[go: up one dir, main page]

HU207066B - Process for producing compositions active on endoparasites and comprising 3-hydroxybenzothiophene or 3-hydroxypyridinothiophene derivative, as well as process for producing part of the active ingredients - Google Patents

Process for producing compositions active on endoparasites and comprising 3-hydroxybenzothiophene or 3-hydroxypyridinothiophene derivative, as well as process for producing part of the active ingredients Download PDF

Info

Publication number
HU207066B
HU207066B HU903907A HU390790A HU207066B HU 207066 B HU207066 B HU 207066B HU 903907 A HU903907 A HU 903907A HU 390790 A HU390790 A HU 390790A HU 207066 B HU207066 B HU 207066B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
preparation
acid
Prior art date
Application number
HU903907A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT55773A (en
HU903907D0 (en
Inventor
Nikolaus Mueller
Werner Hallenbach
Achim Harder
Werner Lindner
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU903907D0 publication Critical patent/HU903907D0/hu
Publication of HUT55773A publication Critical patent/HUT55773A/hu
Publication of HU207066B publication Critical patent/HU207066B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya hatóanyagként 3-hidroxi-benzotiofén-, illetve 3-hidroxi-piridinotiofén-származékokat tartalmazó, endoparaziták elleni hatású készítmény, valamint eljárás az új hatóanyagok egy részének az előállítására.
Szubsztituált hidroxi-benzotiofén-származékok részben jelenleg is ismertek; endoparaziták elleni hatásuk, és alkalmazásuk azonban mindeddig nem volt ismeretes (1937514 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás, 21939961 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás és 2258036 sz. német szövetségi köztársaságbeii közrebocsátási irat).
Ennek alapján a találmány tárgya elsősorban olyan, az ember- és állatgyógyászatban alkalmazható, endoparaziták ellen ható készítmények, amelyek hatóanyagként ismert (I) általános képletű hidroxi-benzotiofénszármazékot tartalmaznak.
Az (I) általános képletben X jelentése -CH= és
Y jelentése =0 vagy =NH,
R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonilcsoport és
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó fenil-alkoxicsoport vagy -NR3R4 általános képletű csoport, amelyben
R3 és R4 közül az egyik hidrogénatomot, a másik adott esetben halogénatommal vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonilcsoportot jelent, vagy pedig
R3 és R4 együtt morfolino-, dimetil-morfolino- vagy pirrolidinocsoportot alkot és
Y = O és R2 = -NR3R4 esetén R3, ill. R4 jelentése alkoxikarbonilcsoporttól eltérő.
A találmány tárgya továbbá eljárás új 3-hidroxi-piridinotiofén-származékok előállítására. Ezek szintén az (I) általános képletnek felelnek meg, de a szubsztituensek és szimbólumok jelentése az alábbi:
X jelentése =N-,
Y jelentése =0 és
R1 hidrogénatomot jelent, míg
R2 jelentése 2-6 szénatomos alkoxicsoport vagy -NR3R4 általános képletű csoport, amelyben
R3 és R4 közül az egyik hidrogénatomot, a másik az alkilcsoportban 1-6 szénatomot tartalmazó fenilalkil-csoport, adott esetben halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxikarbonilcsoport.
A vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet - a (III) általános képletben R1 és X jelentése a fenti, R6 1-4 szénatomos alkilcsoportot és Z halogénatomot jelent - egy (IV) általános képletű vegyülettel - a (IV) általános képletben R2 jelentése a fenti - bázis jelenlétében reagáltatunk.
A találmány továbbá az (I) általános képletű új
3-hidroxi-benzotiofén-származékok előállítására is vonatkozik - ahol az (I) általános képletben X jelentése -CH=,
Y jelentése =0,
R1 jelentése nitrocsoport, hidrogén- vagy halogénatom vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonilcsoport és
R2 jelentése -NH-COO-(C|-C4)-alkil- vagy -NH-COO-(C1-C4)-alkilfenilcsoport.
A vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet - a (VI) általános képletben R1 és R2 jelentése a fenti, míg R6 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - bázis jelenlétében melegítünk.
A szükséges (VI) általános képletű kiindulási vegyületeket az alábbiak szerint állítjuk elő:
egy (VII) általános képletű savkloridot - amelyben
R1 jelentése a fentiekben megadott, és R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - egy (VIII) általános képletű uretánnal reagáltatunk, ahol R5 jelentése a fentiekben meghatározott.
A (VII) általános képletű vegyületek is újak. Ezeket úgy állítjuk elő, hogy egy (IX) általános képletű 3-[2(alkoxi-karbonil)-fenil]-tioglikol-savat - ahol a (IX) általános képletben R1 jelentése a fentiekben meghatározott, és R6 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport tionil-kloriddal, foszfor-trikloriddal vagy foszgénnel reagáltatunk.
Az (I) általános képletű vegyületek kiválóan alkalmazhatók endoparaziták leküzdésére, különösen az állatgyógyászatban.
Az A) reakcióvázlat az új (I) általános képletű 3-hidroxibenzotiofén-származékok előállítását szemlélteti.
Az A) reakcióvázlatban bemutatott reakciót 20 és 200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 50-150 °C hőmérsékleten, különösen előnyösen az alkalmazott hígítószer forráspontján játszatjuk le.
Hígítószerekként számításba vehetők az összes közömbös (inért) szerves oldószerek. E célra különösen alkalmasak például: alifás és aromás, adott esetben halogénezett szénhidrogének, így a pentán, hexán, heptán, ciklohexán, petroléter, benzin, ligroin, benzol, toluol, metilén-klorid (diklór-metán) etilén-klorid, kloroform, szén-tetraklorid, klór-benzol és az o-diklór-benzol; alkoholok, így a metanol, etanol, izopropanol, butanol; éterek, például a dietil- és dibutil-éter, glikol-dimetil-éter és diglikol-dimetil-éter, tetrahidrofurán, dioxán; ketonok, például az aceton, metil-etil-keton, metil-ízopropil-keton és metil-izobutil-keton; észterek, így a metil-acetát, etil-acetát; nitrilek, például az acetonitril, propionitril, benzonitril, glutársav-dinitril; amidok, így például a dimetil-formamid, dimetil-acetamid és az N-metil-pirrolidon; valamint a dimetil-szulfoxid, tetrametilén-szulfon és a hexametil-foszforsav-triamid.
Bázisként mind szervetlen, mind szerves bázisokat használhatunk. E célra alkalmas bázisok például: az alkálifém-, és alkáliföldfém-hidroxidok, -karbonátok, -hidrogén-karbonátok, - alkanolátok; valamint aminok, különösen tercier aminok, például kolinok, N-etilpirrolidin, diaza-biciklo[4,3,0]-undecén (rövidítve:
HU 207 066 Β
DBU), l,4-diaza-biciklo[2,2,2]oktán (DABCO), diazabiciklo[3,2,0]nonén (DBN) és az etil-diizopropil-amin.
A (VI) általános képletű vegyületeknek a bázisokhoz viszonyított aránya 1:1-től 1:1,5-ig terjed, előnyösen ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk.
Az átalakulás befejeződése után a hígítószer egy részét (mintegy 50%-át) ledesztilláljuk, a maradékhoz vizes savat adunk, majd az így kapott (I) általános képletű vegyületet ismert módon elkülönítjük úgy, hogy azt alkalmas oldószerrel, például éténél vagy metilén-kloriddal extraháljuk. Az így kapott (I) általános képletű vegyület a továbbiakban a szokásos módon - például kromatográfiás módszerrel - tisztítható.
Ha az (I) általános képletű 3-hidroxipiridino-tiofénszármazékok előállításakor (III) általános képletű kiindulási anyagként 2-klór-6-(trifluor-metil)-nikotinsavetil-észtert és (IV) általános képletű vegyületként merkapto-ecetsav-(3-klór-anilid)-ot alkalmazunk, a reakció lefolyását a B) reakcióvázlat szemlélteti.
Előnyösen olyan (IH) és (IV) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, ahol R1, R2, X és Y jelentése az (I) általános képletű vegyületek esetére megadott, és R6 metil- vagy etilcsoportot jelent. A (ΙΠ) és (IV) általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert eljárásokhoz hasonló módszerekkel előállíthatók [1937514 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat; J. Org. Chem. 18, 1380 (1953); J. Heterocycl. Chem. 24, 85 (1987); valamint J. Am. Chem. Soc. 69,2914 (1947)].
Konkrét példaként megnevezzük az alábbi (III) általános képletű vegyületeket:
2-klór-5-n itro-benzoesav-meti 1-észter, 2-klór-5-nitro-benzoesav-etil-észter,
2- klór-5-(trifluor-metil)-benzoesav-metil-észter,
4-klór-izoftálsav-dimetil-észter,
3- (metoxi-karbonil)-4-klór-difenil-szulfon, 2-klór-nikotinsav-metil-észter,
2.5- diklór-nikotinsav-metil-észter és a
2.6- diklór-nikotinsav-etil-észter.
Konkrét példaként nevezzük meg az alábbi (IV) általános képletű vegyületeket:
tioglikolsav-metil-, etil-, izopropil-, -n-butil-, -szek-butil-, -terc-butil-, -benzil- és -(4-klór-benzil)észter, tioglikolsav-anilid, tioglikolsav-(p-toluidid), tioglikolsav-(4-klór-anilld), tioglikolsav-[3-(trifluormetil)-anilid], tioglikolsav-(3,4-diklór-anilid) és tioglikolsav-(p-anizidid).
A reagáltatást úgy végezzük, hogy előbb a (IV) általános képletű vegyületet valamilyen oldószerben oldjuk, körülbelül ekvimoláris mennyiségű bázist adunk hozzá, majd ekvimoláris mennyiségben adjuk hozzá a (III) általános képletű vegyületet. E lépésben a (II) általános képletű, nyílt szénláncú vegyület elkülöníthető; eljárhatunk azonban úgy is, hogy a (II) általános képletű vegyület elkülönítése nélkül további ekvimoláris bázist adunk a reakcióelegyhez, s így közvetlenül a célzott (I) általános képletű vegyülethez jutunk.
Mind bázisokként, mind oldószerekként a már említett bázisokat, illetve oldószereket alkalmazhatjuk, ezeken kívül alifás alkoholokat is használhatunk.
A B) reakcióvázlatban szemléltetett átalakulás 0 és 200 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen 10 és 100 °C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen szobahőmérsékleten vagy az alkalmazott oldószer forráspontján megy végbe. Feldolgozás céljából a kapott reakcióelegyhez vizet adunk, megsavanyítjuk, majd szűrjük vagy extraháljuk.
Az új (I) általános képletű 3-hidroxi-benzotiofénszármazékok előállításához szükséges (VI) általános képletű vegyületek konkrét példáiként az alábbi termékeket nevezzük meg:
S-[2-(metoxi-karbonil)-fenil]-tioglikolsav-[N-(etoxikarbonil)]-amid,
S-[2-(metoxi-karbonil)-5-klór-fenil]-tioglikolsav-[N(metoxi-karbonil)]-amid,
S-[2-(metoxi-karbonil)-5-nitro-fenil]-tioglikolsav-[N(metoxi-karbonil)]-amid,
S-[2-(etoxi-karbonil)-5-(trifluor-metil)-fenil]-tioglikolsav-[N-(etoxi-karbonil)]-amid,
S-[2,5-di(metoxi-karbonil)-fenil]-tioglikoIsav-[N-metoxi-karbonil)]-amid,
S-[2-(metoxi-karbonil)-fenil]-tioglikolsav-[N-(karbobenzil-oxi)]-amid,
S-[2-(metoxi-karbonil)-5-klór-fenil]-tioglikolsav-[N(karbo-szek-butil-oxid)]-amid és az S-[2-(metoxi-karbonil)-5-metil-fenil]-tioglikolsav-[N(metoxi-karbonil)]-amid.
A reakcióban a (VI) általános képletű vegyületet a bázishoz viszonyítva 1:1-től 1:4,5-ig terjedő arányban, előnyösen megközelítőleg ekvimoláris arányban alkalmazzuk.
Az átalakulás befejeződése után a hígítószer egy részét (mintegy 50%-át) ledesztilláljuk, a maradékhoz vizes savat adunk, majd az így kapott (I) általános képletű vegyületet ismert módon különítjük el úgy, hogy megfelelő oldószerrel, például éterrel vagy metilén-kloriddal extraháljuk. Az így kapott termék a továbbiakban a szokásos módon, például kromatográfiás módszerrel tisztítható.
Ha egy (VI) általános képletű vegyületet a (VII) általános képletű uretánnak megfelelő ciklopropil-uretánból állítunk elő, akkor a reakciót a D) reakcióvázlattal szemléltethetjük.
A (VII) általános képletű vegyületek újak, előállításukat alább közöljük. Konkrét példaként említjük az alábbi (VII) általános képletű vegyületeket S-[2-(metoxi-karbonil)-fenil]-tioglikolsav-klorid, S-[4,5-diklór-2-(metoxi-karbonil)-fenil]-tioglikolsavklorid,
S-[2-(etoxi-karbonil)-4-nitro-fenil]-tioglikolsav-klorid, S-[2-(metoxi-karbonil)-4-metil-fenil]-tioglÍkolsav-klorid és az
S-[2-(etox i-karboni l)-4-szulfamoil-fen il] -tiogl ikolsavklorid.
A (VIII) általános képletű uretánok ismert vegyületek, amelyekre konkrét példaként a metil-uretánt, etil-uretánt, propil-uretánt, izopropil-uretánt, szekbutil-uretánt, benzil-uretánt, (2-klór-etil)-uretánt, (4klór-benzil)-uretánt és a (3,4-diklór-benzil)-uretánt említjük.
HU 207 066 B
A D) reakcióvázlat szerinti reagáltatást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy egy (VII) és (VIII) általános képletű vegyüiet ekvimoláris mennyiségének keverékét melegítjük. A reakcióhőmérséklet 20-200 °C, előnyösen 60 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
A reakciót normál nyomáson vagy 150 és 1000 kPa közötti nyomáson játszatjuk le. A reagáltatást hígítószerek jelenlétében is megvalósíthatjuk.
Ha egy (VII) általános képletű vegyületet a találmány értelmében például a (IX) általános képletnek megfelelő S-[4-klór-2-(metoxi-karbonil)-fenil]-tioglikolsavból és tionil-kloridból állítunk elő, akkor a reakció az E) reakcióvázlat szerint játszódik le.
A (IX) általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert eljárások útján előállíthatók [Liebigs Ann. Chem. 351, 390 (1907)]. A (IX) általános képletű vegyületek konkrét példáiként az alábbiakat nevezzük meg:
S-[2-(metoxi-karbonil)-fenil]-tioglikolsav, S-[2-(metoxi-karbonil)-4-nitro-fenil]-tioglikolsav és az S-[4,5-difenil-2-(metoxi-karbonil)-fenil]-tioglikolsav.
Az E) reakcióvázlat szerinti reagáltatást úgy végezzük, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet ekvimoláris mennyiségű tionil-kloriddal 20 °C és 100 °C közötti hőmérséklettartományban, normál nyomástól 300 kPa-ig terjedő nyomáson melegítünk. Adott esetben valamilyen hígítószert is alkalmazhatunk.
A hatóanyagok - melegvérű állatokkal szemben mutatott kedvező toxicitásuk mellett - embereken és állatokon kórokozó endoparaziták leküzdésére alkalmazhatók, amelyek egyrészt embereken, másrészt az állattartásban és állattenyésztésben haszonállatokon, tenyészállatokon, állatkeri állatokon, valamint laboratóriumi, kísérleti, és hobbiállatokon fordulnak elő. A hatóanyagok a kártevők valamennyi egyedi fejlődési stádiumában, mind normális érzékenységű, mind rezisztens endoparazitákkal szemben hatásosak. A kórokozó endoparaziták leküzdése útján csökkenthető az állatok pusztulása és teljesítményük romlása (például hús-, tej-, gyapjú-, bőr-, tojás- és mézhozamuk csökkenése). így a hatóanyagok alkalmazása révén lehetővé válik a gazdaságosabb és egyszerűbb állattartás.
A kórokozó (patogén) endoparaziták közé tartoznak a Cestodák (galandférgek), Nematodák (fonálférgek), Trematodák (szívóférgek) és Acantocephalák (buzogányfejű férgek), különösen az alábbiak: Pseudophyllideák rendjéből például: a Dyphyllobothrium, Spirometra, Schistocephalus, Ligula, Bothridium és Diphlogonoporus fajok.
A Cyclophyllideák rendjéből például: Mesocestoides, Anoplocephala, Paranoplocephala, Moniezia, Thysanosoma, Thysaniezia, Avitellina, Stilesia, Cittotaenia, Andyra, Bertiella, Taenia, Echinococcus, Hydtigera, Davainea, Raillietina, Hymenolepis, Echinopelis, Echinocotyle, Diorchis, Dipylidium, Joyeuxiella és Diplopylidium fajok.
A Monogeneák alosztályából például: A Gyrodactylus, Dactylogyrus és Plystoma fajok.
A Digeneák alosztályából például: Diplostomum,
Posthodiplostomum, Schistosoma, Trichobilharzia, Ornithobilharzia, Austrobilharzia, Gigantobilharzia, Leucochloridum, Brachylaima, Echinostoma, Echinoparyphium, Echinochasmus, Hypoderaeum, Fasciola, Fasciolides, Fasciolopsis, Cyclocoelum, Typplocoelum, Paramphistomum, Calicophoron, Cotylophoron, Gigantocotyle, Fischoederius, Gastrohylacus, Notocotylus, Catatropis, Palgiorchis, Prosthogonismus, Dicrocoelium, Eurytrema, Troglotrema, Paragonismus, Collyriclum, Nanophyetus, Opisthorcis, Clonorichis, Metorchis, Heterophyes, Metagonismus fajok.
Az Enoplidák rendjéből például: a Trichuris, Capillaria, Trichomosoides és Trichinella fajok.
A Rhabditiák rendjéből például: a Micronema és Strongyloides fajok.
A Strongylidák rendjéből például: Stronyius, Triodontophorus, Oesophagodontus, Trichonema, Gyalocephalus, Cylindropharynx, Poteriostomum, Cyclococerus, Cyliocostephanus, Oesophagostomu, Chabertia, Staphanurus, Ancylostoma, Uncinaria, Bunostomum, Globocephalus, Syngamus, Cyathostoma, Metastrongylus, Dictyocaulus, Muellerius, Prostostrongylus, Neotrongylus, Cystocaulus, Pneumostrongylus, Spicocaulus, Elaphostrongylus, Parelaphostrongylus, Crenosoma, Paracrenosoma, Angiostrongylus, Aeluroaareonflua, Filaroidák, Parafilaoridák, Trichostrongylus, Haemonchus, Ostertagia, Marshallagia, Cooperia, Nematodirus, Hyostrongylus, Obelilscoides, Amidostomum, Ollulanus fajok.
Az Oxyuridák rendjéből például: Oxyuris, Enterobius, Passalurus, Syphacia, Aspiculuris, Heterakis fajok.
Az Ascaridiák rendjéből például: Ascaris, Toxascaris, Toxocara, Parascaris, Anisakis, Ascaridia fajok.
A Spiruridák rendjéből például: Gnathostoma, Physaloptera, Thelazia, Gongylonema, Habronema, Parabronema, Draschia, Dracunculus fajok.
A Filaridiák rendjéből például: Stephanofilaria, Parafilaria, Setaria, Loa, Dirofilaria, Litomosoides, Brugia, Wuchereria, Onchocerca fajok.
A gigantorhynchidák rendjéből például: FIlicollis, Moniliformis, Macracanthorhynchus, Prosthenorchis fajok.
A haszon- és tenyészállatokhoz tartoznak: emlősállatok, így a szarvasmarha, ló, birka, sertés, kecske, teve, bivaly, szamár, nyúl, dámvad, rénszarvas, a prémes állatok - így a nerc, csincsilla, mosómedve; madarak - például a csirke, lúd, pulyka, kacsa; valamint az édes- és sósvízi halak, például a pisztráng, ponty, angolna; továbbá hüllők és rovarok, például a mézelő méh és a selyemhernyó.
A laboratóriumi és kísérleti állatok közé tartoznak például; az egér, patkány, tengerimalac, aranyhörcsög, kutya és macska.
A hobbiállatok közé tartoznak a kutyák és a macskák.
A hatóanyagok mind megelőzés céljából (profílaktikusan), mind terápiásán alkalmazhatók.
A hatóanyagokat közvetlenül vagy megfelelőén formált (formuláit) készítmények alakjában enterálisan, parenterálisan, bőrön át vagy orrnyálkahártyán át
HU 207 066 B (nazálisán) vagy a környezet kezelése útján vagy esetenként hatóanyagot tartalmazó formatestek - például nyakörvek, lapok, övék, füljegy (krotália), végtagokra illesztett szalag, vagy jelölésre szolgáló eszközök útján alkalmazhatjuk.
A hatóanyagok enterális alkalmazása orálisan például por, tabletták, kapszulák, paszta, ivólevek, szemcsés készítmények, orálisan alkalmazható oldatok, szuszpenziók, emulziók, bóluszok, hatóanyagot tartalmazó táplálék vagy ivóvíz útján történhet. A hatóanyagokat bőrön át (dermálisan) például bemártás, permetezés vagy öntözés (teljes vagy foltos öntözés) segítségével adagolhatjuk. A parenterális alkalmazást például intramuszkuláris, szubkután, intravénás vagy intraperitoneális befecskendezéssel vagy implantátumok (beültetett készítmények) útján valósítjuk meg.
Alkalmas készítmények például az alábbiak:
- az oldatok, így injekciós oldatok, szájon át (orálisan) alkalmazható oldatok, orális adagolásra hígítás után alkalmazható koncentrátumok, a bőrön vagy testüregekben alkalmazható oldatok, továbbá infúzumok és gélek;
- orális, dermális, valamint injekciós célra alkalmas emulziók és szuszpenziók, valamint félszilárd készítmények;
- olyan készítmények, ahol a hatóanyag egy kenőcsalapanyagban, vagy olaj/víz vagy víz/olaj típusú emulziós alapanyagban elosztott állapotban van;
- szilárd készítmények, például porok, premixek, koncentrátumok, szemcsés készítmények, pelletek, tabletták, bóluszok, kapszulák, valamint aeroszolok és inhalálható készítmények, továbbá hatóanyagot tartalmazó formatestek.
Az injekciós oldatokat intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután úton adagoljuk.
Az injekciós oldatokat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot megfelelő oldószerben oldjuk, és adott esetben adalékanyagokat (segédanyagokat) adunk az oldathoz. Ilyen segédanyagok például az oldásközvetítő szerek, savak, bázisok, puffer hatású só, antioxidánsok, tartósítószerek. Az így kapott oldatokat sterilre szűrjük, és megfelelő tartóedényekbe töltjük.
E célra alkalmazható oldószerekre példaként megemlíthetjük a fiziológiai szempontból elviselhető oldószereket, ilyenek például: a víz, alkoholok, így az etanol, butanol, benzil-alkohol, glicerin, propilénglikol, polietilénglikolok, N-metil-pirrolidon és ezek keverékei.
Adott esetben a hatóanyagokat fiziológiai szempontból elviselhető növényi vagy szintetikus olajokban is oldhatjuk, ha azok injekciós célra megfelelnek.
Az oldásközvetítőkre példaként említjük az olyan oldószereket, amelyek elősegítik a hatóanyag főoldószerben történő oldását, vagy gátolják annak az oldatból való kiválását. Oldásközvetítőként alkalmazható például a poli(vinil-pirrolidon), a poli(oxi-etilezett) ricinusolaj és a poli(oxi-etilezett) szorbitán-észterek.
Tartósítószerként például benzil-alkoholt, triklórbutanolt, 4-hidroxi-benzoesav-észtereket vagy n-butanolt használhatunk.
Az orális oldatokat közvetlenül alkalmazzuk; az orális koncentrátumokat felhasználás előtt az alkalmazásnak megfelelő koncentrációra hígítva alkalmazzuk. Az orális adagolás céljára szánt oldatokat és koncentrátumokat az injekciós oldatok előállítására alkalmazott, fentebb leírt módon állítjuk elő, ez esetben azonban a steril körülmények mellőzhetők.
A dermális (bőrön át történő) adagolásra készült oldatokat a bőrre cseppentjük, kenjük, bedörzsöljük, fröccsentjük vagy permetezzük. Ezeket az oldatokat ugyanazzal az eljárással állítjuk elő, mint az injekciós oldatokat.
Az előállítás során előnyös lehet sűrítőszerek alkalmazása. E célra alkalmasak: szervetlen sűrítőszerek, így a bentonit, kolloid kovasav, alumínium-monosztearát; valamint szerves sűrítőszerek, például cellulózszármazékok, poli(vinil-alkohol) és annak kopolimerjei, valamint az akrilátok és metakrilátok.
A géleket a bőrre visszük vagy kenjük, vagy egyes testüregekbe juttatjuk. A géleket úgy állítjuk elő, hogy - az injekciós oldatokra leírt eljárással készült - oldatokat olyan mennyiségű sűrítőszerrel keverjük, hogy világos kenőcsös konzisztenciájú masszát kapjunk. E célra a fentebb megadott sűrítőszerek használhatók.
Az infúzum-készítményeket a bőr körülhatárolt területeire öntjük vagy fecskendezzük; a hatóanyag a bőrön áthatol, és hatását szisztémásán fejti ki.
Infúzum-készítményeket úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot megfelelő, a bőr számára elviselhető oldószerben vagy oldószerelegyben oldjuk, szuszpendáljuk vagy emulgeáljuk. Adott esetben további segédanyagokat - például színezéket, a felszívódást elősegítő anyagokat, antioxidánsokat, fénytől védő anyagokat és a tapadást elősegítő anyagokat - is alkalmazhatunk.
E célra alkalmas oldószerek például: a víz; alkanolok, glikolok, polietilénglikolok, polipropilénglikolok, glicerin; aromás alkoholok, így a benzil-alkohol, feniletanol, fenoxi-etanol észterek, például az ecetsav észterei, így a butil-acetát, valamint a benzil-benzoát; éterek, például az alkilénglikol-alkil-éterek, így a dipropilénglikol-monometil-éter, dietilén-glikol-monobutiléter; ketonok, például az aceton, metil-etil-keton; aromás és/vagy alifás szénhidrogének; növényi vagy szintetikus olajok; dimetil-formamid, dimetil-acetamid, Nmetil-pirrolidon; valamint a 2,2-dimetil-4-(hidroxi-metil)-l,3-dioxolán.
Színezékként az összes, állatgyógyászatban alkalmazható festékanyagok alkalmazhatók, ezeket oldott vagy szuszpendált állapotban használhatjuk.
A felszívódást elősegítő anyagokként alkalmazhatjuk például a dimetil-szulfoxidot, valamint olajszerű anyagok, így az izopropil-mirisztát, dipropilénglikolpelorganát, szilikonolajok, zsírsav-észterek, trigliceridek és zsíralkoholok.
Antioxidánsokként alkalmazhatók: szulfitok vagy metabiszulfitok, így a kálium-metabiszulfit; valamint az aszkorbinsav, butil-hidroxi-toluol, butil-hidroxi-anizol és tokoferol.
Fénytől védő szerekként például novantizolsav használható.
HU 207 066 B
Tapasztószerként például cellulózszármazékokat, keményítőszármazékokat, poliakrilátokat, valamint természetes polimereket, így alginátokat és zselatint alkalmazhatunk.
Emulziókat orálisan, dermálisan vagy injekciós formában alkalmazhatunk.
Az emulziók víz/olaj vagy olaj/víz típusúak lehetnek.
Az emulziók előállítása úgy történik, hogy a hatóanyagot a hidrofób vagy hidrofil fázisban oldjuk, majd az oldatos fázist alkalmas emulgeálószerek és adott esetben további segédanyagok - így színezékek, a felszívódást elősegítő anyagok, tartósítószerek, antíoxidánsok, fénytől védő anyagok, viszkozitást növelő anyagok - hozzáadása után a másik fázist képviselő oldószerrel homogenizáljuk.
E célra hidrofób fázisként (olajokként) alkalmazhatók például: paraffinolajok, szilikonolajok, természetes eredetű növényi olajok, így a szezámolaj, mandulaolaj, ricinusolaj; szintetikus trigliceridek, így a kaprilsav/kaprinsav-diglicerid, 8-12 szénatomos növényi zsírsavak vagy más, speciálisan kiválasztott, természetes eredetű zsírsavak trigliceridjeinek a keverékei; telített vagy telítetlen, esetenként hidroxilcsoportot tartalmazó zsírsavak parciális gliceridjeinek keverékei, valamint 8-10 szénatomos zsírsavak mono- és diglicerídjei; zsírsav-észterek, így az etil-sztearát, di(n-butiril)-adipát, laurinsav-hexilészter, dipropilénglikol-pelargonát; elágazó szénláncú, közepes lánchosszúságú zsírsavak 16-18 szénatomos, telített zsíralkoholokkal alkotott észterei; izopropil-mirisztát, izopropil-palmitát, 12-18 szénatomos telített zsíralkoholok kaprilsavval és kaprinsavval alkotott észterei; izopropil-sztearát, olajsav-oleil-észter, olajsav-decil-észter, etil-oleát, tejsav-etil-észter; viaszos állományú zsírsav-észterek, így a mesterséges kacsafertőmirigyzsír, dibutil-ftalát, adipinsav-diizopropil-észter; valamint az utóbbival rokon észterek keverékei; zsíralkoholok, így az olajsav és keverékeik.
Hidrofil fázisként alkalmazhatók példái: a víz, valamint alkoholok, így a propilénglikol, glicerin, szorbit és keverékeik.
Emulgeálószerként alkalmazhatók például: nemionogén tenzidek, így a poli(oxi-etilezett) ricinusolaj, poli(oxi-eti]ezett)szorbitán-monooleát, szorbitán-monosztearát, glicerin-monosztearát, poli(oxi-etil)-sztearát és az alkil-fenil-poliglikol-éterek; amfolit jellegű tenzidek, amilyen például az N-lauril-P-imino-dipropionsav-dinátriumsó vagy a lecitin; anionaktív tenzidek, így a nátriumlauril-szulfát, zsíralkohol-éter-szulfátok, valamint a mono/dialkil-poliglikol-éter-ortofoszforsav-észter monoetanol-amínnal képezett sója, továbbá kationaktív tenzidek, így a cetil-trimetil-ammónium-klorid.
Az emulziók előállítása során alkalmazható további segédanyagok például: a viszkozitást növelő és az emulziót stabilizáló anyagok, például a (karboxi-metil)-cellulóz, metil-cellulóz és egyéb cellulóz- és keményítőszármazékok; poliakrilátok, alginátok; zselation, gumiarábikum; poli(vinil-pirrolidon), poli(vinil-alköhol); metil-vinil-éterbál és maleinsavanhidridből előállított kopolimerek; polietilénglikolok; viaszok; kolloid kovasav, valamint a felsorolt anyagok keverékei.
Szuszpenziókat orálisan, dermálisan vagy injekciós formában alkalmazhatunk. A szuszpenziók előállítását úgy végezzük, hogy a hatóanyagot valamilyen vivőfolyadékban, adott esetben további segédanyagok - például nedvesítőszerek, színezékek, a felszívódást elősegítő anyagok, tartósítószerek, antioxidánsok és fénytől védő szerek - hozzáadása mellett szuszpendáljuk.
Vivőfolyadékokként például az összes, homogén oldószerek és oldószerelegyek alkalmazhatók.
Nedvesítőszerekként (diszpergálószerekként) például a fentebb megnevezett tenzidek használhatók.
Alkalmas további segédanyagok például a fentebb említett segédanyagok.
A félszilárd készítményeket orálisan vagy dermálisan adagolhatjuk. E készítmények a fentiekben leírt szuszpenzióktól és emulzióktól csupán nagyobb viszkozitásukban különböznek.
Szilárd készítmények kialakítása (formálása) céljából a hatóanyagot megfelelő vivőanyaggal - adott esetben segédanyagok hozzáadása mellett - összekeverjük, és a kívánt gyógyszerformává alakítjuk.
E célra alkalmas vivőanyagok a fiziológiai szempontból elviselhető szilárd, közömbös (inért) anyagok, például: szervetlen anyagok, így a konyhasó, karbonátok, például a kalcium-karbonát, hidrogén-karbonátok, alumínium-oxidok, kovasavfélék, agyagfélék, kicsapott vagy kolloid szilícium-dioxid és foszfátfélék; valamint szerves anyagok, így a cukrok, cellulóz, továbbá tápszerek, például a tejpor, húsliszt, gabonaliszt, gabonaőrlemények, keményítőfélék.
Szilárd készítmények kialakítása során segédanyagokként olyan tartósítószereket, antioxidánsokat és színezékeket alkalmazhatunk, amelyeket már az előbbiekben részleteztünk. További hasznos segédanyagok a kenő- és csúsztatószerek, például a magnézium-sztearát, sztearinsav, talkum, bentonit; a szétesést elősegítő anyagok, így a keményítő vagy a térhálósított poli(vinil-pirrolidon); kötőanyagok, például a keményítő, zselatin vagy a lineáris szerkezetű poli(vinil-pirrolidon); valamint szárazon kötő anyagok, például a mikrokristályos cellulóz.
A készítményekben a hatóanyagok szinergetikus hatóanyagokkal vagy más hatóanyagokkal - amelyek patogén endoparazitákkal szemben hatásosak - kombinálhatok. Ilyen hatóanyagok például az L-2,3,5,6-tetrahidro-6-feniI-imidazotiazol, a benzimidazol-karbamátszármazékok, prazikvantel, pirantel és febantel.
A felhasználásra kész készítmények a hatóanyagot 10 ppm-től 20 tömeg%-ig, előnyösen 0,1 tömeg%-tól 10 tömeg%-ig terjedő koncentrációban tartalmazzák.
Azok a készítmények, amelyeket alkalmazás előtt hígítunk, a hatóanyagot 0,5-90 tömeg%, előnyösen 550 tömeg% koncentrációban tartalmazzák.
Általánosságban véve előnyösnek bizonyult kedvező terápiás eredmények elérése céljából naponta, 1 testsúlykg-ra számítva, körülbelül 1 mg-tól körülbelül 100 mg-ig terjedő mennyiségű hatóanyag adagolása.
HU 207 066 Β
Példák „A példa
A nematódákra (fonálférgekre) kifejtett hatás in vivő vizsgálata
A Trichostrongylus colubriformisra kifejtett hatás vizsgálata birkán
A Trichostrongylus colubriformis kórokozóval kísérletesen fertőzött birkákat a paraziták latenciaidejének letelte után kezeltük. A hatóanyagokat orálisan, a tiszta hatóanyagot tartalmazó zselation-kapszulákban alkalmaztuk.
A hatás mértékét úgy határoztuk meg, hogy megszámoltuk a bélsárból kivált féregpetéket a kezelés előtt és a kezelés után.
Ha a kezelés után a peték kiválása teljesen megszűnik, akkor ez a férgek kiűzését, vagy olyan mértékű károsodását jelenti, hogy a férgek peték képzésére már nem képesek (hatásos adag).
Az alábbi táblázatban mutatjuk be a vizsgált hatóanyagokat és azok hatásos dózisait (dosis effectiva).
A hatóanyagnak megfelelő példa száma Hatásos adag mg/kg
3. 10
10. 10
65. 10
20. 10
54. 5
55. 5
63a 25
69. 10
72. 10
79. 10
80. 10
84. 10
87. 10
95. 10
„B példa
A nematódákra (fonálférgekre) kifejtett hatás in vivő vizsgálata
A Haemonchus contortusra kifejtett hatás vizsgálata birkán
A Haemonchus contortus kórokozóval kísérletesen fertőzött birkákat a paraziták latenciaidejének letelte után kezeltük. A hatóanyagokat orálisan, a tiszta hatóanyagot tartalmazó zselatinkapszulákban adagoltuk.
A hatás mértékét úgy határoztuk meg, hogy megszámoltuk a bélsárból kivált féregpetéket a kezelés előtt és a kezelés után.
Ha a kezelés után a peték kiválása teljesen megszűnik, akkor ez a férgek kiűzését vagy olyan mértékű károsodását jelenti, hogy a férgek peték képzésére már nem képesek (hatásos adag).
Az alábbi táblázatban mutatjuk be a vizsgált hatóanyagokat és azok hatásos dózisait.
A hatóanyagnak megfelelő példa száma Hatásos adag mg/kg
7. 5
9. 5
11. 25
39. 10
64. 5
56. 2,5
63a 5
71. 5
79. 10
81. 5
95. 5
Előállítási példák
Példa az (I) általános képletű, új vegyületek előállítására la) 3-hidroxi-2-[3-(klór-fenil)-karbamoil]-tieno[2,3-b]piridin előállítása
10,1 g (0,05 mól) merkapto-ecetsav-(3-klór-anilid)ot [előállítását lásd: J. Am. Chem. Soc. 69, 2314 (1947)] szobahőmérsékleten 100 ml metanollal elegyítünk, és 2,7 g (0,05 mól) nátrium-metanolátot adunk hozzá, majd az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, és utána 8,6 g (0,05 mól) 2-klór-nikotinsavmetil-észtert adunk hozzá. Ezt követően ismét egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd további 4,1 g (0,075 mól) nátrium-metanolátot teszünk hozzá, és másnapig szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor a reakcióelegyet 500 ml vízbe öntjük, a keveréket ecetsavval megsavanyítjuk, a csapadékot szűrjük, és forró toluollal digerálva (alaposan eldolgozva) tisztítjuk. így 4,7 g (31%) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 274 °C.
lb) 3-hidroxi-benzotiofén-2-karbonsav-anilid előállítása
5,6 g (20,8 mmól) S-[2-(metoxi-karbonil)-fenil]tioglikolsav 100 ml száraz toluollal készült oldatához 3,2 g (21 mmól) DBU-t adunk, majd az oldatot forráspontig melegítjük, és a toluolt lassan ledesztilláljuk. A reakció teljes lezajlása után az elegyet 100 ml híg sósavoldat és metilén-klorid között megoszlatjuk. A két fázis között elhelyezkedő szilárd terméket leszívatjuk és szárítjuk. így 3,23 g hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 229 °C (bomlás közben).
HU 207 066 B le) 3-hidroxi-benzotiofén-2-karbonsav-benzil-észter előállítása g (15,8 mmól) S-[2-(metoxi-karbonil)-fenil]-tioglikolsav-benzil-észter és 3 g (19,7 mmól) DABCO 100 ml toluollal készült oldatát olyan ütemben forraljuk, hogy mintegy egy óra alatt körülbelül 50 ml toluolt desztillálunk le. Lehűtés után az elegyet 2 n sősavoidatba öntjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A maradékot szilikagélen szűrjük, és toluollal eluálva tisztítjuk. így 2,6 g (58%) cím szerinti terméket kapunk, op.: 81 °C.
ld) 3-hidroxi-benzotiofén-2-karbonsav-terc-butilészter előállítása
6,72 g (0,04 mól) 2-merkapto-benzoesav-metilészter 6,02 (0,04 mól) klór-ecetsav-terc-butil-észter és 30 ml száraz metanol keverékéhez szobahőmérsékleten, lassú ütemben 4,32 g (0,08 mól) nátriummetanolát és 30 ml száraz metanol oldatát csepegtet5 jük, majd a reakcióelegyet az átalakulás teljes végbemeneteléig keverjük. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot víz és metilén-klorid között megoszlatjuk, elválasztás után a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 9,6 g hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 163 °C.
Hasonlóképpen állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
(I) általános képletű vegyületek,ahol R1 5-helyzetű szubsztituenst, R2 -OR csoportot és Y oxigénatomot jelent
A példa sorszáma X R1 R Op. °C
1. N H ch3 144
2. N H C2H5 62
3. CH no2 ch3 215
4. CH no2 -ch2-c6h5 158
5. CH no2 -c2h5 176
6. CH CF3 -ch3 121
7. CH H —ch3 104
8. CH H —Ϊ—C3H7 'H-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,92 (d, IH), 7,72 (d, IH), 7,5 (t, IH), 7,4 (t, IH), 5,3 (m, IH), 1,4 (d, 6Η)
9. CH H -S-C4H9
10. CH H -ch2-c6h„ 81
11. CH H -ch2-ch2-c6h5 106
12. CH H -(CH2)3-C5H5 'H-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,95 (d, IH), 7,75 (d, IH), 7,5 (t, IH), 7,4 (t, IH), 7,17,35 (m, 5H), 4,38 (t, 2H), 2,29 (t, 2H), 2,0-2,2 (m, 2H)
13. CH H ciklohexil 69
14. CH H 4-klór-benziI 124
15. CH H 4-(met- oxi-karbonil)-benzil 104
16. CH H 3-klór-benzil 134
17. CH H n-C4H9 77
18. CH H Í—C4H9 81
19. CH H a-metil-benzil 88
20. CH -Br -ch3 174
21. CH -Br -c2h5 99
22. CH -SO2NH2 -ch3 260
23. CH -CF3 -c2h5 100
24. CH -no2 119
25. CH -no2 i-C3H7 207
26. CH -cooch3 -ch3ch3 171
27. CH -no2 —Π—C4H9 117
28. CH -cooc2h5 -c2h5 82
28a CH 5—Cl -ch3 141
28b CH 5-C1 -c2h5 103
28c CH 6-C1 -C2H3-feniI 94
28d CH 5-CH3 -CH,
HU 207 066 B
A példa sorszáma X R1 R Op. °C
28e CH 5-CH3 -c2h5 64
28f CH 5-CH3 -CH2-fenil 79
28g CH -H ciklopentil 207
28h CH 5-C1 ciklohexil 250
(I) általános képletű vegyületek, ahol R1 5-helyzetű szubsztituenst, R2 a benzolgyűrűn R3 csoporttal szubsztituált anilincsoportot, és Y oxigénatomot jelent.
A példa sorszáma X R1 R Op· °c
29. N -H -H 241
30. N -H —3—Cl 247
31. CH -NO2 -H 239
32. CH -no2 —3—Cl 230
33. CH -no2 -4-CI 257
34. CH -no2 -4-F 248-254
35. CH -no2 -4-OCH3 228
36. CH -no2 -3-CH3 189
37. CH -no2 -4-CH3 223
38. CH -CF3 -H 197
39. CH -no2 -3-CF3 202
40. N -H -4-CH3 259
41. N -H -4-C1 270
42. CH -H —3—Cl 221
43. CH -H -H 229
44. CH -H -4~SCF3 213
45. CH -H ~4-cf3 200
46. CH -H -4-C1 230
47. CH -Br -3-CF3 178
48. CH -H -3-CH3 193
49. CH 5-COOCH3 4-CH3 208
50. CH 5-COOCH3 4-OCH3 194
51. CH 5-COOCH3 -H 233
52. CH 5-COOCH3 -3-CH3 179
53. CH 5-COOCH3 -4-C1 135
54. CH 5-COOCH3 -3-CF3 196
55. CH 5-COOCH3 -3-0 223-327
55a CH H 4-O-CH3 187
56. példa
3-hidroxi-5-nitro-benzotiofén-2-karbonsav-[N(etoxi-karbonil)-amid előállítására
6,8 g (0,02 mól) S-[2-(metoxi-karbonil)-5-nitro-fe- 50 nil]-tioglikolsav-[N-(etoxi-karbonil)]-amidot 0,98 g (0,025 mól) nátrium 100 ml etanollal készült oldatához adunk, és az így kapott oldatot 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd keverés közben 500 ml vízbe folyatjuk, az így kapott keverék pH-értékét 10%-os 55 sósavoldattal 4-re állítjuk, a szilárd csapadékot nucscsoljuk, vízzel mossuk, és szárítjuk. így 4,5 g (73%), gyakorlatilag analitikai tisztaságú, cím szerinti terméket kapunk, op.: 259 °C.
A kiinduló anyagként alkalmazott S-[2-(metoxi- 60 karbonil)-5-nitro-fenil]-tioglikolsav-[N-(etoxi-karbonil)]-amidot az alábbiak szerint állítjuk elő:
7,3 g (0,025 mól) S-[2-(metoxi-karbonil)-5-nitrofenilj-tioglikolsav-klorid és 2,5 g (0,0275 mól) etiluretán keverékét 6 órán át 80-90 °C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a megszilárdult tömeget mozsárban összetörjük, 500 ml vízzel elkeverjük, a kapott szuszpenziót leszívatjuk, a csapadékot vízzel mossuk, 300 ml etanollal felforraljuk, majd lehűlés után ismét leszívatjuk. A terméket a nuccson mossuk, és szárítjuk, így 4 g (47%) hozammal kapjuk a kívánt terméket, amelynek tisztasági foka túlnyomásos folyadékkromatográfiával meghatározva 97,5%.
A fenti eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:
HU 207 066 B (1) általános képletű vegyületek, ahol R2 -NHCO2-R5 csoport, Y oxigénatomot, és X =CH- csoportot jelent
A példa sorszáma R' R5 Op.’C
57. -H -ch3 >270 (boml.)
58. -H -n-C4H;. 113 °C (boml.)
59. -H -CH2-C6H5 154 °C (boml.)
60. -5-COOCH3 -ch2-c6h5 158 °C (boml.)
61. -5-COOCH·, -n-C4H9 144 °C(boml.)
62. -5-COOCH3 -C2H5 173 °C(boml.)
63. -5-COOCH3 -ch3 251 °C
A példa sorszáma X R* R5 Op. ’C
63a CH 5-NO2 -C2H5 259
63b CH H -C2H5 260
63c CH 5—Cl -ch3 250 (boml.)
63 d CH 5-CH3 -ch3 >265
63e CH 5-CH3 c2h5 >265
63f CH 5-CH3 n-C4H9 92
63g CH 5-CH3 -CH2-fcnil 133
63 h N H C2H5 >250
(I) általános képletű vegyületek, ahol X=CH- csoportot és Y=NH csoportot jelent
A példa sorszáma R1 R5 Op. ’C
64. H -OCH3 195 °C
65. H —0—SC4H9 196 °C
66. H -OC2H5 186 °C
67. H -O-íC3H7 234 °C
68. H O-nC.iHy 181 °C
69. H -nh-c6h5 224 °C
70. H -NH-4-CIC6H4 265-270 °C
71. Η -N(C2H5)2 142 °C
72. Η -NH-3CF3C6H4 227 °C
73. Η -NH-3CIC6H4 209 °C
74. Η -NH-4COOCH3C6H4 >270 °C
. 75. Η -NH-CH2-C6H5 224 °C
76. Η -NH-CH2-3CF3C6H4 237 °C
77. Η 4-meti i- J-pipcrazin il 140°C
78. Η 4-morfolinil 147 °C
79. Η 1 -piperidil 161 °C
80. Η 1 -piiTolidinil 248 °C
81. Η 2,6-dimetil-4-morfolinil 172 °C
82. Η -NH-CH2-4-ClC6H4 221 °C
HU 207 066 Β (I) általános képletű vegyületek, ahol Y =NH csoportot jelent
A példa sorszáma X R1 R2 Op. °C
83. CH 6-C1 O=CH3 213
84. CH 6-C1 O-(CH2)2-CH3 238
85. ' CH 6-C1 -O-í-C3H7 220
86. CH 6-C1 -o-s-c4h9 218
87. CH 5-CH3 -o-ch3 243
88. CH 5-CH3 -O-(CH2)2-CH3 224
89. CH 5-CH3 —0—Π—C4H 2 196
90. CH 5-CH3 -O-S-C4H9 171
91. CH 5-C1 -o-ch3 248
92. CH 5-C1 -0-c2h5 232
93. CH 5—Cl —0—n—C3H7 224
94. CH 5—Cl -O-i-C3H7 207
95. CH 5-C1 —0—s—C4H9 ’· 129
96. CH 6-C1 -o-c2h5 224
97. CH 5-CH3 -0-c2h5 234
98. CH 5-C1 -O-CH2-C6H4 94
99. CH H -o-ch2-c5h9 207
100. CH 5-C1 -o-ch3-c5h9 187
101. CH 5-CH3 -N-2-Cl-C6H4 1 Η 184
102. CH 5-CH3 -N-3-Cl-C6H4 1 H 207
103. CH 5-CH3 -N-4-Cl-C6H4 1 H 261
104. CH 5-C1 -N-2-Cl-C6H4 1 H 258
105. CH 5-C1 -N-2-Cl-C6H4 1 H 208
106. CH 5-C1 _N-2-Cl-C6H4 1 H >260
107. CH 6-C1 -N-2-Cl-C6H4 1 H 214
108. CH 6-C1 -N-3-Cl-C6H4 1 H 203
109. CH 6—Cl -N-4-Cl-C6H4 1 H 241
110. CH 6-C1 -N-3-CH3-C6H4 1 H 218
HU 207 066 Β
A példa sorszáma X R1 R2 Op. °C
111. CH 6-C1 -N-4-CH3-C6H4 1 H 253
112. CH 6-CI -N-3-CH3-C6H4 1 H 197
113. CH H -N-CH(CH3)-C6H4 1 H 161
114. CH 5-CH3 -MH-3-CH3-C6H4 177
115. CH 5-CH3 -NH-2-CH3-C6H4 194
116. CH 5-C1 -NH-2-CH3-C6H4 253
117. CH 5-C1 -NH-3-CH3-C6H4 217
118. CH 5-CI -NH-4-CH3-C6H4 282
119. CH 5-C1 -NH-3-CF3-C6H4 216
120. CH 5-C1 -NH-4-OCH3-CöH4 274
121. CH H -NH-4-F-CóH4 284
122. CH 5—Cl 4-metil-l-piperazinil 151
123. CH 5-CI NH-CH(CH3)-C6H4 193
124. CH 5-CH3 -NH-3-CF3-C6H4 189
125. CH 5-CHj -NH-4 OCF3-C6H4 222
126. CH 5-CH3 NH-4-F-C6H4 265
127. CH 5CH3 -NH-CH(CH3)-C6H5 87
128. CH 5-CH3 1 -pipcridil 188
129. CH 5—Cl 1 -pirrolidmi 1 >265
130. CH 5-CH3 4-mctil-l-piperazinil 177
131. CH 5-CH3 1-pipcridil 188
132. CH 5-CH3 1 -pirrolidinil 269
133. CH 5-CH3 4-morfolinil 203
134. CH 5-CH3 3,5-dimetiI-1 -pipcridil 168
135. N H -OCH3 >250
136. N H -oc2h5 124
137. N H -O-n-C3H7 184
138. N H -O-i-C3H7 169
139. N H -O-n-C4H7 188
140. N H -O-S-C4H9 173
141. N H -NH-3-Cl-C6H4 >250
142. N H _NH-4-Cl-C6H4 >250
143. N H -NH-4-CH3-C6H4 >260
144. N H -NH-3-CH3C6H4 251
145. N H -NH-3-CH3-C6H4 257
146. N H -NH-4-F-C6H4 269
147. CH 5-CH3 -NH-4CH3C6H4 227
HU 207 066 Β

Claims (5)

1. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű hidroxibenzotiofén-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására - az (I) általános képletben X jelentése-CH= és
Y jelentése =0 vagy =NH,
R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonil-csoportés
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó fenil-alkoxicsoport vagy -NR3R4 általános képletű csoport, amelyben
R3 és R4 közül az egyik hidrogénatomot, a másik adott esetben halogénatommal vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonilcsoportot jelent, vagy pedig
R3 és R4 együtt morfolino-, dimetil-morfolino- vagy pirrolidinocsoportot alkot és
Y = 0 és R2 = -NR3R4 esetén R3, ill. R4 jelentése alkoxi-karbonilcsoporttól eltérő azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított (I) általános képletű vegyületeket a gyógyszergyártásban szokásos hordozó és egyéb segédanyagokkal összekeverjük és endoparaziták elleni gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989.06.20.)
2. Eljárás (I) általános képletű 3-hidroxipiridinotiofén-származékok előállítására - az (I) általános képletben
X jelentése =N-,
Y jelentése =0 és
R1 hidrogénatomot jelent, míg
R2 jelentése 2-6 szénatomos alkoxicsoport vagy
-NR3R4 általános képletű csoport, amelyben R3 és R4 közül az egyik hidrogénatomot, a másik az alkil-csoportban 1-6 szénatomot tartalmazó fenilalkil-csoport, adott esetben halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxikarbonilcsoport azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyületet- a (ül) általános képletben R1 és X jelentése a fenti, R6 1-4 szénatomos alkilcsoportot és Z halogénatomot jelent - egy (IV) általános képletű vegyülettel a (IV) általános képletben R2 jelentése a fenti - bázis jelenlétében reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1989.06.20.)
3. Eljárás endoparaziták elleni készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - az (I) általános képletben X, Y, R1 és R2 jelentése a 2. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és egyéb segédanyagokkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1989. 06.20.)
4. Eljárás (I) általános képletű 3-hidroxibenzotiofén-származékok előállítására - az (I) általános képletben
X jelentése-CH=,
Y jelentése =0,
R1 jelentése nitrocsoport, hidrogén- vagy halogénatom vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonilcsoport és
R2 jelentése -NH-COO-(C,-C4)-alkil- vagy -NHCOO-(C]-C4)-alkil-fenil-csoport azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet- a (VI) általános képletben R1 és R2 jelentése a fenti, míg R6 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - bázis jelenlétében melegítünk. (Elsőbbsége: 1989. 09.19.)
5. Eljárás endoparaziták elleni készítmény előállítására, azzaíjellemezve, hogy egy, a 4. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - az (I) általános képletben X, Y, R1 és R2 jelentése a 4. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és egyéb segédanyagokkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1989. 09. 19.)
HU903907A 1989-06-20 1990-06-19 Process for producing compositions active on endoparasites and comprising 3-hydroxybenzothiophene or 3-hydroxypyridinothiophene derivative, as well as process for producing part of the active ingredients HU207066B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3920087 1989-06-20
DE3931157 1989-09-19

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU903907D0 HU903907D0 (en) 1990-11-28
HUT55773A HUT55773A (en) 1991-06-28
HU207066B true HU207066B (en) 1993-03-01

Family

ID=25882126

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU903907A HU207066B (en) 1989-06-20 1990-06-19 Process for producing compositions active on endoparasites and comprising 3-hydroxybenzothiophene or 3-hydroxypyridinothiophene derivative, as well as process for producing part of the active ingredients

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5118680A (hu)
EP (1) EP0403885A1 (hu)
JP (1) JPH0334976A (hu)
KR (1) KR910000145A (hu)
AU (1) AU626432B2 (hu)
BR (1) BR9002901A (hu)
CA (1) CA2019171A1 (hu)
HU (1) HU207066B (hu)
IL (1) IL94764A0 (hu)
NZ (1) NZ234088A (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA903588B (en) * 1989-05-16 1991-02-27 Merrell Dow Pharma Excitatory amino acid antagonists
DE4115184A1 (de) * 1991-05-09 1992-11-12 Bayer Ag Benzothiophen-2-carboxamid-s,s-dioxide
DE69210959T2 (de) * 1991-11-18 1996-09-26 Lilly Industries Ltd Benzo(b)thiophen-2-carboxamide zur Behandlung von Krankheiten des Zentralnervensystems
US5340833A (en) * 1992-05-01 1994-08-23 Eisai Co., Ltd. Urokinase inhibitors
GB9218113D0 (en) * 1992-08-26 1992-10-14 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
DE4328074A1 (de) * 1993-08-20 1995-02-23 Bayer Ag Schimmelfeste Dispersionsfarbenanstriche
KR960703856A (ko) * 1994-06-06 1996-08-31 가와노 다케히코 축합 고리를 갖는 카르복실산 화합물, 이의 염 및 이의 약학적 용도(novel fused-ring carboxylic acid compound or salt thereof, and medicinal use thereof)
EP1486489B1 (en) * 1999-08-20 2016-04-27 Dow AgroSciences LLC Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
AR045979A1 (es) * 2003-04-28 2005-11-23 Astrazeneca Ab Amidas heterociclicas
US7674822B2 (en) 2004-11-24 2010-03-09 Wyeth PTP1b inhibitors
SE0403118D0 (sv) * 2004-12-21 2004-12-21 Astrazeneca Ab New compounds 2
SE0403117D0 (sv) * 2004-12-21 2004-12-21 Astrazeneca Ab New compounds 1
SE0403171D0 (sv) * 2004-12-23 2004-12-23 Astrazeneca Ab New compounds
JP5929483B2 (ja) * 2011-05-10 2016-06-08 住友化学株式会社 植物の生長を促進する方法
JP5929482B2 (ja) 2011-05-10 2016-06-08 住友化学株式会社 植物の生長を促進する方法
CA2890431A1 (en) 2012-11-09 2014-05-15 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for promoting plant growth
CA2890588A1 (en) * 2012-11-09 2014-05-15 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for promoting plant growth

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE229067C (hu) *
DE825268C (de) * 1950-03-21 1951-12-17 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Arylmercaptocarbonsaeuren
US3971814A (en) * 1972-11-27 1976-07-27 Warner-Lambert Company Benzo(b)thiophene derivatives
IL74694A0 (en) * 1984-04-02 1985-06-30 Merck & Co Inc N-alkenyl-3-hydroxybenzo(b)thiophene-2-carboxamide derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4800211A (en) * 1986-08-18 1989-01-24 Merck & Co., Inc. 5-methylthio-3-hydroxybenzo [b]thiophene-2-carboxamide derivatives as cyclooxygenase and lipoxygenase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AU626432B2 (en) 1992-07-30
BR9002901A (pt) 1991-08-20
EP0403885A1 (de) 1990-12-27
US5118680A (en) 1992-06-02
HUT55773A (en) 1991-06-28
KR910000145A (ko) 1991-01-29
CA2019171A1 (en) 1990-12-20
HU903907D0 (en) 1990-11-28
JPH0334976A (ja) 1991-02-14
IL94764A0 (en) 1991-04-15
NZ234088A (en) 1992-10-28
AU5768490A (en) 1991-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3535217B2 (ja) 殺内部寄生虫作用を有するオクタシクロデプシペプチド
JPH0532631A (ja) 置換された２−メルカプトニコチン酸誘導体
HU207066B (en) Process for producing compositions active on endoparasites and comprising 3-hydroxybenzothiophene or 3-hydroxypyridinothiophene derivative, as well as process for producing part of the active ingredients
EP0573883A1 (de) Verwendung von 3-arylsubstituierten 5-Alkyl-isoxazol-4-carbonsäurederivaten zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue 3-arylsubstituierte-5-Alkyl-isoxazol-4-carbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0563686A1 (de) Verwendung von 3-amino-substituierten Isoxazolderivaten zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue 3-amino-substituierte Isoxazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.
EP0590415B1 (de) 1,2,4-Oxadiazolderivate zur Bekämpfung von Endoparasiten
US5093343A (en) Substituted 1,3,4-oxa (thia) diazolinones process for their preparation and their use of combating endoparasites
KR20010041450A (ko) 사이클로옥타뎁시펩타이드 및 내부기생충을 구제하기 위한그의 용도
US5236939A (en) Substituted 1,3,4-oxa(thia)diazolinones process for their preparation and their use of combating endoparasites
US5095032A (en) Parasiticidal new substituted thienopyranones
US5371231A (en) Substituted 1,2,4-oxadiazole derivatives
AU625236B2 (en) Substituted 1,3,4-thiadiazolinones, processes for their preparation, and their use for combating endoparasites
JP2002518520A (ja) 置換シクロオクタデプシペプチド類
JPH04264073A (ja) ３−オキシ−置換イソキサゾリン、その製法および体内寄生体を防除するためのその使用
DE19515296A1 (de) Endoparasitizide Mittel
DE3837576A1 (de) 5-carbamoyl-thiazolidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als parasitizide
MXPA00011972A (en) Substituted cyclooctadepsipeptides

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee