HU206214B - Process for producing pyrido/63,4-b//1,4/benzoxazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing pyrido/63,4-b//1,4/benzoxazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU206214B HU206214B HU904999A HU499990A HU206214B HU 206214 B HU206214 B HU 206214B HU 904999 A HU904999 A HU 904999A HU 499990 A HU499990 A HU 499990A HU 206214 B HU206214 B HU 206214B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- preparation
- group
- compound
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazepine Chemical class O1N=CC=CC2=CC=CC=C12 ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 3
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VHAWXKDZKGYOOU-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(dimethylamino)ethyl]pyrido[3,4-b][1,4]benzoxazepin-6-one Chemical compound O=C1N(CCN(C)C)C2=CC=NC=C2OC2=CC=CC=C21 VHAWXKDZKGYOOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLVJKXQUWQNMNT-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-6h-pyrido[3,4-b][1,4]benzoxazepine Chemical compound CN1CC2=CC=CC=C2OC2=CN=CC=C12 ZLVJKXQUWQNMNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XEDCOEBMIKZBDH-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyrido[3,4-b][1,4]benzoxazepin-6-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=NC=C2OC2=CC=CC=C21 XEDCOEBMIKZBDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- OTIWZRSSVJSWJW-UHFFFAOYSA-N 1-(6h-pyrido[3,4-b][1,4]benzoxazepin-5-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)N1CC2=CC=CC=C2OC2=CN=CC=C12 OTIWZRSSVJSWJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- HXAYTMCAPOSXPH-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,4-b][1,4]benzoxazepine Chemical class C1=NC2=CC=NC=C2OC2=CC=CC=C21 HXAYTMCAPOSXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000007074 memory dysfunction Effects 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 η-propyl Chemical group 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 13
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 13
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 13
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- VIKLRYNBOIWKMX-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-i][1,2]benzoxazepine Chemical class O1N=CC=CC2=CC=C(N=CC=C3)C3=C12 VIKLRYNBOIWKMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- XDBYAHUNBHIHSF-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrido[3,4-b][1,4]benzoxazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC=NC=C2OC2=CC=CC=C12 XDBYAHUNBHIHSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- IBHYZWRQSHFJQV-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-i][1,2]benzoxazepin-3-one Chemical compound C1=CC(=O)NOC2=C1C=CC1=NC=CC=C21 IBHYZWRQSHFJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- OHOBDZOBCISYEJ-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrido[3,4-b][1,4]benzoxazepine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=NC=C2OC2=CC=CC=C12 OHOBDZOBCISYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 4
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- LKZKGRRDUWVNSR-UHFFFAOYSA-N oxazepin-3-one Chemical group O=C1NOC=CC=C1 LKZKGRRDUWVNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 3
- 238000012549 training Methods 0.000 description 3
- UWXIKAZQXAYFPT-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoxazepine Chemical compound O1C=CN=CC2=CC=CC=C12 UWXIKAZQXAYFPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical class [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N oxazepine Chemical compound O1C=CC=CC=N1 SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- WGEQGZBVGHWDLE-SPIKMXEPSA-N (Z)-but-2-enedioic acid 5-[2-(dimethylamino)ethyl]pyrido[3,4-b][1,4]benzoxazepin-6-one Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.O=C1N(CCN(C)C)C2=CC=NC=C2OC2=CC=CC=C21 WGEQGZBVGHWDLE-SPIKMXEPSA-N 0.000 description 1
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXEABWDAWNPRFD-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyrido[3,4-b][1,4]benzoxazepin-6-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1N(C)C2=CC=NC=C2OC2=CC=CC=C21 NXEABWDAWNPRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002566 Capsicum Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006002 Pepper Substances 0.000 description 1
- 235000016761 Piper aduncum Nutrition 0.000 description 1
- 235000017804 Piper guineense Nutrition 0.000 description 1
- 244000203593 Piper nigrum Species 0.000 description 1
- 235000008184 Piper nigrum Nutrition 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- RWLDAJMGAVDXSH-UHFFFAOYSA-N ethane-1,1,2-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)C(O)=O RWLDAJMGAVDXSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229960004499 scopolamine hydrobromide Drugs 0.000 description 1
- WTGQALLALWYDJH-MOUKNHLCSA-N scopolamine hydrobromide (anhydrous) Chemical compound Br.C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 WTGQALLALWYDJH-MOUKNHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A leírás terjedelme: 10 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 206 214 Β
A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű pirido[3,4-b][l,4]benzoxazepin-származékok - a képletben a-vonal jelentése adott esetben jelenlevő kötés, s amennyiben az 5,6-pozícióban egyszeres kötés van,
R jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilvagy 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, egy -(CH2)mNR3R4 képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és m jelentése 2 vagy 3, egy -CH2C=CH képletű csoport, vagy egy (a) képletű csoport - ahol n jelentése 0 vagy 1,
R1 és R2 jelentése hidrogénatom vagy \
R1 és R2 a közbezárt szénatommal együtt egy C=O csoportot alkot; / amennyiben kettős kötés van az 5,6-pozícióban R és R1 nem létezik, és
R2 egy (b) képletű csoportot jelent optikai izomerjeik vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, A vegyületek depresszió kezelésére, fájdalom csökkentésére, memóriazavarok gyógyítására, mint például Alzheimer kórban csökkent kolinergfunkcióval kapcsolatos memóriazavar esetén, használhatók önmagukban vagy adjuvánsokkal kombinálva.
A találmány szerinti eljárással előállítható ő5(6)-vegyület az (Ib) általános képletű 6-(4-metil-I-piperazinil)-pirido[3,4-b] [ 1,4]benzoxazepin.
A leírásban és az igénypontokban a kis szénatomszámú alkil kifejezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos telített szénhidrogéngyököt értünk, mint például metil-, etil-, η-propil-, t-butil-, hexilcsoportot és hasonlókat. Az alkánsav kifejezés alatt olyan vegyületet értünk, amely egy karboxilcsoport és egy hidrogénatom vagy egy alkilcsoport kapcsolódásából keletkezik. Az alkánsavakra példa a hangyasav, ecetsav, propionsav, 2-metil-propionsav, hexánsav és hasonlók. Az alkanoil-kifejezés alatt olyan gyököt értünk, amelyet az alkánsavból kapunk a hidroxilcsoport eltávolításával. Az alkanoil-gyökökre példa az acetil-, propionil-, 2-metil-propionil-, hexanoil-csoport és hasonlók. Haiogénatom kifejezés alatt a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értjük. A kis szénatomszámú kifejezést bármelyik fent említett csoport esetében alkalmazhatjuk, s ekkor egy maximálisan 6 szénatomot tartalmazó szénláncra utal.
Azok a találmány szerinti vegyületek, amelyekben nincs szimmetriaelem, optikai antipódok formájában vagy racém elegyként léteznek. Az optikai antipódokat előállíthatjuk a megfelelő racém formákból önmagában ismert optikai elválasztási módszerekkel, ideértve például a jól oldódó vegyületek diasztereomer sóinak elválasztását, melyeket egy bázikus aminocsoport és egy optikailag aktív sav jelenlétében alakíthatunk ki. Az optikailag aktív vegyűleteket előállíthatjuk optikailag aktív elővegyületeket alkalmazó szintézissel is.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek felölelik az optikai izomereket és a racém formákat is. A vegyületek képletei szintén felölelik a jelzett vegyület összes lehetséges optikai izomerjét.
Az új piridobenzoxazepin-származékok találmány szerinti a, -d és f eljárással történő előállítását az 1. reakcióvázlat szemlélteti.
Azon célból, hogy kialakítsuk a piridobenzoxazepin-alaprendszert, azaz hogy előállítsuk a (4) általános képletű benzoxazepint, egy (1) általános képletű amino-piridil-oxi-benzoesav-észtert (az előállítását leírja az US 372970 számú szabadalmi leírás, amely megfelel az EP 90112231.7 számú közzétételi iratnak) (2) általános képletű piridobenzoxazepinonná ciklizálunk, melyet ezt követően (4) általános képletű benzoxazepinná redukálunk.
A ciklizálási reakciót úgy hajtjuk végre, hogy egy (1) általános képletű amino-piridil-oxi-benzoesavésztert - ahol R5 jelentése alkilcsoport - egy bázissal reagáltatunk, amely bázis lehet alkálifémhidrid (lítium-hidrid, kálium-hidrid, vagy nátrium-hidrid), egy dipoláris aprotikus oldószerben, mint amilyen például a dimetil-acetamid, dimetil-formamid, dimetilszulfoxid vagy hexametil-foszforamid. Előnyös a nátrium-hidrid és dimetil-formamid alkalmazása. Aciklizálás hőmérséklete nem nevezhető kritikusnak, de célszerű a reakciót a környezet hőmérsékletén végrehajtani.
A (2) általános képletű pirido-benzoxazepinonnak (4) általános képletű piridobenzoxazepinné történő redukciót végrehajthatjuk egy alkálifémhidriddel, mint például lítium-alumínium-hidriddel egy éteres oldószerben, mint például tetrahidrofuránban a környezet hőmérsékletén.
Az oxazepinon-csoport nitrogénatomja szubsztituálásának a végrehajtása végett, azaz olyan (3) általános képletű pirido-benzoxazepinonok előállítása esetén ahol R6 jelentése alkilcsoport vagy egy -(CH2),„NR3R4 csoport - ahol R3, R4 és n jelentése a fentiek szerinti - vagy egy -CH2C=CH képletű csoport, egy (2) általános képletű oxazepinont alkilezünk egy megfelelő halogén iddel, ahol a halogén jelentése klór- vagy brómatom. A reakciót dipoláris aprotikus oldószerben (például ilyen a dimetil-acetamid, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid vagy hexametilfoszforamid) egy alkálifémhidrid jelenlétében (például ilyen a nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid) -20 -100°C közötti hőmérséklettartományban hajtjuk végre.
Előnyös oldószerként dimetil-formamidot és előnyös alkálifémhidridként nátrium-hidridet alkalmazunk. Az alkilezési reakció hőmérséklete előnyösen 0-80 °C.
Hasonló módón alkilezünk egy (4) általános képletű oxazepint, például egy (5) általános képletű N-alkiloxazepinné (ahol R6 jelentése alkilcsoport) egy dialkilszulfát segítségével dimetil-formamidos oldatban, nátrium-hidrid jelenlétében 0 °C-on.
Olyan az (5) általános képletnek megfelelő N-aciloxazepin előállítására - ahol R6 jelentése alkanoilcsoport - egy (4) általános képletű oxazepint acilezünk. A kondenzációs reakciót bázis jelenlétében, mint például alkálifém-karbonát (például nátriumkarbonát vagy kálium-karbonát) élőnyösen nátrium2
HU 206 214 Β karbonát jelenlétében a környezet hőmérsékletén hajtjuk végre. Az olyan (3) általános képletnek megfelelő pirido-benzoxazepinonok előállítására, ahol a képletben R6 jelentése egy (a) képletű csoport, mely (a) képletben n jelentése 0 vagy 1, egy (3) általános 5 képletű oxazepinont, ahol R6 jelentése egy -CH2OCH csoport, egy (10) általános képletű tercier aminnal reagáltatunk [a (10) képletben R jelentése a fentiek szerinti] formaldehid, előnyösen paraformaldehid éteres oldatában. Például tetrahidrofuránban, 10 dioxánban, dimetoxi-etánban vagy 2-metoxi-etil-éterben, előnyösen dioxánban 75-120 °C, előnyösen 100 °C hőmérsékleten hajtjuk végre a reakciót. A reakció előnyösebbé való tétele érdekében promotert, például rézbromidot vagy rézkloridot alkalmazha- 15 tünk.
A (6) általános képletű 6-(4-alkil-l-piperazinil)-pirido[3,4-b][l,4]benzoxazepineket - ahol R7 jelentése alkilcsoport - úgy állítjuk elő, hogy egy (2) általános képletű oxazepinont foszfor-trihalogeniddel, foszfor- 20 pentahalogeniddel vagy egy foszfor-oxihalogeniddel, előnyösen foszfor-oxikloriddal reagáltatunk először, majd ezt követően egy (11) általános képletű N-alkilpiperazinnal, a képletben R7 jelentése alkilcsoport, reagáltatunk. A reakciót aromás oldószerben, mint 25 például benzolban, toluoíban vagy xilolban, előnyösen toluoíban hajtjuk végre 60-100 °C-on, előnyösen 80 °C-on.
A találmány szerinti eljárással előállított pirido-benzoxazepinek emlősök depressziójának kezelésére al- 30 kalmasak, amit egereknél tetrabenazin-indukált depressziógátló képességükkel demonstrálunk [International Journal of Neuropharmacology 8, 73 (1969)], ami egy standard vizsgálat az antidepresszáns tulajdonságok meghatározására. így például a 6-(4-metil-l-pi- 35 perazinil)-pirido[3,4-b][l,4]benzoxazepin egereknél 11,1 mg/testsúlykg dózisnál 50%-os gátlást okoz (ED50), tetrabenazin-indukált ptózis esetében, az 5-(2dimetiIamino-etil)-pirido[3,4-b][l,4]benzoxazepin-6(5H)-on egereknél 20 mg/testsúlykg dózisnál 40%-os 40 gátlást okoz tetrabenazin-indukált ptózis esetén.
Az amitriptilin, egy standard antidepresszáns szer,
1,5 ED50 értéket mutat ennél a vizsgálatnál intraperitoneális alkalmazásnál.
A találmány szerinti vegyületekkel akkor érünk el 45 antidepresszáns hatást, ha a kezelésre szoruló alany számára 0,01-100 mg/testsúlykg hatásos dózist adagolunk orálisan, parenterálisan vagy intravénásán. Különlegesen hatásos mennyiség a kb. 25 mg/testsúlykg/napos adag. Tudvalevő azonban, hogy minden 50 egyes alany esetében egyedi dózistartományt határozhatunk meg az alany szükségleteinek, illetve az adagolást és az ellenőrzést végző személy szakmai ítéletének megfelelően. Megjegyezzük továbbá, hogy a fentiekben ismertetett dózisok csak példálózó jellegű- 55 ek és semmilyen formában nem határolják be a találmány szerinti vegyületek alkalmazási körét és gyakorlatát.
A találmány szerinti pirido-benzoxazepinek fájdalomcsillapító szerként is használatosak emlősök fájdal- 60 mát enyhítő képességükből kifolyólag. A vegyületek fájdalomcsillapító használhatóságát egereken végzett fenil-p-kinon-indukált fájdalomvizsgálattal végeztük, amely egy standard módszer az analgézia vizsgálatára [Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med., 95, 729 (1957)]. így például az 5-metil-pirido[3,4-b][l,4]benzoxazepin6(5H)-on egereknél 20 mg/testsúlykg szubkután dózisnál 63%-osan gátolja a fájdalmat, az 5,6-dihidro-5-metil-pirido[3,4-b][l,4]-benzoxazepín 20 mg/testsúlykg szubkután dózisnál 31 %-ban gátolja a fájdalmat és az 5-acetil-5,6-dihidropirido[3,4-b][l,4]benzoxazepin egereknél 19,6 mg/testsúlykg szubkután dózisnál 50%ban gátolja a fájdalmat és a 6-(4-metil-l-piperazinil)pirido[3,4-b][l,4]benzoxazepin 13,5 mg/testsúlykg szubkután dózis esetében 50%-kal gátolja a fájdalmat.
A propoxifén, mely egy standard fájdalomcsillapító szer, 3,9 mg/testsúlykg-nál 50%-ban csökkenti a fájdalmat ugyanennél a vizsgálatnál, szubkután adagolás esetében.
A találmány szerinti vegyületekkel akkor érünk el fájdalomcsillapító hatást, ha a kezelésre szoruló alany számára 0,01-100 mg/testsúlykg hatásos dózist adagolunk orálisan, parenterálisan vagy intravénásán. Különlegesen hatásos mennyiség a kb. 25 mg/testsúlykg/napos adag. Tudvalevő azonban, hogy minden egyes alany esetében egyedi dózistartományt határozhatunk meg az alany szükségleteinek, illetve az adagolást és az ellenőrzést végző személy szakmai ítéletének megfelelően. Megjegyezzük továbbá, hogy a fentiekben ismertetett dózisok csak példálózó jellegűek és semmilyen formában nem határolják be a találmány szerinti vegyületek alkalmazási körét és gyakorlatát.
A találmány szerinti pirido-benzoxazepinek hasznosak memőriazavarok enyhítésére is, különösen csökkent kolinerg-aktívitással párosuló zavarok, mint például az AIzheimer kór esetében. A találmány szerinti vegyületek memóriazavart enyhítő aktivitását sötétségelkerülési vizsgálattal határoztuk meg. Ebben a vizsgálatban a skopolamin-indukált memóriazavar, amely az agyban történő acetilkolin-szint-csökkenéssel hozható kapcsolatba, visszafordításának a meghatározásán alapul. A vizsgálatban CFW hím egerek 3 db 15 fős csoportját használtuk - volt egy hordozó/hordozó kontrollcsoport, egy skopolamin/hordozó csoport és egy skopolamin/vegyület csoport. A betanítás előtt 30 perccel a hordozó/hordozó csoportnak fiziológiás sóoldatot adtunk szubkután, a skopolamin/hordozó és a skopolamin/vegyület csoportnak skopolamint adtunk szubkután (3,0 mg/kg skopolamin-hidrogénbromid formájában beadva). A betanítást 5 perccel megelőzően a hordozó/hordozó csoportnak és a skopolamin/hordozó csoportnak desztillált vizet, míg a skopolamin/vegyület csoportnak a vizsgált vegyület desztillált vizes oldatát adtuk.
A betanító/tesztelő szerkezet egy plexiüveg doboz, amely 48 cm hosszú, 30 cm magas és az alapja pedig 26 cm-ről 3 cm-re szűkül. A doboz belsejét egy függőleges elválasztó lappal két egyforma részre osztottuk,
HU 206214 Β amelynek egyik fele egy megvilágított rész (25 W-os lámpával világítottuk meg, amely 30 cm-re volt az edény aljától), a másik egy sötét rész volt (befedve). Az elválasztólap alján egy 2,5 cm széles és 6 cm magas lyuk volt, ahol egy elzáró ajtót lehetett becsukni, ami megakadályozta a két rész közötti közlekedést. A Coulboum Instruments cég által gyártott állatsokkoló berendezést két fémlaphoz csatlakoztattuk, amelyek az egész berendezés hosszában helyezkedtek el, és a sötét részben 7,5 cm-re a függőleges laptól és 2 cm-re a talajtól egy fotocellát helyeztünk el. A viselkedést PDF 11/34 miniszámítógéppel követtük.
Az előkezelés befejeztével az állatokat a megvilágított részbe helyeztük közvetlenül a lámpa alá úgy, hogy háttal helyezkedjenek el a sötét részbe vezető ajtónak. A berendezést ezután lefedtük és a rendszert aktivizáltuk. Ha az egér keresztülment a sötét részt elválasztó falon és a fotocella-sugár megszakította 180 másodpercen belül, akkor az ajtó lecsapódott, megakadályozva a világos részbe való visszatérést és egy 0,4 milliamperes 3 másodpercig tartó elektromos sokkot kapott. Ezután az állatot azonnal eltávolítottuk a sötét részből és visszaraktuk a saját ketrecébe. Amennyiben az állat nem szakította meg a fotocellasugarat 180 másodpercen belül, abbahagytuk a kísérletet. Az összes egér esetében feljegyeztük a latenciaidókct másodpercben.
órával később az állatokat újra vizsgáltuk ugyanabban a berendezésben, azzal az eltéréssel, hogy nem kaptak injekciókat és nem alkalmaztunk sokkolást. A latenciaidőket feljegyeztük minden egyes egérre vonatkozóan másodpercben, majd az állatokat eltávolítottuk,
A változékonyság magas foka (évszaknak, tartási és kezelési feltételeknek megfelelően) feltételezi minden egyes kísérletben, hogy eltérő a passzív elkerülést viselkedés. Ezen tény ellenőrzése végett minden egyes tesztre meghatároztuk az egyedi végértéket (cutoff, továbbiakban CO-érték) az érdeklődés változékonyságának a kompenzálására.
Azt találtuk, hogy az egerek 5-7%-a érzéketlen volt a scopolamin 3 mg/kg szubkután adagjára a scopolamin/hordozó kontrollcsoportokban. így a CO-értéket a kontrollcsoport második legnagyobb latenciaidejeként határoztuk meg, vagyis a 15 db-os kontrollcsoportok egyik válaszolójára vonatkoztatva. A környezeti feltételek számos változatával végzett kísérletek a következő empirikus törvényszerűséghez vezettek; egy valós teszt esetében a CO-értéknek 120 másodperc alattinak kell lenni és a hordozó/hordozó kontrollcsoportban legalább 5 állatnak (15 fős csoportból) a CO-érték nagyobb latenciaidővel kell rendelkeznie. Azt a vegyületet tekinthetjük aktívnak a scopolamin/vegyület csoportban, amelynél legalább 3 egér esetében (15 fős csoportból) a latenciaidő nagyobb volt, mint a CO-érték.
A sötétségelkerülési teszt eredményeit úgy határoztuk meg, hogy %-ósan kifejeztük azon állatoknak a számát, amelyeknél a scopolamin-indukált memóriazavar gátolt lett, amit a latenciaidő növekedésével mér-; tünk. A találmány szerinti memóriazavart enyhítő aktivitását táblázatban ismertetjük.
Táblázat
| Vegy iilel | Dózis (mg/kg, szubk- utáii) | Az állatok %-a, amelyeknél vissszafordult a scopolamin okozta memóriazavar |
| 5-metil-pirido[3,4-b] [1,4]benz.oxazepin-6(5H)on-hidroklorid | 2,5 | 22 |
| 5,6-dihídro-5-metil-pirido- [3,4-b][l ,4]benzoxazcpinmaleát | 1,25 | 20 |
| 5-(2-dímetilamino-etil)-pirido[3.4-b][l ,4]benzoxazepin-6(5H)-on-dimaleát | 2,5 | 30 |
| 6-(4-meri 1-1 -pipcrazi n i 1 )p iridof 3.4-b] [ 1,4]benzoxazcpin | 0,63 | 20 |
A találmány szerinti vegyületekkel akkor érünk el scopolamin-indukált memóriazavarból való visszatérést előidéző hatást, ha a kezelésre szoruló alany számára 0,01-100 mg/testsúlykg hatásos dózist adagolunk orálisan, parenterálisan vagy intravénásán. Különlegesen hatásos mennyiség a kb. 25 mg/testsúly kg/napos adag. Tudvalevő azonban, hogy minden egyes alany esetében egyedi dózistartományt határozhatunk meg az alany szükségleteinek, illetve az adagolást és az ellenőrzést végző személy szakmai ítéletének megfelelően. Megjegyezzük továbbá, hogy a fentiekben ismertetett dózisok csak példálózó jellegűek és semmilyen formában nem határolják be a találmány szerinti vegyületek alkalmazási körét és gyakorlatát.
A találmány szerinti vegyületek effektív mennyiségét beadhatjuk különféle utakon, például orálisan kapszulák vagy tabletták formájában, parenterálisan steril oldat vagy szuszpenzió formájában és számos esetben intravénásán steril oldat formájában. A szabad bázisformájú végtermék, amikor önmagában hatásos, formulázható és beadható gyógyászatilag elfogadható addíciós sója formájában is, stabilitási, kedvező kristályosítási, megnövekedett oldékonysági és hasonló okokból kifolyólag.
Az előnyös gyógyászatilag elfogadható addíciós sók felölelik az ásványi savakkal képzett sókat, melyekre példa a hidrogénklorid, a kénsav, a salétromsavas és hasonló sók, a monobázisos karbonsavakkal képzett sók, mely savakra példa az ecetsav, a propionsav és hasonlók, a dibázisos karbonsavakkal képzett sók, mely savakra példa a fumársav, oxálsav és hasonlók, a tribázisos karbonsavakkal képzett sók, mely savakra példa a karboxiszukcinsav, citromsav és hasonlók.
A találmány szerinti vegyületet adagolhatjuk orálisan, például egy inért oldószerrel vagy egy ehető hordozóval együtt. A vegyületeket zselatin kapszulákba zárhatjuk vagy tablettákká tömöríthetjük. Orális terápiás adagolás céljára a fenti vegyületek vivőanyagokkal együtt alkal4
HU 206 214 Β mázhatok tabletták, pasztillák, elixirek, szuszpenziók, szirupok, ostyák, kapszulák, rágógumik és hasonlók formájában. A készítménynek legalább 0,5% aktív vegyületet kell tartalmaznia, de a mennyiség változhat a különféle formáknak megfelelően és előnyösen 4-75 t%-ban kell lenniük az egységben. A készítményekben a találmány szerinti vegyületnek olyan mennyiségét kell alkalmazni, amely hatásos. A találmány szerinti készítmények előnyös formáit úgy készítjük, hogy az orális dózisegység 1,0-300 mg aktív vegyületet tartalmazzon.
A tabletták, pirulák, kapszulák, pasztillák és hasonló kiszerelési módozatok a következő alkotókat tartalmazhatják: kötőanyagokat, mint például mikrokristályos cellulózt, tragantgumit vagy zselatint; kötőanyagot, mint például keményítőt vagy laktózt; dezintegráló szert, mint például alginsavat, kukoricakeményítőt és hasonlót; kenőanyagot, mint például magnézium-sztearátot; csúsztatóanyagot, mint például kolloidális szilikon-dioxidot; édesítőszert, mint például cukrot vagy szacharint vagy ízesítőszert, mint például borsot, metilszal icilátot vagy narancsízesítőt.
Amikor a dózisegység kapszula, ez tartalmazhat a fenti anyagokon kívül folyékony hordozót, mint például zsíros olajat. Más dózisegység tartalmazhat számos anyagot, amelyek módosítják a dózisegység fizikai formáját, ezekre példa a borítóanyagok használata.
A fenti tabletták és pirulák bevonhatók cukorral, lakmézgával (sellak) vagy más enterális borítóanyaggal. A szirup az aktív vegyületeken kívül tartalmazhat szukrózt, mint édesítőszert és bizonyos tartósító-, festő-, színező- és ízesítőszereket. A fenti különféle kompozíciók előállításánál alkalmazott anyagoknak gyógyászatilag tisztának és az alkalmazott mennyiségben nem-toxikusnak kell lenniük.
A találmány szerinti vegyületek parenterális terápiás adagolás esetén oldat vagy szuszpenzió formájába alakíthatók. Ezek a kiszerelési módozatok legalább 0,1%ban tartalmazzák a fenti vegyületet, de mennyiségük 0,5-50 t% között változhat. Ezekben a készítményekben az aktív vegyületet olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy az megfelelő hatást fejtsen ki. A találmány szerinti gyógyászati készítmények előnyös módozatainál a parenterális dózisegységek 0,5-100 mg aktív vegyületet tartalmaznak.
Azon komponensek közül, melyeket az oldatok vagy szuszpenziók tartalmazhatnak, a következők említésre méltók: steril oldószer, mint például injektálásra alkalmas víz, sóoldat, kötött olajok, polietilén-glikolok, glicerin, propilén-glikol vagy más szintetikus oldószerek; antibakteriális szerek, mint például benzil-alkohol vagy metil-paraben; antioxidánsok, mint például aszkorbinsav vagy nátrium-biszulfát; kelátképző anyagok, mint például etilén-diamin-tetraecetsav; pufferek, mint például acetátok, citrátok, foszfátok; tónusállító anyagok, mint például nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális készítményeket bezárhatjuk kapszulákba, eldobható fecskendőkbe vagy különféle üvegből vagy műanyagból készült fiolákba.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy ezzel az oltalmi kört korlátoznánk.
7. példa
Pirido[3,4-b][ 1,4]benzoxazepin-6(5H)-on 2-(4-Amino-3-piridil-oxi)-benzoesav-metil-észter (7,5 g) dimetil-formamidban (25 ml) készült oldatát lassan adagoljuk nátrium-hidrid szuszpenziójához (60%-os olajos diszperzió, 1,4 g). A keveréket dimetilformamid és hexán oldatával (5 ml) mossuk. 1 óra elteltével a reakciókeveréket jeges vízzel elkeverjük, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. 5,5 g (84%) terméket kapunk. Analitikai mintát kristályosítunk abszolút etanolból, olvadáspont: 253-254 °C. .
Elemanalízis a C,2H8N2O2 képlet alapján: számított: C% 67,97; H% 3,80; N% 13,20; talált: 67,66; 3,88; 13,21.
2. példa
5-Metil-pirido[3,4-b][l ,4]benzoxazepin-6(5H)-onhidrogénklorid
Pirido[3,4-b][l,4]benzoxazepin-6(5H)-on (4,5 g) dimetil-formamidban (45 ml) készült oldatát lassan adagoljuk nátrium-hidridhez (60%-os olajos diszperzió,
0,9 g). Dimetil-formamid és hexán oldatával (6 ml) mossuk, jéggel hűtjük. A hidrogénfelszabadulás megszűnte után dimetil-szulfát (2,9 g) dimetil-formamidban (6 ml) készült oldatát adjuk az elegyhez. 1 óra elteltével a reakciókeveréket jeges vízzel keverjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel és telített nátrium-hidrogén-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot gyors („flash”)-kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, etil-acetát), 3,8 g (79%) terméket kapunk. A terméket propanolban végzett éteres hidrogén-kloridos kezeléssel hidrogénkloridsóvá alakítjuk. Az analitikai minta olvadáspontja 226228 °C (bomlik).
Elemanalízis a Ci3H|oN202.HCl képlet alapján:
számított: C% 59,43; H% 4,22; N% 10,67; talált: 59,34; 4,28; 10,59.
3. példa
5-(2-Dimetilamino-etil)-pirido[3,4-b][l,4]benzoxa45 zepin-6-(5H)-on-dimaleát
Pirido[3,4-b][l,4]benzoxazepin-6(5H)-on (4 g) dimetil-formamidban (50 ml) készült oldatához lassan adagolunk nátrium-hidridet (60%-os olajos diszperzió, 0,8 g), dimetil-formamid és hexán oldatával (5 ml) mossuk. A hidrogénfejlődés megszűnte után 2-dimetilamino-etil-klorid (3 g) dimetil-formamidban (5 ml) készült oldatát adjuk. 1 órán át 80 °C-on végzett keverést követően a reakciókeveréket hűtjük, jeges vízzel hűtjük, diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot „falsh’-kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, 10%-os diklór-metán-metanol-oldat). 3,5 g (65%) terméket kapunk olaj formájában. A terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (aluminagél, éter), és
HU 206 214 Β diinaleátsóvá alakítjuk át 2-propanolban végzett maleinsavas kezeléssel. Izopropanolból, majd ezt követően etanol-éter elegyből végzett átkristályosítással kapjuk az analitikai mintát, melynek olvadáspontja 114— 116 °C.
Elemanalizis a C16H|7N3O2.2C4H4O4 képlet alapján: számított: C% 55,92; H% 4,89; N% 8,15;
talált: 56,23; 5,05; 8,20.
4. példa
5-(3-Dimetilamino-propil)-pirido[3,4-b][l,4]benzoxazepin-6(5H)-on-dihidrogénklorid
Pirido[3,4-b][í;4]benzoxazepin-6(5H)-on (3 g) dimetil-formamidban (25 ml) készült oldatához jéggel hűtött nátrium-hidrid-szuszpenziót (60%-os olajos diszperzió, 0,6 g) adunk, dimetil-formamid és hexán oldatával (1 ml) mossuk. A hidrogénfejlődés megszűntével 3-dimetilamino-propil-klorid (3 g) dimetil-formamidban (5 ml) készült oldatát adjuk a keverékhez, 30 percen át 80 °C-on végzett keverést követően a reakciókeveréket hűtjük, jeges vízzel keverjük és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, 10%-os diklór-metán-metanol-oldat). 3 g (71%) terméket kapunk olaj formájában. A termékei dihidrogénklorid-sóvá alakítjuk 2-propanolban végzett éteres hidrogén-kloridos kezeléssel. 2-propanolból végzett átkristályosítással kapjuk az analitikai mintát, melynek olvadáspontja 244-246 °C (bomlik).
Elemanalízis a C|7H19N3O2.2HC1 képlet alapján: számított: C% 55,14; H% 5,72; N% 11,35; talált: 54,76; 5,83; 11,17.
5. példa
5-(2-Propon il )-p irido[3,4-b] [ 1,4]benzoxazepin6(5H)-on-hidrogénklorid
Pirido[3,4-b][l,4]benzoxazepin-6(5H)-on (6 g) dimetil-formamidban (75 ml) készült oldatát lassan nátrium-hidrid jéggel hűtött szuszpenziójához (60%-os olajos diszperzió, 1,2 g) adjuk, dimetil-formamid és hexán oldatával (5 ml) mossuk. A hidrogén fejlődés megszűnte után propargil-bromid (80 t%-os toluollal készült oldat, 4,6 g) dimetií-formamidban (10 ml) készült oldatát adjuk. 1 óra elteltével a reakciókeveréket jeges vízzel keverjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist szűrjük, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot „flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, 5%-os dikiór-metán-etil-acetát-oldat). 5,1 g (72%) terméket kapunk, melynek olvadáspontja 156-158 °C. A hidrogén-klorid-sót 2-propanolban végzett éteres hidrogén-kloridos kezeléssel kapjuk. 2-propanolból, majd ezt követően etanol-éter elegyből végzett átkristályosítással kapjuk az analitikai mintát, amelynek olvadáspontja 212-214 °C (bomlik).
Elemanalízis a C15HION202.HC1 képlet alapján: számított: C% 62,83; H% 3,87; N% 9,77; talált: 63,25; 3,81; 9,91.
6. példa
5-[4-(Pinolidin-1 -il)-1 -butinil] -pirido[3,4-b][l,4]benzoxazepin-6(5H)-on-dihidrogénklorid
5-(2-Proponil)-pirido[3,4-b][l,4]benzoxazepin6(5H)-on (2,6 g), pirrolidin (0,8 g) paraformaldehid (2,5 g) és rézklorid (0,1 g) dioxánban (25 ml) készült elegyét 30 percen át gőzfürdőn melegítjük, majd hűtjük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot „flash”-kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, 10%-os diklór-metán-metanol-oldat). A megfelelő frakciókat egyesítjük és dihidrogénkloridsóvá alakítjuk 2-propanolban végzett éteres hidrogén-kloridos kezeléssel. 2-propanolból végzett átkristályosítással 2,1 g (50%) terméket kapunk, melynek olvadáspontja 205-207 °C (bomlik).
Elemanalízis a C20Hi9N3O2.2HC1 képlet alapján: számított: C% 59,12; H% 5,21; N% 10,34; talált: 58,97; 5,16; 10,45.
7. példa
5.6- Dihidro-pirido[3,4-b][l,4]benzoxazepin-maIeát
Pirido[3,4-b][l,4]benzoxazepin-6(5H)-on (5,5 g) tetrahidrofuránban (100 ml) készült szuszpenziójához lítium-alumínium-hidridet (1 mol/literes tetrahidrofuránban készült oldat, 33 ml) adunk lassan. Egy óra elteltével az oldatot 50 ml éterrel hígítjuk, majd telített ammónium-klorid-oldattal lefojtjuk. A rétegeket elválasztjuk és a szerves fázist vízzel és telített nátriumhidrogén-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot „flash”kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, 10%-os diklórmetán-metanol-oldat). 4,4 g (86%) terméket kapunk. A terméket maleátsóvá alakítjuk 2-propanolban végzett maleinsavas kezeléssel. 2-propanolból, majd ezt követően etanol-éter elegyből végzett átkristályosítással kapjuk az analitikai mintát, amelynek olvadáspontja 157-159 °C (bomlik).
Elemanalízis a C|2Hi0N2O.C4H4O4 képlet alapján: számított: C% 61,14; H% 4,49; N% 8,92;
talált: 61,15; 4,37; 8,83.
8. példa
5-Acetil-5,6-dihidro-pirido[3,4-b][l,4]benzoxazepin
5.6- Dihidro-pirido[3,4-6][l,4]benzoxazepin (2,8 g) ecetsavanhidridben (15 ml) készült oldatát 1 órán át keverjük a környezet hőmérsékletén. A reakciókeveréket jégre öntjük, nátrium-karbonát-oldaítal lúgosítjuk és éténél extraháljuk. A szerves fázist vízzel, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot „flash”-kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, etil-acetát). 3 g (88%) terméket kapunk, melynek olvadáspontja 130-133 °C. A terméket hidrogénkloridsóvá alakítjuk etanolban végzett éteres hidrogén-kloridos kezeléssel. Etanol-éter elegyből végzett átkristályosítással kapjuk az analitikai mintát, amelynek olvadáspontja 225-227 °C (bomlik).
Elemanalízis a C (4H, 2N2O2.HC1 képlet alapján: számított: C% 60,76; H% 4,74; N% 10,13; talált: 60,69; 4,90; 10,10.
HU 206 214 Β
9. példa
5.6- Dihidro-5-metil-pirido[3,4-b][l,4]benzoxazepin-maleát
5.6- Dihidro[3,4-b][l,4]benzoxazepin (5,5 g) dimetil-formamidban (30 ml) készült oldatát jéggel hűtött nátrium-hidrid-szuszpenzióhoz (60%-os olajos diszperzió, 1,3 g) adjuk, hexán és dimetil-formamid oldatával (10 ml) mossuk. A hidrogénfejlődés megszűnte után dimetil-szulfát (3,8 g) dimetil-formamidban (10 ml) készült oldatát adjuk az elegyhez. 1 óra elteltével a reakciókeveréket jeges vízzel keverjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot „flash”-kromatográfíásan tisztítjuk (szilikagél, etil-acetát). 3,2 g (52%) terméket kapunk olaj formájában. A terméket maleátsóvá alakítjuk át 2-propanolban végzett maleinsavas kezeléssel. 2-propanolból, majd ezt követően etanoléter elegyből végzett átkristályosítással kapjuk az analitikai mintát, amelynek olvadáspontja 127-129 °C.
Elemanalízis a C|3H,2N2O.C H 0 képlet alapján: számított: C% 62,Ϊ9; H% 4,91; N% 8,53;
talált: 61,90; 4,86; 8,48.
10. példa
6-(4-Metil-1 -p iperaz i n il )-p irido [3,4-b][l ,4]benzoxazepin
Pirido[3,4-b][l,4]benzoxazepin-6(5H)-on (5 g) foszfor-oxi-kloridban (75 ml) készült oldatát 5 órán át refluxáltatjuk, majd ezt követően bepároljuk. Nmetil-piperazin (25 g) toluolban (200 ml) készült oldatát adjuk lassan az elegyhez, majd az oldatot 80 °C-on 1 órán át keverjük, majd hűtjük, vízzel keverjük, nátrium-karbonát-oldattal lúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiásán tisztítjuk (szilikagél, 5%-os diklór-metánmetanol-oldat). A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, bepároljuk, és a maradékot 10%-os éter-hexán elegyből kétszer átkristályosítjuk. 3,2 g (49%) terméket kapunk, melynek olvadáspontja 12-4—125 °C.
Elemanalízis a Ci7Hi8N4O képlet alapján: számított: C% 69,36; H% 6,16; N% 19,04;
talált: 69,37; 6,17; 18,93.
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben a-vonal jelentése adott esetben jelen levő kötés, s amennyiben az 5,6-pozícióban egyszeres kötés van,R jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilvagy 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, egy -(CH2)mNR3R4 képletű csoport, ahol R3 és R4 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és m jelentése 2 vagy 3, egy -CH2OCH képletű csoport vagy egy (a) képletű csoport, ahol n jelentése 0 vagy 1,R1 és R2 jelentése hidrogénatom, vagy \R1 és R2 a közbezárt szénatommal együtt egy C=O csoportot alkot; / amennyiben kettős kötés van az 5,6-pozícióban R és R* nem létezik, ésR2 egy (b) képletű csoportot jelent-, optikai izomerjeik és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogya) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyeknél R jelentése hidrogénatom, R1 és R2 \a közbezárt szénatommal egy C=O csoportot alkot, egy / (1) általános képletű vegyületet - a képletben R5 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport - egy bázissal reagáltatunk,b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyeknél az 5,6-pozicióban kettős kötés van és R2 jelentése egy (b) képletű csoport, egy (2) általános képletű vegyületet foszfor-tri- vagy -pentahalogeniddel vagy foszfor-oxihalogeniddel, majd ezt követően N-metil-piperazinnal reagáltatunk,c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyeknél R, R1 és R2 jelentése hidrogénatom, egy (2) általános képletű vegyületet alkálifém-hidriddel redukálunk,d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyeknél R jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, egy -(CH2)mNR3R4 képletű csoport, vagy egy-CH2C=CH képletű csoport, a-vonal, R1 és R2 jelentése a tárgyi kör szerinti, egy (I) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése hidrogénatom, avonal, R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott - egy (R6)2SO4 képletű vegyülettel - ahol R6 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport -, vagy egy R6Hal képletű vegyülettel - ahol Hal jelentése klór- vagy brómatom és R6 jelentése egy -(CH2)mNR3R4 képletű csoport, ahol R3, R4 és m jelentése a tárgyi körben megadott, vagy egy -CH2=CH csoport - reagáltatunk,e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol a-vonal R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott és R jelentése egy (a) képletű csoport, egy (I) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése -CH2C=CH képletű csoport, R1, R2 és a - vonal jelentése a tárgyi körben megadott - egy (10) képletű tercier aminnal - a képletben m jelentése a tárgyi körben megadott-és foimaldehiddel reagáltatunk,f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyeknél R jelentése 2-6 szénatomszámú alkanoilcsoport, R1, R2 és a- vonal jelentése a tárgyi körben megadott, egy (I) általános képletű vegyületet - ahol a képletben R jelentése hidrogénatom,R1, R2 és a- vonal jelentése a tárgyi körben megadott-egy (R7O)2CO képletű anhidriddel (ahol R7 jelentése 1-5 szénatom számú alkilcsoport) reagáltatunk, majd kívánt esetben sót képezünk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél az 5,6-po7HU 206 214 Β zícióban egyszeres kötés van, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás 5-metil-pirido[3,4-b][l,4]benzoxazepin-6(5H)-on vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 4. A 2. igénypont szerinti eljárás 5-(2-dimetilaminoetil)-pirido[3,4-b][l,4]benzoxazepin-6(5H)-on vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk,
- 5. A 2. igénypont szerinti eljárás 5-acetil-5,6-dihidropirido[3,4-b][l,4]benzoxazepin vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 6. A 2. igénypont szerinti eljárás 5-metil-5,6-díhidropirido[3,4-b][l,4]benzoxazepin vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél az 5,6-pozícióban kettős kötés van, és R2 jelentése egy (b) képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (a) eljárásban lítium-hidridet, nátrium-hidridet vagy kálium-hidridet alkalmazunk bázisként.
- 9. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-8. igénypontok bármelyike szerint előállított valamely (I) általános képletű hatóanyagot - ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti a gyógyászatban szokásosan alkalmazott hordozó- és/vagy vivőanyagokkal, és adott esetben szinergetikus hatást nem mutató más hatóanyagokkal öszszekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy antidepresszáns, fájdalomcsillapító és/vagy memóriazavarokat enyhítő aktivitású gyógyászati készítményt alakítunk ki.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/394,613 US4940704A (en) | 1989-08-16 | 1989-08-16 | Pyrido[3,4-b][1,4]benzoxazepines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU904999D0 HU904999D0 (en) | 1991-01-28 |
| HUT57776A HUT57776A (en) | 1991-12-30 |
| HU206214B true HU206214B (en) | 1992-09-28 |
Family
ID=23559707
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU904999A HU206214B (en) | 1989-08-16 | 1990-08-14 | Process for producing pyrido/63,4-b//1,4/benzoxazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4940704A (hu) |
| EP (1) | EP0413300A1 (hu) |
| JP (1) | JPH0386886A (hu) |
| KR (1) | KR910004627A (hu) |
| AU (1) | AU6101990A (hu) |
| FI (1) | FI904017A7 (hu) |
| HU (1) | HU206214B (hu) |
| IE (1) | IE902956A1 (hu) |
| IL (1) | IL95376A0 (hu) |
| NO (1) | NO903591L (hu) |
| PT (1) | PT95005A (hu) |
| ZA (1) | ZA906447B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2024071C (en) * | 1989-08-29 | 2002-06-04 | Karl D. Hargrave | Pyrido [2, 3-b] [1,5]benzoxazepin (and thiazepin)-5 (6h)-ones and-thiones and their use in prevention or treatment of hiv infection |
| BE1004596A4 (fr) | 1990-09-26 | 1992-12-22 | Therabel Res S A N V | Derives de methylpiperazinoazepine, leur preparation et leur utilisation. |
| GB9109557D0 (en) * | 1991-05-02 | 1991-06-26 | Wellcome Found | Chemical compounds |
| JP2752516B2 (ja) * | 1991-10-10 | 1998-05-18 | テラベル リサーチ エス ア／エヌ ヴェ | メチルピペラジノアゼピン誘導体およびこれを含有した組成物 |
| US5393752A (en) * | 1992-05-26 | 1995-02-28 | Therabel Research S.A./N.V. | Methylpiperazinoazepine compounds, preparation and use thereof |
| WO2023201312A2 (en) * | 2022-04-14 | 2023-10-19 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods of treating ocular fibrotic pathologies |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3123614A (en) * | 1964-03-03 | Dihydropyridobenzqxazepine | ||
| US3450684A (en) * | 1963-07-24 | 1969-06-17 | Du Pont | Fluorocarbon polyethers |
| GB1050565A (hu) * | 1964-03-20 | |||
| DE1470367A1 (de) * | 1964-04-21 | 1969-11-13 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung substituierten 5,6-Dihydro-6-oxopyrido[2,3-b][1,4]benzoxazepinen |
| CH484180A (de) * | 1965-06-23 | 1970-01-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von Oxazaheterocyclen |
| US3849424A (en) * | 1970-04-06 | 1974-11-19 | Squibb & Sons Inc | Process for preparing dihydropyridobenzoxa(or thia)zepines,intermediates and derivatives |
| US4221714A (en) * | 1979-08-03 | 1980-09-09 | American Cyanamid Company | 11-(1,2,3,6-Tetrahydro-substituted-4-pyridyl)-dibenz[b,f][1,4]oxazepines |
| JPS57106673A (en) * | 1980-12-24 | 1982-07-02 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Dibenzo(b,f)(1,4)oxazepin derivative |
-
1989
- 1989-08-16 US US07/394,613 patent/US4940704A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-08-14 IL IL95376A patent/IL95376A0/xx unknown
- 1990-08-14 FI FI904017A patent/FI904017A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-08-14 HU HU904999A patent/HU206214B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-08-14 KR KR1019900012494A patent/KR910004627A/ko not_active Withdrawn
- 1990-08-14 EP EP90115554A patent/EP0413300A1/en not_active Withdrawn
- 1990-08-15 JP JP2214477A patent/JPH0386886A/ja active Pending
- 1990-08-15 NO NO90903591A patent/NO903591L/no unknown
- 1990-08-15 AU AU61019/90A patent/AU6101990A/en not_active Abandoned
- 1990-08-15 ZA ZA906447A patent/ZA906447B/xx unknown
- 1990-08-15 IE IE295690A patent/IE902956A1/en unknown
- 1990-08-16 PT PT95005A patent/PT95005A/pt not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0386886A (ja) | 1991-04-11 |
| IL95376A0 (en) | 1991-06-30 |
| NO903591L (no) | 1991-02-18 |
| HUT57776A (en) | 1991-12-30 |
| ZA906447B (en) | 1991-05-29 |
| AU6101990A (en) | 1991-02-21 |
| EP0413300A1 (en) | 1991-02-20 |
| PT95005A (pt) | 1991-04-18 |
| FI904017A0 (fi) | 1990-08-14 |
| NO903591D0 (no) | 1990-08-15 |
| IE902956A1 (en) | 1991-02-27 |
| HU904999D0 (en) | 1991-01-28 |
| KR910004627A (ko) | 1991-03-29 |
| FI904017A7 (fi) | 1991-02-17 |
| US4940704A (en) | 1990-07-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH054983A (ja) | イソキノリノン誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する５−ｈｔ３ レセプター拮抗剤 | |
| EP1325009B1 (en) | Amino-substituted tetracyclic compounds useful as anti-inflammatory agents and pharmaceutical compositions comprising same | |
| AU5757999A (en) | (1,2,4)triazolo(1,5-c)pyrimidine derivatives | |
| AU2002211827A1 (en) | Amino-substituted tetracyclic compounds useful as anti-inflammatory agents and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JP4964388B2 (ja) | ５−アミノアルキルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン | |
| JPH0433791B2 (hu) | ||
| HU206214B (en) | Process for producing pyrido/63,4-b//1,4/benzoxazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| IE61006B1 (en) | New tricyclic amines derived from 2,3,5,6,7,8-hexahydronaphto (2,3-b) furan and from 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5H-benzocyclohepta (2,3-b) furan, the processes for preparing them and the pharmaceutical compositions which contain them | |
| US4940789A (en) | 10,11-dihydro-5-alkyl-12-substituted-10,5-(iminomethano)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes as neuroprotectant agents | |
| US4942143A (en) | Imidazothiadiazine derivatives, and their use as medicaments | |
| HU190710B (en) | Process for preparing 2-/4-piperazinyl/-4-phenyl-quinazoline derivatives | |
| HU204821B (en) | Process for producing endo-n-braces open brackets open (8-methyl-8-azabicyclo/3,2,1/octan-3/yl)-amino brackets closed -carbonyl braces closed-2-(cyclopropylmethoxy)-benzamide, its salts and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| EP0032856A1 (fr) | Nouveaux dérivés de dihydro-2,3-imidazo(1,2-b)pyridazines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| US4994448A (en) | Condensed quinolinium and isoquinolinium derivatives | |
| JP3090500B2 (ja) | ピリド〔３，４−ｂ〕ピロロ〔１，２−ｅ〕〔１，４，５〕オキサジアゼピンおよび関連する同族体 | |
| US5508401A (en) | Substituted dibenzo[a,d]cycloheptene NMDA antagonists | |
| JPH0291063A (ja) | 新規な６，１１‐ジヒドロ‐ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕〔１，２，５〕チアジアゼピン‐５，５‐ジオキシド誘導体，その塩及びその製造法 | |
| HU208077B (en) | Process for producting pharmaceutical compositions against vomiting and nausea, comprising ergoline derivatives | |
| HU195221B (en) | Process for producing substituted 2,3-dihydro-6-hydroxy-pyrimido/2,1-f/purine-4,8/1h,9h/-diones | |
| EP0119541A1 (en) | Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno-benzoxepins, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| EP0430114B1 (en) | Hexahydro-1H-quino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepines and related compounds, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments | |
| CA2023312A1 (en) | Pyrido {3,4-b] [1,4]benzoxazepines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US4576960A (en) | 6,11-Dihydro-11-oxo-dibenz[b,e]oxepin derivatives | |
| US5112829A (en) | Hexahydro-1H-quino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepines and related compounds | |
| EP0395065A1 (en) | Tetrahydroisoquino [2,1-c] [1,3] benzodiazepines, a process for their preparation and their use as medicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |