HU206203B

HU206203B - Process for producing acyl derivatives of hydroxypyrimidines

Info

Publication number: HU206203B
Application number: HU894552A
Authority: HU
Inventors: Frederick Judson Walker; John Lawrence Lamattina
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1987-12-02
Filing date: 1987-12-02
Publication date: 1992-09-28
Also published as: CN1033379A; DE3879410T2; EP0319170B1; RU2036909C1; JPH0725740B2; FI893648A7; DK671188A; NO893105L; JPH01250364A; DE3879410D1; NO893105D0; EP0319170A2; NZ227163A; YU47013B; EP0319170A3; EG19003A; IE63456B1; ZA888969B; CA1336516C; WO1989005295A1

Description

A találmány tárgya eljárás új, acilezett hidroxilcsoporttal helyettesített gyűrűs vegyületek, részletesebben a 6-os helyzetben helyettesített - 2-(helyettesített amino)-4-helyettesített-5 -hidrox i-p irim id in -származékok acilszármazékainak, valamint az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására. A jelen találmány szerinti vegyületek előállításához kiindulási anyagként felhasználható, és a leukotrién-szintézist gátló hidroxivegyületeket ismertet a 0210044 számú európai szabadalmi leírás.

Bray és munkatársai [Biochem. J., 48, 400. (1951)] ismertetik a 2-amino-4,6-dimetil-5-hidroxi-pirimidin előállítását, de nem írnak e vegyület gyógyászati vagy más hasznosságáról.

A 2045756 számú brit szabadalom leírja, hogy a 2-izopropil-amino-5-hidroxi-pirimidint az izomsorvadás kezelésére lehet használni. Ez a korábbi bejelentés nem ír le olyan analóg vegyületeket, amelyekben a pirimidingyűrfl 4-es és 6-os helyzetéhez helyettesítő csoport kapcsolódna.

A Chemical Abstracts [94, 121446 z (1981)] ismerteti a 2-dimetil-amino-4,6-dífenil-5-hidroxi-pirimidint, de nem említi e vegyület gyógyászati hasznosságát vagy más tulajdonságát.

A jelen bejelentő korábbi, 194186 sz. magyar szabadalmi leírása ismerteti a jelen találmány szerinti vegy lilétekkel hasonló farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező 2-amino-4-metil-5-hidroxi-pirimidin-származékokat.

Az asztma kezelése jelenleg arra összpontosul, hogy a hörgőtágító szerek alkalmazása révén csökkenteni igyekeznek a hörgők akut (heveny) görcsét. Az a vélemény alakult ki, hogy a hörgők akut görcse nem más, mint egy krónikus (idült) gyulladásos folyamat kézzelfogható megnyilvánulási formája.

A leukotriéneknek szerepük van mind a hörgők görcsében, mind a krónikus gyulladásos folyamatokban. Ismeretes, hogy e vegyületek erős hatású értágítók és kemotaktikus (a sejtek mozgását befolyásoló) szerek. E vegyületek az allergiás reakciók során is termelődnek, és hatásukra in vitro körülmények között a tüdőszövet lassan összehúzódik. Mindezek alapján feltehető, hogy valamely olyan vegyület, amely gátolja a leukotriénszintézist, használható volna az asztma és más tüdőbetegségek kezelésére.

A krónikus gyomorfekélyt és nyombélfekélyt (amelyeket közös néven peptikus fekély néven említenek) többféle módon kezelik, ilyen kezelési módok például a különleges étrendek, a gyógyszeres kezelés és a sebészi beavatkozás, a beteg állapotának súlyosságától függően. A gyomor hiperaciditása (kórosan magas savtartalma) és a peptikus fekélyek kezelésében különösen értékes hatóanyagok a hisztamin-H₂ receptor antagonisták, amelyek meggátolják, hogy a hisztamin, ez az élettanilag hatásos vegyület az állati szervezetben kifejtse hatását a H^-receptorokra, és ezáltal e hatóanyagok a gyomorsav kiválasztását is gátolják.

A jelen találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, ahol

R] jelentése hidrogénatom;

R₂ jelentése fenil-(3-8 szénatomos)-alkil-csoport;

R₃ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; R₄ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; R₅ jelentése 1-10 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

1- 7 szénatomot tartalmazó alkiloxicsoport, fenilcsoport, helyettesített fenilcsoport, fenoxicsoport, tienilcsoport, fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport,

2- 3 szénatomot tartalmazó karboxi-alkil-csoport vagy

-NR₆R₇ átlalános képletű csoport, ahol

R₆ és R₇jelentése egymástól függetlenül 1-7 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, ahol a fenti helyettesített fenilcsoportban szereplő fenilcsoport egy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, dietilamino-metilén-, morfolino-(l-7 szénatomos alkil-csoporttal helyettesített vegyületek, továbbá ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói, valamint az R_s helyén 2-3 szénatomot tartalmazó karboxi-alkil-csoportot tartalmazó ilyen vegyületek gyógyászatilag elfogadható bázisokkal képzett addíciós sói előállítására.

A találmány szerinti vegyületek egyik előnyös csoportját azok az (I) általános képletű vegyületek alkotják, ahol

Rí jelentése hidrogénatom,

R₂ jelentése fenil-(3-6 szénatomos)-alkil-csoport,

R₃ és R₄ jelentése egyaránt metilcsoport, és Rj jelentése a fenti:

előnyösek továbbá e vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói, valamint az R₅ helyén 2-3 szénatomot tartalmazó karboxi-alkil-csoportot tartalmazó ilyen vegyületek gyógyászatilag elfogadható bázisokkal képzett addíciós sói.

Különösen előnyösek azok a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek. ahol R, jelentése hidrogénatom,

R₂ jelentése fenil-(3—6 szénatomos)-alkil-csoport.

R₃ és RJelentése egyaránt metilcsoport, és Rj jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, előnyösek továbbá e vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.

A jelen találmány szerinti különösen előnyös vegyületek a következők:

5-acetoxi-4,6-dimetil-2-(6-fenil-hexil-amino)-pirimidin és a 4,6-dimetil-2-(6-fenil-hexil-amino)-5-(etoxiformil)-oxi-pirimidin.

A jelen találmány szerinti további különös vegyületeket ismertet az alábbiakban leírt 2-11. és 13-19. példa.

A jelen találmány szerinti előnyös készítmények a fentiekben különösként említett vegyületeket tartalmazzák, és az előnyös készítmények a fentiekben említett előnyös vegyületeket tartalmazzák.

A jelen találmány szerinti, és a fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyületekkel és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóival emlősök tüdőbetegségeit, asztmás, allergiás vagy gyulladásos betegségeit kezelhetjük.

Az R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ és R₇ csoportok fenti meghatá2

HU 206203 Β rozásában az „alkilcsoport” kifejezés telített, egyértékű, egyenes vagy elágazó láncú alifás szénhidrogéncsoportot, például metilcsoportot, etilcsoportot, propilcsoportot, butilcsoportot, tercier-butil-csoportot, hexilcsoportot, oktilcsoportot, 2-etil-hexil-csoportot és más, * hasonlókat jelent.

Az R₂ és R₅ csoportok fenti meghatározásában a „fenil-alkil-csoport” kifejezés olyan csoportokat jelent, amelyekben egy fenilcsoport egy telített, kétértékű, egyenes vagy elágazó láncú alifás szénhidrogén-csoporthoz kapcsolódik. Ilyen fenil-alkil-csoport például a fenil-metil-csoport, fenil-etil-csoport, fenil-propil-csoport, fenil-butil-csoport, fenil-pentil-csoport, fenil-hexil-csoport, fenil-oktil-csoport és más, hasonlók.

A találmány szerinti vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű, ahol R,,R₂, R₃ és R₄ jelentése az (I) általános képletre megadott, vegyületet egy acilezőszerrel acilezünk. Az (II) általános képletű vegyületeket a 0210044 számú európai szabadalmi leírás ismerteti.

Az említett acilezőszer lehet például valamely aktív észter, egy anhidrid (például ecetsav-anhidrid vagy borostyánkősav-anhidrid) vagy egy savklorid. így például az acilezőszer lehet egy (III) általános képletű, ahol X jelentése klóratom vagy brómatom, és R₅ jelentése az (I) általános képletre megadott, vegyület.

Másrészt, az acilezőszer lehet valamely (IV) általános képletű, ahol

R₈ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport (például izobutilcsoport), és

R₅ jelentése az (I) általános képletű vegyületre megadott, azzal a megkötéssel, hogy R₅ jelentése dialkil-amino-csoporttól csak eltérő lehet, vegyület is.

A jelen találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a jelen találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű hidroxi-pirimidin-származékot egy semleges oldószerben, például diklór-metánban vagy dietil-éterben, egy bázis, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében, vízmentes, semleges atmoszférában, például száraz nitrogén- vagy száraz argonatmoszférában reagáltatjuk az acilezőszerrel. Eljárhatunk úgy is, hogy egy bázist, például piridint használunk oldószerként. A reakcióelegyet előnyösen -20 °C és 50 °C közötti, még előnyösebben 0 °C körüli hőmérsékleten tartjuk 0,5-24 órán át, a reakció általában körülbelül 2 órát vesz igénybe. Az acilezés után a kapott terméket egy savval, például foszforsavval kezelhetjük, ' és így savaddíciós sót képezünk, vagy pedig kezelhetjük a terméket egy bázissal, például nátrium-hidroxiddal is, és így egy bázissal képzett addíciós sót állítunk elő.

Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit a szokásos ismert módszerekkel úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű szabad bázis oldatát vagy szuszpenzióját egy gyógyászatilag elfogadható sav kémiailag egy egyenértéknyi mennyiségével kezeljük. A sók elkülönítése céljából a szokásos, ismert oldatkoncentrációkat és kristályosítási módszereket alkalmazzuk. E célra alkalmas savak például az ecetsav, tejsav, borostyánkősav, maleinsav, borkősav, citromsav, glükonsav, aszkorbinsav, benzoesav, fahéjsav, fumársav, kénsav, foszforsav, sósav, bróm-hidrogén, jód-hidro5 gén, szulfaminsav, a szulfonsavak, mint például a metán-szulfonsav, benzol-szulfonsav és más, hasonló savak. Savként előnyösen foszforsavat használunk.

' Az R₅ helyén 2-3 szénatomot tartalmazó karboxi-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek bázisokkal képzett addíciós sóit a szokásos, ismert módon úgy készítjük el, hogy egy ilyen (I) általános képletű vegyületet egy szervetlen bázis, például egy alkálifémhidroxid vagy egy alkáliföldfém-hidroxid kémiailag 1 egyenértéknyi mennyiségével reagáltatunk.

Az (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói gátolják a leukotrién-szintézist, és ezáltal különféle tüdőbetegségek, gyomor- és bélrendszeri, allergiás, gyulladásos megbetegedések, továbbá bőrbetegségek és a szív- és érrendszer za20 varai kezelésére használhatók. Akár önmagukban, akár más hatóanyagokkal kombinálva e vegyületek különösen alkalmasak emlősök, beleértve az embereket is, bizonyos betegségeinek a kezelésére, ilyen betegségek például az asztma, bronchitisz, bizonyos tüdőbetegségek, mint pél25 dául a tüdő kórosan magas vérnyomása vagy alacsony oxigénellátása, továbbá a peptikus fekélyek, pikkelysömör, ízületi gyulladás, a belek gyulladásos megbetegedése, valamint bizonyos szív- és érrendszeri betegségek, mint például a heveny szívinfarktus.

Habár nem kívánunk ragaszkodni egy adott elmélethez, úgy véljük, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek in vivő a megfelelő 5-hidroxi-származékokká hidrolizálnak el.

A különféle fenti betegségek kezelése céljából az (I) általános képletű vegyületeket többféle szokásos, ismert módon adagolhatjuk a kezelésre szoruló betegeknek, így például alkalmazhatunk orális (szájon át való) kezelést, injekciós kezelést, helyi kezelést, továbbá bevihetjük a hatóanyagot egy aeroszolos vivőanyaggal is, amelyet a beteg belélegezhet.

Az (I) általános képletű hatóanyagoknak a gyógyászati hatás kifejtéséhez szükséges dózisa általában naponta és testtömegkilogrammonként 0,01 mg és 100 mg között, és előnyösen 0,1 mg és 50 mg között van.

Habár az (I) általános képletű vegyületeket adagolhatjuk önmagukban is, mégis általában valamely olyan gyógyászati vivőanyaggal együtt adagoljuk őket, amely vivőanyagot az adagolás módjának és a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően válasz50 tünk ki. így például orális adagolásra tablettákat használhatunk, amelyek bizonyos töltőanyagokat, például keményítőt vagy tejcukrot tartalmaznak, ugyancsak orális adagolásra alkalmasak a kapszulák, amelyekben a hatóanyag vagy önmagában, vagy más töltőanyagok kíséretében van jelen. Ugyanígy orálisan adagolhatunk oldatokat és szuszpenziókat, amelyek ízesítő és színező anyagokat is tartalmazhatnak. Állatok kezelése esetében a hatóanyagokat általában az állatok takarmányába vagy ivóvizébe keverjük. Parenterális (gyomor- és bél60 rendszer megkerülésével adagolt) injekciók lehetnek

HU 206 203 Β például steril vizes oldatok, amelyek további oldott anyagokat is tartalmazhatnak, például annyi glükózt, amelynek révén az oldat izotóniás (a vérrel azonos ozmózisnyomású) lesz. Helyi alkalmazásra a hatóanyagokból készíthetünk oldatokat, szuszpenziókat, géleket, krémeket vagy kenőcsöket, az ilyen készítmények előnyösen tartalmaznak egy vagy több olyan töltőanyagot, amely megakadályozza vagy késlelteti a hatóanyagok lebomlását, ilyen adalékanyagok például az aszkorbinsav, a nátrium-hidrogén-szulfit és a ditio-treit, további szokásos adalékok például a pH adott értéken tartására szolgáló reagensek, például a nátrium-hidroxid, sósav vagy a nátrium-hidrogén-karbonát.

Az (I) általános képletű vegyületeknek egy tüdőbetegség (például asztma), egy allergiás betegség, egy bőrbetegség (például pikkelysömör) vagy egy gyulladásos megbetegedés kezelésében várható hatékonyságát úgy határozhatjuk meg, hogy egy szabvány vizsgálattal kimérjük, milyen mértékben képes a hatóanyag a ciklooxigenáz enzimet és a lipoxigenáz enzimet gátolni, e mérést patkány bazofil (bázikus színezékkel festhető) leukémia sejteken (rat basophil leukémia, RBL-1 sejteken) végezzük. E mérést a Jakschick és munkatársai által leírt módon [Prostaglandins, 16, Τ33-74Ί. (1978)], úgy végezzük, hogy az RBL-1 sejteket monolayer (egyetlen sejtnyi vastagságú réteg) formában, forgatott (spinner) tenyészetben egy vagy két napon át olyan Eagle-féle minimális esszenciális táptalajon tenyésztjük, amely 15%, hevítés útján ínaktíváit borjúmagzatszérumotésegy antibiotikumokból és gombaellenes szerekből álló keveréket is tartalmaz. Ezután a sejteket lecentrifugáljuk, kimossuk, és egy pufferoldattal inkubáljuk. A sejtszuszpenzió egy 0,5 ml térfogatú részletét 10 percig 30 °C hőmérsékleten a vizsgálandó vegyület dimetil-szulfoxiddal készült oldatának 1 μ! térfogatú részletével előinkubáljuk. Az inkubációt azzal indítjuk be, hogy a sejtszuszpenzióhoz egyszerre hozzáadjuk (^l4C)-arahidonsav etanollal készült oldatának 5 μΐ-nyi mennyiségét, és az A-21387 jelzésű kalcium-ionofór dimetil-szulfoxiddal készült oldatának 2 μΐ térfogatú részletét, így a két anyag végső koncentrációja 5 mólos, illetve 7,6 mólos lesz. 5 perc múlva az inkubálást úgy fagyasztjuk be, hogy a mintákhoz hozzáadunk 0,27 ml acetonitril-ecetsav elegyet, ahol e két összetevő aránya 100:3.

A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. A példákban megadott olvadáspontértékek nem korrigáltak.

1. példa

5-Acetoxi-4,6-dimetil-2-(6-fenil-hexil-amino)-pirimidin

0,53 mg (1,77 mmól) 4,6-dimetil-5-hidroxi-2-(6-fenil-hexil-amino)-pirimidint feloldunk 10 ml vízmentes diklór-metánban, és az oldatot 0 °C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában először 0,25 ml trietil-aminnal, majd 0,18 g (1,77 mmól) ecetsav-anhidriddel kezeljük. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd az illékony részeket egy forgó rendszerű desztilláló készülékben ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml etil-acetát4 bán, az oldatot háromszor 75 ml vízzel, majd egyszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és megszárítjuk. A szárítószer kiszűrése után a szűrletről az oldószert egy forgó rendszerű desztilláló készülékben ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 1:3 arányú elegyét használjuk. Ily módon 0,45 g terméket kapunk, op.: 63-65 °C.

Tömegspektrum: m/e = 341.

'H-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 7,01 (bs, 5H),

5,03-4,78 (m, IH), 3,41-3,15 (m, 2H), 2,70-2,41 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,71-1,43 (m,

10H).

IR-spektrum (CHC1₃): 3445, 1763, 1763, 1583,

1517 cm-'.

2. példa

5-BenzoiloxÍ-4,6-di>netil-2-(6-fenil-hexÍl-amino)pirimidin

0,5 g (1,7 mmól) 4,6-dimetil-5-hidroxi-2-(6-fenilhexil-amino)-pirimidint feloldunk 20 ml piridinben, az oldatot nitrogénatmoszférában 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 0,2 ml (1,7 mmól) benzoil-kloridot. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd 100 ml vízre öntjük, és háromszor 25 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kromatografáljuk, ily módon 0,41 g terméket kapunk, op.: 79-80 °C. Tömegspektrum: m/e = 403.

¹ H-NMR-spektrum (CHCIJ, delta: 8,23 (d, 5 Hz, 2H),

7,62-7,10 (m, 8H), 5,04-4.98 (m, IH), 3,36 (q, 7,

Hz, 2H), 2,56 (t, 5 Hz, 2H), 2,18 (s, 6H), 1,681,30 (m,8H).

IR-spektrum (KBr): 1740, 1600, 1580, 1550 cm^_i. Analízis a C₂₅H₂₉N₃O₂ képlet alapján: számított: C: 74,41, H: 7,24, N: 10,41; talált: C: 74,46, H: 7,04, N: 10,17.

3. példa

4,6-Dimetil-2-(6-fenil-hexil-amino)-5-(o-toluoiloxi)pirimidin

A 2. példában leírthoz hasonló módon eljárva, és 0,75 g (2,5 mmól) 4,6-dimetil-2-(6-fenil-hexil-amino)5-hidroxi-pirimidinből kiindulva 0,25 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 52-53 °C.

Tömegspektrum: m/e = 417.

'H-NMR-spektrum (CDClj, delta: 8,15 (d, 4 Hz, IH),

7,46-7,10 (rn, 8H), 4,98 (bs, IH), 3,37 (q, 5, 3 Hz,

2H), 2,66 (s, 3H), 2,60 (t, 4 Hz, 2H), 2,23 (s, 6H),

1,68-1,30 (m, 8H).

IR-spektrum (CHC1₃): 1740, 1580 cm^-1.

Analízis a C₂₆H₃₁N₃O₂ képlet alapján:

számított: C: 74,79, H: 7,48, N: 10,05; talált: C: 74,65, H: 7,55, N: 10,10.

4. példa

5-Kaproiloxi-4,6-dimetil-2-(6-fenil-hexil-amino)pirimidin

A 2. példában leírtakhoz hasonló móson eljárva, és 0,75 g (2,5 mmól) 4,6-dimetil-5-hidroxi-2-(6-fenil-he1

HU 206 203 Β xil-amino)-pirimidinből kiindulva 0,71 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 44-45 °C.

Tömegspektrum: m/e = 383.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 7,26-7,10 (m, 5H),

5,03 (bs, IH), 3,32 (q, 5, 3 Hz, 2H), 2,62-2,48 (m,

4H), 2,14 (s, 6H), 1,78-0,88 (m, 15H).

IR-spektrum (CHC1₃): 1750,1600,1580 cm-*.

Analízis a C2₃H₃₃N₃O₂ képlet alapján: számított: C: 72,03, H: 8,67, N: 10,96; talált: C: 71,85, H: 8,65, N: 10,69.

5. példa

4.6- Dimetil-5-(5 -fenil-pentil-karbonil-oxÍ)-2 -(6-fenil-hexil-amino)-pirimidin

A 2. példában leírthoz hasonló módon eljárva, és 0,75 g (2,5 mmól) 4,6-dimetil-5-hidroxi-2-(6-fenil-hexil-amino)-pirimidinből kiindulva 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 72-73 °C.

Tömegspektrum: m/e = 459.

'H-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 7,28-7,06 (m,

10H), 4,88 (bs, IH), 3,32 (q, 5, 3 Hz, 2H), 2,68-2,50 (m, 6H), 2,12 (s, 6H), 1,84-1,28 (m, 12H). IR-spektrum (KBr): 1750,1600,1580 cm-'.

Analízis a C₂₉H₃₇N₃O₂ képlet alapján: számított: C: 75,78, H:8,ll, N: 9,14; talált: C: 75,46, H: 7,87, N: 8,99.

6. példa

4.6- Dimetil-5 -[p-(N,N-dietil-amino-metil)-benzoiloxi]-2-(6-fenil-hexil-amino)-pirímidin

Az 1. példában leírthoz hasonló móson eljárva, és 0,75 g (2,5 mmól) 4,6-dimetil-5-hidroxi-2-(6-fenil-hexil-amino)-pirimidinböl kiindulva 0,62 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 49-51 °C.

Tömegspektrum: m/e = 488.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 8,10 (d, 4 Hz, 2H),

7,47 (d, 4 Hz, 2H), 7,30-7,06 (m, 5H), 4,92 (bs, IH),

3,62 (s, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,64-2,44 (m, 6H), 2,20 (s, 6H), 1,70-1,28 (m, 8H), 1,04 (t, 3 Hz, 6H). IR-spektrum (CHC1₃): 1740,1580 cm^-1.

Analízis a C₃₀H₄₀N₄O₂ képlet alapján: számított: C: 73,74, H: 8,25, N: 11,47; talált: C: 73,40, H: 8,25, N: 11,25.

7. példa

4.6- DimetU-2-(6-fenil-hexil-amino)-5-szukcinoiloxipirimidin

Az 1. példában leírthoz hasonló módon eljárva, és 0,75 g (2,5 mmól) 4,6-dimetil-5-hidroxi-2-(6-fenil-hexil-amino)-pirimidinből és 0,25 g (2,5 mmól) borostyánkósav-anhidridből kiindulva 0,45 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 171-172 °C.

Tömegspektrum: m/e - 399.

'H-NMR-spektrum (DMSO-d₆), delta: 7,24-6,90 (m,

6H), 3,21-3,09 (m, 2H), 2,80-2,48 (m, 6H), 2,04 (s,

6H), 1,58—1,22 (m, 8H).

IR-spektrum (KBr): 1700,1595 cm¹.

Analízis a képlet alapján:

számított: C: 66,15, H: 7,32, N: 10,52; talált: C: 65,75, H: 7,24, N: 10,41.

8. példa

4.6- Dimetil-5-[p-(morfolino-metil)-benzoiloxi]-2(6-fenil-hexil)-amino-pirimidin

Az 1. példában leírthoz hasonló módon eljárva, és 0,78 g (2,33 mmól) 4,6-dimetil-5-hidroxi-2-(6-feniIhexil-amino)-pirimidinből és 2,8 mmól p-(morfolinometil)-benzoil-kloridból kiindulva 0,43 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 81-84 °C.

Tömegspektrum: m/e = 502.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 8,00 (d, 4 Hz, 2H),

7,35 (d, 4 Hz, 2H), 7,20-7,00 (m, 5H), 4,9 (m, IH),

3,70-3,30 (m, 8H), 2,58-2,30 (m, 4H), 2,16 (s, 6H),

1,64-1,28 (m, 8H).

IR-spektrum (CHC1₃): 1739,1582 cm^-1.

Analízis a ^Η₃₈Ν₄Ο₃ képlet alapján:

számított: C: 71,68, H:7,62, N: 11,15; talált: C: 71,83, H: 7,70, N: 10,98.

9. példa

4.6- Dimetil-2-(6-fenil-hexil-amino )-5 -propanoiloxipirimidin

A 2. példában leírthoz hasonló módon eljárva, és 0,94 g (3,12 mmól) 4,6-dimetil-5-hidroxi-2-(6-fenilhexil-amino)-pirimidinből kiindulva 0,76 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 66-67 °C.

Tömegspektrum: m/e = 355.

'H-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 7,21-7,01 (m, 5H),

4,95 (bs, IH), 3,34-3,21 (m, 2H), 2,61-2,42 (m,

4H),2,12 (s,6H), 1,64-1,21 (m, 11H).

IR-spektrum (CHC1₃): 1756,1579 cm-'.

Analízis a C₂₁H₂₉N₃O₂ képlet alapján: számított: C: 70,75, H: 8,22, N: 11,82; talált: C: 70,99, H: 7,92, N: 11,91.

10. példa

4.6- Dimetil-2-(6-fenil-hexil-amino)-5-(2-tenoil-oxi)pirimldin

A 2. példában leírthoz hasonló módon el járva, és 0,88 g (2,95 mmól) 4,6-dimetil-5-hidroxi-2-(6-fenilhexil-amino)-pirimidinből kiindulva 0,83 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 91-93 °C.

Tömegspektrum: m/e - 409.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 7,91 (d, 2 Hz, IH),

7,62 (d, 2 Hz, IH), 7,24-7,10 (m, 6H), 4,97 (bs, IH),

3,32 (q, 7, 5 Hz, 2H), 2,57 (t, 4 Hz, 2H), 2,19 (s,

6H), 1,64-1,30 (m, 8H).

IR-spektrum (CHC1₃): 1729,1580 cm^-1.

Analízis a C₂₃H₂₇N₃O₂S képlet alapján: számított: C: 67,45, H: 6,65, N: 10,26; talált: C: 67,62, H: 6,76, N: 10,10.

11. példa

4.6- Dimetil-2-(6-fenil-hexil-amino)-5-(fenoxi-formil-oxifpirimidin

A 2. példában leírthoz hasonló módon eljárva, és 0,76 g (2,6 mmól) 4,6-dimetil-5-hidroxi-2-(6-fenil-hexil-amino)-pirimidinből és 0,40 g (2,6 mmól) klór-hangyasav-fenil-észterből kiindulva 0,74 g terméket kapunk, op.: 76-77 °C.

Tömegspektrum: m/e = 419.

HU 206 203 Β

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 7,4-6,9 (m, 10H),

4,99 (bs, IH), 3,3 (q, 7, 4 Hz, 2H), 2,5 (t, 4 Hz, 2H),

2,3 (s,6H), 1,8-1,1 (m, 8H).

IR-spektrum (CHC1₃): 1780,1583 cm-'.

Analízis a υ₂₅Η₂₉Ν₃Ο₃ képlet alapján: számított: C: 71,57, ’ H: 6,97, N: 10,02; talált: C: 71,51, H: 6,95, N: 10,09.

12. példa

4.6- Dimetil-2-(6-fenil-hexil-ainino)-5-(etoxi-formiloxi)-pirimidin

a) lépés

Az 1. példában leírthoz hasonló módon eljárva, és 4,71 g (12 mmól) 4,6-dimetil-5-hidroxi-2-(6-fenil-hexil-amino)-pirimidin-foszfátból, 16,52 ml (120 mmól) trietil-aminból és 1,7 ml (18 mmól) klór-hangyasavetil-észterből kiindulva 3,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 44-45 ’C.

Tömegspektrum: m/e = 371.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 7,34-7,16 (m,

5H), 5,00 (bs. IH), 4,36 (q, 6, 3 Hz. 2H), 3,40 (q,

6, 3 Hz, 2H), 2,65 (t, 3 Hz, 2H), 1,74-1,36 (m,

11H).

IR-spektrum (CHC1₃): 1761, 1583 cm^-'.

Analízis a C₂₁H₂₉N₃O₃ képlet alapján:

számított: C: 67,90, ’ H: 7,87, N: 11,31; talált: C: 67,95, H: 7,85, N: 11,14.

b) lépés

0,1 g (0,27 mmól) cím szerinti vegyületet feloldunk 5 ml izopropanolban, az oldatot 0 ’C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 0,031 g (0,27 mmól) foszforsavat. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd hagyjuk 25 ’C hőmérsékletre melegedni, utána az oldószert egy forgórendszerű desztilláló készülékben ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyület foszforsavas addíciós sójához jutunk, op.: 105107 ’C.

Analízis a C₂₁H₂9N₃O₃.H₃PO₄ képlet alapján: számított: C: 53,73, H: 6,87, N: 8,95; talált: C: 53,66, H: 6,84, N: 8,80.

13. példa

4.6- Dimetil-2-(6-fenil-hexil-ainino)-5-(izobutoxiformil-oxi)-pirimidin

A 2. példában leírthoz hasonló módon eljárva, és 0,7 g (2,3 mmól) 4,6-dimetil-5-hidroxi-2-(6-fenil-hexil-amino)-pirimidinből és 0,31 ml (2,3 mmól) klórhangyasav-izobutil-észterből kiindulva 0,79 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Tömegspektrum: m/e - 399.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 7,28-7,10 (rn,

5H), 4,86 (bs, IH), 4,05 (d, 4 Hz, 2H), 3,39 (q, 4,

Hz, 2H), 2,58 (t, 5 Hz, 2H), 2,22 (s, 6H), 2,ΙΟΙ,96 (m, IH), 1,70-1,30 (m, 8H), 0,99 (d, 4 Hz,

6H).

IR-spektrum (CHC1₃), delta: 1760,1580 cm^-1.

Analízis a C₂₃H₃₃O₃N₃ képlet alapján: számított: C: 69,14, H: 8,32, N: 10,52; talált: C: 69,20, H. 8,12, N: 10,89.

14. példa

5-(N,N-Dimetil-amino-fonnil-oxi)-4,6-dimetil-2-(6fenil-hexil-amino)-pirimidin

A 2. példában leírthoz hasonló módon eljárva, és

0,5 g (1,7 mmól) 4,6-dimetil-5-hidroxi-2-(6-fenil-hexil-amino)-pirimidinből és 0,15 ml (1,7 mmól) N,N-dimetil-karbamoil-kloridból kiindulva 0,55 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 81-82 ’C.

Tömegspektrum: m/e = 370.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 7,30-7,10 (m, 5H), 4,88 (bs, IH), 3,34 (q, 4, 6 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,00 (s, 3H). 2,58 (t, 5 Hz, 2H). 2,20 (s, 6H), 1,681,32 (m,8H).

IR-spektrum (CHC1₃): 1730, 1590 cm-'.

Analízis a C_2iH₃₀O₂N₄ képlet alapján:

számított: C: 68,08, H: 8,16, N: 15,12; talált: C: 68,08, H: 7,99, N: 14,75.

15. példa

5-(N,N-Dimetil-amino-fonnil-oxi)-4-izopropil-6-metll-2-(6-fenil-hexil-amino )-pirimidin A 2. példában leírthoz hasonló módon eljárva, és

0,45 g (1,4 mmól) 5-hidroxi-4-izopropil-6-metil-2-(6fenil-hexil-aminoj-pirimidinből és 0,13 ml (1,4 mmól) Ν,Ν-dimetil-karbamoil-kloridból kiindulva 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 41-42 ’C. Tömegspektrum: m/e = 398.

Ή-NMR-spektmm (CDC1₃), delta: 7,25-7,04 (m, 5H), 4,83 (bs, IH), 3,33 (q, 5, 3 Hz, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,85-2,97 (m, IH), 2,57 (t, 4 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,68-1,30 (ni, 8H). 1,15 (d, 4 Hz. 6H).

IR-spektrum (CHCR): 1725, 1580 cm^-1.

Analízis a C₂₃H₃₄O₂N₄ képlet alapján:

számított: C: 69,32, H: 8,60, N: 14,06; talált: C: 69,43. 11: 8,50, N: 13,75.

16. példa

4.6- Dimetil-5-(2,2-dimetil-propil-karbonil-oxi)-2(5-fenil-pentil-amino)-piiimidin

A 2. példában leírthoz hasonló módon eljárva, és

0,5 g (1,8 mmól) 4,6-dimetil-5-hidroxi-2-(5-fenil-pentil-amino)-pirimidinből és 0,22 ml (1,8 mmól) pivaloilkloridból kiindulva 0,33 g cím szerint vegyületet kapunk, op.: 79-80 ’C.

Tömegspektrum: m/e = 369.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 7,32-7,14 (m, 5H), 5,48 (bs, IH), 3,36 (q, 5, 3 Hz, 2H), 2,61 (t. 4 Hz, 2H), 2,15 (s, 6H), 1,67-1,42 (m, 6H), 1,40 (s, 9H).

IR-spektrum (CHC1₃): 1750, 1580 cm-'.

Analízis a C₂₂H₃]O₂N₃ képlet alapján:

számított: C: 71,51, ’ H: 8,46, N: 11,37; talált: C: 71,06, H:8,31, N: 10,94.

17. példa

4.6- Dime1il-2-(5-fenil-pentil-amino)-5-(izobutoxiformil-oxi)-pirimidin

A 2. példában leírthoz hasonló módon eljárva, és

0,5 g (1,8 mmól) 4,6-dimetil-5-hidroxi-2-(5-fenil-pentil-amino)-pirimidinből és 0,23 ml (1,8 mmól) klór6

HU 206 203 Β hangyasav-izobutil-észterbŐl kiindulva 0,45 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Tömegspektrum: m/e - 385.

'H-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 7,27-7,16 (m, 5H),

5,00 (bs, IH), 4,06 (d, 5 Hz, 2H), 3,00-3,60 (m, 2H),

2,61 (t, 4 Hz, 2H), 2,23 (s, 6H), 1,65-1,36 (m, 6H),

0,99 (d, 4 Hz, 6H).

IR-spektrum (CHC1₃): 1760,1580 cm^-1.

Analízis a C₂₂H_3IO₃N₃ képlet alapján:

számított: C: 68,54, H: 8,10, N: 10,90; talált: C: 68,14, H: 7,85, N: 10,69.

18. példa

5-BenzoiloxÍ-4,6-dimetil-2-(5-jénil-pentil-amino)pirimidin

A 2. példában leírthoz hasonló módon eljárva, és 0,5 g (1,8 mmól) 4,6-dimetil-5-hidroxi-2-(5-fenil-pentil-amino)-pirimidinből és 0,2 ml (1,8 mmól) benzoilkloridból kiindulva 0,43 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 51-53 °C.

Tömegspektrum: m/e = 389.

'H-NMR-spektrum (CDC1₃), delta: 8,22 (d, 5 Hz, 2H),

7,66 (t, 2 Hz, IH), 7,53 (t, 2 Hz, 2H), 7,30-7,19 (m,

5H), 5,09 (bs, IH), 3,39 (q, 7, 3 Hz, 2H), 2,61 (t,

Hz, 2H), 2,22 (s, 6H), 1,70-1,38 (m, 6H). IR-spektrum (CHC1₃): 1735,1570 cm-'.

Analízis a C₂₄H₂7O₂N₃ képlet alapján: számított: C: 74,01, ' H: 6,99, N: 10,79; talált: C: 74,52, H: 7,04, N: 10,73.

19. példa

5-(N,N-Dimetil-amino-formil-oxi)-4,6-dimetil-2-(5fenil-pentil-amino)-pirimidin

A 2. példában leírthoz hasonló módon eljárva, és

1,0 g (3,6 mmól) 4,6-dimetil-5-hidroxi-2-(5-fenil-pentil-amino)-pirimidinből és 0,32 ml (3,6 mmól) N,N-dimetil-amino-karbamoil-kloridból kiindulva 0,55 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 63-64 °C. Tömegspektrum: m/e=356.

IR-spektrum (CHC1₃): 1720,1720,1580 cnr*.

Analízis a C₂₀H₂₈O₂N₄ képlet alapján: számított: C: 67,39, H: 7,92, N: 15,72; talált: C: 66,95, H: 7,92, N: 15,52.

20. példa

Jakschick és munkatársai módszerével [Prostaglandins, 16, 733-747. (1978)] meghatározzuk, milyen mértékben képesek az 1., 16. és 17. példa szerinti vegyületek gátolni a lipoxigenáz enzim aktivitását. Valamennyi vizsgált vegyület a 10 gmólos koncentrációszinten hatásos.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű, ahol Rj jelentése hidrogénatom,

R₂ jelentése fenil-(3—8 szénatomos)-alkil-csoport;

R₃ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; R₄ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

R₅ jelentése 1-10 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

1- 7 szénatomot tartalmazó alkiloxicsoport, fenilcsoport, helyettesített fenilcsoport, fenoxicsoport, tienilcsoport, fenil-( 1—4 szénatomos)-alkil-csoport,
2- 3 szénatomot tartalmazó karboxi-alkil-csoport vagy

-NRgR₇ általános képletű csoport, ahol

R₆ és R₇ jelentése egymástól függetlenül 1-7 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, ahol a fenti helyettesített fenilcsoportban szereplő fenilcsoport egy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, dietilamino-metil- vagy morfolino-(l7 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített, vegyületek, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói, továbbá az R₅ helyén 2-3 szénatomot tartalmazó karboxi-alkil-csoportot tartalmazó ilyen vegyületek gyógyászatilag elfogadható bázisokkal képzett addíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű, ahol

Rj, R₂, R₃ és R₄ jelentése a fenti, vegyületet egy megfelelő acilezőszerrel acilezünk, és kívánt esetben elkészítjük a termék savaddíciós vagy bázissal képzett addíciós sóját.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy anhidriddel vagy savkloriddal végezzük az acilezést.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol

X jelentése klóratom vagy brómatom, és R₅ jelentése az 1. igénypontban megadott, végezzük az acilezést.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

R₃ és R₄ jelentése egyaránt metilcsoport, és Rj, R₂ és R₅ jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyűleteket alkalmazunk.
5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rj jelentése hidrogénatom,

R₂ jelentése fenil-(3—6 szénatomos)-alkil-csoport,

R₃ és R₄ jelentése egyaránt metilcsoport, és R_s jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyűleteket alkalmazunk.
6. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 5acetoxi-4,6-dimetil-2-(6-fenil-hexil-amino)-pirimidin, 4,6dimetil-2-(6-fenil-hexil-amino)-5-(etoxi-formil-oxi)-pirimidin és ezek savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyűleteket alkalmazunk.
7. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az 5-benzoiloxi-4,6-dimetil-2-(6-fenil-hexil-amino)-pirimidin,

4,6-dimetil-2-(6-fenil-hexil-amino)-5-(o-toluoiloxi)pirimidin,

5-kaproiloxi-4,6-dimetil-2-(6-fenil-hexil-amino)-pirimidin,

HU 206 203 Β

5-(5-fenil-pentanoil-oxi)-4,6-dimeti-2-(6-fenil-hexilamino)-pirimidin,

4.6- dimetil-5-[p-(N,N-dietil-amino-metil)-benzoiloxi]2-(6-fenil-hexil-amino)-pirimidin,

4.6- dimetil-2-(6-fenil-hexil-amino)-5-szukcinoiloxi-pi- 5 rimidin,

4.6- dimetíI-5-[p-(morfolino-metil)-benzoíloxi]-2-(6fenil-hexil-amino)-piri midin,

4.6- dimetil-2-(6-fenil-hexil-amino)-5-propanoiloxi-pirimidin,

4.6- dimetiI-2-(6-fenil-hexil-amino)-5-(2-tenoil-oxi)-pirimidin,

4.6- dimetil-2-(6-fenil-hexil-amino)-5-(fenoxi-fonniloxi)-pirimidin,

4.6- dimetil-2-(6-fenil-hexil-amino)-5-(izobutoxi-formil-oxi)-pirimidin,

5-(N,N-dimetil-amino-formil-oxi)'4,6-dimetil-2-(6-fenil-hexil-amino)-pirimidin,

5-(N,N-dimetil-amino-formil-oxi)-4-izopropil-6-metil2-(6-fenil-hexil-amino)-pirimidin,

4.6- dimetil-5-(2,2-dimetil-propanoil-oxi)-2-(5-fenilpentil-amino)-pirimidin,

4.6- dimetil-l-(5-fenil-pentiI-amino)-5-(izobutoxi-formil-oxi)-pirimidin,

5-benzoiloxi-4,6-dimetil-2-(5-fenil-pentil-amino)-pirimidin,

5-(N,N-dimetil-amino-formil-oxi)-4,6-dimetil-2-(5-fenil-pentil-amino)-pírimidin, valamint ezek savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk.