HU205907B - Process for producing 4-hidroxy-7-chloro-quinoline - Google Patents
Process for producing 4-hidroxy-7-chloro-quinoline Download PDFInfo
- Publication number
- HU205907B HU205907B HU903314A HU331490A HU205907B HU 205907 B HU205907 B HU 205907B HU 903314 A HU903314 A HU 903314A HU 331490 A HU331490 A HU 331490A HU 205907 B HU205907 B HU 205907B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- chloro
- ester
- hydroxy
- chloroaniline
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 19
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 14
- -1 chloroanilino Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- SACLIBNEKWTDEG-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=C1 SACLIBNEKWTDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- NMGHWHCTRGZZOP-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC(Cl)=C1 NMGHWHCTRGZZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XMFXTXKSWIDMER-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1h-quinolin-4-one Chemical compound ClC1=CC=C2C(O)=CC=NC2=C1 XMFXTXKSWIDMER-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- KUDPGZONDFORKU-UHFFFAOYSA-N n-chloroaniline Chemical compound ClNC1=CC=CC=C1 KUDPGZONDFORKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- NDXVXAMKRKBIBU-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloroanilino)-2-methoxycarbonylbut-2-enoic acid Chemical compound CC(=C(C(=O)O)C(=O)OC)NC1=CC(=CC=C1)Cl NDXVXAMKRKBIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229960001040 ammonium chloride Drugs 0.000 abstract 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 abstract 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WXNWBPNMEYTSAL-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[(3-chloroanilino)methylidene]propanedioate Chemical compound COC(=O)C(C(=O)OC)=CNC1=CC=CC(Cl)=C1 WXNWBPNMEYTSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCEBTEWGAPZZPJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(O)=CC=NC2=C1 ZCEBTEWGAPZZPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLAHWVDQYNDAGG-UHFFFAOYSA-N Methanetriol Chemical compound OC(O)O RLAHWVDQYNDAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MARLPELBDIPUQA-UHFFFAOYSA-N anilino prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)ONC1=CC=CC=C1 MARLPELBDIPUQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical group CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethylpropanedioic acid Chemical compound CCC(CC)(C(O)=O)C(O)=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIFCWYUSYGFFMH-UHFFFAOYSA-N 2-(ethoxymethylidene)propanedioic acid Chemical compound CCOC=C(C(O)=O)C(O)=O YIFCWYUSYGFFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNINAOUGJUYOQX-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobutanoic acid Chemical compound CCC(C#N)C(O)=O XNINAOUGJUYOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGIQZKXQEUGFPA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-quinolin-2-one Chemical class N1C(=O)C=CC2=C1C=CC=C2Cl DGIQZKXQEUGFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSDCGJOUBXUUGD-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-ethylquinolin-4-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CC)C=CC(=O)C2=C1 VSDCGJOUBXUUGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGEBVUWMJYPPSK-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-ethoxyquinoline Chemical compound ClC1=CC=C2C(OCC)=CC=NC2=C1 LGEBVUWMJYPPSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAWVRVFHMOSAPU-UHFFFAOYSA-N 7-chlorokynurenic acid Chemical compound C1=CC(Cl)=CC2=NC(C(=O)O)=CC(O)=C21 UAWVRVFHMOSAPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZAWNWWUVMPZIX-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C=CNC1=CC(=CC=C1)Cl Chemical compound COC(=O)C=CNC1=CC(=CC=C1)Cl UZAWNWWUVMPZIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical class COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100269437 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) AHC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000911 decarboxylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- SHFGJEQAOUMGJM-UHFFFAOYSA-N dialuminum dipotassium disodium dioxosilane iron(3+) oxocalcium oxomagnesium oxygen(2-) Chemical compound [O--].[O--].[O--].[O--].[O--].[O--].[O--].[O--].[Na+].[Na+].[Al+3].[Al+3].[K+].[K+].[Fe+3].[Fe+3].O=[Mg].O=[Ca].O=[Si]=O SHFGJEQAOUMGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPRVACYIWCWMTJ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(3-chloroanilino)methylidene]propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)=CNC1=CC=CC(Cl)=C1 BPRVACYIWCWMTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRVSDVDFJFKYKA-UHFFFAOYSA-N dipropan-2-yl propanedioate Chemical compound CC(C)OC(=O)CC(=O)OC(C)C QRVSDVDFJFKYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- XWMCHSWUDMFGSW-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC2=C1 XWMCHSWUDMFGSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000010812 external standard method Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- ZGKMBYVBLXODLZ-UHFFFAOYSA-N n-(6-aminohexyl)imidazole-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCCCCNC(=O)N1C=CN=C1 ZGKMBYVBLXODLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical group Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Description
A találmány tárgya eljárás © képletű 4-hidroxi-7-klór3-kinolin előállítására 3-klór-anilin, trialkil-ortoformiát és dialkil-malonát katalizátor jelenlétében történő regáltatásával, a képződött 2-(alkoxi-karbonil)-3-(3-klóranilino)-akrilsav-alkil-észter ciklizálásával, a képződött 4-hidroxi-7-klór-kinolin3-karbonsav-alkil-észter hidrolizálásával és a képződött 4-hidroxi-7-klór-kinolin-3-karbonsav dekarboxilezésével.The present invention relates to a process for the preparation of 4-hydroxy-7-chloro-3-quinoline © by reacting 3-chloroaniline, trialkyl orthoformate and dialkyl malonate in the presence of a catalyst to form 2- (alkoxycarbonyl) -3- (3-chloroanilino) ) by cyclizing the alkyl acrylic acid ester, hydrolyzing the resulting 4-hydroxy-7-chloroquinoline-3-carboxylic acid alkyl ester and decarboxylating the resulting 4-hydroxy-7-chloroquinoline-3-carboxylic acid.
Ismeretes, hogy az © képletű vegyület értékes intermedier a chloroquine néven ismert, antimaláriás tulajdonságú gyógyszer előállításában. [C. C. Price és munkatársai: I. Am. Chem. Soc, (1946) 1204-1259].Compound © is known to be a valuable intermediate in the preparation of an antimalarial drug known as chloroquine. [C. C. Price et al., I. Am. Chem. Soc., 1946, 1204-1259].
Az © képletű vegyület előállítására az irodalomban a következő eljárás ismeretes.The following process for the preparation of the compound of formula © is known in the literature.
A (©) képletű 2-karbetoxi-3-(3-klór-anilino)-akrilsav-etil-észtert termikusán vagy savas katalizátorok jelenlétében a (Π) képletű 4-hidroxi-7-klór-3-kinolinkarbonsav-észteiré, mely képletben R = etilcsoport, ciklozálják (lásd az idézett Price-közleményt). A gyűrűzárás hozama 80%, amennyiben termikusán végzik, míg savas katalizátorok esetén jelentősen romlik, részben a polimerizációs mellékreakciók következtében, részben azért, mert minden esetben képződik a (© általános képlettel izomer szerkezetű, (IV) képletű 4hidroxi-5-kIór-kinolin-3-karbonsav-etil-észter is. ©ásd az 1. reakciósémát, melyből látható, hogy ebben az esetben a gyűrűzárás nem a klóratomhoz képest para-, hanem az ortohelyzetben történik.)The 2-carbethoxy-3- (3-chloroanilino) acrylic acid ethyl ester of formula (©) is thermally or in the presence of acidic catalysts the 4-hydroxy-7-chloro-3-quinolinecarboxylic acid ester of formula ( R = ethyl group, cyclized (see Price, cited above). The yield of the ring closure is 80% when it is thermally performed while it is significantly degraded in the case of acidic catalysts, partly due to the polymerization side reactions and partly because of the formation of 4-hydroxy-5-chloroquinoline of formula (IV) 3-Carboxylic acid ethyl ester (See Scheme 1, which shows that the ring closure in this case does not occur in the para but in the ortho position with the chlorine atom).
Ez az izomer együtt válik ki a reakcióelegyből a (Π) képletű 7-klór-izomerrel és a termék tisztítása csak többszöri átkristályosítással lehetséges. Azt tapasztaltuk, hogy a fenti irodalmi hivatkozás szerint nyert tennék laboratóriumi körülmények között 5-6% 5klór-izomert tartalmaz, mely érték az üzemi megvalósításnál a szükségszerűen nagyobb hőterhelés miatt megközelíti a 10%-ot.This isomer separates from the reaction mixture with the 7-chloro isomer of formula (Π) and purification of the product is possible only by multiple recrystallization. It has been found that the product obtained according to the above literature reference contains 5-6% of the 5-chloro-isomer under laboratory conditions, which value is close to 10% due to the necessarily higher heat load in the operational embodiment.
Ismeretes az is (163 686 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás), hogy a (ΙΠ) képletű etil-észternek az 1. reakcióséma szerinti gyűrűzárását össze lehet kapcsolni a nyert ©) képletű, mely képletben R = etilcsoport, észterek hidrolízisével és dekarboxilezésével. Az eljárás előnye, hogy több reakciőlépés egybevonásával elkerüli a termékek kipreparálását. Az elért hozam 93,2% a ©I) képletű anilinoakrilátra vonatkoztatva, de a megadott olvadáspont túl alacsony, 277 °C, a tiszta termék 277-9 °C-os olvadáspontjával szemben. Ez arra utal, hogy a tennék ismeretlen mennyiségben tartalmazza a (IV) képletű izomer 4-hidroxi-5-klór-kinolint és más szennyezéseket.It is also known in the Hungarian Patent No. 163,686 that the ring closure of the ethyl ester of formula (ΙΠ) according to Scheme 1 can be coupled by hydrolysis and decarboxylation of the esters of formula (©), wherein R = ethyl. The advantage of the process is that by combining several reaction steps, it avoids the preparation of products. The yield obtained is 93.2% of the anilino acrylate of formula I, but the melting point is too low, 277 ° C, as compared to the pure product, 277-9 ° C. This indicates that the product contains unknown amounts of isomer 4-hydroxy-5-chloroquinoline and other impurities.
A (ΠΊ) képletű anilino-akrilátot szintén a fenti idézett Price-cikk szerint kétféle módszerrel lehet előállítani: vagy az (V) képletű etoxi-metilén-malonsav-dietil-észterből 3-klór-anilinnel való forralással, vagy bisz(3-klór-fenil)-formamidinből malonsav-dietil-észterrel való reakcióval (2. reakcióséma). Az első megoldás hátránya, hogy az etoxi-metilén-malonsav-dietilészter erősen irritatív és bifunkciós természete miatt valószínűleg potenciálisan karcinogén vegyület, így a vele való munkát lehetőleg kerülni kell. Másfelől az irodalomból ismeretes, hogy állás közben bomlik, főleg ha nem teljesen tiszta. így a szokásosan malonsavdietil-észterből, ecetsavanhidridből és ortohangyasavtrietil-észterből nyert etoxi-metilén-malonsav-dietilésztert vákuumdesztillációval tisztítani kell közvetlenül a felhasználás előtt [G. F. Duffin és J. D. Kendall: J. Chem. Soc. (1948) 893-894].The anilino acrylate of formula (ΠΊ) can also be prepared according to the above-cited Price article by two methods: either by boiling the ethoxymethylenemalonic acid diethyl ester of formula (V) with 3-chloroaniline or by bis (3-chloro) -phenyl) -formamidine by reaction with malonic acid diethyl ester (Scheme 2). A disadvantage of the first solution is that the highly irritant and bifunctional nature of the diethyl ester of ethoxymethylenemalonic acid is likely to be a potentially carcinogenic compound, and therefore work with it should be avoided. On the other hand, it is known in the literature to decompose on standing, especially when not completely clean. Thus, the ethoxymethylenemalonic acid diethyl ester, usually obtained from diethyl malonic acid, acetic anhydride and ortho-acetic anhydride, must be purified by vacuum distillation immediately before use [G. F. Duffin and J. D. Kendall, J. Chem. Soc., 1948, 893-894].
A bisz(klór-fenil)-formamilin felhasználásának hátránya, hogy az igen értékes 3-klőr-anilinből, amint a 2. reakcióséma mutatja, 1 mól elvész ennél a reakciónál. Ismeretes olyan módszer is [Egri J. és munkatársai: Acta Chimica (1972) 469-474], melynél fémsókkal katalizálják az egy lépésben végzett, ortohangyasavtrietil-észter, malonsav-dietil-észter és 3-klőr-anilin kondenzációs reakcióját és egyidejűleg a (H) képletű etil-észtert is ciklizálással előállítják, azonban ehhez bonyolult, folyamatos csőreaktorra van szükség és a hozam csak 76%.The disadvantage of using bis (chlorophenyl) formamiline is that 1 mole of the very valuable 3-chloroaniline, as shown in Scheme 2, is lost in this reaction. There is also known a method (Egri, J. et al., Acta Chimica, 462-474 (1972)) which catalyzes the one-step condensation reaction of ortho-acetic acid triethyl, malonic acid diethyl ester and 3-chloroaniline. The ethyl ester of formula (H) is also obtained by cyclization, but this requires a complex continuous tube reactor and yields only 76%.
Célul tűztök ki, hogy olyan eljárást keresünk az (I) képletű vegyület előállítására, mellyel 5-izomertől gyakorlatilag mentes termék állítható elő jó hozammal.It is an object of the present invention to provide a process for the preparation of a compound of formula (I) which provides a substantially free product of the 5-isomer.
Kísérleteink során azt találtuk, hogy ha malonsavdimetil- vagy -dietil-észtert, ortohangyasav-trimetilvagy -trietil-észtert és 3-klór-anilint, katalizátorként 3klór-anilínium-kloridot (vagy más ammóniumsókat) és/vagy magnézium-oxidot (vagy más magnéziumsókat) alkalmazva melegítünk, akkor gyakorlatilag elméleti hozammal nyerhető a (VI), illetve a ©I) képletű,Our experiments have found that when dimethyl or diethyl ester of malonic acid, trimethyl or triethyl ortho-formic acid and 3-chloroaniline, 3-chloroanilium chloride (or other ammonium salts) and / or magnesium oxide (or other magnesium oxide) ) using a heating method, it is practically possible to obtain the formula (VI) or © I,
2-karboalkoxi-3-(3-klór-anilino)-akrilsav-alkil-észter, melyek közül a (VI) képletű vegyület új. Amennyiben a (VI) képletű .vegyületet indifferenc szerves oldatban melegítettük, meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy alacsonyabb hőmérsékleten (235-245 °C) megy végbe az 1. reakcióséma szerinti gyűrűzárás és 4-hidroxi-5klór-kinolin-3-karbonsav-metíl-észter izomer gyakorlatilag nem képződik (max 3%).2-Carboalkoxy-3- (3-chloroanilino) acrylic alkyl ester, of which the compound of formula (VI) is new. When the compound of formula (VI) was heated in an indifferentiated organic solution, it was surprisingly found that at a lower temperature (235-245 ° C) the ring closure of Scheme 1 and 4-hydroxy-5-chloroquinoline-3-carboxylic acid methyl the ester isomer is practically non-formed (max. 3%).
Ez a kísérleti tapasztalat több okból nem volt várható, annak ellenére, hogy az ismert szintézisúttól látszólag csak kissé tér el. Egyrészt Price fent idézett igen alapos munkájából ismeretes, hogy amennyiben malonsav-dietil-észter helyett ciánecetsav-etil-észtert használnak, ez 160 °C hőmérsékleten kondenzációs reakcióba vihető ortohangyasav-trietil-észterrel és 3klór-anilinnel, amikor 2-ciano-3-(3-klór-anilino)-akrilsav-etil-észter képződik, azonban ennek gyűrűzárása csak igen híg, 0,1 mól/literes oldatban megy közepes hozammal végbe. Látható tehát, hogy a karbetoxinál kisebb térigényű nitrilcsoport nem kedvez a másik karbetoxicsoporttal végbemenő gyűrűzárásnak. Másfelől abban az esetben, ha a 3-(3-klőr-aniIino)-akrilsav-metil-észtert ciklizáltak (C. C. Price fent idézett cikksorozata), 40% hozammal nyertek 4-hidroxi-7-klór-kinolint és emellett 10% 4-hidroxi-5-klór-kinolin izomer is képződött. Ebből is látható, hogy a metil-észterektől nem volt várható az előnyős ciklizációs viselkedés, az, hogy csak kis mennyiségű 5-klór izomer képződjék.This experimental experience was unexpected for a number of reasons, even though it appears to differ only slightly from the known synthetic pathway. On the one hand, it is known from Price's very thorough work cited above that when ethyl cyanoacetic acid is used in place of the malonic acid diethyl ester, it can be condensed at 160 ° C with triethyl ortho formic acid and 3-chloroaniline to give 2-cyano-3- ( The ethyl ester of 3-chloroanilino) acrylic acid is formed, but only in a very dilute 0.1 M solution in medium yield. Thus, it can be seen that the nitrile group, which is smaller in size than the carbetoxin, does not favor ring closure with the other carbetoxy group. On the other hand, when 3- (3-chloroanilino) acrylic acid methyl ester was cyclized (CC Price series cited above), 4-hydroxy-7-chloroquinoline was obtained in a yield of 40%, and 10% of 4-hydroxy-7-chloroquinoline was obtained. hydroxy-5-chloroquinoline isomer was also formed. From this it can be seen that the methyl esters were not expected to have the advantageous cyclization behavior, that only a small amount of the 5-chloro isomer is formed.
A találmány tárgya eljárás az (I) képletű 4-hidroxi-7klór-kinolin előállítására 3-klór-anilin, trialkil-ortoformiát és dialkil-malonát katalizátor jelenlétében történő reagáltatásával, a képződött 2-(alkoxi-karbonil)-3-(32The present invention relates to a process for preparing 4-hydroxy-7-chloroquinoline of formula (I) by reacting 3-chloroaniline, trialkyl orthoformate and dialkyl malonate in the presence of a catalyst to form 2- (alkoxycarbonyl) -3- (32
HU 205 907 B klór-anilino)-akrilsav-alkil-észter ciklizálásával, a képződött 4-hidroxi-7-klór-kinolin-3-karbonsav-alkil-észter hidrolizálásával és a képződött 4-hidroxi-7-klór-kinolin-3-karbonsav dekarboxilezésével oly módon, hogy alkilészterként etil- vagy metil-észterket, előnyösen metil-észtereket alkalmazunk kiindulási anyagként és katalizátorként 1 mól 3-klór-anilinre vonatkoztatva 0,2-1 g magnéziumot vagy magnézium-oxidot és/vagy 0,5-5 g 3-klór-anilínium-kloridot vagy helyettesítetlen vagy 1-4 azonos vagy különböző, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített ammónium-kloridot alkalmazunk, 60-130 °C hőmérsékleten és 0,1-0,6 MPa nyomáson.Cyclization of the chloroanilino) acrylic acid alkyl ester, hydrolysis of the resulting 4-hydroxy-7-chloroquinoline-3-carboxylic acid alkyl ester and formation of the 4-hydroxy-7-chloroquinoline-3. by decarboxylation of the carboxylic acid by using ethyl or methyl esters as the alkyl ester, preferably methyl esters, starting material and catalyst, 0.2 to 1 g of magnesium or magnesium oxide and / or 0.5 to 1 mol of 3-chloroaniline. 5 g of 3-chloroanilium chloride or of 1 to 4 identical or different ammonium chlorides substituted with 1 to 4 carbon atoms at the same temperature or at a temperature of 60 to 130 ° C and a pressure of 0.1 to 0.6 MPa are used.
A találmány szerinti eljárásban a 3-klór-anilin, ortohangyasav-trietil- vagy -trimetil-észter és a malonsavdietil- vagy -dimetil-észter mólaránya széles határok között változtatható. Figyelembe véve a forráspontokat, célszerű 10-40%-os ortohangyasav-trietil- vagy -trimetil-észter és 10-100%-os malonsav-dietil- vagy -dimetil-észter-felesleg használata. Az alkalmazott katalizátor mennyisége a klór-anilin 1 móljára számítva 0,2-5 g között változhat. A katalizátorként használt aminsók kialakíthatók magában a reakcióelegyben is a megfelelő aminbázisból sósavgáz beadásával. A helyettesített ammónium-klorid katalizátorok között megemlíthetjük az etil-, dietil-, trietil- vagy tetraetilammónium-kloridot.The molar ratio of 3-chloroaniline, triethyl or trimethyl ester of ortho-formic acid and malonic acid diethyl or dimethyl ester can be varied within wide limits. Taking into account the boiling points, it is preferable to use triethyl or trimethyl ester of ortho-formic acid and an excess of diethyl or dimethyl ester of 10-100% of malonic acid. The amount of catalyst used may vary from 0.2 to 5 g per mole of chloroaniline. The amine salts used as catalysts can also be formed from the corresponding amine base by the addition of hydrochloric acid gas in the reaction mixture itself. Substituted ammonium chloride catalysts include ethyl, diethyl, triethyl or tetraethylammonium chloride.
A reakcióhőmérséklet és a nyomás között összefüggés van, mivel a képződő metanol, illetve etanol forráspontcsökkentő hatása következtében a reakcióelegy atmoszferikus forráspontja a reakció előrehaladásával csökken. Kellően rövid reagáltatási idő elérésére célszerű lehet az atmoszferikusnál nagyobb nyomás alkalmazása, vagy a képződő alkohol folyamatos kidesztillálása. A reakció végét a legkisebb mólarányban alkalmazott reakciókomponens elfogyása jelzi, ez az idő a paraméterektől függően néhány perctől néhány óráig terjedhet.There is a relationship between the reaction temperature and the pressure since the atmospheric boiling point of the reaction mixture decreases as the reaction progresses as a result of the methanolic or ethanol boiling-down effect of the reaction. In order to achieve a sufficiently short reaction time, it may be desirable to apply a pressure higher than atmospheric or to continuously distill the alcohol formed. The end of the reaction is indicated by the consumption of the lowest molar ratio of the reaction component, which may vary from a few minutes to several hours depending on the parameters.
A találmány szerinti eljárásban ezt követően a képződött illékony komponenseket desztillációval eltávolítjuk, illetve a reagálatlan nyersanyagokat regeneráljuk, majd a gyűrűzáráshoz a kapott (VI) képletű, új 2-karbometoxi-3-(3-klór-anilino)-akrilsav-metil-észtert inért oldószerben oldjuk és szükséges esetben a nem oldódó komponensek kiszűrése után 180-280 °C hőmérsékleten az új, (II) képletű metil-észterré ciklizáljuk. Inért oldószerként magas fonáspontú alifás vagy aromás szénhidrogén oldószereket vagy difenil és difenil-oxid elegyét használhatjuk. Gyűrűzárás közben a képződő metil-alkoholt desztillációval eltávolítjuk. Nagy előnye a találmány szerinti eljárásnak, hogy a gyűrűzárásnál képződött metanol, alacsony forráspontja következtében igen jó hatásfokkal eltávolítható és így nem lépnek fel az A. Raychaudhuri és U. P. Basu által leírt [J. Indián Chem. Soc. (1970) 25] mellékreakciók, melyek a (II) képletű etil-észter előállítása során különféle etilezett melléktermékek, így 7-klór-l-etil-l ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 7-klór-4-etoxi-kinolin és 7-klór-l-etil-l,4-dihidro-4kinolon képződéséhez vezetnek. Ugyanezen melléktermékek keletkeznek a 163 686 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás eljárásának alkalmazása során, mivel a magas hőmérsékleten a hidrolízishez használt savas katalizátorok ezeket a mellékreakciókat katalizálják.In the process according to the invention, the volatile components formed are then removed by distillation or the unreacted raw materials are regenerated and the new 2-carbomethoxy-3- (3-chloroanilino) acrylic acid methyl ester (VI) obtained is subjected to ring closure. in a solvent and, if necessary, after filtration of the insoluble components, cyclized at 180-280 ° C to the new methyl ester of formula II. High purity aliphatic or aromatic hydrocarbon solvents or a mixture of diphenyl and diphenyl oxide can be used as the inert solvent. During the ring closure, the resulting methanol is removed by distillation. A great advantage of the process according to the invention is that the methanol formed at the ring closure is very efficiently removed due to its low boiling point and thus does not occur according to the method described by A. Raychaudhuri and U. P. Basu. Indian Chem. Soc. (1970) 25], which are a variety of ethylated by-products such as 7-chloro-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline. carboxylic acid, 7-chloro-4-ethoxyquinoline and 7-chloro-1-ethyl-1,4-dihydro-4-quinolone. The same by-products are formed using the process of the Hungarian Patent No. 163,686, since acidic catalysts used for high temperature hydrolysis catalyze these side reactions.
A gyűrűzárás végbemenetele után a (II) képletű új metil-észter általában nagy tisztaságban és közel elméleti hozammal képződik, szemben az irodalomban leírt 68-70%-os eredménnyel. Ennek oka - többek között a metil-észter meglepően magas olvadáspontja: a gyűrűzárás 230-250 °C-os hőmérsékletén, szemben az etil-észterrel, szilárd, kristályos formában kiválik a reakcióelegyből és ezért nem vesz részt a fenti mellékreakciókban.Upon completion of the ring closure, the novel methyl ester of formula (II) is generally formed in high purity and near theoretical yield, as compared with 68-70% in the literature. This is due, inter alia, to the surprisingly high melting point of the methyl ester: the ring closure at 230-250 ° C, unlike the ethyl ester, precipitates out of the reaction mixture in solid, crystalline form and therefore does not participate in the above side reactions.
Az új (II) képletű vegyületet, melyben R - metilcsoport, a megfelelő 3-kinolin-karbonsavvá hidrolizáljuk, melyet melegítéssel az (1) képletű termékké dekarboxilezünk.The novel compound of formula II wherein R is methyl is hydrolyzed to the corresponding 3-quinolinecarboxylic acid which is decarboxylated to give the product of formula 1 by heating.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen ismertetjük anélkül, hogy ezzel igényünket a példák szerinti eljárásra korlátozni kívánnánk.The process of the present invention is illustrated in detail in the following examples without limiting the need for the process of the examples.
PéldákExamples
1—11. példa1-11. example
19,2 g 3-klór-anilint, 17,5 g trimetil-ortoformiátot és19.2 g of 3-chloroaniline, 17.5 g of trimethyl orthoformate and
36,7 g dimetil-malonátot nyomástartó edényben 10 órát 120 °C-on tartunk a táblázatban megadott mennyiségű katalizátor jelenlétében. A reakció előrehaladtával a nyomás fokozatosan növekszik és a reakció végén eléri a 2-2,5 bárt. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, az illékony komponenseket vákuumban regeneráljuk, majd a maradékot analizáljuk. A táblázatban megadott eredményeket nyerjük a (VI) képletű termékre. [A táblázatokban az AHC1 jelölés 3-klór-anilíniumkloridot, az Et pedig etilcsoportot jelent. A termékek tartalmának vizsgálata HPLC-módszerrel történt: C8 fordított fázisú oszlop, metanol: víz eluens 70: 30 térfogataránnyal. A mennyiségi meghatározás külső standard módszerrel történt, az új, (VI) képletű metil-akrilát-származék olvadáspontja 73-75 °C. A példákban megadott termékek az anyagban maradt változó mennyiségű malonészter-felesleg miatt nem 100%osak. A hozam számításánál ezt a tartalmi értéket figyelembe vettük.]36.7 g of dimethyl malonate are kept in a pressure vessel for 10 hours at 120 ° C in the presence of the amount of catalyst indicated in the table. As the reaction progresses, the pressure gradually increases and reaches 2-2.5 bar at the end of the reaction. The reaction mixture is cooled, the volatiles are recovered in vacuo and the residue is analyzed. The results in the table are obtained for the product of formula (VI). [In the tables, AHC1 refers to 3-chloroanilium chloride and Et to ethyl. A content analysis of the products made by HPLC C, 8 reverse phase column, methanol: water eluent 70: 30 volume ratio. Quantification was performed by an external standard method, the new methyl acrylate derivative of formula (VI) having a melting point of 73-75 ° C. The products in the examples are not 100% due to the variable amount of malonate remaining in the material. This content is taken into account when calculating the yield.]
HU 205907 ΒHU 205907 Β
12-17. példa12-17. example
18,75 g 3-klór-anilint, 23,3 g trietil-ortoformiátot és18.75 g of 3-chloroaniline, 23.3 g of triethyl orthoformate and
36,7 g dimetil-malonátot katalizátor jelenlétében 10 órát forralunk, miközben a képződött alkoholt kidesztilláljuk. Ezt követően az illő komponenseket vákuumban regeneráljuk, így a következő táblázatban megadott mennyiségeket és hozamokat kapjuk a (VI) képletű termékre.36.7 g of dimethyl malonate are boiled in the presence of a catalyst for 10 hours while distilling off the resulting alcohol. The volatile components are then regenerated in vacuo to give the amounts and yields of the product of Formula VI as shown in the following table.
18-24. példa18-24. example
18,75 g 3-klőr-anilint, 23,3 g trietil-ortoformiátot és18.75 g of 3-chloroaniline, 23.3 g of triethyl orthoformate and
42,75 g dietil-malonátot nyomástartó készülékben 100 °C-on tartottuk 10 órát a táblázatban megadott katalizátorok jelenlétében. A reaktorban a nyomás a képződő etanol miatt fokozatosan növekszik, a reakció végén eléri 1-1,5 bárt. A feldolgozás után az alábbi eredményeket kaptuk a (IH) képletű vegyületre. [A HPLC tartalmi meghatározása itt is ugyanaz volt, de természetesen ismert, standard (HE) vegyületre.]Diethyl malonate (42.75 g) was maintained at 100 ° C for 10 hours in the presence of the catalysts listed in the table. The pressure in the reactor gradually increases due to the ethanol formed, reaching 1-1.5 bar at the end of the reaction. After work up, the following results were obtained for the compound of formula (IH). [The HPLC content determination was the same here but, of course, for a standard (HE) compound.]
25. példaExample 25
Gyűrűzárős és dekarboxílezésRing closure and decarboxylation
0,15 mól 2-karbometoxi-3-(3-klór-anilino)-akrilsavmetil-észtert 185 ml gázolajban 1,3 g szűrési segédanyaggal (pl perfii) elkeverünk, 100 °C-on szikjük, majd 235-245 °C-on tartjuk 1 órát. Amennyiben lehűtés után a terméket kiszűrjük, és diklóretánnal kimossuk, 99%-os hozammal nyerjük az új, 4-hidroxi-7-klőr3-kmolin-karbonsav-metil-észtert. Olvadáspontja nagyobb, mint 270 °C. A HPLC-analízis szerint az 5klőr-izomer-tartalma 2-3 t%.0.15 moles of 2-carbomethoxy-3- (3-chloroanilino) acrylic acid methyl ester are mixed with 1.3 g of filtration aid (eg perfil) in 185 ml of gas oil, filtered at 100 ° C and then 235-245 ° C. for 1 hour. After cooling, the product is filtered off and washed with dichloroethane to give the new 4-hydroxy-7-chloro-3-kmolinecarboxylic acid methyl ester (99%). Melting point greater than 270 ° C. According to HPLC analysis, the 5-chlorine isomer content is 2-3%.
A továbbfeldolgozáshoz az észtert nem kell kinyerni: a lehűtött szuszpenzióhoz 100 ml vizet és 34,5 g 40 tömeg%-os nátrium-hidroxidot adunk, 3 órát forraljuk, al átsavanyítjuk és lehűtés után kiszűrjük a 4-hidroxi-7-klór-3-kinolin-karbonsavat. Ezt 170 g difiiben 220-230 °C-on tartjuk 1 órát, majd szűrjük, diklóretánnal mossuk. 21,25 g 4-hidroxi-7-klór-kinolint nyerünk, melynek hatóanyag-tartalma HPLC-vizsgálat szerint 95 t%, az 5-klőr-izomer-tartalma 2-2,5 t%. A HPLC-vizsgálat ugyanúgy történt, mint az előző példákban, de a metanoltartalom csak 60 térfogat% volt Retenciós idők: 306s: 5-klór-izomer, 347s: (VI) képletű vegyület.No further recovery of the ester is required for further work-up: 100 ml of water and 34.5 g of 40% w / w sodium hydroxide are added to the cooled suspension, refluxed for 3 hours, acidified and filtered after cooling to remove 4-hydroxy-7-chloro quinoline-carboxylic acid. After 170 hours at 170 DEG-220 DEG C., it was filtered, washed with dichloroethane. 21.25 g of 4-hydroxy-7-chloroquinoline are obtained, which has an HPLC content of 95% and a 5-chloro isomer content of 2-2.5%. HPLC was performed as in the previous examples, but the methanol content was only 60% by volume. Retention times: 306s: 5-chloroisomer, 347s: Compound (VI).
Abban az esetben, ha a gyűrűzárást etil-észterrel végezzük, a szükséges hőmérséklet 250-255 °C és a képződött 4-hidroxi-7-klór-3-kinolin-karbonsav-etilészter 5-klór-izomer-taralma 6-8t%.When the ring closure is carried out with ethyl ester, the required temperature is 250-255 ° C and the resulting 4-hydroxy-7-chloro-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester has a content of 6-8% by weight.
26. példaExample 26
169 g diizopropil-malonát, 63,8 g 3-klór-anilin és 78,0 g trietil-ortoformiát elegyét 0,21 g magnéziumforgács, és 0,39 g ammónium-klorid katalizátor jelenlétében 90-100 °C-on 10 órát tartjuk és a képződött etanolt kidesztilláljuk. A reagálatlan komponensek vákuumban való regenerálása után 157 g 2-karboizopropoxi-3-(3klór-anilino)-akrilsav-izopropil-észtert nyerünk. Ezt 600 ml gázolajban gyürűzárva kátrányosodás közben csak 96 g 4-hidroxi-7-klór-3-kinolin-karbonsav-izopropilésztert nyerünk, melynek 5-klór-izomer-tartalma 9-101%.A mixture of 169 g of diisopropyl malonate, 63.8 g of 3-chloroaniline and 78.0 g of triethyl orthoformate in the presence of 0.21 g of magnesium turnings and 0.39 g of ammonium chloride was heated at 90-100 ° C for 10 hours. and distilling off the resulting ethanol. After recovery of the unreacted components in vacuo, 157 g of isopropyl ester of 2-carboisopropoxy-3- (3-chloroanilino) acrylic acid are obtained. This was ring-closed in 600 ml of gas oil to yield only 96 g of isopropyl 4-hydroxy-7-chloro-3-quinolinecarboxylic acid with 5-10 chloro-isomer content.
Ezekből a példákból egyrészt megítélhető a találmány szerinti új katalizátorrendszer általános alkalmazhatósága, másrészt az a meglepő tény, hogy az észterező csoport térigényével egyenes arányban növekszik a zsúfoltabb 5-klór-izomer képződési aránya.These examples illustrate both the general applicability of the novel catalyst system of the invention and the surprising fact that the formation rate of the more saturated 5-chloroisomer increases in direct proportion to the space requirement of the esterification group.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU903314A HU205907B (en) | 1990-05-04 | 1990-05-04 | Process for producing 4-hidroxy-7-chloro-quinoline |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU903314A HU205907B (en) | 1990-05-04 | 1990-05-04 | Process for producing 4-hidroxy-7-chloro-quinoline |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU903314D0 HU903314D0 (en) | 1990-10-28 |
| HUT57730A HUT57730A (en) | 1991-12-30 |
| HU205907B true HU205907B (en) | 1992-07-28 |
Family
ID=10963540
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU903314A HU205907B (en) | 1990-05-04 | 1990-05-04 | Process for producing 4-hidroxy-7-chloro-quinoline |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU205907B (en) |
-
1990
- 1990-05-04 HU HU903314A patent/HU205907B/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT57730A (en) | 1991-12-30 |
| HU903314D0 (en) | 1990-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Levine et al. | The Acylation of Ketones with Esters to Form β-Diketones by the Sodium Amide Method1 | |
| HU204258B (en) | Process for producing intermediates for producing quinoline derivatives of antibacterial activity | |
| IE63654B1 (en) | Process for the preparation of quinolonecarboxylic acids | |
| JP2682705B2 (en) | A method for producing a 2,6-dichlorophenylaminobenzeneacetic acid derivative and a diphenylamine derivative. | |
| JPH04275258A (en) | Racemization of optically active 1-aryl-alkylamine | |
| CN100579955C (en) | The preparation method of N-alkoxy oxalyl alanine ester | |
| EP0525506B1 (en) | A process for the alpha-monoalkylation of arylacetonitriles, arylacetoesters and arylacetic acids | |
| US6559319B2 (en) | Synthesis of compounds useful in the manufacture of ketorolac | |
| HU205907B (en) | Process for producing 4-hidroxy-7-chloro-quinoline | |
| JPS5826908B2 (en) | Benzyl cyanoacetal and its manufacturing method | |
| US7253291B2 (en) | Processes for the preparation of N-substituted phthalimides | |
| JPH0535145B2 (en) | ||
| SU422138A3 (en) | ||
| JP2004536142A (en) | Method for producing 1,2,4-triaminobenzolcarbamic acid ester | |
| JPH10251233A (en) | Production of methylquinolines | |
| JP3257779B2 (en) | Method for producing tartanyl acids | |
| RU2015966C1 (en) | Process for preparing alkyl- (un)substituted 2-[4- (1-oxo-2- isoindolinyl) phenyl]acetic acids of nitriles thereof | |
| Chen et al. | A Versatile Synthesis of Acridine-1, 9-Diones | |
| US2523692A (en) | Ester condensation | |
| JPS6013015B2 (en) | Method for producing tetrakis[3-(3,5-dibutyl-4-hydroxyphenyl)propionyloxymethyl]methane | |
| CN120282952A (en) | Process for producing 1-alkyl-5-hydroxypyrazole | |
| JPS6121952B2 (en) | ||
| JPWO1998016495A1 (en) | Method for producing dicarboxylic acid monoesters | |
| US6365752B1 (en) | Process for preparing 1-substituted 5-hydroxy-imidazoline-2,4-diones and 1-substituted 5-alkoxy-imidazoline-2,4-diones | |
| HU184980B (en) | Process for the isolation of t trahydro-2h-pyran-2-one derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |