HU206122B - Process for producing complex compounds of tellurium and selenium derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents
Process for producing complex compounds of tellurium and selenium derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU206122B HU206122B HU891222A HU122289A HU206122B HU 206122 B HU206122 B HU 206122B HU 891222 A HU891222 A HU 891222A HU 122289 A HU122289 A HU 122289A HU 206122 B HU206122 B HU 206122B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compounds
- complex
- formula
- tellurium
- preparation
- Prior art date
Links
- 229910052714 tellurium Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 13
- PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N tellurium atom Chemical compound [Te] PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title description 16
- 125000003748 selenium group Chemical class *[Se]* 0.000 title 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000011669 selenium Substances 0.000 claims abstract description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- XHGGEBRKUWZHEK-UHFFFAOYSA-L tellurate Chemical compound [O-][Te]([O-])(=O)=O XHGGEBRKUWZHEK-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 2
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 abstract description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 6
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 5
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 5
- 150000003343 selenium compounds Chemical class 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 229940065287 selenium compound Drugs 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 3
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- YEENEYXBHNNNGV-XEHWZWQGSA-M sodium;3-acetamido-5-[acetyl(methyl)amino]-2,4,6-triiodobenzoate;(2r,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound [Na+].CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YEENEYXBHNNNGV-XEHWZWQGSA-M 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 150000003627 tricarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- MTVWFVDWRVYDOR-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxyphenylglycol Chemical compound OCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 MTVWFVDWRVYDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 2
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IOUUIFSIQMVYKP-UHFFFAOYSA-N Tetradecyl acetate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOC(C)=O IOUUIFSIQMVYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000003342 selenium Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- QGVLYPPODPLXMB-UBTYZVCOSA-N (1aR,1bS,4aR,7aS,7bS,8R,9R,9aS)-4a,7b,9,9a-tetrahydroxy-3-(hydroxymethyl)-1,1,6,8-tetramethyl-1,1a,1b,4,4a,7a,7b,8,9,9a-decahydro-5H-cyclopropa[3,4]benzo[1,2-e]azulen-5-one Chemical compound C1=C(CO)C[C@]2(O)C(=O)C(C)=C[C@H]2[C@@]2(O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@]3(O)C(C)(C)[C@H]3[C@@H]21 QGVLYPPODPLXMB-UBTYZVCOSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(tritiooxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO[3H])O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589158 Agrobacterium Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOOWCUZPEFNHDT-UHFFFAOYSA-N DHPG Natural products OC(=O)C(N)C1=CC(O)=CC(O)=C1 HOOWCUZPEFNHDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000012645 endogenous antigen Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 238000009304 pastoral farming Methods 0.000 description 1
- QGVLYPPODPLXMB-QXYKVGAMSA-N phorbol Natural products C[C@@H]1[C@@H](O)[C@]2(O)[C@H]([C@H]3C=C(CO)C[C@@]4(O)[C@H](C=C(C)C4=O)[C@@]13O)C2(C)C QGVLYPPODPLXMB-QXYKVGAMSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- AVTYONGGKAJVTE-OLXYHTOASA-L potassium L-tartrate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O AVTYONGGKAJVTE-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000001472 potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229940111695 potassium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011005 potassium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003498 tellurium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 231100000747 viability assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000003026 viability measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C391/00—Compounds containing selenium
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D329/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and selenium or oxygen and tellurium atoms as the only ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/065—Diphenyl-substituted acyclic alcohols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C395/00—Compounds containing tellurium
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás tellur- és szelénszármazékok komplex vegyületeinek és hatóanyagként ilyen komplexeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított komplexeket egyszerűsítve, a következő képlettel jellemezzük:
[Y][C] amely képletben
Y jelentése (B) képletű vegyület vagy ennek (A) képletű ammónium- vagy káliumsója - a képletben Q jelentése tellur- vagy szelénatom,
X jelentése halogénatom, t értéke 0, 1 vagy 2,
C jelentése mono-, di- vagy trihidroxi-(3-8 szénatomos)-di- vagy -trikarbonsav komplexképző szer.
A 4 761 490 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan szerves tellur- és szelénvegyületeket ismertetnek, amelyek hatásos in vitro és in vivő citokinképzők. A 4 761 490 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint ezek a vegyületek hatásosan alkalmazhatók számos betegség kezelésére is. A tellur- és szelénvegyületek azonban viszonylag nehezen oldódnak vízben, és ezért a parenterális kezelésre alkalmas, gyógyászati készítmények előállítása nehéz.
Munkánk során azt tapasztaltuk, hogy bizonyos polikarbonsavak bizonyos szerves tellur- és szelénvegyületekkel stabil, komplex vegyületet képeznek.
Találmányunk egyik célkitűzése bizonyos szerves tellur- és szelénvegyületek nem mérgező, komplexképző reagensek érintkeztetésével vízben jól oldódó, új komplex vegyületek előállítása.
Találmányunk másik célkitűzése új gyógyászati készítmény előállítása, amely hatóanyagként a nem mérgező komplexképző reagenssel kialakított, új tellur- és szelénkomplex vegyületeket tartalmazza.
A nem mérgező komplexképző reagenssel kialakított, új tellur- és szelénkomplex vegyületek alkalmasak citokinképződés serkentésére.
A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy egy (B) általános képletű vegyületet vagy valamely fenti sóját a képletben Q, t és X jelentése a fentiekben megadott, mono-, di- vagy trihidroxi-(3-8 szénatomos)-di- vagy -trikarbonsavval reagáltatunk. A (B) képletű vegyületek só formáját (A) képlettel írjuk le.
A fenti vegyületek közül előnyösek az öttagú gyűrűs vegyületek. Halogénatom alatt klór-, bróm-, jód- vagy fluoratomot értünk.
A találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületek közül előnyösek a tellur vegyületek. Előnyös tellur vegyületek az olyan (F) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése klóratom.
Ezek a vegyületek elősegítik az IL-2 képződést, serkentik az IL-2 termelő sejtek szaporodását, valamint az IL-2 receptor helyek aktiválását.
Az (A) és (B) általános képletű vegyületek az US 4764461 számú szabadalomban ismertetett eljárással megfelelő dihidroxi-vegyületekből állíthatók elő.
A találmányunk szerinti eljárással úgy állítjuk elő a komplex vegyületeket. hogy a (B) általános képletű vegyületeket vagy ezek ammónium- vagy káliumsóját valamilyen nem mérgező, gyógyászatilag elfogadható, mono-, di- vagy trihidroxi-(3-8 szénatomos)- di- vagy -trikarbonsavval érintkeztetjük. így a tellur- vagy szelénvegyületek vízben oldható komplex vegyülete képződik.
Előnyösen az (A) vagy (B) általános képletű vegyületeket citromsavval vagy borkősavval és ezek valamilyen alkálifém-, például nátrium- vagy káliumsóját tartalmazó puffer-rendszerrel érintkeztetjük.
A komplex vegyületek előállítása úgy történik, hogy az (A) vagy (B) általános képletű vegyületeket ekvimolekuláris mennyiségű savval és a megfelelő alkálifémsóval elegyítjük. Előnyösen 0,05-0,5 mólos koncentrációjú puffer-rendszert alkalmazunk, azonban az (A) vagy (B) általános képletű vegyületek feloldásához kisebb vagy nagyobb koncentrációjú puffer-rendszer is alkalmazható. Nagyobb koncentrációjú puffer-rendszert alkalmazhatunk a kezelés előtt hígítandó vagy más formájú készítmények előállításához alkalmazott koncentrációk előállításához. Az (A) és (B) általános képletű vegyületek mennyisége a termék végső felhasználásától függ. Azt tapasztaltuk például, hogy citrát alkalmazásánál 5 mg/ml, illetve ennél nagyobb koncentrációjú ammónium-triklór-(dioxi-etilén-0,0’)-tellurát oldható fel a találmányunk szerinti eljárással. Azonban foszfát pufferrel (PBS) csak 20 pg/ml ammóniumtriklór-(dioxi-etilén-0,0’)-tellurát oldható fel, A találmányunk szerinti eljárással előállított komplex vegyületeket előnyösen a komplex kinyerése és újraoldása nélkül, közvetlenül az előállítás során nyert vizes oldatban alkalmazzuk. A komplex mélyhűtési, hűtési, szobahőmérsékleten és ennél magasabb hőmérsékleten is stabil.
A találmányunk szerinti eljárással előállított komplex vegyületek emlősök rákos, immunhiányos, autoimmun és fertőzéses betegségei ellen alkalmazhatók a betegség kezelésére hatásos mennyiségben. A betegségek tünetei a kezelés következtében növekvő mennyiségben képződő limfokinok hatására csökkennek.
Találmányunk tárgyát képező vegyületek az in vitro képződő citokinok, mint például a limfokinok és/vagy receptoraik növekvő mennyiségben való képződésének serkentésére, és gyógyászati kezelésre is használhatók. Ezek az anyagok csökkentik az emlősök rákos, immunhiányos és fertőzéses betegségeinek tüneteit. Megjegyezzük, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállított hatóanyagok egyéb rákellenes kemoterápiás szerekkel, például ciklofoszfamiddal együtt is alkalmazhatók.
A „rákos betegség” kifejezést leukémiás és spontán, karcinogén anyaggal érintkeztetve, sugárzással vagy rákképző vírus hatására keletkező, tömör daganatos betegségekre alkalmazzuk. A szakemberek jól ismerik ezeket a betegségeket, mint például a mellékvesedaganatot, csontdaganatot, gyomor- és bélrendszeri daganatot, agydaganatot, melldaganatot, bőrdaganatot, tüdődaganatot, petefészekdaganatot, valamint a húgy- és ivarszervi da2
HU 206 122 Β ganatot. Hivatkozásként említjük a Merck Manual 13th Edition, Merck et Co. (1977) kiadvány 647-650, 828831, 917-920, 966, 970-974, 1273, 1277, 1371-1376, 1436-1441,1563,1612-1615. oldalán ismertetetteket.
A leírásunkban alkalmazott „immunhiányos betegségek” kifejezés az olyan, szerzett immunhiányos tü' netcsoportokra (AIDS) vonatkozik, amelyek súlyos, akut, ismétlődő és krónikus betegségekkel járnak, és :v egy vagy több, specifikus vagy nem specifikus immunrendszeri károsodás következtében lépnek fel. Hivatkozásként hozzuk fel a Merck Manual 13th Edition kiadvány 205-220. oldalán található ismertetést.
A leírásunkban alkalmazott „autoimmun betegségek” kifejezés olyan rendellenességekre vonatkozik, amelyek az immunrendszerben keletkező antitestek hatására létrejövő, szövetkárosodást eredményező endogén antigének következtében lépnek fel. Hivatkozásként említjük a Merck Manual 13th Edition kiadvány 241-243. oldalán található ismertetést.
A leírásunkban alkalmazott „fertőzéses betegségek” kifejezés olyan betegségekre vonatkozik, amelyek az emlősök szervezetének normál működését megakadályozó baktériumok, vírusok vagy gombák következtében lépnek fel. Hivatkozásként említjük a Merck Manual 13th Edition 3-149. oldalán lévő ismertetést.
A találmányunk szerinti eljárással előállított hatóanyagok alkalmazása történhet szájon keresztül, parenterálisan, bőrön keresztül, helyi kezeléssel vagy a nyálkahártyával való érintkeztetéssel. A szájon át történő adagolásnál kemény vagy lágy gél-folyadék kapszulákat, oldat- vagy szuszpenziókapszulákat, vagy hagyományos kötőanyaggal, töltőanyaggal, szétosztást elősegítő szerrel és egyéb, szokásos anyagokkal előállított tablettákat alkalmazunk. A parenterális adagolás történhet intramuszkuláris, intravénás úton, vagy hatásnövelő hordozóanyag alkalmazásával, intradermális vagy szubkután úton. A gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt alkalmazott hatóanyagkoncentráció nem kritikus. A Remington’s Practice of Pharmacy, 9.,
15. vagy 16. kiadásában, amelyeket leírásunk hivatkozási alapjának tekintünk, különböző, a találmányunk szerinti készítményekben alkalmazható gyógyászati hordozóanyagokat ismertetnek.
Azt tapasztaltuk, hogy számos, a gyakorlatban hatásosan alkalmazható, találmányunk szerinti eljárással előállított telluriumvegyület víz jelenlétében hidrolizál. A hidrolizált készítmények hatásosak in vivő és in vitro, azonban a hidrolizált készítmények végül elbomlanak, és elvesztik a limfokin kiválasztást serkentő hatásukat. Ezért a készítményeket frissen kell készítet, ni. Ha a hatóanyagokat szájon át, száraz formában alkalmazzák, a készítmények hatásosan serkentik a limfokin képződést. Előnyösen a hatóanyagokat a fel’j használás kezdetéig vízmentes körülmények között kell tárolni.
A helyi kezelésre alkalmas készítmények előállítása során a hatóanyagot hidrofil vagy hidrofób kozmetikai alapanyagban diszpergáljuk. A helyi kezelésre alkalmas készítmények lehetnek folyadékok, kenőcsök, krémek, lemosófolyadékok, gélek és paszták. Vazelin vagy kereskedelmi készítmények, mint például Olayféle olaj is alkalmazhatók. A készítmények hatóanyag koncentrációja 0,0001-10 tömeg%.
A limfokin képződés serkentésére vagy a leírásunkban ismertetett betegségek kezelésére alkalmazott, találmányunk szerinti eljárással előállított hatóanyagok koncentrációja a betegség fajtájától és súlyosságától függ. Az alkalmazott hatóanyag koncentrációja általában 0,05.10'31.10'3 g/kg testtömeg, előnyösen Ο,Ι.ΙΟ'3—5.10'3 g/kg testtömeg. Például egy 75 kg testtömegű emlős kezelése esetén naponta 1-3 mg mennyiségű hatóanyag megfelelően serkenti a limfokin képződést, azonban az alkalmazott mennyiség az egyéni reakciónak és a betegség körülményeinek megfelelően változtatható. AIDS kezelésére hetenként háromszor 1,0-9,0 mg/nap hatóanyag alkalmazható. A találmányunk szerinti eljárással előállított hatóanyag egyéb szerekkel, mint például 9-(l-3-dihidroxi2-propoxi-metil)-guaninnal (DHPG) és/vagy AZT-vei társítva is alkalmazható.
A fentiekben ismertetett emlősbetegségek kezelése mellett a találmányunk szerinti eljárással előállított hatóanyagok állatgyógyászatban, például lovak és egyéb patás állatok, valamint szárnyasok megbetegedését okozó vírusos vagy immunbetegségek ellen is alkal25 mazhatók. Az ilyen betegségek kezelésére alkalmazott hatóanyag-mennyiségek azonosak lehetnek a fent ismertetett betegségek ellen alkalmazott dózisokkal.
In vitro alkalmazáskor a sejtek limfokin termelése 106 sejt/ml sejtkoncentráció esetén Í.IO’M.IO-4 g, elő30 nyösen 1.10-7-1.10'5 g hatóanyaggal serkenthető.
Egereken végzett toxikológiai vizsgálat azt mutatta, hogy 6 hetes egerek az 1. példában ismertetett eljárással előállított hatóanyaggal való kezelésekor az LDjq érték 300 pg/25 g testtömeg.
A hatóanyagok növények és állatok baktérium és vírus elleni kezelésére is alkalmasak. Egerek vírusos, mint például West Nile vírusos fertőzése egerekenként 10 pg/nap dózisú, 1. példában ismertetett eljárással előállított hatóanyaggal gyógyítható. Az Agrobaktéri40 um tumefaciens által okozott, baktériumos növénybetegségek, mint például a koronagubacs 0,1 tömeg% találmányunk szerinti hatóanyagot tartalmazó oldattal kezelhetők, vagy megelőzhetők.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon ke45 resztül mutatjuk be.
1. példa
0,05 mólos nátrium-citrát és 0,05 mólos citromsav, illetve 0,1 mólos nátrium-citrát és 0,1 mólos citromsav vizes oldatok elegyítésével két citrát puffer oldatot állítottunk elő. A hozzáadott (A) hatóanyag mennyiségétől függően a pH értéke 4 körüli volt. Az oldatokhoz 5 mg/ml-ig terjedő koncentrációban ammónium-triklór-(dioxi-etilén-0,0’)-tellurátot adtunk. A kapott komplex l3C NMR spektrumát az 1. ábrán mutatjuk be. Az oldatokat körülbelül 2 és fél hónapon át különböző hőmérsékleteken tároltuk, és ezután különböző hígítású oldatokat készítettünk belőlük. Az így kapott oldatokkal egérlép vizsgálatot végeztünk a következőkép60 pen:
HU 206 122 Β
6-8 hetes Balb-c hím egerek lépét kivettük, és a lépsejteket 250 μηι-es (US szabvány 60 mesh), 5 cm-es Petricsészén lévő saválló acél szitán nyomtuk keresztül. A Petri-csésze a sejtek elválasztására PBS oldatot tartalmazott, A sejteket ezután centrifuga vizsgáló csövekbe tettük, és 10 percen keresztül percenként 1000 fordulattal centrifugáltuk. A felszínen úszó részt eldobtuk, és a sejteket pontosan 2 percig kezeltük 5 ml hipotóniás puffer oldattal (0,15 mól NH4C1; 0,01 mól KHCO3 kétszer desztillált vízben oldva, pH=7,2). Ezt követően PBS oldatot (összetétele: NaCl: 8,0 g, KC1: 200 mg, Na2HPO4: 1150 mg, KH2PO4: 200 mg, CaCl2 (vízmentes): 100 mg/1; MgCl2.6H2O: 100 mg/1; víz: 1 literre kiegészítő mennyiség) adtunk a sejteket tartalmazó vizsgáló csövekbe, majd a csöveket 10 percen keresztül, percenként 1000 fordulattal centrifugáltuk. Az így kezelt sejteket kétszer leöblítettük, majd tripan-kék alkalmazásával hemocitométerrel életképesség vizsgálatot végeztünk. Ezután a sejtekből olyan oldatot készítettünk, amely ml-enként 107 életképes sejtet tartalmazott. A sejteket ezután 25 mg/ml PMA-val (phorbol-mirisztil-acetát) és különböző menynyiségű, vízben oldott komplex vegyülettel érintkeztettük, majd 37 °C-on, 7,5 térfogat% CO2-t tartalmazó atmoszférában, 96 órán át inkubáltuk. A felszínen úszó anyagot összegyűjtöttük, és tríciumtartalmú timidinnel (3H-TdR) megvizsgáltuk a sejtek IL-2 aktivitását.
A 25%-os és 12,5%-os felső fázis béta-sugárzásmérővel mért aktivitását (beütés/prc) (cpm) értékben a következő, 1. táblázatban foglaljuk össze. Az 1. táblázatban látható a különböző mennyiségű komplex vegyületek hatására bekövetkező IL-2 aktivitás serkentés.
/. táblázat
| Ammőni- um-triklór- (dioxi-eti- lén-0,0’)- tellurát | Felső fázis | ||
| gg/ml | 25% | 12,5% | |
| 0,05 mólos citrát | 0,5 | 76138 | 99 850 |
| 0,1 | 91022 | 65518 | |
| 0,05 | 5450 | 1728 | |
| 0,1 mólos citrát | 0,5 | 65632 | 50778 |
| 0,1 | 55127 | 27 582 | |
| 0,05 | 3432 | 1597 | |
| kontroll PBS-sel Mg+Ca+ | 0,5 | 43833 | 35 270 |
| 0,1 | 44378 | 28 035 | |
| 0,05 | 3762 | 1865 | |
| placébó 1:10 301:40. 1:100 | -0- | 5157 | 2878 |
| -0- | 4085 | 4172 | |
| -0- | 3320 | 2192 |
A vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy a citrátkomplex hatása megegyezik a nem komplex formájú kontroll vegyület hatásával.
2. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással 1:4 térfogatarányú 0,02 mólos borkősavból és 0,02 mólos kálium-tartarátból 0,02 mólos tartarát puffért állítottunk eiő. Ezután a vizes tartarát puffer oldathoz ammóniumtriklór-(dioxi-etilén-0,0’)-tellurátot adtunk. Az így kapott komplex vegyület hatását egérlépen az IL-2 képződés serkentő képesség mérésével határoztuk meg. A kapott eredményeket a 2. táblázatban foglaltuk össze.
2. táblázat
| Ammóni- um-triklór- (dioxi-eti- lén-0,0’)-tel- lurát | Felső fázis (cpm) | ||
| pg/ml | 25% | 12,5% | |
| 0,02 M tartarát-puffer | 0,5 | 64563 | 58015 |
| 0,1 | 11258 | 5722 | |
| 0,05 | 1152 | 887 | |
| 0,04 M tartarát-puffer | 0,5 | 1513 | 610 |
| 0,1 | 2610 | 1598 | |
| 0,05 | 1423 | 665 | |
| kontroll PBS-scl Mg++ & Ca++ | 0,5 | 43833 | 35270 |
| 0,1 | 44378 | 28035 | |
| 0,05 | 3762 | 1865 |
3. példa
Ammónium-triklór-(dioxi-etilén)-tellurát cítrát- és tartarát-komplex vegyületek emberi mononukleáris sejtekre kifejtett hatását vizsgáltuk. Egészséges vénás vért (heparinnal; Evans 10 IU/ml vér) RPMI-vel 1:1 térfogatarányban hígítottunk. A hígított vért óvatosan Lymphoprep készítményre (Nylgard et. Co., Oslo, Norvégia, sűrűség: 1,077 g/ml) helyeztük úgy, hogy egy rész Lymphoprep készítményre két rész hígított vér kerüljön.
Ennek megfelelően a vizsgáló csövek mindegyikébe 3 ml Lymphoprep készítményt és 6-7 ml hígított vért tettünk. A csöveket 30 percig, percenként 1600 fordulattal centrifugáltuk szobahőmérsékleten. A centrifugálás után a fázisok közti frakcióból kinyertük a mononukleáris sejteket, majd háromszor mostuk RPMI-vel. Ezután a sejteket RPMI-ben újra szuszpendáltuk, majd az életképesség meghatározására tripan-kék alkalmazásával hemocitométerben megszámoltuk. Ezután RPMI hozzáadásával 1.10'6 sejt/ml koncentrációjú oldatot készítettünk. Ezután 10%-os felső-fázishoz a 3. táblázatban ismertetett koncentrációjú komplex vegyületeket adtunk. A minták mindegyikéből 0,2 ml-t mikrolemez lyukakba (NUNC) (három ismétlés) tettünk. A mikrolemezeket 72 órán át, 37 °C-on inkubáltuk, majd ezután 3H-metil-timidint, 1U Ci/lyuk (Nuclear Research Center, Izrael) adtunk a tenyészetekhez. A sejteket ezután egy éjszakán át tovább inkubáltuk, majd sejtgyűjtővel összegyűjtöttük. A sejtszaporodást béta4
HU 206 122 Β sugárzásmérő berendezéssel mértük, és a kapott eredményeket a 3. táblázatban foglaltuk össze.
3. táblázat
| Ammóni- um-trik- lór-(dio- xi-etilén- O,O’)-tel- lurát | PMA | ||
| pg/ml | 1,5 ng/ml sejt | 0,5 ng/ml sejt | |
| 0,02 mólos tartarát puffer | 0,5 | 1418 | 1680 |
| 0,1 | 30992 | 20620 | |
| 0,05 | 22883 | 12800 | |
| 0,04 mólos tartarát puffer | 0,5 | 2762 | 527 |
| 0,1 | 20713 | 12990 | |
| 0,005 | 15327 | 16782 | |
| 0,05 mólos citrát | 0,5 | 1822 | 745 |
| 0,1 | 49402 | 8713 | |
| 0,05 | 3937 | 5298 | |
| kontroll PBS Mg++& Ca++ | 0,5 | 3287 | 2945 |
| 0,1 | 42857 | 19810 | |
| 0,05 | 12923 | 6663 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (7)
1. Eljárás [Y][C] általános képletű komplexek előállítására - a képletben
Y jelentése (B) képletű vegyület vagy ennek (A) képletű ammónium- vagy káliumsója - a képletekben Q jelentése tellur- vagy szelénatom,
X jelentése halogénatom, t értéke 0,1 vagy 2 C jelentése mono-, di- vagy trihidroxi-(3-8 szénatomos)-di- vagy -trikarbonsav komplexképző szer, azzal jellemezve, hogy egy (B) képletű vegyületet vagy ennek (A) képletű ammónium- vagy káliumsóját - a
5 képletben Q, t és X jelentése a fenti - egy mono-, divagy trihidroxi-(3—8 szénatomos)-di- vagy -trikarbonsavval, mint komplexképző szerrel, reagáltatjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás ammónium-triklór(dioxi-etilén-0,0’)-tellurát citromsavval képzett komp10 lexének előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás ammónium-triklór(dioxi-etilén-0,0’)-tellurát borkősavval képzett komplexének előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő
15 kiindulási anyagokat alkalmazunk.
4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti eljárással előállított [Y][C] képletű komplexet - a képletben Y és C jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott 20 gyógyászatilag megfelelő hordozóanyaggal összekeverünk és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás limfokin termelő sejtek stimulálására szolgáló gyógyszerkészítmény előál25 lítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti eljárással előállított komplexet - a képletben Y és C jelentése 1. igénypont tárgyi körében megadott - gyógyászatilag megfelelő hordozóanyaggal összekeverünk, és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
30
6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy komplex vegyületként ammónium-triklór-(dioxietilén-O,O’)-tellurát citromsavval képzett komplexét alkalmazzuk.
7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,
35 hogy komplex vegyületként ammónium-triklór-(dioxietilén-O,O’)-tellurát borkősavval képzett komplexét alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16758488A | 1988-03-14 | 1988-03-14 | |
| US07/172,643 US4929739A (en) | 1988-03-24 | 1988-03-24 | Complexes of tellurium and selenium derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU206122B true HU206122B (en) | 1992-08-28 |
Family
ID=26863297
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU891222A HU206122B (en) | 1988-03-14 | 1989-03-14 | Process for producing complex compounds of tellurium and selenium derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0333263B1 (hu) |
| JP (1) | JP2659428B2 (hu) |
| KR (1) | KR0156543B1 (hu) |
| AR (1) | AR247562A1 (hu) |
| AT (1) | ATE99684T1 (hu) |
| AU (1) | AU608955B2 (hu) |
| BR (1) | BR8901161A (hu) |
| CA (1) | CA1327047C (hu) |
| DE (1) | DE68911959T2 (hu) |
| DK (1) | DK167148B1 (hu) |
| ES (1) | ES2061932T3 (hu) |
| FI (1) | FI91753C (hu) |
| HU (1) | HU206122B (hu) |
| IE (1) | IE63675B1 (hu) |
| IL (1) | IL89462A (hu) |
| NZ (1) | NZ228144A (hu) |
| PH (1) | PH25740A (hu) |
| PT (1) | PT89988B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4946437A (en) | 1988-12-02 | 1990-08-07 | Bar-Ilan University | Method for the stimulation of bone marrow cells |
| AUPM402094A0 (en) * | 1994-02-18 | 1994-03-17 | University Of Sydney, The | Chemical compounds |
| AT412448B (de) * | 2001-02-13 | 2005-03-25 | Vis Vitalis Lizenz & Handels | Verwendung von selenhältigen präparaten |
| IL146694A (en) | 2001-11-22 | 2010-12-30 | Biomas Ltd | Use of an aqueous solution containing a biologically active complex of tellurium dioxide for manufacturing a medicament |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4525443A (en) * | 1983-10-17 | 1985-06-25 | Eastman Kodak Company | Novel 3-trihalochalcogenpropenone compounds |
| US4761490A (en) * | 1985-03-15 | 1988-08-02 | Bar-Ilan University | Organic derivatives of tellurium and selenium and their use to stimulate cytokine production |
-
1989
- 1989-02-27 NZ NZ228144A patent/NZ228144A/en unknown
- 1989-03-02 IL IL8946289A patent/IL89462A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-03-09 EP EP89200601A patent/EP0333263B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-09 AR AR89313386A patent/AR247562A1/es active
- 1989-03-09 DE DE68911959T patent/DE68911959T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-09 AT AT89200601T patent/ATE99684T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-03-09 ES ES89200601T patent/ES2061932T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-13 KR KR1019890003041A patent/KR0156543B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-13 PH PH38323A patent/PH25740A/en unknown
- 1989-03-13 DK DK120689A patent/DK167148B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-03-13 PT PT89988A patent/PT89988B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-03-13 IE IE80189A patent/IE63675B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-03-13 CA CA000593561A patent/CA1327047C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-13 BR BR898901161A patent/BR8901161A/pt not_active Application Discontinuation
- 1989-03-14 HU HU891222A patent/HU206122B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-03-14 FI FI891205A patent/FI91753C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-03-14 JP JP1063417A patent/JP2659428B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-14 AU AU31279/89A patent/AU608955B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK167148B1 (da) | 1993-09-06 |
| CA1327047C (en) | 1994-02-15 |
| NZ228144A (en) | 1991-03-26 |
| FI891205A0 (fi) | 1989-03-14 |
| AR247562A1 (es) | 1995-01-31 |
| FI91753C (fi) | 1994-08-10 |
| ATE99684T1 (de) | 1994-01-15 |
| DK120689A (da) | 1989-09-15 |
| EP0333263B1 (en) | 1994-01-05 |
| JP2659428B2 (ja) | 1997-09-30 |
| PH25740A (en) | 1991-10-18 |
| AU3127989A (en) | 1989-09-14 |
| JPH0242056A (ja) | 1990-02-13 |
| ES2061932T3 (es) | 1994-12-16 |
| IE63675B1 (en) | 1995-05-31 |
| IL89462A0 (en) | 1989-09-10 |
| DE68911959D1 (de) | 1994-02-17 |
| DE68911959T2 (de) | 1994-07-14 |
| FI891205A7 (fi) | 1989-09-15 |
| PT89988A (pt) | 1989-11-10 |
| IL89462A (en) | 1994-07-31 |
| KR890014468A (ko) | 1989-10-23 |
| BR8901161A (pt) | 1989-10-31 |
| PT89988B (pt) | 1994-05-31 |
| FI91753B (fi) | 1994-04-29 |
| KR0156543B1 (ko) | 1998-12-01 |
| AU608955B2 (en) | 1991-04-18 |
| EP0333263A1 (en) | 1989-09-20 |
| DK120689D0 (da) | 1989-03-13 |
| IE890801L (en) | 1989-09-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1045695B1 (en) | Use of 9-deoxy-2', 9-alpha-methano-3- oxa-4,5,6- trinor-3, 7-(1',3'-interphenylene) -13,14-dihydro- prostaglandin f 1? to treat peripheral vascular disease | |
| US5475030A (en) | Complexes of tellurium and selenium derivatives | |
| CZ291231B6 (cs) | Farmaceutický prostředek obsahující mofetil mykofenolát nebo kyselinu mykofenolovou, a způsob jeho přípravy | |
| JP2005515202A (ja) | プラチナ誘導体の薬学的調合物 | |
| US20100105692A1 (en) | Dipterinyl Calcium Pentahydrate (DCP) and Therapeutic Methods Based Thereon | |
| JP2009520697A (ja) | サイトカイン調節性を有する化合物 | |
| DE3889057T2 (de) | Verbindungen für die Induktion der in vitro- und in vivo-Erzeugung von Cytokinen. | |
| JPS62501360A (ja) | 製薬学的に活性な化合物を含有する病気治療剤 | |
| EP0399051B1 (en) | Polyvalent antiinflammatory agent | |
| JP2848922B2 (ja) | 胸膜の原発癌を治療する意図の薬剤組成物を製造するためのヒトインターロイキン２の活性を有するポリペプチドの使用 | |
| HU206122B (en) | Process for producing complex compounds of tellurium and selenium derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| JP2688057B2 (ja) | 抗腺がん剤 | |
| WO1992004028A1 (en) | Antineoplastic effect potentiator and antineoplastic agent | |
| US4892876A (en) | Method for inhibiting HIV and an pharmaceutical composition therefor | |
| Manouilov et al. | Lymphatic targeting of anti-HIV nucleosides: distribution of 3′-azido-3′-deoxythymidine (AZT) and 3′-azido-2′, 3′-dideoxyuridine (AZdU) after administration of dipalmitoylphosphatidyl prodrugs to mice | |
| US3852454A (en) | Treatment of rheumatoid arthritis | |
| WO2004048358A1 (en) | Control of cancer with annonaceous extracts | |
| US3138529A (en) | Tetracycline antibiotic compositions for oral use | |
| Shepard et al. | An experimental study of the antileprosy activity of a series of thioamides in the mouse | |
| US5126149A (en) | Method of inducing the production of cytokines | |
| EP0120019A1 (de) | Pharmazeutische zubereitungen mit zytostatischer wirkung. | |
| US3080288A (en) | Oral compositions and method for increasing tetracycline antibiotic absorption with tartronic acid | |
| JPWO2021067335A5 (hu) | ||
| CN1300208A (zh) | 冰淇淋型药物制剂及其制备方法 | |
| CN119345209A (zh) | 小檗碱类似物的医药用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: ALBECK, MICHAEL, IL Owner name: SREDNI, BENJAMIN, IL |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |