HU197566B - Process for producing 2-benzimidazolyl-alkyl-thiosulfinyl and -sulfonyl derivatives and pharmaceuticals comprising same as active ingredient - Google Patents
Process for producing 2-benzimidazolyl-alkyl-thiosulfinyl and -sulfonyl derivatives and pharmaceuticals comprising same as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU197566B HU197566B HU87137A HU13787A HU197566B HU 197566 B HU197566 B HU 197566B HU 87137 A HU87137 A HU 87137A HU 13787 A HU13787 A HU 13787A HU 197566 B HU197566 B HU 197566B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- compound
- alkyl
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 40
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 102
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- -1 pyridyl compound Chemical class 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 8
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical group [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 2
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 43
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- AGTHQQZHEBRMJM-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylsulfinylmethyl)-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1CS(=O)C1=CC=CC=N1 AGTHQQZHEBRMJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 235000008247 Echinochloa frumentacea Nutrition 0.000 description 5
- 240000004072 Panicum sumatrense Species 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- TZWARUAGLACBEW-UHFFFAOYSA-N [3-methyl-2-(pyridin-2-ylsulfinylmethyl)benzimidazol-5-yl]-phenylmethanone Chemical compound N=1C2=CC=C(C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=C2N(C)C=1CS(=O)C1=CC=CC=N1 TZWARUAGLACBEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- YUMLCCPUFPMTEI-UHFFFAOYSA-N phenyl-[2-(pyridin-2-ylsulfinylmethyl)-3h-benzimidazol-5-yl]methanone Chemical compound C=1C=C2N=C(CS(=O)C=3N=CC=CC=3)NC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 YUMLCCPUFPMTEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXCOGDYOZQGGMK-UHFFFAOYSA-N (3,4-diaminophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 RXCOGDYOZQGGMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXPXXPJORACKKN-UHFFFAOYSA-N (5,6-dimethyl-1h-benzimidazol-2-yl)methanethiol Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC2=C1NC(CS)=N2 PXPXXPJORACKKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SPMLMLQATWNZEE-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(CCl)=NC2=C1 SPMLMLQATWNZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIFYQOSFMFKAAA-UHFFFAOYSA-N 2-(pyrimidin-2-ylsulfanylmethyl)-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1CSC1=NC=CC=N1 ZIFYQOSFMFKAAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGJFLPNTKLFHMW-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylsulfanylacetic acid Chemical compound OC(=O)CSC1=CC=CC=N1 IGJFLPNTKLFHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIJDNBHIZBRNSX-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethyl-2-(pyridin-2-ylsulfanylmethyl)-1h-benzimidazole Chemical compound N1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C1CSC1=CC=CC=N1 HIJDNBHIZBRNSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKXZKCKMHPDLFD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(pyridin-2-ylsulfanylmethyl)-1h-benzimidazole Chemical compound N1C2=CC(Cl)=CC=C2N=C1CSC1=CC=CC=N1 FKXZKCKMHPDLFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRHKACLUMZQBD-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-[(4-methylpyridin-2-yl)sulfanylmethyl]-1h-benzimidazole Chemical compound N1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1CSC1=CC(C)=CC=N1 MZRHKACLUMZQBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADEJKVPVKYWIKJ-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-2-(pyridin-2-ylsulfinylmethyl)-1h-benzimidazole Chemical compound N1C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2N=C1CS(=O)C1=CC=CC=N1 ADEJKVPVKYWIKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- YCBGWNSBVGWSQL-UHFFFAOYSA-N [1-methyl-2-(pyridin-2-ylsulfinylmethyl)benzimidazol-5-yl]-phenylmethanone Chemical compound N=1C2=CC(C(=O)C=3C=CC=CC=3)=CC=C2N(C)C=1CS(=O)C1=CC=CC=N1 YCBGWNSBVGWSQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- PVGYQKSMWHYJIQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-methylpyridin-2-yl)sulfanylacetate Chemical compound CCOC(=O)CSC1=CC(C)=CC=N1 PVGYQKSMWHYJIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004634 pharmacological analysis method Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- GBLKUQWHCVUFFE-UHFFFAOYSA-N phenyl-[2-(pyridin-2-ylsulfanylmethyl)-3h-benzimidazol-5-yl]methanone Chemical compound C=1C=C2N=C(CSC=3N=CC=CC=3)NC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 GBLKUQWHCVUFFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-thiol Chemical compound SC1=NC=CC=N1 HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 2-benzimidazol-alkil-tio-, -szulfinil- és -szulfonil-származékok és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítására — a képletben
X jelentése nitrogénatom vagy -C-R8 általános képletű csoport,
Y jelentése nitrogénatom vagy )N-*O képletű csoport,
Z jelentése kénatom, szulfinil- vagy szulfonilcsoport,
R, és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, nitro-, trifluor-metil-, 1—4 szénatomos alkoxi-,
1—5 szénatomos alkanoil- vagy benzoilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy -C(O)R10 általános képletű csoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom, metil- vagy hidroxilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom, metil- vagy nitrocsoport,
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
R8 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R10 jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport, azzal a megkötéssel, hogy
R5, R6 és R7 legalább egyike hidrogénatom; kivéve azt a vegyületet, amelyben X jelentése =CH- képletű csoport, Y jelentése nitrogénatom, Z jelentése kénatom és R,, R2, R3, R4, R5, Rg és R7 jelentése hidrogénatom-.
A találmány tárgyához tartozik a hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is.
Az (A) általános képletű ismert 2-benzimidazolil-tio- (vagy -szulfinil) -alkil-pirid in -származékok gyomorsav kiválasztást inhibitáló hatása jól ismert (lásd a 3 404 610 számú német szövetségi kőztársaságbeli közrebocsátási iratot, a 4 472 409 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást, a 0 074 341, a 0 045 200 és a 0 005 129 számú európai szabadalmi leírásokat); az (A) általános képletben n értéke 0 vagy 1.
A találmány szerinti eljárással előállított új (I) általános képletű vegyületek és e vegyületek sói alkalmazhatók emlősöknél, így humán kezelésben is gastrointestinális megbetegedések ellen, ezek megelőzésére valamint a sejtműködés védelmére.
Az (I) általános képletű vegyületeket az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő:
A eljárás
Egy (II) általános képletű benzimidazol-származékot egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletekben R,2
R7 jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos, Z, és Z2 csoport közül az egyik jelentése -SH csoport, a másik csoport jelentése egy leszakadó csoport, célszerűen halogénatom, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom, vagy reakcióképes észtercsoport, célszerűen acetil-oxi-, tozil-oxi- vagy mezil-oxi-csoport; vagy alkil-tio- vagy alkilszulfinil-csoport, célszerűen metil-tio- vagy metil-szulfinil-csoport.
A (II) általános képletű vegyületeknek (III) általános képletű vegyületekkel való reakcióját megfelelő oldószerben, például alkoholban, így metanolban vagy etanolban, ezen alkoholoknak vízzel való elegyében, vagy éterben, például tetrahidrofuránban hajtjuk végre. A műveletet célszerűen bázis jelenlétében végezzük; bázisként használhatunk szervetlen bázist, így nátrium-hidroxidot, nátrium-hidridet vagy szerves bázist, így például terc-amint. A reakció hőmérséklete —5°C és az elegy forráspontjának hőmérséklete között változhat.
Ezzel az eljárással olyan (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyek képletében X, Y és R, — R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott és Z jelentése kénatom.
B eljárás
E műveletnél olyan (II) és (III) általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelyek képletében X, R, — R7 jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos, Y jelentése N-»O képletű csoport, Z, jelentése -SH képletű csoport és Z2 jelentése hidrogénatom.
A reakciót célszerűen ecetsavanhidridben, 60°C és az elegy forráspontjának hőmérséklete között végezzük.
Ezzel az eljárással olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében X és R, — R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott, Y jelentése nitrogénatom és Z jelentése kénatom.
C eljárás
E művelet során egy (IV) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk; a képletekben X, Y, R,, R2, R5, Rs és R7 jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos, R,, jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil — célszerűen metil- vagy etilcsoport.
A C eljárást előnyösen szervetlen sav, így például sósav vagy polifoszforsav jelenlétében, mintegy 60°C és I5O°C közötti hőmérsékleten nitrogén-atmoszférában végezzük.
Ezzel az eljárással R3 és R4 helyében hidrogénatomot, Z helyében kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kapunk, a képletben X, Y, R,, R2, R5, Rfi és R7 jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos.
i eljárás
Egy Z helyében kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet — a képletben X, Y és R[ — R7 jelentése a fentiekben 3
-3197566 megadottal azonos — sztöchiometrikus menynyiségű oxidálószerrel oxidálunk; ily módon Z helyében szulfinilcsoportot. (S—*O) tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kapunk; a képletben X, Y és R, — R7 jelentése a fentiekben megadottal azonos.
A kénatomnak szulfinilcsoporttá való oxidációját célszerűen hidrogén-peroxiddal, persavval, így például m-klór-perbenzoesavval, salétromsavval, nátrium-perjodáttal, krómsavval, mangán-dioxiddal, klórral, brómmal vagy szulfuril-kloriddal végezhetjük. Oldószerként használhatunk ecetsavat, továbbá alkoholokat, így például metanolt vagy etanolt, klórozott oldószereket, mint például metilén-kloridot vagy kloroformot. Az oxidációt —70 és 50°C közötti hőmérsékleten, célszerűen —20 és 30°C közötti hőmérsékleten végezzük.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek optikai izomerek vagy racemátok formájában keletkeznek, a felhasznált kiindulási anyagtól és az eljárástól függően. Abban az esetben, ha R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő, két asszimetria-centrum lehet jelen; [(a) képletű csoport] ennek következtében racém elegyet kapunk, amit két, tiszta racemáttá különíthetünk el; az elkülönítést kromatográfiás eljárással vagy frakcionált kristályosítással végezhetjük. A kapott racemátokat optikailag aktív savak segítségével enantiomerekké választhatjuk szét; a kapott sókat az oldékonysági különbségek alapján, vagy optikailag aktív oldószerből végzett átkristályosítással illetőleg mikroorganizmusok segítségével választhatjuk szét.
ii eljárás
A Z helyében kénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket — a képletben X, Y és R, — R7 jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos — két-háromszoros mennyiségű oxidálószerrel kezelve olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben Z jelentése szulfonilcsoport. (O <—S—>0).
Oxidálószerként az i eljárásnál leírtakat alkalmazhatjuk. Az oxidációt szobahőmérsékleten vagy ennél magasabb, az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten végezhetjük.
iii eljárás
Az R2 és R3 helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános kcpletű vegyületeket — a képletben X, Y, Z, R, és R4 — R7 jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos — kénsav és salétromsav eleggyel nitráiva olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében R2 jelentése nitrocsoport, R3 jelentése hidrogénatom és X, Y, Z, R, és R4 — R7 jelentése a fentiekben megadottal azonos.
A nitrálást —5°C és 30°C közötti hőmérsékleten 1—6 óra alatt hajtjuk végre.
iv eljárás
Az R3 helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyü4 leteket — a képletben X, Y, Z, R,, R2 és R4 — R7 jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos — az R3 helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből kiinduva állítjuk elő — a képletben a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadottal azonos.E kiindulási vegyületeket alkilezöszerrel,így például dimetil-szulfáttal,dimetil-formamiddal, dimetil-acetáttal vagy alkil-halogeniddel, célszerűen alkil-kloriddal, alki 1-jodiddal vagy -bromiddal alkilezhetjük.
Az alkilezést megfelelő oldószerben, így például alkoholban, mint például metanolban vagy etanolban végezzük; oldószerként alkalmazhatunk ketonokat, így például dimet 1-acetont; továbbá ezen alkoholoknak és acetonoknak vízzel való elegyét; valamint közömbös oldószert, így például toluolt, vagy eprotonos oldószert, mint dimetii-formamidot. A reakciót előnyösen megfelelő bázisban végezzük (kivéve azt az esetet, amikor oldószerként dimetii-formamidot vagy dimetilacetált használunk), bázisként használhatunk szervetlen bázist, így káiium-hidroxidot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, vagy valamely szerves bázist, így például tercier-amint.
Az alkilezést szobahőmérsékleten vagy ennél magasabb hőmérsékleten végezzük (egészen az oldószer forráspontjának hőmérsékletéig felmehetünk), mintegy 2—24 óra alatt.
A műveletet végezhetjük két fázisos rendszerben is, ekkor az alkilezéshez fázistranszíer-katalizátort, így például kvaterner ammóniumsót, célszerűen tetrabutil-ammónium-szulfátot alkalmazunk.
Azoknál a vegyületeknél, amelyek képletében R, jelentése R2 jelentésétől eltérő, két szerkezeti izomer képződik, ezen izomereket frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással különíthetjük el.
v eljárás
Az R3 helyében -CO-R10 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket — a képletben X, Y, Z, R,, R2, R4 — R,o jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos — az R3 helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből kiindulva (e képletben X, Y, Z, Rt, R2, R4-R7 jelentése a fentiekben megadottal azonos) állíthatjuk elő. E vegyületeket (VI) általános képletű vegyületekkel — a képletben R,o jelentése a fentiekben megadottal azonos — reagáltatjuk.
E reakciót megfelelő oldószerben, így például ketonban, mint dimetil-ketonban, éterben, így például tetrahidrofuránban, ketonoknak vízzel való elegyében, továbbá klórozott oldószerben, igy például metilén-kloridban vagy aprotonos poláros oldószerben, így például dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban végezzük. A műveletet előnyösen megfelelő bázis jelenlétében végezzük; bázisként használhatunk szervetlen bá-4197566 zist, így nátrium-hidridet, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot vagy szerves bázist, például 'trietil-amint. A célszerű reakcióhőmérséklet 15 és 35°C között van, a reakcióidő 1—24 óra.
Azokat a vegyületeket, amelyek képletében R, jelentése R2 jelentésétől eltérő, két szerkezeti izomer formájában kapjuk, az izomereket frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással különítjük el egymástól.
A reakciókörülményektől és a kiindulási anyagoktól függően az (1) általános képletű vegyületeket szabad bázis vagy só formájában kapjuk. A kapott sót bázis, így például alkálifém-karbonátok vagy ioncserélő anyagok segítségével szabad bázissá alakíthatjuk át. A szabad bázist szervetlen vagy szerves sav segítségével sóvá alakíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen az A eljárással állítjuk elő; a kapott szulfidvegyületeket az i és ii eljárással szulfoxiddá oxidálhatjuk; az utólagos alkilezést vagy acilezést a iv, illetőleg az v eljárással végezhetjük el.
A (II), (III), (IV) és (V) általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert vegyületekből, ismert eljárással állíthatók elő. így például a (II) általános képletű vegyületeket (IV) általános képletű vegyületekből kiindulva, ezen vegyületeket alía-merkapto-alkánsavakkal reagáltatva állíthatjuk elő [Milner E. S. jun.,. Synder S. és Joullié M.M: J. Chem. Soc. 4151 (1964); Lochou P. és Schoenieber J.: Tetrahedron 32, 2023 (1976) ]; vagy másik megoldásként a (II) általános képletű vegyületek előállíthatok alfa-hidroxi-alkánsavakkal való reakcióval; és az ezt követően, tozil-kloriddal, mezil-kloriddal vagy tionil-kloriddal végzett kezeléssel [Siegart W.R. és DayA.R.: J. Am. Chem. Soc. 79,4391 (1957)].
Az (V) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy (III) általános képletű vegyületeket tio-glikolsavval vagy tio-glikolsav-alkil-észterrel reagáltatunk az esetben, ha Z2 jelentése leszakadó csoport — ahogy ezt az A eljárásnál említettük, vagy Z2 jelentése hidrogénatom, ez utóbbi esetben Y jelentése N — O csoport. ]Hershenson
F. M. és Bauer L.; J. Org. Chem. 34, 655 (1969)]. Az (V) általános képletű vegyületek előállíthatok Z2 helyében SH képletű csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületekből kiindulva is, ez esetben a vegyületeket klór-ecetkav-alkil-észterrel vagy bróm-ecetsav-alkil-észterrel kell reagáltatni bázikus közegben.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik.
1. Példa
A eljárás:
2-(2-benzimidazolil-metil-tio) - pirimidin előállítása
10,0 g (0,06 mól) 2-któr-metil-benzimidazolt adunk 6,7 g (0,06 mól) 2-merkapto-piri6 midinnek és 2,4 g (0,06 mól) nátrium-hidroxidnak 200 ml etanollal és 20 ml vizzel készült elegyéhez. Az elegyet visszafolyató hütő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk, majd az etanolt ledesztilláljuk. A maradékot 50 ml vízzel felvesszük, háromszor 50—50 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd 40 ml térfogatra betöményítjük; ebből 10,2 g (70%) cím szerinti vegyület kristályosodik ki.
Op.; 154 955°C.
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az
1. és 2. táblázatban felsorolt vegyületeket.
2—18. és 21 —26. példák
Az 1. és 2. táblázatban szereplő, 2—12,
14—18. és 21 26. számú példák vegyületeit az A vagy a C eljárással állítottuk elő. A 6 —
10. és 21 —26. számú példák vegyületeit a B eljárással is előállítottuk.
6. Példa
B eljárás
5,6-dimetil-2-(2-piridil-tio - metil)-benzimidazol előállítása
3,84 g (0,02 mól) 5,6-dimetil-2-merkaptometil-benzimidazolt és 1,9 g (0,02 mól) piridin-N-oxidot 50 ml ecetsavanhidridben 100°C hőmérsékleten 4 óra hosszat hőkezelünk. Ezt követően az ecetsavanhidridet lepároljuk, a maradékot acetonnal felvesszük, az elegyet szűrjük, majd 20 ml-re betöményítjük. Ebből az oldatból 2,6 g (48%) cím szerinti vegyület kristályosodik ki. Az A eljárásnál kapott vegyülettel azonos terméket kapunk; az azonosítási adatokat az 1. és 2. táblázat tartalmazza.
10. Példa
C eljárás
5-benzoil-2-(2-piridil-tio-metiI) - benzimidazol előállítása
8,45 g 2-(2-piridil-tio)-ecetsavat (0,05mól) és 10,6 g 4-benzoil-l,2 - fenilén - diamint (0,95 mól) 100 ml 4n sósavval elegyítünk és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 napig forraljuk. Ezt követően az elegyet hagyjuk lehűlni, majd ammónia-oldattal semlegesítjük. Az oldatot 100—100 ml etil acetáttal háromszor extraháljuk, a szerves fáz st nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, má d 125 ml térfogatra betöményítjük. Ebből az oldatból 11,7 g (68%) cím szerinti vegyület kristályosodik ki. A kapott termék az A eljárással kapottal azonos; az azonosítási adatokat az 1. és 2. táblázat tartalmazza.
22. Példa
C eljárás
5-metoxi - 2-(4-metil-2-píridil-tio-metil)-benzimidazol előállítása
10,6 g 2- (4-metiI-2-piridil-tio)-ecetsavas-etil észtert (0,05 mól) és 8,8 g (0,05 mól)
4-metoxi-1,2-fenilén-diamin-sósavas sót 400 ml 6n sósavhoz adunk, az elegyet viszszafolyató hűtő alkalmazásával 2 napig hő5
-5197566 kezeljük. Az elegyet ezután hagyjuk lehűlni, majd ammónia oldattal semlegesítjük, 100— 100 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd 75 ml térfogatra betömé8 nyítjük. Ebből az oldatból 8,4 g (59%) cím szerinti vegyület kristályosodik ki.
Op.: 138— 140°C.
A jellemző adatokat az 1. és a 2. táblázat 5 foglalja össze.
1. táblázat
| (I | ) általános | képietíí | vegyületek jellemző adatai | ||||||||||
| (z | jelentese | kón.t tóm) | |||||||||||
| ?elda szama | X | Ύ | R2 | R3 | R, | *5 | O.p. °C | IR | (KBr) | cm'1 | |||
| 1 | =N- | =N— | -Π | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 154-145 | 750 | (bázis) | |
| 2 | =N- | =N- | -ll | -11 | -11 | -H | -ÜH | -H | -CH,CH,CH, | 234-236 | 740 | (bázis) | |
| 3 | =N- | =N- | -11 | -H | -H | -H | -ch3 | -H | -Cll3 | 164-167 | 750 | (bázis) | |
| 4 | =CH- | =N- | -H | -H | -H | -H | -H | -NO* | -11 | ,85-187 | 750; | 1340; | |
| 15,0 | (bázis) | ||||||||||||
| 5 | =CH- | =N- | -ch3 | -H | -H | -H | -11 | -H | -H | 133-135 | 755 | (bázis) | |
| 6 | «CH- | «Ν- | -ch3 | -ch3 | -H | -11 | -H | -H | -H | ,48-151 | 750 | (bázis) | |
| 7 | =CH- | =N-*O | -H | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 193-196 | 730 | (bázis) | |
| 8 | = CH- | =N- | -Cl | -H | -H | -H | -H | -H | -H | ,31-134 | 750 | (bázis) | |
| 9 | = CH- | =N- | -C1'3 | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 121-127 | 765 | (HC1) | |
| 10 | =C11- | CsíkCO- | -11 | -H | -H | -H | -H | -H | 129-134 | 760; | ,665 | (HC1) | |
| 1 1 | =CH- | =N- | CHjO- | -11 | -H | -H | -H | -H | -H | 136-145 | 770 | (ba'zis) | |
| 12 | =CH- | =N- | -H | -H | -H | -CH | , -H | -H | -H | 173-175 | 750 | (bázis) | |
| 14 | -é-CHj | «Ν- | c6h5co- | -ll | -ti | -H | -11 | -ch3 | -H | 69-73 | 730; | 1660 | (bázis) |
| 15 | c6h5co- | -11 | -11 | -11 | -11 | -H | -R | 103-108 | 750; | ,660 | (bázis) | ||
| 16 | =C-CHj | =N- | -H | -11 | “11 | -H | -H | -11 | ~H | ,33-137 | 740 | (bázis) | |
| 17 | =CH- | =N- | -R | -11 | -R | -11 | -R | -H | -CH3 | 147-150 | 740 | (bázis) | |
| 18 | =Cll- | =N- | -CP3 | -H | -H | -H | -H | -H | -ch3 | 87-92 | 810 | (bázis) | |
| 21 | =Cll- | C6ll5C0- | -H | -H | -H | -H | -H | -uh3 | ,65-168 | 825; | 1665 | (HC1) | |
| 22 | =CH~ | = N- | ch3o- | -H | -H | -H | -H | -H | -ch3 | 138-140 | 800 | (bázis) | |
| 23 | =CH- | =N- | ch3co- | -H | -H | -H | -H | -ll | -ch3 | 141-144 | 1695 | ; 840 | (HCl) |
| 24 | «CH- | «Ν- | -ch3 | -H | -H | -H | -H | -H | -ch3 | 139-141 | 810 | (bázis) | |
| 25 | =C1Í- | «Ν- | -ch3 | -ch3 | -H | -H | -H | -11 | -ch3 | 156-159 | 805 | (bázis) | |
| 26 | «CH- | =N- | -Cl | -H | -11 | -H | -ll | -H | -ch3 | 147-149 | 795 | (bázis) |
(I) általános
2. táblázat képietíí vegyületek jellemző adatai
Példa 2H NMR [l)MS0-d6] száma
| 1 | 8,64 | (d, 2H); | 7,58- | 7,10 (m, | 6H); 4,72 | (s, 2H) |
| 2 | 7,56- | 7,05 (m, | 4H); | 7,20 (é, | 2H); 6,01 | (s, 1H); |
| 4,64 | (s, 2H); | 2,43 | (t, 2H); | 1,58 (sext | 2H); | |
| 0,84 | (t, 311) | |||||
| 3 | 7,51 | (ra, 2H) ; | 7,14 | (m, 2H); | 6,89 (s, Γ | 8); |
| 6,52 | (é, 1H) | 5 4,67 | (s, 2H) | ; 2,34 (s, | 6H) | |
| 4 | 9,17 | (s, 1H); | 8,30 | (m, 1H); | 7,65-7,00 | (m, 6H); |
| 4,81 | (s, 2H) | |||||
| 5 | 10,53 | (é, 1H) | ; 8,47 | (d, 1H); | 7,70-6,94 | (m, 6H); |
| 4,70 | (s, 2H); | 2,39 | (s, 3H) | |||
| 6 | 8,46 | (d, 1H); | 7,75- | 7,05 (ra, | 5H); 6,05 | (é, 1H); |
| 4,62 | (s, 2H) | ; 2,27 | (s, 6H) | |||
| 7 | 8,45- | 6,90 (m, | 911); | 4,56 (s, | 2H) | |
| 8 | 8,47 | (d, 1H); | 7,70 | -7,00 (m, | 7H); 4,69 | (s, 2K) |
| 9 | 12,82 | (é, 1H) | 5 8,47 | (d, 1H); | 7,90-7,00 | (m, 6H) ; |
| 4,73 | (s, 2H) | |||||
| 10 | 12,75 | , (é, 111) | ; 8,46 | (d, 1H>; | 7,90-7,00 | (ra, 11H) |
| 4,73 | (s, 2H) | |||||
| 1 1 | 13,41 | (é, 111) | ; 8,48 | (d, IH); | 7,77-6,74 | (m, 6H) ; |
| 4,64 | (s, 211) | ; 3,76 | (s, 311) | |||
| 12 | 12,31 | (é, 1H) | ; 8,50 | (d, 1H); | 7,72-7,00 | (m, 7H); |
| 5,52 | (q, 1H); | 1,87 | (d, 3H) |
-6197565
2. táblázat (folyt,)
| Példa szama | XH | NMR | á [DMSO-d 6J | |||
| 13 | 12,00 | (é, | 1H) | ; 8,48 ( | d, 1H); 7,70-7,00 | |
| 4,73 | (s, | 2H) | ||||
| 14 | 9,00 | (θ', | 1H); | 8,17 | (s, | 1H); 7,87 (s, 1H); |
| 7,62 | (m, | 7H); | 7,33 | (s, | 1H); 4,71 (s, 2H); | |
| 2, 28 | (s, | 3H); | 2,22 | (s, | 3H) | |
| 15 | 8,30 | (d, | 1H) ; | 8,00 | (s, | 1H); 7,84-7,53 (m, |
| 7,12 | (m, | 1H); | 4,92 | (s, | 2H); 2,26 (s, 3H) | |
| 16 | 8,37 | (d, | 1H); | 7,61 | (é, | 1H); 7,52 (m, 3H); |
| 7,15 | (m, | 3H); | 4,74 | (s, | 2H); 2,22 (s, 3H) | |
| 1 7 | 10,15 | (e, | 1H) | 5 8,34 | (d, | 1H); 7,53 (m, 2H) |
| 7,21 | (m, | 3H); | 6,94 | (d, | 1H); 4,71 (s, 2H); | |
| 2,24 | (s, | 3H) | ||||
| 18 | 12,71 | (é, | 1H) | í 8,33 | (d, | 1H); 7,86 (s, 1H) |
| 7,69 | (d, | 1H) ; | 7,45 | (d, | 1H); 7,22 (s, 1H); | |
| 6,95 | (d, | 1H); | 4,71 | (s, | 2H); 2,24 (s, 3H) | |
| 21 | 10,40 | (é, | 1H) | 5 %32 | (d, | 1H); 7,97 (s, 1H) |
| 7,61 | (m, | 7H); | 7,18 | (s, | 1H); 6,90 (d, 1H); | |
| 4,75 | (s, | 2H) ; | 2,20 | (s, | 3H) | |
| 22 | 12,09 | (é, | 1H) | ;8,33 | (d, | 1H); 7,37 (d, 1H); |
| 7,23 | (s, | 1H); | 7,00 | (m, | 2H); 6,75 (d, 1H); | |
| 4,58 | (s, | 2H); | 3,76 | (s, | 3H); 2,26 (s, 3H) | |
| 23 | 12,50 | (é, | 1H) | ; 8,31 | (d, | 1H); 8,14 (s, 1H) |
| 7,79 | (d, | 1 H) ; | 7,55 | (d, | IH); 7,19 (s, 1H); | |
| 6,93 | (d, | 1H); | 4,68 | (s, | 2H); 2,58 (s, 3H) ; | |
| 2,23 | (s, | 3H) | ||||
| 24 | 11,74 | (á, | 1H) | ; 8,35 | (d, | 1H); 7,39 (η, 2H) |
| 7,22 | (s, | ni); | 6,97 | (ro, | 2H); 4,70 (s, 2H); | |
| 2,41 | (s, | 3H); | 2,24 | (s, | 3H) | |
| 25 | 10,13 | (d, | 1H) | í 8,33 | (d, | 1H); 7,29 (s, 2H) |
| 7,20 | (s, | 1H); | 6,92 | (s, | IH); 4,66 (s, 2H); | |
| 2,30 | (S, | 6H); | 2,24 | (s, | 3H) | |
| 26 | 10,70 | (é, | 1H) | ; 8,32 | (d, | 1H); 7,56 (m, 2H) |
| 7,19 | (m, | 2H); | 6,92 | (d, | IH); 4,70 (s, 2H); | |
| 2,23 | (.3, | 3H) |
27. Példa i eljárás
5-benzoil-2-(2 - piridil-szulfinil - metil) -benzimidazol előállítása
10,1 g (0,05 mól) 85%-os tisztaságú m-klór-peroxi-benzoesavat lassan —15°C hőmérsékleten 17,3 g (0,05 mól) 5-benzoil-2-(2-piridil-tio-metil)-benzimidazolnak 250 ml diklór-metánnal készült oldatához adagoljuk.
Az elegyet ezután —10°C alatti hőmérsékleten 30 percig kevertetjük, majd 100 ml nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist szűrjük, az oldószert lepároljuk, a maradékot acetonból átkristályositjuk. 12,0 g (66,5%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Op.: 142— 145°C.
Az azonosítási adatokat a 3. és 4. táb55 lázat tartalmazza.
3. táblázat
| z | helyében SO | csoportot | tartalmazó | (I) általános | képletű | ’-együletek | jellemző | adatai | |||||
| Példa szama | X | Y | R! | K3 | *, | Rs | r6 | R7 | Q.p. °c. | IR cm' | (KBr) -1 | ||
| 27 | =CH- | =N- | C.H.CO- -H | -H | -H | -H | -H | -H | 142-545 | 1660; | 1030 | (bázis) | |
| 28 | -CH- | «Ν- | -K | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 162-163 | 1040 | (bázis) | |
| 29 | «CH- | «Ν- | -H | -H | -H | -II | -H | -NOj | -H | 173-176 | 1530; 1050 | 1360 | (bázis) |
| 30 | «CH- | «Ν- | -cu3 | -Il | -H | -H | -H | -H | -H | 157-159 | 1030 | (bázis) | |
| 31 | «CH- | =N- | -CH, | , -ch3 | -H | -H | -H | -H | -H | 198-199 | 1025 | (bázis) |
-7197566
3. táblázat folytatása
| l’é Ida szama | X | Y | r2 | K= | Rs | Q.p. ’C | IR (KBr) | |||||
| cm | 1 * | |||||||||||
| 32 | =CH- | =N- | -Cl | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 176 | 1030 | (bázis) |
| 33 | =N- | “N- | -H | -H | -H | -H | -ch3 | -H | -CHj | 144-150 | 1050 | (bázis) |
| 34 | -CH- | =N- | -CF, | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 196-198 | 1030 | (bázis) |
| 35 | “CH- | =N- | -ch3o- | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 109-116 | 1035 | (bázis) |
| 36/37 | =CH- | “N- | -H | -H | -H | -CH3 | -H | -H | -H | 13-1-134 | 1040; | 1050 (bázis) |
| 38 | “CH- | N —z 0 | -H | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 181-183 | 1045 | (bázis) |
| 39 | “CH- | “N- | -H | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 173-175 | 1035 | (Hl) |
| 40 | =N- | “H- | -H | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 140-145 | 1065 | (bázis) |
| 41 | “C-CHj | “N- | C6HsCO- | -H | -H | -H | -H | -CHj | -H | 145-149 | 1655; | 1040 (bázis) |
| 42 | =Ó-CH, | =N- | c6hsco- | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 156-160 | 1650; | 1040 (HCI) |
| 43 | -C-CH, | »N- | -H | -H | -ll | -H | -H | -H | -H | 165-168 | 1020 | (bázis) |
| 44 | “C1I- | “N- | c6h5co- | -H | -H | -H | -H | -H | -CHj | 157-161 | 1655; | 1045 (HCI) |
| 46 | “CH- | “N- | -H | -H | -H | -H | -H | -H | -CH3 | 172-176 | 1055 | (HCI) |
| 47 | “CH- | =N- | -CFj | -H | -H | -H | -H | -H | -ch3 | 180-182 | 1045; | 1035 (bázis) |
| 49 | “CH- | “N- | -ch3o- | -H | -H | -H | -H | -H | -CHj | 130-135 | 1060 | (HCI) |
| 50 | =CH- | =N- | -CH3CO- | -H | -H | -H | -H | -H | -ch3 | 148-150 | 1675; | 1035 (bíízis) |
| 51 | “CH- | “N- | -ch3 | -H | -H | -H | -H | -H | -ch3 | 169-172 | 1060 | (HCI) |
| 52 | = CH- | =N- | -CU3 | -CHj | -H | -H | -H | -H | -CHj | 170-171 | 1020 | (bázis) |
| 53 | =CH- | “N- | -Cl | -H | -H | -H | -H | -H | -CHj | 146-149 | 1030 | (bázis) |
4. táblázat
Z helyében SO csoportot tartalmazó (I) általános ke'pletű vegyületek jellemző adatai
| Példa száma | XH NMR ő [DMSO-dej |
| 27 | 12,80 (é, 1H); 8,70 (d, 1H); 8,13-7,40 (m, 11H); 4,75 (d, 1H); 4,42 (d, 1H) |
| 28 | 12,50 (é, 1H); 8,69 (d, 1H); 8,10-7,70 (m, 2H); |
| 7,65-7,05 (m, 5H); 4,77 (d, 1H); 4,42 (d, 1H) | |
| 29 | 12,52 (é, 1H); 9,50 (d, 1H); 8,79 (q, 1H); 7,95 (d, 1H); 7,31 (m, 4H); 4,79 (d, 1H) 4,44 (d, 1H) 12,40 (e, 1H); 8,69 (d, 1H); 8,10-6,90 (m, 6H); 4,70 (d, 1H); 4,35 (d, 1H); 2,38 (s, 3H) |
| 30 | |
| 31 | 12,0 (é, 1H); 8,70 (q, 1H); 8,02 (m, 1H); 7,79 (q, 1H) ; 7,51 (m, 1H); 7,27 (s, 2H) 4,64 (d, 1H): 4,31 (d, 1H); 2,30 (s, 6H) |
| 32 | 12,65 (é, 1H); 8,69 (d, 1H); 8,10-7,45 (m, 5H); 7,17 (q, 1H); 4,70 (d, 1H); 4,36 (d, 1H) |
| 33 | 12.46 (e, 1H); 7,53 (m, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,19 (m, 2H); 4,66 (d, 1H); 4,49 (d, 1H); 2.46 (s, 6H) |
| 34 | 12,89 (e, 1H); 8,72 (d, 1H); 8,20-7,40 (m, 6H); 4,75 (d, 1H); 4,41 (d, 1H) |
| 35 | 12,33 (e, 1H); 8,69 (d, 1H); 8,12-6,74 (m, 6H); 4,67 (d, 1H); 4,32 (d, 1H); 3,76 (s, 3H) |
| 36 | 12,30 (é, 1H); 8,61 (d, 1H); 7,95-7,00 (m, 7H); 4,62 (q, 1H); 1,74 (d, 3H) |
12,30 (é, 1H); 8,55 (d, 1H); 7,90-7,28 (m, 7H);
4,95 (q, 1H); 1,58 (d, 3H)
12,41 (é, 1H); 8,43 (d, 1H); 7,68-7,00 (m, 7H); 4,94 (d, IH); 4,69 (d, 1H)
11,20 (á, 2H); 8,72 (d, 1H); 8,10-7,83 (m, 2H); 7,76-7,25 (m, 5H); 4,91 (d, 1H); 4,54 (d, 1H)
12,58 (é, 1H); 8,98 (d, 2H); 7,71 (d, 1H); 7,58-7,10 (m, 4H); 4,73 (d, 1H); 4,51 (d, 1H)
-8197566
4. táblázat (folyt.)
| 'él da :záma | XH | NMR | δ | DMSO-' | |||||
| 41 | 9,47 | (é, | 1H) ; | 8,39 | (s, | 1H) ; | 7,92 | (s, | 1H) ; |
| 7,84- | 7,40 | ι (m, | 8H); | 4,75 | í (d, | 1H); | 4,63 | (d, | |
| 2,37 | (s, | 3H); | 2,26 | (s, | 3H) | ||||
| 42 | 12,94 | (é, | 1H) ; | 8,57 | (d, | , 1H); | 7,93 | (s, | 1H); |
| 7,67 | (m, | 9H); | 4,77 | (d, | IH); | 4,66 | (d, | 1H); | |
| 2,43 | (s, | 3H) | |||||||
| 43 | 8,58 | (dd, | 1H); | 7,74 | (é, | , 1H) ; | 7,7 | 1-7, | 35 (m |
| 7,16 | (m, | 2H); | 4,73 | (d, | 1H); | 4,59 | (d, | 1H) ; | |
| 2,38 | (s, | 3H) | |||||||
| 44 | 8,54 | (d, | 1H); | 7,90 | (d, | 1H); | 7,63 | (m, | 9H); |
| 7,35 | (d, | 1H); | 4,73 | (d, | 1H); | 4,39 | (d, | 1H) ; | |
| 2,35 | (s, | 3H) | |||||||
| 46 | 12,52 | (á, | 1H) ; | 8,54 | (d, | , ih); | 7,58 | (m, | 3H); |
| 7,23 | (m, | 3H); | 4,72 | (d, | 1H); | 4,37 | (d, | 1H); | |
| 2,34 | (s, | 3H) | |||||||
| 47 | 9,82 | (é, | 1H) ; | 8,53 | (d, | 1H) ; | 7,89 | (s, | IH); |
| 7,72 | (d, | 1H); | 7,58 | (s, | 1H); | 7,47 | (d, | 1H); | |
| 7,34 | (d, | IH); | 4,74 | (d, | 1H); | 4,41 | (d, | 1H); | |
| 2,33 | (s, | 3H) | |||||||
| 49 | 12,24 | (e, | 1H) ; | 8,55 | (d, | , 1H); | 7,63 | (s, | 1H); |
| 7,37 | (m, | 2H); | 7,03 | (s, | 1H); | 6,82 | (d, | 1H) ; | |
| 4,63 | (d, | IH); | 4,28 | (d, | 1H); | 3,78 | (s, | 3H); | |
| 2,38 | (s, | 3H) | |||||||
| 50 | 12,85 | (é, | IH); | 8,54 | (d, | . 1H1; | 8,18 | (s, | 1H); |
| 7,83 | (d, | 1H) ; | 7,61 | (s, | 1H); | 7,56 | Cd, | 1H); | |
| 7,35 | (d, | 1H) ; | 4,74 | (d, | IH); | 4,40 | (d, | 1H) ; | |
| 2,62 | (s, | 3H); | 2,35 | (s, | 3H) | ||||
| 51 | 9,95 | (é, | 1H); | 8,56 | (d, | 1H); | 7,64 | (s, | 1H); |
| 7,37 | (m, | 3H); | 7,00 | (d, | 1H); | 4,64 | (d, | IH); | |
| 4,28 | (d, | IH); | 2,44 | (s, | 3H); | 2,38 | (s, | 3H) | |
| 52 | 12,33 | (á, | 1H) ; | 8,56 | (d, | , 1H); | 7,65 | (s, | 1H) ; |
| 7,36 | (d, | 1H) ; | 7,29 | (s, | 2H); | 4,61 | (d, | 1H); | |
| 4,26 | (d, | 1H); | 2,40 | (s, | 3H); | 2,31 | (s, | 6H) | |
| 53 | 12,63 | (é, | 1H); | 8,50 | (d. | , 1H); | 7,58 | (m, | 2H); |
| 7,49 | (s, | 111) ; | 7,29 | (d, | 1H) ; | 7,16 | (d, | 1H); | |
| 4,70 | (d, | 1H) ; | 4,36 | (d, | 1H) ; | 2,32 | (s, | 3H) |
28.-53. Példák
A 28.—53. példákban ismertetett vegyületek jellemző adatait a 3. és 4. táblázat foglalja össze, e vegyületeket a 27. példában leírtak szerint állítottuk elő.
A 36. és 37. példa szerinti vegyületek diasztereoizomerek. Szétválasztásuk nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel, eluensként vízmentes acetont alkalmazva, történt.
]3C NMR-spektrumok jellemző sávjai
| 36. példa | szerinti | vegyület: CH3: | 12,9; |
| CH: 58,3; | |||
| 37. példa | szerinti | vegyület: CH3: | 8,6; |
| CH: 57,6. |
54. Példa ii eljárás
5-klór - 2-(2-piridil-szuIfonil-metiI)-benz55 imidazol előállítása
5,7 g (0,028 mól) 85%-os tisztaságú mklór-peroxi-benzoesavat adunk 2,76 g [0,01 mól) 5-klór-2-(2-piridil-tio-metil)-benzimidazolnak 75 ml kloroformmal készült oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra 60 hosszat kevertetjük, majd 50 ml nátrium-karhonát-oldatot adunk az elegyhez: A szerves fázist dekantáljuk, nátrium-hidrogén-karbor át-oldattal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulíáttal szárítjuk. A szűrt oldatot bepá65 roljuk, a maradékot etil-acetátból átkristá9
-9197566 lyosítjuk; 2,55 g (83%) cím szeriiiti vegyületet kapunk.
Op.: 183— 186°C.
Az azonosítási adatokat az 5. és 6. táblázat foglalja össze.
55.-58. Példa
Az 5. és 6. táblázatban ismertetett 55.—58. példákhoz tartozó vegyületeket az 54. pék dában leírtak szerint állítottuk elő.
5. táblázat
Z helyében -SOa csoportot tartalmazó (1) általános képletei vegyületek azonosító adatai
| Példa száma | X | Y | Rí | R, | R> | IR (KBr) cm 1 | |||||
| r5- | *7 | O.p. *c | |||||||||
| 54 | -CH- | -N | -Cl | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 183-186 | 1305; 1165 |
| 55 | -CH- | -N- | -H | -H | -H | -H | -11 | -H | -H | 213 | 1330; 1170 |
| 56 | -CII- | H- | -ch3 | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 171-173 | 4320; 1165; 1160 |
| 57 | -Cll- | -CHj | -CHj | -H | -H | -H | -H | -H | 212-214 | 1305; 1165 | |
| 58 | -CH- | «Ν- | -H | -H | -H | -CHa | -H | -H | -H | 191-195 | 1325; 1165 |
6. táblázat
Z helyében -SO^ csoportot tartalmazó (I) általános képletei ______________________vegyületek_____azonosító___sdatai___________
Példa 'H NMR 5 [DMS0-d6] száma
12,30 (é, 1H); 8,84 (d, 1H); 8,20-7,48 (m, 5H);
7,19 (d, 1H); 5,14 (s, 2H)
12,63 (é, 1H); 8,88 (d, 1H); 8,25-7,70 (m, 3H); 7,49 (m, 2H); 7,17 (m, 2H); 5,10 (s, 2H)
12,42 (é, IH); 8,84 (d, 1H); 8,20-7,60 (m, 3H); 7,35 (m, 2H); 6,97 (d, 1H); 5,07 (s, 2H);
2,38 (s, 3H)
12,24 (é, 1H); 8,84 (d, 1H); 8,17-7,65 (m, 3H); 7,25 (s, 2H); 5,02 (s, 2H); 2,28 (s, 6H)
12,37 (é, 1H); 8,80 (d, 1H); 8,14-7,00 (m, 7H);
5,28 (q, 1H); 1,75 (d, 3H)
59. Példa iii eljárás
5-nitro-2-(2 - piridil-szulfinil-metil)-benzimidazol előállítása
2,57 g (0,01 mól) 2- (2-piridil - szulfinil-metil)-benzimidazolnak 20 ml tömény kénsavval készült és —5°C-ra lehűtött oldatához 2 ml 65%-os salétromsavnak és 3 ml koncentrált kénsavnak lehűtött elegyét adagoljuk oly módon, hogy az elegy hőmérséklete 0°C fölé ne emelkedjen. Az adagolás befejeződése után az elegyet egy óra hosszat kevertetjűk, majd jégre öntjük.
Az elegyet nátrium-hidroxiddal semlegesítjük 7,1-7,2 pH-ig, a keletkezett terméket leszűrjük, vízzel mossuk. Szárítás után 2,93 g (96%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Op.: 207—209°C.
A termék azonosítási adatait a 7. és a 8. táblázat ismerteti.
60. és 61. Példa iv eljárás 5Q 5-benzoil-l-metil-2-(2 - piridil-szulfiriit-metil)-benzimidazol és
6-benzoil-l-metil-2-(2-piridil-szulfinil-metil)-benzimidazol előállítása
3,61 g (0,01 mól) 5-benzoil-2-(2-piridil-szulfinil-metil-benzimidazolt, 0,40 g (0,01 55 mól) nátrium-hidroxidot és 2 ml (0,02 mól) dimetil-szulfátot 50 ml etanollal és 5 ml vízzel elegyítünk, az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 óra hosszat forraljuk. Az etanolt ledesztilláljuk, a maradékot vízzel 60 hígítjuk, kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepakoljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroform/metanol 99:1, majd kloroform/metanol 95:5 arányú elegyét alkalmazzuk. A végső frakciót etil-ace-10197566 tattal frakcionált kristályosításnak vetjük alá. Ily módon 0,47 g (12,5%) 5-benzoil-l-metil-2- (2-p ir idil-szüli in il - metil) - benzimidazol t op.: 174—177°C), valamint 1,5 g (40%) 6-benzoil-1 -metil-2-(2-piridil-szulfinil-metil) -benzimidazolt (op.: 181 — 183°C) kapunk.
A 60. és 61. példák szerinti vegyületek jellemző adatai a 7. és a 8. táblázat tartalmazza.
62. és 63. Példa v) eljárás
5-benzoil-l-etoxi-karbonil-2-(2 - piridil -szulfinil-metil-benzimidazol (62. példa) és 6-benzoil-l-etoxi-karbonil-2-(2-piridil-szulfinil-metil-benzimidazol (63. példa) előállítása
1,54 g klór-hangyasavas-etil - észtert (0,014 mól) 3,61 g 5-benzoil-2-(2-piridil-szulfinil-metil)-benzimidazolnak (0,01 mól) és
1,41 g (0,014 mól) trietil-aminnak 60 ml metilén-kloriddal készült elegyéhez adunk. Az elegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, híg nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk. A szerves fázist szárazra pároljuk, a maradékot gyors kromatográfiás módszerrel, eluálószerként etil-acetátot alkalmazva szétválasztjuk. Elsőként a 62. példa szerinti vegyü10 letet kapjuk (1,2 g, hozam: 27,7%), majd a 63. példa szerinti vegyületet kapjuk (1,6 g, hozam: 36, 36,9%).
A 62. és 63. példa vegyületeire vonatkozó azonosítási adatokat a 7. és 8. táblázat tar15 talmazza.
64. Példa
A 7. és 8. táblázatban szereplő 64. példa szerinti vegyületet a 60. és 61. példában lertak szerint állítjuk elő.
•’ύ
/. táblázat (I) általános képletű vegyületek jelemzo adatai
| Ki | |||||
| száma | X | Y | Z | Ra | |
| — | — | — | —------— | --------- | |
| 59 | CU- | =N- | ;s -t o | — No 2 | -H |
| 60 | cn- | H- | ) S —»0 | CfHsCO- | -H |
| 61 | CH- | =N- | -H | c6h5co- | |
| 62 | CH- | N- | )S —> 0 | c6h5co- | -H |
| 63 | CH- | N- | 's —> 0 | -H | C6H5CO- |
| 64 | CH- | N- | ► o | -H | -H |
| K3 | Ri, | Rs | Re | r7 | Eljárás | O.p. ’C | IR | (KBr) cm |
| ------- | --------- | —— | --------- | --------- | ---—— | —— | ||
| -H | -H | -H | -H | -H | iii | 20/-209 | 1515 1040 | ; 1345 |
| -CH3 | -H | -H | -H | -n | iv | 174-177 | 1660 | ; 1050 |
| -ch3 | H | -H | -H | -H | iv | 181-183 | 1650 | ; 1048 |
| -co2ch2ch. | -H | -H | -H | V | 154-155 | 1760 1055 | ; 1660 | |
| -co2ch2ch; | -H | -H | -H | V | 142-145 | 1760 1050 | ; 1650 | |
| -ch2ch3 | • H | -H | -H | -H | iv | 103-105 | 1040 |
8, táblázat (I) általános képletű vegyületek jellemző adatai
| Példa | ΧΗ NMR A [DMS0-d6 | |||
| szama | ||||
| 59 | 13,15 | ' (é, 1H) | ; 8,69 (d, H); 8,41 (s, 1H); | |
| 8,04 | (m, 2H); | 7,64 (m, 3H); 4,78 (d, IH); | ||
| 4,44 | (d, 1H) | |||
| 60 | 8,70 | (d, 1H); | 8,15-7,50 (ra, 11H); 4,93 (d, | 1H) |
| 4,62 | (d, 1H); | 3,85 (s, 3H) | ||
| 61 | 8,71 | (d, 1H); | 8,10-7,50 (ra, 11H); 4,96 (d, | 1H) |
| 4,63 | (d, 1H); | 3,83 (s, 3H) | ||
| 62 | 8,64 | (d, 1H); | 8,29-7,48 (ra, 11H); 5,17 (d, | 1H) |
| 4,71 | (d, 1H); | 4,53 (q, 2H) ; 1,46 (t, 3H) | ||
| 63 | 8,64 | (d, IH); | 8,32-7,48 (ra, 11H); 5,18 (d, | 1H) |
| 4,75 | (d, 1H); | 4,47 (q, 2H); 1,34 (t, 3H) | ||
| 64 | 8,71 | (d, 1H); | 8,15-7,16 (η, 7H); 4,83 (d, | 1H); |
| 4,52 | (d, 1H) ; | 4,31 (q, 211); 1,34 (t, 3H) |
-11197566
Gyomorsav szekrécióra kifejtett inhibitor hatás vizsgálata
A vizsgálatot Shay szerint végezzük [Shay H.; Komarov, S.A.; Feis, S.S.; Merange, D.; Grvenstein, M.; Siplet, H.: Gastroenterology, 5, 43 (1945) — Visscher, F.E.; Seay, P.H.; Taxelaar, A.P.; Veldkamp, W.; Vander Brook, M.J.: J. Pharmac. Exp. Ther., 110, 188 (1954) — „Animál Experiments in Pharmacological Analysis”, F.R. Domer; C.C. Thomas Pub, Springfield, Illinois, USA, 140, (1970).
A vizsgálatokhoz 200—250 g tömegű Wistar fajtájú hím patkányokat használunk; az állatok a vizsgálat előtti napon nem kapnak élelmet csak tetszés szerinti mennyiségű vizet. Minden csoportban legalább 4 állat van.
Az állatokat dietil-éterrel érzéstelenítjük, laporotomiát végzünk, a pylorust lekötjük, a hasi vágást bevarrjuk. A vizsgálati vegyü20 leteket, valamint a (kontrollként használt) vivőanyagot intraduodenálisan (i.d.) adjuk be a hasi vágás bevarrása előtt. Az első vizsgálatnál 40 mg/kg dózist adunk be, a máso5 dik vizsgálatnál megállapítjuk az ED50, azaz a hatásos dózis 50%-ának értékét. Vivőanyagként 5%-os vizes gumiarábikum-oldatot használunk (kétszer desztillált vizet alkalmazva).
A pyrolus lekötése után két órával, az állatokat prolongált anesthesiával (dietil-étert használva) elpusztítjuk, majd megmérjük a gyomorsav térfogatát, továbbá automatikus bürettával felszerelt pH mérő segítségével mérjük az összes sav mennyiségét. A kontrolinál mért értékekhez viszonyítva százalékban adjuk meg minden egyes vizsgált vegyü’etre vonatkoztatva a gyomorsav szekrécióra kifejtett inhibitor hatást.
A kapott eredményeket a 9. táblázat fog20 la Íja össze.
9. táblázat
Gyomorsav szekrécio'ra kifejtett inhibitor hatás vizsgálata'nál nyeit eredmények
| 7 Vizsgált vegyület | Gyomorsav (Dózis = | kiválasztat csökkenése %-ban 40 mg/kg, i.d.) | ED so (mg/kg, i.d.) |
| 1. példa sze- | 98 | 13 | |
| rinti vegyület 3, példa sze- | 88 | 16 | |
| rinti vegyület 4. példa sze- | 74 | 21 | |
| rinti vegyület 6. példa sze- | 92 | 19 | |
| rinti vegyület 7. példa sze- | 95 | 19 | |
| rinti vegyület 10. példa sze- | 93 | 14 | |
| rinti vegyület 27. példa sze- | 95 | 7 | |
| rinti vegyület 28. példa sze- | 90 | 8 | |
| rinti vegyület 29. példa sze- | 90 | 4 | |
| rinti vegyület 31. példa sze- | 96 | 15 | |
| rinti vegyület 32. példa sze- | 92 | 17 | |
| rinti vegyület 41. példa Sze- | 80 | 10 | |
| rinti vegyület 44. példa Sze- | 66 | 10 | |
| rinti vegyület 54. példa sze- | 70 | 24 | |
| rinti vegyület 60, példa sze- | 75 | 21 | |
| rinti vegyület 63. példa sze- | 81 | 15 | |
| rinti vegyület |
-12197566
Akut toxieitás vizsgálata egereken
A vizsgálatokat Litchíield és Wilcoxon szerint végeztük. [Litchfíeld J.T. és Wilcoxon
E.J.: J. Pharmacol. xp. Therap. 96, 19—113 (1949)].
A vizsgált vegyületeket 5%-os gumiarábikumnak kétszer desztillált vízzel készült ol22 datában szuszpendálva adjuk be. Az állatoknak 10 ml/kg szuszpenziót adunk be. Az 50%os letális dózis értékét (LD50) a fent hivatkozott módszer szerint számítjuk ki.
A vizsgálati eredmények egy részét a
10. táblázat foglalja össze.
10. táblázat
Akut toxieitási vizsgálatok eredménye
| Vizsgált vegyület | Állat neme | Orálisan mért LD50 (mg/kg) |
| 1. példa szerinti vegyület | σ | 3200 |
| 9 | 2700 | |
| 3. példa szerinti vegyület | CJ | >3200 |
| 9 | >3200 | |
| 27. példa szerinti vegyület | 9 | 3200 |
| 9 | 3200 | |
| 28. példa szerinti vegyület | 9 | 3200 |
| 9 | 3200 | |
| 29. példa szerinti vegyület | ö | 2400 |
| 9 | 2400 | |
| 31. példa szerinti vegyület | 9 | 76400 |
| 9 | >6400 |
A humán kezelésben alkalmazandó dózis értéke függ a beteg állapotától; a dózis értéke általában 30 és 60 mg/nap között változik. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket célszerűen tabletta, vagy injekció formájában adhatjuk be.
A készítmények előállítását az alábbi formulázási példákban mutatjuk be.
Tabletta előállítása mg-os tabletta összetétele:
27. példa szerinti vegyület 0,030 g
Laktóz 0,0342 g
Keményítő 0,030 g
Polivinil-pirrolidon 0,006 g
Mikrokristályos cellulóz 0,018 g
Kolloidális szilícium-dioxid 0,0012 g
Magnézium-sztearát 0 0006 g
ÖJJÖ g' mg-os tabletta összetétele:
27. példa szerinti vegyület 0,060 g.
Laktóz 0,0684 g
Keményítő 0,060 g
| Polivinil-pirrolidon | 0,012 | g |
| Mikrokristályos cellulóz | 0,036 | g |
| Kolloidális szilícium-dioxid | 0,0024 g | |
| Magnézium-sztearát | 0,0012 | g |
| w | g | |
| Injekció előállítása | ||
| 6 mg/ml-es injekció összetétele | ||
| 27. példa szerinti vegyület | 0,030 | g |
| Nátrium-klorid q.s. | 0,050 | g |
| Aszkorbinsav | 0,005 | g |
| Desztillált víz | 5 | ni |
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1) Eljárás az (I) általános képletű 2-benzimidazol-alkil-tio-, -szulfinil- és -szulfonil-származékok és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítására — a képletben ιX jelentése nitrogénatom vagy -C-Rg65 általános képletű csoport, 1-13197566Y jelentése nitrogénatom vagy^N-O képletű csoport,Z jelentése kénatom, szulfinil- vagy szulfonilcsoport,R, és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, nitro-, trifluor-metil-, 1—4 szénatomos aikoxi-, 1—5 szénatomos alkanoil- vagy benzoilcsoport,R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy -C(O)Rl0 általános képletű csoport,R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,R5 jelentése hidrogénatom, metil- vagy hidroxilcsoport,R6 jelentése hidrogénatom, metil- vagy nitrocsoport,R7 jelentése hidrogénatom vagy 1 — 4 szénatomos alkilcsoport,R8 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,Rio jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport azzal a megkötéssel, hogyR5, R6 és R7 legalább egyike hidrogénatom; kivéve azt a vegyületet, amelyben X jelentése =CH- képletű csoport, Y jelentése nitrogénatom, Z jelentése kénatom és R,, R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése hidrogénatom-, azzal jellemezve, hogya) Z helyében kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben X, Y, R,-R7 jelentése a tárgyi körben megadottal azonos, egy (II) általános képletű benzimidazol származékot egy (III) általános képletű pirimidínil- vagy piridil-származékkal reagáltatunk, a képletekben X, Y, R,-R7 jelentése a tárgyi körben megadottal azonos, Z, és Z2 közül az egyik csoport jelentése -SH csoport, a másik egy leszakadó csoport, célszerűen halogénatom, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom, vagy reakcióképes észtercsoport, célszerűen acetil-oxi-, tozil-oxi- vagy mezil-oxi-csoport; vagy alkil-tio-, vagy alkil-szulfinil-csoport, célszerűen metil-tio- vagy metil-szulfinil-csoport, vagyb) az Y helyében nitrogénatomot, Z helyében kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, a képletben X, R,-R7 jelentése a tárgyi körben megadottal azonos, egy (II) általános képletű benzimidazol-származékot egy (III) általános képletű pirimidínil- vagy piridil-származékkal reagáltatunk — a képletekben X, R,-R7 jelentése a tárgyi körben megadottal azonos,Y jelentése >N->0 csoport, Z, jelentése -SH csoport, Z2 jelentése hidrogénatom, vagyc) R3-és R4 helyében hidrogénatomot, Z helyében kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben X, Y, R,, R2, R5-R7 jelentése a tárgyi körben megadott — egy (IV) általános képletű benzol-származékot egy (V) általános 14 képletű pirimidínil- vagy piridil-származékkal reagáltatunk — a képletben X, Y, R,, R2, Rs, R6 és R7 jelentése a tárgyi körben megadottal azonos, R,, jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, célszerűen metilvagy etil-csoport, és kívánt esetbeni) Z helyében szulíinil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben X, Y, R,-R7 jelentése a tárgyi körben megadott — egy Z helyében kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet — a képletben X, Y, R,-R7 jelentése a fentiekben megadott — sztöchiometr kus mennyiségű oxidálószerrel, célszerűen hidrogén-peroxiddal, valamely persavval, célszerűen m-klór-perbenzoesavval, vagy salétromsavval, nátrium-meta-perjodáttal, krómsavval, mangán-dioxiddal, klórral, brómmal vagy szulfuril-kloriddal oxidálunk, vagy ii) Z helyében szulfonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben X, Y, R,-R7 jelentése a tárgyi körben megadott — egy Z helyében kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, X, Y, R,-R7 jelentése a tárgyi körben megadott, 2—3-szoros sztöchiometrikas mennyiségű oxidálószerrel, célszerűen h drogén-peroxiddal, valamely persavval, célszerűen m-klór-perbenzoesavval, vagy salétromsavval, nátrium-perjodáttal, krómsavval, rrangán-dioxiddal, klórral, brómmal vagy szulfuril-kloriddal oxidálunk, vagy iii) R2 helyében nitrocsoportot, R3 helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, a képletben X, Y, Z, R,, R4-R7 jelentése a tárgyi körben megadott — egy R2 és R3 helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet — a képletben X, Y, Z, R4-R7 jelentése a fentiekben megadott, kénsav és salétromsav elegyével nitrálunk, vagy iv) R3 helyében 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, a képletben X, Y, Z, R,, R2, R4-R7 jelentése a tárgyi körben megadott, egy R3 helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, a képletben X, Y, Z, R,, R2, R4-R7 jelentése a fentiekben megadott, alkilezőszerrel, célszerűen dimetil-szulfáttal, dimetil-formamíddal, dinetil-acetáttal vagy alkil-halogeniddel célszerűen alkil-kloridda 1, -bromiddal vagy -jodi Idái reagáltatunk, vagyv) R3 helyében -CO-R10 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben X, Y, Z, R|, R2, R4-R7 és Rl0 jelentése a tárgyi körben megadott — egy R3 helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, a képletben X, Y, Z, R,, R2, R4-R7 jelentése a fentiekben megadott, egy (VI) áh alános képletű vegyülettel, a képletben Rn jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatunk, majd a kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag megfelelő sóvá alakítjuk.-14197566
- 2) Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű benzimidazol-származékot, vagy e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóit, a képletben X, Y, Z, R,-R7 jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos, a gyógyászatban alkalmazott vivő- és segédanyagokkal elegyítve gyógyászati készítménnyé alakí5 tünk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8600695A FR2593178B1 (fr) | 1986-01-20 | 1986-01-20 | Derives de 2-benzimidazolylalkylthio (ou sulfinyle ou sulfonyle) leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT44781A HUT44781A (en) | 1988-04-28 |
| HU197566B true HU197566B (en) | 1989-04-28 |
Family
ID=9331254
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU87137A HU197566B (en) | 1986-01-20 | 1987-01-19 | Process for producing 2-benzimidazolyl-alkyl-thiosulfinyl and -sulfonyl derivatives and pharmaceuticals comprising same as active ingredient |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4791114A (hu) |
| EP (1) | EP0234980B1 (hu) |
| JP (1) | JPS62181274A (hu) |
| KR (1) | KR890002291B1 (hu) |
| CN (1) | CN1016060B (hu) |
| AT (1) | ATE80625T1 (hu) |
| AU (1) | AU587680B2 (hu) |
| BR (1) | BR8700191A (hu) |
| CA (1) | CA1296336C (hu) |
| DD (1) | DD259401A5 (hu) |
| DE (2) | DE3781703T2 (hu) |
| DK (1) | DK23887A (hu) |
| ES (1) | ES2003658A6 (hu) |
| FR (1) | FR2593178B1 (hu) |
| GR (2) | GR880300076T1 (hu) |
| HU (1) | HU197566B (hu) |
| NO (1) | NO170931C (hu) |
| PL (1) | PL154487B1 (hu) |
| PT (1) | PT84141B (hu) |
| SU (1) | SU1586513A3 (hu) |
| YU (1) | YU45932B (hu) |
| ZA (1) | ZA87343B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK8600939A (hu) * | 1985-03-05 | 1986-09-06 | ||
| SE8804628D0 (sv) * | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ab Haessle | New compounds |
| US6245913B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-06-12 | Wockhardt Europe Limited | Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole |
| ES2171116B1 (es) * | 2000-04-14 | 2003-08-01 | Esteve Quimica Sa | Procedimiento para la obtencion de derivados de (((piridil sustituido)metil)tio)bencimidazol. |
| GB0108592D0 (en) * | 2001-04-05 | 2001-05-23 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| AU2010235726B2 (en) * | 2009-04-09 | 2012-01-19 | Link Genomics, Inc. | Pyridine thio derivative, and pharmaceutical composition which contains same and has anti-Helicobacter pylori action |
| DK3186242T3 (da) | 2014-08-29 | 2021-12-20 | Tes Pharma S R L | Alfa-amino-beta-carboxymuconsyre-semialdehyd-decarboxylasehæmmere |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1234058A (hu) * | 1968-10-21 | 1971-06-03 | ||
| SE418966B (sv) * | 1974-02-18 | 1981-07-06 | Haessle Ab | Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan |
| US4045564A (en) * | 1974-02-18 | 1977-08-30 | Ab Hassle | Benzimidazole derivatives useful as gastric acid secretion inhibitors |
| US4619944A (en) * | 1981-06-01 | 1986-10-28 | Usv Pharmaceutical Corporation | Antihypertensive compounds |
-
1986
- 1986-01-20 FR FR8600695A patent/FR2593178B1/fr not_active Expired
-
1987
- 1987-01-15 US US07/003,442 patent/US4791114A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-16 BR BR8700191A patent/BR8700191A/pt not_active Application Discontinuation
- 1987-01-16 AU AU67621/87A patent/AU587680B2/en not_active Ceased
- 1987-01-16 DK DK023887A patent/DK23887A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-01-19 DD DD87299334A patent/DD259401A5/de unknown
- 1987-01-19 HU HU87137A patent/HU197566B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-01-19 YU YU6087A patent/YU45932B/sh unknown
- 1987-01-19 ES ES8700108A patent/ES2003658A6/es not_active Expired
- 1987-01-19 DE DE8787400112T patent/DE3781703T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-19 SU SU874028881A patent/SU1586513A3/ru active
- 1987-01-19 ZA ZA870343A patent/ZA87343B/xx unknown
- 1987-01-19 CA CA000527612A patent/CA1296336C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-19 AT AT87400112T patent/ATE80625T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-01-19 EP EP87400112A patent/EP0234980B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-19 DE DE198787400112T patent/DE234980T1/de active Pending
- 1987-01-19 PT PT84141A patent/PT84141B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-01-20 KR KR1019870000517A patent/KR890002291B1/ko not_active Expired
- 1987-01-20 NO NO870228A patent/NO170931C/no unknown
- 1987-01-20 JP JP62011195A patent/JPS62181274A/ja active Pending
- 1987-01-20 CN CN87100363A patent/CN1016060B/zh not_active Expired
- 1987-01-20 PL PL1987263733A patent/PL154487B1/pl unknown
-
1988
- 1988-12-16 GR GR88300076T patent/GR880300076T1/el unknown
-
1992
- 1992-10-29 GR GR920402430T patent/GR3006109T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4248880A (en) | Treatment of gastric ulcers with naphthimidazole derivatives | |
| HU195210B (en) | Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds as active substance | |
| JPS63146871A (ja) | ベンゾイミダゾ−ル誘導体 | |
| US4678802A (en) | 1-acylcarbamoyloxindole-3-carboxamides as antiinflammatory agents | |
| NO147879B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-substituerte benzimidazoler | |
| EP0283504A1 (en) | Compounds | |
| GB2177393A (en) | Benzimidazole derivatives | |
| JP2707936B2 (ja) | β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体 | |
| JPS6156168A (ja) | 新規化合物およびそれらの製造方法 | |
| HU197566B (en) | Process for producing 2-benzimidazolyl-alkyl-thiosulfinyl and -sulfonyl derivatives and pharmaceuticals comprising same as active ingredient | |
| JPH0434549B2 (hu) | ||
| US5326879A (en) | Indole derivatives | |
| JP2614756B2 (ja) | イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 | |
| US4192880A (en) | 2-Substituted benzimidazole compounds | |
| PT93677A (pt) | Peocesso para a preparacao de derivados de tio-uracilo e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JP2794640B2 (ja) | イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 | |
| JPH02273661A (ja) | 置換（キノリン―２―イル―メトキシ）フエニル―ｎ，ｎ’―スルホニル尿素類、それらの調製方法および薬物におけるそれらの使用 | |
| US4530843A (en) | Isoindole amidoxime derivatives | |
| JPH0377191B2 (hu) | ||
| JPS6216469A (ja) | ２−置換シクロヘプトイミダゾ−ル誘導体、抗潰瘍剤及びその製造方法 | |
| US4256753A (en) | 4-(2-Pyridylamino)phenylacetic acid derivatives | |
| JPS6233158A (ja) | ベンズイミダゾ−ル誘導体および抗潰瘍剤 | |
| JP2816974B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 | |
| JP2546850B2 (ja) | シクロプロピルメトキシ−２−メルカプトベンズイミダゾ−ル及びその製造法 | |
| JPH068283B2 (ja) | ベンズイミダゾ−ル誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |