HU197000B - Process for producing heterocyclically substituted indole derivatives and pharmaceuticals comprising same - Google Patents
Process for producing heterocyclically substituted indole derivatives and pharmaceuticals comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU197000B HU197000B HU863828A HU382886A HU197000B HU 197000 B HU197000 B HU 197000B HU 863828 A HU863828 A HU 863828A HU 382886 A HU382886 A HU 382886A HU 197000 B HU197000 B HU 197000B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- oxo
- tetrahydro
- methyl
- pyridazinyl
- dihydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 239000003814 drug Chemical class 0.000 title claims 2
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title description 2
- -1 hydroxy, aminocarbonyl Chemical group 0.000 claims description 70
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006783 Fischer indole synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 18
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- WMQUKDQWMMOHSA-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=NC=C1 WMQUKDQWMMOHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 4
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XMTUHSIIBGFSTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=NNC(=O)CC1 XMTUHSIIBGFSTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 3
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ABXGMGUHGLQMAW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ABXGMGUHGLQMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIPWEJVMMDGPMM-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydrazinylphenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1C1=NNC(=O)CC1 PIPWEJVMMDGPMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEGYGNROSJDEIW-UHFFFAOYSA-N 3-Acetylpyridine Chemical compound CC(=O)C1=CC=CN=C1 WEGYGNROSJDEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNIDWJDZNNVFDY-UHFFFAOYSA-N 3-Acetylthiophene Chemical compound CC(=O)C=1C=CSC=1 RNIDWJDZNNVFDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNKZMNRKLCTJAY-UHFFFAOYSA-N 4'-Methylacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GNKZMNRKLCTJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSZSXHMIUJQRIG-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-(2-pyridin-4-yl-1h-indol-5-yl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NC(=C2)C=3C=CN=CC=3)C2=C1 LSZSXHMIUJQRIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICESJBMPMUQMKV-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3,4-oxadiazin-5-one Chemical compound O=C1COC=NN1 ICESJBMPMUQMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N Ethyl pyruvate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=O XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002485 inorganic esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 2
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000001305 1,2,4-triazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C([*])N=C1[H] 0.000 description 1
- MMWRGWQTAMNAFC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridine Chemical compound C1NC=CC=C1 MMWRGWQTAMNAFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAIQQJIMVVUTQN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-imidazol-1-ylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1N1C=NC=C1 GAIQQJIMVVUTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECUZQLBQKNEMW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfanylphenyl)ethanone Chemical compound CSC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 JECUZQLBQKNEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHHKAXDNIISDHM-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylbutan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CC=NC=C1 FHHKAXDNIISDHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFHFHXVRHACYSR-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylpropan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=NC=C1 AFHFHXVRHACYSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXPNLUAHRZCDPS-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-1,2,4-triazin-6-one Chemical compound O=C1CN=CNN1 ZXPNLUAHRZCDPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QUTBMIGOLSAFQG-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3,4-oxadiazin-5-one Chemical compound O=C1COCN=N1 QUTBMIGOLSAFQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFZAELUCRJYYMY-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethyl-1h-indol-5-yl)-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NC(C)=C2C)C2=C1 OFZAELUCRJYYMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YURZQDXLEITNGH-UHFFFAOYSA-N 3-(2-pyridazin-4-yl-1h-indol-5-yl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound N1C(=O)CCC(C=2C=C3C=C(NC3=CC=2)C=2C=NN=CC=2)=N1 YURZQDXLEITNGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNSUUPRFMZRWAJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-pyridin-2-yl-1h-indol-5-yl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound N1C(=O)CCC(C=2C=C3C=C(NC3=CC=2)C=2N=CC=CC=2)=N1 HNSUUPRFMZRWAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSINOEGGBVVAND-UHFFFAOYSA-N 3-(2-pyridin-3-yl-1h-indol-5-yl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound N1C(=O)CCC(C=2C=C3C=C(NC3=CC=2)C=2C=NC=CC=2)=N1 HSINOEGGBVVAND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJMGFSTUPULYNM-UHFFFAOYSA-N 3-(2-pyridin-4-yl-1h-indol-5-yl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound N1C(=O)CCC(C=2C=C3C=C(NC3=CC=2)C=2C=CN=CC=2)=N1 DJMGFSTUPULYNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOBQLPZPPZJYHM-UHFFFAOYSA-N 3-(2-thiophen-3-yl-1h-indol-5-yl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound N1C(=O)CCC(C=2C=C3C=C(NC3=CC=2)C2=CSC=C2)=N1 NOBQLPZPPZJYHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBXRGDICSIJJDU-UHFFFAOYSA-N 3-(3-ethyl-2-pyridin-4-yl-1h-indol-5-yl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=C2C(CC)=C(C=3C=CN=CC=3)NC2=CC=C1C1=NNC(=O)CC1 LBXRGDICSIJJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWICMBJAOXBYKM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methyl-2-pyridin-4-yl-1h-indol-5-yl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=C2C(C)=C(C=3C=CN=CC=3)NC2=CC=C1C1=NNC(=O)CC1 QWICMBJAOXBYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYPXBZMTFOYPHU-UHFFFAOYSA-N 3-(3-propan-2-yl-2-pyridin-4-yl-1h-indol-5-yl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=C2C(C(C)C)=C(C=3C=CN=CC=3)NC2=CC=C1C1=NNC(=O)CC1 UYPXBZMTFOYPHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNZGVCUMWHNERT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenyl)-4-methyl-1h-1,2,4-triazol-5-one Chemical compound N1C(=O)N(C)C(C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 DNZGVCUMWHNERT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJQPJNBNOXRCKA-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydrazinylphenyl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NN)=CC=C1C1=NNC(=O)CC1 SJQPJNBNOXRCKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPKGTHZJRKSAES-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydrazinylphenyl)-4-methyl-1h-1,2,4-triazol-5-one Chemical compound N1C(=O)N(C)C(C=2C=CC(NN)=CC=2)=N1 KPKGTHZJRKSAES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADNGSCJRZQUCL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1,3-thiazol-4-yl)-1h-indol-5-yl]-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound N1C(=O)CCC(C=2C=C3C=C(NC3=CC=2)C=2N=CSC=2)=N1 WADNGSCJRZQUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDZMPONIRALONQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-chlorophenyl)-1h-indol-5-yl]-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=CC2=CC(C=3CCC(=O)NN=3)=CC=C2N1 JDZMPONIRALONQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGYWIWXWQVNQDR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-hydroxyphenyl)-1h-indol-5-yl]-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=CC2=CC(C=3CCC(=O)NN=3)=CC=C2N1 GGYWIWXWQVNQDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBUYZLVETWFIOY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-imidazol-1-ylphenyl)-1h-indol-5-yl]-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound N1C(=O)CCC(C=2C=C3C=C(NC3=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)N2C=NC=C2)=N1 SBUYZLVETWFIOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJDDWJKLGQGFIN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-methylphenyl)-1h-indol-5-yl]-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC2=CC(C=3CCC(=O)NN=3)=CC=C2N1 WJDDWJKLGQGFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWEZWOLOGZFIIX-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-indol-5-yl]-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2NC3=CC=C(C=C3C=2)C=2CCC(=O)NN=2)=C1 IWEZWOLOGZFIIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKCOMSVVQBZDKI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(1-phenylethylidene)hydrazinyl]phenyl]-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)=NNC(C=C1)=CC=C1C1=NNC(=O)CC1 UKCOMSVVQBZDKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNJDGTPAPKZNGE-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(1-pyrazin-2-ylethylidene)hydrazinyl]phenyl]-4,5-dihydro-1H-pyridazin-6-one Chemical compound O=C1NN=C(CC1)C1=CC=C(C=C1)NN=C(C)C1=NC=CN=C1 ZNJDGTPAPKZNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXLZIUABTAZCIP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(1-pyridazin-4-ylethylidene)hydrazinyl]phenyl]-4,5-dihydro-1H-pyridazin-6-one Chemical compound O=C1NN=C(CC1)C1=CC=C(C=C1)NN=C(C)C1=CN=NC=C1 NXLZIUABTAZCIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNNMHGJRSRSWKG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(1-pyridin-4-ylbutylidene)hydrazinyl]phenyl]-4,5-dihydro-1H-pyridazin-6-one Chemical compound O=C1NN=C(CC1)C1=CC=C(C=C1)NN=C(CCC)C1=CC=NC=C1 JNNMHGJRSRSWKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEZBYAAZFVMCSF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(1-pyridin-4-ylethylidene)hydrazinyl]phenyl]-4,5-dihydro-1H-pyridazin-6-one Chemical compound O=C1NN=C(CC1)C1=CC=C(C=C1)NN=C(C)C1=CC=NC=C1 KEZBYAAZFVMCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKMDXUDDPPVEEF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(2-hydroxy-1-phenylethylidene)hydrazinyl]phenyl]-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CO)=NNC(C=C1)=CC=C1C1=NNC(=O)CC1 MKMDXUDDPPVEEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUZKLEROBZKLFG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(3-methyl-1-pyridin-4-ylbutylidene)hydrazinyl]phenyl]-4,5-dihydro-1H-pyridazin-6-one Chemical compound O=C1NN=C(CC1)C1=CC=C(C=C1)NN=C(CC(C)C)C1=CC=NC=C1 LUZKLEROBZKLFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXDOMGQMAGJNH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[1-(1,3-thiazol-4-yl)ethylidene]hydrazinyl]phenyl]-4,5-dihydro-1H-pyridazin-6-one Chemical compound O=C1NN=C(CC1)C1=CC=C(C=C1)NN=C(C)C=1N=CSC=1 KDXDOMGQMAGJNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSKTYUSDUMXYRS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[1-(4-methoxyphenyl)ethylidene]hydrazinyl]phenyl]-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C)=NNC1=CC=C(C=2CCC(=O)NN=2)C=C1 GSKTYUSDUMXYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXKATPYKOFUGFU-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-pyridin-4-ylbutan-1-one Chemical compound CC(C)CC(=O)C1=CC=NC=C1 OXKATPYKOFUGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORSUMIZRRGPJBR-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound O=C1CCC=NN1 ORSUMIZRRGPJBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQEHXEWNOCMKFY-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)-1h-indol-2-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=C1C1=CC2=CC(C=3CCC(=O)NN=3)=CC=C2N1 JQEHXEWNOCMKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLPHXWGWBKZSJC-UHFFFAOYSA-N 4-acetylbenzonitrile Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 NLPHXWGWBKZSJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYHBRXGGLPOJGU-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-(2-pyridazin-4-yl-1h-indol-5-yl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NC(=C2)C=3C=NN=CC=3)C2=C1 CYHBRXGGLPOJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZGRDAKGARZKQW-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-(2-pyridin-4-yl-1h-indol-5-yl)-1h-1,2,4-triazol-5-one Chemical compound CN1C(O)=NN=C1C1=CC=C(NC(=C2)C=3C=CN=CC=3)C2=C1 HZGRDAKGARZKQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXRFZRFSCUNAFA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-(3-methyl-2-pyridin-4-yl-1h-indol-5-yl)-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NC(=C2C)C=3C=CN=CC=3)C2=C1 HXRFZRFSCUNAFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHLQDYGICOPQQL-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[2-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)-1H-indol-5-yl]-4,5-dihydro-1H-pyridazin-6-one Chemical compound S1N=C(C=N1)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)C=1C(CC(NN1)=O)C UHLQDYGICOPQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KORSBOLDXVESMR-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[4-[2-(1-pyridazin-4-ylethylidene)hydrazinyl]phenyl]-4,5-dihydro-1H-pyridazin-6-one Chemical compound O=C1NN=C(C(C1)C)C1=CC=C(C=C1)NN=C(C)C1=CN=NC=C1 KORSBOLDXVESMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVOJTLAAVHNFJG-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[4-[2-(1-pyridin-4-ylethylidene)hydrazinyl]phenyl]-4,5-dihydro-1H-pyridazin-6-one Chemical compound O=C1NN=C(C(C1)C)C1=CC=C(C=C1)NN=C(C)C1=CC=NC=C1 XVOJTLAAVHNFJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKPLBMWCIAGNGN-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[4-[2-(1-pyridin-4-ylpropylidene)hydrazinyl]phenyl]-4,5-dihydro-1H-pyridazin-6-one Chemical compound O=C1NN=C(C(C1)C)C1=CC=C(C=C1)NN=C(CC)C1=CC=NC=C1 HKPLBMWCIAGNGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWWNGQXHZWTWFD-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-[4-[2-[1-(1,2,5-thiadiazol-3-yl)ethylidene]hydrazinyl]phenyl]-4,5-dihydro-1H-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C(C=C1)=CC=C1NN=C(C)C1=NSN=C1 IWWNGQXHZWTWFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKZXYJYTUSGIQE-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FKZXYJYTUSGIQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMCNGRBWTXNXOU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-pyridin-4-yl-1h-indol-5-yl)-3,6-dihydro-1,3,4-oxadiazin-2-one Chemical compound C1OC(=O)NN=C1C1=CC=C(NC(=C2)C=3C=CN=CC=3)C2=C1 IMCNGRBWTXNXOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUETYUFFFMVISM-UHFFFAOYSA-N 6-(2-pyridin-4-yl-1h-indol-5-yl)-4,5-dihydro-2h-1,2,4-triazin-3-one Chemical compound N1C(=O)NCC(C=2C=C3C=C(NC3=CC=2)C=2C=CN=CC=2)=N1 SUETYUFFFMVISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYUNNIMAXVDMBX-UHFFFAOYSA-N 6-(4-hydrazinylphenyl)-4,5-dihydro-2h-1,2,4-triazin-3-one Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1C1=NNC(=O)NC1 VYUNNIMAXVDMBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDOJCUHDLNTYPZ-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-oxo-5-(2-pyridin-4-yl-1h-indol-5-yl)-1h-pyridine-3-carboxamide Chemical compound N1C(=O)C(C(N)=O)=CC(C=2C=C3C=C(NC3=CC=2)C=2C=CN=CC=2)=C1C VDOJCUHDLNTYPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 238000006147 Japp-Klingemann synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229960003116 amyl nitrite Drugs 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- NGRXSVFCLHVGKU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-nitrophenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NGRXSVFCLHVGKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHXFWTLRHWJSJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C=1C=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=CC=1C1=NNC(=O)CC1 JHXFWTLRHWJSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N methyl hypochlorite Chemical group COCl UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N n-pentyl nitrite Chemical compound CCCCCON=O CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 1
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N phenylacetone Chemical compound CC(=O)CC1=CC=CC=C1 QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical class C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű indolszármazékok — a képletben Rj jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, karboxilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, piridilcsoport, pirazinilcsoport, piridazinilcsoport, tiadiazolilcsoport, tienilcsoport vagy tiazolilcsoport vagy fenilcsoport vagy halogénatommal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1—4 szénatomos alkil-tio-csoporttal, trifluor-metil-csoporttal, hidroxilcsoporttal, amino-karbonil-csoporttal vagy imidazolilcsoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport,
A jelentése részben telített, egy oxocsoportot és adott esetben még egy vagy két 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy amino-karbonil-csoportot tartalmazó, szénatomon keresztül kapcsolódó piridazinil-, oxadiazinil-, piridinil-, pirazinil-, pirazolil-, triazolil- vagy triazinilcsoport — tautomerjeik és fiziológiailag elviselhető szervetlen és szerves savakkal alkotott sóik, valamint az új vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerint előállított új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, főként a szív erősségét növelik és/vagy vérnyomáscsökkentő hatásúak és/vagy befolyásolják a trombocitaaggregációt és javítják a mikrocirkulációt.
A találmányunk szerinti új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságait az alábbiakban ismertetjük.
Farmakológiai vizsgálati eredmények
Mintegy 350—450 g tömegű Sprague-Dawley hímpatkányokat oarbiturát intraperitoneális injektálásával narkotizáltunk és a vizsgálatok céljára a következő eszközökkel szereltük fel:
— az aorta carotis dextra-n keresztül nyomásmérő katétert (Millar Mikrotip, átmérő 0,5 mm) vezettünk be a bal szfvkamrába. Ezen jeladón keresztül folyamatosan regisztráltuk a bal szfvkamra nyomását.
— A véna jugularis-ba polipropilén-katétert kötöttünk be a vizsgálandó anyagok intravénás injektálására.
— Az artéria femoralis-on keresztül egy további polipropilén-katétert vezettünk be a hasi aortába, az artériális vérnyomás közvetlen mérése céljából.
— Szubkután bevezetett elektródákon keresztül vezettük le az EKG-t.
A patkányokat preparálásuk és a teljes kísérleti időtartam alatt elektromosan fűtött és termosztált operációs asztalon rögzítettük.
A vizsgálandó anyagokat mindig intravénás injekció alakjában alkalmaztuk, az injekciós térfogat injekcióként 1 ml/testtömeg kg volt. Mindenkor 10 perces időközökben, növekvő dózisban, 0,01—30 mg-ot injektáltunk intravénásán. Ily módon kaptuk a vizsgált anyagokra a dózishatásgörbéket.
A mérési adatokból (amennyiben lehetséges volt) regressziós számítás alkalmazásával kiszámítottuk az ekvipotenciális dózisokat a pozitív inotrop hatásra (dp/dt), azonkívül a vizsgált anyagok hatás-erősségének kritériumaként az elért hatásmaximumot (dp/dt vonatkozásában) valamint az ehhez tartozó dózisokat.
Az alábbi táblázat tartalmazza az ekvipotenciális dózisokat (DE,.j=az a dózis mg/kg-ban, amin a szív kontrakciós erejének 1,5 mHg/sec értékkel való növekedéséhez vezet) és a hozzátartozó maximális hatás-erősséget (Wm„ — a kontrakciós erő — dp/dt — maximális növekedése a mindenkori kiindulási értékre vonatoztatva). Emellett megadjuk a hozzá tartozó injektált anyag-dózist is.
Táblázat
| 20 | Az alábbi példa szerinti vegyület | ED,., mHg/sec [mg/kg LV.[ | w ’’mex | |
| [mHg/sec] | [mg/kg i.v.] | |||
| 25 | 1. | 0,04 | >3,1 | 1,0 |
| 8. | 0,08 | 2,9 | 0,3 | |
| 10. | 0,01 | 2,5 | 0,1 | |
| 11. | 0,26 | 2,5 | 1,0 | |
| 30 | 24. | 0,15 | 3,4 | 3,0 |
Az Rj szubsztituens a hidrogénatom és a fenilcsoport mellett pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, vagy butilcsoportot jelenthet.
Előnyös R2 csoportok a következők: metil-, etil-, izopropil-, η-butil-, karboxil-, metiloxi-karbonilvagy etiloxi-karbonil-csoport.
Rj jelenthet továbbá pl. tienil-, tiazolil-, pirazi40 nil- vagy piridazinil-csoportot.
R2 jelenthet továbbá egy olyan fenilcsoportot is, amely adott esetben metil-, etil-, propil-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, metil-tio- vagy etil-tio-csoporttal egyszeresen szubsztituált,- továbbá amino-karbonil45 csoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal vagy az 1-imidazolilcsoporttal adott esetben egyszeresen szubsztituált fenilcsoportot. A fenilcsoport említett szubsztituensei 2-, 3- vagy 4-helyzetben állhatnak.
50 Az (I) általános képlet A szubsztltuense előnyösen a következő csoportokat jelent:
- oxo - 2,3 - dihidro 6 - piridazinil-, 5 - (1—4 szénatomos alkil) - 3 - oxo - 2,3 - dihidro - 6 - piridazinil -, 3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piri55 dazinil 5 - (1—4 szénatomos alkil) - 3 - oxo 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil -, 6 - (1—4 szénatomos alkil) - 2 - oxo - 1,2 - dihidro - 5 - piridinil 6 - oxo - 1,6 - dihidro - 1,2,4 - triazin -3 il -, 6 - oxo - 1,4,5,6 - tetrahidro - 1,2,4 - triazin 60 3 - il -, 5 - oxo - 4,5 - dihidro - 6H -1,3,4 - oxadiazin - 2 - il 3 - oxo - 2,3 - dihidro - 1,2,4 - triazin - 6 - il 3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 1,2,4 triazin - 6 - il -, 2 - oxo - 2,3 - dihidro - 6H - 1,3,4 - oxodiozin - 5 - il -, 5 - (1—4 szénatomos alkil) - 3
- oxo - 1,3,4,5 - tetrahidro - 1,2,4 - triazin - 6 - il
$ i,
T
197 000
-,2- oxo - 1,2 - dihidro - 5 - pirazinil -,3- (1—4 szénatomos alkil) - 2 - oxo - 1,2 - dihidro - 5 - pirazinil -, 6 - (1—4 szénatomos alkil) - 2 - oxo - 1,2
- dihidro - 5 - pirazinil -, 5 - oxo - 4,5 - dihidro 1,2,4 - triazol - 3 - il -, 4 - (1—4 szénatomos alkil)
- 5 - oxo - 4,5 - dihidro - 1,2,4 - triazol - 3 - il csoport.
Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletú vegyületek, melyekben R, hidrogénatom, metil-, etil-, izoproil-, n-butilcsoport vagy fenilcsoport,
Rj metil-, etil-, izopropilcsoport, karboxilcsoport-, metoxirkarbonil- vagy etoxi-karbonilcsoport, vagy
Rj tienil-, tiazolil-, tiadiazolil-, piridil-, piridazínil- vagy olyan fenilcsoport, amely adott esetben amino-karbonil-, metil-tio-, hidroxil-, metil-, metoxicsoporttal, klóratommal, trifluormetil- vagy l-imidazolil-csoporttal egyszeresen helyettesített és
A 3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil -, 5 - metil - 3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 piridazinil -, 3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro 1,2,4 - triazin - 6 - il -, 2 - oxo - 2,3 - dihidro
- ŐH - 1,3,4 - oxadiazin - 5 - il -, 6 - oxo 1,4,5, - 6 - tetrahidro -1,2,4 - triazin - 3 - il -, 5 - oxo - 4,5 - dihidro - 6H - 1,3,4 - oxadiazin
- 2 - il -, 2 - oxo - 1,2 - dihidro - 5 - pirazinil *» vagy 4 - metil - 5 - oxo - 4,5 - dihidro 1,2,4 - triazol - 3 - il - csoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületeket az indolszintézis, irodalomból ismert eljárásai szerint állíthatjuk elő:
a) P. L Julián, E. W. Meyer és H. C Printy, R. C Elderfield (Ed.), Heterocyclic Compounds, 1. kötet 1—231. old. John WÚey and Sons, N.Y. 1952;
b) R, K. Brown, W. J. Houlihan (Ed.), Heterocyclic Compounds, 25. kötet I. rész, 227—537. oldal, John Wiley and Sons, N.Y. 1972.
Különösen előnyös az 1. reakcióvázlat által bemutatott szintézis.
Mint az az 1. reakciővázlatből látható, az irodalomból ismert vagy azokhoz hasonló eljárások szerint előállított (lin általános képletű vegyületeket, melyekben X és A az előzőekben megadott jelentésű, diazotáljuk és a diazóniumsót (IV) általános képletű hidrazinná redukáljuk. Ezeket a hidrazinokat (V) általános képletű vegyületekkel — melyekben R, és Rj az előzőekben megadott jelentésű — reagáltatva (VI) általános képletű hidrazinokhoz jutunk, melyeket Fischer-indol-szintézissel (I) általános képletű vegyületekké ciklizálhatunk. Másrészt a (VI) általános képletű hidrazinokat úgy is előállíthatjuk, hogy a (III) általános képletű aminok diazóniumsőját Japp-Klingcmann-reakcióban (Vll) általános képletű vegyületekkel — melyekben R, és R2 az előzőekben megadott jelentésű és Y egy, a metincsoportot aktiváló csoport — reagáltatjuk Ilyen aktiváló csoport például egy aldehid, keton, észter, karbonsav vagy nitrilcsoport lehet. A reakcióelegyben közbenső termékként kiváló azovegyületet elkülönítés nélkül, közvetlenül a hidrazonná szappanosítjuk.
A (VI) általános képletű vegyületek újak
A (III) általános képletű aminok diazotálását előnyösen semleges vagy savas körülmények között, poláros oldószerben, például vízben, metanolban, etanolban, jégecetben, sósavban, kénsavban vagy foszforsavban, — 70’C és 50’C, előnyösen képletű vegyületté hidrolizálhatjuk, amelynek képletében Rj karboxilcsoport.
A diazotálásnál túlnyomórészt a salétromossav valamely szervetlen sója vagy szerves észtere jön számításba, így például a nátrium-nitrit, káliumnitrit vagy nmil-nitrit.
A diazóniumsók redukálása túlnyomórészt a fent említett oldószerek — melyekben a diazotálást végezzük — egyikében történik, —50 *C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti, előnyösen O’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten. Redukálószerként alkáli-szulfitokat, kén-dioxidot, ditíonitokat, ón(ll)kloridot, cinkforgácsot, vasat, nátriumamalgámot, trifenÚ-foszfinokat, endiolokat használhatunk, de végezhetjük a redukciót elektrokémiai módszerrel is.
A hidrazinokat az (V) általános képletű vegyületekkel, oldószerben, például vízben, alkoholban, benzolban, toluolban, dioxánban, dimetil-formamidban, dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, —80’C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőméisékleti tartományban reagáltathatjuk. Egy szervetlen vagy szerves sav, például sósav, kénsav, foszforsav vagy ecetsav hozzáadása is előnyös.
A Japp-Klingemann-reakciót előnyösen olyan oldószerekben végezzük, melyeket már az előzőekben, a diazotálásnál említettünk. Ilyenek tehát főként a víz, metanol, etanol, jégecet, sósav, kénsav és foszforsav. A reakció során —50’C és 80’C, előnyösen azonban O’C és 25’C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Az ezt követő elszappanosftás termikus úton, vagy egy bázis vagy sav, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, sósav, kénsav, foszforsav vagy jégecet hozzáadása után, az alkalmazott oldószer forrpontjáig terjedő hőmérsékleti tartományban történhet.
A (VI) általános képletű hidrazinok Fischer-indol-szintézisét oldószer nélkül vagy egy oldószerben, például alkoholban, nitro-benzolban, ecetsavban, xilolban, kumolban vagy toluolban termikus úton vagy savas katalizátor jelenlétében végezzük, mely azonban oldószerként is szolgálhat. Ilyen például a sósav, kénsav, foszforsav, polifoszforsav, jégecet, hangyasav, cink(H)-klorid, bór-trifluorid, kationcserélő, szulfo-szalicilsav vagy polifoszfátészter. A szintézis során Ó ’C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleti tartományban dolgozunk.
A (VI) általános képletű vegyületek adott esetben (111) általános képletű aminokból, a (X) általános képletű szidnonokon keresztül a 2. reakcióvázlat szerint is előállíthatók.
A (111) általános képletű aminok (Vili) általános képletű halogén-ecetsav-észterekkel — melyekben Z halogénatomot, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, előnyösen azonban brómatomot jelent — történő reakcióját előnyösen poláros vagy apoláros oldószerben, például metilén-kloridban, toluolban, dioxánban, alkoholokban vagy dimetil-forma-3.· i- a
197 000 midban, —50 ’C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti, előnyösen 25’C és 100’C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az így keletkezett észtereket ismert eljárások szerint, például szervetlen bázisokkal, például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, nátriumhidrogén-karbonáttal vagy kálium-hidrogén-karbonáttal protikus oldószerben, például vízben vagy alkoholban, vagy szervetlen vagy szerves savakkal, például sósavval, kénsavval, jégecettel, foszforsavval vagy polifoszforsawal, adott esetben oldószer, például víz vagy alkohol jelenlétében szappanosíthatjuk el.
A keletkezett savakat (IX) általános képletű vegyületekké, előnyösen semleges vagy savas körülmények közölt, poláris oldószerben, például vízben, metanolban, etanolban, jégecetben, sósavban, kénsavban vagy foszforsavban — 70’C és 50‘C közötti, előnyösen —5 ’C és 10 ’C közötti hőmérsékleten nitrozáljuk. A nitrozálásnál túlnyomórészt a salétromossav szervetlen sói vagy szerves észterei jönnek számításba, így például a nátrium-nitrit, kálium-nitrit vagy az amil-nitrit.
A (IX) általános képletű N-nitrozo-karbonsavakat (X) általános képletű szidnonokká úgy alakítjuk, hogy a (IX) általános képletű vegyületeket inért oldószerben, például dioxánban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, toluolban, vízelvonó reagenssel, például ecctsav-anhidriddel, propionsavanhidriddel, kénsavval, foszfor-pentoxiddal, foszfor-pentakloriddal vagy foszfor-trikloriddal kezeljük, —50 °C és az alkalmazott oldószer forrpontja közötti, előnyösen azonban 25 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten.
A (X) általános képletű szidnonok savas körülmények között (IV) általános képletű hidrazinokká bomlanak, melyeket in situ, (V) általános képletű ketonokkal, (VI) általános képletű hidrazonokká alakítunk. A szidnonok elszappanosításánál alkalmazható savak, például a sósav, kénsav, foszforsav vagy polifoszforsav, vagy szerves savak, például a jégecet. A reakció során — 70’C és 100’C, előnyösen 0 ‘C és 70 ’C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
A kapott olyan (1) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 1—4 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, utólagosan olyan (I) általános képletű vegyületté hidrolizálhatjuk, amelynek képletében R2 karboxilcsoport.
Az utólagos hidrolízist célszerűen sav, például sósav, kénsav, foszfórsav vagy triklőr-ecetsav vagy bázis, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, megfelelő oldószerben, például vízben, víz/metanol elegyben, etanolban, víz/etanol elegyben, víz/izopropanol elegyben vagy víz/ dioxán elegyben —lü’C és 120’C közötti hőmérsékleten, például szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérséketen végezzük.
Továbbá, a kapott (I) általános képletű vegyületek kívánt esetben fiziológiailag elviselhető, szervetlen és szerves savakkal alkotott savaddiciós sóikká alakíthatók. Megfelelő savak például a sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, fumársav, borostyánkősav, bordősav, citromsav, tejsav, maleinsav vagy metánszulfonsav.
Mint azt már a bevezetőben említettük, az új vegyületek, tautomeijeik és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik hosszú hatástartam esetén kiemelkedő gyógyászati tulajdonságokkal, főként 5 vérnyomáscsökkentő és/vagy pozitív inotrop-hatással rendelkeznek és/vagy befolyásolják a trombocita-aggregációt és javítják a mikrocírkulációt.
Gyógyászati készítmények előállításánál az (I) általános képletű anyagokat az ismert módszerekig kel, megfelelő gyógyászati hordozóanyagokkal, aroma-, ízesítő- és színezőanyagokkal keverjük és például tabletta vagy drazsémag alakúra dolgozzuk fel, vagy megfelelő segédanyagok hozzáadásával vízben vagy olajban, például olívaolajban szuszpen.j g dálj uk vagy oldj uk.
A találmány szerint előállított (1) általános képletű új anyagok folyékony vagy szilárd alakban enterálisan vagy parenterálisan adagolhatok. Injekciós közegként előnyösen a víz jön számításba,
2o mely az injekcióoldatoknál szokásos adalékokat, például stabilizáló anyagokat, tíz oldódást elősegítő anyagokat vagy puffért tartalmazhat.
Ilyen jellegű adalékok például a tartarát- és citrát-puffer, etanol, komplex-képzők (például az eti„g lén-diamin-tetraecetsav és nemtoxikus sói), és a viszkozitás szabályozására nagymolekulájú polimerek (például a folyékony polietilénoxid). Szilárd hordozóanyagok például a keményítők, laktóz, mannit, metilcellulóz, talkum, nagy-diszperzitású kovasavak, nagymolekulájú zsírsavak (például a sztearinsav, zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát), állati és növényi zsírok és szilárd nagymolekulájú polimerek (például polietilénglikolok). Orális adagolásra alkalmas készítmények kívánt esetben ízesítő és édesítő anyagokat is tartalmazhatnak.
A találmány szerint előállított vegyületek szokásos napi adagja 75 kg testtömeget tekintve 10—500 mg. Előnyösen napi 2—3 alkalommal adagolunk
4Q 1—2, 5—200 .mg hatóanyagtartalmú tablettát A tabletták retardáltak is lehetnek, ebben az esetben napi egy alkalommal adagolunk 1—2, 10—500 mg hatóanyagtartalmú tablettát. Az adagolás történhet injekcióval 1—8-szor naponta, illetve tartós infúzióval, ebben az esetben normál módon napi 5—200 45 mg mennyiséggel kell számolnunk.
A találmány értelmében a példákban említett vegyületeken kívül a következő vegyületek és tautomeijeik előnyösek:
gQ 2 - (2 - piridil) -5-(3- oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) - indol,
- (1,2,5 - tiadiazol - 3 - il) - 5 - (3- oxo 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) - indol,
- metil -5-(3- oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 55 piridazinil) - indol,
- (1,2,4 - Lriazol - 3 - il) - 5 - (3 - oxo - 2,3,4,5
- tetrahidro - 6 - piridazinil) - indol,
- (3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) - indol, op.: 300 ’C, 60 3 - metil -5-(5- metil - 3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) - indol,
2,3 .- dimetil -5-(5- metil - 3 - oxo - 2,3,4,5 tetrahidro - 6 - piridazinil) - indol,
2,3 - difenil -5-(5- metil - 3 - oxo - 2,3,4,5 55 tetrahidro - 6 - piridazinil) - indol,
' r
-4197 000
2-(4- piridil) -5-(3- amino - karbonil - 6 metil - 2 - oxo - 1,2 - dihidro - 5 - piridil) - indol; op.; 156-157’C,
- (2 - pirazinil) -5-(3- oxo - 2,3,4,5 -tetrahidro -1,2,4 - triazin - 6 - il) - indol,
- (1,2,4 - triazol - 3 - il) - 5 - (3 - oxo - 2,3,4,5
- tetrahidro - 1,2,4 - triazin - 6 - il) - indol,
- (2 - tienil) -5-(3- oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro -1,2,4 - triazin - 6 - il) - indol,
- metil -5-(2- oxo - 2,3 - dihidro - 6H 1,3,4 - oxadiazin - 5 - il) - indol,
- (4 - piridazinil) -5-(2- oxo - 2,3 - dihidro 6H -1,3,4 - oxadiazin - 5 - il) - indol,
- fenil -5-(2- oxo - 2,3 - dihidro - 6H 1,3,4 oxadiazin - 5 - il) - indol,
- (4 - piridil) -5-(6- oxo - 1,4,5,6 - tetrahidro - 1,2,4 - triazin - 3 - il) - indol,
- metil -5-(5- oxo - 4,5 - dihidro - 6H 1,3,4 - oxadiazin - 2 - il) - indol,
-fenil -5-(5- oxo - 4,5 - dihidro - 6H - 1,3,4
- oxadiazin - 2 - il) - indol,
- (2 - pirazinil) -5-(5- oxo - 4,5 - dihidro 6H -1,3,4 - oxadiazin - 2 - il) - indol,
- (2 - tienil)- -5-(5- oxo - 4,5 - dihidro - 6H
- 1,3,4 - oxadiazin - 2 - il) - indol,
- (3 - piridil) -5-(2- oxo - 1,2 - dihidro - 5 pirimidinil) - indol,
- (4 - piridazinil) -5-(2- oxo - 1,2 - dihidro 5 - pirimidinil) - indol,
- (2 - pirazinil) -5-(2- oxo - 1,2 - dihidro - 5
- pirazinil) - indol,
- (4 - tiazolil) -5-(2- oxo - 1,2 - dihidro - 5
- pirazinil) - indol,
- (3 - piridil) -5-(4- metil - 5 - oxo - 4,5 dihidro - 1,2,4 - triazol - 3 - il) - indol,
- (2 - piridil) -5-(4- metil - 5 - oxo - 4,5 dihidro - 1,2,4 - triazol - 3 - il) - indol.
2. példa
2-(4- piridil) -5-(3- oxo -2,3,4,5- tetrahidro 6 - piridazinil) - indol
4,0 g (21,1 mmól) 6 - (4 - amino - fenil) 2,3,4,5 - tetrahidro - pirídazin - 3 - önhöz 70 ml 50%-oS kénsavat adunk és 0’C-ra hűtjük le. A szuszpenzióhoz 0 *C-on 1,53 g (22,2 mmól) nátrium-nitrit 12 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 15 percen át keveijük, majd 0,26 g (4,3 mmól) karbamidot adunk hozzá és további 15 percen át keveijük. Ezután 0’C-on 14,35 g (63,6 mmól) ón(ll) - klorid - dihidrát 12 ml tömény sósavval készített oldatát csepegtetjük hozzá és további 2 órán át keveijük 0 'C-on. Hűtés közben 3,8 g (31,4 mmól) 4 - acetil - piridint csepegtetünk a reakcióelegyhez és 2 órán át keveijük 25 *C-on. Egy éjszakán át hagyjuk állni, a maradékot szűrjük, vízzel mossuk, majd vízben ismét szuszpendáljuk, a pH-t ammóniával 8,5 értékre állítjuk, majd szüljük és szárítjuk. Nyerstermékként így 6,76 g 4 - acetil piridin - [4 - (3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) - fenil - hidrazon]-t kapunk, melyet tisztítás nélkül dolgozunk fel.
A hidrazon 6 g-ját(19,5 mmól) nitrogén atmoszférában, 2 órán át, 120’C-on, 40 ml polifoszforsawal keveijük. Ezután jégre öntjük, tömény ammóniával semlegesítjük és szüljük. A maradékot 5 1500 ml ί: 1 arányú metilén-klorid/metanol elegygyel melegen összekeveijük, a szürletet szénnel kezeljük, bepároljuk, szüljük, majd oszlopkromatografálva [futtatószer: 8:2 arányú metilén-klorid/ metanol elegy] tisztítjuk. Termelés: 0,81 g θ (14,3 %), olvadáspont: 314—316 ’C.
2. példa
2-(4 - piridil) -3 - etil-5 -(3- oxo - 2,3,4,5tetrahiidro - 6 - piridazinil) - indol
a) 9,45 g (49,9 mmól) 6 - (4 - amino - fenil) 2,3,4,5 - tetrahidro - pirídazin - 3 - ont teszünk
2o 100 ml 2 n sósavba és —2—0 ’C-ra hűljük le. Ezen a hőmérsékleten 3,5 g (50,7 mmól) nátrium-nitrit 10 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez és 15 percen át keverjük. Ezután 28 g (124 mmól) ón(II - klorid - dihidrát 20,5 ml _ tömény sósavval készített oldatát csepegtetjük hozzá és további 60 percen át keveijük 0 ’C-on. A keletkezett csapadékot hidegen szüljük, kevés 2 n sósavval és vízzel utánamossuk. így 8,7 g 6 - (4 - hidrazino - fenil) - 2,3,4,5 - tetrahidro - pirídazin - 3 30 ont kapunk hidroklorid alakjában. Ez a tennék - 243 ’C-on olvad bomlás közben.
b) 4 g (16,6 mmól) az a) pontban leírtak szerint előállított hidrazinhoz 50 ml víz és 50 ml etanol elegyében 2,97 g (19,9 mmól) 4 - butiril - piridint adunk és 3 órán át keverjük tovább, 25 ’C-on. A 3 kiváló csapadékot szüljük, 1:1 arányú etanol/víz eleggyel utánamossuk, vízben újból szuszpendáljuk, vizes ammóniával semlegesítjük és szüljük. így 2,9 g 4 - butiril - piridin -(4-(3- oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) - fenil - hidrazon]-t kapunk, mely 243—246 ’C-on olvad.
c) 2,7 g (8 mmól) a b) pontban leírtak szerint előállított hidrazont 20 ml polifoszforsawal 3 órán keresztül melegítünk, nitrogén atmoszférában 120 ’C-on. A még meleg oldatot jég-víz keverékre 45 öntjük, a polifoszforsav feloldásáig keveijük és szűrjük. A maradékot még egyszer szuszpendáljuk vízben, vizes ammóniával semlegesítjük, szűrjük és metanolból kristályosítjuk át, aktív szén hozzáadása közben. így 1,65 g (64,5%) cím szerinti vegyü50 letet kapunk, mely 318—320 ’C-nál olvad.
3. példa
2-(4- piridil) -3 - izopropil -5-(3- oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro -6- piridazinil) - indol
A 2. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 6 - (4 hidrazino - fenil) - 2,3,4,5 - tetrahidro - pirídazin 6 3 - ónból és 4 - (3 - metil - butiril) - piridinből kiindulva állítjuk elő 57 %-os termeléssel a 4 - (3 metil - butiril) - piridin - [4 - (3 - oxo - 2,3,4,5 tetrahidro - 6 - piridazinil) - fenil - hidrazon]-t, 65 mely 225 ’C-on olvad bomlás közben. Ezt a termé-59
197 000 két polifoszfoisavban a cím szerinti vegyületté ciklizáljuk. Termelés: 41 %; olvadáspont: 311—313 ’C (metanolból történő átkristályosítás után).
4. példa
2-(4 - amino - karbonil -fenil) -5-(3- oxo 2,3,4,5 - tetrahidro -6- piridazinil) - indol
A 2. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 6 - (4 - hidrazino - fenil) - 2,3,4,5 - tetrahidro piridazin - 3 - ónból és p - ciano - acetofenonból a p - ciano - acetofenon -(4-(3- oxo - 2,3,4,5 tetrahidro - 6 - piridazinil) - fenil - hidrazonj-t, mely etanolból történő átkristályosítás után 288— 290’C-on olvad. Termelés: 96%. Ezt a terméket polifoszforsavban a cím szerinti vegyületté ciklizáljuk. Termelés: 56%; olvadáspont: 300—302’G
5. példa
2-(3 - tienil) -5-(3- oxo -2,3,4,5- tetrahidro - 6 - piridazinil) - indol
A 2. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 6 - (4 - hidrazino - fenil) - 2,3,4,5 - tetrahidro piridazin - 3 - ónból és 3 - acetil - tiofénből a 3 acetil - tiofén - [4 - (3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro 6 - piridazinil) - fenil - hidrazonj-t, melyet nyerstermékként polifoszforsavban a cím szerinti vegyületté ciklizálunk, és ezt oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (futtatószer: metilén-klorid és ammóniával telített metanol 20:1 arányú elegye). Termelés: 17%; olvadáspont: 325—333’C.
6. példa
2-(2- klór -fenil) -5-(3-oxo- 2,3,4,5 tetrahidro - 6 - piridazinil) - indol
A. 2. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 6 - (4 - hidrazino - feni,) - 2,3,4,5 - tetrahidro piridazin - 3 - ónból és 2 - klór - acetofenonból a 2 - klór - acetofenon - [4 - (3 - oxp - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) - fenil - hidrazonj-t. A nyers terméket polifoszforsavban a cím szerinti vegyületté ciklizáljuk. Termelés: 39%; olvadáspont: 236— 239’C, etanol/víz 10:1 arányú elegyből történő átkristályosítás után.
7. példa
2- (3- trifluor - metil -fenil) -5-(3- oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro -6- piridazinil) - indol
A 2. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 6 - (4 - hidrazino - fenil) - 2,3,4,5 - tetrahidro piridazin - 3 - ónból és 3 - trifluor - metil - acetofenonból a 3 - trifluor - metil - acetofenon - [4 - (3
- oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) - fenil hidrazonj-t. A nyers terméket polifoszforsavban a cím szerinti vegyületté ciklizáljuk és oszlopkromatografálással tisztítjuk (futtatószer 20:1 arányú metilén - klorid) ammóniával telített metanol elegy). Termelés: 30%; olvadáspont: 215—218’C, metanolból történő átkristályosítás után.
8. példa
2-(4 - piridil) -3 - metil - 5 - (3 - oxo - 2,3,4,5 tetrahidro - 6- piridazinil) - indol
A 2. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 6 - (4 hidrazino - fenil) - 2,3,4,5 - tetrahidro - piridazin 3 - ont állítunk eló és a kapott szuszpenzió redukciója után, a hidrazin elkülönítése nélkül 4 - propionil - piridinnel reagáltatjuk Két óra múlva a maradékot szűrjük, vízben szuszpendáljuk, vizes ammóniával semlegesítjük és a csapadékot szüljük. Nyers termékként így 4 - propionil - piridin - [4 oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) - fenil hidrazonj-t kapunk, mely 235—237 ’C-on olvad és amelyet tisztítás nélkül az 1. példában leírtakhoz hasonlóan polifoszforsavban a cím szerinti vegyületté ciklizálunk és oszlopkromatografálással tisztítunk [futtatószer: metilén-klorid/metanol elegy, melynek összetétele 98:2-től 90:10-ig változik]. Termelés: 24%; olvadáspont: metanolból történő átkristályosítás után 334—339 ’C.
9. példa
2-(3- piridil) -5-(3- oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro 6 - piridazinil) - indol
A 8. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő nyerstermékként a 3 - acetil - piridin - [4 - (3 oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) - fenil hidrazonj-t, amely etanolból történő átkristályosftás után 236—237 ’C-on olvad. Ezt polifoszforsavban a cím szerinti vegyületté ciklizáljuk. Termelés: 50%; olvadáspont: etanolból történő átkristályosítás után 298-300 ’C.
10. példa
2-(4- piridazinil) -5-(3- oxo - 2,3,4,5 tetrahidro - 6 - piridazinil) - indol
A 8. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő nyerstermékként a 4 - acetil - piridazin - [4 - (3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) - fenil hidrazonj-t, amely 258—260’C-on olvad. Ezt a terméket tisztítás nélkül, polifoszforsavban a cím szerinti vegyületté ciklizáljuk, melyet oszlopkromatografálással tisztítunk [futtatószer: metilén-klorid/ metanol 90:10 elegy]. Termelés: 18%; olvadáspont: metanolból történő átkristályosítás után 357-361 ’C.
-611
197 000
11. példa
2-(4- tiazolil) -5-(3- oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro 6 - piridazinil) - indol
A 8. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő nyerstermékként a 4 - acetil - tiazol - [4 - (3 oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) - fenil hidrazon]-t, mely 300’C-nál magasabb hőmérsékleten olvad, és amelyet tisztítás nélkül, polifoszforsavban a cfm szerinti vegyületté ciklizálunk. Termelés: 39%; olvadáspont: metanolból történő átkristályosítás után 307—309 ’C
15. példa
2- (4 - metil - fenil) -5-(3- oxo - 2,3,4,5 tetrahidro-6-piridazinil) - indol
A 8. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő nyerstermékként a 4 - metil - acetofenon - [4 (3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) - fenil - hidrazon]-t, mely 102—104’C-on olvad és amelyet tisztítás nélkül, polifoszforsavban a cím szerinti vegyületté ciklizálunk. Termelés: 5,1 %; olvadáspont: etanolból történő átkristályosítás után 266-268 ’C.
12. példa
- (2-pirazinil) -5-(3- oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro -6- piridazinil) - indol
A 8. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő nyerstermékként a 2 - acetil - pirazin - [4 - (3 oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) - fenil hidrazon]-t, mely 197—202’C-on olvad és amelyet tisztítás nélkül — polifoszforsavban a cím szerinti vegyületté ciklizálunk. Termelés: 8,4%; olvadáspont; etanolból történő átkristályosítás után 284—' 286’C.
16. példa
2-(4 - metil - tio - fenil) -5-(3- oxo -2,3,4,5tetrahidro - 6 -piridazinil) - indol
A 8. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő nyerstermékként a 4 - metil - tio - acetofenon [4 - (3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) - fenil - hidrazon]-t, amely 126—128’C-on olvad és amelyet tisztítás nélkül, polifoszforsavban a cím szerinti vegyületté ciklizálunk. Termelés: 8,9 %; olvadáspont: dioxánből történő átkristályosítás után 256-258’C
13. példa
-fenil - 5- (3- oxo -2,3,4,5- tetrahidro -6piridazinil) - indol
A 8. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő nyerstermékként az acetofenon - [4 - (3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) - fenil - hidrazon]-t, amely 176—178’C-on olvad és amelyet tisztítás nélkül, polifoszforsavban a cím szerinti vagyületté ciklizálunk. Ezt a terméket oszlopkromatografálással tisztítjuk [futtatószer: metilén-klorid/ metanol 9:1 elegy]. Termelés: 45%; olvadáspont: 270-275’C.
17. példa
2- (2- hidroxi -fenil) -5-(3- oxo - 2,3,4,5 tetrahidro -6- piridazinil) - indol -0,5 mól etanol
A 8. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő nyerstermékként a 2 - hidroxi - acetofenon - [4 - (3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) fenil - hidrazon]-t, amely 88—96 ’C-on olvad és amelyet tisztítás nélkül, polifoszforsavban a cím szerinti vegyületté ciklizálunk. Ezt a terméket etanolban oldjuk, szénnel kezeljük és a bepárolt maradékot éterrel dörzsöljük el. Termelés: 12,4%; olvadáspont: 238—240 ’C.
14. példa
-(4- metoxi - fenil) -5-(3- oxo - 2,3,4,5 tetrahidro -6- piridazinil) - indol
A 8. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő nyerstermékként a p - metoxi - acetofenon - [4 - (3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) fenil - hídrazonj-t, mely 204—207’C-on olvad és amelyet tisztítás nélkül, polifoszforsavban a cím szerinti vegyületté ciklizálunk. Ezt a terméket oszlopkromatografálással tisztítjuk [futtatószer: metilén-klorid/metanol 9:1 elegy]. Termelés: 8%; olvadáspont: 262—264 ’C.
18. példa
2- [4 - (imidazol -1 - il) - fenil] -5-(3- oxo 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 -piridazinil) - indol
A 8. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő nyerstermékként a 4 - (imidazol -1-il) - acetofenon - [4 - (3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 piridazinil) - fenil - hidrazon]-t, amely 300’C-nál magasabb hőmérsékleten olvad és amelyet további tisztítás nélkül, polifoszforsavban, a cfm szerinti vegyületté ciklizálunk. Ezt a terméket oszlopkromatografálással tisztítjuk [futtatószer: metilén-klorid/ metanol 95:5 elegy]. Termelés: 25%; olvadáspont: 295-298 ’C.
-713
197 COO
19. példa
2-(4- piridil) - 5-(5- metil -3 - oxo - 2,3,4,5 tetrahidro -6- piridazinil) - indol
- (4 - amino - fenil) - 5 - metil - 2,3,4,5 - tetrahidro - pirídazin - 3 - ónból kiindulva a 2. példában leírt eljáráshoz hasonlóan a 6 - (4 - hidrazino fenil) - 5 - metil - 2,3,4,5 - tetrahidro - pirídazin 3 - ont állítjuk elő, melyet a redukciót követően elkülönítés nélkül 4 - acetil - piridinnel reagáltatunk. 3 óra múlva a maradékot szüljük, vízben még egyszer szuszpendáljuk, vizes ammóniával semlegesítjük, a csapadékot szüljük és etanolból átkristályosítjuk. így 65 %-os termeléssel nyeijük a 4 - acetil piridin - [4 - (3 - oxo - 5 - metil - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) - fenil - hidrazon]-t, mely etanolból történő átkristályosítás után 246—248 ’C-on olvad. Az fgy keletkezett hidrazont az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan polifoszforsavban a cím szerinti vegyületté ciklizáljuk. Termelés: 78%; olvadáspont: metanolból történő átkristályosítás után 301—303 *C.
20. példa
2-(1,2,5- tiadiazol - 3 - il) - 5 - (5 - metil - 3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro -6- piridazinil) - indol
A 19. példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerstermékként a 3 - acetil - 1,2,5 - tiadiazol -(4-(3oxo - 5 - metil - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) - fenil - hidrazonj-t állítjuk elő, mely 241—245 'C-on olvad és amelyet további tisztítás nélkül polifoszforsavban a cím szerinti vegyületté ciklizálunk. Termelés: 48%; olvadáspont: etanolból történő átkristályosítás után 311—313 ’C.
21. példa
2-(4- piridil) - 3 - metil -5-(5- metil - 3 - oxo 2,3,4,5 - tetrahidro -6- piridazinil) - indol
A 19. példában leírt eljárás szerint, 58 %-os termeléssel nyeijük a 4 - propionil - piridin - [4 - (3 oxo - 5 - metil - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - píridazinil) - fenil - hidrazonj-t, mely 233—235 'C-on olvad és amelyet polifoszforsavban a cím szerint vegyületté ciklizálunk. Termelés: 53 %; olvadáspont: 294-297 ’C.
22. példa
5-(3- oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro -6- piridazinil) indol -2- karbonsav - etil - észter
3,02 g (10 mmól) piroszőlősav - etil - észter - [4 - (3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) fenil - bidrazon]-t az 1, példában leírt eljáráshoz hasonlóan, polifoszforsavban a cím szerinti vegyületté ciklizálunk. Termelés: 0,71 g (25%); olvadáspont: 235—237 ’C (dietil-éterből átkristályosítva).
A kiindulást anyagot a következőképpen állítjuk elő:
4,0 g (21 mmól) 6 - (4 - amino - fenil) - 2,3,4,5 - tetrahidro - pirídazin - 3 - on, 5,1 ml tömény só5 sav és 25 g jég keverékéhez +5 ’C alatt, 1,6 g nát’ium-nítrit 5 ml vízzel készített oldatát csepegtet.úk. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük 0 ’Cvn, majd szüljük.
3,0 g (21 mmól) 2 - metil - acet - ecetsav - etil 10 észter és 25 g jég keverékéhez egyidejűleg csepegtetjük az előzőek szerint nyert szűrletet és 5,1 g káliuin-hidroxid 13 ml vízzel készített lehűtött oldatát. A reakcióelegyet 30 percen át keveijük 0 ’Con, majd 20 g jeget és 3,9 ml tömény sósavat ,5 adunk hozzá és szüljük.
Λ ragadós maradékot diklór-metán és kevés metanol elegyében felvesszük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, majd éterrel eldöizsöljük. így
4,7 g (74%) piroszőlősav - etil - észter -(4-(320 oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) - fenil hidrazonj-t kapunk, amely 189—191 ’C-on olvad.
23. példa 25
- (3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro -6 - piridazinil) indol -2- karbonsav
A 22. példában leírtak szerint előállított észter 3 30 g-ját (1θ,5 mmól) 1,6 g kálium-hidroxiddal és 25 ml 70 %-os etanollal 2 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, éterrel mossuk és a vizes fázis pH-ját savasra állítjuk. így 1,8 g (67%) ,c cím szerinti vegyületet kapunk, amely 185—187 ’C-on olvad.
24. példa
- (4 - piridil) -5-(2- oxo -1,2- dihidro - 5 pirazinil) - indol · 1,5 mól ll2O
- (4 - amino - fenil) - 1,2 - dihidro - pirazin - 2 - ónból kiindulva a 2. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő az 5 - (4 - hidrazino - fenil) 1,2 - dihidro - pirazin - 2 - ont, melyet a redukciót követően, elkülönítés nélkül 4 - acetil - piridinnel reagáltatunk. 3 óra múlva a maradékot szüljük, 50 vízben szuszpendáljuk, vizes ammóniával semlegesítjük és a csapadékot szüljük. így nyerstermékként 4 - acetil - piridin -(4-(- oxo - 1,2 - dihidro - 5 pirazinil) - fenil - hidrazonj-t kapunk, melyet további tisztítás nélkül, az 1. példában leírt eljáráshoz 55 hasonlóan polifoszforsavban a cím szerinti vegyületté ciklizálunk. Termelés: 30%; olvadáspont: metanolból történő átkristályosítás után 300 ’C-nál magasabb.
Rn NMR (DDMSO): 7,20 (IH, H-3 indol),
7,47-7,50 (IH, H-7 indol), 7,70-7,73 (IH, H-ó indol), 7,82-7,84 (2H, piridin), 8,03 (IH, pirazin), 8,13 (IH, pirazin), 8,13—8,14 (IH, H-4 indol), 8,62-8,63 (2H, piridin), 11,79 (IH, NH),
12,16-12,20 (IH, NH).
-815 : 25. példa
2-(4 -piridil) -5-(2- oxo -2,3- dihidro - 6H 1,3,4 - oxadiazin - 5 - il) - indol
a) A 2. példában leírt eljáráshoz hasonlóan 5 (4 - amino - fenil) - 2,3 - dihidro - 6H - 1,3,4 oxadiazin - 2 - ónból kiindulva 64 %-os termeléssel nyeljük az 5 - (4 - hidrazino - fenil) - 2,3 - dihidro i - 6H - 1,3,4 - oxadiazin - 2 - ont hidrokloridja | alakjában, a termék 210—220 ’C-on olvad, j b) 9,1 g (33 mól) az a) pontban leírtak szerint I előállított hidrazinhoz 100 ml metanolban 3,5 ml (33 mmól) 4 - acetil - piridint adunk és egy órán át keveijük 25 ’C-on. A kiváló kristályos anyagot szűrjük és kevés metanollal utánamossuk. így 10 g (98%) 4 - acetil - piridin -14-(2- oxo - 2,3 - diI hidro - 6H - 1,3,4 - oxadiazin - 5 - il) - fenil - hidrazon]-t nyerünk hidrokloridja alakjában. A termék 290-295 ’C-on olvad.
! c) 2. példa c) lépésében leírt eljáráshoz hasoni lóan 10 g (30 mmól) hidrazont polifoszforsavban a cím szerinti vegyületté ciklizálunk. Termelés: 6,9 g j (73 %) olvadáspont: 322-325 ’C, etanolból történő átkristályosítás után.
26. példa
2-(4-piridil) -5-(3-oxo -2,3,4,5- tetrahidro 1,2,4- triazin - 6 - il) - indol
a) A 2. példa a) lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan 6 - (4 - amino - fenil) - 2,3,4,5 - tetrahidro 1,2,4 - triazin - 3 - ónból kiindulva 65%-os termeléssel nyeljük a 6 - (4 - hidrazino - fenil) - 2,3,4,5 - tetrahidro - 1,2,4 - triazin - 3 - ont hidrokloridja alakjában. A termék olvadáspontja 249-259 ’C.
b) A 25. példa b) lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan a hidrazinból és 4 - acetil - piridinből 63 %-os termeléssel nyerjük a 4 - acetil - piridin [4 - (3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 1,2,4 - triazin 6 - il) - fenil - hidrazonj-t hidrokloridja alakjában. A termék 300 ’C-nál magasabb hőmérsékleten olvad.
c) A 2. példa c) lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan a hidrazon 5,5 g-ját (18 mmól) polifoszforsavban a cím szerinti vegyületté ciklizáljuk. A terméket oszlopkromatografálással tisztítjuk [futtatószer metílén-ldorid/metanol/jégecet 10:lí0,2 elegy]. A bepárolt frakciókat vízben még egyszer szuszpendáljuk, vizes ammóniával semlegesítjük és szűrjük. Termelés: 1,8 g (35%); olvadáspont: 313316’C
27. példa
- (4 - piridil) -5-(5- oxo -4,5- dihidro - 611 1,3,4- oxadiazin -2- il) - indol 1 mól dimetil formamid
a) 3,2 g 1 - (4 - nitro - benzoil) - 2 - klór - acetil - hidrazint oldunk 62,5 ml vízmentes dimetil-formamidban és 0,88 g 50%-os olajos nátrium-hidrid szuszpenziót adunk hozzá, majd 15 percen át keveijük 120 ’C-on. Ezután olajlégszivattyúval előállított vákuumban 60 ’C-on szárazra pároljuk, a maradékot kevés vízzel eldöizsöljük, a képződött krisg tályokat szüljük. így 2 g 2 - (4 - nitro - fenil) - 4,5
- dihidro - 6H - 1,3,4 - oxadiazin - 5 - ont nyerünk, mely metanolból történő átkristályosítás után 224-229’C-on olvad.
b) Az a) pontban leírtak szerint előállított nitro10 vegyület 1,5 g-ját 150 ml metanol és 2,3 ml jégecet elegyében, 0,75 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 25 ’C-on hidrogénezzük. A katalizátor elválasztása után a szűrletet bepároljuk, majd a maradékot éterrel eldörzsöljük. így nyeistermék1 g ként 1 g 2 - (4 - amino - fenil) - 4,5 - dihidro - 6H
- 1,3,4 - oxadiazin - 5 - ont kapunk, mely 238245 ’C-on olvad.
c) A 2. példa a) lépésénél leírt eljáráshoz hasonlóan, az így nyert aminból a 2 - (4 - hidrazino - fe20 nil) * 4,5 - dihidro - 6H - 1,3,4 - oxadiazin - 5 ont állítjuk elő és a redukciót követően keletkezett szuszpenziót a hidrazin elkülönítése nélkül 4 - acetil - piridinnel reagáltatjuk. A reakcióelegyet 3 órán át keveijük tovább 25 ’C-on, a csapadékot 25 szűrjük és vízzel mossuk. így nyerstermékként a 4 acetil - piridin - [4 - (5 -· oxo - 4,5 - dihidro - 6H 1,3,4 - oxadiazin - 2 - il) - fenil - hidrazonj-t nyerjük, mely 195 ’C-on olvad.
d) A 2. példa c) lépésénél leírtakhoz hasonlóan a
3Q c) pont szerint előállított hidrazon 0,7 g-ját poli• foszforsavban a cím szerinti vegyületté ciklizáljuk. Kevés dimetil-formamidban oldjuk és oszlopk.romatografálással tisztítjuk [futtatószer: etil-acetát/ metanol 9:1 elegy]. Termelés: 90 mg; olvadás35 pont: 273-277’C.
28. példa 40 2 - (4 - piridil) -5-(4- metil -5- oxo -4,5dihidro -1,2,4- triazol -3 -il)- indol
a) 1,81 g 4 - nitro - benzoil - hidrazidot oldunk ml forró vízmentes dioxánban. Ehhez 40 ’C-on 0,7 g metil-izocianát 5 ml dioxánnal készített olda5 tát adjuk, majd 30 percen át keveijük 25 ’C-on. A keletkezett kristályos anyagot szüljük. így 2,2 g. 1 (4 - nitro - benzoil) - 4 - metil - szemikarbazxdot kapunk, mely 254-256 ’C-on olvad.
ςη b) A szemikarbamid 2 g-ját 20 ml 1 n nátriumhidroxidoldatban oldjuk, 7,5 órán át melegítjük 130’C-on. Lehűtés után 2 n sósavval semlegesítjük, a kristályos anyagot szüljük, vízzel és etanollal mossuk. így 1,3 g nyers 3 - (4 - nitro - fenil) - 4 55 metil - 4,5 - dihidro - 1,2,4 - triazol - 5 - ont kapunk, mely 290—298 ’C-on olvad.
c) A b) pontban leírtak szerint előállított nitrovegyülct 2,2 g-ját 160 ml metanolban szuszpendáljuk és 0,6 g 10 %-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátor elválasztása után a szürletet vákuumban bepároljuk. így 1,6 g nyers 3 - (4 - amino - fenil) - 4 - metil - 4,5 - dihidro - 1,2,4 - triazol - 5 - ont nyerünk, mely 228230’C-on olvad.
d) A 2. példa a) lépésében leírtakhoz hasonlóan,
-917
197 000 az így keletkezett aminból a 3 - (4 - hidrazino - fenil) - 4 - metil - 1,2,4 - triazol - 5 - ont állítjuk elő és a redukció után nyert szuszpenziót a hidrazin elkülönítése nélkül 4 - acetil - piridinnel reagáltatjuk. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük tovább 25 ’Con, a csapadékot szűrjük, vízzel és éterrel mossuk, így 2 g nyers 4 - acetil - piridin - [4 - (5 - oxo - 4,5 - dihidro - 4 - metil -1,2,4 - triazol - 3 - il) - fenil hidrazon]-t kapunk hidrokloridja alakjában.
e) A 2. példa c) lépésében leírtakhoz hasonlóan a d) pontban ismertetett eljárás szerint előállított hidrazon 1 g-ját polifoszforsavban a cím szerinti vegyületté ciklizáljuk. A nyersterméket etanollal ismételten felforraljuk, az oldhatatlan részt még melegen szűrjük és szintén melegen a nyert szűrletet szénnel kezeljük, majd bepároljuk. Az így nyert kristályos anyagot szűrjük és etanollal és éterrel mossuk. Termelés: 0,13 g; olvadáspont 380387’C.
át állni hagyjuk, a csapadékot szüljük és vákuumban szárítjuk így 5,7 g (termelés: az elméletileg számított 98 %-a) 4 - acetil - piridin - [4 - (4,4 dimetil - 5 - oxo - 4,5 - dihidro - 3 - pirazolil) - fenil - hidrazon]-t kapunk dihidrokloridja alakjában. A termék 271-174 ’C-on olvad.
e) 2,0 g (6 mmól) előzőek szerint előállított hidrazont 50 g polifoszforsawal 10 percen át keverünk, 120’C-on. Ezután jégre öntjük, a pH-t ammóniával alkálikusra állítjuk, szüljük, a csapadékot 9:1 arányú dlklór-metán-metanol elegyben felvesszük, aktív szénnel színtelenítjük, majd bepároljuk. Ligroinnal történő eldörzsölés után nyeljük a cím szerinti vegyületet. Termelés: 0,34 g (16%); a termék 300 ’C-nál magasabb hőméreékleten olvad.
NMR (DDMSO): 1,45 (6H, 2CH3), 7,25 (111, H-3 indol), 7,42-7,88 (4H, H-7 indol, H-6 indol, 2H-piridin), 8,02 (IH, H-4 indol), 8,62-8,63 (2H, piridin), 11,37 (IH, NH), 11,83 (IH, NH).
29. példa
- (4 - piridií) -5-(4,4- dimetil - 5 - oxo -4,5 dihidro - 3 -pirazolil) - indol
a) 9,6 g (0,2 mól) 50%-os nátrium-hirid 30 ml vízmentes dimetil formamiddal készített szuszpenziójához 23,7 g (0,1 mól) 2 - (4 - nitro - benzoil) ecetsav - etil - észter 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük és ezután 12,5 ml metiljodidot adunk hozzá és 20 órán át keveijük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 1 liter vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. így 25,4 g 2 - (4 - nitro - benzoil) - izovajsav - etil - észtert nyerünk olajos anyag alakjában.
b) 17,0 g (64 mmól) előzőek szerint előállított olajos nyerstermék 9,0 ml hidrazin-hidrát és 150 ml etanol keverékét 18 órán át forraljuk visszafolyatás közben, ezután vákuumban bepároljuk és szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként diklór-metán/metanol 19:1 elegyet használunk. így
8,1 g (termelés: az elméletileg számított 54%-a)
3,4 - dihidro - 4,4 - dimetil -5-(4- nitro - fenil) 3 - oxo - pirazolt nyerünk olajos anyagként.
c) 8,0 g (34 mmól) előzőek szerint előállított nitrovegyületet 200 ml metanolban, 1 g Raney-nikkel jelenlétében 1 bar hidrogénnyomás mellett hidrogénezünk. A reakcióelegyet 2 óra múlva szűrjük, a szűrletet bepároljuk és maradékot éterrel eldörzsöljük. így 5,7 g (termelés: az elméletileg számított 83 %-a) 5 - (4 - amino - fenil) - 3,4 - dihidro - 4,4 - dimetil - 3 - oxo - pirazolt nyerünk, amely 198-200 ’C-on olvad.
d) 3,0 g (15 mmól) az előzőek szerint előállított amínovegyülethez 60 ml 2 n sósavat adunk és 0 ’Cra hűtjük le. Ehhez 1,2 g nátrium-nitrit 10 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 5 percen át 0’C-on tovább keverjük, majd 9,8 g ón(HI)-klorid 30 ml 2 n sósavval készített oldatát csepegtetjük hozzá és 30 percen át keveijük szobahőmérsékleten, ezután szűrjük és a szűriethez 2,5 ml 4 - acetil - piridint adunk. A reakcióelegyet 5 órán át keveijük szobahőmérsékleten, egy éjszakán
30. példa
- metil -3 - fenil -5-(3- oxo -2,3,4,5tetrahidro -6 - piridazinil) - indol
4,8 g (20 mmól) 6 - (4 - hidrazino - fenil) 2,3,4,5 - tetrahidro - piridazin - 3 - on - hidrokloridot [lásd 2. példa a) lépését] szuszpendálunk 75 ml 2 n sósav és 75 ml etanol elegyében, ezután 2,8 g (21 mmól) fenil-acetont adunk hozzá és 3 órán át keverjük 25 ’C-on. Szüljük, és az így nyert cím szerinti vegyületet metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 4,85 g (80%), op.: 297-299 ’C.
31. példa
2-(4- piridazinil) -5-(5- metil -3- oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro -6- piridazinil) - indol
A 19. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a 4 - acetil - piridazin -(4-(3- oxo - 5 - metil 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) - fenil - hidrazon]-t (kitermelés: 70%), mely 265’C-on olvad bomlás közben és amelyet polifoszforsavban a cím szerinti vegyületté ciklizálunk. Kitermelés: 29%, olvadáspont: 293—295 ’C (metanolból történő átkristályosftás után.
32. példa
2-(4-piridií) -5-(5- metil -3 - oxo - 2,3 dihidro -6- piridazinil) - indol g, 19. példa szerint előállított vegyületet 100 ml dioxánban és 5 ml dimetil-formamidban összekeverünk 24 g mangán-dioxiddal, és a reakcióelegyet 90 ’C-on 60 órán át keveijük. Ezt követően a mangán-dioxidot kiszűijük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot etanolból átkristályosftjuk. 0,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 310’C-on olvad.
-1019
197 000
33. példa !
i 2 - (4-piridil) - 5 - (5 - metil-3-oxo - 2,3,4,5- ΐ tetrahidro -6- piridazinil) - indol - hidroklorid
!. !
! 100 g 2 - (4 - piridil) -5-(5- metil - 3 - oxo 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil) - indolt 100 ml metanolban oldunk, az oldatot etanolos hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, bepároljuk és leszí•t vatjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amely
310’C-on olvad.
Claims (4)
- Szabadalmi igénypontok1, i,Íj n1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — mely képletbenR, jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,Rj jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, karboxilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, piridilcsoport, pirazinilcsoport, piridazinilcsoport, tiadiazolŰcsoport, tienflcsoport, vagy tiazoliicsoport vagy fenilcsoport, vagy halogénatommal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1—4 szénatomos alkil-tio-csoporttal, trifluor-metil-csoporttal, hidraxilcsoporttal, amino-karbonil-csoporttal vagy ímidazolilcsoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport,A jelentése részben telített, egy oxocsoportot és adott esetben még egy vagy két 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy amino-karbonil-csoportot tartalmazó, szénatomon keresztül kapcsolódó piridazinil-, oxodiazinil-, piridinil-, pirazinil-, pirazolil-, triazolil- vagy triazinil-csoport — tautomeijeik és fioziológiailag elviselhető, szervetlen és szerves savakkal alkotott sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet — ahol R,, R2 és A a fent megadott jelentésű — Fischer-indol-szintézisben ciklizálunk, és kívánt esetben egy kapott, olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R2 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, olyan (1) általános képletű vegyületté hidrolizálunk, ahol R2 karboxilcsoport, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elviselhető sójává alakítunk át.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (1) általános képletű vegyületek, tautomeijeik és fiziológiailag elviselhető, szervetlen és szerves savakkal alkotott sóik előállítására, amelyek képletébenRj hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, n-butilcsoport, vagy fenilcsoport,R2 metil-, etil-, izopropilcsoport, karboxilcsoport, metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport, vagyR2 tienil-, tiazolil-, tiadiazolil-, piridil-, pirazinilvagy piridozinil-csoport, vagy fenilcsoport vagy klóratommal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal, metil-tio-csoporttal, tri5 fluor-metil-csoporttal, hidroxilcsoporttal, amino-karbonil-csoporttal vagy l-imidazolilcsoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport,A 3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil 1Q csoport, 5 - metil - 3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil - , 3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 1,2,4 - triazin - 6 - il - -, 2 - oxo - 2,3 dihidro - 6H - 1,3,4 - oxadiazin - 5 - il - , 6 oxo - 1,4,5,6 - tetrahidro - 1,2,4 - triazin - 3 15 il -, 5 - oxo - 4,5 - dihidro - 6H - 1,3,4 - oxadiazin - 2 - il - , 2 - oxo - 1,2 - dihidro - 5 pirazinil - , vagy 4 - metil - 5 - oxo - 4,5 - dihidro - 1,2,4 - triazol - 3 - il - csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált2q kiindulási anyagokat használjuk.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek, tautomeijeik és fiziológiailag elviselhető, szervetlen és szerves savakkal alkotott sóik előállítására, amelyek képle25 tébenR, hidrogénatom, metil-, etil-, izopropilcsoport vagy fenilcsoport,R2 metilcsoport, karboxilcsoport, etoxi-karbonilcsoport, tienil-, tiazolil-, tiadiazolil-, piridil-,2Q pirazinil-, piridazinil- vagy olyan fenilcsoport, amely adott esetben egy amino-karbonil-csoporttal, klóratommal, trifluor-metil-csoporttal, metilcsoporttal, metoxicsoporttal, metil-tiocsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy 1-imidazo25 lilcsoportlal szubsztituálva lehet,A 3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil csoport, 5 - metil - 3 - oxo - 2,3,4,5 - tetrahidro - 6 - piridazinil - , 2 - oxo - 1,2 - dihidro 4θ 5 - pirazinil - , 2 - oxo - 2,3 - dihidro - 6H 1,3,4 - oxadiazin - 5 - il - , 3 - oxo - 2,3,4,5 tetrahidro - 1,2,4 - triazin - 6 - il - , 5 - oxo 4,5 dihidro - 6H - 1,3,4 - oxadiazin - 2 - il vagy 4 - metil - 5 - oxo - 4,5 - dihidro - 1,2,4
- 4° - triazol - 3 - il - csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki.4. Eljárás célszerűen szív- és érrendszeri megbetegedések kezelésére és/vagy megelőzésére szolgá50 ló gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1—3. igénypont bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületből vagy fiziológiailag elviselhető sójából — a 55 képletben R,, R2 és A az 1. igénypontban megadott jelentésű — gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy segédanyagokkal gyógyszerkészítményt állítunk elő.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853531658 DE3531658A1 (de) | 1985-09-05 | 1985-09-05 | Heterocyclisch substituierte indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT41770A HUT41770A (en) | 1987-05-28 |
| HU197000B true HU197000B (en) | 1989-02-28 |
Family
ID=6280166
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU863828A HU197000B (en) | 1985-09-05 | 1986-09-04 | Process for producing heterocyclically substituted indole derivatives and pharmaceuticals comprising same |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4851406A (hu) |
| EP (1) | EP0223937B1 (hu) |
| JP (1) | JPS6256486A (hu) |
| KR (1) | KR870003099A (hu) |
| AT (1) | ATE73797T1 (hu) |
| AU (1) | AU572405B2 (hu) |
| DD (1) | DD258229A5 (hu) |
| DE (2) | DE3531658A1 (hu) |
| DK (1) | DK419086A (hu) |
| ES (1) | ES2001936A6 (hu) |
| FI (1) | FI863564A7 (hu) |
| GR (1) | GR862248B (hu) |
| HU (1) | HU197000B (hu) |
| IL (1) | IL79911A (hu) |
| NZ (1) | NZ217419A (hu) |
| PT (1) | PT83310B (hu) |
| ZA (1) | ZA866705B (hu) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2594438B1 (fr) * | 1986-02-14 | 1990-01-26 | Labaz Sanofi Nv | Derives d'indolizine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant |
| DE3631085A1 (de) * | 1986-09-12 | 1988-03-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Heterocyclisch substituierte indolinone, verfahren zu ihrer herstellung, arzneimittel sowie zwischenprodukte |
| DE3706427A1 (de) * | 1987-02-27 | 1988-09-08 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue substituierte 3h-indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel |
| US5225431A (en) * | 1987-10-23 | 1993-07-06 | Burroughs Wellcome Co. | Therapeutic substituted indole compounds and compositions thereof |
| JP2597893B2 (ja) * | 1988-07-21 | 1997-04-09 | 自動車機器株式会社 | 流体給排用接続筒を備えたシリンダとその製造方法および製造装置 |
| DE3826855A1 (de) * | 1988-08-06 | 1990-02-15 | Cassella Ag | 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US5238938A (en) * | 1989-02-10 | 1993-08-24 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Indole derivatives |
| US5185332A (en) * | 1989-02-11 | 1993-02-09 | Orion-Yhtyma Oy | Thiadiazines and pharmaceutical compositions thereof as well as method of use |
| GB8903130D0 (en) * | 1989-02-11 | 1989-03-30 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
| PT95899A (pt) * | 1989-11-17 | 1991-09-13 | Glaxo Group Ltd | Processo para a preparacao de derivados indole |
| MC2210A1 (fr) * | 1990-06-07 | 1992-11-26 | Wellcome Found | Composes heterocycliques therapeutiques,leur utilisation et procede pour les preparer |
| US5189054A (en) * | 1990-11-02 | 1993-02-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 3-amidoindolyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| US5317103A (en) * | 1991-01-15 | 1994-05-31 | Merck Sharp & Dohme Limited | Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds as 5-HT1 agonists |
| SK278998B6 (sk) * | 1991-02-01 | 1998-05-06 | Merck Sharp & Dohme Limited | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i |
| US5183825A (en) * | 1992-04-07 | 1993-02-02 | American Home Products Corporation | 4-arylmethyl-5-alkyl-3H-pyrazol-3-ones and hypoglycemic use |
| US5194435A (en) * | 1992-04-07 | 1993-03-16 | American Home Products Corporation | 4-arylmethyl-5-alkyl-3h-pyrazol-3-ones |
| IL106445A (en) * | 1992-07-30 | 1998-01-04 | Merck Sharp & Dohme | History of 1,2,4-Trans-Triazole 4-Transform, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them |
| US5854268A (en) * | 1994-08-02 | 1998-12-29 | Merck Sharp & Dohme, Ltd. | Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives |
| US5523312A (en) * | 1994-09-27 | 1996-06-04 | Sterling Winthrop Inc. | Antipicornaviral agents |
| US6114532A (en) * | 1998-02-03 | 2000-09-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceuticals |
| WO1999040072A1 (de) * | 1998-02-03 | 1999-08-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | 5-gliedrige benzokondensierte heterocyclen als antithrombotika |
| GB9926250D0 (en) * | 1999-11-06 | 2000-01-12 | Knoll Ag | Chemical process |
| FI20000577A0 (fi) | 2000-03-13 | 2000-03-13 | Orion Yhtymae Oy | Pyridatsinyylifenyylihydratsoneja |
| DK1397130T3 (da) * | 2001-06-20 | 2007-11-12 | Wyeth Corp | Substituerede indolsyrederivater som inhibitorer af plasminogenaktivatorinhibitor-1 (PAI-1) |
| TWI224101B (en) * | 2001-06-20 | 2004-11-21 | Wyeth Corp | Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) |
| DK1569899T3 (da) * | 2002-12-10 | 2006-10-23 | Wyeth Corp | Substituerede 3-alkyl- og 3-arylalkyl-1H-indol-1-yl-eddikesyrederivater som inhibitorer af plasminogenaktivator-inhibitor-1 (PAI-1) |
| JP2006514637A (ja) * | 2002-12-10 | 2006-05-11 | ワイス | プラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−１（ｐａｉ−１）の阻害剤としての置換３−カルボニル−１ｈ−インドール−１−イル酢酸誘導体 |
| UA80453C2 (en) * | 2002-12-10 | 2007-09-25 | Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1) | |
| ATE430731T1 (de) * | 2002-12-10 | 2009-05-15 | Wyeth Corp | Substituierte indoloxoacetylaminoessigsäurederivate als inhibitoren des plasminogenaktivatorinhibitors-1 (pai-1) |
| DE60324183D1 (en) * | 2002-12-10 | 2008-11-27 | Wyeth Corp | Aryl-, aryloxy- und alkyloxysubstituierte 1h-indol-3-yl-glyoxylsäurederivateals inhibitoren des plasminogenaktivatorinhibitors-1 (pai-1) |
| US7351726B2 (en) * | 2003-09-25 | 2008-04-01 | Wyeth | Substituted oxadiazolidinediones |
| US7446201B2 (en) * | 2003-09-25 | 2008-11-04 | Wyeth | Substituted heteroaryl benzofuran acids |
| US7442805B2 (en) * | 2003-09-25 | 2008-10-28 | Wyeth | Substituted sulfonamide-indoles |
| US20050215626A1 (en) * | 2003-09-25 | 2005-09-29 | Wyeth | Substituted benzofuran oximes |
| US7332521B2 (en) * | 2003-09-25 | 2008-02-19 | Wyeth | Substituted indoles |
| US7420083B2 (en) * | 2003-09-25 | 2008-09-02 | Wyeth | Substituted aryloximes |
| US7342039B2 (en) * | 2003-09-25 | 2008-03-11 | Wyeth | Substituted indole oximes |
| US7265148B2 (en) * | 2003-09-25 | 2007-09-04 | Wyeth | Substituted pyrrole-indoles |
| US7163954B2 (en) * | 2003-09-25 | 2007-01-16 | Wyeth | Substituted naphthyl benzothiophene acids |
| US7141592B2 (en) * | 2003-09-25 | 2006-11-28 | Wyeth | Substituted oxadiazolidinediones |
| US7534894B2 (en) * | 2003-09-25 | 2009-05-19 | Wyeth | Biphenyloxy-acids |
| US7268159B2 (en) * | 2003-09-25 | 2007-09-11 | Wyeth | Substituted indoles |
| US7411083B2 (en) * | 2003-09-25 | 2008-08-12 | Wyeth | Substituted acetic acid derivatives |
| US7582773B2 (en) * | 2003-09-25 | 2009-09-01 | Wyeth | Substituted phenyl indoles |
| US7186749B2 (en) * | 2004-08-23 | 2007-03-06 | Wyeth | Pyrrolo-naphthyl acids and methods for using them |
| BRPI0514544A (pt) * | 2004-08-23 | 2008-06-17 | Wyeth Corp | ácidos de oxazol-naftila como moduladores de inibidor tipo-1 de ativador de plasminogênio (pai-1) |
| CN101044127A (zh) | 2004-08-23 | 2007-09-26 | 惠氏公司 | 用作纤溶酶原激活剂抑制剂－1的噻唑基－萘基酸 |
| WO2007022321A2 (en) * | 2005-08-17 | 2007-02-22 | Wyeth | Substituted indoles and use thereof |
| US9890127B2 (en) | 2013-03-11 | 2018-02-13 | The Broad Institute, Inc. | Compounds and compositions for the treatment of cancer |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3322786A (en) * | 1965-10-07 | 1967-05-30 | Merck & Co Inc | 3-indolyl aliphatic acids |
| US3928380A (en) * | 1973-03-29 | 1975-12-23 | Sterling Drug Inc | 1,1{40 -Spirobis(cyclopenta-{8 4,5-c{9 pyrroles) |
| DE2557341A1 (de) * | 1975-12-19 | 1977-06-30 | Hoechst Ag | Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4144338A (en) * | 1977-02-17 | 1979-03-13 | Merck & Co., Inc. | N-pyrimidinyl-N-dialkylaminoalkyl ureas |
| US4181665A (en) * | 1977-10-31 | 1980-01-01 | The Upjohn Company | Isochroman |
| DE2845220A1 (de) * | 1978-10-17 | 1980-04-30 | Yoshitomi Pharmaceutical | Pyridazinon-derivate, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der behandlung von thrombosen und hypertonie |
| US4258185A (en) * | 1978-10-17 | 1981-03-24 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Pyridazinone compounds |
| EP0052442B1 (en) * | 1980-11-14 | 1985-09-11 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocyclic compounds |
| JPS5785055A (en) * | 1980-11-18 | 1982-05-27 | Konishiroku Photo Ind Co Ltd | Silver halide photographic recording material |
| DE3131146A1 (de) * | 1981-08-06 | 1983-02-24 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue heteroaryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| CA1199027A (en) * | 1981-11-12 | 1986-01-07 | Stuart D. Mills | Heterocyclic derivatives of pyridazinone, thiadiazinone, oxadiazinone and triazinone |
| FR2530246B1 (fr) * | 1982-07-16 | 1985-06-14 | Delalande Sa | Nouveaux derives pyrido indoliniques et pirido indoliques et leurs sels, ainsi que le procede de preparation et l'application en therapeutique de ces derives et sels |
| US4581356A (en) * | 1983-03-22 | 1986-04-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Triazine derivatives, and pharmaceutical compositions comprising the same |
| US4666902A (en) * | 1983-06-20 | 1987-05-19 | Cassella Aktiengesellschaft | Tetrahydropyridazinone derivatives, processes for their preparation and their use |
| DE3421641A1 (de) * | 1984-06-09 | 1985-12-12 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Indolderivate |
| DK623586A (da) * | 1985-12-27 | 1987-06-28 | Eisai Co Ltd | Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne |
-
1985
- 1985-09-05 DE DE19853531658 patent/DE3531658A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-09-01 IL IL79911A patent/IL79911A/xx unknown
- 1986-09-01 AT AT86112068T patent/ATE73797T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-01 EP EP86112068A patent/EP0223937B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-01 DE DE8686112068T patent/DE3684415D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-01 NZ NZ217419A patent/NZ217419A/xx unknown
- 1986-09-02 GR GR862248A patent/GR862248B/el unknown
- 1986-09-02 AU AU62166/86A patent/AU572405B2/en not_active Ceased
- 1986-09-02 DD DD86294092A patent/DD258229A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-02 DK DK419086A patent/DK419086A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-09-04 PT PT83310A patent/PT83310B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-09-04 HU HU863828A patent/HU197000B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-09-04 US US06/904,092 patent/US4851406A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-04 FI FI863564A patent/FI863564A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-09-04 ZA ZA866705A patent/ZA866705B/xx unknown
- 1986-09-05 JP JP61208118A patent/JPS6256486A/ja active Pending
- 1986-09-05 ES ES8601651A patent/ES2001936A6/es not_active Expired
- 1986-09-05 KR KR1019860007440A patent/KR870003099A/ko not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0223937B1 (de) | 1992-03-18 |
| AU6216686A (en) | 1987-03-12 |
| FI863564A0 (fi) | 1986-09-04 |
| JPS6256486A (ja) | 1987-03-12 |
| KR870003099A (ko) | 1987-04-15 |
| AU572405B2 (en) | 1988-05-05 |
| DE3531658A1 (de) | 1987-03-12 |
| ZA866705B (en) | 1987-04-29 |
| DK419086A (da) | 1987-03-06 |
| PT83310A (de) | 1986-10-01 |
| US4851406A (en) | 1989-07-25 |
| DD258229A5 (de) | 1988-07-13 |
| DK419086D0 (da) | 1986-09-02 |
| FI863564A7 (fi) | 1987-03-06 |
| EP0223937A1 (de) | 1987-06-03 |
| IL79911A (en) | 1991-04-15 |
| ES2001936A6 (es) | 1988-07-01 |
| DE3684415D1 (de) | 1992-04-23 |
| PT83310B (pt) | 1989-01-17 |
| HUT41770A (en) | 1987-05-28 |
| NZ217419A (en) | 1989-03-29 |
| ATE73797T1 (de) | 1992-04-15 |
| GR862248B (en) | 1986-12-31 |
| IL79911A0 (en) | 1986-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU197000B (en) | Process for producing heterocyclically substituted indole derivatives and pharmaceuticals comprising same | |
| EP0383449B1 (en) | Pyridazinone derivatives and processes for preparing the same | |
| EP1932833B1 (en) | Nitrogenated heterocyclic compound and pharmaceutical composition comprising the same | |
| JP2694535B2 (ja) | チアジアジノン化合物 | |
| CA2541832C (en) | Substituted 2h-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as gsk-3 inhibitors | |
| JP4607458B2 (ja) | 新規なアリールおよびへテロアリールピペラジン | |
| CA2008263C (en) | Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof | |
| JP4404896B2 (ja) | イミダゾール−４−イル−エチニル−ピリジン誘導体 | |
| HUP0000562A2 (hu) | Kondenzált pirazolszármazékok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| WO2005013982A1 (en) | Aminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases | |
| US4695567A (en) | Pyrrolobenzimidazoles, pharmaceutical compositions containing them and method of using them to treat certain heart and circulatory diseases | |
| US4831027A (en) | Imidazo-benzoxazinones, the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| JPH05221999A (ja) | ５員複素環化合物、それらの調製法及びこれらの化合物を含む製薬組成物 | |
| CA2288741A1 (en) | 4-aryl-3(5)-heteroaryl substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors | |
| PL144822B1 (en) | Method of obtaining novel pyrolobenzimidazoles | |
| RU2059621C1 (ru) | 6-гетероциклические 4-амино-1,3,4,5-тетрагидробенз(c.d)индолы или их фармацевтически приемлемая соль и способ их получения | |
| JP2002528506A (ja) | ピリジン−４−イルまたはピリミジン−４−イル置換ピラジン | |
| JPH11506123A (ja) | キノキサリンジオン類 | |
| TW200813070A (en) | Antiviral agents | |
| US4874756A (en) | Benzodipyrroles, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0077983A1 (en) | Triazine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| US4835280A (en) | Indoline compounds for synthesis of pharmaceutically active pyrrolobenzimidazoles | |
| JP2005513013A6 (ja) | ガストリンおよびコレシストキニンのレセプタ・リガンドとしてのベンゾトリアゼピン | |
| JP2005513013A (ja) | ガストリンおよびコレシストキニンのレセプタ・リガンドとしてのベンゾトリアゼピン | |
| Mertens et al. | Nonsteroidal cardiotonics. 3. New 4, 5-dihydro-6-(1H-indol-5-yl) pyridazin-3 (2H)-ones and related compounds with positive inotropic activities |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |