sor jelei a képlet síkja felett, a harmadik sor jelei a képlet síkja alatt vannak (vagy fordítva), ami a Kahn-lngold-Prelog konvenció szerint lerajzolt ellentétes konfigurációjú, (RS)-(SR) képlet esetén a kénatommal kapcsolódó szénatomnak (C-S-) és a hidroxicsoportot tartalmazó szénatomnak (C-OH) felel meg.
Emellett, abban az esetben, ha n értéke 2, az S(C-S), R(C-OH)-konfigurációjú enantiomerek, és ha n értéke 1, az R(C-S-), S(C-OH)-konfigurációjú enantiomerek különösen előnyösek. A -(CH=CH)n- képlettel jelölt vinilén-, illetve buta-l,3-dieniléncsoportban a kettős kötés, illetve a butadieniléncsoport alk-csoporttal kapcsolódó szénatomjából kiinduló kettős kötés előnyösen, azonban nem szükségszerűen, ciszkonfigurációjú, melyet szokásosan (Z)-vel jelölünk, miközben a másik kettős kötés előnyösen, azonban szintén nem szükségszerűen, transz-konfigurációjú, melyet szokásosan (E)-vel jelölünk.
Halogénatomként például a legfeljebb 80 atomszámú halogénatomok, például a fluor-, klór- vagy brómatom említendők,
A legtöbb (la) általános képletű vegyidet jellegének megfelelő sók alakjában is előfordulhat. Az (la) általános képletű vegyületek bázisokkal, főként szervetlen bázisokkal, előnyösen fiziológiailag elfogadható alkálifémsókat, mindenekelőtt nátrium- és kalciumsókat képezhetnek. Számításba jönnek azonban az ammóniával vagy fiziológiailag elfogadható szerves aminokkal, például mono-, di- vagy tri-(rövid szénláncú)-alkilaminokkal, például a dietilaminnal, mono-, di- vagy tri-hidroxi-alkil-aminokkal, például a trisz-(hidroximetil)-metil-aminnal vagy a D-glükózaminnal alkotott sók is.
Az (la) általános képletű vegyületek és sóik előnyös gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, elsősorban kimondottan leukotrién-antagonista hatásúak.
így ezek a vegyületek például in vitro, körülbelül 0,01 mikromól/1 koncentrációban gátolják a leukotrién-D4(LTD4) által indukált simaizom összehúzódást.
Ezt az úgynevezett LTD4-antagonizmust kísérleti úton, például a következőképpen határoztuk meg: a szegmensben, melyet egy 300-400 g súlyú tengerimalac beléből vettünk ki, és szerves fürdőben, Tyrode-oldatban, 38 °C-on, 95% oxigént és 5% széndioxidot tartalmazó gázkeverék alkalmazása közben, 1 g terhelés mellett inkubáltunk, a szintetikus LTD4 (káliumsó alakjában alkalmazva) által okozott összehúzódást oldottuk és izotonikusan regisztráltuk. A vizsgált anyag által okozott gátlást 2 percen át tartó előinkubáció után IC50-értékben állapítottuk meg; az IC50 az a koncentráció, mely a vizsgált összehúzódást 50%-kal csökkenti. Az (la) általános képletű vegyületek in vivő is kiváló hatásúak. Ezek a vegyületek specifikus és gyógyászatilag nagyon jelentős előnyeik mellett, viszonylag hoszszú hatásidejűek. így in vivő hörgőtágulási standardtesztben, melyet tengerimalacokkal, 0,0001-1 tömeg% vizsgálati anyagot tartalmazó oldatot, aerosol alakjában adagolva végeztünk, jelentős LTD4-antagonista hatást tudtunk kimutatni.
Az (la) általános képletű vegyületek meglepő módon, kifejezett gátló hatást gyakorolnak más fiziológiailag fontos enzimrendszerekre is. így például, emberi leukocitákból származó foszfolipáz A2 gátlását körülbelül 0,5-50 mikromól/1 koncentráció-tartományban figyeltük meg. A gátló hatás szintén megfigyelhető emberi trombocitákból származó foszfolipáz C esetén, körülbelül 1-100 mikromól/1 koncentráció-tartományban.
Ezeknek az értékes, gyógyászati tulajdonságoknak köszönhetően az (la) általános képletű, találmány szerinti vegyületeket terápiásán általában ott használjuk, ahol a leukotriének hatása betegségekhez vezet, és ezeket kell enyhíteni vagy megszüntetni. Ennek következtében például allergiás állapotok és megbetegedések, például főként asztma, de szénaláz, valamint obstruktív tüdőbetegségek - ideértve a cisztás fibrómát is - kezelésére is használhatók. Ezek a vegyületek gyulladásgátló hatásuknak köszönhetően gyulladásgátló szerekként, főként külső (helyi) bőr-flogisztatikumokként is felhasználhatók, bármely eredetű gyulladásos bőrbaj, például enyhe bőr-imitációk, kontakt bőrgyulladás, kiütések és égési sebek kezelésére, valamint nyálkahártyaflogisztatikumokként, például a szem, orr, ajak, száj és genitális, illetve anális régiók nyálkás gyulladásainak kezelésére alkalmasak. Ezenkívül a napsugárzás káros hatása elleni szerekként használhatók. A különböző vérfaktorokra gyakorolt erős gátló hatás utal az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati felhasználásának arra a lehetőségére, hogy trombózist vagy véralvadást jelezzenek velük.
A találmány tárgya eljárás előnyösen olyan (la) általános képletű vegyületek és sóik, főként gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, mely képletben R, 1-4 szénatomos alkil-, például metilcsoport, R2 1-4 szénatomos alkil-, például propilesöpört, alk 2-5 szénatomos alkiléncsoport, például etilén-, 1,3-propilénvagy 1,4-butiléncsoport, n értéke 2, R3 szubsztituálatlan vagy trifluor-metil-csoporttal, főként 4-helyzetben szubsztituált 2- vagy 3-tienil-, illetve 2- vagy 3-furil1
HU 207 067 Β csoport, és R4 karboxicsoport, míg a kénatommal kapcsolódó lánc-szénatom előnyösen (S)- és a hidroxicsoportot tartalmazó lánc-szénatom előnyösen (R)konfigurációjú és az alk-csoporttal kapcsolódó kettős kötés előnyösen cisz-, és a másik további kettős kötés előnyösen transz-konfigurációjú.
A találmány tárgya mindenekelőtt eljárás olyan (la) általános képletű vegyületek és sóik, főként gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, mely képletben R 1-4 szénatomos alkil-, például metilcsoport, R2 1-4 szénatomos alkil-, például propilcsoport, alk 2-5 szénatomos alkilén-, például etilén-, 1,3-propilén- vagy 1,4butiléncsoport, n értéke 2, R3 szubsztituálatlan vagy főként 2- és/vagy 5-helyzetben legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, például klóratommal mono- vagy diszubsztituált 3—tienil- vagy 3-furil-csoport és R4 karboxicsoport, míg a kénatommal kapcsolódó láncszénatom előnyösen (S)- és a hidroxilcsoportot tartalmazó lánc-szénatom előnyösen (R)-konfigurációjú, és az alk-csoporttal kapcsolódó kettős kötés előnyösen cisz- és a másik, további kettős kötés előnyösen transzkonfigurációban van jelen.
A találmány tárgya legelőnyösebben eljárás a példákban említett (la) általános képletű vegyületek és sóik, főként gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására.
Az (la) általános képletű vegyületek és sóik előállítására az eljárás az önmagukban ismert módszerek szerint végezhető. A találmány szerint úgy járunk el, hogy valamely (II) általános képletű epoxidot mely képletben Rb R2, X, alk és R3 az előzőekben megadott jelentésű - egy (III) általános képletű tiollal ahol R4 az előzőekben megadott jelentésű - vagy ennek egy sójával reagáltatunk, és kívánt esetben egy, a találmány szerint nyert vegyületet más (la) általános képletű vegyületté alakítunk, és/vagy egy, a találmány szerint nyert szabad vegyületet sóvá, vagy egy, a találmány szerint nyert sót a szabad vegyületté vagy más sóvá alakítunk.
A (II) általános képletű epoxidok (III) általános képletű tiolokkal végzett reakciója során a tiocsoporttal kapcsolatba kerülő szénatom konfigurációja megfordul, míg a hidroxilcsoportot tartalmazó szénatom konfigurációja változatlan marad. A célból, hogy ennél a két szénatomnál ellentétes konfigurációjú, előnyös vegyületekhez jussunk, kiindulási anyagként előnyösen a megfelelő, (II) általános képletű transz-epoxidot használjuk. (II) általános képletű R,R-epoxidokból kiindulva S(C-S-), R(C-OH)konfigurációjú (la) általános képletű vegyületeket,illetve (II) általános képletű S,S-epoxidokból kiindulva R(C-S), S(C-OH)-konfigurációjú (la) általános képletű vegyületeket nyerünk. A reakciót önmagukban ismert körülmények között, körülbelül -20 °C és körülbelül +50 °C közti hőmérsékleti tartományban, előnyösen szobahőmérsékleten, azaz 18—25 °C-on, kiváltképp bázikus közegben, például egy amin például tercier, alifás, aralifás vagy telített heterociklusos amin, például egy trialkil-amin (például trietil-amin vagy etil-diizopropil-amin), dialkilbenzil-amin (például Ν,Ν-dimetil-benzil-amin), N,Ndialkil-anilin (például Ν,Ν-dimetil-anilin), illetve N-metil- vagy N-etil-piperidin vagy Ν,Ν’-dimetil-piperazin jelenlétében végezzük. A reakció során szokásos módon, indifferens szerves oldószerben, például rövid szénláncú alkanolban, például metanolban vagy etanolban dolgozunk.
Az eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint olyan (II) és (III) általános képletű komponensekből indulunk ki, melyekben R4 észterezett karboxicsoport és R3 az előzőekben megadott jelentésű; és az R4 csoportot karboxicsoporttá hidrolizáljuk.
A kiindulási anyagként alkalmazott, fentiekben definiált (H) általános képletű epoxidot ugyanannak az eljárásnak a segítségével állíthatjuk elő, melyet a leukotriének szintézisénél is alkalmaznak. Olyan (II) általános képletű vegyületek, melyekben n értéke 1, tipikus, általános szintézise során például egy olvan (IV) általános képletű aldehidből indulunk ki, ahol R3 a fentiekben megadott jelentésű. Ezt a vegyületet formilmetilén-trifenil-foszforánnal (vagy egyenértékű reagenssel) kondenzáljuk, eközben a megfelelő (V) általános képletű í/'önsz-3-R-prop-2-enal képződik. Ezt a vegyületet aztán önmagában ismert módon, enyhén alkalikus körülmények között (például alkálifém-karbonátok jelenlétében) vizes hidrogénperoxiddal epoxidáljuk, így egy transz, azaz 2(RS), 3(RS)-epoxi-3R3-propanolt nyerünk. A (VI) általános képletű epoxialdehidet (VII) általános képletű foszfónium-halogeniddel - ahol Rb R2 és alk az előzőekben megadott jelentésű és Hal egy halogénatom, előnyösen brómatom - és bázissal, például nátriumamiddal, tetrahidrofurános közegben a megfelelő (II) általános képletű ahol R4 észterezett karboxicsoport - epoxiddá reagáltatjuk.
A (VII) általános képletű vegyületeket főként a megfelelő (VIII) általános képletű vegyület és trifenilfoszfin szokásos módon végzett reakciójával állítjuk elő. A (VIH) általános képletű vegyületeket úgy nyerjük, hogy megfelelő (IX) és (X) általános képletű vegyületeket kondenzálunk egymással.
A (Π) általános képletű vegyületek előállításának egy másik módja, hogy (XI) általános képletű transz-3R3-propenolt - ahol R3 a fent megadott jelentésű N-halogén-amiddal, például egy rövid szénláncú alkán-karbonsav-(N-halogén)-amiddal, például N-brómszukcinimiddel vagy N-klór-ftálimiddel kezelve a megfelelő (Xla) általános képletű halohidrinné (X halogénatom) alakítunk, ezt pedig bázissal, például nátriumhidroxiddal, etanol-víz elegyben kezelve dehidrohalogénezzük és a keletkezett (Xlb) általános képletű metilol-epoxidot a szokásos módon, például krómtrioxiddal, diklórmetános közegben a (XIc) általános képletű epoxiddá oxidáljuk.
A (II) általános képletű közbenső termékek előállításának egy különösen előnyös módja szerint kevesebb lépéssel, sztérikusan egységes termékhez jutunk, azonban a végrehajtás általában nem túl könnyű. A módszer azon az elven alapszik, hogy a (XI) általános képletű transz-propenolt például terc-butil-hidroperoxid segítségével, titán-tetra-izopropanolát és egy D-, illetve L-borkősav-di-(rövid szénláncú)-alkilészter
HU 207 067 B jelenlétében epoxidáljuk. D-borkősavészter alkalmazása esetén túlnyomórészt 2R,3R-epoxi-3-R3-propanolt (Xlla általános képlet), illetve L-borkősavésztert használva túlnyomórészt a megfelelő, (Xllb) általános képletű 2S,3S-epoxi-3-R3-propanolt nyerjük. Ezt aztán például oxalilklorid-dimetilszulfoxid keverékkel, majd trietilaminnal kezelve a megfelelő (VI) általános képletű epoxiddá oxidáljuk, melyet megfelelő (VII) általános képletű foszfóniumsóval a megfelelő (II) általános képletű epoxiddá - ahol R3 észterezett karboxiesoport és n értéke 1 - reagáltathatunk.
Túlnyomórészt olyan (II) általános képletű epoxidokat nyerünk, melyekben a kettős kötés az előnyös, cisz-sztereotaxiával rendelkezik. Amennyiben D-borkősav-észtert használunk, mint említettük, túlnyomórészt olyan (II) általános képletű vegyületeket kapunk, melyekben az epoxiesoport R,Rkonfigurációjú, illetve ha a reakciót L-borkősavészterek jelenlétében végezzük, S,S-enantiomerekhez jutunk.
Az olyan (II) általános képletű epoxidokat, melyekben n értéke 2, például úgy állítjuk elő, hogy a (Xlla), illetve (Xllb) képletű epoxi-alkoholt először Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimiddel és dimetilszulfoxiddal kezeljük trifluor-ecetsav és piridin jelenlétében és ezután trifenil-foszfor-anilidén-acetaldehiddel először a megfelelő (XHIa), illetve (XlIIb) általános képletű 4R,5R-, illetve 4S,5S-4,5-epoxi-5-R3-pent-2-enallá alakítjuk, amelyet aztán (VII) általános képletű foszfónium-halogeniddel a megfelelő(II) általános képletű epoxiddá - ahol n értéke 2 - reagáltatunk. A reakció során olyan, előnyös (II) általános képletű vegyületekhez jutunk, melyekben az alk-csoporttal kapcsolódó kettős kötés cisz- és az oxirán-gyűrűvel kapcsolódó kettős kötés íra/uz-sztereotaxiájú.
Az eljárás során nyert vegyületeket kívánt esetben más (la) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk.
így például az észterezett R4 karboxiesoportokat előnyösen bázikus körülmények között, például nátrium!)idroxid és előnyösen egy vízzel elegyedő szerves oldószer, például tetrahidrofurán vagy dioxán, vagy egy rövid szénláncú alkanol, például metanol vagy etanol jelenlétében szabad karboxiesoport okká hidrolizálhatjuk.
Fordítva, az R4 karboxiesoportot a szokásos módon észterezhetjük.
Magától értetődően a kapott diasztereomer elegyek is, a komponensek különböző fizikai tulajdonságainak alapján, szétválaszthatok az egyes komponensekre, és/vagy a keletkezett enantiomer elegyek a szokásos racemát elválasztási módszerekkel választhatók szét az egyes enantiomerekre.
Amennyiben egyes diasztereomerek előállítása kívánt, akkor előnyösen egy tetszőleges lépésben a kiindulási anyag valamely diasztereomerjét reagáltatják, vagy egy diasztereomer alakban előforduló kiindulási anyagból sztereoszelektív körülmények alkalmazásával vagy előnyösen optikailag aktív reagenssel képezik a diasztereomert, vagy aracém diasztereomer elegyeket fizikai elválasztási módszerekkel, adott esetben optikailag aktív segédanyagok felhasználásával az egyes diasztereomerekre választják szét.
Sztereokémiái szempontból azonban mind a (II) és (III) általános képletű komponensek találmány szerinti kondenzációját, mind a kiindulási anyagok előállítását főként úgy végezzük, hogy minden esetben sztereotaktikusan egységes kiindulási anyagokat reagáltatunk, mely reakciókat lehetőség szerint sztereoszelektíven, például sztereotaktikusan egységes, optikailag aktív reagensek és/vagy segédanyagok felhasználásával hajtunk végre, és a sztereotaktikusan egységes termékeket a reakcióelegyből közvetlenül a reakció után izoláljuk. így például a telítetlen kiindulási anyagok előállítása során az adott esetben képződött cisz- és transz-izomereket azonnal elválasztjuk egymástól. E célra a szokásos fizikai elválasztási módszerek, például a kromatográfia alkalmasak. A főreakcióban, kivált a végtermékben előnyös sztereotaxiájú kettős kötéssel (kettős kötésekkel) rendelkező (II) általános képletű sztereomer epoxidot használunk, éspedig racém alakban [mint az az (V) általános képletű vegyületek hidrogénperoxiddal történő epoxidálási reakciója során gyakran képződik] vagy előnyösen olyan diasztereomert használunk, mely a (CS)-szénatomnál a végtermékben előnyös konfigurációval, a kénatommal kapcsolódó, belépő szénatomnál ellentétes konfigurációval rendelkezik.
A kapott sókat például savval kezelve szabad savakká, illetve a keletkezett szabad savakat bázissal kezelve sókká alakíthatjuk.
Az új vegyületek szabad alakja és sóalakja közti szoros összefüggés következtében, az előzőekben és az ezután következőkben, szabad vegyületek és sóik alatt a megfelelő sók, illetve szabad vegyületek is értendők.
A találmány tárgyát képezik az eljárásnak azon kiviteli módjai is, melyek során egy tetszőleges lépésben nyert közbenső ternékből indulunk ki és a hiányzó eljárási lépéseket hajtjuk végre, vagy egy kiindulási anyagot valamely sója alakjában alkalmazunk vagy a reakciókörülmények között képzünk.
Előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, melyek az előzőekben különösen előnyösnek említett vegyületekhez vezetnek.
Szintén a találmány tárgya az eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, melyek egy, a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak egy, gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák hatóanyagként. A találmány szerinti gyógyászati készítmények főként lokális és midenekelőtt inhalációs adagolásra alkalmasak, például aerosol, mikroszemcsés por vagy finoman permetezhető oldat alakjában, emlősök, midenekelőtt emberek számára, és a hatóanyagot egymagában vagy egy, gyógyászatilag felhasználható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák.
Lokális felhasználásra, például a bőr kezelésére alkalmas készítmények az arcvizek és a krémek, melyeket folyékony vagy félig-szilárd, olaj-vízben- vagy vízolajban-emulziót tartalmaznak, továbbá a kenőcsök (ezek előnyösen tartósító szert tartalmaznak). A szem kezelésére szemcséppek alkalmasak, melyek az aktív vegyületet vízzel vagy olajjal készített oldatban tartal4
HU 207 067 B mázzák, és melyeket előnyösen steril alakban állítunk elő. Az orr kezelésére az aerosolok és spray-k (hasonlóan az alábbiakban, a légutak kezelésénél leírtakhoz) továbbá a nagyszemcséjű púderek, melyek gyors inhalálással az orrlyukakon keresztül adagolhatok, és mindenekelőtt az orrcseppek megfelelőek, melyek az aktív vegyületet vízzel vagy olajjal készített oldatban tartalmazzák; a szájüreg lokális kezelésére a szopogatható bonbonok is alkalmasak, melyek az aktív anyagot általában cukorból, gumiarábikumból vagy tragantból képzett masszában tartalmazzák; ehhez ízesítőanyagot adagolhatunk.A szájüreg kezelésére alkalmasak továbbá a pasztillák, melyek az aktív anyagot inért masszában, például zselatinból és glicerinből, vagy cukorból és gumiarábikumból készített masszában tartalmazzák.
Gyógyászati összetételekként, aerosolok vagy spray-k formájában történő adagolásra például a találmány szerint előállított (I) általános képetű hatóanyag megfelelő gyógyászatilag elfogadható oldószerrel, például főként etanollal és vízzel készített oldatai, szuszpenziói vagy emulziói alkalmasak. Ezek szükség szerint más gyógyászati segédanyagokat, például nemionos vagy anionos felületaktív szereket, emulgeátorokat, stabilizátorokat, valamint más jellegű hatóanyagokat tartalmazhatnak, és mindenekelőtt hajtógázzal, például inért gázzal, nyomás alatt, vagy főként könnyen illő, előnyösen normál nyomáson a szokásos szobahőmérséklet alatt (például -30 °C és +10 °C közti hőmérsékleten) forró folyadékkal, például legalább részlegesen fluorozott, polihalogénezett rövid szénláncú alkánnal, vagy ilyen folyadékok elegyével kevertek. Az ilyen jellegű gyógyászati összetételek, melyeket közbenső termékekként vagy raktározott elegyekként a megfelelő gyógyszerkészítmények előállításánál kész alakban használunk fel, a hatóanyagot szokásos módon, körülbelül 0,1-10, főként körülbelül 0,3-3 tömeg%-ban tartalmazzák. A gyógyszerkészítmények előállításához egy ilyen gyógyászati összetételt kész alakban töltünk megfelelő tartályokba, például flaskákba vagy nyomópalackokba, melyek ilyen célra megfelelő permetező berendezéssel, illetve szeleppel ellátottak. A szelep előnyösen adagolószelepként kialakított, mely működtetés közben a folyadék meghatározott mennyiségét - mely a hatóanyag előre meghatározott dózisának felel meg - adagolja. A kész gyógyszer alakok előállításánál úgy is eljárhatunk, hogy a raktározott oldat alakú gyógyászati összetétel megfelelő mennyiségét és a hajtóanyagot külön-külön töltjük a tartályba és csak ott keverjük össze. Az adagolandó (I) általános képletű hatóanyag dózisa és az adagolás gyakorisága függ ezeknek a vegyületeknek mindenkori egyedi hatásosságától, illetve a hatás tartósságától, a kezelendő betegség súlyosságától, illetve szimptómáitól, valamint nemtől, kortól, súlytól és a kezelendő emlős egyéni tulajdonságaitól. Általában egy találmány szerinti (I) általános képletű vegyület ajánlott, napi dózisa, 75 kg súlyú emlősök (elsősorban emberek) esetén, körülbelül 10-500, előnyösen körülbelül 25-250 mg közti menynyiség. Az adagolás szükség szerint napi egy vagy több részletben történhet.
Az (I) általános képletű hatóanyagok emlős, főként emberi testen jelentkező, a leukotriének hatására viszszavezethetŐ és főként az asztmánál előforduló betegségi állapotok és/vagy szimptómák enyhítésére vagy megszüntetésére használhatók fel. Ez az alkalmazás a beteg testnek, illetve testrésznek egy (I) általános képletű vegyület antiallergiásan hatásos mennyiségével egymagában vagy gyógyászati készítmény, főként inhalációra megállapított gyógyászati összetétel alakjában történő kezelésével jellemezhető. „Egy antiallergiásan hatásos mennyiség” meghatározás alatt a hatóanyag olyan mennyisége értendő, mellyel a leukotriének által okozott kontrakciók szignifikáns gátlása érthető el.
A következő példák közelebbről mutatják be a találmányt. Minden hőmérsékleti értéket °C-ban adtunk meg.
1. példa:
7-[(lRS,2SR)-l-hidroxi-l-(5-klór-tiofén-2-il)-10(4-acetil-3-hidroxi-2 -propil-fenoxi )-deka3(E),5(Z)-dién-2-il-tio]-4-oxo-4H-l-benzopirán-2karbonsav-metilészter
0,8 g (lR5,2SR)-l,2-epoxi-l-(5-klór-tiofén-2-il)10-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-deka-3(E),5(Z)dién 25 ml metanollal készített oldatát argon atmoszférában 0,75 g trietilaminnal és 0,6 g 7-merkapto-kromon-2-karbonsavmetilészterrel 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A maradékot ecetsav-etilészterben oldjuk és szilikagélen keresztül szűrjük. A szűrletet 2n sósavval és telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 arányú ecetsav-etilészter-hexán elegyet alkalmazva nyerjük a cím szerinti vegyületet,
A kiindulási anyagot pédául a következőképpen állíthatjuk elő:
a) 5-klór-tiofén-2-aldehid: 2-klór-tiojenből kiindulva
W. J. King és F. F. Nord által a J. Org. Chem. 13,
635(1948) helyen leírtakhoz hasonlóan állítjuk-elő.
b) 3-(5-klór-tiofén-2-il)propénsav: az a) pontban leírtak szerint előállított 5-klór-tiofén-2-aldehidből kiindulva VE J. Kin és F. F. Nord általaj. Org. Chem. 14, 405 (1949) helyen ismertetett módon állítjuk elő.
c) 3-(5-klór-tiofén-2-il)-prop-2-enol:
A b) pontban leírtak szerint előállított 1,9 g 3-(5klór-tiofén-2-il)-propénsav és 1,3 ml oxalilklorid 40 ml 1:1 arányú éter-tetrahidrofurán eleggyel készített szuszpenziójához keverés közben 0,05 ml dimetilformamidot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd a tiszta oldatot az oldhatatlan anyagról dekantáljuk és vákuumban bepároljuk, így a nyers savkloridot nyerjük, halványsárga szilárd anyag alakjában. Ezt a savkloridot 40 ml 1:1 arányú étertetrahidrofurán elegyben oldjuk, és 250 mg lítiumalumíniumhidrid 30 ml 1:1 arányú éter-tetrahidrofurán eleggyel késztített szuszpenziójához csepegtetjük, majd 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A
HU 207 067 B reakcióelegyhez ezután 100 ml vizet és 30 ml 1 n nátriumhídroxidoldatot öntünk és 3x30 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 89: 1 arányú diklórmetán-aceton elegyet használunk. A cím szerinti vegyületet sárga színű olajos anyag alakjában nyerjük.
d) '2RS33SR)-2:3-epoxi-3-(5-klór-tiofén-2-il)propanol:
A c) pontban leírtak szerint előállított 3-(5-klórtiofén-2-il)-prop-2-enol 0,6 g-ját 50 ml diklórmetánban oldjuk és keverés közben 0,75 g m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá. Az oldatot 5 órán át keverjük szobahőmérsékleten, 10%-os nátriumkarbonátoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként étert használunk. A cím szerinti vegyületet halványsárga olajos anyag alakjában nyerjük.
e) (2RS,3SR)-2,3-epoxi-3-(5-klór-tiofén-2-il)-propanal:
0,6 ml dimetilszulfoxid 2 ml diklórmetánna! készített oldatát keverés közben, -60 °C-on, nitrogén atmoszférában, 0,37 ml oxalilklorid 10 ml diklórmetánnal készített oldatához adjuk. A reakcióelegyet 5 percen át keverjük -60 °C-on és 20 perc alatt a d) pontban leírtak szerint előállított 0,7 g (2RS.3SR)2,3-epoxi-3-(5-klór-tiofén-2-il)-propanol 10 ml diklórmetánnal készített oldatát adjuk hozzá. További 20 perc elteltével -60 °C-on 1,3 ml trietilamint adunk a reakcióelegyhez, hagyjuk szobahőmérsékletűre felmelegedni, vízzel mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Szűrés és bepárlás után a nyers cím szerinti vegyületet sötétszínű, sűrűnfolyó, olajos anyag alakjában nyerjük.
f) (4RS,5SR)-4,5-epoxi-5-(5-klór-tiofén-2-il)-pcnt-2enal:
Az e) pontban leírtak szerint előállított nyers (2RS,3SR)-2,3-epoxi-3-(5-klór-tiofén-2-il)-propanal 0,4 g-ja és 0,5 g formil-trifenil-foszforán 15 ml benzollal készített keverékét 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A tiszta oldatot az oldhatatlan anyagról dekantáljuk és bepároljuk. A maradékot éterben felveszszük, az oldhatalan anyagról dekantáljuk az étert, majd ismét bepárolunk. Szilikagélen kromatografálva, 2: 1 arányú éter-hexán eleggyel eluálva a cím szerinti vegyületet halványsárga, olajos anyag alakjában nyerjük.
g) (IRS,2SR)-l,2-epoxi-I-(5-klór-tiofén-2-il)-IO-(4acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-deka-3(E),5(Z)dién)
5,6 g 3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentiItrifenil-foszfóniumbromid 80 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját 0,75 g nátriumhidriddel és 55 mg kálium-tercbutanoláttal argon atmoszférában egy órán át keverjük, szoba hőmérsékleten, majd 0-5 °C-ra hűtjük le, és 5 perc alatt 1,6 g az f) pontban leírtak szerint előállított (4RS,5SR)-4,5-epoxi-5-(5-klór-tiofén-2-il)pent-2-enalt adunk hozzá 20 ml tetrahidrofuránban és 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A keletkezett szuszpenziót foszfátpuferre (pH 7) öntjük és éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat foszfátpufferrel (pH 7) mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 24:71:5 arányú hexánetil-acetát-trietilamin elegybe vesszük fel, és az ezzel az oldószereleggyel előmosott szilikagélen keresztül szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és így a cím szerinti vegyületet halványsárga, olajos anyag alakjában nyerjük.
2. példa:
7-[(IRS,2SR )-l -hidroxi-1 -(5-klór-tiofén-2-il)-I0acetil-3-hÍdroxi-2-propil-fenoxi)-deka-3(E),5(Z)dién-2-il-tio]-4-oxo-4H-J-benzopirán-2-karbonsav-nátriumsó
A cím szerinti vegyület metilészterének 0,4 g-ját argon atmoszférában 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk, 3 ml 0,2 n nátriumhídroxidoldatot adunk hozzá, és 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Bepárlás és a maradék kromatográfiás tisztítása után, melyet „Reversed-Phase”-szilikagél oszlopon (például Merck LichroprepR RP-8) 3: 1 arányú metanol-víz eleggyel eluálva végzünk, a cím szerinti vegyületet nyerjük.
3. példa
Az 1. és 2. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületet:
7-[( 1 RS,2SR)-1-hidroxi-1 -(tiofén-3-il)-10-(4-acetil3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-deka-3(E),5(Z)-dién-2-iltio]-4-oxo-4H-l-benzopirán-2-karbonsav, metilésztere és nátriumsója, tiofén-3-aldehidből kiindulva; a nátriumsó op.-ja: 204-206 °C.
4. példa:
7-[( IR,2S)-I -hidroxi-1 -(5-trifluor-meíil-fur-2-il)IO-(4-acetil-3-hidroxi-2 -propil-fenoxí )-deka3(E),5(Z)-dién-2-il-tiol-4-oxo-4H-l -benzopirán-2karbonsav-metilészter
7,16 g (lR,2R)-l,2-epoxi-l-(5-trifluor-metil-fur-2il)-10-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-deka-3(E), 5(Z)-dién 100 ml metanol és 7,2 ml trietilamin elegyével készített oldatához 4,02 g 7-merkapto-4-oxo-4H-lbenzopirán-2-karbonsav-metilésztert adunk és 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A világosbarna szuszpenziót bepároljuk, a maradékot 170 ml etil-acetátban oldjuk és egy szilikagél pogácsán keresztül szűrjük. A szűrletet In sósavval, telített nátriumkloridoldattal, vízzel, és nátriumkloridoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkormatografálással tisztítjuk, (Merck, LichroprepR SÍ60) eluálószerként 1: 1 arányú hexánetil-acetát elegyet használunk. A cím szerinti vegyületet így halványsárga, kemény hab alakjában nyerjük.
A kiindulási anyagokat a következőképpen állíthatjuk elő:
a) 3-(5-trífluor-metil-fur-2-il)-2(E)-propénsav-metilészter:
3,15 g nátriumhidrid (80%-os szuszpenzió, fehérolajban) szuszpenziót 80 ml tetrahidrofuránban 2030 °C-on, 30 perc alatt 20,8 ml foszfono-ecetsav-trietilészter 20 ml tetrahidofuránnal készített oldatával elegyítünk (a reakció exoterm, hűtést alkalmazunk). További 30 perc múlva 20-30 °C-on 16,4 g 5-trifluormetil-furán-2-karboxaldehid 25 ml tetrahidrofuránnal
HU 207 067 Β készített oldatát csepegtetjük hozzá 30 perc alatt, majd 90 percen át keverjük, szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez 100 ml vizet csepegtetünk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A címvegyülétet színtelen, olajos anyag alakjában nyerjük.
b) 3-(5-trifluor-metil-fur-2-il)-2(E)-propenol:
23,4 g 3-(5-trifluor-metil-fur-2-il)-2(E)-propénsavmetilészter 100 ml dietilétemel készített oldatához 010 °C-on, 30 perc alatt 225 ml 1 mólos, hexánnal készített diizobutil-alumíniumhidridoldatot adunk: A reakcióelegyet 30 percen át keverjük 0-10 °C-on, majd 280 g jég és 45 ml tömény sósav keverékére öntjük, és addig keverjük, míg két tiszta fázis nem képződik. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet színtelen, olajos anyag alakjában nyerjük.
c) (2R,3R)-2,3-epoxi-3-(5-trlfluor-metil-fur-2-ll)-propanol:
18,1 g tetraizopropil-ortotitanát 400 ml metilénkloriddal készített oldatához 8 g porított 4A jelű molekulaszűrőt adunk, -70 - -75 °C-ra hütjük le, és keverés közben 15,6 g D(-)-borkősav-dietilésztert és 25,2 g 3(5-trifluor-metil-fur-2-il)-2(E)-propenolt adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük -70 - -75 “’Con, majd 20 perc alatt 117 ml tercier-butil-hidroperoxidot (3 mólos, toluollal készített oldat) csepegtetünk hozzá. Ezután további egy órán át hagyjuk állni -65 -70 °C-on, majd 2 óra alatt hagyjuk a hőmérsékletet 0 °C-ra emelkedni. A képződött világossárga oldathoz 71 g vas-II-szulfát-heptahidrát és 28,2 g L(+)-borkősav 300 ml vízzel készített oldatát öntjük. Ezután 30 percen át keverjük a reakcióelegyet 0-10 °C-on, majd dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk: A maradékot 450 ml dietiléterben oldjuk, 0-5 °C-on 11,3 g nátriumhidroxid 300 ml telített nátriumkloridoldattal készített szuszpenzióját adjuk hozzá, és egy órán át keverjük, 0-5 °C-on. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen (Merck LichroprepR Si60) kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 1:1 arányú hexán-etil-acetát elegyet használunk. A cím szerinti vegyületet színtelen, olajos anyag alakjában nyerjük.
d) (4R,5R)-4,5-epoxi-5-(5-trifluor-metil-fur-2-il)-pent2(E)-enal:
65,3 g (2R,3R)-2,3-epoxi-3-(5-trifluor-metil-fur2-il)-propanol 700 ml dimetilszulfoxid és 96 ml trietilamin elegyével készített oldatához 20-22 °C-on 30 perc alatt 110 g kéntrioxid-piridin-komplex 350 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát adjuk (a reakció exoterm, hűtésre van szükség). További 30 percen át tartó keverés után egy óra alatt 86 g formil-metilén-trifenil-foszforánt adunk hozzá részletenként, és 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 2 liter etil-acetát hozzáadása után foszfátpufferrel (pH 7) mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 4:1 arányú hexán-etil-acetát eleggyel mossuk, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk (Merck LichroprepR Kieselgel 60). A cím szerinti vegyületet halványsárga, olajos anyag alakjában nyerjük.
e) (1R,2R)-1,2-epoxi-l-(5-trífluor-metil-fur-2-il)-10(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-deka3(E),5(Z)-dién:
31,9 g 3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-feniltrifenil-foszfóniumbromid 120 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 8,63 g (4R,5R)-4,5-epoxi5-(5-trifenil-metil-fur-2-il)-pent-2(E)-enalt adunk 20 ml tetrahidrofuránban és ezután 4,16 g nátriumamid-port adunk részletenként a reakcióelegyhez. Ezt 2 órán át keverjük 20-25 °C-on és szűrjük. A szűrlethez foszfátpuffert (pH 7) adunk és dietiléterrel extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 250 ml hexán-etil-acetát elegybe - mely 1% trietilamint tartalmaz - vesszük fel és ugyanezzel az oldószereleggyel előmosott szilikagélen keresztül szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és szilikagél oszlopon (Merck LichroprepR SÍ60) kromatografálva, hexán-etil-acetát eleggyel (7:3+1% trietilamin) eluálva tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet halványsárga olajos anyag alakjában nyerjük.
5. példa:
7-[( 1 R,2S)-1 -hidroxi-J-(5-trifluor-metil-fur-2-il)10-(4-acetil-3-hidroxi-2 -propil-fenoxi )-deka3(E),5(Z)-dién-2-il-üo]-4-oxo-4H-l-benzopirán-2karbonsav-nátriumsó
A 4. példában leírtak szerint előállított 0,71 g metilésztert argon atmoszférában, 20 ml tetrahidrofuránban oldunk, 5 ml 0,2 n nátriumhidroxidoldatot adunk hozzá és egy órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk (Merck LichroprepR RP8), eluálószerként 3:1 arányú metanol-víz elegyet használunk. Az így nyert cím szerinti vegyűlet 204207 °C-ort olvad.
6. példa:
7-[(lRS,2SR)-l-hidroxi-J-(tlofén-3-il)-8-(4-acetil3-hidroxl-2-propil-fenoxi)-okta-3(E),5(Z)-dién-2-iltio-]-4 -OXO-4H-1-benzopirán-2-karbonsav-metilészter
0,4 g (1RS.2SR)-1,2-epoxi- l-(tiofén-3-il)-8-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-okta-3(E),5(Z)-dién 10 ml metanollal készített oldatát 0,37 g trietilaminnal és 0,3 g 7-merkapto-kromon-2-karbonsav-metilészterrel 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk és szilikagélen keresztül szűrjük. A szűrletet 2 n sósavval és telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 1:1 arányú etil-acetát-hexán elegyet használunk, így a cím szerinti vegyületet nyerjük.
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
HU 207 067 Β
a) 3-(tiofén-3-il)-prop-2-enol
10,9 g 3-(tiofén-3-il)-propénsav és 9,3 ml oxalilklorid 80 ml 1: 1 arányú éter-tetrahidrofurán eleggyel készített szuszpenziójához keverés közben 0,1 ml dimetilformamidot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd a tiszta oldatot az oldhatatlan anyagról dekantáljuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A savklorídot halványsárga szilárd anyag alakjában nyerjük. Ezt a savklorídot 80 ml 1:1 arányú éter-tetrahidrofurán elegyben oldjuk és
1,9 g lítiumalumíniumhidrid 100 ml 1:1 arányú étertetrahidrofurán eleggyel készített szuszpenziójához csepegtetjük és két órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután 800 ml víz és 200 ml 1 n nátriumhidroxid elegyére öntjük és háromszor extrahálunk 100-100 ml éterrel. Az egyesített éteres extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 9: 1 arányú diklórmetán-aceton elegyet használunk. A cím szerinti vegyületet így halványsárga kristályos anyag alakjában nyerjük, mely 58-60 °C-on olvad.
b) (2RS,3SR)-2-bróm-3-(tiofén-3-il}-propán-l ,3-diol
9.5 g 3-(tiofén-3-íl)-prop-2-enol 300 ml acetonnal készített oldatához 0 °C-on, keverés közben 11,0 g Nbrómacetamidot adunk 100 ml vízben. A reakcióoldatot 14 órán át keverjük szobahőmérsékleten, az acetont vákuumban lepároljuk, és a vizes-olajos maradékot 300 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk, majd az oldószert elpároljuk, a maradékot pedig szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 4: 1 arányú diklórmetán-aceton elegyet használunk. A cím szerinti vegyületet így sárga, olajos anyag alakjában nyerjük.
c) (2RS,3SR)-2,3-epoxi-3-(tiofén-3-il)-propanol
2,4 g (2RS,3SR)-2-bróm-3-(tiofén-3-il)-propán1,3-diol 25 ml etanollal készített oldatához 0,8 g nátriumhidroxid 15 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 40 percen át keverjük szobahőmérsékleten, majd az etanolt vákuumban lepároljuk és a maradékot 400 ml vízzel hígítjuk. Ezután hármszor 100100 ml diklórmetánnal extrahálunk, az extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 9:1 arányú diklórmetán-aceton elegyet használunk. A cím szerinti vegyületet világossárga kristályos anyag alakjában nyerjük, melynek olvadáspontja 63-65 °C.
d) (2RS,3SR)-2,3-epoxi-3-(tiofén-3-il)-propanal
26.5 g krómtrioxid 42 ml piridin és 660 ml diklórmetán elegyével készített oldatához 6,9 g (2RS,3SR)-2,3-epoxi-3-(tiofén-3-il)-propanol 35 ml diklórmetánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük szobahőmérsékleten, az oldhatatlan anyagról az oldatot dekantáljuk, és egymást követően 100-100 ml 5%-os nátriumhidroxidoldattal, 5%-os sósavval, 5%-os nátriumhidrogénkarbonátoldattal és telített nátriumkloridoldattal mossuk. Nátriumszulfát felett történő szárítás és az oldószer vákuumban történő lepárlása után a cím szerinti vegyületet sárga, olajos anyag alakjában nyerjük.
e) (4RS,5SR)-4,5-epoxi-5-(iiofén-3-il)-pent-2-enal:
5,5 g (2RS,3SR)-2,3-epoxi-3-(tiofén-3-il)-propanal 300 ml diklórmetánnal készített oldatához 11,0 g fomil-trifenilfoszforánt adunk és 10 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet foszfátpufferrel (pH 7) mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 4: 1 arányú hexán-etil-acetát elegyet használunk. A cím szerinti vegyületet sárga, olajos anyag alakjában nyerjük.
f) (1 RS,2SR)-1,2-epoxi-l-(tiofén-3-il)-8-(4-acetil-3hidroxi-2-propil-fenoxi)-okta-3(E),5(Z)-dÍ.én:
5,0 g 3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propiltrifenil-foszfóniumbromid 80 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját 0,73 g nátriumamiddal és 52 mg kálium-terc-butanoláttal argon atmoszférában egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, -100 °C-ra hűtjük le, 5 perc alatt 1,5 g (4RS,5SR)-4,5-epoxi-5-(tiofén-3-il)pent-2-enalt adunk hozzá 20 ml tetrahidrofuránban és 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A keletkezett szuszpenziót foszfátpufferre (pH 7) öntjük és éterrel extrahálunk. Az egyesített éteres extraktumokat foszfátpufferrel (pH 7) mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 24:71:5 arányú hexán-etil-acetát-trietilamin elegyben felvesszük és ezzel az oldószereleggyel előmosott szilikagélen keresztül szűrjük. A szűrletet bepárolva a cím szerinti vegyületet halványsárga, olajos anyag alakjában nyerjük.
7. példa
7-[ (IRS.2SR )-l-hidroxi-1 -(liofén-3-il)-8-(4-acetil3- hidroxi-2 -propil-fenoxi)-okta-3 (E),5(Z)-dién-2-il4- ΟΧΟ-4Η-1 -benzopirán-2-karbonsav-nátriumsó
A 6. példában leírtak szerint előállított vegyület metilészterének 0,4 g-ját argon atmoszférában 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk, 3 ml 0,2 n nátriumhidroxidoldatot adunk hozzá és 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Bepárlás és a maradék kromatográfiás tisztítása - melyet „Reversed Phase” szilikagélen (például Merck LichoprepR RP-8 jelű) végzünk 3: 1 arányú metanol-víz eleggyel eluálva - után a cím szerinti vegyületet halványsárga szilárd anyag alakjában nyerjük, melynek olvadáspontja 200-203 °C.
8. példa:
7-(lRS,2SR)-1 -hidroxi-l-(tiofén-3-Íl)-8-(4-acetil-3hidroxi-2-propil-fenoxi)-okta-3(E),5(Z)-dién-2-iltio ] -4 -OXO-4H-1 -benzopirán-2-karbonsav A 6. példában leírtak szerint előállított vegyület metilészterének 0,5 g-ját argon atmoszférában 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk, 4 ml 0,2 n nátriumhidroxidoldatot adunk hozzá és 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 50 ml vízzel hígítjuk, 5 ml 0,2 n sósavval a pH-t savasra állítjuk és diklórmetánnal extrahálunk. A reakcióelegyet nátriumszulfát felett szárítjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, 4:1 arányú kloroform-metanol eleggyel eluálunk. A cím szerinti vegyületet halványsárga gyanta alakjában nyerjük.
HU 207 067 Β
Ή-NMR (300 MHz, CD3OD); δ (ppm) = 0,80 (t, 3H),
1,47 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,57 (m, 2H), 3,91 (t,
2H), 4,45 (dd, 2H), 5,11 (d, 1H), 5,47 (m, 1H), 5,47 (m, 1H), 6,03 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,50 (m, 1H),
6,88 (s, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,64 (m,
1H), 7,70 (d, 1H), 7,92 (d, 1H).
9. példa
A 6-8. példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket:
7-[(lRS,2SR)-l-hidroxi-l-(2,5-diklór-tiofén-3-il)8-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-okta-3(E),5(Z)dién-2-il-tio]-4-oxo-4H-1 -benzopirán-2-karbonsav- és nátriumsója: a nátriumsó adatai:
’H-NMR (300 MHz, CD3OD); (ppm) = 0,82 (t, 3H),
1,40 (dt, 2H), 2,42 (t, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,60 (m,
2H), 3,96 (t, 2H), 4,40 (dd, 2H), 5,00 (d, 1H), 5,55 (m, 1H), 5,76 (m, 1H), 6,10 (m, 1H), 6,43 (d, 1H),
6,60 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,34 (d,
1H), 7,65 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,92 (d, 1H);
7-[(lRS,2SR)-l-hidroxi-l-(2,5-diklór-tiofén-3-il)10-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-deka3(E),5(Z)-dién-2-il-tio]-4-oxo-4H-l-benzopirán-2-karbonsav és nátriumsója: a nátriumsó adatai:
’H-NMR (300 MHz, CD3OD); (ppm) = 0,85 (t, 3H),
1,45 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 2,18 (m,
2H), 2,52 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 3,95 (t, 2H), 4,34 (dd, 2H), 5,00 (d, 1H), 5,41 (m, 1H), 5,72 (m, 1H),
5,98 (m, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,50 (m, 1H), 6,9'Ö (s,
1H), 6,92 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,91 (d, 1H).
10. példa
Hajtóanyagot tartalmazó, szilárd anyag aerosolképző inhalációs szuszpenziót, mely 0,1 tömeg% hatóanyagot, például 7-[(lRS,2SR)-l-hidroxi-(2,5-diklórtiofén-3-il)-10-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-deka-3 (E) ,5 (Z)-d ién-2- i l-tio-4] -oxo-4H-1 -benzopirán-2karbonsav-nátriumsót tartalmaz, például a következőképpen állítunk elő:
Összetétel: Tömeg%
Hatóanyag, mikronizált 0,1
Szorbítán-trioleát 0,5
Hajtóanyag A (triklór-trifluor-etán) 4,4
Hajtóanyag B (diklór-difluor-metán és 15,0
1,2-diklór-tetrafluor-etán) 80,0
Előállítás:
A hatóanyagot a nedvesség kizárása mellett egy szokásos homogenizátor segítségével, a szorbitán-trioleát hozzáadása közben triklór-trifluor-etánban szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót egy adagoló szeleppel ellátott aerosol-tartályba töltjük; ezt lezárjuk, és nyomás alatt a B hajtóanyaggal töltjük fel.
II. példa
Egy hatóanyag nátrium- vagy káliumsójának, például 7[(lRS,2SR)-l-hidroxi-2,5-diklór-tiofén-3-il)-10(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-deka-3(E),5(Z)-di én-2-il-tio]-4-oxo-4H-l-benzopirán-2-karbonsav-nátriumsó, inhalációra alkalmas körülbelül 2%-os vízzel készített oldatát a következőképpen állíthatjuk elő:
Összetétel:
Hatóanyag (K- vagy Na-só) 2000 mg etiléndiamin-tetraecetsav-dinátriumsó 10 mg
Benzalkóniumklorid 10 mg
Frissen desztillált víz 100 ml-re történő feltöltésig
Előállítás:
A hatóanyagot körülbelül 60 ml frissen desztillált vízben oldjuk és hozzáadjuk a stabilizátort (etiléndiamin-tetraecetsav-dinátriumsó) és a konzerválószert (benzalkónium-klorid). Az összes komponens teljes feloldódása után a keletkezett oldatot 100 ml-re töltjük fel, nyomó-tartályba töltjük és gázréteggel lezárjuk. A hajtóanyagot szükség szerint gáz alakban, nyomás alatt vagy folyadék formájában adjuk hozzá.
Claims (9)
1. Eljárás (la) általános képletű p-szubsztituált alkano-fenonok - mely képletben
Rí 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R2 1-6 szénatomos alkilcsoport, alk 2-6 szénatomos alkiléncsoport, n értéke 1 vagy 2,
R3 szubsztituálatlan vagy halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált tienil- vagy furilcsoport, és
R4 karboxicsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportés sóik elfallítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű epoxidot - ahol R|, R2, X, alk, n és R3 az előzőekben megadott jelentésű - egy (III) általános képletű tiollal - ahol R4 az előzőekben megadott jelentésű - vagy ennek valamely sójával reagáltatunk, és kívánt esetben egy találmány szerint keletkezett (la) általános képletű vegyületet, amelyben R4 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, hidrolizálunk R4 helyén karboxicsoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületek előállítására, vagy egy R4 helyén karboxicsoportot tartalmazó vegyületet észterezünk, R4 helyén 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületek előállítására, és/vagy egy találmány szerint kapott szabad vegyületet sóvá vagy egy találmány szerint kapott sót szabad vegyületté vagy más sóvá alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben Rí 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 1-4 szénatomos alkilcsoport, alk 2-5 szénatomos alkiléncsoport, n értéke 2, R3 szubsztituálatlan vagy legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal mono- vagy diszubsztituált 3-tienil-csoport, és R4 karboxicsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
HU 207 067 B
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben az alk-csoporttal kapcsolódó kettős kötés (Z), azaz cisz-konfigurációjú és az adott esetben jelen levő további kettős kötés (E), azaz transz-konfigurációjú, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben a kénatommal kapcsolódó lánc-szénatom (S)- és a hidroxicsoportot tartalmazó lánc-szénatom (R)-konfigurációjú, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-[(lRS,2SR)-lhidroxi-(tíofén-3-il)-10-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-deka-3(E),5(Z)-dién-2-il-tio]-4-oxo-4H-1 -benzopirán-2-karbonsav-metilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-[( 1 RS,2SR)-1 hidroxi-1 -(5-trifluor-metil-fur-2-il)-10-(4-acetil-3-hidr oxi-2-propil-fenoxi)-deka-3(E),5(Z)-dién-2-il-tio]-4oxo-4H-1 -benzopirán-2-karbonsav-metilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-[( 1RS,2SR)-1hidroxi-(tiofén-2-il)-10-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-okta-3(E),5(Z)-dién-2-il-tio]-4-oxo-4H-1-ben zopirán-2-karbonsav vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás [(1 RS,2SR)-hidroxi-l-(2,5-diklór-tiofén-3-iI)-10-(4-acetil-3-hidroxi-2propil-fenoxi)-deka-3(E),5(Z)-dién-2-il-tio]-4-oxo-4Hl-benzopirán-2-karbonsav vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
9. Eljárás allergiás állapotok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-8. igénypontok bármelyike szerint előállított (la) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját - ahol R,, R2, X, alk, n, R3 és R4 az 1. igénypontban megadott jelentésű önmagában, vagy a gyógyszerkészítésnél szokásos gyógyászati segédanyagokkal, adott esetben más, nem szinergetikus hatású gyógyászati hatóanyaggal kombinálva tabletta, kapszula, pirula, kúp, emulzió, injekcióvagy infúziósoldat, vagy más ismert gyógyszeralakra dolgozunk fel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH340189 | 1989-09-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT54677A HUT54677A (en) | 1991-03-28 |
| HU207067B true HU207067B (en) | 1993-03-01 |
Family
ID=4255188
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU905948A HU207067B (en) | 1989-09-19 | 1990-09-18 | Process for producing benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositons comprising same as active ingredient |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5145868A (hu) |
| EP (1) | EP0419410A3 (hu) |
| JP (1) | JPH03112987A (hu) |
| KR (1) | KR910006269A (hu) |
| AU (1) | AU630231B2 (hu) |
| CA (1) | CA2025470A1 (hu) |
| DD (1) | DD295846A5 (hu) |
| FI (1) | FI904570A7 (hu) |
| HU (1) | HU207067B (hu) |
| IE (1) | IE903375A1 (hu) |
| IL (1) | IL95678A0 (hu) |
| MX (1) | MX22430A (hu) |
| NO (1) | NO904069L (hu) |
| NZ (1) | NZ235335A (hu) |
| PT (1) | PT95336A (hu) |
| ZA (1) | ZA907422B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002002540A1 (en) | 2000-07-04 | 2002-01-10 | Ube Industries, Ltd. | Benzoxazole compound, process for producing the same, and herbicide |
| US7838026B2 (en) | 2001-09-28 | 2010-11-23 | Mcneil-Ppc, Inc. | Burst-release polymer composition and dosage forms comprising the same |
| US7122143B2 (en) | 2001-09-28 | 2006-10-17 | Mcneil-Ppc, Inc. | Methods for manufacturing dosage forms |
| CA2461653A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-03 | Mcneil-Ppc, Inc. | Edible composition and dosage form comprising an edible shell |
| US7323192B2 (en) * | 2001-09-28 | 2008-01-29 | Mcneil-Ppc, Inc. | Immediate release tablet |
| AU2002368502A1 (en) * | 2002-12-31 | 2004-07-22 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the synthesis of 2-deoxy-d-glucose |
| US8673352B2 (en) | 2005-04-15 | 2014-03-18 | Mcneil-Ppc, Inc. | Modified release dosage form |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3275295D1 (en) * | 1981-11-12 | 1987-03-05 | Fisons Plc | Anti-srs-a carboxylic acid derivatives, processes for their production, and pharmaceutical formulation containing them |
| EP0123543B1 (en) * | 1983-04-21 | 1988-02-03 | Merck Frosst Canada Inc. | Leukotriene antagonists, their production and use and compositions containing them |
| US4609744A (en) * | 1983-04-21 | 1986-09-02 | Merck Frosst Canada Inc. | 4-oxo-benzopyran carboxylic acids |
| GB8320943D0 (en) * | 1983-08-03 | 1983-09-07 | Lilly Industries Ltd | Organic compounds |
| US4761425A (en) * | 1983-12-27 | 1988-08-02 | Merck Frosst Canada, Inc. | Leukotriene antagonists |
| EP0147217A3 (en) * | 1983-12-27 | 1986-08-13 | Merck Frosst Canada Inc. | Leukotriene antagonists |
| ES8606260A1 (es) * | 1984-06-28 | 1986-04-16 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para la obtencion de tioeteres alifaticos |
| CA1309557C (en) * | 1985-06-18 | 1992-10-27 | Robert N. Young | Leukotriene antagonists |
| FI864901A7 (fi) * | 1985-12-06 | 1987-06-07 | Ciba Geigy Ag | Hydroxitioetrar. |
| US4785004A (en) * | 1985-12-23 | 1988-11-15 | Ciba-Geigy Corporation | Aromatic thioethers |
| JPH0753725B2 (ja) * | 1987-10-08 | 1995-06-07 | 富山化学工業株式会社 | ４ｈ―１―ベンゾピラン―４―オン誘導体およびその塩、それらの製造法並びにそれらを含有する抗炎症剤 |
| IL89713A0 (en) * | 1988-03-29 | 1989-09-28 | Ciba Geigy Ag | Novel alkanophenones |
-
1990
- 1990-09-11 EP EP19900810685 patent/EP0419410A3/de not_active Withdrawn
- 1990-09-13 IL IL95678A patent/IL95678A0/xx unknown
- 1990-09-17 AU AU62606/90A patent/AU630231B2/en not_active Ceased
- 1990-09-17 PT PT95336A patent/PT95336A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-09-17 DD DD90344067A patent/DD295846A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-17 NZ NZ235335A patent/NZ235335A/xx unknown
- 1990-09-17 FI FI904570A patent/FI904570A7/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-09-17 CA CA002025470A patent/CA2025470A1/en not_active Abandoned
- 1990-09-18 MX MX2243090A patent/MX22430A/es unknown
- 1990-09-18 NO NO90904069A patent/NO904069L/no unknown
- 1990-09-18 JP JP2246379A patent/JPH03112987A/ja active Pending
- 1990-09-18 HU HU905948A patent/HU207067B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-09-18 IE IE337590A patent/IE903375A1/en unknown
- 1990-09-18 ZA ZA907422A patent/ZA907422B/xx unknown
- 1990-09-19 KR KR1019900014792A patent/KR910006269A/ko not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-11-15 US US07/794,608 patent/US5145868A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DD295846A5 (de) | 1991-11-14 |
| MX22430A (es) | 1993-12-01 |
| PT95336A (pt) | 1991-05-22 |
| NO904069L (no) | 1991-03-20 |
| AU630231B2 (en) | 1992-10-22 |
| IE903375A1 (en) | 1991-04-10 |
| NO904069D0 (no) | 1990-09-18 |
| HUT54677A (en) | 1991-03-28 |
| EP0419410A3 (en) | 1991-08-14 |
| CA2025470A1 (en) | 1991-03-20 |
| ZA907422B (en) | 1991-05-29 |
| US5145868A (en) | 1992-09-08 |
| FI904570A7 (fi) | 1991-03-20 |
| EP0419410A2 (de) | 1991-03-27 |
| AU6260690A (en) | 1991-03-28 |
| IL95678A0 (en) | 1991-06-30 |
| JPH03112987A (ja) | 1991-05-14 |
| FI904570A0 (fi) | 1990-09-17 |
| KR910006269A (ko) | 1991-04-29 |
| NZ235335A (en) | 1992-12-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IE53522B1 (en) | 6-substituted-5-hydroxy hexanoic acids and their derivatives | |
| US4785004A (en) | Aromatic thioethers | |
| HU207067B (en) | Process for producing benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositons comprising same as active ingredient | |
| IE58958B1 (en) | Leukotriene antagonists | |
| US4649215A (en) | Aliphatic thioethers | |
| AU623383B2 (en) | Novel alkanophenones | |
| JPS6110554A (ja) | 置換−３−（２，３−ジヒドロ−１ｈ−インデン−５−イル）−４−ヒドロキシ−１ｈ−ピロ−ル−２，５−ジオン，その同族体及び塩 | |
| EP0225602B1 (de) | Alpha-Hydroxythioether | |
| IE853230L (en) | Tetrazole derivatives | |
| HU207060B (en) | Process for producing benzopyranone derivatives and pharmaceutical compositons comprising same as active ingredient | |
| DE60201264T2 (de) | Benzoaxathiepin-derivate und deren medizinische verwendung | |
| AU610201B2 (en) | Leukotriene antagonists, processes for the preparation thereof, the use thereof for the treatment of diseases, and precursors | |
| FI84263C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-hydroxi-4-alkylidencyklohexanalkansyra -derivat. | |
| JPS6118756A (ja) | 脂肪族チオエーテル、その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤 | |
| DD261149A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuartiger unsymmetrischer thioehter | |
| AU608868B2 (en) | Leukotriene antagonists, a process for the preparation thereof, and the use thereof for the treatment of diseases | |
| FR2670785A1 (fr) | Derives de (methoxy-4 phenyl)-2 (methylamino-2 ethyl)-5 dihydro-2,3 5h-benzothiazepine-1,5 one-4, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| HU196364B (en) | Process for producing aliphatic thioethers and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| HU208126B (en) | Process for producing chroman derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| DD283617A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer alkanophenone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |