[go: up one dir, main page]

HU196411B - Process for producing quinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing quinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU196411B
HU196411B HU864007A HU400786A HU196411B HU 196411 B HU196411 B HU 196411B HU 864007 A HU864007 A HU 864007A HU 400786 A HU400786 A HU 400786A HU 196411 B HU196411 B HU 196411B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
carboxylic acid
ethyl
methyl
quinoline
Prior art date
Application number
HU864007A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT45538A (en
Inventor
Synese Jolidon
Ivan Kompis
Rita Locher
Ekkehard Weiss
Pierre-Charles Wyss
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HUT45538A publication Critical patent/HUT45538A/hu
Publication of HU196411B publication Critical patent/HU196411B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Treatment And Processing Of Natural Fur Or Leather (AREA)
  • Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Találmányunk új kinolin-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű új kinolin-származékok és savaddíciós sóik előállítására (a képletben
Y és Z együtt -CH2-O- csoportot képeznek vagy Y jelentése hidroxi-metil-csoport és Z jelentése fluoratom;
n értéke 1 vagy 0;
X jelentése -NR- csoport;
R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy nitrocsoporttal egyszeresen helyettesített benzilcsoport;
R1 jelentése 3-5 szénatomos cikloalkilesoport, 1-4 szénátomos monoalkil-amino-csoport, halogénatommal egyszeresen helyettesített fenilcsoport vagy adott esetben egy fluoratommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport; és
R2 jelentése hidrogénatom vagy - ha n értéke 0 - hidroxilcsoportot is képviselhet).
A leírásban használt .1-4 szénatomos alkilcsoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncü csoportok értendők (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butilcsoport). Az R1 helyén lévő alkilezett aminocsoportok példájaként a monometil-amino-csoportot említjük meg. Az R1 helyén lévő fluorozott alkilcsoport pl. 2-fluor-etil-csoport lehet. Az R1 helyén levő cikloalkilcsoportok példáiként a ciklopropil- és ciklobutilcsoportot említjük meg. Az R1 helyén levő monohalogén-fenilcsoport előnyösen p-halogén-fenil-csoport, mig az R helyén lévő mononitro-benzil-csoport előnyösen p-nitro-benzil-csoport lehet. A halogén-helyettesitő előnyösen fluor- vagy klóratom lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói gyógyászatilag alkalmas erős szervetlen vagy szerves savakkal (pl. sósavval, kénsavval, foszforsawal, metánszulfonsawal vagy p-toluol-szulfonsavval stb.) képzett sók lehetnek.
Az (I) áltlalános képletű kinolin-származékok legalább egy aszimmetriás szénatomot tartalmaznak és enantiomerek, disztereomerek vagy keverékeik (pl. racemátok) alakjában lehetnek jelen.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat önmagában ismert módon úgy állíthatjuk eló, hogy valamely, az (I) általános képletű karbonsavaknak megfelelő kis szénatomszámú alkilésztert elszappanosítunk; és kívánt esetben egy kapott, Y helyén hidroxi-metil-csoportot és Z helyén fluoratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté ciklizálunk, amelyben Y és Z együtt -CH2-O- csoportot képeznek; és/vagy adott esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk.
Az eljárás szerinti az (I) általános képletű savnak megfelelő alkil-észtert - célszerűen etil-észtert - valamely bázissal (pl. szervetlen bázissal, mint pl. alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxiddal vagy -karbonáttal) oldószerben (pl. kis szénatomszámú alkanolban, mint pl etanolban) melegítünk; a reakciót a reakcióelegy forráspontjáig hőmérsékletig hajthatjuk végre.
Az Y helyén hidroxi-metil-csoportot és Z helyén fluoratomot tartalmazó (I) általános képletű karbonsavak a (III) általános képletnek felelnek meg (mely képletben R1, R2, X, R és n jelentése a fent megadott, Y' jelentése -CH2- csoport és Z’ jelentése -0-). A (III) általános képletű karbonsavakat a megfelelő kis szénatomszámú alkil-észterek elszappanosításával állíthatjuk elő. A fenti kiindulási anyagként felhasznált észterek és új vegyületek, amelyek önmagában ismert módon, különösen előnyösen az alábbi módszerekkel vagy azokkal analóg módon állíthatók elő.
A (II) általános képletű vegyületek egyrészről az Y és Z együttes helyén -CH2-Ocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításánál felhasználható értékes közbenső termékek, másrészről maguk is hasznos farmakológiai aktivitással rendelkeznek, különösen antibakteriális hatást fejtenek ki.
Az utólagos ciklizálást oldószerben (pl. dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban), bázis (pl. nátrium-hidrid) jelenlétében, a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten való melegítés közben (pl. 130-140 °C-on) végezhetjük el.
Az elszappanosításhoz felhasznált olyan kis szénatomszámú alkil-észtereket, ahol Y Z jelentése -CHí-O-csoport, oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű karbonsavaknak (mely képletben X’ jelentése -NR- vagy -NQ’-csoport; Q és Q’ jelentése hidrogénatom vagy valamely nitrogén-védőcsoport; R3 jelentése halogénatom és R4 jelentése hidrogénatom vagy R4 jelentése R1 jelentésével azonos és R1, R2, R, Y’, Z’ és n jelentése a fent megadott) megfelelő kis szénatomszámú alkíl-észterben az adott esetben jelenlevő nitrogén-védőcsoportokat lehasítjuk és a keletkező szekunder amint ciklizáljuk. A (II) általános képletű vegyületnek megfelelő alkil-észterekben a Q illetve Q’ helyén levő nitrogén-védőcsoport pl. benzilvagy p-nitro-benzil-csoport lehet. R3 előnyösen fluor- vagy klóratomot képvisel. Az eljárás során előbb az adott esetben jelenlevő Q és Q’ nitrogén-védőcsoportot hidrogenolitikus úton lehasítjuk és a keletkező szekunder amint célszerűen in situ intramolekúláris nukleofil szubsztitúciós reakciónak vetjük alá. A védőcsoportok hidrogenolitikus lehasitását hidrogénező katalizátor (pl. palládium, szén hordozón) jelenlétében, savas közegben (pl· jégecetben) hajtjuk végre. Amennyiben kiindulási anyagként R3 helyén fluoratomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek észtereit alkalmazzuk, célszerűen oldószer- 5 ként acetonitrilt használunk, s a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten (pl. 50-60 °C-on) dolgozunk, mig R3 helyén klóratomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek észtereinek alkalmazása esetén .10 célszerűen a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten (pl. 50-80 °C-on) dolgozhatunk.
Ezekbe, az egy vagy két nitrogénatomon helyettesitetlen észterekbe az R illetve R1 15 csoportot megfelelő ágens segítségével bevihetjük. E célra halogenidek (pl. jodidok, mint pl. etil-jodid), mezilátok vagy tozilátok alkalmazhatók. Az eljárásnál a két helyettesítendő nitrogénatom egyikét adott esetben át- 20 menetileg megvédhetjük - pl. a fentiekben tárgyalt nitrogén-védőcsoportok segítségével - és oldószerben (pl. dimetil-formamidban), bázis (pl. szervetlen bázisok, mint pl. alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok vagy - 25 karbonátok, mint pl. kálium-karbonát) jelenlétében, melegítés közben (pl. 80 °C-on) dolgozhatunk.
A fenti, kiindulási anyagként felhasznált észterek is új vegyületek, amelyek önmagé- 30 bán ismert módon, különösen előnyösen az alábbi módszerekkel vagy azokkal analóg módon állíthatók elő.
így Pl. az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű karbonsavak 35 észtereit a (IV) általános képletű vegyületekböl állíthatjuk elő (a képletben T jelentése nitro-, amino- illetve N-[2-bisz(karbo-Ci-j alkoxi)-vinil-amino]-csoport és n, Q, R2, R3,
X’, Y’ és Z’ jelentése a fent megadott). 40
A T nitrocsoportot pl. cinkporral ecetsavban redukálhatjuk aminoccsoporttá. A kapott (IV) általános képletű amint melegítés közben -pl. 110 °C-on - egy (C1-4 alkoxi-metilén)-malonsav-di-Ci-í alkil-észterrel - 43 pl. etoxi-metilén-malonsav-dietil-észterrel történő reagáltatással a megfelelő (IV) általános képletű vinil-amin-származékká alakítjuk. Utóbbi vegyületet pl. etil-polifoszfáttal, inért atmoszférában, magasabb hőmérsékleten - pl. 3θ nitrogén alatt 100 °C-on - az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű savnak megfelelő C1-4 alkil-észterré ciklizálhatjuk. rr
A T helyén nitrocsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. igy pl. a Z’ helyén oxigénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket oly módon állithatjuk eló, hogy valamely (V) általános képletű nitro-benzol-származékokat egy (VI) általános képletű piperazin-származékkal reagáltatunk - a képletben η, Z’, Q, R2, R3,
X’ és Y jelentése a fent megadott - pl. trifenil-foszfin és diazadikarbonsav-dietil-ész4 ter jelenlétében, inért oldószerben (pl. tetrahidrofuránban).
A (III) általános képletű karbonsavakat - mint már említettük - ugyancsak a megfelelő kis szénatomszámú alkil-észterek elszappanositásával állíthatjuk elő. Utóbbi vegyületeket oly módon készíthetjük, hogy egy (VII) általános képletű észtert egy (VIII) általános képletű aminnal inért oldószerben (pl. N-metil-pirrolidinban vagy oC-pikolinban), melegítés közben (pl. 80 °C-on) nukleofil szubsztitúciós reakcióban reagáltatunk. A képletekben R5 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és n, R1, R2, Y’ és Z’ jelentése a fent megadott.
A (VII) általános képletű, fluorral háromszorosan helyettesített kinolin-származékok egy (IX) általános képletű tetrafluor-benzol-származék és egy általános képletű amin oldószeres közegben (pl. metilén-kloridban, etanolban vagy kloroformban) végzett reakciójával állíthatók elő. R1 helyén monoalkil-aminoc söpör tót tartalmazó aminok esetében a nitrogénatomot átmenetileg meg kell védeni (pl. dimetil-tercier butil-szilil-csoporttal).
Az (V)-(IX) általános képletű vegyületek ismertek vagy önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő.
Előnyösek azok a (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 1, R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy p-nitro-benzil-csoport, és/vagy R1 jelentése metil-, etil2-fluor-etil-, ciklopropil- vagy metil-amino-csoport vagy p-fluor-fenil-csoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és/vagy Rl etil-, ciklopropil- vagy metil-amino-csoportot képvisel.
Különösen előnyösek az alábbi vegyületek:
l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-[2-(hidroxi-metil)-4-metil-l-piperazinil]-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;
l-etil-6-fluor-l,4,8,9,10,ll,lla,12-oktahidro-10-metil-4-oxo-pirazino[l’,2’:4,5] [1,4] oxazino(3,2-h] kinolin-3-karbonsav;
l-etil-6-fluor-l,4,8,9,10,ll,lla,12-okta- hidro-4-oxo-pirazino-[l’,2’:4,5][l,4]oxazino [ 3,2-h]kinolin-3-kar bonsav.
Az (I) illetve (II) általános képletű vegyületek további előnyös képviselői az alábbi származékok:
l-ciklopropil-6-fluor-l,4,8,9,10,ll,llal2oktahidro-4-oxo-piperazino[l’,2’:4,5][l,4] oxazino[3,2-h]kinolin-3-karbonsav; l-ciklopropil-6-fluor-10-metil-l,4,8,9,10,ll,lla, 12-oktahidro-4-oxo-pirazino[l’,2’:4,5] [1,4] oxazino[3,2-h]kinolin-3-karbonsav;
6-fluor-l-(p-fluor-fenil)-l,4,8,9,10,ll,lla,12-37
-oktahidro-4-oxo-pirazino[ 1,’2’:4,5][ 1,4 ]oxazino[3,2-h]kinolin-3-karbonsav;
6-fluor-l-(p-fluor-fenil)-10-metil-l,4,8,9,10,ll, lla,12-oktahidro-4-oxo-pirazino[l’,2’:4,5] [l,4]-oxazino[3,2-h]kinolin-3-karbonsav;
6-f luor-1- (2-fluor-etil)-1,4,8,9,10,11,1 la,12-oktahidro-4-oxo-pirazino[l’,2’:4,5][l,4]oxazino-[3,2-h]kinolin-3-karbonsav;
6-f luor-l-(2-fluor-etil)-10-inetil-1,4,8,9,10,11, lla,12-oktahidro-4-oxo-pirazino[l’,2’:4,5] [l,4]-oxazino[3,2-h]kinolin-3-karbonsav;
6-fluor-l-(metil-amino)-l,4,8,9,10,ll,lla,12-oktahidro-4-oxo-pirazino[l’,2’:4,5][l,4]oxazino-[3,2-h]kinolin-3-karbonsav;
6-fluor-10-metil-l-(metil-amino)-l,4,8,9,10,ll, lla,12-oktahidro-4-oxo-pirazino[l’,2’:4,5] [ 1,4 ]-oxazino[ 3,2-h] kinolin-3-karbonsav;
(S )-4-etil-11-fluor-1,4,6a,7,8,9,hexahidro-1-oxo-6H-pirrolo-[l’,2’:4,5][l,4]oxazino[3,2-h]-kinolin-2-karbonsav;
6a(S),8(S)-4-etil-ll-fluor-l,4,6a,7,8,9-hexahidro-8-hidroxi-l-oxo-6H-pirrolo[l’,2’:4,5][l,4]-oxazino[3,2-h]kinolin-2-karbonsav;
6a(S),8(S)-ll-fluor-4-(p-fluor-benzil)-l,4,6a,7,
8,9-hexahidro-8-hidroxi-l-oxo-6H-pirrolo- [ 1 ’ ,2’:4,5 ] [ l,4]oxazino[3,2-h]kinolin-2-karbonsav;
6a(S),8(S)-ll-fluor-l,4,6a,7,8,9-hexahidro-8-hidroxi-4-(metiI-amino)-l-oxo-6H-pirrolo-[l’,2’:4,5][l,4]oxazino[3,2-h]kinolin-2-karbonsav;
l-etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-[2-( hidroxi-metil)-l-piperazinil]-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;
l-etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-[2-(hidroxi-metil)-4-metil-l-piperazinil]-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;
l-ciklopropil-6,8-dif luor-1,4-dihidro-7-[2- (hidroxi-metil)-l-piperazinil]-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;
6.8- difluor-l,4-dihidro-l-(p-fluor-fenil)-7-[2-(hidroxi-metil)-l-piperazinil]-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;
6.8- difluor-l,4-dihidro-l-(2-fluor-etil)-7-[2- (hidroxi-metil)-l-piperazinil]-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;
6.8- difluor-l,4-dihidro-l-(metil-amino)-7-[2- (hidro xi-me til)-l-piperazinil]-4-oxo-kinolin-3-karbonsav.
Az (I), illetve (III) általános képletű kirí nolin-származékok farmakológiai aktivitással rendelkeznek és különösen antibakteriális aktivitást mutatnak, csekély akut toxieitás mellett. Az (I), illetve (III) általános képletű vegyületek pl. Gram-pozitív aerob baktériu10 mok [pl. S. aureus, S. pyogenes, S. faecalis vagy S. pneumoniae), továbbá Enterobacteriaceae (pl. E coli vagy E. cloacae), valamint P. aeruginosa és A. anitratus] ellen hatékonyak.
Az (I), illetve (III) általános képletű vegyületek néhány képviselőjének a fenti kórokozók elleni minimális gátló koncentrációját meghatározzuk (pg/ml):
A-vegyület (1. példa):
l-etil-6-fluor-l,4,8,9,10,ll,lla,12-oktahidro-4-oxo-pirazino-[l’,2’:4,5][l,4]oxazino[3,2-h]kinolin-3-kar bonsav;
B-vegyület (8a. példa): l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-[220 - (hidroxi-metil)-4-metil-l-piperazinil]-4-oxo-kinolin-3-kar bonsav;
C-vegyület (2A. példa): l-etil-6-fluor-l,4,8,9,10,ll,lla,12-oktahidro-10-metil-4-oxo-pirazino[l’,2’:4,5][l,4]oxazino
3θ [3,2-h]kinolin-3-karbonsav;
D-vegyület (8c. példa):
6.8- difluor-l,4-dihidro-l-(p-fluor-fenil)-7-[2-(hidroxi-metil)-4-metil-l-piperazinil]-4-oxo-kinolin-3-kar bonsav;
E-vegyület (4A. példa):
(S )-4-ciklopropil-l 1-fluor-1,4,6a,7,8,9-hexahid ro- 1-oxo- 6H-pir rolo[ 1' ,2’:4,5 ] [1,4 joxazino[3,2-h]kinolin-2-karbonsav;
P-vegyület (3a. példa):
40 l,10-dietil-6-fluor-l,4,8,9,10,ll,lla,12-oktahidro-4-oxo-pirazino[ 1 ’ ,2 ’ :4,5] [ 1,4 ]oxazino[ 3,2-h] kinolin-3-karbonsav.
A kapott eredményeket az I. táblázat tartalmazza:
I. táblázat
Mikroorganizmus A B C D E P
E. coli 1346 <0,12 0,06 0,25 0,5 1 0,5
E. coli 25922 0,25 0,06 0,25 0,25 0,5 0,5
E. coli 1527E <0,12 0,03 <0,03 0,03 0,03 0,12
E. cloacae P99 <0,12 0,06 0, L2 0,25 0,25 0,5
S. aureus 25923 0,5 1 1 0,12 2
S. aureus 887 1 0,5 1 1 0,12 2
S. aureus 743 0,5 1 1 0,12 2
S. faecalis 6 8 2 32 4 2 16
S. pyogenes β15 2 2 32 4 1 32
S. pneumoniae BA 2 2 32 2 1 16
A. anitratus 51-156 1 0,25 0,25 1 2 1
A találmányunk szerinti eljárással előállított kinolin-származékokat betegségek különösen bakteriális fertőzések - kezelésére és megelőzésére alkalmazhatjuk közvetlen vagy késleltetett hatóanyagleadást biztosító, orális, rektális vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények alakjában. A gyógyászati készítmények szokásos szerves vagy szervetlen inért hordozóanyagokat (pl. vizet, zselatint, gumiarabikumot, tejcukrot, keményítőt, magnézium-sztearátot, taikumot, növényi olajokat, polialkilén-glikolokat, vazelint stb.) tartalmazhatnak. A hatóanyag szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula), félszilárd (pl. kenőcs) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban készíthető ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy további segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő vagy emulgeálószereket, izjavitó adalékokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítményeket a szakember által jólismert módszerekkel állíthatjuk elő a hatóanyag és gyógyászatilag alkalmas, inért, nem-toxikus hordozóanyagok összekeverése és a keverék galenikus formára hozása útján.
Az (I) általános képletű vegyületek dózisa - csupán iránymutató jelleggel - általában 10 pg-100 mg/kg, előnyösen kb. 4 mg/kg testsúly/nap érték.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
IA) 0,165 g (0,44 millimól) l-etil-6-fluor-l,4,8,9,10,ll,lla,12-oktahidro-4-oxo-pirazino-[l’,2’:4,5][l,4]oxazino[3,2-h]kinolin-3-karbonsav-etil-észter, 10 ml etanol és 7,5 ml 0,1 n nátrium-hidroxid-oldat elegyét 70 °C-on 90 percen át keverjük. Az oldatot 7,5 ml 0,1 n sósavval semlegesítjük, az etanolt vákuumban eltávolítjuk, a szilárd terméket szűrjük, mossuk és szárítjuk. 120 mg 1-etil-6-f luor-1,4,8,9,10,11,1 la,12-oktahidro-4-oxo-pirazino-[l’,2’:4,5][l,4]oxazino[3,2-h]kinolin-3-karbonsavat kapunk. Op.: 266-268 °C.
IB) A kiindulási anyagként felhasznált észtert a következőképpen állíthatjuk elő:
lBa) 3,9 g (22,5 millimól) 2,3-difluor-6-nitro-fenol, 7,1 g (27 millimól) trifenil-foszfin és 8 g (0,27 millimól) l,4-dibenzil-2-(hidroxi-metil)-piperazin 250 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához keverés közben 4,7 g (27 millimól) azadikarbonsav-dietil-észter és 15 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük 15 °C-on. A sárga reakcióoldptot 3 órán át szobahőmérsékleten továbbkeverjük, majd bepároljuk. Az olajos maradékot több rész6 letben, összesen 2 liter forró n-hexánnal kikeverjük. A hexános oldatot elválasztjuk és lehűtjük. A kiváló trifenil-foszfin-oxidot szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú éter/n-hexán eleggyel eluáljuk. Az eluátumból 7,4 g l,4-dibenzil-2-[(6-nitro-2,3-difluor-fenoxi)-metil]-piperazint nyerünk. Barna olaj.
lBb) 7,1 g (15,7 millimól), az lBa) bekezdés szerint előállított termék, 108 ml jégecet és 36 ml viz oldatéhoz keverés közben szobahőmérsékleten részletekben 19 g (0,29 g-atom) cinkport adunk. A hőmérséklet 40 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet egy órán át 50 °C-on keverjük és a meleg szuszpenziót leszűrjük. A lehűtött szűrletet 300 ml éterrel elegyítjük. A fehér csapadékot elválasztjuk és kidobjuk; az oldatot szárazra pároljuk. Az olajos maradékot vízben felveszszük, a pH-t tömény nátrium-hidroxíd-oldattal 5-re állítjuk be és éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egymásután 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vizzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat kovasavgélen történő kromatografálással és 1:1 arányú éter/n-hexán eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Barnás olaj alakjában 6,0 g l,4-dibenzil-2-((6-amino-2,3-difluor-fenoxi)-raetil]-piperazint kapunk.
lBc) 4,3 g (10,2 millimól), az lBb) példa szerint előállított termék és 2,4 g (11,2 millimól) etoxi-metilén-malonsav-dietil-észter elegyéből 110 °C-os fürdőhőmérsékleten 40 perc alatt etanolt desztillálunk le. A reakcióelegyet lehűtjük. Etanolos átkrístályosítás után 5,0 g {2-((1,4-díbenzil-2-piperazinil)-metoxi]~ -3,4-difluor-anilinoj-metilén-malonsav-dietil-észtert kapunk, op.: 109-110 °C.
lBd) 4,4 g (7,4 millimól), az lBc) példa szerinti előállított termék és 30 g etil-polifoszfát elegyét 10 órán át nitrogén alatt 100 °C-on keverjük. A reakcióelegyet jegesvízzel hűtés közben elegyítjük és a pH-t 4 n nátrium-hidroxid-oldattal 8-ra állítjuk be. A szilárd anyagot szűrjük és jégecet/n-hexán elegyből kristályosítjuk. A kapott 8—[l,4—di— benzil-2-piperazinil)-metoxi]-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-karbonsav 158-159 °C-on olvad.
lBe) 1,38 g (2,4 millimól), az lBd) példa szerint előállított termék, 0,85 g kálium-karbonát és 1,94 g (12 millimól) etil-jodid 14 ml dimetil-formamiddal képezett elegyét 2,5 órán át 80 °C-on keverjük. A szervetlen sókat kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 3:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. A kapott 8-[(l,4-dibenzil-2-piperazinil)metoxi)-6,7-dif]uor-l-etil-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-etil-észter 121-122 °C-on olvad (éter-petroléter-elegy bői való kristályosítás után).
lBf) 0,5 g (0,86 millimól), az lBe) példa szerint előállított terméket 10 ml jégecetben
-5π
0,5 g 5%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 10 bar hidrogénnyomás alatt 25 °C-on 240 percen át hidrogénezünk. A katalizátort szűrjük és 10 ml jégecettel utánmossuk. Az oldószert 25 °C-on 0,4 mBar nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 10 ml acetonitrilben felvesszük és 45 percen ét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kapott szuszpenziót 0 °C-ra bűtjük és szűrjük. A szilárd anyagot 2 ml vízben oldjuk és a pH-t 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal 8-ra állítjuk be. A kiváló terméket szűrjük, mossuk és szárítjuk. A kapott l-etil-6-fluor-l,4,8,9,10, ll,lla,12-oktahidro-4-oxo-pirazino-[l’,2,:4,5] [l,4]oxazino[3,2-h]kinolin-3-karbonsav-etil-észter 266-268 °C-on olvad.
2. példa
2A) 0,24 g (0,61 millimól) l-etil-6-fluor-l,4,8,9,10,ll,lla,12-oktahidro-10-metil-4-oxo-pirazino[l’,2’:4,5][l,4]oxazino[3,2-h]-kinolin-3-karbonsav-etil-észter, 15 ml etanol és 6,8 ml 0,1 n nátrium-hidroxid-oldat elegyét 85 °C-on egy órán át keverjük. A reakcióoldatot 6,8 ml 0,1 n sósavval semlegesítjük, bepároljuk, a szilárd maradékot szűrjük és etanolból kristályosítjuk. A kapott l-etil-6-fluor-l,4,8,9,10,ll,lla,12-oktahidro-10-metil-4-oxo-pirazino[ 1 ’ ,2 4,5 ] [ 1,4 ]oxazino[ 3,2-h ]kinolin-3-karbonsav 270 °C felett olvad.
2B) A kiindulási anyagként felhasznált észtert a következőképpen állíthatjuk elő:
0,6 g (16 millimól) l-etil-6-fluor-l,4,8,9, 10,ll,lla,12-oktahidro-4-oxo-pirazino-[l’,2’:4, 5][l,4]oxazino[3,2-hlkinolin-3-karbonsav-etilészter [lBf/példa] és 40 ml aceton oldatához 0,33 g (24 millimól) vízmentes káliumkarbonátot és 0,34 g (24 millimól) metil-jodidot adunk. A szuszpenziót 90 percen át szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot tisztítjuk. A kapott l-etil-6-fluor-l,4,8,9,10,ll,lla,12-oktahidro-10-metil-4-oxo-pirazino-[l’,2’:4,5] [1,4 ]oxazino[3,2-h] kinolin-3-karbonsav-etil-észter átkristályosítás után 191-192 °C-on olvad.
3. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon
3a) l,10-dietil-6-fluor-l,4,8,9,10,ll,lla,12-oktahidro-4-oxo-pirazino[ 1 ’ ,2’:4,5 ] [ 1 ,4 joxazino-[3,2-h)kinolin-3-karbonsav-etil-észterből (op.: 184-186 °C) l,10-dietil-6-fluor-l,4,8,9,10,ll,lla,12-oktahidro-4-oxo-pirazino[l’,2’:4,5][l,4)oxazino[3,2-h]-kinolin-3-karbonsavat (op.: 261-264 °C);
3b) l-etil-6-fluor-l,4,8,9,10,ll,lla,12-oktahid ro-10- (p-nitro-benzil)-4-oxo- pirazino[ l’,2 ’:4,5][ 1,4 ]oxazino[ 3,2-h) kinolin-3-karbonsav-etil-észterböl (op.: 182-183 °C) l-etil-6-fluor-l,4,8,9,10,ll,lla,12-oktahidro-10-(p-nitro-benzil)-4-oxo-pirazino[l’,2’:4,5][ 1,4 ]oxazino[ 3,2-h]kinolin-3-karbonsavat (op.:
240-243 °C) állítunk elő.
4. példa
4A) 0,364 g (1 millimól) 1-ciklopropil10 -6,8-difluor-l,4-dihidro-7-[(S)-2-(hidroxi-meúl)-l-pirrolidinil]-4-oxo-kinolin-3-kar bonsav és 8 ml dimetil-formamid oldatához 9,2 mg 55%-os nátrium-hidrid-diszperziót adunk. A hidrogénfejlődés befejeződése után 35 percen át 140 °C-on keverjük az elegyet, majd az oldószert eltávolítjuk, a maradékot vízben felvesszük, jégecettel pH 6-ra állítjuk be és szűrjük. Etanolos kristályosítás után 275 °C felett, bomlás közben olvadó (S)-4-ciklopro20 pil-ll-fluor-l,4,6a,7,8,9-hexahidro-l-oxo-6Hpirrolo[ l’,2’:4,5 ][ 1,4 ]oxazino[ 3,2-h] kinolin-2-karbonsavat kapunk. Op.: >275 °C (bomlás). MS: 344 (M+, 58%), 300 (100), 271 (12), 245 (8), 216 (17), 189 (4), 158 (4), 41 (24).
4B) A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
3,1 g (0,01 mól) l-ciklopropil-l,4-dihidro-4-oxo-6,7,8-trifluor-kinolin-3-karbonsav-etil-észter és 3,03 g (0,03 millimól) L-proli30 nol 15 ml N-metil-pirrolidinnel képezett oldatát 2,5 órán át 80 °C-on keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és az olajos maradékot etil-acetát és éter elegyéből kristályosítjuk. A kapott észtert az IA/ példában ismertetett eljárással analóg módon elszappa3 5 nősítjük. A kapott l-ciklopropil-5,8-difluor-l,4-dihidro-7-[(S)-2-(hidroxi-metil)-l-pirro!idinil]-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 209-210 °C-on olvad.
5. példa
A 4. példában ismertetett eljárással ana45 lóg módon járunk el, azonban L-prolinol helyett 3-hidroxi-L-prolinolt alkalmazunk. Az 1-ciklopropil-6,8-dífluor-1,4-dihidro-7- [ 2 (S), 4(S)-4-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-l-pirrolidinil]-4-oxo-kinolin-3-karbonsavon (op.: 250 °C
5q felett, bomlás) keresztül
6a( S), 8 (S )-4-ciklopropil-11-f luor-1,4,6a,
7,8,9-hexahidro-8-hidroxi-l-oxo-6H-pirrolo[l’,2’:4,5] [1,4 ]oxazino[3,2-h]kinolin-2-kar bonsavat nyerünk, op.: 270 °C felett (bomlás).
MS: 360 (M\ 30%), 316 (100), 267 (13), 247 (8), 245 (8), 217 (8), 101 (13).
6. példa
A 4. példában ismertetett eljárással analóg módon
6a) 1,4-dihidro-l-(p-fluor-f enil )-4-oxo-6,
7,8-trif luor-kinolin-3-kar bonsav-etil-észter bői kiindulva, a 6,8-difluor-l,4-dihidro-l-(p-flu7
-613 or-fenil)-7-[(S)-2-(hidroxi-metil)-l-pirrolidinil]-4-oxo-kinolin-3-karbonsavon (op.: 275-277 °C, bomlás) keresztül (S)-ll-fluor-4-(p-fluor-fenil)-l,4,6a,7,8,9-hexahidro-l-oxo-6H-pirrolo[l’,2’:4,5][l,4] oxazino[3,2-h]kinolm-2-karbonsavat, op.:
280 °C felett (bomlás);
MS: 398 (M+, 26%), 354(100), 332 (10), 313 (6), 299 (6), 245 (20), 95 (12);
6b) l,4-dihidro-l-(metil-amino)-4-oxo-6,
9. példa
A gyógyszergyártás önmagukban ismert
7,8-trifluor-kinolin-3-karbonsav-etil-észterből módszereivel alábbi összetételű tablettákat
kiindulva, a 6,8-difluor-l,4-dihidro-7-[(S)-2- állitunk elő:
-(hidroxi-metil)-l-pirrolidinil]-l-(metil- Komponens Mennyiség
-amino)-4-oxo-kinolin-3-karbonsavon (op.:
179-181 °C) keresztül 15 Hatóanyag 100 200 400 mg
(S)-11-f luor-1,4,6a,7,8,9-hexahidro-4- (metil- Porított tejcukor 25 70 200
-amino)-l-oxo-6H-pirrolo[l’,2’:4,5][l,4]oxazi- Mikrokristályos
no-[3,2-h]kinolin-2-kar bonsavat, cellulóz 70 70 100
MS: 333 (M+, 72%), 289 (100), 272 (64), 260 Kukoricakeményitő 30 60 50
(98), 234 (18), 231 (46), 205 (12), 191 (12), 20 Poli(vinil-pirro-
135 (9), 41 (44); lidon) 10 20 30
6c) l,4-dihidro-l-(2-fluor-etil)-4-oxo-6, Nátrium-karboxi-
7,8-trifluor-kinolin-3-karbonsav-etil-észterből -metil-keményító 10 20 30
kiindulva, a 6,8-difluor-l,4-dihidro-l-(2-flu- Talkum 3 8 16
or-etil)-7-[ (S)-2-(hidroxi-metil)-1-pirrolidi- 25 Magnézium-sztearát 2 2 4
nil]-4-oxo-kinolin-3-karbonsavon (op.: 195- 250 450 830 mg
-197 °C) keresztül (S)-ll-fluor-4-(2-fluor-etil)-1,4,6a,7,8,9-hexahidro-l-oxo-6H-pirrolo[l’,2’:4,5][l,4]oxazino-[3,2-h]kinolin-2-kar bonsavat
MS: 350 (M+, 42%), 306 (100), 286 (18), 273 (18), 245 (10), 153 (12), 41 (21) állítunk eló.
7. példa 35
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 8-[(l,4-dibenzil-2-piperazinil)-metoxi]-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavból [lBd) példa] kiindulva, etil- 40 -jodid helyett metil-jodidot alkalmazva [lBe) példa]6-fluor-l,4,8,9,10,ll,lla,12-oktahidro-l-metil-4-oxo-pirazino[l’,2’:4,5][l,4]oxazino[3,2-h]-kinolin-3-karbonsavat állítunk eló, op.: 236-240 °C (bomlás). 45
8. példa
A 4B) példában ismertetett eljárással 50 analóg módon járunk el, és L-prolinol helyett 4-metil-2-piperazinil-metanolt alkalmazunk. Az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
a) l-ciklopropil-6,8-difluor-1,4- dihidro—7—[2—(hidroxi-metil)-4-metil-l-piperazinil]- 55
-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, op.: 213-214 °C;
b) 6,8-difluor-l,4-dihidro-l-(2-fluor-e til)—7—[ 2-( hidroxi-metil)-4-metil- 1-piperazinil]-4—oxo-kinolin-3-karbonsav, a dihidroklorid 260 °C felett olvad (bomlás); θθ
c) 6,8-difluor-l,4-dihidro-l-(p-fluor-fenil)-7-[2-(hidroxi-metil)-4-metil-l-piperazinil]-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, op.: 265-270 °C (bomlás);
d) 6,8-difluor-l,4-dihidro-7-[2-(hidroxi- metil)-4-metil-1-piperazinil]-l-(metil-amino)-4-oxo-kinolin-3-karbonsav,
MS: 400 [(M*H)*, IX], 368 (76), 324 (24), 309 (10), 281 (16), 70 (100), 36 (40).

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű kinolin-származékok (mely képletben Y és Z együtt -CH2-O- csoportot képeznek vagy Y jelentése hidroxi-metil-csoport és Z jelentése fluoratom;
    n értéke 1 vagy 0;
    X jelentése -NR- csoport;
    R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy nitrocsoporttal egyszeresen helyettesített benzilcsoport;
    R1 jelentése 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport, 1-4 szénatomos monoalkil-amino-csoport, halogénatommal egyszeresen helyettesített fenilcsoport vagy adott esetben egy fluoratommal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport; és
    R2 jelentése hidrogénatom vagy - ha n értéke 0 - hidroxilcsoportot is képviselhet) és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az (I) általános képletű karbonsavnak megfelelő kis szénatomszámú alkil-észtert elszappanosítunk; és kívánt esetben egy kapott, Y helyén hidroxi-metil-csoportot és Z helyén fluoratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - előnyösen nátrium-hidrid jelenlétében a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületté ciklizálunk, amelyben Y és Z együtt -CH2-O- csoportot képeznek; és/vagy adott esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk.
    (Elsőbbség: 1986. augusztus 7.)
    -715
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben n értéke 1; R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatom alkilcsoport és
    R2 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, 5 hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbség: 1985. szeptember 24.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás R helyén metil-, etil vagy p-nitro-benzil-cso- 10 portot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemzve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986. augusztus 7.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás R1 15 helyén metil-, etil-, 2-fluor-etil-, ciklopropilmetil-amino- vagy p-fluor-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 20 (Elsőbbség: 1986. augusztus 7.)
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás R helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő 25 kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbség: 1985. szeptember 24.)
  6. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás R1 helyén etil-, ciklopropil- vagy metil-amino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű 30 vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbség: 1985. szeptember 24.)
  7. 7. Az 1., 5. vagy 6. igénypont szerinti eljárás l~ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-[(2-hidroxi-metil)-4-metil-l-piperazinil]-4-oxo-kinolin-3-karbonsav;
    l-etil-6-fluor-l,4,8,9,10,ll,lla,12-oktahidro-10-metil-4-oxo-pirazino[l',2’:4,5][l,4]oxazino [3,2-h]kinolin-3-karbonsav;
    l~etil-6-fluor-l,4,8,9,10,ll,lla,12-oktahidro-4-oxo-pirazino-[l’,2’:4,5][l,4]oxazino[3,2-h]kinolin-3-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbség: 1986. augusztus 7.)
  8. 8. Eljárás gyógyászati készítmények különösen bakteriális fertőzések kezelésére és megelőzésére alkalmas készítmények - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1, igénypont szerinti eljárással előállított (I) á’talános képletű vegyületet - a képletben R, R1, R2, η, X, Y és Z jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag alkalmas sóját inéit, nem-toxikus gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és galenikus formára hozunk.
HU864007A 1985-09-24 1986-09-22 Process for producing quinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU196411B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH412085 1985-09-24
CH317786 1986-08-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT45538A HUT45538A (en) 1988-07-28
HU196411B true HU196411B (en) 1988-11-28

Family

ID=25692381

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU864007A HU196411B (en) 1985-09-24 1986-09-22 Process for producing quinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (16)

Country Link
US (3) US4806541A (hu)
EP (1) EP0216345B1 (hu)
CN (1) CN1013865B (hu)
AT (1) ATE72668T1 (hu)
AU (1) AU603549B2 (hu)
DE (1) DE3683922D1 (hu)
DK (1) DK454086A (hu)
ES (1) ES2001794A6 (hu)
FI (1) FI863836A7 (hu)
HU (1) HU196411B (hu)
IL (1) IL80114A0 (hu)
MC (1) MC1772A1 (hu)
NO (1) NO863790L (hu)
NZ (1) NZ217650A (hu)
PH (1) PH24627A (hu)
PT (1) PT83423B (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5153204A (en) * 1986-03-01 1992-10-06 Bayer Aktiengesellschaft 7-(1-Pyrrolidinyl)-quinolonecarboxylic acid derivatives
US5147871A (en) * 1986-07-03 1992-09-15 Hoffmann La-Roche, Inc. Anti-bacterial cephalosporin compounds
CS273349B2 (en) * 1988-03-31 1991-03-12 Hoffmann La Roche Method of cephalosporin's new derivatives production
US5336768A (en) * 1988-05-24 1994-08-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antibacterial cephalosporin compounds
CA2001203C (en) * 1988-10-24 2001-02-13 Thomas P. Demuth, Jr. Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones
EP0366189A3 (en) * 1988-10-24 1992-01-02 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Novel antimicrobial lactam-quinolones
US5162523A (en) * 1989-07-21 1992-11-10 Hoffmann-La Roche Inc. Cephalosporin antibacterial compounds
US5159077A (en) * 1989-07-21 1992-10-27 Hoffmann-La Roche Inc. Penam antibacterial compounds
AR054608A1 (es) * 2005-08-08 2007-06-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de oxazolidinona enlazados a quinolonas como antibacterianos
US8124623B2 (en) * 2006-11-10 2012-02-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-one-derivatives and their uses as antibacterials
CL2007003332A1 (es) * 2006-11-24 2008-06-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de heterociclos condensados; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en la prevencion o tratamiento de infecciones bacterianas.
US20090012071A1 (en) * 2007-04-23 2009-01-08 Achillion Pharmaceuticals, Inc. 4-substituted-1h-isothiazolo[5,4-b][1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-7,8(2h,9h)-diones and related compounds as anti-infective agents
WO2009137130A2 (en) * 2008-02-12 2009-11-12 Achaogen, Inc. Antibacterial fluoroquinolone analogs
WO2011031744A1 (en) * 2009-09-09 2011-03-17 Achaogen, Inc. Antibacterial fluoroquinolone analogs
WO2011031745A1 (en) * 2009-09-09 2011-03-17 Achaogen, Inc. Antibacterial fluoroquinolone analogs
WO2011031743A1 (en) * 2009-09-09 2011-03-17 Achaogen, Inc. Antibacterial fluoroquinolone analogs
WO2011031740A1 (en) * 2009-09-09 2011-03-17 Achaogen, Inc. Antibacterial fluoroquinolone analogs
US10087171B2 (en) 2016-12-19 2018-10-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms of cadazolid

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5270014A (en) * 1975-12-05 1977-06-10 Senju Pharma Co Stabilization of pyrido*3*22a*phenoxadine compounds
DE3306772A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinolonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3308909A1 (de) * 1983-03-12 1984-09-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Bakterizide mittel auf chinoloncarbonsaeure-basis
AU553415B2 (en) * 1983-09-19 1986-07-17 Abbott Japan Co., Ltd. 6-fluoro-1-4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl- quinoline-3-carboxylic acids
DE3409922A1 (de) * 1984-03-17 1985-09-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,7-diamino-1,4-dihydro-4-oxo-3-(aza)chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung bei der bekaempfung bakterieller erkrankungen
DE3420798A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-(3-aryl-l-piperazinyl)- sowie 7-(3-cyclohexyl-l-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren
US4689325A (en) * 1985-12-23 1987-08-25 Abbott Laboratories Isoxazolo-pyrido-phenoxazine and isothiazolo-pyrido-phenoxazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
MC1772A1 (fr) 1987-07-17
US4946847A (en) 1990-08-07
DK454086D0 (da) 1986-09-23
PH24627A (en) 1990-08-17
FI863836A7 (fi) 1987-03-25
CN1013865B (zh) 1991-09-11
PT83423B (en) 1988-10-24
ES2001794A6 (es) 1988-06-16
EP0216345A3 (en) 1988-07-06
NO863790L (no) 1987-03-25
DK454086A (da) 1987-03-25
HUT45538A (en) 1988-07-28
NO863790D0 (no) 1986-09-23
NZ217650A (en) 1989-09-27
US4977265A (en) 1990-12-11
PT83423A (en) 1986-10-01
AU6307586A (en) 1987-03-26
EP0216345B1 (de) 1992-02-19
IL80114A0 (en) 1986-12-31
US4806541A (en) 1989-02-21
ATE72668T1 (de) 1992-03-15
EP0216345A2 (de) 1987-04-01
FI863836A0 (fi) 1986-09-23
CN86106372A (zh) 1987-03-18
DE3683922D1 (de) 1992-03-26
AU603549B2 (en) 1990-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2815119B2 (ja) 抗菌剤
HU196411B (en) Process for producing quinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP2604124B2 (ja) ナフチリジン誘導体
AT389698B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 1,4-dihydro-4-oxonaphthyridin-derivaten und deren salzen
JPH05239051A (ja) ７−イソインドリニル−キノロン−および−ナフチリドンカルボン酸誘導体
HU179927B (en) Process for preparing naphthyridine derivatives
EP0945435B1 (en) Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and drugs containing the same as the active ingredient
EP0208210A1 (en) Pyridonecarboxylic acid derivatives and process for their preparation
JPH06247962A (ja) キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体
HU194866B (en) Process for producing 7-/3-aryl-1-piperazinyl/- and 7-/3-cyclohexyl-1-piperazinyl/-3-quinoline-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them as active agents
HU203231B (en) Process for producing antibacterial 5-amino and 5-hydroxyquinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HU195954B (en) Process for producing 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline-carboxylic acid ester derivatives and pharmaceutics comprising the same
NO178149B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-tetrahydro-naftyridin-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyrer
HU203753B (en) Process for producing 1-terc-alkyl-substituted naphtiridine and quinoline-carboxylic acids and pharmaceutical compositions contianing them
HU219581B (hu) Új piridon-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek
EP0178388A1 (en) Quinolinecarboxylic acid derivatives
IE61624B1 (en) Tricyclic compounds
EP0550016A1 (en) Novel quinolone carboxylic acid derivatives and processes for preparing same
AU617181B2 (en) Quinolonecarboxylic acids
US5585491A (en) Antibacterial agents
EP0221541A2 (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation
JPH05345777A (ja) ７−（４，４−ジアルキル−３−アミノ置換ピロリジニル）キノロン−３−カルボン酸誘導体
JPH07300472A (ja) 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
EP0216323A2 (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation
JPS6272686A (ja) キノリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628