HU196132B

HU196132B - Process for preparing solid pharmaceuticals

Info

Publication number: HU196132B
Application number: HU871617A
Authority: HU
Inventors: Hans-Helmut Goertz; Roger G Klimesch; Klaus Laemmerhirt; Siegfried Lang; Axel Sanner; Reinhard Spengler
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1986-04-11
Filing date: 1987-04-10
Publication date: 1988-10-28
Also published as: FI87887C; EP0240904A3; YU46534B; KR870009715A; DE3612212A1; SU1731037A3; CA1308353C; EP0240904B1; FI871539A0; US4801460A; JPH089551B2; NO871513D0; FI871539L; KR920003575B1; AU587897B2; CS268177B2; EP0240904A2; CN87103409A; ATE77739T1; JPS62242630A

Description

Találmányunk olyan eljárásra vonatkozik, amely lyel — fröccsöntés vagy extrudálás és formázás útján — kötőanyagként oldószermentes N-vinil-pirrolid-2-on (NVP) polimerizátumot tartalmazó szilárd gyógyszerkészítményeket lehet előállítani.

A szokásosan alkalmazott tablettázógépek ütemesen működnek, bélyegek és szerszámok alkalmazásával. Ehhez a megoldáshoz nagyon alaposan előkevert és speciálisan elkészített tablettamasszák szükségesek, ezért ezt az eljárást csak többlépcsőben, költséges módon lehet megvalósítani. Különösen költséges azoknak a szilárd gyógyszerkészítményeknek az előállítása, amelyeket azzal a céllal készítenek, hogy a hatóanyagot egy adott időpontban, adagolt formában legyenek képesek leadni. Ennek a célnak az eléréséhez egyrészt a hatóanyag késleltetését, másrészt a hatóanyag felszívódásának az elősegítését célzó intézkedésekre van szükség.

A nehezen oldódó hatóanyagok felszívódásának javítására az az egyik lehetőség, hogy a hatóanyagokat vízben oldható polimerekben oldva, szilárd oldatok formájában alkalmazzuk. A szakterületen eddig ismert, NVP polimerizátumokkal készített szilárd oldatokat úgy állították elő, hogy a hatóanyagot és a polimert együttesen feloldották valamilyen szerves oldószerben, majd az oldószert eltávolították. Annak érdekében, hogy mind a hidrofób hatóanyagot, mind a hidrofil polimert fel tudják oldani, rendszerint klórozott szénhidrogéneket alkalmaztak. Ezeknek az oldószereknek a gyakorlatilag teljes mértékű eltávolítása nagyon költséges. Annak érdekében, hogy a környezet szennyezőanyaggal való terhelését elkerüljék, az oldószert a lehető legnagyobb mértéken el kell távob'tani a távozó levegőből, amely ugyancsak drága művelet. Ilyen eljárásokat ismertetnek a következő szakirodalmi helyeken például:

— 3.089.818. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, — Tachibana, T. és Nakamura, A.: Kolloid-Zeitschrift und Zeitschrift für Polymere, 203. 130(1965).

— 24.379. sz. japán szabadalmi leírás, — Mayersohn, M. és munkatársai: J. Pharm. Sci. 55. 1323 (1966), —1.137.009. sz. NSZK-beli szabadalmi leírás, — Scholten, W.: Arzn. Forschung 14. 469 (1964).

Ismertették már a szakirodalomban a hatóanyagból és polimerből álló keverékeknek az extrudálását is, például a következő szakirodalmi helyeken:

— 1.229.248. sz. NSZK-beli szabadalmi leírás, — Speiser, P.: Pharmaceutica Acta Helv., 41. 340 (1966), — Speser, P.: Pharmaceutica Acta Helv., 46. 31 (1971).

Egy esetben sem alkalmaztak azonban olyan, oldószermentes NVP polimerizátumot, amelyet más polimerek vagy víz hozzáadása nélkül olvasztanak meg, sőt extrudálnak azután, és egy esetben sem írták le olyan szilárd oldat előállítását, amely oldat vízben nehezen oldható hatóanyagból és vízben oldható polimerből áll.

Voigt, R. a Lehrbuch dér pharmazéutischen Technologie című könyvének 1984. évi 5. kiadásában a 221. és 222. oldalon általános formában ismertette fröccsönthető vagy extrudálható és formázható, hatóanyagból és hőre lágyuló műanyagból keveréssel készített, szilárd gyógyászati készítmények előállítását, anélkül azonban, hogy konkrét adatot közölt volna, különös tekintettel az eljáráshoz alkalmas polimerek jellegére vonatkozóan. Kétségtelenül nem gondoltak arra, hogy olyan erősen hidrofil polimerek, mint az NVP polimerizátum használhatók, tekintettel arra, hogy NVP polimerizátumokat eddig a gyógyszeriparban nem használtak fel száraz olvadék formájában, hanem csak oldószerrel - rendszerint vízzel - egybegyúrva (v.ö.: például az 1.338.786. sz, EK-beli szabadalmi leírással).

A találmány kidolgozásakor azt tűztük ki feladatunknak, hogy olyan egyszerű eljárást fejlesszünk ki, amellyel elő lehet állítani szilárd gyógyszerkészítményeket, előnyösen olyanokat, amelyekből a hatóanyag időben adagolt módon szabadul fel.

Ezt a feladatot egy olyan szilárd gyógyszerkészítmények előállítására alkalmas eljárás kidolgozásával oldottuk meg, amely eljárás szerint összekeverünk legalább egy gyógyhatású anyagot legalább egy megolvasztható, farmakológiai szempontból elfogadható kötőanyaggal és adott esetben további, a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott segédanyagokkal 50-180 °C hőmérsékleten, előnyösen 60—160 v hőmérsékleten, majd fröccsöntjük vagy extrudáljuk és formázzuk a keveréket. Megolvasztható kötőanyagként oldószermentes NVP-polimerizátumot alkalmazunk, amelynek a víztartalma legfeljebb 3,5 tömegszázalék és amely legalább 20 tömegszázalékban, előnyösen legalább 60 tömegszázalékban, különösen előnyösen 100 tömegszázalékban polimerizált N-vinil-plrrolid-2-ont, valamint adott esetben polimerizált komonomerként vinil-acetátot, vinil-kaprolaktámot, vinil-formamidot és/vagy hidróxi-propil-akrilátot tartalmaz és - legalábbis, ha a keverék üvegesedési hőmérséklete meghaladja a 120 °C-ot — olyan NVP polimerizátumot alkalmazunk, amelyet szerves oldószer jelenlétében végzett polimerizálással vagy vizes oldatban szerves peroxid iniciátor jelenlétében végzett polimerizálással állítottunk elő. A keverék nem tartalmaz olyan hőre lágyuló műanyagot, amely gyomorsavban nehezen oldódik, vagyis amelyből 6 óra alatt 10%-nál kevesebb oldódik fel.

Az NVP polimerizátumoknak legalább 20 tömegszázalék, előnyösen legalább 60 tömegszázalék, különösen előnyösen 100 tömegszázalék a polimerizált N-vinil-pirrolid-2-on tartalmuk és a fikentscher szerinti K-értékük (Cellulose-Chemie, 13. 58—64 és 71-74 /1932/) 10-70, előnyösen 10—50, előnyösebben 12-40 és legelőnyösebben 12-35, NVP homopolimerízátumok esetében előnyösen 12—35, legelőnyösebben 12-17.

A polimer kötőanyagnak az összes komponenst tartalmazó keverékben 50 °C és 180 °C, előnyösen 60 °C és 130 °C között meg kell lágyulnia vagy meg kell olvadnia, hogy a massza extrudálható legyen. A keverék üvegesedési hőmérsékletének ugyancsak 180 °C, előnyösen 13Ö °C alatt kell lennie minden esetben. Az üvegesedési hőmérsékletet szükség esetén a gyógyszerkészitéshez szokásos lágyítóanyagokkal — így hosszúláncú alkoholokkal, etilénglikollal, propilénglikollal, trimetilolpropánnal, trietilénglikollal, butándiollal, pentanollal.hexanollal, polietilénglikollal, aromás karbonsavészterekkel (például dlalkil-ftalátokkal, trimellitsav-észterekkel, benzoesav-észterekkel, tereftálsav-észterekkel) vagy alifás dikarbonsav-észterekkel (például dialkil-adipáttal, szebacinsav-észterekkel, azelainsav-észterekkel, citromsav-észterekkel és borkősav-észterekkel) vagy zsírav-észterekkel csökkenteni kell. Célszerű, ha a lágyianyag nem kerül a polimerizátumban 20 tömegszázaléknál nagyobb arányban felhasználásra, különösen előnyösen lehet alkalmazni azokat az NVP polimerizátumokat, amelyekhez ilyen típusú anyagokat nem kell adalékolni, amelyek tehát a kívánt hőmérséklet-tartományban megolvadnak vagy meglágyulnak a hatóanyagot és adott esetben a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott segédanyagokat — de nem speciális lágyítóanyagokat — tartalmazó keverékekként. Adott esetben azért van szükség arra, hogy a keverék egy meghatározott hőmérséklet alatt megolvadjon, vagy meglágyuljon, mert nemcsak a hatóanyag, hanem az NVP polimerizátum is károsodhat termikus vagy oxidatív lebomlással. Az NVP polimerizátum az extrudálás folyamán amiatt megsárgulhatna, ezért a gyakorlatban mindezideig nem extrudálták az NVP polimerizátumokat. A megsárgulásnak a veszélye mindazonáltal csökken, amennyiben az extrudálási hőmérséklet 180 °C és különösen ha 130 °C alatt tan és ha a polimerizátumot nem vizes oldatban, hidrogén-peroxid iniciátor jelenlétében, hanem valamilyen szerves oldószerben állítottuk elő, illetve vízben, de iniciátorként valamilyen szerves peroxidot alkalmazhatunk, körülbelül olyan módon, ahogy ezt az eljárást a 36.42.633. sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozott szabadalmi bejelentésben vagy a 4.520.179. sz. és a 4.520.180. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetik.

Abban az esetben, ha a K-érték 17 felett, különösen ha 30 felett vagy még inkább ha 40 felett van — 70 lehet a maximális K-érték - és nem adalékolunk semmilyen erős lágyító hatású komponenst, akkor csak olyan kopolimerizátumok jönnek számításba, amelyeknek a Tg üvegesedési hőmérséklete 120 °C, előnyösen 100 °C alatt van, illetve olyan NVP polimerizátum — beleértve a homopolimert —, amelyet nem vízben, hidrogén-peroxid iniciátor jelenlétében állítottunk elő. Ha ugyanis a polimerizálást vizes közegben, hidrogén-peroxid iniciátor jelenlétében hajtjuk végre, olyan polimer végcsoportök képződnek, amelyek magasabb hőmérsékleten besárgulást idéznek elő.

Előnyösen alkalmazható komonomer különösen a vinil-acetát. Ebből az következik, hogy előnyösen lehet olyan NVP polimerizátumokat alkalmazni, amelyeket vagy csak N-vinil-pirrolid-2-onból vagy ezen kívül még vinil-acetátból mint egyetlen komonomerből állítottunk elő, amelynek legalább 10 tömegszázaléka, előnyösen legalább 30 tömegszázaléka polimerizált állapotban van. A vinil-acetát a polimerizálást követően teljes mértékben vagy részlegesen elszappanosítható.

Oldószermentességen azt értjük, hogy semmiféle szerves oldószer, különösképpen pedig semmilyen klórozott szénhidrogén nem kerül hozzáadásra. Ezenkívül nem adagolunk a keverékhez semmilyen, gyomorsavban nehezen oldódó, hőre lágyuló műanyagot, és hogy az NVP polimerizátum víztartalma — amely nem szándékos vízhozzáadás, hanem a levegő nedvességtartalmából való spontán vízfelvétel eredménye — nem haladhatja meg a 3,5 tömegszázalékot. A nagyobb víztartalom annyiban káros, hogy miután a polimerből és a hatóanyagból álló cső kilép az extrudáló szerszámból elpárolog a víz és porózus, sőt egyes esetekben a felületükön repedezett formadarabok keletkeznek.

A találmányunk szerinti eljárás alkalmas például a következő hatóanyagoknak a feldolgozására: betamethason, tioktsav, solatol, salbutamol, norfenefrin, silymarin, dihydergotamin, bflomedil, etofibrrat, indometacin, oxazepam, béta-acetildigoxin, piroxicam, haloperidol, ISMN, amítriptylin, diclofenac, nifedipin, verapamil, pyritinol, nitrendipin, doxycyclin, bromhexin, metilprednizolon, clonidin, fenofibrat, allopurinol, pirenzepin, levotiroxin, tamoxifen, metildigoxin, o-(béta-hidroxi-etil)-rutosid, propicillin, aciclovirmononitrat, paracetamol, naftidrofuril, pentoxifyllin, propafenon, acebutolol, 1-tiroxin, tramadol, bromocriptin, loperamid, ketotifen, fenoterol, Ca-dobelisat, propranolol, minocyclin, nicergolin, ambroxol, metoprolol, béta-szitoszterin, analaprilhidrogénmaleát, bezafibrát, ISDN, gallopamil, xantilolnikotinát, digitoxin, flunitrazepán, bancyclan, dexapanthenol, pindolol, lorazepam.diltiazem, piracetam, fenoxi-metil-penicillin, furosemid, bromazepam, flunarizin, eritromicin, metoclopramid, acemetacin, ranitidin, biperiden, metamizol, doxepin, dikálium-klór-azepát, tetrazepam, estramustinfoszfát, tetrabutalin, captopril, maprotilin, prazosin, atenolol, glibenclamid, cefaclor, etilefrin, cimetídin, teofillin, hydromorphon, ibuprofen, primidon, clobazam, oxaceprol, medroxiprogeszteron, flecainid, Mg-piridoxal-5-foszfát-glutaminát, hymechromon, etofyllinclofibrat, vincamin, cinnarizin, diazepam, ketoprofen, flupentixol, molsidomin, glibomurid, dimetinden, melperon, soquinolol, dihidrokodein, clomethiazol, clemastin, glisoxepid, kallidinogenase, oxyfedrin, baclofen, karboxi-metil-eisztein, thioridacin, betahisztidin, 1-triptofán, myrtol, bromelaine, prenylamin, salazoszulfapiridin, astemizol, sülpirid, benzerazid, dibenzepin, acetil-szalicilsav, miconazol, nystatin, ketoconazol, Na-pikoszulfát, kolesztiramin, gemfibrocil, rifampicin, fluorcortolon, mexiletin, amoxicillin, terfenadrin, mukopoliszacharid-polikénsav-észter, triazolam, mianszerin, tiaprofénsav, amezinium-metil-szulfát, mefloquin, procubol, chinidin, carbamazepin, Mg-l-aszpartát, penbutolol, piretanid, amitriptylin, cyproteron, Na-valproinat, mebeverin, bisacodil, 5-amino-szalicilsav, díhydralazín, magaldrat, fihenprocoumon, amantadin, naproxén, carteolol, amotidin, metildopa, auranofin, estriol, nadolol, levomepromazin, dexorubicin, medofexonat, azathoprin, flutamid, norfloxacin, fendilin, prajmaliumbitartarát, aescin.

Különösen előnyösen alkalmazható szilárd oldatok képezhetők a következő hatóanyagokból: acetamínophen (=paracetamol)=N-(4-hidroxifenil)-acetamid, acetohexamid, acetyldigoxin, acetil-szalicilsav, acromycin, anipamil, benzocain (=etil-p-amino-benzoát), béta-karotin, chloramphenlcol, chlordiazepoxid, chlormadinonacetat, chlorothiazid, cinnarizin, clonazepamcódáin, dexamethason, diazepam, dicumarol, digitoxin, digoxin, dihidroergotamin, drotaverin, flunitrazepam, furosemid, gramicidin, grlseofulvin, hexobarbital, hidroklórtiazid, hydrocortison, hydroflumethlazíd, indomethacin (=1 -(4-klór-benzil)-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-acetát), ketoprofen, lonetil, medazepam, mefrusid, methandrostenolon, metil-prednl-31 solon, metil szulíádiazin (=sulfaperin), nalidixinsav, nifedipin (= 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitro-fenil)-3,5-di(metoxi-karbonil)-piridin), nitrazepán, mitrofurantoin, nystatin, östradiol, papaverin, phenacetin, phenobarbital, phenylb utazón, phenytoin (= 5,5-difenil-hidantoin), prednison, reserpin, spirinilacton, slreptomycin, sufadimidin (=sulfametbazin), sulfamethizol, sulfamethoxazol, sulfamethoxydiazin (= sulfameter), sulfaperin, sulfathiazol (= 2-[(4-amino-fenil)-szulfonil-aminoj-tiazol), sulfisoxazol, tesztoszteron, tolazamid, tolbutamid, trimethoprim, tyrothricin.

A „szolárd oldatok” fogalom a szakemberek előtt ismert, például a bevezetésben idézett szakirodalmi helyekről. A polimerekben levő gyógyhatású anyagokból álló szilárd oldatokban a hatóanyagok molekulárisán eloszlott állapotban vannak jelen.

Nem lehetett előre látni, hogy szilárd oldatok képezhetők a megnevezett hatóanyagokból NVP polimerizátumokban, ami annál inkább meglepő, mert más polimerekben sok, vízben nehezen oldódó hatóanyag nem képez szilárd oldatot, vagyis nem molekuláris eloszlású, hanem szilárd részecskék formájában fordul elő a polimerben, amelyek elektromikroszkóppal felismerhetők. Abban az esetben, ha a hatóanyag kristályos, Debye-Scherrer-diagramot lehet felvenni, amely szilárd oldatok esetében nem készíthető.

Abban az esetben, ha a találmány szerinti keveréket további vízoldható, megolvasztható kötőanyagot alkalmazunk, az elsőnek említett kötőanyagnak legalább 50%-át, előnyösen 70%-át kell kitennie az összes megolvasztható kötőanyagnak.

A találmányunk szerinti szilárd oldatok kiszerelhetők például tablettaként, drazsémagként, granulátumként és végbélkúpként.

A találmányunk szerinti gyógyhatású anyagok közül mindegyiknek azonos a hatása és a lehető legkisebb mellékhatással lehet számolni, minthogy ezek az anyagok a feldolgozás során nem bomlanak. Az adagolási egység hatóanyag-mennyiségét és a koncentrációt a hatásosság és a hatóanyag felszabadulásának sebessége szerint tág határok között lehet változtatni. Az az egyetlen feltétel, hogy a kívánt hatás eléréséhez a hatóanyag mennyisége elegendő legyen. Ennélfogva a hatóanyag-koncentráció a 0,1-95 tömegszázalék tartományban, előnyösen a 20—80 tömegszázalék tartományban, azon belül is legelőnyösebben a 30-70 tömegszázalék tartományban lehet. Alkalmazhatunk hatóanyag-kombinációkat is. A vitaminok is hatóanyagok a találmányunk szerinti értelemben. Hasonlóan viselkednek annyiban a vízben nehezen oldódó hatóanyagokhoz, hogy a gyomor-bél traktusban a felszívódásuk általában nem elég intenzív, csekély oldhatóságuk miatt.

A hatóanyagot vagy a hatóanyagokat a kötőanyagokkal és adott esetben további, szokásosan alkalmazott gyógyszerkiszerelési segédanyagokkal az adott területen szokásosan alkalmazott megoldásokkal lehet összekeverni, a polimer kötőanyag megolvadása előtt vagy után. A keverést célszerűen keverőszerkezettel felszerelt extruderrel, előnyösen kétcsigás extruderrel valósítjuk meg vagy egy fröccsöntőgép csigaterében.

A formázást vagy fröccsöntéssel vagy extrudálással és végül a még plasztikus szalagok formázásával lehet megvalósítani. Melegen le lehet szeletelni granulátumokká, tablettákká lehet formázni, például olyan módon, hogy átvezetjük a szalagokat két egymással szemben forgó henger között, amely hengerek palástján egymással szemben bemélyedések vannak olyan módon kialakítva, hogy megfeleljenek a tabletták alakjának. Számításba jön a hidegvágás is, adott eserben olyan megoldással, hogy a granulátumokból sajtolással tablettákat készítünk. Az extrudálás fogalma — legalábbis a találmányunk szerinti értelemben — a fröccsöntéssel kapcsolódik össze.

Az NVP polimerizátumot a komonomerek típusa és mennyisége szerint s felhasználási céltól függően olyan erősen vagy gyengén hidrofillé lehet tenni, hogy az így előállított tabletták a szájban vagy a gyomorban vagy csak a bélben — gyorsan vagy késleltetve - feloldódnak vagy olyan mértékben megduzzadnak, hogy a hatóanyag felszabadul belőlük. Ezek a polimerizátumok akkor duzzadnak meg elegendő mértékben, hogyha 90%-os relatív nedvességtartalmú levegőben tárolva 10 tömegszázaléknál több vizet vesznek fel. Abban az esetben, ha karboxilcsoportot tartalmazó kötőanyagoknál az a kívánatos, hogy csak a bél lúgos közegében szabaduljon fel belőlük a hatóanyag, a vízfelvételre vonatkozó fenti adatok csak a polimerek semlegesített formájára - a sóformára — érvényesek, vagyis azokra a polimerekre, amelyekben a protonok a karboxilcsoportokban részben vagy teljes mértékben ammóniumionnal, nátriumionnal vagy káliumionnal helyettesítve van.

A szokásosan alkalmazott gyógyszerkiszerelési segédanyagok — amelyeknek az összmennyisége a polimerizátumra vonatkoztatva akár 100 tömegszázalék is lehet - például a következők: inért töltőanyagok, így magnézium- vagy káiciumsók, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, talkum, szacharóz, laktóz, gabonakeményítő vagy búzakeményítő, burgonyaíiszt, poli(vinil-alkohol), továbbá nedvesítő szerek, szétesést elősegítő szerek, adszorbeáió anyagok, színezékek, ízanyagok (v.ö.: pl. Sucker, H. és munkatársai: Pharmazeutische Technologie, Thíeme-Verlag, Stuttgart, 1978).

Abban az esetben, ha kívánatos, a szilárd gyógyszerkiszerelési formákat be lehet vonni valamilyen szokásosan alkalmazott bevonóanyaggal a megjelenés javítása érdekében és/vagy az íz javítása érdekében (drazsék) vagy abból a célból, hogy még nagyobb mértékben késleltessük a hatóanyag felszabadulását. Orálisan adagolandó tabletták esetében a késleltetett hatóanyag-felszabadulást előnyös lehet a tablettáknál ismert megoldásokkal zártcellás, porózus formában előállítani, hogy a gyomorban felül ússzanak és hosszú ideig így is maradjanak.

A találmányunk szerinti eljárással lehetővé válik, hogy azokat a szilárd gyógyszerkészítményeket, amelyekből gyorsabban szabadul fel a hatóanyag, lényegesen szabadabban formázhassuk, mint ahogy ez a hagyományosan alkalmazott sajtolási technológiánál történik. Például a megjelölés céljából hornyokat alkalmazhatunk, illetve a készítményeket csaknem tetszés szerinti formában állíthatjuk elő, hogy ilyen módon azok csökkent látású emberek számára is egyértelműen megjelöltek legyenek. Meghatározott formákkal, például a félgömbökkel meghatározott hatóanyag-felszabadulási karakterisztikákat is jelezhetünk. Extrudálással és a szalag hideg- vagy meleg-szeletelésével egyszerű módon elő lehet állítani igen kicsi, azonos méretűre formázott granulátumokat, pél4 dául több egységet tartalmazó formában.

A példákban feltüntetett részek és százalékok tömegre vonatkoznak. A hatóanyag-felszabadulási időt a „Half-changetest” módszer szerint határoztuk meg.

1. példa

30-as K-értékű, 60 tömegszázalék N-vinil-pirroIidonból és 40 tömegszázalék vinil-acetátból előállított kopolimerizátumból 45 részt, valamint 5 rész sztearil-alkoholt és 50 rész theophyllint egy fröccsöntőgéppel drazsémagokká dolgoztunk fel. A feldolgozási hőmérséklet 100 °C volt. Az így kapott drazsémagok mechanikai hatásokkal szemben stabilak voltak és nem lehetett tapasztalni semmiféle kopást a szállításkor és a csomagoláskor. A hatóanyag a „half-change-test” (v.ö. pl.: Voigt, R.: Lehrbuch dér pharmazeut. Technologie, 5. kiadás, Chemie kiadó, Weinheim, Deerfield Beach, Florida, Basel, 1984, 627. ol) és azzal kapcsolatban az USP 21 szerinti Paddle-módszer szerint 6—8 órán belül teljes mértékben felszabadult.

2. példa rész 1. példa szerinti kopolimerizátumot és 50 rész theophyllint egy fröccsöntőgépen 1 cm hosszúságú, hosszúkás tablettákká dolgozunk fel. A feldolgozási hőmérséklet 120 °C volt. Az így kapott tabletták is stabilak voltak mechanikai hatásokkal szemben, és a hatóanyag 1-2 óra alatt teljes mértékben szabaddá vált belőlük.

3. példa

30-as K-értékű, 60 tömegszázalék N-vinil-pirrolidonból és 40 tömegszázalék vinil-acetátból előállított kopolimerizátumból 47,5 részt, szétesést elősegítő segédanyagként 2,5 rész térhálósított poli(vinil-pirrolidon)-t (PVP) és 50 rész theophyllint egy kétcsigás extruderben összekevertünk és extrudáltunk. Mind az öt adagnál 120 °C volt a hőmérséklet. A présszerszám hőmérséklete 130 °C volt. A még plasztikus szalagot a 36.12.211. sz. NSZK-beli nyUvánosságrahozott szabadalmi bejelentésben ismertetett szerkezet segítségével hosszúkás tablettákká sajtoltuk. A tabletták mechanikai hatásokkal szemben stabilak voltak. A hatóanyag-felszabadulási idő 30-45 perc volt.

4. példa

52-es K-értékű, 30 tömegszázalék N-vinil-pirrolidonból és 70 tömegszázalék vinil-acetátból előállított kopolimerizátilmból 50 részt és 50 rész theophyllint egy kétcsigás extruderben összekevertünk és extrudáltunk. Az öt adagnál a hőmérséklet 30, 60, 100, J00 és 120 °C volt. A szerszámot ugyancsak 120 °C-ra melegítettük. A még plasztikus szalagot a 3. példában leírtak szerint mechanikusan stabil, hosszúkás tablettákká sajtoltuk. A hatóanyag 8 órán belül teljes mértékben felszabadult.

5. példa

30-as K-értékű, 60 tömegszázalék N-vinil-pirrolidonból és 40 tömegszázalék vinil-acetátból előállított kopolimerizátumból 47,5 részt és 2,5 rész szteril-alkoholt, valamint 50 rész theophyllint egy fröccsöntőgépen 100 °C-on felolvasztottunk és drazsémagokká feldolgoztunk és a formát szobahőmérsékleten hagytuk. Az így előállított drazsémagok stabilak voltak mechanikai hatásokkal szemben. A hatóanyag 6 órán belül teljes mértékben felszabadult.

6-11. példák

Minden esetben egylépcsős extruderen dolgoztunk fel egy olyan keveréket, amely 50 tömegszázalékban Fikentischer szerint 12-60 K-értékű NVP homopolimert' (PVP-t) és 650 tömegszázalékban theophyllint tartalmazott. A feldolgozást a következő hőmérsékleteken végeztük:

I. táblázat

A példa -	Kérték			T(	°C)
		1.	2.	3.	4.	5. N	fyflás
				tö	ltet
6.	12	115	125	135	135	135	145
7.	17	125	125	135	145	145	155
8.	25	145	155	165	175	175	175
9.	30	150	160	160	170	180	180
10.	60	150	160	160	170	180	180
11.	60	80	100	130	140	150	160

Az így kapott tablettákból a hatóanyag - mesterségesen készített gyomorsavban - a 6. és a 7. példa esetében kevesebb, mint 30 perc alatt szabadult fel teljes mértékben, a 8. és a 9. példa esetében 1—2 órán belül, a 10. példa esetében több· mint 2 óra alatt. A 11, példa esetében a PVP 10 tömegszázalék mennyiségben sztearil-alkoholt tartalmazott. Ebben az esetben a hatóanyag teljes felszabadulásához 8 óra volt szükséges.

12-14, példa

30-as K-értékű, 60 tömegszázalék N-vinil-pirrolidonból és 40 tömegszázalék vinil-acetátból előállított kopolimerizátumból 36 részt, 4 rész sztearil-alkoholt, 40 rész theophyllint és a 12. példa esetében 20 rész keményítőt és a 13. példa esetében 20 rész laktózt, a 14. példa esetében 20 rész szacharózt egy hatlépcsős, kétcsigás extruderben összekevertünk, és az 1. példában leírtak szerint tablettákat készítettünk a keverékből. Az egyes adagokban (lépcsőkben) a hőmérséklet 90°C, 100°C, 110°C, Í2O°C, 130^bC és 130°C volt. A szerszám (nyílás) hőmérséklete 135 °C volt. A tablettákból a hatóanyag 6 órán belül szabadult fel (oldódott fel) teljes mértékben.

15. példa rész 12-14. példa szerinti kopolimerizátumot és 50 rész lítium-karbonátot tablettákká dolgoztunk fel ugyanabban a berendezésben és ugyanolyan hő-51

196.132 mérsékleteken, mint a 12—14. példák esetén. A hatóanyag — mesterségesen előállított gyomorsavban _ 15-20 percen belül teljes mértékben felszabadult.

16, példa részt a 12-14. példák szerinti kopolimerizátumból, valamint 50 rész verapamilt a 12—14. példák szerint tablettákká formáztunk. A hatóanyag ebben az esetben mintegy 3 óra alatt vált szabaddá.

A szilárd oldatok előállításához felhasznált kopolimerizátumoknak az összetétele és a K-értéke a következő:

A) 60 tömegszázalék NVP és 40 tömegszázalék vinil-acetát, a K-érték körülbelül 33,

B) 100 tömegszázalék NVP, a K-érték 30,

C) 100 tömegszázalék NVP, a K-érték 12,

D) 100 tömegszázalék NVP, a K-érték 17.

_ A, B, C, D polimereket a 36.42.633. sz. NSZK-beli nyihánosságrahozott szabadalmi bejelentés szerint állítottuk elő vízben egy szerves peroxidnak, mint inlciátomak a jelenlétében.

17. példa (ész „A” kopolimerizátumot és 1,5 rész benzo. - caint előkevertünk egy ekelapátos keverőberendezés’θ ben, majd extrudáltuk a keveréket egy egyszerű, hatlépcsős extruderben, amelyben az egyes fokozatok hőmérséklete a szerszámnyílás irányában felsorolva:

°C, 30°C, 40°C, 50°C, 60°^ 70°C.

A szerszámhőmérséklet 70 C volt. Az extrudáj g tűm a Bebye-Scherrer felvétel tanúsága szerint szilárd oldatból állt, mivel a legcsekélyebb jel sem utalt kristályszerkezetre. Analóg módon hasonló eredményeket kaptunk a többi példa esetében is (II. táblázat).

II. táblázat

A példa sorszáma	A hatóanyag megnevezése	Polimer	Hatóanyag/ /polimer tömegaránya	TI	T2	T3	Tü	T5	T6	Szerszámhőmérséklet, °C
17a	benzocain	A	1:3	20	30	40	40	50	50	50
18	paracetamol	C	1:3	60	80	100	120	120	120	120
19	phenytoin	C	1:3	60	80	100	120	120	120	120
•20	Benzocain	C	1:3	50	50	60	60	70	80	90
21	indomethacin	A	1:3	50	60	70	80	80	80	80
22	indomethacin	A	1:3	60	80	100	120	120	120	120
23	Anipamil	A	1:3	30	30	40	50	50	60	60
24	anipamil	C	13	30	30	40	50	50	60	60
25	benzocain	A	1:1	30	30	40	500	50	60	60
26	benzocain	B	1:1	30	30	40	500	50	60	' 60
27	benzocain	C	1:1	30	30	40	50	50	60	60
28	phenytoin	A	1:3	60	80	100	120	120	120	130
29	Paracetamol	A	13	60	80	100	120	120	120	130
30	sulfathiazol	A	1:1	70	90	100	100	100	100	130
31	benzocain	A	1:3	50	50	60	60	70	80	90
32	benzocain	C	1:3	50	50	60	60	70	80	80
33	sulfathiazol	C	1:3	70	90	100	100	100	100	120
34	benzocain	A	1:9	30	40	50	60	60	70	70
35	benzocain	A	1:6	50	60	70	80	85	85	85
36	benzocain	C	1:9	30	30	40	50	60	60	60
37	benzocain	C	1:6	30	40	60	60	70	70	70
38	benzocain	B	1:9	60	70	90	90	90	100	100
39	benzocain	B	1:6	60	80	80	100	120	120	120
40	benzocain	B	1:3	60	80	80	100	120	120	120
41	benzocain	B	1:1	60	80	95	100	120	135	140
42	phenytoin	A	1:9	60	70	90	90	90	100	100
43	Phanytoin	A	1:6	60	70	90	100	100	100	100
44	phenytoin	C	1:9	60	70	90	90	90	100	100
45	phenytoicin	C	1:6	60	70	90	100	100	100	100
46	phenytoin	B	1:9	60	80	110	130	150	150	150
47	phenytoin	B	1:6	60	80	110	130	150	160	160
48	phenytoin	B	1:3	60	80	110	120	150	160	170
49	phenytion	B	1:1	60	80	125	150	160	175	. 180

A T1-T6 értékek az egyes fokozatoknak a hőmérsékletét adják meg (1-6.) °C-ban.

196.132

II. táblázat

Hatóanyag	Polimer Segéd- Hatóanyag(polimer) TI	T2	T3	T4	T5	T6 Szerszámhőmérséklet (°C)
anyag	/segédanyag tömegaránya
Pseudoephedrin
47,5%	A %	50/50/0	60	80	100	120	120	120 120

Diphenhydramin 2,5%

Propafenon	A	StS	60/35/5	70	90	100	110	115	115	115
Metoprolol	A	StA	40/55/5	60	70	80	80	90	80	80
Ranitidin	A	—	46/54	60	70	80	80	90	90	80
Diclophenac	A	StA	50/55/5	65	70	80	90	90	90	90
Furosemid	A	StA	30/60/10	65	75	80	90	100	100	100
Nifedipin	A	StA	20/70/10	60	70	80	80	80	80	80
Gallopamil	A	StA	40/54/6	50	60	70	80	80	70	70
Gallopamil	A	StA	40/42/12	50	60	70	80	80	70	70
Gallopamil	A	StA	40/42/18	50	60	70	80	80	70	70
Gallopamil	A	StA	40/54/6	50	60	70	80	80	70	70
Gallopamil	A	StS	40/48/12	50	60	70	80	80	70	70
Gallopamil	A	StS	40/42/13	50	60	80	80	80	70	70
Anipamil	A	StA	34/54,4,13,6	5G	60	65	65	60	60	55
Biperiden	A	StA	6/89/5	50	55	60	65	65	65	60
Biperiden	A	StA	6/84/10	50	55	50	65	65	65	60
Biperiden	A	StA	6/19/15	50	55	60	65	65	65	60
Biperiden	A	StA	6/74/20	50	50	60	60	50	50	50
Biperiden	A	StA	6/69/25	50	50	55	60	60	50	50
Biperiden	A	StA	6/64/30	50	50	55	60	60	50	50
Biperiden	A	StA	6/59/35	50	50	55	60	60	50	50
Bezafibrat	A	-	61,5/38,5	60	70	80	80	80	80	80
Bezafibrat	A	StA	61,5/34/4,5	60	70	80	80	80	70	70
Bezafibrat	A	StA	61,5/29,5/9,0	50	50	50	50	50	50	50
Metoprolol	A	keményitő	40/45/15	60	70	80	80	80	80	80
Metoprolol	A	keményítő	40/35/25	55	60	65	70	70	70	70
Anipal	A	tejcukor	32/43/25	55	60	70	80	70	70	65
Anipamil	A	cellulóz	32/61,2/6,8	55	60	70	80	65	65	60
Anipamil	A	tejcukor	32/34,4/13,6	55	60	70	80	65	- 65	60
Anipamil	A	keményítő	32/54,4/13,6	55	60	70	80	85	65	60
Coffein por	A	StA	50/45/5	65	75	90	90	90	90	100
Coffein por	A	StA	50/50	65	75	90	90	90	90	100
Coffein granulát	A	StA .	50/45/5	65	70	70	75	75	90	80
Coffein granulát	A	StA	50/50	65	70	70	75	75	90	80
CaptoprU	A	StA	50/50	60	77	70	70	60	50	50
SuJindac	A	StA	40/60	70	80	100	120	120	100	100
Sulindac	A	StA	40/50/10	70	80	100	120	120	100	100
Fenofíbrat	A	StA	40/60	50	60	70	70	60	60	60
Fenofíbrat	A	StA	40/50/10	50	60	60	70	70	. 60	60
Nitrendipin	A	StA	20/80	60	70	70	80	80	70	70
Nitrendipin	A	StA	20/70/10	70	80	100	no	110	100	90
Prazosin	A	StA	5/95	90	110	110	110	120	120.	120
Prazosin	A	StA	5/80/15	80	95	95	110	110	110	80
Chromoglycin	A	StA	40/60	80	90	100	120'	120	110	110
Chrömoglycin	A	StA	40/50/10	80	90	95	95	100	100	80
Diltiazem	A	StA	36/64	80	100	100	120	130	135	120
Diltiazem	A	StA	36/50/10	70	80	100	100	100	100	95
Flekainid	A	StA	40/60	60	80	80	90	95	95	80
Flekainid	A	StA	40/50/10	50	60	80	80	80	70	70
Theophyllin	K	StA	50/45/5	60	60	70	70	80	80	70
Theophyilin	L	StA	50/45/5	50	60	80	100	100	100	90
Theophyllin	H	StA	50/45/5	60	60	80	100	100	100	90
Vitamin BI	C	StA	50/50/0	50	50	50	60	80	80	80
Nikotinsav	A	StA	50/50/0	.60	70	80	95	95	100	100
Biperiden	A	StA	50/50/0	80	90	110	120	140	140	140
Canthaxantin	A	StA	50/50/0	50	50	55	60	60	80	80

196.132

II. táblázat folytatása

Példa száma	Hatóanyag ,	Polimer Segéd- Hatóanyag(polimer) TI	T2	T3	T4	T5	T6 1	Szerszám- tŐmérséklet _
anyag	/segédanyag tömegaránya
108	Paracetamid	C	StA	25/75	60	80	100	120	120	120	120
109	5,5-Diphenhydramin A	StA	25/75	60	80	100	120	120	120	130
110	Benzocain	N	StA	25/25	50	50	50	50	50	60	60

StA= sztearilalkohol

StS= sztearinsav A és C lásd 16. példa₅

K= 40 VP/3QVCp/30VAc kopolimeije, K-értéke= 28;

L= 50 VP/30VCp/20VAc kopolimeije, K-értéke= 32;

M= 20 VP/3OVCp/5O vinil-formamid kopolimeije, K-értéke= 30;

N= 30 VP/40VAc/30 hidroxi-propil-akrilát kopolimeije, K-értéke kb. 18; A kopolimerekre megadott mennyiség tömeg%.;

VP= vinil-pirrolidon,;

VCp= vinil-kaprolaktám,;

VAc= vinil-acetát;

50. példa

Megismételjük a 18., a 19. és a 20. példákban ismertetett eljárást 130°C szerszámhőmérsékletű fröccsöntőgépen. Szilárd oldatokból álló tablettákat kapunk.

51. példa

C-vitaminból, mint hatóanyagból és a következőkben megjelölt NVP polimerizátumokból 1 : 1 tömegarányú keveréket készítettünk egy kétcsigás extruderben a táblázatban az 1—6. fokozatokra megadott hő25 mérsékleteken valamint szerszámhőmérsékleten, majd a 36 12 211. sz. NSZK-beli nyilvénosságrahozott bejelentés szerint egy kalanderen tablettákká formáztuk.

a) A 60 tömegszázalék NVP-bői és 40 tömegszázalék vinil-acetátból készített kopolimerizátumnak a K-értéke hozzávetőlegesen 33.

b) 90 tömegszázalékban az a) szerinti kopolimerizátumot és 10 tömegszázalék sztearil-alkoholt tartalmazó keverék.

c) 17-es K-értékű, NVP-ből készített homopoli__ merizátum.

III, táblázat

	TI	T2	' T3	T4	T5	T6	Szerszámhőmér- séklet
a)	60	80	100	110	120	120	120°C
b)	60	80	80	100	100	110	110°C
c)	60	80	100	110	120	120	125°C

A vitamin vízben mind a három esetben felszabadult 1—2 óra alatt. Az ismertetett feldolgozás mellett a vitamint 100%-ban megkaptuk és hosszabb táró- 55 lás esetén óvtuk a fény, valamint a levegőben levő savas anyagok hatása ellen.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás szilárd gyógyszerkészítmények előállítá- 5 sára a készítmény tömegére vonatkoztatott 0,1— —95 tömeg%, legalább egy, a műveleti hőmérsékleten stabil gyógyszerészeti hatóanyagnak legalább egy megolvasztható, farmakológiailag elfogadható kötőanyaggal - amely azonos a gyomorsavban nehezen oldódó, hőre lágyuló műanyagtól mentes — és adott ' θ esetben a műveleti hőmérsékleten stabil, szokásos galenikus segédanyagokkal való összekeverésével és fröccsöntésével vagy extrudálásával és formázásával 50—180 ⁰C-on, azzal jellemezve, hogy megolvasztható kötőanyagként legfeljebb 3,5 tömeg% . c víztartalmú, Fikentscher szerint meghatározva 10-70 ¹⁰

K-értékű, oldószermentes N-vinil-pirrolidon polimerizátumot alkalmazunk, amely legalább 20 tömeg% N-vinil-pirrolid-2-ont polimerizálva tartalmaz, és adott esetben lágyítószert, illetve polimerizált komonomerként vinil-acetátot, vinil-kaprolaktámot, vinil- 2Q -formamidot és/vagy hidroxi-propil-akrilátot tartalmazhat, és — legalábbis, ha a keverék üvegesedési hőmérséklete 120 °C felett van — szerves oldószerben végzett polimerizálással vagy vizes oldatban szerves peroxid iniciátor jelenlétében végzett polimerizálással előállított N-vinü-pirrolidon-polimerizátumot alkal- 25 mázunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan polimer kötőanyagot alkalmazunk, amely polimerizált állapotban legalább

60 tömegszázalék N-vinil-pirrolid-2-ont tartalmaz. .
3. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a polimer tömegére számítva legfeljebb 20 tömegszázalék lágyítószert tartalmazó polimert alkalmazunk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy olyan polimer kötőanyagot alkalmazunk, amely kizárólag poli(vinil-pirrolidon)-ból áll vagy az N-vinil-pirrolid-2-on mellett csak vinil-acetátot tartalmaz, mindkettőt polimerizált állapotban.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás a hatóanyagot molekulárisán diszpergált állapotban tartalmazó gyógyszerkészítményk előállítására, azzal jellemezve, hogy vízben nehezen oldódó hatóanyagot alkalmazunk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként legalább egy acetaminopent= paracetamol, anipamilt, benzocaint, indomethacint, nifedipint, phenytoint vagy sulfathiazolt alkalmazunk.
7. Az 1—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy olyan N-vinil-pirrolid-2 on polimerizátumot alkalmazunk, amelynek a Fikentscher szerint meghatározott K-értéke a 10 és 50 közötti tartományba esik,
8. Az 1—6. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan N-vinil-pirrolid-2-on polimerizátumot alkalmazunk, amelynek a Fikenstcher szerint meghatározott K-értéke a 12 és 35 közötti tartományba esik.