HU205933B - Process for producing acyl-rifamycine and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új rifamicin-acil-származékok előállítására. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat állítjuk elő, a képletben az -A1-A2-, -A3-A4- és -Aj-Ag- szerkezeti elemek azonosan etilén- vagy azonosan viniléncsoportok, vagy az -Aj-A₂- és -A3-A4- elem etiléncsoport és az -A5-A6- viniléncsoport,

X jelentése =N-csoport, alk 1-6 szénatomos alkiléncsoport,

R, 2-8 szénatomos alkanoilcsoport,

R₂ 2-8 szénatomos alkanoilcsoport, benzoilcsoport, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy 1-6 szénatomos alkánszulfonilcsoport,

R₃ és R 3 együtt kötést jelentenek vagy R3 hidrogénatom vagy 2-8 szénatomos alkanoilvagy benzoilcsoport és R3 hidrogénatom,

R₄ hidrogénatom, 3-7 szénatomos cikloalkilvagy fenilcsoport, mely három 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített,

R₅ acetilcsoport, és

R₇ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.

A találmány tárgyát képezi továbbá a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása.

A gyűrűrendszer alapvető számozása lényegileg a

4005077 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban alkalmazottnak felel meg.

Az (I) általános képletű vegyületek több királis központtal rendelkeznek, ennek megfelelően a találmány tárgyát képezi a megfelelő optikai izomerek, például a diasztereoizomerek előállítása is.

Az (I) általános képletű vegyületek előfordulhatnak sóik, elsősorban gyógyszerészetileg alkalmazható sóik alakjában. Mivel a vegyületek két bázisos centrumot tartalmaznak, savaddíciós sókat képezhetnek. Ezeket a sókat például szervetlen savakkal, így ásványi savakkal, például kénsavval, foszfor- vagy halogénhidrogénsavval vagy szerves karbonsavakkal, így adott esetben például halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkánkarbonsavakkal, például ecetsavval; adott esetben telítetlen dikarbonsavakkal, például oxál-, maion-, borostyánkő-, malein-, fumár-, ftál- vagy tereftálsavval; hidroxi-karbonsavakkal, például aszkorbin-, glikol-, tej-, alma-, borkő- vagy citromsavval; aminosavakkal, például aszparagin- vagy glutaminsavval; benzoesavval vagy szerves szulfonsavakkal, így adott esetben például halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkán- vagy arilszulfonsavakkal, például metán-, brőm-benzol- vagy p-toluolszulfonsavval képezhetjük. A találmány tárgyát képezi továbbá a gyógyszerészeti felhasználásra nem megfelelő sók előállítása is, mivel ezek a sók például a találmány szerint előállított vegyületek vagy gyógyszerészetileg használható sóik izolálására, illetve tisztítására alkalmazhatók.

A már említett és a továbbiakban alkalmazott általános definíciók - hacsak másképpen nem definiáljuk ezeket - elsősorban a következő jelentésűek:

Az alkilcsoport jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil·-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butilcsoport, továbbá magába foglalja a megfelelő pentil- és hexilcsoportokat is. Előnyösek az 1-4 szénatomos alkilcsoportok.

A cikloalkilcsoport 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, jelentése például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport. Előnyös a ciklopentil- és ciklohexilcsoport.

Az alkiléncsoport 1-6 szénatomos alkiléncsoport, ez lehet egyenes vagy elágazó láncú, jelentése metilén-, etilén-, propilén- vagy butiléncsoport, valamint 1,2propilén-, 2-metil-l,3-propilén- vagy 2,2-dimetil-l,3propiléncsoport. Előnyösek az 1-4 szénatomos alkiléncsoportok, elsősorban a metiléncsoport.

Az alkanoilcsoport 2-8 szénatomos alkanoilcsoport, például acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril- vagy pivaloilcsoport. Előnyösek, elsősorban az R] csoportnak, az elágazó láncú 2-6 szénatomos alkanoilcsoportok, főképpen a pivaloilcsoport, míg az R₂ és R₃ csoportnak a 2-6 szénatomos alkanoilcsoportok, elsősorban az acetil- és propionilcsoport.

Az alkoxicsoport 1-7 szénatomos alkoxicsoport, például metoxi-, etoxi-, propil-oxi-, izopropil-oxi-, nbutil-oxi-, izobutil-oxi- és terc-butil-oxicsoport. Előnyösek az 1-4 szénatomos alkoxicsoportok az alkoxikarbonilesoportokban.

Ismeretes, hogy azok a származékok, amelyek például a rifamicin SV-ből vezethetők le, kifejezett antibiotikus hatással rendelkeznek és például tuberkulózis kezelésére alkalmazhatók. Annál jelentősebb az a kísérletileg igazolt megállapítás, hogy az új (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg használható sóik a szokásos farmakológiai tesztmodellekben megfelelő antibiotikus hatást nem mutatnak.

Ezzel ellentétben a vegyületek meglepő módon jelentős lipidcsökkentő hatással rendelkeznek, ami állatkísérletekben, előnyösen emlős állatokon, például patkányokon igazolható. így kimutatható, hogy a vegyületek a szérum igen kis sűrűségű (very low density), kis sűrűségű (low density), illetve nagy sűrűségű (high density) lipoproteinjeit (VLDL, LDL, illetve HDL) két kísérleti modellben, így genetikailag hiperkoleszterinémiás hím patkányoknál („A” kísérlet) és mindkét nembeli normolipémiás patkányoknál („B” kísérlet) csökkentik.

A kísérletekhez 180-240 g testtömegű albino-patkányokat (Sprague Dawley Tif:RAI törzsből származók) használtunk. A patkányok tetszés szerint fogyaszthattak standard patkányeledelt és ivóvizet. A kísérleti vegyületeket felerősített kukoricakeményítő-oldatban [3%-os vizes kukoricakeményítő-oldat +0,33% tween80 és 5% polietilénglikol- (közepes molekulasúly 400) -oldat] adtuk be, orálisan, 6 patkányból álló csoportoknak naponta, öt egymást követő napon. Az utolsó beadás után 2 órával az állatokat leöltük. 16 órával elpusztulásuk előtt az állatok már nem kaptak táplálékot. Az állatok vérét 0,05%-os vizes etiléndiamin-tetraecetsav-oldatban fogtuk fel, amit a vérsejtek kiülepedéséig centrifugáltunk, és a koleszterin- és triglicerid-tartalmat enzimatikusan, például a Sigma Chemical Co. (St.

HU 205 933 Β

Louis, MO, USA) által szállított tesztrendszerrel analizáltuk. A HDL-koleszterin meghatározásához heparinés mangánklorid-oldatot [végső koncentráció 1,3 g/liter, illetve 46 mmól] adtunk 0,5 ml EDTA-plazma-oldathoz. A képződött csapadékot centrifugálással ülepítettük és a felülúszó koleszterin koncentrációját az összes koleszterinre enzimatikusan analizáltuk. A különbség ezen érték és a teljes szérum egy alikvot mennyiségéből közvetlenül meghatározott koleszterinérték között Wamick, G.R. és munkatársai [J. Lipid Rés. 19, 65-76 (1978)] szerint ekvivalens a VLDL- és LDL-koleszterinnel.

A vizsgálatot antibiotikus hatásra például egyrészt in vitro végeztük a közepes effektív koncentráció (EC₅₀) meghatározásával az Escherichia coli RNS-polimerázának gátlására, valamint a minimális gátlási koncentrációnak (MIC) a meghatározásával a szokásos lemezteszttel, márészt in vivő, fertőzött egereken és patkányokon az ED₅₀ (az effektív dózis, amelynél a kísérleti állatok 50%-a életben marad) meghatározásával.

A fenti célra mikroorganizmusokként elsősorban a Mycobacterium tuberculosis TBH₃₇Rv-t és a Staphylococcus aureust használtuk. A lipidcsökkentő indikációjú vegyületeknél az antibiotikus hatás hátrányosnak tekinthető, mivel ezek elsősorban hosszabb ideig tartó beadásnál antibiotikumokra rezisztens mikroorganizmus-törzsek képződéséhez vezethetnek.

A fent ismertetett kísérleti módszerekben a találmány szerint előállított vegyületek ismételt beadásnál, körülbelül 0,1-50 mg/kg/nap dózistartományban jelentős hipolipidémiás hatást mutatnak, ezzel szemben a fenti kísérletekben mindennemű antibiotikus hatástól mentesek.

így például kimutatható, hogy a kísérleti modelltől függően a találmány szerint előállított vegyületek minimális effektív dózisa egyszeri beadásnál körülbelül 0,1-10 mg/kg, és ismételt, napi 30 mg/kg dózis beadásánál az összes koleszterin 50-70%-kal csökkenthető. Emellett a vegyületeknek antibiotikus hatása gyakorlatilag nincsen; az RNS-polimeráz gátlására az EC50 100 pg/ml dózissal még nem érhető el, és a MIC a Staphylococcus aureus különböző kórokozó törzseire 130 gg/ml felett van. Ezek az értékek körülbelül ezerszer nagyobbak, mint azok a koncentrációk, amelyek a megfelelő hatáshoz általában szükségesek. In vivő, Staphylococcus aureus-szal fertőzött egereket használva, a vegyület 200 mg/kg egyszeri dózisban antibiotikusan hatástalan.

A találmány szerint előállított vegyületek az LDL-t csökkentő hatásuk következtében használhatók például mint hipolipidémiás szerek, hiperlipidémiák, főképpen a Ila és Ilb típusúak és érelmeszesedés kezelésére, például amikor a hiperlipoproteinémia mint rizikófaktor szerepel. A találmány szerint előállított vegyületek igen stabilnak bizonyulnak.

A fentieknek megfelelően az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg alkalmazható sóik mint gyógyszerek, például mint hipolipidémiás szerek használhatók hiperlipidémiák, főképpen a Ha és Ilb típusúak, és érelmeszesedés kezelésére, amikor a hiperlipoproteinémia mint rizikófaktor szerepel.

A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű vegyületek felhasználása gyógyszerek, elsősorban hipolipidémiás és érelmeszesedés elleni szerek előállítására és a hatóanyagok iparszerű előállítása.

A találmány tárgyát elsősorban azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek és sóiknak az előállítása képezi, amelyek képletében az -Aj-A^, -A₃-A₄- és -A₅-Ag- szerkezeti elemek azonosan etilén- vagy azonosan viniléncsoportok vagy az -Aj-A₂- és -A₃-A₄elemek etiléncsoportot és az -AyAg- viniléncsoportot jelent; X jelentése =N-; alk a korábban megadott alkiléncsoport; R, alkanoilcsoport; R₂ és R₃ a megadott acilcsoport; R j hidrogénatom; R₄ hidrogénatom, eikloalkil- vagy trialkil-fenilcsoport; R₅ acetilcsoport; és R₇ hidrogénatom.

A találmány tárgyát képezi azon (I) általános képletű vegyületeknek és sóiknak az előállítása, amelyek képletében X, —Aj—A₂—, —A₃—A₄—, —A5—Ag— és R_s a fenti jelentésűek; alk jelentése 1-7 szénatomos alkiléncsoport; Rj 2-8 szénatomos alkanoilcsoport; R₂ 2-8 szénatomos alkanoil-, 1-6 szénatomos alkánszulfonilcsoport; R₃ és R j együtt kötést jelentenek, vagy R₃ hidrogénatom, 2-8 szénatomos alkanoil-, vagy benzoilcsoport és R j hidrogénatom; R₄ hidrogénatom, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy trialkil-fenilcsoport; R₇ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyek képletében R_b X, alk, -Aj-A₂-, -A₃-A₄-, —Ag—Ag— és R₅ a fenti jelentésűek; R₂ és R₃ egymástól függetlenül 2-8 szénatomos alkanoilcsoport, vagy R₂ benzoil-, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-, vagy 1-6 szénatomos alkánszulfonil-csoport; R₄ hidrogénatom, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy trialkil-fenilcsoport.

Különösen fontosak azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyek képletében X, -Aj-A₂-, —A₃—A₄—, -A—Ag- és R₅ a fenti jelentésűek; alk 1-4 szénatomos alkiléncsoport; R! 2-8 szénatomos alkanoil-, főképpen 2-6 szénatomos alkanoilcsoport; R₂ 2-8 szénatomos alkanoil-, főképpen 2-6 szénatomos alkanoil-, 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-, így 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkánszulfonil-csoport; R₃ és Rj együtt kötést jelentenek vagy R₃ hidrogénatom, 2-8 szénatomos alkanoil-, főképpen

2- 6 szénatomos alkanoil- vagy benzoilcsoport és Rj hidrogénatom; R₄ hidrogénatom, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy trialkil-fenilcsoport; R₇ hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.,

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyek képletében X, alk, R_b -Aj-A₂-, —A₃—A₄—, -A₅-A₆- és R₅ a fenti jelentésűek; R₂ és R₃ egymástól függetlenül 2-8. szénatomos alkanoil-, főképpen 2-6 szénatomos alkanoil-, vagy R₂ (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-> így (1-4 szénatomos alkoxi)karbonil- vagy 1-4 szénatomos alkánszulfonil-csoport, valamint R₃ és R₇ hidrogénatom; R₄ hidrogénatom,

3- 7 szénatomos cikloalkil- vagy trialkil-fenilcsoport.

A találmány tárgyát elsősorban azon (I) általános képletű vegyületeknek és sóiknak előállítása képezi, amelyek képletében R_b X, alk, -Α[-Α₂-, -A₃-A₄- és ⁵»

-ϊ

HU —Aj—Ag— a fenti jelentésűek; R₂ és R₃ egymástól függetlenül 2-8 szénatomos alkanoil-, főképpen 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, vagy R₂ 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, vagy 1-4 szénatomos alkánszulfonilcsoport, valamint Rj és R₇ is hidrogénatom; R₄ hidrogénatom, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy trialkil-fenilcsoport; és R₅ acetilcsoport.

Fontosak azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyek képletében Rj, alk, X, -Aj-A₂-, -A₃-A₄és -Aj-Ag- a fenti jelentésűek; R₂ 2-8 szénatomos alkanoil-, főképpen 2-6 szénatomos alkanoil-, benzoilvagy 1-4 szénatomos alkánszulfonil-csoport; R₃ és Rj együtt kötést jelentenek vagy R₃ hidrogénatom, 2-8 szénatomos alkanoil-, főképpen 2-6 szénatomos alkanoil- vagy benzoilcsoport és Rj hidrogénatom; R₄ hidrogénatom, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy trialkil-fenilcsoport; Rj acetilcsoport; R₇ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.

A találmány tárgyát elsősorban azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik képezik, amelyek képletében X, R_b alk, -Aj-A₂-, -A₃-A₄- és -A₅-Ag- a fenti jelentésűek; Rj előnyösen elágazó láncú 3-6 szénatomos alkanoil-, így pivaloilcsoport; R₂ 2-6 szénatomos alkanoil-, így acetil-, propionil- vagy pivaloil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, így metoxi- vagy etoxikarbonil, 1-4 szénatomos alkánszulfonil-, így metánszulfonil-csoport; R₃ 2-6 szénatomos alkanoil-, így acetil-, propionil- vagy pivaloilcsoport; Rj hidrogénatom; R₄ hidrogénatom, 3-7 szénatomos cikloalkil-, így ciklohexil-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal triszubsztituált fenil-, így 2,4,6-trimetil-fenilcsoport; R₅ acetilcsoport; és R₇ hidrogénatom.

A találmány tárgyát elsősorban azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik képezik, amelyek képletében X, R_b alk, —Aj—A₂—, -A₃-A₄- és -A₅-Ag- a fenti jelentésűek; alk előnyösen 1-4 szénatomos alkilén-, így metilén-, 2-metil-l,3-propiléncsoport; Rj 3-6 szénatomos elágazó láncú alkanoil-, elsősorban pivaloiolcsoport; R₂ 2-6 szénatomos alkanoil-, így acetil-, propionil- vagy pivaloil-, benzoil- vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, így metánszulfonilcsoport; R₃ hidrogénatom, 2-6 szénatomos alkanoil-, így acetil-, propionil- vagy pivaloil- vagy benzoilcsoport; Rj hidrogénatom; R₄ hidrogénatom, 3-7 szénatomos cikloalkil, így ciklopentil- vagy ciklohexil-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal triszubsztituált fenil-, főképpen 2,4,6-trimetilfenilcsoport; R₅ acetilcsoport; és R₇ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-, így metilcsoport.

A találmány tárgyát elsősorban azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik képezik, amelyek képletében az —Aj—A₂—, -A₃-A₄- és -A5-A5- szerkezeti elemek a fenti jelentésűek, elsősorban etiléncsoportok; X jelentése = N-; Rí 3-6 szénatomos elágazó láncú alkanoil-, főképpen pivaloilcsoport; R₂ 2-5 szénatomos alkanoil-, így acetilcsoport; R₃ 2-5 szénatomos alkanoil-, így acetil-, propionil- vagy pivaloilcsoport; Rj hidrogénatom; R₅ acetilcsoport; és alk 1-4 szénatomos alkilén-, elsősorban 2-metil-l,3-propiléncsoport és R₄ hidrogénatom vagy alk metiléncsoport és R₄ 2,4,6-trimetil-fenilcsoport és R₇ hidrogénatom.

933 B 2

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyek képletében az -Aj-A₂-, -A₃-A₄- és —A5—Ag— szerkezeti elemek etiléncsoportokat jelentenek; X jelentése =N-; Rj 3-6 szénatomos elágazó láncú alkanoil-, főképpen pivaloilcsoport; R₂ és R₃ 2-5 szénatomos alkanoil-, így acetil-, propionil- vagy pivaloilcsoport és Rj hidrogénatom; vagy R₂ 2-5 szénatomos alkanoil-, így acetil-, propionil- vagy pivaloilcsoport; R₃ hidrogénatom vagy 2-5 alkanoil-, így acetil-, propionil- vagy pivaloilcsoport és Rj hidrogénatom vagy R₃ és Rj együtt kötést jelentenek; R₅ acetilcsoport; alk-R₄ izobutil-, ciklopentil-metil-, ciklohexilmetil-, 2,4,6-trimetil-benzilcsoport; R₇ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-, így metilcsoport.

A találmány tárgyát elsősorban azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik képezik, amelyek képletében az —Aj—A₂—, -A₃-A₄- és -Ay-Ag- szerkezeti elemek etiléncsoportokat jelentenek; X jelentése =N-; Rj 3-6 szénatomos elágazó láncú alkanoil-, főképpen pivaloilcsoport; R₂ és R₃ 2-5 szénatomos alkanoil-, így acetil-, propionil- vagy pivaloilcsoport és Rj hidrogénatom; R₅ acetilcsoport; alk-R₄ izobutil-, ciklopentilmetil-, ciklohexil-metil- vagy 2,4,6-trimetil-benzilcsoport; R₇ hidrogénatom, továbbá 1-4 szénatomos alkil-, így metilcsoport.

Fontosak azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyek képletében az -Aj-Ajj-, -Aj-A^ és -Aj-Agszerkezeti elemek etiléncsoportok; X jelentése = N-; Rj 3-6 szénatomos elágazó láncú alkanoil-, főképpen pivaloilcsoport; R₂ 2-5 szénatomos alkanoil-, így acetil-, propionil- vagy pivaloilcsoport; R₃ és Rj együtt kötést jelentenek; R₅ acetilcsoport; alk-R₄ izobutil-, ciklohexil-metil-, 2,4,6-trimetil-benzilcsoport; R₇ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-, így metilcsoport.

A találmány tárgyát elsősorban azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik képezik, amelyek képletében az -Aj-A₂—, -A₃—A₄- és -Aj-Ag- szerkezeti elemek etiléncsoportok; X jelentése = N-; Rj 3-6 szénatomos elágazó láncú alkanoil-, főképpen pivaloilcsoport; R₂ 2-5 szénatomos alkanoil-, így acetil-, propionil- vagy pivaloilcsoport; R₃ és Rj hidrogénatom; R₅ acetilcsoport; alk-R₄ izobutil-, ciklohexil-metil- vagy 2,4,6-trimetil-benzilcsoport; és R₇ hidrogénatom.

A találmány tárgyát elsősorban azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik képezik, amelyek képletében az —Aj—A₂—, -A₃-A₄- és -Aj-Ag- szerkezeti elemek etiléncsoportokat jelentenek; X jelentése - N-; alk 1-4 szénatomos alkilén-, főképpen metiléncsoport; Rj 3-5 szénatomos elágazó láncú alkanoil-, főképpen pivaloilcsoport; R₂ 2-5 szénatomos alkanoil-, főképpen acetil-, propionil- vagy pivaloilcsoport; R₃ és Rj hidrogénatom; R₄ 2,4,6-tri(l-4 szénatomos)-alkil-fenil-, főképpen 2,4,6-trimetil-fenilcsoport; R₅ acetilcsoport; és R₇ hidrogénatom.

Fontosak azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyek képletében az -A,-A₂-, -A₃-A₄- és -Aj-Ag- szerkezeti elemek etiléncsoportok; X jelentése - N-; alk 1-4 szénatomos alkilén-, így elsősorban metiléncsoport; Rj 3-5 szénatomos elágazó láncú alkanoil-, főképpen pivaloilcsoport; R₂ 2-5 szénatomos

HU 205 933 Β alkanoil-, főképpen acetil-, propionil- vagy pivaloilcsoport; R₃ hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoil-, főképpen acetil-, propionil vagy pivaloilcsoport; Rj hidrogénatom; alk-R₄ 2,4,6-tri( 1—4 szénatomos)-alkilfenil-(l-4 szénatomos)-alkil-, főképpen 2,4,6-trimetilfenil-metilcsoport; R₅ acetilcsoport; és R₇ hidrogénatom, továbbá metil- vagy etilcsoport.

A találmány tárgyát elsősorban azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik képezik, amelyek képletében az -A1-A2-, -A₃-A₄- és -Aj-A₆- szerkezeti elemek etiléncsoportokat jelentenek; X jelentése =N-; alk 1-4 szénatomos alkilén-, főképpen metiléncsoport; R, 3-5 szénatomos elágazó láncú alkanoil-, főképpen pivaloilcsoport; R₂ 2-5 szénatomos alkanoil-, főképpen acetil-, propionil- vagy pivaloilcsoport; R₃ és R₃ együtt kötést jelentenek; alk-R₄ 2,4,6-tri(l-4 szénatomos)-alkil-fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-, főképpen 2,4,6-trimetil-fenil-metilcsoport; R₅ acetilcsoport; és R₇ hidrogénatom, továbbá metil- vagy etilcsoport.

Fontosak azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyek képletében az -A!-A₂-, -A₃-A₄- és -A₅-A₆- szerkezeti elemek jelentése etiléncsoport; X jelentése - N-; alk 1-4 szénatomos alkilén-, főképpen metiléncsoport; R] 3-5 szénatomos elágazó láncú alkanoil-, elsősorban pivaloilcsoport; R₂ 2-5 szénatomos alkanoil-, főképpen acetil-, propionil- vagy pivaloilcsoport; R₃ 2-5 szénatomos alkanoil-, elsősorban acetil-, propionil- vagy pivaloilcsoport; R₃ hidrogénatom; alkR₄ 2,4,6-tri(l—4 szénatomos)-alkil-fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-, elsősorban 2,4,6-trimetil-fenil-metilcsoport; R₅ acetilcsoport; és R₇ hidrogénatom.

A találmány tárgyát elsősorban a példákban megnevezett új vegyületek és előállításuk képezi.

Az új (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a találmány szerint a következőképpen állítjuk elő:

a) egy (ΠΙ) általános képletű vegyületet - a képletben Rj mindig hidrogénatom, R! és R₃ csak adott esetben, a többi szimbólum az (I) általános képlet szerinti jelentésű - acilezünk; vagy

b) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Z] 1-7 szénatomos alkilidéncsoport, a többi szimbólum az (I) általános képlet szerinti jelentésű - hidrolizálunk; vagy

c) egy telítetlen (ΙΠ) általános képletű vegyületet hidrogénezés közben acilezünk és kívánt esetben egy találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk, egy sót szabad (I) általános képletű vegyületté vagy egy másik sóvá alakítunk, és kívánt esetben egy találmány szerint előállított izomerkeveréket szétválasztunk.

A (ΠΙ) általános képletű, savas fenolos hidroxicsoporttal rendelkező kiindulási vegyületek sói a fent említett, megfelelő bázisos sók; ugyanakkor (III) vagy (IV) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóihoz hasonlóan savaddíciós sókat is képezhetnek.

Az alkilidéncsoport például 1-7 szénatomos alkilidén-, főképpen 1-5 szénatomos alkilidén-, így metilén-, etilidén-, izopropilidén-, 1-metil-propilidén- vagy butilidéncsoport.

A már említett eljárásváltozatokban leírt reakciókat önmagukban ismert módon végezzük, például általában megfelelő oldó- vagy hígítószer vagy ezek keveréke jelenlétében vagy enélkül, emellett szükség szerint hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítéssel, például körülbelül -80 °C és a reakcióközeg forrási hőmérséklete közötti hőfoktartományban, előnyösen körülbelül -10-+180 °C-on és ha szükséges, zárt edényben, nyomás alatt, inért atmoszférában és/vagy vízmentes körülmények között.

a) Eljárásváltozat: az acilezést önmagában ismert módon, megfelelő acilezőszer alkalmazásával végezzük. Acilezőszerként számításba vehető például egy (Illa) általános képletű Ac-^ vegyület, amelyben Ac az Rj, R₂, illetve R₃ csoportoknak megfelelő acilcsoport és Z₂ hidroxi- vagy elsősorban reakcióképes aktivált hidroxicsoport. A hidroxicsoport például erős savakkal, így halogén-hidrogén- vagy karbonsavakkal, például hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal, egy adott esetben például halogénatommal szubsztituált alkánkarbonsavval vagy egy Ac-OH általános képletű savval vagy egy megfelelő, az alábbiakban említendő aktiváló- vagy kondenzálószerrel aktiválható, elsősorban in situ. Ac-Z₂ lehet továbbá aktivált észter, amelyben Z₂ elsősorban ciánmetoxi-, 4-nitro-fenoxivagy polihalogén-, így pentaklór-fenoxicsoport. Aktiváló és kondenzálószerekként elsősorban karbodiimidek, például N,N’-di(l-4 szénatomos)-alkil- vagy N,N’-di(5-7 szénatomos)-cikloalkil-karbodiimid, így diizopropil-karbodiimid vagy N,N’-diciklohexil-karbodiimid használhatók, előnyösen egy aktiváló katalizátor, így N-hidroxi-szukcinimid vagy adott esetben például halogén-, 1-7 szénatomos alkil- vagy 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált N-hidroxibenzotriazol vagy N-hidroxi-5-norbomen-2,3-dikarboxamid, továbbá 1-4 szénatomos alkil-halogén-formiát, például izobutil-kiór-formiát, megfelelő karbonilvegyületek, például Ν,Ν-karbonil-diimidazol, megfelelő 1,2-oxazólium-vegyületek, például 2-etil-5-fenill,2-oxazolium-3’-szulfonát vagy 2-terc-butil-5-metiIizoxazolium-perklorát, megfelelő acil-amino-vegyületek, például 2-etoxi-l-etoxi-karbonil-l,2-dihidrokinolin vagy megfelelő foszforil-ciánamidok, illetve -azidok, például dietil-foszforil-ciánamid vagy difenilfoszforil-azid, továbbá trifenil-foszfin-diszulfid vagy 1-(1-4 szénatomos)-alkil-2-halogén-piridinium-halogenid, például l-metil-2-klór-piridinium-jodid hozzáadásával.

Z₂ jelentése előnyösen halogén-, így klór- vagy brómatom, valamint Ac-O-.

A találmány szerint az acilezést előnyösen enyhe körülmények között, például szobahőmérsékleten vagy kissé megnövelt hőmérsékleten végezzük. A (III) általános képletű kiindulási anyag jellegétől függően az acilezőszer mennyiségét úgy kell megválasztani, hogy egy, két vagy másodsorban három acilcsoportot vezessünk be. Az acilezőszer előnyösen oldószerként is szolgálhat. A reakció lefolyását célszerűen a szokásos analitikai módszerekkel, elsősorban vékonyréteg-kromatográfiásan követjük.

HU 205 933 Β

Ha az acilezést egy Ac-Z^ általános képletű vegyülettel - amelyben Z₂ halogénatom - végezzük, akkor ahhoz előnyösen savelvonó szert, így nem acilezhető bázist használunk. Ha az acilezést anhidriddel, elsősorban szimmetrikus anhidriddel végezzük, akkor az anhidridet (Ac-O-Ac) előnyösen feleslegben alkalmazzuk.

A találmány szerinti acilező eljárás egy előnyös kiviteli módjánál olyan (III) általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyek képletében Rj a bevezetőben megadott acilcsoport, R₅ acetilcsoport és Rj és R₃ hidrogénatom. A reakciókörülmények megválasztásától függően az acilezést úgy irányíthatjuk, hogy csak a rifamicin gyűrűrendszer C-4-én lévő oxigénatomja acileződjék. Ilyenkor főképpen szobahőmérsékleten acilezünk a mindenkori acilezőszerrel, ami egyidejűleg oldószerként is funkcionál. Ha a hőmérsékletet növeljük, illetve például egy (Illa) általános képletű vegyületet - a képletben Z₂ halogénatom - alkalmazunk bázis jelenlétében, akkor elsősorban a C-4-en, valamint a C-ll-en lévő oxigénatom acileződik.

A megfelelő 4-O-acil-származék (R₂ alkanoilcsoport és R₃ hidrogénatom) egyensúlyban lehet a megfelelő 11-O-acil-származékkal, a 4-O-acilcsoport a 11hidroxicsoportra vándorolhat.

A (ΙΠ) általános képletű kiindulási anyagokat például úgy állítjuk elő, hogy rifamicin S-ből vagy SV-ből indulunk ki, és a 3-helyzetbe egy (a) általános képletű csoportot ismert módon, például a WO 87/02361 számú szabadalmi leírásban ismertetett módon bevezetünk. Ezt követően a megfelelő SV-származékot acilezőszerrel, így pivaloil-kloriddal, a megfelelő 1,8-di-(Oacil)-vegyületté, majd hosszabb melegítéssel (például 100 °C-on) a megfelelő (ΠΙ) általános képletű 8-0acil- 1-dezoxi- 15-dezoxo-1,15-epoxi-származékká alakítjuk. Hidrogénezéssel, ismert módon, például a következőkben leírtak szerint, megfelelő hidro-vegyületek állíthatók elő.

b) Eljárásváltozat: Zj elsősorban 1-5 szénatomos alkilidén-, így izoproprolidéncsoport. A (IV) általános képletű ketál hidrolízisét önmagában ismert módon végezzük, előnyösen sav, így szervetlen vagy szerves sav, így ásványi sav, például hldrogén-halogenid, kénsav vagy foszforsav; szulfonsav, például metán- vagy p-toluolszulfonsav vagy karbonsav, például ecetsav alkalmazásával.

A (IV) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon állítjuk elő. így például egy olyan, az (I) általános képletnek egyébként megfelelő vegyületből indulunk ki, amelynek képletében R₂ hidrogénatom és R₃ és Rj együtt kötést jelentenek vagy hidrogénatomok, és ezt a vegyületet reagáltatjuk a fenti savak egyikének jelenlétében egy Z_rnek megfelelő aldehiddel vagy ketonnal, illetve ennek ketáljával, így di(l—4 szénatomos)-alkil- vagy 2-4 szénatomos alkilén-ketállal, például aceton-dimetil-ketállal. Azokat az R₂ helyén hidrogént tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében -A!-A₂-, -A₃-A₄- és -A₅-A₆- viniléncsoportok és R₃ és Rj együtt kötést jelentenek, például az EP 314624 számú európai szabadalmi leírás ismertette. A megfelelő hidroszármazékok (—Aj—A₂—, -A₃-A₄- és -A₅-Ag- etiléncsoportok) például az alábbiakban ismertetett hidrogénezési eljárással állíthatók elő.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében az -Ai-A₂-> -A₃-A4~ és -Aj-A₆- szerkezeti elemek viniléncsoportok vagy -Aj-A₂- és -A₃-A₄etiléncsoportok és -A₅-A₆- viniléncsoport, redukcióval, például katalitikus redukcióval a megfelelő tetrahidro-(-A!-A₂- és -A₃-A₄- etiléncsoportok és -A₅-A6-viniléncsoport) vagy a megfelelő hexahidroszármazékokká (-Aj-A₂-, -A₃-A₄- és -A₅-Ag- etiléncsoportok) átalakíthatok. A többszörös kötések hidrogénezését végezhetjük hidrogénező katalizátorok jelenlétében, erre a célra megfelelnek például a nemes fémek, illetve ezek származékai, például oxidjai, így a nikkel, Raney-nikkel, palládium, platina-oxid, amelyek adott esetben hordozóanyagokra, például szénre vagy kalcium-karbonátra lehetnek felvive. A hidrogénezés elsősorban körülbelül 1-100 bar nyomáson végezhető.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében az R₃ csoport hidrogénatom, elvileg tovább acilezhetők, például az előbbiekben leírt módon, például a megfelelő karbonsavval vagy ennek egy reakcióképes származékával reagáltatva. Az ilyen reakcióképes származékok például az anhidridek, beleértve a vegyes anhidrideket, a hangyasav-észterrel képezett anhidrideket, a savhalogenidek, például kloridok vagy az aktivált karbonsav-észterek, így ciánmetil-, 4-nitrofenil-, polihalogén-fenil-, például pentaklór-fenil-észterek. A reakciót egy karbonsavval vagy sójával vízlehasító körülmények között végezzük, például a reakcióvíz azeotrop eltávolításával vagy egy megfelelő kondenzálószerrel, például Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimiddel végzett kezeléssel. A reakciót egy reakcióképes savszármazékkal előnyösen bázis jelenlétében végezzük.

Az (I) általános képletű vegyületek sói önmagában ismert módon előállíthatók. így például az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit előállíthatjuk egy savval vagy egy megfelelő ioncserélő reagenssel végzett kezeléssel. A sók a szokásos módon szabad vegyületekké alakíthatók, a savaddíciós sók például egy megfelelő bázisos szerrel végzett kezeléssel.

Az (I) általános képletű vegyületek az előállítási módtól, illetve a reakciókörülményektől függően előállíthatók szabad formában vagy előnyösen sók alakjában.

Az új vegyületek szabad formái és sóformái között fennálló szoros kapcsolat miatt a már leírtakban és az ezután következőkben a szabad vegyületek vagy sóik alatt értelem- és célszerűen adott esetben a megfelelő sókat, illetve a szabad vegyületeket is érteni kell.

Az új vegyületek - beleértve a sóképző vegyületek sóit is - hidrátjaik alakjában is előállíthatók vagy más, a kristályosításhoz használt oldószereket is magukba zárhatnak.

Az új vegyületek a kiindulási anyagok és a munkamódszerek megválasztása szerint jelen lehetnek a lehetséges izomerek vagy izomerkeverékek formájában, például az aszimmetrikus szénatomok száma szerint,

HU 205 933 Β így jelen lehetnek mint tiszta optikai izomerek, így antipódok vagy mint izomerkeverékek, így racemátok, diasztereoizomer-keverékek vagy racemátkeverékek.

Az előállított racemátkeverékek a komponensek eltérő fizikai-kémiai tulajdonságai alapján a tiszta izomerekre vagy racemátokra, például frakcionált kristályosítással, ismert módon szétválaszthatok. Az előállított racemátok továbbá ismert eljárásokkal szétválaszthatók az optikai antipódokra, például egy optikailag aktív oldószerből végzett átkristályosítással, királis adszorbenseken kromatografálva, megfelelő mikroorganizmusok segítségével, specifikus, immobilizált enzimekkel hasítva, bezárt vegyületek képzésével, például királis koronaétereket használva, amelynek során csak az egyik enantiomer képez komplexet vagy diasztereomer sókká átalakítva, például egy bázisos végtermék racemátot egy optikailag aktív savval, így karbonsavval, például borkő- vagy almasavval, vagy egy szulfonsavval, például kámforszulfonsavval reagáltatva, és az ily módon előállított diasztereomer-keverékeket például eltérő oldhatóságaik alapján diasztereomerekké szétválasztva, amelyekből a szükséges enantiomer megfelelő szer hatására felszabadítható. Előnyösen a hatásosabb enantiomert izoláljuk.

A reakciótennék feldolgozását a találmány szerint előállított reakciókeverékből önmagában ismert módon végezzük, például a reakciókeveréket vízzel hígítjuk és/vagy adott esetben semlegesítjük vagy kissé megsavanyítjuk (pH - körülbelül 3) egy vizes savval, így egy szervetlen vagy szerves savval, például ásványi savval vagy előnyösen citromsavval, és vízzel nem elegyedő oldószert, így egy klórozott szénhidrogént, például kloroformot vagy metilén-dikloridot adunk hozzá, ekkor a reakciótennék átmegy a szerves fázisba, amelyből a szokásos módon, például szárítással, az oldószer bepárlásával és a maradék kristályosításával és/vagy kromatografálásával vagy más, szokásos tisztítási eljárásokkal a tennék tiszta formában előállítható. Ha a fenti reakció például acilezett vegyületek keverékét eredményezi, akkor ez a keverék önmagában ismert módon, például frakcionált kristályosítással, kromatográfiásan, stb. az előállítani kívánt egyes acilvegyületekre szétválasztható.

A találmány tárgyát képezik az eljárásnak azok a kiviteli formái is, amikor egy kiindulási anyagot egy származéka, illetve sója és/vagy racemátja, illetve antipódjai alakjában használunk vagy főképpen azt a reakciókörülmények között képezzük.

A találmány szerinti eljárásban előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk, amelyek a bevezetésben mint kiváltképpen értékesnek jelzett vegyületeket eredményeznek. Az új kiindulási anyagok, amelyeket speciálisan a találmány szerinti vegyületek előállításához dolgoztunk ki, elsősorban a példánkban leírt (III) általános képletű új vegyületek, ezek alkalmazása és az eljárás ezek előállítására, ugyancsak a találmány tárgyát képezi, emellett az -Aj-A₂-, -A₃-A₄~, -Aj-Ag-, Rj, R₂, R₃, R₃, R₄, R5, Rg, R₇, X és alk az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportjaira megadott jelentésűek.

A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű vegyületek és sóik alkalmazása önmagukban vagy segédanyagokkal együtt, valamint más hatóanyagokkal kombinálva betegségek vagy kóros állapotok gyógy- és megelőzéses kezelésére, amely betegségeket például a vér, elsősorban a vérszérum megnövekedett koleszterin- és/vagy triglicerid-tartalma jelez és okoz. A találmány szerinti hatóanyagokat terápiásán hatásos mennyiségekben, előnyösen gyógyszerkészítmények formájában, a szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal keverve adjuk be a kezelést igénylő melegvérűeknek, elsősorban embereknek. A hatóanyagokat például melegvérűeknek, a fajtól, testtömegtől, kortól és egyéni állapottól függően körülbelül 1-100, elsősorban körülbelül 3-50 mg/kg testtömeg napi dózisokban adjuk be, amelyek súlyos esetekben túlléphetők. A találmány értelemszerűen magába foglalja a megfelelő eljárást is az orvosi kezeléshez.

A találmány tárgyát képezik a gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagokként a találmány szerint előállított vegyületeket vagy gyógyszerészetileg alkalmazható sóikat tartalmazzák és az eljárás ezek előállítására.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek a találmány szerint előállított vegyületeket vagy gyógyszerészetileg használható sóikat tartalmazzák, enterális, így orális, továbbá rektális és parenterális beadásra alkalmasak melegvérűeknek, amikoris a farmakológiai hatóanyag önmagában vagy egy gyógyszerészetileg használható hordozóanyaggal együtt van jelen. A hatóanyag napi dózisa függ a beteg korától és egyéni állapotától, valamint a beadás módjától.

A találmány szerinti új gyógyszerkészítmények például körülbelül 10-80%, előnyösen körülbelül 20-60% hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények enterális, illetve parenterális beadásra alkalmas dózisegységformái például a drazsék, tabletták, kapszulák vagy kúpok, továbbá ampullák. Ezeket önmagában ismert módon, például a szokásos keverési, granulálási, drazsírozó, oldó vagy liofilizálási eljárásokkal állítjuk elő. így orális felhasználásra megfelelő gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő úgy, hogy a hatóanyagot szilárd hordozóanyaggal keverjük, a kapott keveréket granuláljuk és a keveréket, illetve granulátumot kívánt esetben vagy ha szükséges, megfelelő segédanyagok hozzáadásával tablettákká vagy drazsémagokká feldolgozzuk.

Megfelelő hordozóanyagok elsősorban a töltőanyagok, így a cukrok, például a laktóz, szacharóz, mannit vagy szorbit, cellulózkészítmények és/vagy a kalciumfoszfát, például trikalcium-foszfát vagy kalcium-hidrogén-foszfát; továbbá a kötőanyagok, így a keményítőcsiríz, például kukorica-, búza-, rizs- vagy buigonyakeményítő felhasználásával, továbbá a zselatin, tragakantgumi, metil-cellulóz és/vagy polivinil-pirrolidon, kívánt esetben a szétesést elősegítő anyagok, így a fent említett keményítők, továbbá a karboxi-metil-keményítők, a térhálós polivinilpirrolidon, agar, alginsav vagy sója, így a nátrium-alginát; a segédanyagok, így elsősorban a szétol7

HU 205 933 B vadást elősegítő és szabályozó és síkosító anyagok, például a kovasav, talkum, sztearinsav vagy sói, így a magnézium- vagy kalcium-sztearát és/vagy polietilénglikol. A drazsémagokat megfelelő, adott esetben gyomomedvre rezisztens bevonatokkal látjuk el, amihez többek között koncentrált cukoroldatokat használunk, ezek adott esetben gumiarábikumot, talkumot, polivinilpirrolidont, polietilénglikolt és/vagy titán-dioxidot tartalmaznak; vagy megfelelő szerves oldószerekkel vagy oldószerkeverékkel készített lakkoldatokat; vagy a gyomornedveknek ellenálló bevonatok készítéséhez megfelelő cellulózkészítményeket, így acetil-cellulóz-ftalátot vagy a hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát oldatait. A tablettákhoz vagy a drazsébevonatokhoz adhatunk színezékeket vagy pigmenteket, például a különböző hatóanyagdózisok azonosítására vagy jelölésére.

Orálisan alkalmazható más gyógyszerkészítmények a zselatinból készült dugós kapszulák, valamint a lágy, zárt kapszulák, zselatinból és egy lágyítóból, így glicerinből vagy szorbitból. A dugós kapszulák a hatóanyagot tartalmazhatják granulátum formájában, például keverve töltőanyagokkal, így laktózzal, kötőanyagokkal, így keményítőkkel és/vagy síkosítószerekkel, így talkummal vagy magnézium-sztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen megfelelő folyadékban, így zsíros olajokban, paraffinolajban vagy folyékony polietilénglikolokban van oldva vagy szuszpendálva, ezekhez ugyancsak adhatunk stabilizátorokat.

Rektálisan alkalmazható gyógyszerkészítményekként például a kúpok vehetők számításba, amelyek a hatóanyag és egy kúpalapmassza keverékeiből állnak. Kúpalapmasszaként megfelelnek például a természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffinszénhidrogének, polietilénglikolok vagy hosszabb szénláncú alkanolok. Használhatók továbbá zselatinból készült rektális kapszulák is, amelyek a hatóanyag és egy alapmassza keverékét tartalmazzák. Alapmasszaként számításba jöhetnek a folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy paraffinszénhidrogének.

Parenterális beadásra elsősorban megfelelnek a hatóanyagok vízoldható formáinak, például vízoldható sóinak vizes oldatai, továbbá a hatóanyagok szuszpenziói, így a megfelelő olajos injekciószuszpenziók, amelyekhez megfelelő lipofil oldószereket vagy töltőanyagokat, így zsíros olajokat, például szezámolajat vagy szintetikus zsírsav-észtereket, például etil-oleátot vagy triglicerideket alkalmazunk; vagy az injekciószuszpenziók, amelyek viszkozitásnövelő anyagokat, például nátrium-karboximetil-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt és adott esetben stabilizátorokat is tartalmaznak.

A hatóanyag dózisa függ a melegvérű fajtájától, korától és egyéni állapotától, valamint a beadás módjától. Normál esetben egy körülbelül 75 kg testtömegű melegvérű részére az orális beadásnál ajánlatos napi dózis mintegy 150-1500 mg, előnyösen több egyforma dózisra elosztva.

A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példák szemléltetik, amelyek azonban a találmány oltalmi körét semmiképpen sem korlátozzák.

Az alapvázak, amelyekből a találmány szerinti rifamicin-származékok levezethetők, kémiai megnevezése a következő:

Az (A) képlet szerinti l-dezoxi-15-dezoxo-l,15epoxi-rifamicin (a képletben R₃ és Rj együtt kötést jelentenek) és (B) képlet szerinti ll-hidroxi-ll,15-dezoxo-l-dezoxi-l,15-epoxi-rifamicin (R₃ és Rj hidrogénatomok).

1. példa g 16,17,18,19,28,29-hexahidro-8(O-pivaloil)-llhidroxi-ll,15-dezoxo-l-dezoxi-l,15-epoxi-3-[4-(2,4,6trimetil-benzil)-piperazin-l-il]-rifamicint 25 ml ecetsavanhidridben feloldunk, és az oldatot keverjük. Amikor vékonyréteg-kromatográfiásan (kovasavgélen, hexán/etil-acetát 2:1) kiindulási anyag már nem mutatható ki, a feleslegben lévő ecetsavanhidridet metanol és víz hozzáadásával elbontjuk, és a reakcióterméket etil-acetáttal felvesszük, az etil-acetátos extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így színtelen maradékot kapunk, amit dietil-éter/pentán keverékből és pentánból kristályosítunk. így kapjuk az (I) általános képletű 16,17,18,19,28,29-hexahidro-4-(O-acetil)-8-(Opivaloil) -11 -hidroxi-11,15 -dezoxo-1 -dezoxi-1,15-epoxi3-[4-(2,4,6-trimetil-benzil)-piperazin-l-il]-rifamicint, amelyben az -Αρ-Α^-, -A₃-A₄- és -A₅-A₆- szerkezeti elemek etiléncsoportok, X = N-, alk metiléncsoport, R, pivaloilcsoport, R₂ acetilcsoport, R₃, Rj és R₇ hidrogénatom, R₄ 2,4,6-trimetil-fenilcsoport és R₅ acetilcsoport, színtelen kristályok alakjában, amelyek 205-208 °C-on olvadnak. Az összegképlet C₅₈H₈₃N₃O₁₃, a molekulasúly 1029 (talált, TS, FAB).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

a) 5 g 3-(4-(2,4,6-trimetil-benzil)-piperazin-l-il]-rifamicin-SV[WO 87/02361], 50 ml vízmentes piridin és

4,5 ml pivaloil-klorid keverékét 30 percig 50 °C-on tartjuk. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk. Az olajos maradékot etil-acetátban feloldjuk és 2n sósavval, puffer-oldattal (pH = 7) és nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A sárgaszínű maradékot éter/hexán keverékéből kristályosítjuk. így kapjuk az l,8-di-(0-pivaloil)-3[4-(2,4,6-trimetil-benzil)-piperazin-1 -il]-rifamicin-S V-t, olvadáspontja 203-204 °C. Összegképlet:

C₆iH₈₃N₃O₎₆, molekulasúly: 1081 (talált, TS).

b) 30 g l,8-di-(O-pivaloil)-3-[4-(2,4,6-trimetil-benzil)-piperazin-l-il]-rifamicin-SV-t melegítés közben 1000 ml 2-metoxi-etanolban feloldunk, és az oldatot nitrogénatmoszférában, 5 órán át visszafolyatással forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban bepároljuk, és a maradékot metanolból kétszer kristályosítjuk. így a (III) általános képletnek megfelelő 8-O-pivaloil-l-dezoxi-15-dezoxo-l,15-epoxi-3-[4-(2,4,6-trimetil-benzil)piperazin-l-il]-rifamicint kapjuk, amelyben az -Aj-A₂-, -A₃-A₄- és —Aj—Ag— szerkezeti elemek viniléncsoportokat jelentenek, X «Ν-, alk metiléncsoport, R_t pivaloilcsoport, R₂ és R₇ hidrogénatom, R₃ és Rj együtt kötést jelentenek, R₄ 2,4,6-trimetil-fenilcsoport és R₅ acetilcsoport. Az olvadáspont 160-165 °C. Összegképlet: C₅₆H₇₃N₃O_i2, molekulasúly: 979 (talált, TS).

i.

HU 'H-NMR (360 MHz, CDC1₃, IMS): 1,49 (s, 9H, pivaloil az Ο-8-οη).

c) 5 g b) szerinti reakcióterméket 500 ml etanolban feloldunk és 0,5 g PtO₂ és 0,7 g kénsav jelenlétében szobahőmérsékleten és légköri nyomáson 4 ekvivalens hidrogén (kb. 460 ml) felvételéig hidrogénezünk. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, telített nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá, és a hidrogénezett terméket etil-acetáttal ismételten kirázva extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot szárítjuk és bepároljuk és a maradékot éterben feloldjuk. Állás után kikristályosodik a (III) általános képletű 16,17,18,19,28,29-hexahidro-8-(O-pivaloil)-11-hidroxi- 11,15-dezoxo-1 -dezoxi-l,15-epoxi-3-[4-(2,4,6-trimetil-benzil)-piperazinl-il]-rifamicin, amelyben az -A]-A₂-> -A₃-A₄- és —Aj—Ag— szerkezeti elemek etiléncsoportok, X = N-, alk metiléncsoport, R, pivaloilcsoport, R₂, R₃, Rj és R₇ hidrogénatomok, R₄ 2,4,6-trimetil-fenilcsoport és R5 acetilcsoport. A termék kissé barnásvörös kristályos anyag, ami éterből átkristályosítva színtelen lemezeket képez. Az olvadáspont bomlás közben 226-227 °C. Az összegképlet: C₅₆H_g]N₃O₁₂, a molekulatömeg 987 (talált, TS, FD).

2. példa

Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon 2 g

16.17.18.19.28.29- hexahidro-ll-hidroxi-l-dezoxill,15-dezoxo-l,15-epoxi-3-[4-(2,4,6-trimetil-benzil)piperazin-l-il]-rifamicinből és propionsavanhidridből kiindulva állítjuk elő az (I) általános képletű

16.17.18.19.28.29- hexahidro- 4-(O-propionil)-8-(O-pivaloil)-l 1-hidroxi- 1-dezoxi-11,15-dezoxo-1,15-epoxi3 - [4-(2,4,6-trimetil-benzil)-piperazin-1 -il] -rifamicint, amelyben az-A,-A₂-, -A₃-Á₄- és -A₅-A₆- szerkezeti elemek etiléncsoportok, X = N-, alk metiléncsoport, Rj pivaloilcsoport, R₂ propionilcsoport, R₃, Rj és R₇ hidrogénatomok, R₄ 2,4,6-trimetil-fenilcsoport és R₅ acetilcsoport. A termék hexánból lemezes, színtelen kristályokat ad, amelyek 152 °C-on olvadnak. Az öszszegképlet: C₅₉H_g5N₃O₁₃, a molekulasúly 1043 (talált, TS.FABés DCI).

'H-NMR (360 MHz, DMSO-4₆, 80 °C): 5,45 (d, 1H, H-ll), 1,25 (t) és 2,73 (q-propionil).

3. példa g 16,17,18,19,28,29-hexahidro-ll-hidroxi-l-dezoxi-11,15-dezoxo-1,15-epoxi-3-[4-(2,4,6-trimetil-ben zil)-piperazin-l-il]-rifamicin 50 ml pivalinsavanhidriddel készített oldatát 100 °C-on melegítjük, amíg az összes kiindulási anyag elreagál. A reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiásan kovasavgélen ellenőrizzük, az eluens etil-acetát/hexán (1:2). A reakciókeveréket nagyvákuumban bepároljuk, és a színtelen maradékot pentánban feloldjuk. A kevés oldhatatlan anyagot eltávolítjuk, az (I) általános képletű 16,17,18,19,28,29hexahidro-4-O,8-O-dipivaloil-11-hidroxi-1 -dezoxill,15-dezoxo-l,15-epoxi-3-[4-(2,4,6-trimetil-benzil)piperazin-l-il]-rifamicin, amelyben az-Al-A2-A3-A4- és -Aj-A₆- szerkezeti elemek etiléncsopor933 B 2 tok, X =N-, alk metiléncsoport, Rj és R₂ pivaloilcsoportok, R₃, Rj és R₇ hidrogénatomok, R₄ 2,4,6-trimetilfenilcsoport és R₅ acetilcsoport, színtelen, hatszögletű kristálylemezek alakjában kristályosodik. Olvadáspont: 178-179 °C. Az összegképlet: C₆₁H_g9N₃O₁₃, a molekulasúly 1071 (talált, TS, DCI).

4. példa

0,8 g (0,8 mól) 16,17,18,19,28,29-hexahidro-8-(Opivaloil)-11 -hidroxi-1 -dezoxi-11,15-dezoxo-1,15-epoxi-3-(4-izobutil-l-piperazinil)-rifamicint 5 ml ecetsavanhidridben feloldunk, és az oldatot nitrogénatmoszférában 1 órán át 50 °C-on melegítjük, majd még 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A feleslegben lévő ecetsavanhidridet vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot flash-kromatográfiásan (metilén-diklorid/metanol 95:5) tisztítjuk. Az így kapott vöröses olajat metanol/víz keverékből kristályosítjuk. így kapjuk az (I) általános képletű 16,17,18,19,28,29-hexahidro-4-(0-acetil)-8-(0-pivaloil)-ll-(acetil-oxi)-l-dezoxill,l5-dezoxo-l,15-epoxi-3-(4-izobutil-l-piperazinil)rifamicint, amelyben -Aj-A₂-, -A₃-A₄- és -A₅-Agetiléncsoportok, X = N-, Rj pivaloilcsoport, R₂, R₃ és R₅ acetilcsoportok, alk 2-metil-1,3-propiléncsoport és Rj, R₄ és R₇ hidrogénatomok.

Olvadáspont: 142-143 °C.

NMR-spektrum:

HO-(21 vagy 23):4,25 ppm,

HO-(23 vagy 21): 3,80 ppm,

Me-(00CCH₃ a 4-en):2,2 ppm, s,

Me-(14):2,1 ppm, s, Me- (COCH₃):2,08 ppm, s. IR-spektrum:

1643 cm’¹ (COCH₃)

1735 cm’¹ (OOCCH₃ a 25-ön)

1760 cm·' (OOCCH₃ a 4-en).

Tömegspektrum:

996 (M+l), 100.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő.

a) Az lb) példában leírtakhoz hasonló módon az l,8-di-(O-pivaloil)-3-(4-izobutil-l-piperazinil)-rifamicin SV-ből állítjuk elő a 8-(0-pivaloil)-l-dezoxi-15-dezoxo-l,15-epoxi-3-(4-izobutil-l-piperazinil)-rifamicint, amelyben az -Aj-A₂-, -A₃-A₄- és -A₅-A₆- szerkezeti elemek viniléncsoportok, X =N-, alk 2-metil-l,3propiléncsoport, Rj pivaloilcsoport, R₂, R₄ és R₇ hidrogénatomok, R₃ és Rj együtt kötést jelentenek és R₅ acetilcsoport. A terméket metanol/víz keverékéből kristályosítva az olvadáspont 187-188 °C. Az összegképlet: C₅₀H₆₉N₃O₁₂, a molekulasúly 903 (talált, TS, FD). ’H-NMR (360 MHz, CDC1₃): az izobutilcsoport jelei: 0,92-(6H, /CH₃/₂CH), 2,16 (d, 2H, CH₂N).

b) Az le) példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő etanolban, platinaoxiddal, kénsav jelenlétében, hidrogénezve a 16,17,18,19,28,29-hexahidro-8-(O-pivaloil)-11 -hidroxi-1 -dezoxi-11,15-dezoxo-1,15 -epoxi3-(4-izobutil-l-piperazinil)-rifamicint, amelyben az -Aj-A₂-, -A₃-Á₄- és -A₅-A₆- szerkezeti elemek etiléncsoportok, X = N-, alk 2-metil-1,3-propiléncsoport, Rj pivaloilcsoport, R₂, R₃, Rj, R₄ és R₇ hidrogénatomok és R₅ acetilcsoport. A kissé vöröses színű kris9

HU 205 933 B tályokat hexánból átkristályosítjuk, így színtelen, négyszögletes lemezeket kapunk, amelyek 150-160 °C-on olvadnak meg. Az összegképlet C₅₀H₇₇N₃O₁₂, a molekulasúly 911 (talált, TS, FD).

5. példa

Például az 1. példában leírt módon állítjuk elő

16.17.18.19.28.29- hexahidro-8-(O-pivaloil)-ll-hidroxi1 -dezoxi-11,15-dezoxo-1, l5-epoxi-3-[4-(2,4,6-trimetilbenzil)-piperazm-l-il]-rifamicmből és piroszénsav-dietil-észterből az (I) általános képletű

16.17.18.19.28.29- hexahidro-4-(0-etoxi-karbonil)-8(O-pivaloil)-11 -hidroxi-1 -dezoxi-11,15-dezoxo-1,15epoxi-3-[4-(2,4,6-trimetil-benzil)-piperazin-l-il]-rifamicint, amelyben az -A^A^, -A₃-A₄- és -Ay-Agszerkezeti elemek etiléncsoportok, X = N-, alk metiléncsoport, Rj pivaloilcsoport, R₂ etoxi-karbonilcsoport, R₄ 2,4,6-trimetil-fenilcsoport, R_s acetilcsoport és R₃, R₃ és R₇ hidrogénatomok. A reakcióterméket kovasavgélen, hexán/etil-acetát (3:1) eluenssel kromatografáljuk, így a kismennyiségű gyorsan vándorló szennyezéstől megszabadítjuk. Az összegképlet C₅₉H₈₅N₃O₁₄, a molekulasúly 1059 (talált, TS, DCI). ’H-NMR-spektrum (360 MHz, DMSO-d₆, 80 °C, ppm): 1,36 (t, mintegy 3H) és 4,28 (q, mintegy 2H):

I

COOCH₂CH₃; 5,50 (s, IH): H-ll.

6. példa

Például az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő

16.17.18.19.28.29- hexahidro-8-(O-pivaloil)-ll-hidroxi1 -dezoxi-11,15-dezoxo-l, 15-epoxi-3-[4-(2,4,6-trimetilbenzil)-piperazin-l-il]-rifamicinből és benzoesavanhidridből a 16,17,18,19,28,29-hexahidro-4-(Obenzoil)-8-(O-pivaloil)-ll-hidroxi-l-dezoxi-ll,15-dezoxo-1,15-epoxi-3-[4-(2,4,6-trimetil-benzil)-piperazinl-il]-rifamicint. A reakcióterméket kovasavgélen, hexán/etil-acetát (3:1) eluenssel kromatografáljuk, így a kismennyiségű gyorsan vándorló szennyező anyagtól megszabadítjuk. Az összegképlet: C_fi3H«N₃O>₂, a molekulasúly 1091 (talált, TS, DCI).

’H-NMR-spektrum (360 MHz, DMSO-d₆, 80 °C, ppm): 7,5-7,6 (m, mintegy 3H) és mintegy 8,5 (m, 2H): 5-arom. H a benzolgyűrűből; mintegy 5,38 (nem éles,mintegy IH): H-ll.

7. példa

Például a 4. példában leírtak szerint állítjuk elő a

16,17,18,19,28,29-hexahidro-8-(O-pivaloil)-ll-hidroxil-dezoxi-ll,15-dezoxo-l,15-epoxi-3-[4-(2,4,6-trimetil-benzil)-piperazin-l-il]-rifamicinből és benzoesavanhidridből kiindulva a 4-(O-benzoil)-8-(O-pivaloil) -1 l-(benzoil-oxi)- 1-dezoxi-11,15-dezoxo-1,15-epoxi3-[4-(2,4,6-trimetil-benzil)-piperazin-l-il]-rifamicint. Az összegképlet: C₇₀H₈₉N₃Oi₄, a molekulasúly 1196 (talált, TS, DCI).

8. példa ml tetrahidrofuránban oldott 1,7 g 16,17,18,19,tetrahidro-4-(0-acetil)-8-(0-pivaloil)-ll-(acetil-oxi)-ldezoxi-11,15-dezoxo-1,15-epoxi-3-[4-(2,4,6-trimetilbenzil)-piperazin-1 -il]-rifamicin-21,23-acetonidhoz 50 ml 2n vizes kénsav-oldatot adunk, és a keveréket 25 °C-on 2 órán át állni hagyjuk. Ezután vizes nátriumklorid-oldatot adunk a keverékhez, a pH-értékét 7,5-8ra beállítjuk, és a reakciókeveréket éterrel felvesszük. Az oldatot szárítjuk és bepároljuk, majd a reakciókeveréket kovasavgélen, petroléter/etil-acetát (3:1) eluenssel kromatografálva szétválasztjuk. Először a kiindulási anyagot eluáljuk, majd a főterméket, a krémszínű 16,17,18,19-tetrahidro-4-(O-acetil)-8-(O-pivaloil)-ll(acetil-oxi)-l-dezoxi-ll,15-dezoxo-l,15-epoxi-3-[4(2,4,6-trimetil-benzil)-piperazin-l-il]-rifamicint 0,23 R_rértékkel. Az összegképlet: CfinHsoNoOu, a molekulasúly: 1069 (talált, TS, DCI).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő.

g 8-(O-pivaloil)-l-dezoxi-15-dezoxo-l,15-epoxi3-[4-(2,4,6-trimetil-benzil)-piperazin-l-il]-rifamicint 100 ml etanolban, 0,2 g 10%-os palládium/szén jelenlétében, 25 °C-on légköri nyomáson, a hidrogénfelvétel befejeződéséig hidrogénezünk. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A sötétvörös színű maradékot 200 g kovasavgélen petroléter/etil-acetát (3:1) eluenssel kromatografáljuk. A fősáv eluátumát elkülönítjük és bepároljuk. A maradék az epimertiszta 16,17,18,19-tetrahidro-8-(O-pivaloil)1 -dezoxi- 15-dezoxo-1,15-epoxi-3 -[4-(2,4,6-trimetilbenzil)-piperazin-l-il]-rifamicin. Molekulasúly: 983 (talált, TS).

7,95 g 16,17,18,19-tetrahidro-8-(0-pivaloil)-l-dezoxi- 15-dezoxo-1,15-epoxi-3-[4-(2,4,6-trimetil-benzil)piperazin-l-il]-rifamicin 75 ml aceton-dimetil-ketállal készített oldatához 2,3 g p-toluolszulfonsavat adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át állni hagyjuk, feleslegben vett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, vízzel hígítjuk, és a reakcióterméket étemel felvesszük. Az éteres oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 800 g kovasavgélen, petroléter/etil-acetát (3:1) eluenssel kromatografáljuk. A gyorsan vándorló fősávból kapjuk mélyvörös színű anyag alakjában a 16,17,18,19-tetrahidro-8-(O-pivaloil)-1 -dezoxi- 15-dezoxo-1,15-epoxi3-[4-(2,4,6-trimetil-benzil)-piperazin-l-il]-rifamicin21,23-acetonidot. Az összegképlet: C₅₉H_SiN₃O₁₂, a molekulasúly: 1023 (talált, TS, DCI).

A 16,17,18,19-tetrahidro-8-pivaloil- 1-dezoxi-15-dezoxo-l,15-epoxi-3-[4-(2,4,6-trimetil-benzil)-piperazinl-il]-rifamicin-21,23-acetonid 5%-os metanolos oldatához 25 °C-on addig csepegtetünk 1%-os metanolos nátrium-bór-hidrid-oldatot, amíg a kiindulási anyag vörös színe eltűnik. Ezután a reakciókeverékhez telített nátrium-klorid-oldatot adunk, és a képződött terméket éterrel felvesszük. Az éteres oldatot 7 pH-értékű puffer-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék krémszínű hab, ez a 16,17,18,19-tetrahidro-8-(O-pivaloil)-11-hidroxi-1 -dezoxi-11,15-dezoxo, l,l5-epoxi-3-[4-(2,4,6-trimetil-benzil)-piperazin-l-il]rifamicin-21,23 -acetonid.

Ennek az 1,8 g tetrahidro-származéknak 10 ml piri10

HU dinnel készített oldatához 2 ml ecetsavanhidridet és 0,2 g 4-(dimetil-amino)-piridint adunk és szobahőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk, majd vizet és nátrium-kloridot adunk hozzá, a reakcióterméket éter/etilacetát keverékével felvesszük, és a szerves fázist citromsav-oldattal többször mossuk. A szerves fázist ezután továbbmossuk nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal, szárítjuk és bepároljuk. így színtelen maradék alakjában kapjuk a 16,17,18,19-tetrahidro-4-(O-acetil)-8-(O-pivaloil)-ll-(acetil-oxi)-ldezoxi-11,15-dezoxo-1,15-oxi-3-[4-(2,4,6-trimetil-benzil)-piperazin-l-il]rifamicin-21,23-acetonidot. Molekulasúly: 1109 (talált, TS). Az összegképlet: (-63^87^3θ14·

9. példa

0,5 g 16,17,18,19,28,29-hexahidro-8-(0-pivaloil)11 -hidroxi-1 -dezoxi-11,15-dezoxo-1,15-epoxi-3-(4-izobutil-piperazin-l-il)-rifamicint 10 ml ecetsavanhidridben feloldunk. Az oldathoz 0,5 g nátrium-acetátot adunk és szobahőmérsékleten 24 órán át, majd 50 °Con 5 órán át keverjük. Az oldatot celiten szűrjük, és az ecetsavanhidridet vákuumban lepároljuk. A maradékot szilícium-dioxídon (Chromatotron, 4 mm; eluens: metilén-diklorid/metanol, 97:3) kromatografálva és kicsapva tisztítjuk, oly módon, hogy a maradékot 3 ml metanolban feloldjuk és keverés közben legfeljebb 30 ml 1:1 arányú metanol/víz oldatot adunk hozzá. Az elegyet szűrjük és szárítjuk, így kapjuk a

16.17.18.19.28.29- hexahidro-4-(0-acetil)-8-(0-pivaloil)1 l-(acetil-oxi)-1 -dezoxi-11,15-dezoxo-1,15 -epoxi-3(4-izobutil-piperazin-l-il)-rifamicint mint bézsszínű port. Az olvadáspont 142-143 °C.

A kiindulási anyagot például a következőképpen állítjuk elő.

g (1,08 mmól) 8-(0-pivaloil)-l-dezoxi-15-dezoxo-l,15-epoxi-3-(4-izobutil-piperazin-l-il)-rifamicint 50 ml vízmentes etanolban feloldunk. Az oldathoz 200 mg hidrogénezett platina-oxidot adunk és a rendszert vákuumban hidrogénnel többször tisztítjuk. A reakciót szobahőmérsékleten, körülbelül 1 bar nyomáson, 14-18 órán át végezzük. Az oldat színe mély vörösből tiszta sárgára változik. A rendszert ezután vákuumban, nitrogénatmoszférában tisztítjuk és 500 mg aszkorbinsavat adunk hozzá. Ezután a katalizátort celiten kiszűrjük és az oldatot bepároljuk. A sárga maradékot 30 ml vízben feloldjuk és 3x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 30 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 100 ml forrásban lévő hexánban szuszpendáljuk, szűrjük, 0 °Con kristályosítjuk és szárítjuk. így kapjuk a

16.17.18.19.28.29- hexahidro-8-O-pivaloil-11-hidroxil-dezoxi-ll,15-dezoxo-l,15-epoxi-3-(4-izobutil-piperazin-l-il)-rifamicint. 400 mg 16,17,18,19,28,29hexahidro-8-(0-pivaloil)-11 -hidroxi-1 -dezoxi-11,15dezoxo-l,15-oxi-3-(4-izobutil-piperazin-l-il)-rifamicinhez 10 ml metanolban 200 mg aszkorbinsavat adunk. Az oldatot 15 percig keverjük, majd bepároljuk. A tiszta maradékot 10 ml vízben feloldjuk, 15 ml

933 B 2 telített nátrium-klorid-oldatot csepegtetünk hozzá, majd 2,5 g nátrium-kloridot adunk a keverékhez. Az oldatot 30 percig keverjük és 3x10 ml ecetsavval extraháljuk. A szerves fázist 10 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, celiten szűrjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetát/hexán (3:2) keverékből kristályosítjuk. így a hidrokloridot kapjuk bézsszínű kristályok alakjában. Az olvadáspont 175-177 °C.

10. példa

Az 1. példa kiindulási anyagához hasonlóan előállított 1,0 g 16,17,l8,l9,28,29-hexahidro-8-(O-pivaloil)-ll-hidroxi-l-dezoxi-ll,15-dezoxo-l,15-epoxi-3-(4izobutil-piperazin-l-il)-rifamicint 20 ml propionsavanhidridben feloldunk. Ezután 1,0 g nátrium-acetátot adunk az oldathoz és nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 4 órán át és 50 °C-on 1 órán át keverjük. Az oldatot celiten megszűrjük, és a propionsavanhidridet vákuumban lepároljuk. A maradékot 10 ml etil-acetátban feloldjuk. A szerves fázist 5 ml In nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 5 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan (SÍO2, Chromatotron, 4 mm, hexán/etil-acetát (6:1-1:1) és kicsapással tisztítjuk, úgy, hogy a maradékot 2 ml metanolban oldjuk és legfeljebb 50 ml 1:2 arányú metanol/víz-oldatot adunk hozzá. Az elegyet szűrjük és szárítjuk, így bézsszínű por alakjában kapjuk a 16,17,18,19,28,29hexahidro-4-(O-propionil)-8-(O-pivaloil)-11 -(propionil-oxi)-1 -dezoxi-11,15-dezoxo-1,15-epoxi-3-(4-izobutil-piperazin-l-il)-rifamicint. Olvadáspontja 129— 131 °C.

11. példa

0,76 g nyers 16,17,18,19,28,29-hexahidro-8-(O-pivaloil)-11-hidroxi-1 -dezoxi-11,15-dezoxo-1, 15-epoxi3-[4-(ciklohexil-metil)-piperazin-l-il]-rifamicint 15 ml propionsavanhidridben feloldunk. Az oldatot négy órán át 40 °C-on nitrogénatmoszférában keverjük, majd a propionsav-anhidridet vákuumban lepároljuk. A maradékot 15 ml etil-acetátban feloldjuk. A szerves fázist 10 ml In nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan (SiO₂, 100 g, flash-kromatográfia, hexán/aceton 3 :1) és kicsapással tisztítjuk, oly módon, hogy a maradékot 3 ml metanolban feloldjuk és legfeljebb 30 ml metanol/víz 1: 1 arányú keverék-oldatot adunk hozzá. Az oldatot szűrjük és szárítjuk, így kapjuk a 16,17,18,19,28,29-hexahidro-4-(O-propionil)-8-(O-pivaloil)-ll-(propionil-oxi)-l-dezoxi-ll,15dezoxo-l,15-oxi-3-[4-(ciklohexil-metil)-piperazin-lil]-rifamicint. Olvadáspontja 139-141 °C.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő.

g 8-(O-pivaloil)-l-dezoxi-15-dezoxo-l,15-epoxi3-[4-(ciklohexil-metil)-piperazin-l-il]-rifamicint 50 ml

HU vízmentes etanolban feloldunk. Az oldathoz 200 mg hidrogénezett platina-oxidot adunk, és a rendszert vákuumban hidrogénnel többször tisztítjuk. A reakciót szobahőmérsékleten körülbelül 1 bar nyomáson, 14-18 órán át végezzük. Az oldat színe mély vörösből tiszta sárgáig változik. A rendszert vákuumban nitrogénnel többször tisztítjuk. A katalizátort celiten kiszűrjük, és az oldatot bepároljuk. A maradékot 5 ml metanolban feloldjuk és nitrogénatmoszférában 0 °C-on keverjük. Néhány perc után a termék kikristályosodik, papíron kiszűrjük és szárítjuk. így fehér por alakjában kapjuk a

16.17.18.19.28.29- hexahidro-8-(O-pivaloil)-ll-hidroxi1 -dezoxi-11,15-dezoxo-1,15-epoxi-3-[4-(ciklohexilmetil)-piperazin-1 - il] -rifamicint.

12. példa

0,5 g nyers 16,17,18,19,28,29-hexahidro-8-(O-pivaloil)-11 -hidroxi-1 -dezoxi-11,15-dezoxo-1,15-oxi-3- [4(ciklohexil-metil)-piperazin-l-il]-rifamicint 10 ml ecetsavanhidridben feloldunk. Az oldatot 4 órán át 40°C-on nitrogénatmoszférában keverjük, majd az ecetsavanhidridet vákuumban lepároljuk. A maradékot 10 ml etil-acetátban feloldjuk. A szerves fázist 5 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 5 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan (50 g SiO₂, flash-kromatográfia, hexán/etil-acetát 1:1) és kicsapással oly módon tisztítjuk, hogy a maradékot 3 ml metanolban feloldjuk és keverés közben legfeljebb 30 ml metanol/víz (1:1) elegyet adunk hozzá. Az elegyet szűrjük és szárítjuk, így kapjuk a 16,17,18,19,28,29-hexahidro4-(0-acetil)-8-(0-pivaloil)-11 -(acetil-oxi)-1 -dezoxi11,15-dezoxo-1,15-oxi-3- [4-(ciklohexil-metil)-piperazin-l-il]-rifamicint fehér por alakjában. Olvadáspontja 147-149 °C.

13. példa g 8-(O-pivaloil)-1-dezoxi-15-dezoxo-1,15-epoxi3-[4-(2,4,6-trimetil-benzil)-piperazin-l-il]-rifamicin 100 ml etil-acetáttal és 100 ml ecetsavanhidriddel készített oldatához 2 ml ecetsavat és 2,4 g platina-oxidot adunk, és szobahőmérsékleten, körülbelül 3,3 bar nyomáson hidrogénezzük. 53 óra múlva a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen, etilacetát/hexán (1:3-1:1) eluenssel flash-kromatografálva tisztítjuk. Az amorf, tisztított terméket metanol/víz keverékből kristályosítjuk. így kapjuk az (1) képletű

16.17.18.19.28.29- hexahidro-4-(O-acetil)-8-(O-pivaloil) -11 -(acetil-oxi)-1 -dezoxi-11,15-dezoxo-1,15epoxi3-[4-(2,4,6-trimetil-benzil)-piperazin-l-il]-rifamicint. Olvadáspontja bomlás közben 150 °C. A molekulasúly 1072,45 (talált, TS).

14. példa

800 mg 16,17,18,19,28,29-hexahidro-8-(0-pivaloil)-11 -hidroxi-1 -dezoxi-11,15-dezoxo-1,15-epoxi-3[4-(2,4,6-trimetil-benzil)-piperazin-l-il]-rifamicin 20 ml metilén-dikloriddal készített oldatát 0 °C-ra lehűt933 B 2 jük és 0,12 ml trietil-amint adunk hozzá. 3 ml metiléndikloridban oldott 0,06 ml metánszulfonil-kloridot keverés közben a fenti elegyhez csepegtetünk. A reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot etilacetátban feloldjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és nátrium-klorid-oldattal extraháljuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az így kapott

16.17.18.19.28.29- hexahidro-4-(O-metánszulfonil)-8(O-pivaloil) -11-hidroxi- 1-dezoxi-11,15-dezoxo-1,15epoxi-3-[4-(2,4,6-trimetil-benzil)-piperazin-l-il]-rifamicint flash-kromatográfiásan kovasavgélen, etil-acetát/hexán (1:2) eluens alkalmazásával tisztítjuk. Olvadáspont: 146-150 °C. A molekulasúly 1066 (talált, TS, FAB).

A kiindulási anyagot például a következőképpen állítjuk elő:

g 8-(O-pivaloil)-l-dezoxi-15-dezoxo-l,15-epoxi3-[4-(2,4,6-trimetil-benzil)-piperazin-l-il]-rifamicint 500 ml etanolban feloldunk és szobahőmérsékleten és légköri nyomáson platina-oxid és 0,7 g kénsav jelenlétében 4 ekvivalens (460 ml) hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, telített nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá, és a hidrogénezett terméket etil-acetáttal ismételten kirázva extraháljuk. Az extraktumot egy ideig állni hagyjuk, ekkor a

16.17.18.19.28.29- hexahidro-8-(O-pivaIoiI)-11 -hidroxi1-dezoxi-11,15-dezoxo-1,15-epoxi-3-[4-(2,4,6-trimetilbenzil)-piperazin-l-il]-rifamicin kissé vörösbama kristályok alakjában kikristályosodik, amelyeket éterből átkristályosítunk, így színtelen lemezkéket kapunk. Az olvadáspont bomlás közben 226-227 °C.

15. példa

400 mg 8-(O-pivaloil)-l-dezoxi-15-dezoxo-l,15epoxi-3-[2-metil-4-(2,4,6-trimetil-benzil)-piperazin-lil]-rifamicint („A” izomer) 8 ml etil-acetát, 8 ml ecetsavanhidrid és 1,6 ml ecetsav keverékében feloldva, körülbelül 3,4 bar nyomáson, szobahőmérsékleten, 4,5 órán át platina-oxid jelenlétében hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban koncentráljuk. Az így kapott maradékot flash-kromatografálva kovasavgélen, hexán/etil-acetát (3:1) eluenssel tisztítjuk. így kapjuk a 16,17,18,19,28,29-hexahidro-4-(Oacetil)-8-(O-pivaloil)-l 1-hidroxi-ldezoi-l 1,15-dezoxo-1,15-oxi-3-[2-metil-4-(2,4,6-trimetil-benzil-piperazin-l-il]-rifamicint („A” izomer). Az olvadáspont 146-149 °C.

A kiindulási anyagot például a következőképpen állítjuk elő.

l,8-dÍ-(O-pivaloil)-3-[2-metil-4-(2,4,6-trimetilbenzil)-piperazin-l-il]-rifamicint 8 ml 2-metoxi-etanolban oldva, nitrogénatmoszférában, visszafolyatás közben melegítünk. Öt óra melegítés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyersterméket flash-kromatografálva kovasavgélen tisztítjuk és etil-acetát/hexán (1: 4-1:3) eluenssel eluáljuk. így kapjuk a 8-(O-piva1 oil) -1 -dezoxi- 15-dezoxo-1,15-epoxi-3-[2-metil-4(2,4,6-trimetil-benzil)-piperazin-l-il]-rifamicint.

HU „A ” izomer (a piperazingyűrű metilcsoportját tekintve):

NMR (300 MHz, CD₃0D): 6,80 (s, 2H). Olvadáspont: 140 °C.

„B” izomer (a piperazingyűrű metilcsoportját tekintve):

NMR (300 MHz, CD₃OD): 6,85 (s, 2H). Olvadáspont 140 °C.

16. példa

400 mg 8-(O-pivaloil)-l-dezoxi-15-dezoxo-l,15epoxi-3-[2-metíl-4-(2,4,6-trimetil-benzil)-piperazin-lil]-rifamicin (B izomer a 15. példából) 8 ml etil-acetát, 8 ml ecetsavanhidrid és 1,6 ml ecetsav keverékével készített oldatát 4 órán át szobahőmérsékleten, körülbelül 3 bar nyomáson, 80 mg platina-oxid jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot flash-kromatografálva, hexán/etilacetát (3:1-2:1) eluens alkalmazásával tisztítjuk. így kapjuk a 16,17,18,19,28,29-hexahidro-4-(O-acetil)-8-(O-pivaloil) 11 -hidroxi- 1-dezoxi11,15-dezoxo-1,15-epoxi-3-[2-metil-4-(2,4,6-trimetilbenzil)-piperazin-l-il]-rifamicint (B izomer), amelynek olvadáspontja 147-150 °C.

17. példa

Például a 13. példában leírtak szerint, 8-(O-pivaloil)-l-dezoxi-15-dezoxo-l,15-epoxi-3-[4-(ciklopentilmetil)-l-piperazinil]-rifamicinből kiindulva állítjuk elő a 16,17,18,19,28,29-hexahidro-4-(O-acetil)-8-(Opivaloil)-11 -hidroxi-1 -dezoxi-11,15-dezoxo-1,15-epoxi3-[4-(ciklopentil-metil)-l-piperazinil]-rifamicint. Olvadáspont: 148-152 °C.

A 8-(O-pivaloil)- 1-dezoxi- 15-dezoxo-1,15-epoxi-3[4-(ciklopentil-metil)-l-piperazinil]-rifamicin kiindulási anyagot például az 1. példában leírtak szerint állíthatjuk elő.

18. példa

Például a 13. példában leírtak szerint állítjuk elő a

16.17.18.19.28.29- hexahidro-4-(O-acetil)-8-(O-pivalo il)-ll-hidroxi-l-dezoxi-ll,15-dezoxo-l,15-epoxi-3-[4(2-ciklopentil-etil)-piperazin-l-il]-rifamicint. Olvadáspont: 130-132 °C.

A kiindulási anyagot például az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő.

19. példa

Például a 13. példában leírt módon állítjuk elő a

16.17.18.19.28.29- hexahidro-4-(O-acetil)-8-(O-pivaloil)-11 -(acetil-oxi)- 1-dezoxi-11,15-dezoxo-1,15-epoxi3-(4-neopentil-piperazin-l-il)-rifamicint, amelynek olvadáspontja 123-126 °C.

A kiindulási anyagot például az 1. példa szerint állítjuk elő.

20. példa

Például a 15. példában leírt módon állítjuk elő a

16.17.18.19.28.29- hexahidro-4-(O-acetil)-8-(O-pivaloil)11 -(acetil-oxi)-1 -dezoxi-11,15-dezoxo-1,15epoxi933 B 2

3-[2-metil-4-(cÍklohexil-metil)-piperazin-l-il]-rifamicint (A izomer), olvadáspontja 156-158 °C és a

16,17,18,19,28,29-hexahidro-4-(O-acetil)-8-(O-pivalo il)-11 -(acetil-oxi)- 1-dezoxi-11,15-dezoxo-1,15epoxi-3[2-metil-4-(ciklohexil-metil)-piperazin- l-il]-rifamicint (B izomer), olvadáspontja 152-156 °C.

21. példa ml propionsavanhidrid és 3 g 8-(0-pivaloil)-ldezoxi- 15-dezoxo-1,15 -epoxi-3-[4-(2,4,6-trimetilbenzil)-piperazin-l-il]-rifamicin keverékét 20 percig 140 °C-on melegítjük. A feleslegben lévő propionsavanhidridet vákuumban eltávolítjuk, és a nyersterméket flash-kromatografálva tisztítjuk, hexán/etil-acetát (4:1) eluenst használva. így kapjuk a 4-(O-propionil)8-(O-pivaloil)-1 -dezoxi- 15-dezoxo-1,15-epoxi-3-[4-(2,

4,6-trimetiI-benzil)-piperazin-1 -il]-rifamicint, olvadáspontja 136-139 °C.

Hasonló módon állíthatjuk elő a 4-(O-acetil)-8-(Opivaloil)-l-dezoxi-15-dezoxo-l,15-epoxi-3-[4-(2,4,6trimetil-benzil)-piperazin-l-il]-rifamicint, olvadáspontja: 156-160 °C.

22. példa ml ecetsavanhidrid és 1 g 8-(O-pivaloil)-l-dezoxi-15-dezoxo-l,15-epoxi-3-[2-metil-4-(2,4,6-trimetilbenzil)-piperazin-l-il]-rifamicin (B izomer) oldatát 20 percig 140 °C-on melegítjük. A feleslegben lévő ecetsavanhidridet vákuumban eltávolítjuk, és a nyersterméket flash-kromatográfiásan tisztítjuk, hexán/etil-acetát (3 : 1-2: 1-1: 1) eluenst használva, így kapjuk a 4-(0-acetil)-8-(0-pivaloil)-l-dezoxi-15dezoxo-l,15-epoxi-3-[2-metil-4-(2,4,6-trimetil-benzil)-piperazin-l-il]-rifamicint, amelynek olvadáspontja 148-152 °C.

Hasonló módon eljárva, a megfelelő A izomerből kiindulva állítjuk elő a 4-(O-acetil)-8-(O-pivaloil)-ldezoxi-15-dezoxo-l,15-epoxi-3-[2-metil-4-(2,4,6-trimetil-benzil)-piperazin-l-il]-rifamicin megfelelő izomerjét, olvadáspontja 145-148 °C.

23. példa

Kapszulák amelyek 250 mg hatóanyagot, például olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, amelynek képletében az —Aj—A₂—, -A3-A4- és -A₅-A₆- szerkezeti elemek etiléncsoportok, X = η-, alk metiléncsoport, R] pivaloilcsoport, R₂ acetilcsoport, R₃, Rj és R₇ hidrogénatomok, R₄ 2,4,6-trimetll-fenilcsoport és R₅ acetilcsoport.

Összetétel (1000 kapszulára) hatóanyag , 250,0 g kukoricakeményítő 50,0 g polivinilpiiTolidon 15,0 g magnézium-sztearát 5,0 g etanol szükség szerint

Előállítási eljárás: a hatóanyagot és a kukoricakeményítőt összekeverjük és a polivinilpirrolidon 50 g etanollal készített oldatával megnedvesítjük. A nedves masszát 3 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk és 45 °C13

HU 205 933 Β on szárítjuk. A száraz granulátumot 1 mm lyukbőségű szitán megszitáljuk és hozzákeverjük az 5,0 g magnézium-sztearátot. A keveréket 0,320 g-os adagokban 0 méretű dugós kapszulákba töltjük.

Hasonló módon használhatjuk hatóanyag-komponensekként az előző példák szerint előállított vegyületeket is.

Claims (26)

1. Eljárás az (I) általános képletű rifamicin-SV-származékok és sóik előállítására - a képletben az -A1-A2-, -A3-A4- és -A5-A6- szerkezeti elemek azonosan etilén- vagy azonosan viniléncsoportok, vagy az-Ai-A₂- és -A3-A4- elem etiléncsoport és az -A5-A6- viniléncsoport,

X jelentése =N-csoport, alk jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport,

R, jelentése 2-8 szénatomos alkanoilcsoport,

R₂ jelentése 2-8 szénatomos alkanoil-, benzoil-, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonilvagy 1-6 szénatomos alkánszulfonilcsoport,

R₃ és Rj együtt kötést jelentenek vagy R3 hidrogénatom vagy 2-8 szénatomos alkanoilvagy benzoilcsoport és R₃ hidrogénatom,

R₄ jelentése hidrogénatom, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy három 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport,

R₅ jelentése acetilcsoport,

R₇ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport -, azzal jellemezve, hogy

a) egy (ΠΙ) általános képletű vegyűletet - ahol a képletben -Aj-A₂-, -A₃-A₄-, -A_s-A₆-, X, alk, R₄, R₅ és R₇ jelentése a tárgyi körben megadott, R] hidrogénatom vagy a tárgyi körben megadott jelentésű, Rj jelentése hidrogénatom és R₃ és Rj együtt kötést jelentenek, vagy két hidrogénatomot - acilezünk, előnyösen egy OZ₂ általános képletű vegyülettel - ahol a képletben Z jelentése egy, az R₂ helyettesítő jelentésének megfelelő acilcsoport - vagy egy megfelelő alkánszulfonilhalogeniddel, és a kapott 4,8-diacil- vagy 4,8,11 -triacil-vegyületet elkülönítjük, vagy

b) egy (IV) általános képletű vegyűletet, ahol a képletben Z] jelentése 1-7 szénatomos alkilidéncsoport, a többi szubsztituens jelentése a tárgyi körben megadott, hidrolizálunk, vagy

c) egy olyan (ΠΙ) általános képletű vegyűletet vagy sóját, ahol a képletben az -A[-A₂-, -A₃-A₄- és -Ag-Agelemek azonosan viniléncsoportot jelentenek, vagy az -A]-A₂- és az -A₃-A₄- elemek azonosan etiléncsoportot jelentenek és az -Αζ-Ας- elem viniléncsoportot jelent, X, alk, R₄, R₅, R₇ és Rj jelentése a tárgyi körben megadott, Rj hidrogénatom és R₃ és Rj együtt kötést jelentenek, vagy két hidrogénatomot, egy hidrogénezőszerrel és egy acilezőszerrel hidrogénezünk és acilezünk hexahidro-4-O-acil-ll-hidroxi- vagy -11-aciloxivegyületté, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet sójává alakítunk vagy egy kapott sóból az (I) általános képletű vegyűletet felszabadítjuk, és/vagy egy kapott sót egy másik sóvá alakítunk át, és/vagy egy kapott izomerkeveréket az egyes izomerekre szétválasztunk.

(Elsőbbsége: 1989.12.21.)

2. Eljárás az (I) általános képletű rifamicin-SV-származékok és sóik előállítására - a képletben az -A]-A₂-, -A3-A4- és -A5-A6- szerkezeti elemek azonosan etilén- vagy azonosan viniléncsoportok, vagy az-Aj-A₂- és -A3-A4- elem etiléncsoport és az -A5-A6- viniléncsoport,

X jelentése =N-csoport, alk jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport,

R, jelentése 2-8 szénatomos alkanoilcsoport,

R₂ jelentése 2-8 szénatomos alkanoil-, benzoil-, (1-7 szénatomos alkoxi)-karbonilvagy 1-6 szénatomos alkánszulfonilcsoport,

R₃ és Rj hidrogénatomot jelentenek,

R₄ jelentése hidrogénatom, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy három 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport,

R₅ jelentése acetilcsoport,

R₇ jelentése hidrogénatom azzal jellemezve, hogy

a) egy (III) általános képletű vegyűletet - ahol a képletben -Aj-A₂-, -A₃-A₄-, -Ag-Ag-, X, alk, R₄, R₅ és R₇ jelentése a tárgyi körben megadott, Rj hidrogénatom vagy a tárgyi körben megadott jelentésű, Rj jelentése hidrogénatom és R₃ és Rj a tárgyi körben megadott jelentésű - acilezünk, előnyösen egy OZ₂ általános képletű vegyülettel - ahol a képletben Z jelentése egy, az R₂ helyettesítő jelentésének megfelelő acilcsoport vagy egy megfelelő alkánszulfonilhalogeniddel, és a kapott (I) általános képletű vegyűletet elkülönítjük, vagy

c) egy olyan (III) általános képletű vegyűletet vagy sóját, ahol a képletben az -Α^Ατ-, -A₃-A₄- és -Aj-Agelemek azonosan viniléncsoportot jelentenek, vagy az —Aj—A₂— és az -A₃-A₄- elemek azonosan etiléncsoportot jelentenek és az -A 5~^6~ elem viniléncsoportot jelent, X, alk, R₄, R₅, R₇ és Rj jelentése a tárgyi körben megadott, Rj hidrogénatom és R₃ és Rj együtt kötést jelentenek, vagy két hidrogénatomot, egy hidrogénezőszerrel és egy acilezőszerrel hidrogénezünk és acilezünk hexahidro-4-O-acil-ll-hidroxi- vegyűletté, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyűletet sójává alakítunk vagy egy kapott sóból az (I) általános képletű vegyűletet felszabadítjuk, és/vagy egy kapott sót egy másik sóvá alakítunk át, és/vagy egy kapott izomerkeveréket az egyes izomerekre szétválasztunk.

(Elsőbbsége: 1989.03.02.)

HU 205 933 Β

3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy a 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az acilezést szobahőmérsékleten végezzük, a reakció lefolyását - előnyösen kromatográfiásan - nyomonkövetjük és adott esetben a fölöslegben lévő acilezőszert eltávolítjuk.

(Elsőbbsége: 1989.03.02.)

4. Az 1. igénypont szerinti a) vagy a 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az acilezést egy OZj általános képletű vegyülettel megnövelt hőmérsékleten, adott esetben egy bázis jelenlétében végezzük és a reakció lefolyását - előnyösen kromatográfiásan - nyomonkövetjük és adott esetben a fölöslegben lévő acilezőszert eltávolítjuk.

(Elsőbbsége: 1989.03.02.)

5. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c), vagy a 3. vagy a 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében —Aj—A₂—, —A₃—A₄— és -A₅-Ag- a fenti jelentésűek; X jelentése =N-, alk 1-4 szénatomos alkiléncsoport, előnyösen metilén-, 2-metil-l,3-propilén- vagy 3metil-l,4-butiléncsoport, Rj 3-6 szénatomos elágazó láncú alkanoilcsoport, előnyösen pivaloilcsoport, R₂ 26 szénatomos alkanoilcsoport, előnyösen acetil-, propionil- vagy pivaloil-, benzoil- vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonilcsoport, így metán-szulfonilcsoport, R₃ hidrogénatom, 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, előnyösen acetil-, propionil-, pivaloil- vagy benzoilcsoport, Rj hidrogénatom, R₄ hidrogénatom, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, előnyösen ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport, három 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, előnyösen 2,4,6-trimetil-fenilcsoport, R₅ acetilcsoport és R₇ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1989.12.21.)

6. Az 1., 3. vagy 4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében az -Aj-A^, -A₃-A₄és -Aj-Ag- szerkezeti elemek a fenti jelentésűek, előnyösen etiléncsoportok; X jelentése = N-, Rj 3-6 szénatomos elágazó láncú alkanoilcsoport, előnyösen pivaloilcsoport, R₂ 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, előnyösen acetilcsoport, R₃ 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, előnyösen acetil-, propionil- vagy pivaloilcsoport, Rj hidrogénatom, R₅ acetilcsoport és alk 1-4 szénatomos alkiléncsoport, előnyösen 2-metil-l,3-propiléncsoport és R₄ hidrogénatom, vagy alk metiléncsoport és R₄

2,4,6-trimetil-fenilcsoport és R₇ hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1989.12.21.)

7. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás, vagy a 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében az —Aj—A₂—, -A₃-A₄- és -Aj-Ag- szerkezeti elemek etiléncsoportokat jelentenek; X jelentése -N-, Rj 3-6 szénatomos elágazó láncú alkanoilcsoport, előnyösen pivaloilcsoport, R₂ és R₃ 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, előnyösen acetil-, propionil- vagy pivaloilcsoport és Rj hidrogénatom, vagy R₂ 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, előnyösen acetil-, propionil- vagy pivaloilcsoport, R₃ hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, előnyösen acetil-, propionil- vagy pivaloilcsoport és Rj hidrogénatom vagy R₃ és Rj együtt kötést jelentenek, R₅ acetilcsoport, -alk-R₄ izobutil-, ciklopentil-metil-, ciklohexil-metil-, 2,4,6-trimetil-benzilcsoport, R₇ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1989.12.21.)

8. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás vagy a 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében az —Aj—A₂—, -A₃-A₄- és -A₅-Ag- szerkezeti elemek etiléncsoportokat jelentenek; X jelentése = N-, Rj 3-6 szénatomos elágazó láncú alkanoilcsoport, előnyösen pivaloilcsoport, R₂ és R₃ 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, előnyösen acetil-, propionil- vagy pivaloilcsoport és Rj hidrogénatom, R₅ acetilcsoport, -alk-R₄ izobutil-, ciklopentil-metil-, ciklohexil-metil-, 2,4,6-trimetil-benzilcsoport, R₇ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1989.12.21.)

9. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b), vagy a 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében az —Aj—A₂—, -A₃-A₄- és -A₅-A₆- szerkezeti elemek etiléncsoportok; X jelentése «Ν-, Rj 3-6 szénatomos elágazó láncú alkanoilcsoport, előnyösen pivaloilcsoport, R₂ 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, előnyösen acetil-, propionil- vagy pivaloilcsoport, R₃ és Rj együtt kötést jelentenek, R₅ acetilcsoport, -alk-R₄ izobutil-, ciklohexil-metil-, 2,4,6-trimetil-benzilcsoport, R₇ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1989.12.21.)

10. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében az -Aj-A₂-, -A₃-A₄- és -A₅-A₆- szerkezeti elemek etiléncsoportok; X jelentése = N~, R, 3-6 szénatomos elágazó láncú alkanoilcsoport, előnyösen pivaloilcsoport, R₂ 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, előnyöseen acetil-, propionil- vagy pivaloilcsoport, R₃ és Rj hidrogénatom, R₅ acetilcsoport, -alk-R₄ izobutil-, ciklohexil-metil-, 2,4,6-trimetil-benzilcsoport és R₇ hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

(Elsőbbsége: 1989.03.02.)

11. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében az -Aj-A₂-, -A₃-A₄- és -A₅-A₆- szerkezeti elemek etiléncsoportokat jelentenek; X jelentése = N-, alk 1-4 szénatomos alkiléncso15

HU 205 933 B port, előnyösen metiléncsoport, Rj 3-5 szénatomos elágazó láncú alkanoilcsoport, előnyösen pivaloilcsoport, R₂ 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, előnyösen acetil-, propionil- vagy pivaloilcsoport, R₃ és Rj hidrogénatomok, R₄ 2,4,6-trimetil-fenilcsoport, R₅ acetilcsoport és R₇ hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1989.03.02.)

12. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) vagy a 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében az -Aj-A₂-, -A₃-A₄- és -Αρ-Αρ- szerkezeti elemek etiléncsoportok; X jelentése =N-, alk 1-4 szénatomos alkiléncsoport, előnyösen metiléncsoport, Rj 3-5 szénatomos elágazó láncú alkanoilcsoport, előnyösen pivaloilcsoport, R₂ 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, előnyösen acetil-, propionil- vagy pivaloilcsoport, R₃ hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, előnyösen acetil-, propionil- vagy pivaloilcsoport, Rj hidrogénatom, -alk-R₄ 2’,4’,6’-tri(l-4 szénatomos)-alkil-fenil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, előnyösen

2,4,6-trimetil-fenil-metilcsoport, R₅ acetilcsoport és R₇ hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1989.12.21.)

13. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) vagy a 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében az —Aj—A₂—, -A₃-A₄- és -A₅-A₆- szerkezeti elemek etiléncsoportokat jelentenek; X jelentése = N-, alk 1-4 szénatomos alkiléncsoport, előnyösen metiléncsoport, Rj 3-5 szénatomos elágazó láncú alkanoilcsoport, előnyösen pivaloilcsoport, R₂ 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, előnyösen acetil-, propionil- vagy pivaloilcsoport, R₃ és Rj együtt kötést jelentenek, -alk-R₄ 2’,4’,6’tri(l—4 szénatomos)-aIkiI-feniI-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, előnyösen 2,4,6-trimetil-fenil-metilcsoport, R₅ acetilcsoport és R₇ hidrogénatom, továbbá metil- vagy etilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1989.12.21.)

14. Az 1. igénypont szerinti a) b) vagy c) vagy a 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyek képletében az -Aj-A₂-, -A₃-A₄- és -Αρ-Αρ- szerkezeti elemek jelentése etiléncsoport; X jelentése - N-, alk 1-4 szénatomos alkiléncsoport, előnyösen metiléncsoport, Rj 3-5 szénatomos elágazó láncú alkanoilcsoport, előnyösen pivaloilcsoport, R₂ 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, előnyösen acetil-, propionil- vagy pivaloilcsoport, R₃ 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, előnyösen acetil-, propionilvagy pivaloilcsoport, Rj hidrogénatom, -alk-R₄ 2’,4’,6’tri(l—4 szénatomos)-alkil-fenil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, előnyösen 2,4,6-trimetil-fenil-metilcsoport, R₅ acetilcsoport és R₇ hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1989.12.21.)

15. A 2., 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás

16.17.18.19.28.29- hexahidro-4-(O-propionil)-8-(O-pivaloil)-11-hidroxi-l -dezoxi-11,15-dezoxo-1,15-epoxi3-[4-(2,4,6-trimetil-benzil)-piperazin-l-il]-rifamicin és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1989.03.02.)

16. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c), vagy a 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás 16,17,18,19,28,29hexahidro-4-(O-propionil)-8-(O-pivaloil)-ll-hidroxildezoxi-ll,15-dezoxo-l,15-epoxi-3-[4-(2,4,6-trimetilbenzil)-piperazin-l-il]-rifamicin vagy sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1989.12.21.)

17. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b), vagy a 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás 16,17,18,19-tetrahidro-4-(O-acetil)-8-(O-pivaloil)-ll-(acetil-oxi)-l-dezoxill,15-dezoxo-l,15-epoxi-3-[4-(2,4,6-trimetil-benzil)piperazin-l-il]-rifamicin vagy sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1989. 12. 21.)

18. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) vagy a 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás 16,17,18,19,28,29hexahidroxi-4-(O-acetil)-8-(O-pivaloil)-ll-(acetil-oxi)I- dezoxi-ll,15-dezoxo-l,15-epoxi-3-[4-(2,4,6-trimetilbenzil)-piperazin-l-il]-rifamicin vagy sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1989.12.21.)

19. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás

16.17.18.19.28.29- hexahidro-4-(O-acetil)-8-(O-pivaloil)I l-(acetil-oxi)-1 -dezoxi-11,15-dezoxo-1,15-epoxi-3-[4(ciklohexil-metil)-piperazin-l-il]-rifamicin vagy sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1989.12. 21.)

20. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás

16.17.18.19.28.29- hexahidro-4-(O-acetil)-8-(O-pivaloil)II- hidroxi-l -dezoxi-11,15-dezoxo-1,15-epoxi-3-[2-metil-4-(2,4,6-trimetil-benzil)-piperazin-l-il]-rifamicin vagy sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1989.12.21.)

21. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás

16.17.18.19.28.29- hexahidro-4-(O-aceti])-8-(O-pivaloil)II -(acetil-oxi)-1 -dezoxi-11,15-dezoxo-1,15-epoxi-4(4-neopentil-piperazin-l-il)-rifamicin vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1989.12.21.)

22. Az igénypont szerinti a), b) vagy c), vagy a 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás az (1) képletű rifamicin-SV-vegyület vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1989.12. 21.)

23. Az 1-22. igénypontok szerinti eljárások bárme16

HU 205 933 Β lyike, azzal jellemezve, hogy egy gyógyászatilag elfogadható sót állítunk elő.

(Elsőbbsége: 1989.12.21.)

24. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerint előállított vegyület sóját állítjuk elő.

(Elsőbbsége: 1989.03.02.)

25. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1., 2-5., 7-9., 12-14. vagy 16-23. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy sóját a gyógyszertechnológiában szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal és adott esetben más, hasonló hatású, de szinergizmust az (I) általános képletű vegyületekkel nem adó hatóanyagokkal keverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.

(Elsőbbsége: 1989.12.21.)

26. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy a 2-4., 10., 11., 15. vagy 24. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy sóját a gyógyszertechnológiában szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal és adott esetben más, hasonló hatású, de szinergizmust az (I) általános képletű vegyületekkel nem adó hatóanyagokkal keverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.