[go: up one dir, main page]

HU198936B - Process for producing 7-(substituted amino)-9a-methoxy-mitosane derivatives - Google Patents

Process for producing 7-(substituted amino)-9a-methoxy-mitosane derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU198936B
HU198936B HU834817A HU481783A HU198936B HU 198936 B HU198936 B HU 198936B HU 834817 A HU834817 A HU 834817A HU 481783 A HU481783 A HU 481783A HU 198936 B HU198936 B HU 198936B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
mitomycin
formula
compound
derivatives
amino
Prior art date
Application number
HU834817A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Dolatrai M Vyas
Takushi Kaneko
Terrence W Doyle
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of HU198936B publication Critical patent/HU198936B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás 7-(szubsztituált amino)-9a-metoxi-mitozán-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek mitomicin-C-származékok, és rákellenes szernek bizonyultak a kísérleti állatokon 5 rákos megbetegedések esetében (ld 4268 676 és 4 460 599 sz. US és J 74017279 sz. leírásokat), illetve értékes közbenső termékek ilyen hatású vegyületek előállításánál.
Nevezéktan
A mitomicin Chemical Abstracts szerinti szisztematikus elnevezése:
[ laR- (1 aa 8/1,8aa ,8ba )]-6-atnino-8-[/(amino- .,
-karbonil)-oxi/-metil]-l,la,2,8,8b-hexahidro-8a-metoxi-5-metil-azirono[2’3’3,4]pirrolo[l,2-a]indol-4,7-dion:
ennek megfelelően az azirino-pirrolo-indolgyűrűrendszer számozása a (II) képlet szerinti. 20
A mitomicin irodalmában széleskörűen alkalmazott triviális nevezéktan az előbb megadott gyűrűrendszert és annak jellemző szubsztituenseit mitozán néven adja meg, ez a (III) képletű vegyület. 25
Ez a nevezékrendszer számos egyszerű származék, mint például az azirino-gyűrű nitrogénatomján, vagy a 7-, illetve a 9a-helyzetben szubsztitenseket tartalmazó származékok leírására alkalmas, de bizonyos kétértelműséget hor- jq doz, és nem alkalmas általános használatra. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kiindulási anyagai esetében, amelyek az oldallánc karbamoil-nitrogénatomján is szubsztituenst tartalmaznak, nincs konvencionális számozás. Ennélfogva a találmány szerinti eljárás leírásában a karbamoil-nitrogén jelzésére az N10 számozást választottuk a mitozán-nevezéktan-rendszeren belül.
A találmány szerinti eljárással előállított ve- . gyületek sztereokémiái konfigurációjára vonatkozóan akár a mitozán alapnéwel, akár szerkezeti képlettel jelöljük azokat, a mitomicin-C sztereokémiáját értjük.
A mitomicin-C fermetációval készített antibiotikum, amelyet az Élelmiszer és Gyógyszer 4 Ellenőrzési Hivatal engedélyével forgalmaznak a gyomor vagy a hasnyálmirigy kiterjedt adenokarcinomájának kezelésében, kipróbált kombinációkban, más engedélyezett kemoterápikumokItal együtt és enyhítőszerként alkalmazzák, ami- 5θ kor más módozatok nem eredményesek (Mutamyci, Bristol L .boratories /1981/, 717. és 719. oldal). A mitomicin-C anyagot és fermentációs előállítási eljárását a 3 660 578 számú, 1972. május 2., elfogadott amerikai szabadalmi leírásban 55 leírták, amely szabadalmi leírás korábbi szabadalmi bejelentések, köztük egy 1957. április 6-án benyújtott japán szabadalmi bejelentés elsőbbségijogát vitatja.
A mitomicin-A, -B és -C szerkezeiét elsőként 60 J.S. Webb és munkatársai, a Lederle Laboratories Division American Cyanamid Company munkatársai Írták le a J. Am. Chem. Soc., 84,
3185 — 3187. oldalain (1962). Az itt közölt szerkezet tanulmányozás során a mitomicin-A (7,9a- 65 dimetoxi-mitozán)ammóniával való reagáltatása a mitomicin-C-t 7-amino-9a-metoxi-mitozán) eredményezte. A mitomicin-A 7-metoxi-csoportjának kicserélése más csoportokra jelentősnek bizonyult a mitomicin-C rákellenes tulajdonságú származékainak előállításában. Az alábbi'közlemények és szabadalmi leírások a mitomicin-A 7(szubsztítuált amino)-mitozán származékká történő átalakítását írják le, amelyek rákellenes hatásúak. A kutatás célja az volt, hogy a mitomicinC-nél aktívabb, és különösképpen kevésbé toxikus származékokat állítanak elő.
Witsui és munkatársai The Jorunal of Antibiotics, XXL, 189 — 198. (1968);
Kinoshita és munkatársat J. Med. Chem., 14, 103-109.(1971):
Iyengar és munkatársai J. Med. Chem., 24, 975-981.(1981):
Iyengar, Sami, Remers és Bradner, Abstracts of Papers Annual Meeting of the Americal Chemical Society, Las Vegas, Nevada, 1982. márc., Abstr. No. MED1 72.
Az alábbi szabadalmi leírások eljárásokat tartalmaznak a 7-helyzetben szubsztituált aminomitozánok előállítására mitomicin-A, mitomicin-B vagy Nla-szubsztituált származékaik elsőrendű vagy másodrendű aminokkal történő reakciója segítségével:
Cosulich és munkatársai, 3 332 944. számú amerikai szabadalmi leírás; elfogadva: 1967. július 25.;
Matsui és munkatársa, 3 420 846. számú amerikai szabadalmi leírás; elfogadva: 1969. január 7.;
Matsui és munkatársai, 3 450 705. számú amerikai szabadalmi leírás; elfogadva: 1969. június Π.;
Matsui és munkatársai, 3 514 452. számú amerikai szabadalmi leírás; elfogadva: 1970. május 26.;
Nakano és munkatársai, 4 231 936. számú amerikai szabadalmi leírás; elfogadva: 1980. november 4.;
Remers, 4 268 676. számú amerikai szabadalmi leírás; elfogadva: 1981. május 19.
A 7-helyzetben szubsztituált-amino-szubsztituenst tartalmazó mitomicin - c-származékokat irányított bioszintézissel is előállították. Ennek során a fermentációs táptalajt elsőrendű aminok sorozatával egészítették ki, és a szokásos mitomicin-fermentációt végezték el [C. A. Claridge és munkatársa, Abst. of the Annual mettiog of Amer. Soc. för Microbiology (1982), Abs. 028J.
A legfontosabb fermentációval előállítható mitomicin származék a mitomicin-C és a kereskedelemban ez a forma kapható. A mitomicin-C mitomicin-a-vá történő átalakításának modern technológiája — amit a félszintetikus, szubsztituált mitomicin-C amino-analógok előállításában alkalmaznak, és amit a korábban idézett közlemények tartalmaznak — a mitomicin-C hidrolízisét tartalmazza a megfelelő 7-hidroximitozánná, ami nagyon astabil vegyület. Ezt követi a vegyület diazometánnal - ami nagyon veszélyes, nehezen kezelhető vegyület — mctilezé-21 se. Egyik kísérlet arra, hogy a 7-dezmetil-mitomicin-A, amely a mitomicin-C hidrolizésévcl keletkezik, metilezését ne diazometánnal kelljen végezni, a 7 aciloxi-mitozánokat alkalmazza JKyowa Hakko Kogyo KK, J5 6073-085 számú japán szabadalmi leírás, Fardmoc. No. 56227 D(31)l·
A találmány tárgy új eljárás a fenti vegyületek előállítására, melynek során új bisz-amidino-mitomicin-C analógokból indulunk ki, amelyekben a mitoraiein-C molekulában található 7-aminonitrogén és az N10 karbamoil-nitrogén mindkettője amidino-szubsztituens része, vagy a 7-amino-nitrogén guanido-csoport része. Ezek az intermedierek a (VI) általános képlettel rendelkeznek, ahol R jelentése 1 — 4 szénatomos alkilcsoport.
A találmány tárgya tehát új eljárás (I) általános képletű 7-(szubsztituált amino)-89a-metoximitozán-származékok előállítására, ahol A 1 — 5 szénatomos alkil-amino-, hidroxi-(l —4 szénatomos)-alkil-amino- vagy benziltio-(l — 4 szénatomos)-alkil-amino-csoport, melynek során valamely (VI) általános képletű vegyületet, ahol R 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, egy AH általános képletű aminnal reagáltatunk, — A jelentése a fenti — vízmentes, inért, szerves, folyékony reakcióközegben, -15 °C és +50 ’C közötti hőmérsékleten.
A (V) általános képletű vegyületeket például a T/30579 számú közzétett magyar szabadalmi bejelentés szerint állíthatjuk elő a mitomicin-C, a 7-hidroxi-9a-metoxi-mitozán, vagy a mitomicin-A vagy ezeknek N10-szubsztituált analógja és egy amid-acetál reakciójával.
Az A-H általános képletű primer-aminnal végzett reakció során reakcióközegként vízmentes, folyékony, szerves anyag alkalmazható, ami összeférhető a reakciókörülményekkel, és nem tud adni káros reakciót. Általában a primer amin mólfeleslegét alkalmazzuk. A reakció hőmérsékelte előnyösen -15 ’C - +50 ’C közötti érték. A találmány szerint kísérleti állatokon jelentős rákellenes hatást mutattak ki.
Az alábbi példákban a találmány szerinti eljárást részletesen is ismertetjük.
A hőmérsékleteket Celsius fokokban fejeztük ki. A proton-mágneses rezonanciaspektrumokat (NMR) Varian XL 100 spektrométeren piridin-dj oldószerben vettük fel, hacsak másképp nem jeleztük. Az infravörös spektrumokat (IR) Beckman 4240 spektrofotométeren vettük fel, és a mintákat kálium-bromiddal pasztillává préseltük. Az IR-spcktrumokat lambdamax értékekben cm'1 egységben adtuk meg. Az UV-látható spektrumokat Varian-Cary 219 spektrofotométeren vettük fel. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokat (VRK) 0,25 mm-es, előre elkészített szilikagél-lapokon végeztük, UV fény indikálást alkalmazva. A gyors-kromatográfiás elválasztásokat Silica Woelm (32-63 m) adszorbenssel végeztük. Az oldószereket vákuumban 50 ’C alatt párologtattuk el.
1. példa (V) képletű vegyület
7-((dimeti,-amino-metilidén)-amino]-N10-(dimetil-amino-metilidén)-9a-metoxi-mitozán és (VI) képletű vegyület
7-|(dimetil-amino-metilidén)-amino]-N10-(dimetil-amino-metilidén)-Nla-fordmil-9a-metoximitozán
500 mg (1,50 mmól) mitomicin-C 25 ml kloroformban készült szuszpenziójához 2,4 ml-es részletekben 0., 18,, 21. és 23, órán belül összesen 9,6 ml N.N-diraelil-formamid-dimetil-acetált adunk, és az elegyet körülbelül 50 ’C-on keverjük 41 óráig. Az oldószert és a reagens feleslegét vákuumban elpárologtatjuk, és sötétzöld maradékot kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás (VRK) vizsgálat szerint (eluens: diklór-metán/metanol 20 : 1) a mitomicin-C eltűnt a reakcióelegyből, és két új zöld komponens jelent meg (Rf = 0,16 és 0,22). A fő komponenst gyorskromatográfiás módszer segítségével, diklór-metán/metanol 20 : 1 eluenst alkalmazva, elválasztjuk. Ez az Rf = 0,16 értékű anyag; 340 mg, 51% terméket kapunk, ami éterben való oldás, majd az oldathoz hexán hozzáadása segítségével sötétzöld, amorf porként az (V) képletű vegyületet adta.
NMR-spektrum (piridin-ds), delta: 2,18 (s, 3H), 2,70 (széles s, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,86 (, 6H), 3,22 (s, 3H), 3,30 (széles s, 1H), 3,60 (d, J = 12 Hz), 4,12 (dd, 1H, J = 10, 4 Hz), 4,43 (d, 1H, J = 12 Hz), 4,90 (széles s, 1H), 5,10 (t, 1H, J = 10 Hz), 5,52 (dd, 1H, J = 10, 4 Hz), 7,85 (s, 1H), 8,64 (s, 1H).
IR-spektrum (KBr), nümax, cm’1: 3300, 2930, 1675, 1620, 1545, 1230, 1060.
UV-(H2O), lambdamax, NM: 390 és 244.
Elemanalízis a CijH^N^Os képlet alapján: számított: C. 56,71, H: 6,08, N: 18,90%; talált: C: 56,20, H: 6,28, N: 17,88%.
A kisebbmennyiségű terméket (Rf = 0,22) amorf porként izoláljuk (180 mg, 25,35%) dietiléter és hexán elegyéből lecsapva, és ez a (IV) képletű vegyület.
NMR-spektrum (piridin^), delta: 2,20 (s, 3H), 2,60-3,00 (3s, 12 Hz), 3,2 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 4,04 (d, 1H J = 4 Hz), 4,16 (dd, 1H, J » 12,4 Hz), 4,60 (d, 1H, J - 13 Hz), 4,86 (t, 1H, J = 123 Hz), 4,90 (ds, 1H), 5,48 (dd, 1H, J = 12,4 Hz), 7,90 (s, 1H,), 8,64 (s, 1H), 9,067 (s, 1H).
IR-spektrum (KBr), nümax, cm'1: 2490, 2860, 1698, 1630, 1600, 1540, 1250,1060.
IV (H2O), lambdamax, nm: 390 és 244.
Elemanalízis a C22H2gN6O6 képlet alapján: számított: C: 55,89, H: 5,93, N: 17,78%; talált: C: 55,41, H: 5,96, N: 16,99%.
Az (V) és (VI) képletű vegyületek ctil-acetátos vagy Ν,Ν-dimetil-formamid-dimetil-acetátos oldatához szobahőmérsékelten, állás köbén 10 óránál nagyobb idő esetében a VRK vizsgálat szerint a (IV) képletű (Rf » 0,22) vegyület átalakul az (V) képletű (Rf = 0,16) vegyületté, és ez utóbbiban jelentősen feldúsult oldat képződik.
2. példa
7-(Propil-amino)-9a-metoxi-mitozán
330 mg (0,74 mmól) (V) képletű vegyületet oldunk vízmentes metanolban (10 ml) és 1,0 ml 5 propil-amint adunk az oldalhoz. A reakcióelegyet 6 óráig szobahŐmérsékelten, 16 óráig 0 — 4 ’C közötti hómérsékleten keverjük. Ezután az oldószert és a reagensfelesleget vákuumban lepároljuk, és a maradékot gyors kromatográfiás 10 módszer segítségével szilikagélen tisztítjuk. A kékszlnű komponenst (Rf = 0,40), amelyet diklór-metán/metanol 30 : 1 eluenssel nyerünk, diklór-raetánból hexánnal kicsapjuk és a cím szerinti vegyületet amorf, szürke porként kapjuk (125 mg, 44,5%).
NMR-spektrum (piridin-dj), delta: 0,80 (t,
3H), 1,42 (ra, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,74 (széles s,
1H), 3,12 (széles s, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,36 (q,
2H), 3,60 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,96 (dd, 1H, J = U 11 Hz, 4 Hz), 4,54 (d, 1H, J = 12 Hz), 5,00 (m,
3H), 5,56 (dd, 1H, J = 11, 4 Hz), 6 90 (t, 1H).
IR-spektrum (KBr), nümax, cm': 3440, 3300,
2960, 2940, 1715, 1630, 1600, 1550, 1510, 1220, s 1060. 2
U V (H2O), lambdamax, nm: 372 és 222.
Elemanalízis a C18H24N4O5 képlet alapján:
számított: C: 57,40, H: 6,38, N: 14,88%;
talált: C: 57,28, H: 6,41, N: 14,08%. 3θ
3. példa
7-((2-Hidroxi-etil)-amino]9a-metoxí-mitozán
330 mg (0,74 mmól) (V) képletű vegyületet oldunk 5 ml vízmentes metanolban és 2 ml etanol-amint adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml vízzel hígítjuk, és 5 x 60 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos oldatokat nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk, a ké- 40 kes-bíbor maradékot oszlop-kromatográfiás módszer segítségével 10% metanolt tartalmazó diklór-metán-eluenssel tisztítjuk. A kék vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 105 mg (37%) cím szerinti vegyületet ka- 45 púnk, amorf, szilárd anyagként.
NMR-spektrum (piridin-dj), delta: 2,14 (s,
3H), 2,81 (széles s, 1H), 3,18 (d, 1H, J = 4 Hz),
3,24 (s, 3H) 3,65 (dd, 1H, J = 2, 12 Hz), 3,70-4,20 (m, 5H), 4,52 (d, 1H, J = 13 Hz), 50 4,96 (t, 1H, J = 12 Hz), 7,38 (t, 1H), 7,58 (széles s)·
IR-spektrum (KBr), nümax cm'*: 3300-3500,
2930,1710,1630,1600,1540,1510,1200,1055.
UV (H2O), lambdamax, nm: 371 és 221.
Elemanalízis a Ci7H22N4O6 képlet alapján: számított: C: 53,92, H: 5,82, N: 14,80%; talált: C: 51,30, H: 5,88, N: 14,80%.
4. példa
7-[(2-Benziltio-etil)-amino]-9a-metoximitozán
200 mg (0,45 mmól) (V) képletű vegyületet oldunk 2 ml metanolban, és 0,5 ml S-benzil-2amio-etán-tiolt adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot gyors kromatográfiás módszer segítségével (40 g szilikagélen) 6% metanol-tartalmú díklór-metán-eluenst alkalmazva (400 ml) tisztítjuk. A két komponenst (Rf körülbelül 0,5, 10% metanol-tartalmú diklór-metán-eluensben) amorf, szilárd anyagként nyerjük ki (65 mg, 29,8%). Spektrális adatai (NMR, IR, UV és tömegsepktrum) a jelzett szerkezetnek megfelelnek.
Elemanalízis a C24H28N4O5S képlet alapján: számított: C: 59,49, H: 5,82, N: 11,56%; talált: C: 59,72, H: 5,94, N: 11,08%.

Claims (3)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletű 9a-metoxi-mitozán-származékok előállítására, ahol
    A jelentése 1 — 5 szénatomos alkil-amino-, hidroxi-(l —4 szénatomos)-alkil-atnino- vagy benziltio-(l — 4 szénatomos)-alkil-amino-csoport, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű mitozán-származékot, ahol
    R jelentése 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, egy AH általános képletű vegyülettel — A jelentése a fenti - reagáltatunk vízmentes, a reakcióval összeférhető, folyékony, szerves közegben, -15 °C— + 50 °C közötti hőmérsékleten.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy mólekvivalensnél nagyobb menynyiségű amint használunk, 20 °C —60 °C közötti hőmérsékleten.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti ejárás, azzal jellemezve, hogy az összeférhető, vízmentes, folyékony, szerves reakcióközegként metanolt, kloroformot, diklór-metánt vagy más, alacsony szénatomszámú halogén-alkánt használunk.
HU834817A 1982-06-04 1983-06-03 Process for producing 7-(substituted amino)-9a-methoxy-mitosane derivatives HU198936B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38514982A 1982-06-04 1982-06-04
US06/492,903 US4487769A (en) 1982-06-04 1983-05-09 Amidines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU198936B true HU198936B (en) 1989-12-28

Family

ID=27010906

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU834817A HU198936B (en) 1982-06-04 1983-06-03 Process for producing 7-(substituted amino)-9a-methoxy-mitosane derivatives

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4487769A (hu)
KR (1) KR870000932B1 (hu)
AR (1) AR241438A1 (hu)
AT (1) AT394853B (hu)
AU (1) AU571179B2 (hu)
CA (1) CA1230333A (hu)
CH (1) CH657856A5 (hu)
DD (1) DD210275A5 (hu)
DE (1) DE3319992A1 (hu)
DK (2) DK161023C (hu)
ES (3) ES522948A0 (hu)
FI (1) FI78700C (hu)
FR (1) FR2528048B1 (hu)
GB (1) GB2121796B (hu)
GR (1) GR78277B (hu)
HU (1) HU198936B (hu)
IE (1) IE56107B1 (hu)
IL (1) IL68852A0 (hu)
IT (1) IT1206452B (hu)
LU (1) LU84843A1 (hu)
NL (1) NL8301949A (hu)
NO (1) NO161676C (hu)
NZ (1) NZ204352A (hu)
OA (1) OA07452A (hu)
PT (1) PT76810B (hu)
SE (1) SE455504B (hu)
YU (2) YU42866B (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ206932A (en) * 1983-02-07 1987-08-31 University Patents Inc Certain 6-(heterocyclyl or amino) mitosanes and pharmaceutical compositions
US4803212A (en) * 1983-04-11 1989-02-07 Bristol-Myers Company Amino disulfides
US4579737A (en) * 1983-05-09 1986-04-01 Bristol-Myers Company Bis-amidines
US4642352A (en) * 1983-12-23 1987-02-10 Bristol-Myers Company Acylamino mitosanes
US4814445A (en) * 1984-09-04 1989-03-21 Bristol-Myers Company Process for preparing mitomycin analogs
AU581673B2 (en) * 1984-09-04 1989-03-02 Bristol-Myers Company Substituted 7-oxomitosanes
JPS61176590A (ja) * 1985-01-31 1986-08-08 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ７−ｎ−アミノメチレンマイトマイシン誘導体、製造法及び抗腫瘍剤
AT396688B (de) * 1985-02-21 1993-11-25 Bristol Myers Squibb Co Verfahren zur herstellung von kristallinem
US4639528A (en) * 1985-02-21 1987-01-27 Bristol-Myers Company Crystalline form of 7-(dimethylaminomethylene-amino-9a-methoxymitosane
ZA86308B (en) * 1985-02-25 1986-11-26 Bristol Myers Co In-vial deposition of 7-(dimethylaminomethylene)amino-9a-methoxy-mitosane
US4652644A (en) * 1985-04-29 1987-03-24 Bristol-Myers Company Process for preparation of N7 -amidino substituted mitomycin C derivatives
JPH066592B2 (ja) * 1986-04-18 1994-01-26 協和醗酵工業株式会社 マイトマイシン誘導体
US4791113A (en) * 1986-05-14 1988-12-13 Kyowa Hakko Kogyo Kabushiki Kaisha Mitomycin derivatives as antileukemia agents
JPS6354380A (ja) * 1986-08-26 1988-03-08 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd マイトマイシン誘導体
JPS63150282A (ja) * 1986-12-13 1988-06-22 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd マイトマイシン誘導体
IL86665A0 (en) * 1987-06-12 1988-11-30 Bristol Myers Co Mitomycin analogs
IL89203A0 (en) * 1988-02-11 1989-09-10 Univ Houston 7-substituted hydrazine mitomycin analogs and pharmaceutical compositions containing them

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3660578A (en) * 1957-04-06 1972-05-02 Kyowa Hakko Kogyo Kk Mitomycin c
US3121084A (en) * 1962-09-17 1964-02-11 Du Pont Selected n, n, n'-trisubstituted amidines and their preparation by reaction of compounds with-nh2 groups with amide acetals
NL129868C (hu) * 1963-06-07
DE1570029A1 (de) * 1964-07-09 1970-04-09 Kyowa Hakko Kogyo Kk Verfahren zur Herstellung von Mitosanverbindungen
US3420846A (en) * 1964-08-25 1969-01-07 Kyowa Hakko Kogyo Kk 7-substituted mitomycin a
US3332944A (en) * 1964-11-02 1967-07-25 American Cyanamid Co Antibiotic derivatives of mitomycins a, b, c and porfiromycin
JPS5439098A (en) * 1977-08-31 1979-03-24 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Mitomycin c derivatives
US4268676A (en) * 1979-12-05 1981-05-19 University Patents, Inc. Mitomycin analogs
NZ206932A (en) * 1983-02-07 1987-08-31 University Patents Inc Certain 6-(heterocyclyl or amino) mitosanes and pharmaceutical compositions
US4803212A (en) * 1983-04-11 1989-02-07 Bristol-Myers Company Amino disulfides
JPS6073085A (ja) * 1983-09-28 1985-04-25 Matsushita Refrig Co ロ−タリ−コンプレツサ
US4642352A (en) * 1983-12-23 1987-02-10 Bristol-Myers Company Acylamino mitosanes

Also Published As

Publication number Publication date
YU43427B (en) 1989-06-30
AU571179B2 (en) 1988-04-14
NL8301949A (nl) 1984-01-02
DK281490A (da) 1990-11-27
GB8315205D0 (en) 1983-07-06
NO161676B (no) 1989-06-05
NO161676C (no) 1989-09-13
PT76810B (en) 1986-04-09
NO832022L (no) 1983-12-05
YU124183A (en) 1986-06-30
ES8504198A1 (es) 1985-04-16
DE3319992C2 (hu) 1991-11-21
ES8504199A1 (es) 1985-04-16
FI78700C (fi) 1989-09-11
FI831972L (fi) 1983-12-05
ATA206483A (de) 1991-12-15
IE831320L (en) 1983-12-04
DK162167B (da) 1991-09-23
NZ204352A (en) 1987-07-31
PT76810A (en) 1983-07-01
AR241438A1 (es) 1992-07-31
LU84843A1 (fr) 1984-03-07
US4487769A (en) 1984-12-11
GB2121796A (en) 1984-01-04
ES8407493A1 (es) 1984-10-01
DK162167C (da) 1992-02-24
OA07452A (fr) 1984-03-31
DK253083A (da) 1983-12-05
SE455504B (sv) 1988-07-18
FR2528048A1 (fr) 1983-12-09
IL68852A0 (en) 1983-10-31
ES522948A0 (es) 1984-10-01
FI78700B (fi) 1989-05-31
KR840005143A (ko) 1984-11-03
IT8321461A0 (it) 1983-06-03
AT394853B (de) 1992-07-10
FI831972A0 (fi) 1983-06-01
SE8303160D0 (sv) 1983-06-03
IT1206452B (it) 1989-04-27
DK161023B (da) 1991-05-21
KR870000932B1 (ko) 1987-05-11
DK161023C (da) 1991-10-28
AU1501483A (en) 1983-12-08
CA1230333A (en) 1987-12-15
DK281490D0 (da) 1990-11-27
FR2528048B1 (fr) 1986-12-12
ES529584A0 (es) 1985-04-16
DK253083D0 (da) 1983-06-03
ES529585A0 (es) 1985-04-16
GB2121796B (en) 1986-03-12
YU42866B (en) 1988-12-31
IE56107B1 (en) 1991-04-24
GR78277B (hu) 1984-09-26
DE3319992A1 (de) 1983-12-08
DD210275A5 (de) 1984-06-06
CH657856A5 (de) 1986-09-30
SE8303160L (sv) 1984-01-27
YU16486A (en) 1986-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU198936B (en) Process for producing 7-(substituted amino)-9a-methoxy-mitosane derivatives
EP0109047B1 (en) Total synthesis of antitumor antibiotics
Anderson et al. Synthesis and antileukemic activity of 5-substituted 2, 3-dihydro-6, 7-bis (hydroxymethyl)-1H-pyrrolizine diesters
CA1288106C (en) 7-dithioalkylamino-mitosane analogs
Franck The mitomycin antibiotics
Iyengar et al. Preparation and antitumor activity of 7-substituted 1, 2-aziridinomitosenes
TADA et al. Metabolites from the marine sponge Epipolasis kushimotoensis
Struck et al. Isolation, synthesis and antitumor evaluation of spirohydantoin aziridine, a mutagenic metabolite of spirohydantoin mustard
FUJII et al. Purines. XXIX. Syntheses of 9-Alkyl-2-deuterio-N6-methoxyadenines and 2-Deuterio-N6, 9-dimethyladenine: Tautomerism in 9-Substituted N6-Alkoxyadenines
Scheigetz et al. A Synthesis of 4-α-Guanidino-2-Deoxy-2, 3-Didehydro N-Acetylneuraminic Acid
Sneden et al. Normaytansine, a new antileukemic ansa macrolide from Maytenus buchananii
FI81581C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-substituerade mitomycinderivat.
KR880001284B1 (ko) 아지노 리파마이신 화합물의 제조방법
Chung et al. Synthesis of certain [6: 5: 6] linear tricyclic nucleosides as potential antitumor agents
AU2001238135B2 (en) Synthetic process for an intermediate for ecteinascidin and phthalascidin compounds
AU595183B2 (en) Crystalline form of 7-(dimethylaminomethylene) amino-9a- methoxymitosane
SU857139A1 (ru) Способ получени порфиринов,содержащих изоциклическое метилциклопентановое кольцо
US3738998A (en) Decarbamoylmitosanes
JP2991348B2 (ja) ７−（ジフェニルメチル）オキシ−９ａ−メトキシマイトサン並びにその製造及び使用
US4748251A (en) 7-n-aminomethylenemitomycin derivative
FI75161B (fi) Foerfarande foer framstaellning av alkoxiapovinkaminsyraestrar och mellanprodukt foer anvaendning vid foerfarandet.
Marchiori et al. Rapid Synthesis of Novel Pyrazino-Pyrido-Pyrimidinones Derived from Fumiquinazoline Alkaloids
US4567256A (en) Amidine process
Vince et al. 6-Deoxycarbovir: a xanthine oxidase activated prodrug of carbovir
US4740598A (en) Conversion of aristeromycin into cyclaradine

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628