HU199879B - Process for producing hexapeptides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents
Process for producing hexapeptides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU199879B HU199879B HU891180A HU118089A HU199879B HU 199879 B HU199879 B HU 199879B HU 891180 A HU891180 A HU 891180A HU 118089 A HU118089 A HU 118089A HU 199879 B HU199879 B HU 199879B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pro
- leu
- arg
- trp
- lys
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 46
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 16
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical group CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical group NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical group OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940124280 l-arginine Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 24
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 abstract description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 67
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 20
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 19
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 19
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 15
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 12
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 11
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000050267 Neurotensin Human genes 0.000 description 9
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- -1 t-butoxycarbonyl (Boc) Chemical class 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 7
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 7
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 5
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N (2s)-5-[amino-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]methylidene]azaniumyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C=C1 WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- AHYFYYVVAXRMKB-KRWDZBQOSA-N (2s)-3-(1h-indol-3-yl)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 AHYFYYVVAXRMKB-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N (2s)-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- NSVNKQLSGGKNKB-LLVKDONJSA-N (2s)-3,3-dimethyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NSVNKQLSGGKNKB-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N beta-monoglyceryl stearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- CGXSKQPJWIFTAJ-UHFFFAOYSA-N chloroform propanoic acid Chemical compound C(CC)(=O)O.C(Cl)(Cl)Cl CGXSKQPJWIFTAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- WBIIPXYJAMICNU-CQSZACIVSA-N (2r)-5-[amino-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]methylidene]azaniumyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(N)=NCCC[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C=C1 WBIIPXYJAMICNU-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BDHUTRNYBGWPBL-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-6-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BDHUTRNYBGWPBL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- FUSAEZSSVDNYPO-LBPRGKRZSA-N (2s)-5-[[amino-[(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-azaniumylpentanoate Chemical compound COC1=CC(C)=C(S(=O)(=O)NC(N)=NCCC[C@H](N)C(O)=O)C(C)=C1C FUSAEZSSVDNYPO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- DYSBKEOCHROEGX-HNNXBMFYSA-N (2s)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 DYSBKEOCHROEGX-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-5-[(n'-methylcarbamimidoyl)amino]pentanoate Chemical compound CN=C(N)NCCCC(N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Polymers OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 241001466453 Laminaria Species 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-NQAPHZHOSA-N Sorbitol Polymers OCC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-NQAPHZHOSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEDMOHHWRPHBAL-MERQFXBCSA-N benzyl (2s)-pyrrolidin-1-ium-2-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.O=C([C@H]1NCCC1)OCC1=CC=CC=C1 NEDMOHHWRPHBAL-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- VVCLBQFBKZQOAF-NSHDSACASA-N benzyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1NCCC1)OCC1=CC=CC=C1 VVCLBQFBKZQOAF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004900 c-terminal fragment Anatomy 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 208000013677 cerebrovascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005237 degreasing agent Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-N difluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)F PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002532 methamphetamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004810 partition chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
- C07K7/083—Neurotensin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új hexapeptidek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az ingerületátvivők közé tartozó dopamin receptorait blokkoló Major trankvillánsokat hoszszú ideje alkalmazzák a schizofrénia, és újabban a cerebrovaszkuláris betegségek következményeinek, a fejsérülések vagy aggkori elmebetegség által kiváltott zavarok kezelésére.
Az ismert Major trankvillánsok hátránya, hogy mellékhatásként extrapiramidális betegséget okoznak.
1973-ban (A) képletű neurotenzint találtak, amely egy természetes neuropeptid és a központi idegrendszerre a Major trankvillánsokkal azonos hatást fejt ki (J. Bioi. Chem. 24, 6824 - 6861 /1973/).
Bár a neurotenzin a Major trankvillánsokkal azonos központi idegrendszer-nyugtató hatással rendelkezik, például patkányoknál csökkenti a dopamin idegrendszert indirekt aktiváló metafetaminnal kiváltott fokozott spontán mozgást, vagyis metafetamin antagonista hatással rendelkezik, nem blokkolja a dopamin idegrendszert és csak gyenge hatást fejt ki a nigrostriatális dopamin idegrendszerre, ami közeli rokonságban van az extrapiramidális betegségekkel. Ezek alapján feltételezhető, hogy a neurotenzin olyan antipszichotikus szer, amelynek extrapiramidális mellékhatása gyengébb (Trands in Pharmacological Science, 201 /1985/).
Emellett, a neurotenzin erős analgetikus hatással rendelkezik, amit nem gátol a naloxon. Ezért feltételezhető, hogy nem narkotizáló analgetikumként alkalmazható. A neurotenzin hátránya azonban, hogy in vivő körülmények között nem stabil, és ezért á szokásos adagolási módok, így intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekció vagy orális adagolás esetén hatását nem képes kifejteni.
Azt találtuk, hogy a neurotenzin C-terminális fragmensének kémiai módosításával olyan származékot kapunk, amely intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekció vagy orális adagolás esetén is kifejti a központi idegrendszerre gyakorolt nyugtató hatást.
A találmány tárgya tehát eljárás új (I) általános képletű hexapeptidek előállítására, a képletben
A jelentése L- vagy D-Arg, amely az alfa-nitrogénatomon benzilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, D-lys, valamint (c) általános képletű omega-amino-alkanoil-csoport, ahol R5 és R6 jelentése hidrogénatom és m értéke 1-5, továbbá (d) általános képletű omega-quanidino-alkanoil-csoport, ahol n értéke 1 — 5,
B jelentése L-Arg vagy L-Lys,
C jelentése L-Pro,
D jelentése L-Trp,
E jelentése L-fenil-glicin vagy L-terc-leucin,
F jelentése L-Leu.
R* jelentése ORs általános képletű csoport, abol
R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkílcsoport.
A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként (I) általános képletű hexapeptidet, valamint gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyagot és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyagot tartalmaznak. Az előállított készítmény felhasználható metamfetamin antagonista szerként, antipszichotikus szerként, az agyi szervi elváltozásaival, cerebrovaszkuláris betegségekkel és elmebajjal összefüggő viselkedési zavarok kezelésére és javítására, valamint fájdalomcsillapító szerként.
Az (I) általános képletű polipeptidek előállítása során a találmány értelmében úgy járunk el, hogy a hexapeptid védőcsoportjait eltávolítjuk és a kapott (I) általános képletű vegyület észterét kívánt esetben hidrolizáljuk.
A leírásban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk:
Arg= arginin
Leu- leucin
Lys- lizin·
Trp- triptofán
OEt- etoxicsoport
OMe- metoxicsoport (Me)Arg = metil-arginin (Me)jArg- dimetil-arginin
OBu= n-butoxicsoport
Pro- prolin
Tos- tozilcsoport
Bzl= benzilcsoport
But= terc-butilcsoport
Ile- terc-leucin
Z benzil-oxi-karbonil-csoport
Boc = terc-butoxi-karbonil-csoport
Mtr - r-metoxi-2,3,6-trimetil-benzol-szulfonil-csoport
DCC - diciklohexil-karbodiimid
URK - vékonyrétegkromatográfia
Gb - omega-guanidino-butánsav
Pgl = fenil-glicin
Gh = omega-guanidino-hexánsav
GABA - gamma-amino-butánsav
Ah - omega-amino-hexánsav
Bz - benzoil.
Az (1) általános képlet értelmezésében szereplő alkílcsoport 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkílcsoport. Példaként említhető a metil-, propil-, etil-, izopropii-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-csoport.
Az A értelmezésében említett omegá-amino-alkanoil-csoport (c) általános képletében és omega-guanidino-alkanoil-csoport (d) általános képletében m előnyös értéke 1-5 és n előnyös értéke 1-5. Példaként említhető az omega-amino-pentanoil-csoport és omega-amino-hexanoilcsoporf, amelyekben m értélte 4 és 5, míg az utóbbiakra példaként említhető az omega-guanidino-pentanoil-csoport, amelyben n értéke 4.
Az (I) általános képletű hexapeptidelcre példaként megnevezhetők a következő vegyületek:
Gb-Arg-Pro-Trp-Plg-Leu-OEt
Ah-Arg-Pro-Trp-Plg-Leu-OEt
HU 199879 Β
G ABA-Arg-Pro-T rp-Pgl-Le u-Oet
Ah-Arg-Pro-Trp-Pgl-Leu-OMe
Gh-Arg-Pro-T rp-Pgl-Leu-OMe
Gp-Arg-Pro-Trp-Pgl-Leu-OEt
H-D-Arg-Arg-Pro-Trp-Pgl-Leu-OMe
Ah-Arg-Pro-Trp-Ile-Leu-OMe
H-D-Lys-Arg-Pro-Trp-Pgl-Leu-OEt
H- D-Arg- Lys- Pro-T rp-Pgl-Leu-OMe
H-D-Lys-Arg-Pro-Trp-Ile-Leu-OMe
H-D-Lys-Arg-Pro-Trp-Ile-Leu-OH
H-D-Lys-Arg-Pro-Trp-Ile-Leu-OEt
H-D-Lys-Arg-Pro-Trp-Ile-Leu-OEt
H-D-Lys-Lys-Pro-Trp-Ile-Leu-OMe
H-( Me) Arg-Arg-Pro-T rp-Tle-Leu-Ome
H-(Me)Arg-Arg-Pro-Trp-Tle-Leu-OH (Me)2Arg-Arg-Pro-Trp-Tle-Leu-OH
H-(Me)Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OH (Me)2Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OH
H-(Me)Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt
H-D-Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt
H-(Me)Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OMe
H-(Me)Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OnPr
Bz-D-Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt
H-(Me)Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OBn
Bz-D-Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OH
Gb-Arg-Pro-T rp-Pgl-Leu-OH
Ah-Arg-Pro-T rp-Pgl-Leu-OH
H-D-Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OH
H-D- Lys- Lys- Pro-Trp-Tle- Le u-O H.
Az (I) általános képletű hexapeptidek előállítása során a találmány értelmében önmagában ismert módon járunk el. A védett peptid szintézise megvalósítható a szokásos folyadékfázisú vagy szilárd fázisú módszerrel. Az aminosavak oldalláncbeli funkciós csoportjait előnyösen védőcsoporttal védjük és az utolsó lépésben valamennyi védőcsoportot eltávolítjuk. Az aminosavak oldalláncbeli funkciós csoportjainak védésére bármely ismert védőcsoport felhasználható, példaként említhető a tozilcsoport (Tos), a nitrocsoport (NO2), a benzilcsoport (Bzl), a terc-butil-csoport (Bu1), a benzil-oxi-karbonil-csoport (Z), a terc-butoxi-karbonil-csoport (Boc) és a 4-metoxi-2,3,6-trimetil-benzol-szulfonil-csoport (Mtr).
Az aminosav alfa-aminocsoportjának védésére bármely ismert védőcsoport felhasználható. Az alfa-amino-védőcsoportját előnyösen a függő funkciós csoport védőcsoporttal kombináljuk és így szelektív eliminálást teszünk lehetővé. így például, az alfa-amino-csoportot terc-butoxi- karbonil-csoport tál védjük, míg a függő funkciós csoportot benzilcsoporttal vagy benzil-oxi-karbonil-csoporttal védjük, vagy az alfa-amino-csoportot benzil-oxi-karbonil-csoporttal, és a függő funkciós csoportot terc-butil-csoporttal vagy terc-buloxi-karbonil-csoporttal védjük. Ha az N-terminális aminosav dialkilezett aminocsoportot tartalmaz, védőcsoport alkalmazására nincs szükség. A racemizálás elkerülése érdekében előnyösen ügy járunk el, hogy a védett polipeptid szintézisét a lépcsőzetes módszerrel az aminosavaknak a C-terminálisból kiindulva egymás után történő megkötésével, vagy Pro pozíciójú vagy bármely más tetszőleges pozíciójú fragmens konedenzációval végezzük.
Az (I) általános képletű hexapeptidek akár szilárd fázisú, akár folyadékfázisú módszerrel előállíthatók az A reakcióvázlatban ábrázolt reakciósorozat többszöri megismétlésével, amelynek során védett polipeptidet kapunk, a védőcsoportokat lehasítjuk és a kapott peptidet tisztítjuk, a képletekben
X1 és X2 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport,
Y* és Y2 jelentése függő funkciós csoport,
R’ és R” jelentése védőcsoport vagy peptid maradék.
A peptid szintézist a folyadékfázisú módszer alapján ismertetjük.
(1) A peptidlánc kialakítása
A peptidlánc kialakítása megvalósítható bármely ismert kondenzációs módszerrel. Általában úgy járunk el, hogy a (II) általános képlet savkomponens karbonilcsoportját a szokásos módon, így az azid-módszerrel, a diciklohexil-karbodiimid (DCC) módszerrel, vegyes anhidrid módszerrel vagy aktív észter módszerrel aktiváljuk, és az aktivált savkomponenst a (III) általános képletű amin-komponenssel reagáltatjuk. A reakciókörülmények (így oldószer vagy hőmérséklet) a karboxilcsoport aktiválására alkalmazott módszertől függnek. A kondenzáláshoz legelőnyösebben alkalmazható vegyes anhidrid-módszert ismertetjük közelebbről. Ennek során a (II) általános képletű savkomponenst először aprotikus oldószerben, így dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban vagy etil-acetátban oldjuk, majd mintegy — 20 °C hőmérsékletre hűtjük. Ekvimoláris mennyiségben N-metil-morfolint és klór-hangyasav-etilésztert adunk hozzá. 5 perc elteltével ekvimoláris mennyiségben hozzáadjuk a (III) általános képletű amin-komponenst. A kapott reakcióelegyet 2-5 órán keresztül -15 és 0 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd a szokásos módon kezelve (IV) általános képletű védett peptidet kapunk.
(2) Az alfa-amino-védőcsoport eltávolítása
A védőcsoport eltávolítása bármely szokásos módon megvalósítható. Előnyösen alkalmazható a katalitikus redukció, a savas lehasítás, a lúgos lehasftás vagy a hidrazinos lehasítás. A megfelelő módszert az adott alfa-amino-védőcsoporttól függően választjuk ki. A lehasításra példaként említhető a benzil-oxi-karbonil-csoport katalitikus redukciója és a terc-butoxi-karbonil-csoport trifluor-ecetsavas eltávolítása. Ez utóbbi módszert részletesen ismertetjük.
g R” helyén Boc csoportot tartalmazó (IV) általános képletű alfa-N-butoxi-karbonil-peptidhez 0,5 ml anizolt és 5 ml trifluor-ecetsavat adunk jeges hűtés közben, a reakcióelegyet 60 percen keresztül keverjük, majd éterrel kezelve az (V) általános képletű peptid difluor-ecetsavas sóját kapjuk. A sót megfelelő oldószerben oldjuk, aminnal, így trietil-aminnal semlegesítjük és a következő lépéshez felhasználjuk.
HU 199879 Β (3) Valamennyi védőcsoport eltávolítása
A pép tid láncot a fenti kondenzálás és alfa-amino-védőcsoport eltávolítás megismétlésével meghosszabbítjuk. A kapott nyerstermékről valamennyi védőcsoportot eltávolítjuk, amely bármely szokásos módon, így katalitikus redukcióval, folyékony ammóniával vagy alkálifémmel, illetve savval vagy bázissal vagy hidrazinnal megvalósítható. A megfelelő módszert a védőcsoport típusától függően választjuk meg. Példaként a védőcsoportok hidrogén-fluoriddal történő lehasítását mutatjuk be.
g védett polipeptidet hermetikusan zárt HF reaktorban 0,5 ml anizol jelenlétében —15 és 0’C közötti hőmérsékleten mintegy 30 ml hidrogén-fluoridban oldunk. Az elegyet 60 percen keresztül keverjük, majd a hidrogén-fluoridot ledesztilláijuk és a maradékot éterrel mossuk, vízben oldjuk és Amberlite IRA-93 (ecetsavas forma) gyantával kezeljük, majd fagyasztva szárítjuk. Így védőcsoporttól mentes nyers peptidet kapunk.
(4) A nyers peptid tisztítása
A nyers peptid tisztítása bármely szokásos módon, így ioncserés kromatográfiával, gélszűréssel, megoszlásos kromatográfiával, ellenáramú megoszlással és nagynyomású folyadék kromatográfiával megvalósítható. Példaként a nagynyomású folyadék kromatográfiás módszert ismertetjük. 100 mg nyers peptidet Nucleosil 5C18 ioncserélővel töltött 20 x 250 mm méretű oszlopra viszünk és 0,015 tömeg% sósavval (H2O/CH3CN) eluáljuk. A megfelelő frakciókat 210 nm-en végzett UV detektálással választjuk ki, majd a kívánt tiszta peptidet fagyasztva szárítással izoláljuk.
A kívánt termék a tisztítási módszertől és a peptid kémiai szerkezetétől függően savaddiciós só, így acetát vagy hidroklorid só formájában is izolálható.
Az új hatóanyagok biológiai hatását az alábbi példával mutatjuk be.
Metamfetamin antagonista hatás vizsgálata
A példában a metamfetaminnal indukált fokozott spontán mozgás gátlását vizsgáljuk.
120 - 200 g tesi.ömegű Wistar típusú hím patkányoknak és 18-25 g testtömegű ddY típusú hím egereknek orálisan vagy szubkután vizsgált hatóanyagot és kontrollként fiziológiai sóoldatot adagolunk. 30 perc vagy 2 óra elteltével intraperitoncálisan metamfetamin-hidrokloridot (Philopon, Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd., Japán) adagolunk. 1 óra elteltével a spontán mozgás mértékét MK-ANIMEX (Muromachi Kikai) berendezés segítségével mérjük.
Az új hatóanyagokkal elérhető gátlás mértékét a fiziológiai sóoldattal kezelt patkányok vagy egerek spontán mozgásához viszonyítva az 1. táblázatban adjuk meg.
1. táblázat
Hatóanyag Metamfetamin antagonista példaszáma Dózis Gátlás
| (mg/kg s.c.) | (%) | |
| 1. | 0,4 | 20,6 |
| 2. | 2,0 | 72,3 |
| 3. | 0,5 | 57,8 |
| 4. | 0,1 | 27,9 |
| 5. | 0,4 | 37,3 |
| 6. | 0,5 | 50,5 |
| 7. | 0,5 | 77,0 |
| neurotenzin | 20,0 | — |
A táblázat eredményeiből látható, hogy az (I) általános képletű vegyületekkel kiváltott hatás összehasonlítható az intraventrikulárisan adgolt neurotenzinnel kiváltott hatással, vagyis az új hatóanyagok hatása nagyon nagy.
Az új hatóanyagok tehát erős metamfetamin antagonista hatással rendelkeznek intravénás vagy szubkután injekció vagy orális adagolás esetén is. A hatóanyagok tehát sokkal előnyösebben, mint a neurotenzin vagy ennek származékai, mivel azok az in vivő körülmények között mutatott alacsony stabilitás miatt csak nehézkesen adagolhatók.
Emellett, az (I) általános képletű hexapeptidek nem okoznak katalepsziát, ami állatkísérletekben az extrapiramidális betegség jellemző szimptómája, amely utóbbi a szokásos antipszichotikus szerek, vagyis dopamin idegrendszer blokkolók klinikai adagolásának mellékhatása. Az új hatóanyagok ilyen hatást nem váltanak ki még akkor sem, ha a metamfetamin antagonista hatáshoz szükséges dózis 200-szorosát adagoljuk. Ez a kép is az új polipeptidek klinikai fontosságát igazolja.
Az új hexapeptidek tehát metamfetamin antagonistaként és analgetikumként alkalmazhatók az agy szervi elváltozásaival shizofréniával, valamint aggkori elmebetegséggel összefüggő viselkedési zavarok kezelésére és/vagy javítására. Az új vegyületekkel kezelhető agyi szerves elváltozások közé tartozik az elmebaj, az agyi erek károsodásának következménye, fejsérülés hatására bekövetkező károsodás és más aggkori betegségek.
Az új hatóanyagokat gyógyszerkészítmény formájában orálisan vagy parenterálisan adagoljuk.
Az új hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények a szokásos módon elöállíthatók, amelynek során a hatóanyagot gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal keverjük. A segédanyagok típusát az adagolási forma határozza meg, példaként említhetők a töltőanyagok, kötőanyagok, nedvesítőszerek, szétesést befolyásoló anyagok, felületaktív anyagok, hfgftószerek és csúsztatószerek.
A találmány szerint előállított készítmény kiszerelési formája lehet tabletta, pirula, por, oldat, szuszpenzió, emulzió, granulátum, kapszula, szuppozitírium, injekció (oldat vagy szuszpen-41
HU 199879 Β zió), kenőcs és inhalációs készítmény, ezen belül előnyösen szuppozitórium, injekció és inhalációs készítmény.
Tabletta előállítása esetén segédanyag lehet töltőanyag, így laktóz, szaccharóz, nátrium-klorid, glükóz oldat, karbamid, keményítő, kalciumkarbonát, kaolin, kristályos cellulóz, és szalicilsav, kötőanyag, így víz, etanol, propanol, szirup, glikóz, keményítőoldat, zselatinoldat, karboxi-metil-cellulóz, sellak, metil-cellulóz, kálium-foszfát és poli(vinil-pirrolidon), szétesést befolyásoló szer, így száraz keményítő, nátrium alginát, agar, laminária, nátrium-hidrogén-karbonát, kalcium-karbonát, Tween, nátrium-lauril-szulfát, sztearinsav-monoglicerid, keményítő és laktóz, szétesést gátló szerek, így szaccharóz, sztearin, kakaóvaj és hidrogénezett olaj, felszívódást gyorsító szer, így kvaterner ammóniumbázis, nátrium-lauril-szulfát, citromsav, maleinsav, fumársav és malonsav, nedvesítőszer, így glicerin és keményítő, adszorbens, így keményítő, laktóz, kaolin, bentonit és kolloid szilikagél, valamint csúsztatószer, így tisztított talkum, sztearát, bórsav, makrogol és szilárd polietilén-glikol.
Pirula előállítása esetén a segédanyag lehet töltőanyag, így glükóz, laktóz, keményítő, kakaóvaj, keményített növényi olaj, kaolin és talkum, kötőanyag, így porított akácia, tragakant por, zselatin és etanol, valamint szétesést elősegítő szer, így laminária és agar.
A tabletta kívánt esetben a szokásos módon drazsírozható. A tabletta lehet tehát cukorral bevont tabletta, zselatinnal bevont tabletta, gyomor- és bélszakaszban való felszívódást biztosító bevonattal ellátott tabletta, filmbevonatú tabletta, kettős rétegű vagy többszörös rétegű tabletta.
Szuppozitórium előállítása esetén segédanyag lehet például polietilénglikol, kakaóvaj, hosszú szénláncú alkohol, hosszú szénláncu alkohol-észter, zselatin és félszintetikus glicerid.
Az új hatóanyagok alkalmazhatók injekcióként is oldat, emulzió vagy szuszpenzió formájában.
Előnyösen sterilizált és a vérrel izotóniás oldatot, emulziót vagy szuszpenziót alkalmazunk. Oldat, emulzió vagy szuszpenzió előállítása esetén oldószerként alkalmazható például víz, etilalkohol, propilén-glikol, etoxilezett izosztearilalkohol, polihidroxilezett izosztearil-alkohol, polioxietilezett szorbitol és szorbitán észter.
A találmány szerint előállított készítmények tzotonizáló szerként tartalmazhatnak különböző sókat, glükózt vagy glicerint. További segédanyagként alkalmazhatók továbbá oldásközvetítők, pufferok, zsírtalanítószerek, tartósítószerek, színezőanyagok, konzerválószerek, édesítőszerek és más adalékanyagok.
A hatóanyagok adagolásának módja a kiszerelés formájához igazodik. így például, a tabletta, pirula, oldat, szuszpenzió, emulzió, granulátum vagy kapszula adagolható orálisan, mfg az injekció adagolható a szokásos kiegészítő oldatokkal (így glükóz vagy aminosav oldattal) együtt intravénásán vagy intramuszkulárisan, szubkután, intrakután vagy intraperitoneálisan. A szuppozitórium adagolható intrarektálisan, míg az inhalációs készítmény intranazálisan.
Az új hatóanyagok dózisa a kezelt betegség fajtájától, mértékétől, a kezelt beteg korától, nemétől, testtömegétől, érzékenységétől, valamint a kezelés módjától, időpontjától, intervallumától, és a készítmény kiszerelési formájától függ. Intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekció esetén a dózis 2,5-1000 mikrogramm/ /nap egy főre számolva, míg orális adagolás esetén a dózis 5-200 mg/nap, amely több részre elosztva adagolható.
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
1. példa
Gb-Arg-Pro-Trp-Pgl-Leu-OEt előállítása
1) Boc-Pgl-Leu-OEt előállítása
8,6 g Boc-Pgl-OH-t 100 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd — 20 °C hőmérsékletre hűtjük. Hozzáadunk 3,75 ml N-metil-morfolint és 3,25 ml klór-hangyasav-etilésztert. 5 perc elteltével a kapott elegyhez 6,67 g HCl-H-Leu-OEt és 3,75 ml N-metil-morfolin 50 ml dimetil-formamidban felvett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül -50 °C hőmérsékleten keverjük, majd a csapadékot szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, és szárazra pároljuk. így 9,7 g Boc-Pgl-Leu-OEt-t kapunk kristályos formában.
Vékonyrétegkromatográfia: Rf= 0,41 (metanol/kloroform 1:30) [ajo = + 62,2° (c = 0,55, diklór-metán).
Elemanalízis a C21H32N2O5 összegképlet alapján:
számított: C: 64,26, H: 8,22, N: 7,14%, talált: C: 64,13, H: 8,22, N: 7,22%.
2) Z-Trp-Pgl-Leu-OEt előállítása
1,15 g Z-Trp-OH-t 10 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd —20 °C hőmérsékletre hűtjük. Hozzáadunk 0,37 ml N-metil-morfolint és 0,32 ml klór-hangyasav-etilésztert. 5 perc elteltével 1,32 g CF3COOH-H-Pgl-Leu-OEt (előállítás Boc-Pgl-Leu-OEt-t trifluorecetsavval kezelünk anizol jelenlétében) és 0,37 ml N-metil-morfolin 5 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán keresztül — 5 *C hőmérsékleten kevertetjük, majd a csapadékot szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, és szárazra pároljuk. így 1,80 g Z-Try-Pgl-LeuOEt-t kapunk üveges anyag formájában.
VRK, Rf = 0,61 (metanol/kloroform 1:8) (o]d “ + (c = 0,75, diklór-metán).
Elemanalízis a C33H4qN4O6 összegképlet alapján:
számított: C: 68,61, H: 6,58, N: 9,14%, talált: C: 68,45, H: 6,46, N: 9,08%.
3) Boc-Arg(Tos)-Pro-QBzl előállítása
4,28 g Boc-Arg(Tos)-OH-t 50 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd —20 *C hőmérsékletre hűtjük. Hozzáadunk 1,1 ml N-metil-morfolint és
HU 199879 Β
0,95 ml klór-hangyasav-etilésztert, majd 5 perc elteltével 2,42 g HCl-H-Pro-OBzl és 1,1 ml N-metil-morfolin 10 ml dimetil-formamidban felvett oldatát. A reakcióelegyet 2 órán keresztül - 5 ’C hőmérsékleten keverjük, majd a csapadékot szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetát = etil-éter eleggyel kristályosítjuk. így 3,75 g Boc-Arg(Tos)-Pro-OBzl-t kapunk por alakban.
VRK: Rf = 0,38 (metanol/kloroform 1:12) [a )o = — 28,7° (c = 1,2, diklór-metán).
Elemanalízis a C3oH41N507S x 0,5H2O öszszegképlet alapján:
számított: C: 57,68, H: 6,78, N: 11,21%, talált: C: 57,41, H: 6,58, N: 11,85%.
4) Tos-Gb-Arg(Tos)-Pro-OBzl előállítása
3,07 g NS-Tos-gamma-guanidino-butánsavat
500 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd —20 ’C hőmérsékletre hűtjük. Hozzáadunk 1,13 ml N-metil-morfolint és 0,98 ml klór-hangyasav-etilésztert, majd 5 perc elteltével CF3COOH-H-Arg(Tos)-Pro-OBzl (előállítás: Boc-Arg(Tos)Pro-OBzl-t trifluor-ecetsavval kezelünk anizol jelenlétében) és 1,13 ml N-metil-morfolin 20 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát. A reakcióelegyet 2 órán keresztül — 5 ’C hőmérsékleten keverjük, majd a csapadékot szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk. így 5,2 g Tos-Gbn-Arg(Tos)-Pro-OBzl-t kapunk VRK, Rf= 0,56 (metanol/kloroform 1:3).
[<*]b = —31,6° (c= 1,5, metanol = /diklór-metán (1:1).
Elemanalízis a C37H48N8O8S2 x CH3OH x H2O összegképlet alapján: számított: C: 54,11, H: 6,41, N: 13,29%, talált: C: 54,23, H: 6,18, N: 12,98%.
5) Tos-Gb-Arg(Tos)-Pro-Trp-Pgl-Leu-OEt előállítása
400 mg Tos-Gb-Arg(Tos)-Pro-OH-t (előállítása; Tos-Gb-Arg(Tos)-Pro-OBzl 10 tömeg% Pd/C jelenlétében H2 gázzal végzett katalitikus redukciójával) 10 ml tetrahidrofurán/dimetil-formamid 10:1 elegyben oldunk és 5 ’C hőmérsékletre hűljük. Hozzáadunk 97,8 mg N-hidroxiszukcinimidet és 117 mg diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet 3 órán keresztül 5 ’C hőmérsékleten keverjük, máj a csapadékot szűrjük. A szűrléetet szárazra pároljuk és a m. .adékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 380 mg Tos-Gb-Arg(Tos)-Pro-Trp-Pgl-Leu-OEl-t kapunk.
VRK, Rf 0,46 (metanol/kloroform 1:6).
Ja jjj » — 43,9* (c = 0,40, diklór-metán).
Elemanalízis a Cj7H74Ni2OnS2 x 2H2O öszazegképlet alapján:
számított: C: 56,89, H: 6,53, N: 13,97%, talált: C: 56,97, H: 6,32, N: 13,97%.
6) Gb-Arg-Pro-Trp-Pgl-Lcu-QEt előállítása
370 mg Tos-Gb-Arg(Tos)-Pro-Trp-Pgl-LeuOEt-t 1 ml anizol jelenlétében —10 ’C hőmérsékleten egy hermetikusan zárt HF reaktorban 10 ml hidrogén-fluoridban oldunk. Az oldatot 1 órán keresztül kevertetjük, majd a hidrogén-fluoridot ledesztilláljuk, a maradékot éterrel mossuk és vízben oldjuk. Az oldatot Amberlite IRA —93 gyantával (ecetsav forma) kezeljük, majd fagyasztva szárítjuk. A kapott nyersterméket karboxi-metil-cellulóz ioncserélővel töltött
1,3 x 10 mm méretű oszlopon víz/0,4 mól/liter ammónium-acetát oldat elegyével a gradiens módszer szerint eluálva tisztítjuk. Fagyasztva szárítással 230 mg Gb-Arg-Pro-Trp-Pgl-Leu-OEt-t kapunk ecetsavas só formájában.
VRK, Rf= 0,37 (butanol/ecetsav/víz 4:1:5).
[“Jd- -47,8’(c= 0,8,1%ecetsav,v/v).
Tömegspektrum analízis (FAB): 859 /(M + H)+/.
Aminosav analízis: Pro 1,01(1), Leu 1,01(1), Trp 0,85(1), Arg 1,13(1).
2, példa
Ah-Arg-Pro-Trp-Pgl-Leu-OEt előállítása
1) Boc-Ah-Arg(Tos)-Pro-OBzl előállítása
1,16 g N-Boc-omega-amino-kapronsavat 20 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd —20 ’C hőmérsékletre hűtjük. Hozzáadunk 0,55 ml N-metil-morfolint és 0,48 ml klór-hangyasav-etilésztert, majd 3,12 g CF3COOH-H-Arg(Tos)-Pro-OBzl és 0,55 ml N-metil-morfolin 10 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát. A reakcióelegyet 2 órán keresztül -5 ’C hőmérsékleten keverjük, majd a csapadékot szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk és szárazra pároljuk, így 3,6 g Boc-Ah-Arg(Tos)Pro-OBzl-t kapunk üvegszerű anyag formájában.
VRK, Rf = 0,49 (metanol/kloroform 1:8).
(a]D= -44,1° (c= 0,77, diklór-metán).
Elemanalízis a C36H52N6O8S x 0,3H2O öszszegképlet alapján:
számított: C: 58,88, H: 7,22, N: 11,44%, talált: C: 58,90, H: 7,08, Ν: 11,59%.
2) Boc-Ah-ArgfT os)- Pro-Trp- Pgl- Leu-OEt előállítása
534 mg Boc-Ah-Arg(Tos)-Pro-OH-t (előállítás: Boc-Ah-Arg(Tos)-Pro-OBzl 10 tömeg% Pd/C jelenlétében végrehajtott katalitikus redukciójával) 10 ml tetrahidrofurán/dimetil-formamid 10:1 elegyben oldunk, majd 5 ’C hőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül 5 ’C hőmérsékleten keveijük, majd hozzáadunk 400 mg H-Trp-Pgl-Leu-OEt 4 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát. A reakcióelegyet további éjszakán keresztül 5 ’C hőmérsékleten keverjük, majd a csapadékot szüljük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majde vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 520 mg Boc-Ah-Arg(Toe)-Pro-Trp-Pgl-Leu-OEt-t kapunk.
VRK, Rf - 0,45 (metanol/kloroform 1:6).
Ja JD - - 37,3’ (c - 0,22, diklór-metán)
HU 199879 Β
Elemanalízis a Cs6H7gNioOnS * 1,5H2O öszszcgképlel alapján:
számított: C: 59,72, H: 7,25, N: 12,44%, talált: C: 59,77, H: 7,00, N: 12,53%.
3) Ah-Arg-Pro-Trp-Pgl-Lcu-OEt előállítása
500 mg Boc-Ah-Arg(Tos)-Pro-Trp-Pgl-Leu-OEt-t 1 ml anizol jelenlétében -10 °C hőmérsékleten egy hermetikusan zárt HF reaktorban 100 ml hidrogén-fluoridban oldunk. Az oldatot 1 órán keresztül keverjük, majd a hidrogén-fluoridot ledesztilláljuk. A maradékot éterrel mossuk, és vízben oldjuk. Az oldatot Amberlite IRA-93 (ecetsavas forma) gyantával kezeljük, máj fagyasztva szárítjuk. A kapott nyersterméket karboxi-metil-cellulóz ioncserélővel töltött 1,5 x 15 mm méretű oszlopon víz/0,4 mól/liter ammónium-acetát oldat elegyével a gradiens módszer szerint eluálva tisztítjuk. Fagyasztva szárítással 304 mg Ah-Arg-Pro-Trp-Pgl-Leu-OEt-t kapunk ecetsavas só formájában.
VRK Rf== 0,55 (butanol/ecetsav/víz 4:1:1).
[űiJd = -45,3° (c= 0,8,1% ecetsav).
Tömegspektrum analízis (FAB): 845 /(M + H)+/.
Aminosav analízis: Pro 0,96(1), Leu 1,10(1), Trp 0,88(1), Arg 1,06(1).
3. példa
Bz-D-Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt előállítása
1) Z-Tle-Leu-OEt előállítása
10.8 g Z-Tle-OH-t 120 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd —20 °C hőmérsékletre hűtjük. Hozzáadunk 4,46 ml N-metil-morfolint és 3,86 ml klór-hangyasav-etilésztert, majd 10 perc elteltével 7,93 g HCl-H-Leu-OEt 500 ml dimetil-formamidban felvett oldatát. A reakcióelegyet 2 órán keresztül — 5 °C hőmérsékleten keverjük, majd a csapadékot szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vizes nátrium-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk és szárazra pároljuk. így 14,0 g Z-Tle-Leu-OEt-t kapunk olaj formájában.
VRK, Rf= 0,68 (metanol/dikiór-metán 1:100).
1<»]d= — 8,2°(c = 1,8, diklór-metán).
Elemanalízis a C22H34N2Os x 0,3H2O öszszegképlet alapján:
számított: C: 64,15, H: 8.47, N: 6,80%, talált: C: 64,32, H: 8,44, N: 6,90%.
2) Z-Trp-Tle-Leu-OEt előállítása
13.9 g Z-Trp-OH-t 200 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd -20 °C hőmérsékletre hűtjük. Hozzáadunk 4,5 ml N-metil-morfolint és 3,91 ml klór-hangyasav-etilésztert, majd 5 perc elteltével
12,6 g HCl-H-Tle-Leu-OEt (előállítás: Z-Tle-Leu-OEt Pd/C jelenlétében végzett katalitikus redukciójával) és 4,5 ml N-metil-morfolin 50 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát. A reakcióelegyet 2 órán keresztül - 5 °C hőmérsékleten keverjük, majd a csapadékot szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 21,3 g Z-Trp-Tle-Leu-OEt-t kapunk amorf anyag formájában.
VRK Rf = 0,44 (metanol/dikiór-metán 1:40).
Hd” - 23,6° (c- 1, DMF).
Elemanalízis a C33H44N4O6 összegképlet alapján:
számított: C: 66,87, H: 7,48, N: 9,45%, talált: C: 66,74, H: 7,54, N: 9,52%.
3) Boc-Lys(Z)-Pro-OMe előállítása
3,0 g Boc-Lys(Z)-OH-t 30 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd — 20 °C hőmérsékletre hűtjük. Hozzáadunk 0,87 ml N-metil-morfolint és 0,75 ml klór-hangyasav-etilésztert, majd 5 perc elteltével 1,3 g HCl-H-Pro-OMe és 0,87 ml N-metil-morfolin 15 ml tetrahidrofurán/dimetil-formamid 1:1 elegyben felvett oldatát. A reakcióelegyet 2 órán keresztül — 5 °C hőmérsékleten keverjük, majd a csapadékot szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vizes nátrium-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 3,5 g Boc-Lys(Z)-Pro-OMe-t kapunk.
VRK Rf = 0,39 (metanol/dikiór-metán 1:40).
(aJo= —38,7°(c= 1,7, diklór-metán).
Elemanalízis a C25H37N3O7 x 0,3H2 összegképlet alapján:
számított: C: 59,98, H: 7,65, N: 8,39%, talált: C: 59,85, H: 7,39, N: 8,31%.
4) Boc-D-Arg(Tos)-Lys(Z)-Pro-OMe előállítása
4,24 g Boc-D-Arg(Tos)-OH-t 50 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd —20 °C hőmérsékletre hűtjük. Hozzáadunk 1,09 ml N-metil-morfolint és 0,94 ml klór-hangyasav-etilésztert, majd 5 perc elteltével 510 g CF3COOH-H-Lys(Z)-Pro-OMe (előállítás: Boc-Lys(Z)-Pro-OMe-t anizol jelenlétében trifluor-ecetsavval kezelünk) 30 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát. A reakcióelegyet 2 órán keresztül —5 ’C hőmérsékleten keverjük, majd a csapadékot szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vizes nátrium-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 5,95 g Boc-D-Arg(Tos)-Lys(Z)-Pro-OMe-t kapunk.
VRK Rf - 0,17 (metanol/dikiór-metán 1:40).
[oJd= -24,2° (c= 1,3, diklór-metán).
Elemanalízis a C38HJ5N7O10S x 1H2O öszszegképlet alapján:
számított: C: 55,66, H: 7,01, N: 11,96%, talált: C: 55,65, H: 6,77, N: 11,87%.
5) Boc-D-Arg(Tos)-Lys(Z)-Pro-QH előállítása
5,95 g Boc-D-Arg(Tos)-Lys(Z)-Pro-OMe-t 90 ml metanolban oldunk és hozzáadunk 30 ml In nátrium-hidroxidot. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük, majd 5 °C hőmérsékletre hűtjük és 30 ml In sósavval elegyítjük. A reakcióelegyből a metanolt kidesztilláljuk, a maradékot In sósavval megsavanyítjuk, és etil-acetáttal elegyítjük. Az etil-acetátos fázist
-ΊHU 199879 Β vízzel mossuk és szárazra pároljuk. így 5,34 g Boc-D-Arg(Tos)-Lys(Z)-Pro-OH-t kapunk.
VRK, Rf - 0,36 (metanol/dikiór-metán 1:10).
Elemanalízis a C37H53N7O10S x 1,5H2O öszszcgképlet alapján:
számított: C: 54,53, H: 6,93, N: 12,03%, talált: C: 54,80, H: 6,78, N: 12,01%.
6) Boc-D-Arg(Tos)-Lys(Z)-Pro-Trp-Tle-Leu-QEt előállítása
2,76 g Boc-D-Arg(Tos)-Lys(Z)-Pro-OH-t és 1,60 g H-Trp-Tle-Leu-OEt-t (előállítás: Z-Trp-Tle-Leu-OEt Pd/C jelenlétében végzett katalitikus redukciójával) 20 dimetil-formamidban oldunk és 5 ’C hőmérsékletre hűtjük. Hozzáadunk 0,57 g N-hidroxi-benzotriazolt és 0,76 g diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet 3 órán keresztül 5 °C hőmérsékleten keverjük, majd a csapadékot szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vizes nátrium-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk és szárazra pároljuk. így 4,1 g Boc-D-Arg(Tos)-Lys(Z)-Pro-T rp-Tle-Leu-OEt-t kapunk.
VRK, Rf = 0,61 (metanol/dikiór-metán 1:15).
[a]D = — 45,2’(c = 0,45, diklór-metán).
Elemanalízis a C62H89NfiOf3S x 1,5H2O öszszegképlet alapján:
számított: C: 59,31, H: 7,39, N: 12,27%, talált: C: 59,35, H: 7,28, N: 12,59%.
7) Bz-D-Arg(Tos)-Lys(Z)-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt előállítása
1,2 g HCl-H-D-Arg(Tos)-Lys(Z)-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt-t (előállítás: BOc-D-Arg(Tos)-Lys(Z)-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt-t anizol jelenlétében trifluor-ecetsavval kezelünk és 10 tömeg% HCl/etil-acetát oldattal hidrokloriddá alakítjuk) 20 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Hozzáadunk 0,25 ml N-metil-morfolint és 0,174 g benzoil-kloridot. A reakcióelegyet 5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vizes nátrium-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 0,90 g Bz-D-Arg(Tos)-Lys(Z)-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt-t kapunk.
VRK, Rf = 0,49 (metanol/dikiór-metán 1:15).
(aló = — 39,3° (c = 0,19, diklór-metán).
Elemanalízis a C^H^NnO^S x 4,5H2O öszszegképlet alapján:
számított: C: 58,52, H: 7,21, N: 11,73%, talált: C: 58,36, H: 6,68, N: 12,15%.
8) Bz-P-Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt előállítása
0,90 g Bz-D-Arg(Tos)-Lys(Z)-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt-t 0,5 ml anizol jelenlétében -10 ’C hőmérsékleten egy hermetikusan zárt HF reaktorban 30 ml hidrogén-fluoridban oldunk. Az oldatot 1 órán keresztül keverjük, majd a hidrogén-fluoridot ledesztilláljuk. A maradékot éterrel mossuk és vízben oldjuk. Az oldatot Amberlite IRA — 93C gyantával (ecetsavas forma) kezeljük, majd fagyasztva szárítjuk. A kapott nyersterméket nagynyomású folyadék kromatográfiásan (Nuclcosil 5V18, 2,95 x 25 cm) 0,015 tömeg% sósavval (víz/CH3CN 26:24) eluálva tisztítjuk.
Fagyasztva szárítással 91 mg Bz-D-Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt-t kapunk hidroklorid só formájában.
VRK, Rf = 0,42 (butanol/ecetsav/víz 4:1:5).
[ί»1ο= -83,2’(c = 0,75,1% ecetsav).
Tömegspektrum analízis (FAB): 944 /(M + H*)/.
Aminosav analízis: Pro 0,90(1), Leu 0,94(1), Lys 1,08(1), Trp 0,93(1), Arg 1,16(1).
4. példa
Bz-D-Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OH előállítása mg Bz-D-Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt-t 1 ml vízben oldunk és hozzáadunk 0,24 ml 1 n nátrium-hidroxidot. A kapott elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,24 ml 1 n sósavval semlegesítjük. Az elegyet nagynyomású folyadékkromatográfiásán (Chemcosorb. 5-ODS-H, 2,0 x 25 cm) 0,015 tömeg% sósavval (víz/CH3CN 70:30) eluálva tisztítjuk. Fagyasztva szárítással 12 mg Bn-D-Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OH-t kapunk hidroklorid só formájában.
VRK, Rf = 0,36 (n-butanol/ecetsav/víz 4:1:5).
[i>]D = -76,8° (c= 0,6,1% ecetsav).
Tömegspektrum analízis (FAB): 916 /(M + H)+/.
Aminosav analízis: Pro 1,03(1), Leu 0,89(1), Lys 1,05(1), Trp 0,93(1), Arg 1,10(1).
5. példa
H-D-Lys-Arg-Pro-Trp-Tle-Leu-OH előállítása
1) Z-Tle-Leu-QBul előállítása
3,25 g Z-Tle-OH-t 30 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd —20 ’C hőmérsékletre bűtjük. Hozzáadunk 1,34 ml N-metil-morfolint és 1,16 ml klór-hangyasav-etilésztert, majd 5 perc elteltével 2,28 g H-Leu-OBu* 10 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát. A reakcióelegyet 2 órán keresztül 5 ’C hőmérsékleten keverjük, majd a csapadékot szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk és szárazra pároljuk. így 5,3 g Z-Tle-Leu-OBu’-t kapunk.
VRK, Rf» 0,54 (metanol/kloroform 1:20).
(a]o= -ll,6°(c = 2,9, diklór-metán).
Elemanalízis a C24H38N2O5 x 0,3H2O öszszegképlet alapján:
számított: C: 65,52, H: 8,84, N: 6,37%, talált: C: 65,31, H: 8,69, N: 6,22%.
2) Z-Trp-Tle-Leu-OBut előállítása
2,78 g Z-Trp-OH-t 30 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd -20 ’C hőmérsékletre hűtjük. Hozzáadunk 0,91 ml N-metil-morfolint és 0,785 ml klór-hangyasav-etilésztert, majd 5 perc elteltével 2,48 g H-Tle-Leu-OBu, (előállítás: Z-Tle-Leu-OBu'10 tömeg% Pd/c jelenlétében végzett katalitikus redukciójával) 10 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát. A reakcióelegyet 2 órán keresztül -5 ’C hőmérsékleten keveijük, majd a csapadékot szüljük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vi-81
HU 199879 Β zes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel, mossuk és szárazra pároljuk. így 4,45 g Z-Trp-Tle-Leu-OBu't kapunk.
VRK, Rf » 0,30 (metanol/kloroform 1:10). —42,0° (c= 0,76, metanol).
Elemanalízis a C35H4gN4O6 x 0,5H2O öszszegképlet alapján:
számított: C: 66,75, H: 7,84, N: 8,90%, talált: C: 66,99, H: 7,65, N: 8,87%.
3) Z-Pro-Trp-Tle-Leu-OBuí előállítása
418 mg Z-Pro-OH-t 10 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd —20 ’C hőmérsékletre hűtjűk. Hozzáadunk 0,784 ml N-metil-morfolint és 0,160 ml klór-hangyasav-etilésztert, majd 5 perc elteltével 770 mg H-Trp-Tle-Leu-OBu* (előállítás: Z-Trp-Tle-Leu-OBu' Pd/C jelenlétében végzett katalitikus redukciójával) 5 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát. A reakcióelegyet 2 órán keresztül — 5 “C hőmérsékleten keverjük, majd a csapadékot szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk és szárazra pároljuk. így 1,1 g h· -Pro-Típ-Tle-Leu-OBu1-! kapunk por alakban.
VRK, Rf = 0,69 (metanol/kloroform 1:6).
[“Id” — 88,7°(c= 0,63, diklór-metán).
Elemanalízis a C40Hj5N5O7 x 0,3H2O összegképlet alapján:
számított: C: 66,42, H: 7,75, N: 9,68%, talált: C: 66,36, H: 7,61, N: 9,65%.
4) Z-Arg(Tos)-Pro-Trp-Tle-Leu-OBuí előállítása
3,6 g H-Pro-Trp-Tle-Leu-OBu’-t (előállítás: Z-Pro-Trp-Tle-Leu-OBu1 Pd/C jelenlétében végzett katalitikus redukciójával) és 2,85 g Z-Arg(Tos)-OH-t 50 ml tetrahidrofuránban oldunk és 5 °C hőmérsékletre hűtjük. Hozzáadunk 1,25 g N-hidroxi-benzotriazolt és 1,4 g diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül 5 ’C hőmérsékleten keverjük, majd a csapadékot szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vizes nátrium-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 3,46 g Z-ArgfTosj-Pro-Trp-Tle-Leu-OBu'-t kapunk.
VRK, Rf = 0,25 (metanol/kloroform 1:8).
(aJd = - 41,9* (c - 0,67, diklór-metán).
Elemanalízis a C53H73N9O10S x 1,5H2O öszszegképlet alapján:
számított: C: 60,32, H: 7,26, N: 11,95%, talált: C: 60,57, H: 7,12, N: 12,08%.
5) Boc-D-Lys(Cl-Z)-Arg(Tos)-Pro-Trp-Tle-Leu-OBuí előállítása
1,63 g Boc-D-Lys(Cl-Z)-OH-TBA-t víz és etil-acetát elegyében oldunk 3,4 ml In H2SO4 jelenlétében. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A kapott olajat 30 ml tetrahidrofuránban oldjuk, majd -20 ’C hőmérsékletre hűtjük. Hozzáadunk 0,368 ml N-metil-morfolint és 0,319 ml klór-hangyasav-etilésztert, majd 5 perc elteltével 2,99 H-Arg(Tos)-Pro-Trp-Tle-Leu-OBu* (előállítás: Z-Arg(Tos)-Pro-Trp-Tle-Leu-OBu* Pd/C jelenlétében végzett katalitikus redukciójával) 10 ml tetrahidro furánban felvett oldatát. A reakcióelegyet 2 órán keresztül — 5 ’C hőmérsékleten keverjük, majd a csapadékot szűrjük. A szűrletet szárazra párolva
3,7 g Boc-D-Lys(Cl-Z)-Arg(Tos)-Trp-Tle-Leu-OBu(-t kapunk.
VRK, Rf= 0,61 (metanol/kloroform 1:8)
(.> Id = 51,4’ (c= 0,18, diklór-metán).
Elemanalízis a CaHgjNuOuSCl x 1H2O öszszegképlet alapján:
számított: C: 58,72, H: 7,24, N: 11,77%, talált: C: 58,48, H: 7,09, N: 11,52%.
6) H-D-Lys-Arg-Pro-Trp-Tle-Leu-OH előállítása
3,0 g Boc-D-Lys(Cl-Z)-Arg(Tos)-Pro-Trp-Tle-Leu-OBu‘-t 1,5 ml anizol jelenlétében —10 ’C hőmérsékleten egy hermetikusan zárt HF reaktorban 100 ml hidrogén-fluoridban oldunk. Az oldatot 1 órán keresztül keverjük, majd a hidrogén-fluoridot ledesztilláljuk. A maradékot éterrel mossuk és vízben oldjuk. Az oldatot Amberlite IRA - 93 gyantával (ecetsavas forma) kezeljük, majd fagyasztva szárítjuk. A kapott nyersterméket ioncserélővel (CM-Toyopearl, 2,5 x 24,5 cm méretű oszlopon víz/1,4 mmól/liter ammónium-acetát oldat elegyével a gradiens módszer szerint eluálva) tisztítjuk. így 760 mg H-D-Lys-Arg-Pro-Trp-Tle-Leu-OH-t kapunk ecetsavas só formájában.
VRK, Rf= 0,43 (butanol/ecctsav/víz 4:1:1) [aJo = - 79,2’ (c 1,1% ecetsav)
Tömegspektrum analízis (FAB): 840 /(M + H)+/
Aminosav analízis: Pro 1,05(1), Leu 0,95(1), Lys 1,02(1), Trp 0,93(1), Arg 1,05(1).
6. példa
H-(Me)Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt előállítása
1) Z-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt előállítása
1,11 g Z-Pro-OH-t 15 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd -20 ’C hőmérsékletre hűtjűk. Hozzáadunk 0,49 ml N-metil-morfolint és 0,43 ml klór-hangyasav-etilésztert, majd 5 perc elteltével 0,21 g H-Trp-Tle-Leu-OEt (előállítás: ZTrp-Tle-Leu-OEt Pd/c jelenlétében végzett katalitikus redukciójával) 10 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát. A reakcióelegyet 2 órán keresztül -5 ’C hőmérsékleten keverjük, majd a csapadékot szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vizes nátrium-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 30,9 g Z-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt-t kapunk amorf anyag formájában.
VRK, Rf= 0,36 (metanol/kloroform 1:20)
Md« 41,1* (c- 1, DMF)
Elemanalízis a C38H51N5O7 összegképlet alapján:
számított: C: 66,16, H: 7,45, N: 10,15%, talált: C: 65,89, H: 7,46, N: 10,05%.
2) Z-Lvs(Boc)-Pro-Trp-Tlc-Leu-OEt előállítása
1,66 g Z-Lys(Boc)-OH-t 30 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd - 20 ’C hőmérsékletre hűt-91
HU 199879 Β jük. Hozzáadunk 0,48 ml N-metil-morfolint és 0,42 ml klór-hangyasav-etilésztert, majd 5 perc elteltével 2,42 g H-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt (előállítás: Z-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt Pd/C jelenlétében végzett katalitikus redukciójával) 20 ml tetrahid- 5 rofuránban felvett oldatát. A reakcióelegyet 2 órán keresztül -5 ’C hőmérsékleten keverjük, majd a csapadékot szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vizes nátrium-karbonát oldattal, majd vfz- 10 zel mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, így 3,03 g Z-Lys(Boc)-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt-t kapunk amorf anyag formájában.
VRK, Rf = 0,50 (metanol/diklór-metán 1:10). 15 («jD= -39,3° (c= 1, DMF).
Elemanalízis a C49H72N7O10 x θ,3Η2Ο öszszegképlet alapján:
számított: C: 63,66, H: 7,91, N; 10,60%, talált: C: 63,55, H: 7,83, N: 10,55%. 20
3) Boc-(Me)Arg(Mtr)-Lyc(Boc)-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt előállítása
1,79 g Boc-(Me)Arg(Mtr)-OH-t (előállítása: H-Arg(Mtr)-OH-ból P.Quitt és munkatársai (Helvetica Chemica Acta, 32, 327/1963/) szerint) 25 300 ml tetrahidrofuránban oldjuk, majd -20 °C hőmérsékletre hűtjük. Hozzáadunk 0,39 ml N-metil-morfolint és 0,34 ml klór-hangyasav-etilésztert, majd 5 perc elteltével 2,54 g H-Lys(Boc)-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt Pd/C (előállítás: 30
Z-Lys(Boc)-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt Pd/C jelenlétében végzett katalitikus redukciójával) 20 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát. A reakcióelegyet 2 órán keresztül -5 °C hőmérsékleten keverjük, majd a csapadékot szűrjük. A szűrletet 35 bepároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk.
Az oldatot vizes nátrium-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, így 2,73 g Boc-(Me)Arg(Mtr)-Lys(Boc)-Pro- 40 -Trp-Tle-Leu-OEt-t kapunk.
VRK, R= 034
Hd = - 3á,6° (C = 1, DMF)
Elemanalízis a C63Hi02Ni1O14S x 0,3H2O öszszegképlet alapján: 45 számított: C: 59,35, H: 8,11, N: 12,08%, talált: C: 59,18, H: 7,96, N: 11,96%.
4) H-(Me)Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu OEt előállítása 50
1,2 g Boc(Me)Arg(Mtr)-Lys(Boc)-Pro-Trp-Tle-Leu-OEt-t és 1,2 ml anizolt 24 ml trifluorecetsavban oldunk. Az oldatot 4 órán keresztül 30 °C hőmérsékleten keverjük, majd a trifluorecetsavat ledesztilláljuk. A maradékot éterrel 55 mossuk és szűrjük. A nyers peptidet nagynyomású folyadékkromatográfiásán (Nukleosil 5C18,
2,0 x 25 cm) 0,015 tömeg%-os sósavval (víz/CH3CN 84:16) eluálva tisztítjuk, majd fagyasztva szárítjuk. így 350 mg H(Me)Arg-Lys- 60 -Pro-Trp-Tle-Leu-OEt-t kapunk hidroklorid formájában.
VRK, Rf = 0,71® (c~ 0,8,1% ecetsav)
Tömegspektrum analízis (FAB)- 854 /(M + H)+/
Aminosav analízis: Pro 1,07(1), Leu 0,9(1), Trp 0,96(1).
7. példa
H-(Me)Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OH clőálIf t ása ~Í97 g H(Me)Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-LeuOEt-t 20 ml vfz és 10 ml metanol elegyében oldunk, majd hozzáadunk 9,25 ml 2 n nátrium-hidroxidot. Az elegyet 2 órán keresztül keverjük, majd 1 n sósavval semlegesítjük és bepároljuk. A maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiásán (Chemcosorb 5-ODS-H, 2,0 x 25 cm) 0,015 tömeg% sósavval (víz/CH3CN 90:10) eluálva tisztítjuk. így 2,4 g H(Me)Arg-Lys-Pro-Trp-Tle-Leu-OH-t kapunk hidroklorid formájában.
VRK, Rf= 0,39 (butanol/ecetsav/víz 4:1:1) [a]p = -74,5° (c= 0,9,1% ecetsav)
Tömegspektrum analízis (FAB): 826 /(M + H)+/
Aminosav analízis: Pro 1,13(1), Leu 0,96(1), Trp 0,91(1).
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű hexapeptidek előállítására, a képletbenA jelentése L- vagy D-Arg, amely az alfa-nitrogénatomon benzilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, D-lys, valamint (c) általános képletű omega-amino-alkanoil-csoport, ahol R5 és R6 jelentése hidrogénatom és m értéke 1 — 5, továbbá (d) általános képletű omega-quanidino-alkanoil-csoport, ahol n értéke 1 — 5,B jelentése L-Arg vagy L-Lys,C jelentése L-Pro,D jelentése L-Trp,E jelentése L-fenil-glicin vagy L-terc-leucin,F jelentése L-Leu,R' jelentése -OR’ általános képletű csoport, aholR’ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy az ismert védőcsoportokkal védett (I) általános képletű hexapeptid, a képletben A, B, C, D, E, F és R1 jelentése a tárgyi körben megadott, védőcsoportjait eltávolítjuk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű észtert hidrolizáljuk.
- 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított (1) általános képletű hexapeptidet, a képletben A, B, C, D, E, F és R1 jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal keverünk össze és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.-10HU 199879 ΒInt. Cl·5: C 07 K 7/06, A 61K 37/021234 5 6789 10 p-Glu- Leu-Tyr-Glu-Asn- Lys-Pro-Arg-Arg - Pro 11 12 13Tyr - lle- Leu -OH (A)A-B-C-D-E-F-R1 (I) 6 . N-(CH2)rrTC0 “ (c) r6//H2NxC-NH-(CH2)n-C0- (d)HN '-11HU 199879 ΒInt. Cl5: C 07 K 7/06, A 61K 37/07A reakcióvázlat
2 2 X Y I I R’-N-CHCOOl· (H) X Y 1 1 1 + HN-CHCOR' (III) kondenzálás R 2 2 11 X Y X Y II II '’-N-CHCON -CHCOR (IV)2 2 11 X Y X Y ll I lR”-N- CHCON-CHCOR’ (IV) am i no védőcsoport lehasítása............ — ....... ......—»X2 γ2 χ1 Y1 II IIHN-CH CON - CHCOR' (V)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5798588 | 1988-03-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT49370A HUT49370A (en) | 1989-09-28 |
| HU199879B true HU199879B (en) | 1990-03-28 |
Family
ID=13071304
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU891180A HU199879B (en) | 1988-03-11 | 1989-03-10 | Process for producing hexapeptides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0333071A3 (hu) |
| KR (1) | KR890014579A (hu) |
| AU (1) | AU3108389A (hu) |
| DK (1) | DK116989A (hu) |
| FI (1) | FI890918A7 (hu) |
| HU (1) | HU199879B (hu) |
| NO (1) | NO891006L (hu) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993000359A1 (en) * | 1991-06-27 | 1993-01-07 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Modified peptides transportable into the central nervous system |
| US5393740A (en) * | 1991-07-30 | 1995-02-28 | Tsumura & Co. | Neurotensin Hexapeptides |
| CA2086453A1 (en) * | 1992-12-30 | 1994-07-01 | Mcgill University | Marker for neurotensin receptor |
| US5407916A (en) * | 1993-02-16 | 1995-04-18 | Warner-Lambert Company | Neurotensin mimetics as central nervous system agents |
| JPH0848634A (ja) * | 1994-08-05 | 1996-02-20 | Akio Okamoto | 角膜治療剤 |
| US6054557A (en) * | 1995-04-04 | 2000-04-25 | Advanced Bioconcept (1994) Ltd. | Fluorescent peptides |
| US6821952B1 (en) | 1995-07-20 | 2004-11-23 | Perkinelmer Las, Inc. | Fluorescent vasoactive intestinal peptide (VIP) |
| ATE212978T1 (de) * | 1996-03-29 | 2002-02-15 | Searle & Co | Para-substituierte phenylpropansäure derivate als integrin-antagonisten |
| WO1999052539A1 (en) | 1998-04-10 | 1999-10-21 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Neo-tryptophan |
| US7087575B2 (en) | 2002-07-18 | 2006-08-08 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Treating the effect of nicotine |
| AU2005265164A1 (en) * | 2004-06-17 | 2006-01-26 | Musc Foundation For Research Development | Non-natural amino acids |
| FR2883873B1 (fr) * | 2005-03-31 | 2009-07-10 | Pharmamens Sarl | Inhibiteurs d'age |
| US7671025B2 (en) | 2006-02-24 | 2010-03-02 | Sarentis Therapeutics, Inc. | Neurotensin receptor agonists and opioid receptor agonists |
| RU2411248C2 (ru) * | 2008-11-13 | 2011-02-10 | Учреждение Российской академии наук Институт молекулярной генетики РАН (ИМГ РАН) | Средство, обладающее антипсихотической активностью |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4425269A (en) * | 1982-06-07 | 1984-01-10 | Merck & Co., Inc. | Metabolically protected analogs of neurotensin |
-
1989
- 1989-02-27 FI FI890918A patent/FI890918A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-03-07 AU AU31083/89A patent/AU3108389A/en not_active Abandoned
- 1989-03-09 NO NO89891006A patent/NO891006L/no unknown
- 1989-03-10 DK DK116989A patent/DK116989A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-03-10 HU HU891180A patent/HU199879B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-03-10 EP EP19890104302 patent/EP0333071A3/en not_active Withdrawn
- 1989-03-11 KR KR1019890002988A patent/KR890014579A/ko not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT49370A (en) | 1989-09-28 |
| KR890014579A (ko) | 1989-10-24 |
| EP0333071A3 (en) | 1990-09-26 |
| DK116989A (da) | 1989-09-12 |
| DK116989D0 (da) | 1989-03-10 |
| FI890918A0 (fi) | 1989-02-27 |
| FI890918A7 (fi) | 1989-09-12 |
| NO891006L (no) | 1989-09-12 |
| NO891006D0 (no) | 1989-03-09 |
| AU3108389A (en) | 1989-09-14 |
| EP0333071A2 (en) | 1989-09-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4024248A (en) | Peptides having LH-RH/FSH-RH activity | |
| EP0938496B1 (en) | Heptapeptide oxytocin analogues | |
| US4619916A (en) | Tripeptide compounds containing pyroglutamic acid and tryptophan, process for their production and therapeutic applications | |
| DE3888921T2 (de) | Polypeptide. | |
| US4499081A (en) | Peptide compounds | |
| HU213098B (en) | Process for producing decapeptides antagonistic to hormone for releazing lutheinizing-hormone and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| IE40257B1 (en) | Nona- and decapeptide amides | |
| EP0026464A2 (de) | Peptide, deren Herstellung, deren Verwendung und pharmazeutische Präparate | |
| HU199879B (en) | Process for producing hexapeptides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| JP2001523232A (ja) | ＧｎＲＨ拮抗物質 | |
| FI70415B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara petider | |
| EP0559756A1 (en) | Nonapeptide bombesin antagonists. | |
| JPS61122297A (ja) | 新規ハロ低級アルキルグアニジノ置換アミノ酸化合物およびその製法 | |
| WO1995004540A1 (en) | N-terminus modified analogs of lhrh | |
| EP0127154A2 (en) | Pharmaceutical peptides, preparation, use and intermediates | |
| PT94702B (pt) | Processo de preparacao de peptidos hemorreguladores | |
| JPS61191698A (ja) | 新規な環状ヘキサペプチドｌｈｒｈ拮抗剤 | |
| JPH04500666A (ja) | ペプチド化合物 | |
| US4517180A (en) | Peptides, process for preparing the same and psychodepressant compositions containing the same | |
| HU205771B (en) | Process for producing irreversible peptide ligands for bombesin receptors and process for producing pharmaceutical compositions comprising such peptides as active ingredient | |
| HUT75538A (en) | Oligopeptides derived from c-reactive protein fragments | |
| EP0755942B1 (en) | N-amidino dermorphin derivative | |
| JPH0631314B2 (ja) | 新規なゴナドリベリン誘導体 | |
| US6228841B1 (en) | Peptide derivatives | |
| HU181402B (en) | Process for preparing new peptides with psychopharmacological activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |