[go: up one dir, main page]

HU198906B - Process for production of cyclodextrin inclusion compounds of carbocyclin derivatives and medical compositions containing them - Google Patents

Process for production of cyclodextrin inclusion compounds of carbocyclin derivatives and medical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU198906B
HU198906B HU871916A HU191687A HU198906B HU 198906 B HU198906 B HU 198906B HU 871916 A HU871916 A HU 871916A HU 191687 A HU191687 A HU 191687A HU 198906 B HU198906 B HU 198906B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
cyclodextrin
prostaglandin
carbapro
preparation
dimethyl
Prior art date
Application number
HU871916A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT45484A (en
Inventor
Werner Skuballa
Helmut Vorbrueggen
Helmut Dahl
Claus-Steffen Stuerzebecher
Karl-Heinz Thierauch
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HUT45484A publication Critical patent/HUT45484A/hu
Publication of HU198906B publication Critical patent/HU198906B/hu

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

W jelentése -CH2(0H)- csoport,
D jelentése -CH - (CH2)n, csoport, ahol 15 l
CHa n’ értéke 0-3,
E jelentése -CSC- képletű csoport,
R2 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó al- 20 kilcsoport,
R3 jelentése liidroxilcsoport, n jelentése 1, 2, 3, 4 vagy 5, és
X jelentése metiléncsoport vagy oxigénatom.
A találmány szerinti zárványvegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy karbaciklin-származékot vagy egy ilyen vegyület sóját előnyösen nátrium-sóját egy alkalmas oldószerben feloldják, és az oldatot 25-60 °C hőmérsékleten fs-ciklodextrin vizes oldatával reigáltatják, majd adott esetben a kapott sóból az (I) általános képletű vegyület β-ciklodextrin komplexét felszabadítják.
Az előállított zárványvegyületek vizoldhatóséga jobb, mint az (I) általános képletű vegyületeké.
A leírás terjedelme: 7 oldal, 1 rajz, 1 ábra
-1(CH2)n-C-OR,
X
A-W-D-E-R.
(I)
A jelen találmány tárgya eljárás új karbaciklin-analóg-ciklodextrin-zarványvegyületek (ciklodextrin-klatrátok), valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A tárgyhoz tartozó technika állását a következőkben ismertetjük.
A 2,128.674 sz. NSZK-beli szabadalmi leírás prosztaglandinok klatrát-vegyületeit ismerteti. A .prosztaglandin' fogalomnak a leírás 1. oszlopában foglalt meghatározása szerint a szabadalom oltalmi köre - bejelentésünk tárgyától eltérően - PGI2 származékokra nem terjed ki.
A 119,948 sz európai szabadalmi leírás olyan karbacíklineket mutat be, amelyek kiindulási anyagként alkalmazhatók a találmány szerinti klatrátok előállításához. Az említett szabadalmi leírásban klatrátokról nem történik említés.
A JP 81 15 00 39 sz. japán szabadalmi leírásban tárgyalt karbaciklin-/3-ciklodextrin klatrátok a találmány szerinti vegyületektől abban különböznek, hogy hármaskötést az alsó láncban nem tartalmaznak.
A JA 56 15 00 39 számú japán nyilvánosságrahozatali irat általánosságban karbaciklin-származékok ciklodextrin-zárványvegyületeit ismerteti.
A karbaciklin-analógok farmakológiailag és gyógyászatilag értékes hatóanyagok, amelyek előállítását és alkalmazását például a 2,845.770, 3,306.123. és a 3,226.550 számú
NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratok ismertetik. E vegyületeknek a megfelelő, természetes eredetű prosztaciklinnel szemben hasonló hatásspektrum mellett - lényegesen specifikusabb és elsősorban sokkal hosszabb hatásuk van.
Az említett nyilvánosságrahozatali iratokban ismertetett karbaciklin-analógok gyakran nem kristályosak, és ez a körülmény korlátozza gyógyászati felhasználhatóságukat. Ezenkívül vizoldhatóságuk is korlátozott, és lassan oldhatók fel.
Azt találtuk, hogy e karbacikliri-analógoknak ciklodextrinekkel képzett zárvényvegyületei nem rendelkeznek ezekkel a hátrányokkal, vagyis vizoldhatóságuk jobb, oldódásuk gyorsabb, és a zérványvegyületek kristályosak. Ezenkívül hővel, fénnyel és oxigénnel szemben megnyilvánuló stabilitásuk is nagyobb, és ez a gyógyszerkészítmények előállítását (oldatok vagy tabletták előállítását) megkönnyíti.
A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű új karbaciklin-analógok-0-ciklodextrin-zérványvegyületei előállítására, ahol az (1) általános képletben
Rí jelentése hidrogénatom,
A jelentése transz-CH=CH- képletű csoport, vagy -CSC- képletű csoport,
W jelentése -CHífOH)- csoport,
D jelentése -CH - (CH2)n’ csoport, ahol I
CII3 n’ értéke 0-3,
F jelentése -C=C- képletű csoport,
F2 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
F3 jelentése hidroxilcsoport, r jelentése 1, 2, 3, 4, vagy 5, és X jelentése metiléncsoport vagy oxigénatom.
A jelen találmány szerinti, különösen előnyös vegyületek azon (I) általános képletű vegyületek fi-ciklodextrin-zérvényvegyűletei, ahol
A jelentése acetiléncsoport, valamint az Uoproszt ö-ciklodextrin-zárvanyvegyülete, amelyet a JA 56 15 00 39 számú japán nyilvánosségrahozatali irat név szerint nem említ. Az Uoproszt olyan (I) általános képletű vigyület, ahol Rí jelentése hidrogénatom, A jelentése transz -CH=CH- csoport, W és D jelentése a fent megadott, D jelentésében n' értéke 1, E és Rj jelentése a fent megadott, R;: jelentése metilcsoport, X jelentése metiléncsoport és n értéke 1.
Az új 0-klatrátok lényeges jellemzője, hogy ezek - szemben pl, az intravénásán alkalmazott Iloproszt-tal - orálisan bevihetők, ezenkívül liatástartamuk a PGl2-énél lényegesen hosszabb.
R2 helyén alkilcsoportként egyenes vagy elágazó szénlacú, telített 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok jöhetnek számításba. Példaképpen megemlítjük a metil-, etil-, propil-, butil-, izobutil- és tercier-butil-csoportot.
A D helyén szereplő alkiléncsoport 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú, telített alkiléncsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkil-csoporttal ' helyettesített lehet.
Példaképpen megemlítjük a metilén-, etilén-, 1,2-propilén-, etil-etilén-, trimetilén-, telrametilén- és 1-metil-trimetilén-csoportot.
A jelen találmány szerinti zárványvegyületek előállítása céljából egy (I) általános képletű vegyületet feloldunk valamely, gyógyászatilag elfogadható oldószerben, például egy alkoholban, és előnyösen etanolban, vagy ketonban, például acetonban vagy egy éterszerű oldószerben, például dietil-éterben, és az oldatot 25-60 °C hőmérsékleten 0-ciklodextrin vizes oldatéval összekeverjük. Eljárhatunk ügy is, hogy a savakat sóik vizes oldatai, például a nátrium- vagy kálium-sók vizes oldata formájában elegyítjük a ciklodextrinnel, és feloldás után egyenértéknyi mennyiségű savat, például sósavat vagy kénsavat adunk az elegyhez.
Ennek során vagy a lehűtés sorén a megfelelő zarványvegyületek kikristályosodnál, Eljárhatunk továbbá úgy is, hogy (I) általános képletű, olajos vagy kristályos kar3 baciklineket ciklodextrinek vizes oldatával szobahőmérsékleten hosszabb időn át keverünk, és igy a megfelelő kristályos termékekhez jutunk. A zárványvegyületeket leszűrés és megszáritás útján szilárd, gördülékeny részecskékből álló kristályos anyag formájában különíthetjük el.
A ciklodextrin és a víz mennyiségének megfelelő megválasztása útján a zárványvegyületeket eztöchiometrikus összetételben, reprodukálható hatóanyag-tartalommal állíthatjuk elő.
A jelen találmány szerinti zárványvegyületek értékes gyógyászati hatóanyagok.
A zárványvegyületeket felhasználhatjuk vízmentes, nedvszívó formájukban, vagy víztartalmú, kevésbé nedvszívó formájukban.
Az (I, általános képletű karbaciklin-származékok új zárvényvegyületeinek e sztöchiometrikus aránya: karbaciklin : β-ciklodextrin = 1:2 (3).
Az emberek kezelésére használt napi dózis 1 - 1.500 jug/kg között van. A dózisegység egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagra számítva: 0,01 - 100 mg.
A jelen találmány szerinti zérványvegyületeknek vérnyomáscsökkentő és hörgőtágitó hatásuk van. Alkalmasak ezenkívül a vérlemezkék aggregéciójának gátlására. Sejtvédő hatást fejtenek ki a gyomorban, belekben, szívben, májban, vesében és a hasnyálmirigyben. Ezáltal az (I) általános képletű vegyületek új ciklodextrin-zárványvegyületei értékes gyógyászati hatóanyagok. Ezenkívül a megfelelő prosztaglandin-származékokhoz képest - hasonló hatásspektrum mellett specifikusabb és elsősorban lényegesen hosszabb hatást mutatnak. A PGIz-höz képest kitűnnek nagyobb stabilitásukkal is. Az új prosztaglandin-származékok nagy szövetspecifitása megmutatkozik a sima izomzatú szerveken, például a tengerimalac ileumon, vagy az elkülönített nyúl-légcsövön végzett kísérletekben, ahol lényegesen kisebb izgató hatást lehet megfigyelni, mint az E-, A- vagy F-tipusú, természetes eredetű prosztaglan-. din-származékok esetében.
Az új karbaciklin-zárványvegyűletek a prosztaciklinekre jellemző tulajdonságokat mutatják, ilyenek példul a kővetkezők: csökkentik a perifériás artériás erek ellenállását, valamint a szív koszorúereinek ellenállását, gátolják a vérlemezkék aggregációját, és elősegítik a vérlemezkékből képzett vérrögók feloldódását, sejtvédő hatást fejtenek ki a szívizomban, és csökkentik a szisztémás vérnyomást, anélkül, hogy csökkentenék a perc-térfogatot és szív koszorúereiben a véráramot. E vegyületekkel kezelhetjük a szívrohamokat, megelőző és gyógyító kezelést végezhetünk a szív koszorúereinek megbetegedései, a koszorúerek trombózisa, szívinfarktus, a perifériás artériák megbetegedései, arterioszklerózis és a trombózis esetében, megelőző és gyógyító kezelést végezhetünk e vegyületekkel a központi idegrendszernek vérellátási zavarokból eredő rohamai esetében. E vegyületek további alkalmazási lehetőségei: a sokkos állapot gyógyítása, a hörgők görcsös összehúzódásainak gátlása, a gyomorsav túlzott kiválasztásának gátlása, sejtvédő hatáe a gyomor- és bél-nyálkahártyában, sejtvédő hatás a májban, vesében, szívben és a hasnyálmirigyben, mégpedig szervátültetések esetében is. E vegyületek további tulajdonságai: allergiaellenes hatások, csökkentik a tüdő ereinek ellenállását és a tüdőben a vérnyomást, elősegítik a vesék jobb vérellátását, heparin helyett vagy segédanyagként használhatók a vérszérum szűrése (dialízis) során, konzerválószerként használhatók a vérplazma-konzervekben, különösen a vérlemezkéket tartalmazó konzervekben, csökkentik a szülési fájdalmakat, e vegyületekkel a terhességi toxikózis kezelhető, növelik az agy vérellátását, és így tovább. Ezenkívül az új karbaciklin-zárványvegyűletek gátolják a kóros sejtburjánzást, és hasmenésellenes hatásuk is van. A jelen találmány szerinti karbaciklin-származékokat más hatóanyagokkal, például ű-blokkolókkal vagy vizhajtószerekkel kombinálva is alkalmazhatjuk.
A jelen találmány szerinti karbaciklin-zárványvegyületeket például ^-blokkolókkal, vizhajtó szerekkel, foszfodiészteráz-gétlókkal, kalcium-antagonistákkal, nem-szteroid gyulladásgátlókkal, leukotrién-szintézisgátlókkal, leukotrién-antagonistákkal, tromboxán-szintézisgatlókkal vagy tromboxán-antagonistákkal kombinálva is használhatjuk.
A jelen találmány szerinti zárványvegyületeket cseppfolyós vagy szilárd halmazállapotú gyógyászati készítményekben alkalmazhatjuk, e készítményeket enterálisan (a gyomor- és bélrendszeren ét), parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével), vaginálísan (a hüvelyen át) vagy rektélisan (a végbélen ét) adagolhatjuk, illetve beépíthetjük őket sebészi varrófonálba és műanyagokba is.
Tabletták előállítása céljából a prosztaglandin ciklodextrin-zárványvegyületeit vivőanyagokkal és segédanyagokkal, például laktózzal, kukorica-keményítővel, polivinil-pirrolidonnal és/vagy magnézium-sztearáttal keverjük össze.
Az enterális vagy parenterális adagolásra szánt oldatok előállítása céljából a ciklodextrin-záványvegyületek vizes oldatait laktózzal együtt fagyasztva szárítjuk. Ezután a fagyasztva szárított anyagot fiziológiai konyhasó-oldattal a kívánt koncentrációjú oldattá alakíthatjuk.
így a találmány tárgya továbbá eljárás a hatóanyagként valamely karbaciklin-analóg ciklodextrin-zárvány vegyületét tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
4.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük.
1. példa
560 mg β-ciklodextrint 80 °C hőmérsékleten feloldunk 4 ml vízben, az oldatot 60 °C hőmérsékletre hűtjük, majd hozzácsepegtetjük a 18 mg (5E)-(16RS)-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-Iz 0,3 ml etanollal készült, 60 °C hőmérsékletű oldatához. Utána az elegyet 4 órán át 60 °C hőmérsékleten, ezután 1 órán ét 45 °C hőmérsékleten, és végül 16 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, 10 ml víz és 10 ml etanol elegyével mossuk, és 8 órán át 13,3 Pa nyomáson, 25 °C hőmérsékleten, foszfor-pentoxid felett szárítjuk. Ily módon gördülékeny részecskékből álló, kristályos anyag formájában 340 mg terméket kapunk, amely a fenti karbaciklin-analóg β-ciklodextrinnel képzett zárvány vegyülete.
A kapott zárványvegyület karbaciklin-analóg-tartalmát nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel vizsgáljuk, e tartalom: 4,23%.
2. példa g (5E)-(16S)-13,14-didehidro-16,20-dimetil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-12 és 30,3 g 0-ciklodextrin 214 ml vízzel készült elegyét 48 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük. A szilárd részeket kiszűrjük, 7,5 ml viz és 7,5 ml etanol elegyével mossuk, és 24 órán át 13,3 Pa nyomáson, 25 °C, hőmérsékleten, foszfor-pentoxid felett szárítjuk. Ily módon gördülékeny részecskékből álló, kristályos anyag formájában 22,45 g terméket kapunk, amely a fenti karbaciklin-analóg 0-ciklodextrin-zárványvegyülete.
A zárványvegyületben a karbaciklin-analóg-tartalom a titrálásos meghatározás szerint: 3,5%.
3. példa
41,75 g B-ciklodextrint 80 °C hőmérsékleten feloldunk 298 ml vízben, és negyedóra alatt hozzácsepegtetjük 1,5 g (5E)—(16S)— -13,14-didehidro-la,lb-dihomo-16,20-dinietil-3-oxa-18,18,19,19-telradehidro-6a-karba-prosztaglandin-12 24 ml etanollal készült oldatát. Utána az elegyet 4 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk éjszakán át keverés közben lehűlni. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, 25 ml viz és 25 ml etanol elegyével kimossuk, és 24 órán át 13,3 Pa nyomáson, 25 °C hőmérsékleten, foszfor-pentoxid felett szárítjuk. Ily módon gördülékeny részecskékből álló, kristályos anyag formájában 38 g terméket kapunk, amely a fenti karbaciklin-analóg β-ciklodexti in-zárványvegyülete.
A zárványvegyületben a karbaciklin- analóg-tartalom a titrálásos meghatározás szerint: 3,3%.
4. példa
0,5 g (5E)-(16S)-13,14-didehidro-16,20-dimetil-18,18,19,19-tetrahidro-6a-karba- prosztaglandin-12 és 15 g β-ciklodextrin 110 ml vizzel készült elegyét 50 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük. A szilárd részeket kiszűrjük, és körülbelül 5 ml víz és körülbelül 5 ml etanol elegyével kimossuk, najd 24 órán ét 13,3 Pa nyomáson, 25 °C hőmérsékleten, foszfor-pentoxid felett szárítjuk. Ily módon gördülékeny részecskékből élló, kristályos anyag formájában 11 g terméket kapunk, amely a fenti karbaciklin-ana1 ig β-ciklodextrin-zárvényvegyülete.
A zárványvegyületben a karbaciklin-analóg-tartalom a titrálásos meghatározás szerint: 3,6%.
5. példa
57,75 g /3-cíklodextrint 45 °C hőmérsékleten feloldunk 1,53 1 vízben, majd fél óra alatt, keverés közben hozzécsepegtetjük 7,633 g (5E)-(16RS)-16-metil-18,18,19,19-tetrabidro-6a-karba-prosztaglandin-Iz 45 ml etanollal készült oldatát. Ezután az elegyet 1 óra alatt 25 °C hőmérsékletre hűtjük, 2 órán ét ezen a hőmérsékleten, majd további 3 órán ét 0 °C-on keverjük. A szilárd anyagot szívatással szűrjük, jéghideg vízzel, utána ecetonnal, majd megint vizzel mossuk.
a) A kapott terméket csökkentett nyomáson szárítjuk és normális körülmények között tároljuk, tömegéllandóságig. Ily módon 56,01 g (hozam: 93,9%), gördülékeny részecskékből élló, kristályos anyagot kapunk, amely az előbbiekben említett karbaciklin-analóg β-ciklodextrin-klatrátjával azonos. A termék 5% vizet tartalmaz, és a titrálásos módszerrel meghatározott hatóanyag-tartalma: 12,8%,
b) 52,7 g, gördülékeny részecskékből álló, kristályos, nedvszívó anyagot csökkentett ryomáson, foszfor-pentoxid felett szárítunk. t. titrálásos módszerrel meghatározott hatóenyag-tartalom: 13,6%.
-5HU 198906 B
6. példa
3,877 g (5E)-(16S)-13,14-didehidro-16,20-dimetil-3-oxa-18,18,19,19,-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-l2-tercier-butil-észtert 11,7 ml IN nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizálunk, a 'szennyezéseket dietil-éteres kirázással eltávolítjuk, és az oldatot vízzel 660 ml térfogatra feltöltjük. Ezután hozzáadunk 24,52 g β-ciklodextrint, és az elegyet keverés közben az oldatlan részek feloldódásáig 26 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután tél óra alatt hozzáadagolunk 11,7 ml I N sósavat, majd a reakcióelegyet másfél órán át kevertetés közben 55 °C hőmérsékletre felmelegitjük, majd 1 óra alatt 25 °C hőmérsékletre hűtjük; ezt követően 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten, majd további 2,5 órán át 0 °C-on keverjük. A szilárd anyagot szívatással szűrjük, jeges vízzel mossuk, és az 5. példában megadott módon szárítjuk.
a) Ily módon 22,53 g (hozam: 89,2%), gördülékeny részecskékből álló, kristályos anyagot kapunk, amely 7,2% vizet tartalmaz.
b) Ily módon 21,0 g, gördülékeny részecskékből álló, kristályos nedvszívó anyagot kapunk, amelynek hatóanyag-tartalma a titrálásos meghatározás szerint: 14,3%.
7. példa
14,30 g ű-ciklodextrint. 50 °C hőmérsékleten feloldunk 205 ml vízben, és fél óra alatt, keverés közben hozzácsepegtetjiik 1,456 g (5E)-(16S)-13,14-didehidro-la,lb-dihomo-16,20-dimetil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-l2 6 ml etanollal készült oldatát. Az elegyet 1 óra alatt 23 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 2 órán át ezen a hőmérsékleten, és végül 18 órán át 0 °C-cn keverjük. A szilárd anyagot szívatással szűrjük, jeges vízzel mossuk, és az 5. példában megadott módon szárítjuk.
a) Ily módon 14,155 g (hozam: 95,8%), gördülékeny részecskékből álló, kristályos anyagot kapunk, amelynek víztartalma: 7,6%, és hatóanyag-tartalma a titrálásos meghatározás szerint 9,9%.
b) Ily módon 13,1 g, gördülékeny részecskékből álló, nedvszívó, kristályos anyagit kapunk, amelynek a hatóanyag-tartalma a titrálásos meghatározás szerint: 10,7%.
8, példa (5E)-(16S)-13,14,18,18,l9,19-hexadehidro-16,20-dimetil-6a-karba-prosztaglandin-l2-p-ciklodextrin-klatrát.
Ezt a vegyületet az 1. példában leírttal analóg módon eljárva (5E)-(16S)-13,14,18,18,19,19-hexadehidro-16,20-dimetil-6a-karba-prosztaglandin I2 és ű-ciklodextrin-klatrét reakciójával állítjuk elő.

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 5
    1. Eljárás az (I) általános képletű karbaciklin-analógok ű-ciklodextrin-zérványvegyületeinek előállítására, ahol
    Rí jelentése hidrogénatom, 10 A jelentése transz-CH=CH- képletű cboport, vagy -CsC- képletű csoport,
    W jelentése -ClkíOH)- csoport,
    D jelentése -CH - (CH2)n· csoport, ahol n’ értéke 0-3,
    CH3
    E jelentése -Q=C- képletű csoport,
    R2 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
    R3 jelentése hidroxilcsoport, n jelentése 1, 2, 3, 4 vagy 5, és X jelentése metiléncsoport vagy oxigénatom, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű karbaciklin-analógot - amelyben a helyettesitők jelentése a tárgyi kör szerinti - vagy sóját, előnyösen nátrium-sóját gyógyászatilag elfogadható minőségű etanolban, acetonban vagy dietil-éterben feloldjuk, és az oldatot 25 “C és 60 “C közötti hőmérsékqc 00 létén β-ciklodextrin vizes oldatával reagáltatjuk, majd adott esetben az (I) általános képletű vegyület β-ciklodextrin zárványvegyületét sójából savval felszabadítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal 40 jellemezve, hogy kiindulási vegyületként egy (I) általános képletű, Rí helyén 1-4 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó észter nátrium-hidroxiddal történő elszappanosításával előállított nátrium-sót alkalmazunk.
    4®
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-l2-0-ciklodextrin-zárványvegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy az (5E)-(16RS)-16-metil-18,18,19,19,-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-l2 alkoholos oldatát 25 °C és 60. °C közötti hőmérsékleten /3-ciklodextrin vizes oldatával reagáltatjuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16S)-13,14-didehidro-16,20-dimetil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-l2-á-ciklodextrin-zárványvegyület előállításéra, azzal jellemezve, hogy az (5E)—(16S )-13,14,-didehidro-16,20-dinietil-3-oxaθθ -18,18,19,19-tetradehid ro-6a-kar baprosztaglandin-12 alkoholos oldatát és ű-ciklodextrin vízzel készült oldatát 25 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, keverés közben, reagáltatjuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16S)-13,14-didehidro-la,lb-dihomo-16,20-dimetil-3-oxa-18,18,19,19- tetradehidro-6a- kar bapro8ztaglandin-l2-$-ciklodextr in-zárvány vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy az (5E)-(16S)-13,14-didehidro-la,lb-dihomo-16,20-dimetil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-l2 alkoholos oldatát 25 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten β-ciklodextrin vizes oldatával reagáltatjuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E>-(16S)-13,14,18,18,19,19-hexadehidro-16,20-dimetil-6a-karbaprosztaglandin-l2-j3-ciklodextrin-zárványvegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy az (5E)-(16S)-13,14,18,18,19,19-hexadehidro-16,20-dimetil-6a-karbaprosztaglandin-12 alkoholos oldatát 25 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten /3-ciklodextrin vizes oldatával reagáltatjuk.
  7. 7. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képlelű vegyületet, ahol a helyettesitők jelentése az 1. igénypontban megadott, gyógyászatiig elfogadható vivőanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként (5E)-(16RS)-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-l2-0ciklodextrin-zárványvegyületet tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a gyógyszertechnológiéban szokásosan alkalmazott segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
  9. 9. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan 5 gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként (5E)-(16S)-13,14-didehidro-' 6,20-dimetil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-l2-/5-ciklodextrin-zárványvegyületet tartalmaznak, azzal jelleIq mezve, hogy a hatóanyagot a gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
  10. 10. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan
    15 gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek h rlóanyagként (5E)-(16S)-13,14-didehidro-'a,lb-dihonio-16,20-dimetil-3-oxa-18,18,19,19-!.et.radehidro-6a-karbaprosztaglandin-l2-/}-''.iklodextrin-zérványvegyületet tartalmaznak,
    2q azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a gyógyszerlechnológiában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
  11. 11. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan
    25 gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hitóanyagként (5E)-(16S)-13,14,18,18,19,19-hexadehid ro-16,20-dimetil-6a-kar baprosz tagit ndin-l2-/i-ciklodextrin~zárványvegyületet tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy a ható3q anyagot a gyógyszertechnológiéban szokásosan alkalmazott segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU871916A 1986-03-07 1987-03-09 Process for production of cyclodextrin inclusion compounds of carbocyclin derivatives and medical compositions containing them HU198906B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3608088A DE3608088C2 (de) 1986-03-07 1986-03-07 Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten
PCT/DE1987/000106 WO1987005294A1 (fr) 1986-03-07 1987-03-09 Cyclodextrineclathrates de derives de carbacycline et leur utilisation comme medicaments

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT45484A HUT45484A (en) 1988-07-28
HU198906B true HU198906B (en) 1989-12-28

Family

ID=6296073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU871916A HU198906B (en) 1986-03-07 1987-03-09 Process for production of cyclodextrin inclusion compounds of carbocyclin derivatives and medical compositions containing them

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4886788A (hu)
EP (1) EP0259468B1 (hu)
JP (2) JPH07107020B2 (hu)
AT (1) AT397084B (hu)
AU (2) AU6988687A (hu)
CA (1) CA1309087C (hu)
CH (1) CH672313A5 (hu)
CS (1) CS270558B2 (hu)
DD (1) DD258942A5 (hu)
DE (3) DE3608088C2 (hu)
ES (1) ES2004543A6 (hu)
FI (1) FI92388C (hu)
GB (2) GB2189783A (hu)
GR (1) GR870363B (hu)
HU (1) HU198906B (hu)
IE (1) IE59760B1 (hu)
IL (1) IL81802A (hu)
NO (1) NO173440C (hu)
NZ (1) NZ219508A (hu)
SU (1) SU1632371A3 (hu)
WO (1) WO1987005294A1 (hu)
ZA (1) ZA871663B (hu)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4663316A (en) * 1985-06-28 1987-05-05 Warner-Lambert Company Antibiotic clathrates and pharmaceutical compositions thereof
DE3608088C2 (de) * 1986-03-07 1995-11-16 Schering Ag Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten
DE3740838A1 (de) * 1987-11-27 1989-06-08 Schering Ag Cyclodextrinclathrate von 5-cyano-prostacyclinderivaten und ihre verwendung als arzneimittel
DE69019431T2 (de) * 1989-07-27 1995-09-14 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk Verwendung von 15-Keto-Prostansäure-Derivaten zur Herstellung eines Medikaments für die Verbesserung der Ausscheidung des Kaliumions.
DE3933523A1 (de) * 1989-10-05 1991-04-11 Schering Ag Antimetastatisch wirkende mittel
DE4010355A1 (de) * 1990-03-28 1991-10-02 Schering Ag Bicyclo(3.3.0)octan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
DE4104606C1 (hu) * 1991-02-12 1992-10-15 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De
US5221735A (en) * 1991-02-25 1993-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclodextrin-polyene inclusion complexes
DE4135193C1 (hu) * 1991-10-22 1993-03-11 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De
US6103403A (en) * 1997-05-15 2000-08-15 University Of Kentucky Research Foundation Intellectual Property Development Clathrate structure for electronic and electro-optic applications
DE19808634A1 (de) * 1998-02-24 1999-08-26 Schering Ag Mantel für eine pharmazeutische Zusammensetzung
DE19828881A1 (de) * 1998-06-22 1999-12-23 Schering Ag Oxidationsinhibitor bei Prostan-Derivaten
DE10225551A1 (de) * 2002-06-06 2003-12-24 Schering Ag Verwendung von oral verfügbaren Prostacyclinderivaten für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die mit Knochenmarködemen assoziiert sind
MY144968A (en) * 2005-04-11 2011-11-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
AR053710A1 (es) * 2005-04-11 2007-05-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos espiroheterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos
LT1976828T (lt) 2005-12-29 2017-04-25 Celtaxsys, Inc. Diamino dariniai, kaip leukotrieno a4 hidrolazės inhibitoriai
JPWO2008018592A1 (ja) * 2006-08-11 2010-01-07 大正製薬株式会社 プロスタグランジン誘導体含有外用剤
CL2007002953A1 (es) * 2006-10-12 2008-02-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de espiro-oxindol; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto en el tratamiento del dolor, cancer, prurito, hiperplasia prostatica benigna, hipercolesterolemia.
AR063280A1 (es) 2006-10-12 2009-01-21 Xenon Pharmaceuticals Inc Uso de compuestos de espiro-oxindol como agentes terapeuticos
CA2741029A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
CA2741024A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
US20110086899A1 (en) * 2009-10-14 2011-04-14 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for oral administration
NZ599334A (en) 2009-10-14 2014-03-28 Xenon Pharmaceuticals Inc Synthetic methods for spiro-oxindole compounds
RU2596488C2 (ru) 2010-02-26 2016-09-10 Ксенон Фармасьютикалз Инк. Фармацевтические композиции спиро-оксиндольного соединения для местного введения и их применение в качестве терапевтических агентов
EA201491854A1 (ru) 2012-04-12 2015-03-31 Ксенон Фармасьютикалз Инк. Асимметрический синтез соединений спирооксиндола, полезных в качестве терапевтических средств
BR112015022226A2 (pt) 2013-03-14 2017-07-18 Celtaxsys Inc inibidores de leucotrieno a4 hidrolase
US9682033B2 (en) 2015-02-05 2017-06-20 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Methods of treating postherpetic neuralgia with a topical formulation of a spiro-oxindole compound
WO2017218920A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Asymmetric synthesis of funapide
WO2018107153A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Celtaxsys, Inc. Inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
US10385007B2 (en) 2016-12-09 2019-08-20 Celtaxsys, Inc. Monamine and monoamine derivatives as inhibitors of leukotriene A4 hydrolase
EP3551608A1 (en) 2016-12-09 2019-10-16 Celtaxsys Inc. Pendant amines and derivatives as inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
HU231212B1 (hu) * 2018-04-16 2021-11-29 CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. Eljárás iloprost előállítására
RU2741848C1 (ru) * 2019-03-16 2021-01-29 Иванова Мария Ивановна Способ получения клатратных комплексов летучих веществ
CN117881648A (zh) * 2021-09-13 2024-04-12 富士胶片株式会社 双环烷烃化合物的包合物的制造方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS503362B1 (hu) * 1970-06-10 1975-02-04
AU476695B2 (en) * 1974-01-15 1975-07-17 Ono Pharmaceutical Co. Ltd Clathrate prostaglandins and compositions containing same
HU179141B (hu) * 1977-09-23 1982-08-28
IT1113341B (it) * 1978-03-31 1986-01-20 Ono Pharmaceutical Co Analoghi della 6,9-metano-pgi2
DE2845770A1 (de) * 1978-10-19 1980-04-30 Schering Ag Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2950027A1 (de) * 1979-12-10 1981-06-11 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin 9-chlor-prostaglandinderivate, verfahren zur herstellung und verwendung als arzneimittel
JPS56150039A (en) * 1980-04-22 1981-11-20 Sankyo Co Ltd Clathrate compound of prostacycline derivative
DE3126924A1 (de) * 1981-07-03 1983-01-20 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen 9-fluor-prostaglandinderivate, verfahren zur herstellung und verwendung als arzneimittel
JPS5818357A (ja) * 1981-07-28 1983-02-02 Ono Pharmaceut Co Ltd ６，９−メタノ−ｐｇｉ↓２及び６，９−メタノ−ｐｇｉ↓２類似化合物の安定化組成物及びその製造方法
JPS58116423A (ja) * 1981-12-28 1983-07-11 Sumitomo Chem Co Ltd メタノプロスタサイクリン製剤組成物
JPS58192821A (ja) * 1982-04-30 1983-11-10 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 脳神経細胞の酸素欠乏性疾患の治療剤
JPS58216140A (ja) * 1982-05-28 1983-12-15 メイ・アンド・ベイカ−・リミテツド 新規なプロスタグランジン類似体
JPS59141536A (ja) * 1983-02-01 1984-08-14 Sumitomo Chem Co Ltd 新規ビシクロオクタン誘導体
DE3306123A1 (de) * 1983-02-18 1984-09-06 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
FR2547818B1 (fr) * 1983-05-24 1986-09-05 May & Baker Ltd Nouveaux analogues de prostaglandines, leur preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et les intermediaires-cles pour les preparer
DE3405181A1 (de) * 1984-02-10 1985-08-22 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPS6144819A (ja) * 1984-08-09 1986-03-04 Sagami Chem Res Center プロスタグランジンｉ２類縁化合物を含有する循環改善作用を有する薬剤
EP0171992B1 (en) * 1984-08-09 1990-06-06 Mitsubishi Kasei Corporation Pharmaceuticals containing prostaglandin i2
JPS6216A (ja) * 1985-03-19 1987-01-06 Sankyo Co Ltd カルバサイクリン類及びこれを有効成分とする抗潰瘍剤
DE3608088C2 (de) * 1986-03-07 1995-11-16 Schering Ag Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten

Also Published As

Publication number Publication date
GB2189783A (en) 1987-11-04
GB2199031B (en) 1990-01-10
DE3608088A1 (de) 1987-09-10
FI874406A0 (fi) 1987-10-07
FI92388C (fi) 1994-11-10
JPH07107020B2 (ja) 1995-11-15
GB8725695D0 (en) 1987-12-09
NO874632D0 (no) 1987-11-06
GR870363B (en) 1987-06-30
NZ219508A (en) 1990-08-28
HUT45484A (en) 1988-07-28
IL81802A0 (en) 1987-10-20
US4886788A (en) 1989-12-12
CS270558B2 (en) 1990-07-12
NO874632L (no) 1987-11-06
FI874406A7 (fi) 1987-10-07
JP2634787B2 (ja) 1997-07-30
IE870586L (en) 1987-09-07
CA1309087C (en) 1992-10-20
DE3790121D2 (en) 1988-03-10
JPS63502665A (ja) 1988-10-06
AU609390B2 (en) 1991-05-02
FI92388B (fi) 1994-07-29
AT397084B (de) 1994-01-25
WO1987005294A1 (fr) 1987-09-11
SU1632371A3 (ru) 1991-02-28
DE3770085D1 (de) 1991-06-20
IE59760B1 (en) 1994-03-23
NO173440B (no) 1993-09-06
DD258942A5 (de) 1988-08-10
CH672313A5 (hu) 1989-11-15
AU6988687A (en) 1987-09-10
ES2004543A6 (es) 1989-01-16
AU7160987A (en) 1987-09-28
NO173440C (no) 1993-12-15
CS151187A2 (en) 1989-11-14
GB2199031A (en) 1988-06-29
ATA900787A (de) 1993-06-15
IL81802A (en) 1991-07-18
EP0259468B1 (de) 1991-05-15
JPH08193046A (ja) 1996-07-30
DE3608088C2 (de) 1995-11-16
ZA871663B (en) 1987-08-28
GB8704982D0 (en) 1987-04-08
EP0259468A1 (de) 1988-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU198906B (en) Process for production of cyclodextrin inclusion compounds of carbocyclin derivatives and medical compositions containing them
US4054736A (en) Clathrate compounds of prostaglandins or their analogues with cyclodextrin
US5004752A (en) Novel 9-haloprostaglandins, processes for their preparation, and their use as medicinal agents
CA1264320A (en) Prostaglandin analogues, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IE49902B1 (en) 4-substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione compounds,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
JPS591258B2 (ja) ジフエニルスルホキシド誘導体の製造方法
JPS6228937B2 (hu)
FR2482097A1 (fr) Analogues de la prostaglandine e1 et compositions pharmaceutiques les contenant
JPH09501943A (ja) 新規９−クロル−プロスタグランジン−誘導体
JPS58164512A (ja) プロスタグランジン類似化合物を有効成分として含有する肝臓疾患治療剤
JP2579193B2 (ja) １６，１６−ジフルオロ−１５−オキソ−１５−デオキシｐｇｅ誘導体
US4552875A (en) Novel carbacyclinamides, their preparation and use as medicinal agents
JPS62501561A (ja) ９−ハロゲンプロスタグランジン−クラスレイト及びその医薬品としての使用
CH644101A5 (fr) Analogues de la prostaglandine e(1) et compositions pharmaceutiques les contenant.
HU191150B (en) Process for producing new prostacycline derivatives
JPH05503713A (ja) ９―ハロゲン―１１β―ヒドロキシ―プロスタグランジン誘導体、その製造法および医薬品としてのその使用
US4867737A (en) Derivatives of 4-phenyl-4-oxo-2-butenoic acid their preparation process, their use as medicaments and compositions containing them
JPS62120375A (ja) チアゾリジン誘導体、その製法および医薬組成物
HU196175B (en) Process for production of carbocyclins and medical compounds containing them
US4405810A (en) 7-Aryl-hept-5-ynoic acids and derivatives thereof
US4735965A (en) 7-oxo-PGI2 -ephedrine salts and their pharmaceutical compositions and methods
JPH0643413B2 (ja) ７−オキソ−プロスタサイクリン誘導体、その製法および医薬組成物
DK169432B1 (da) Cyklodextrinclathrater af carbacyklinderivater
HU206317B (en) Process for producing carbacyclines and pharmaceutical compositions containing them
CA1280112C (en) Prostaglandin i2 analogue and pharmaceutical containing the same

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628