[go: up one dir, main page]

HU195803B - Process for preparing new, substituted phenyl-piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds - Google Patents

Process for preparing new, substituted phenyl-piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU195803B
HU195803B HU854379A HU437985A HU195803B HU 195803 B HU195803 B HU 195803B HU 854379 A HU854379 A HU 854379A HU 437985 A HU437985 A HU 437985A HU 195803 B HU195803 B HU 195803B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
animals
compounds
hal
Prior art date
Application number
HU854379A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT39742A (en
Inventor
Rudolf Lattrell
Peter Klatt
Hermann Gerhards
Fritz Bauer
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HUT39742A publication Critical patent/HUT39742A/hu
Publication of HU195803B publication Critical patent/HU195803B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, helyettesített fenil-piperazin-származék, valamint fiziológiailag elviselhető sói és az e vegyületet tartalmazó gyógyászai i készét menyek előállítására.
A találmány szerinti vegyület. állatuknál agressziógátló hatású.
A találmány szerinti vegyületet az (1) képlet jellemzi.
A találmány szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben Hal jelentése halogénatom a (III) képletű vegyülettel reagáltatjuk, vagy
b) a (IV) képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben Hal jelentése a már megadott - reagáltatjuk, vagy
c) a (VI) képletű vegyületet egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben Hal jelentése a már megadott - reagáltatjuk, vagy
d) egy (VIII) általános képletű vegyületet - a képletben Hal jelentése a már megadott - a (IX) képletű vegyülettel reagáltatjuk, vagy
e) a (X) képletű vegyületet egy (XI) általános képletű vegyülettel - a képletben Hal jelentése a már megadott - reagál l atjuk, és kívánt esetben a kapott terméket fiziológiailag elviselhető sójává alakítjuk.
Az a) eljárás szerint a (II) általános képletű 3-halogén-propoxi-vegy ületet, amelyet a (IV) képletű vegyülelből 1,3-dihalogén-propánnal állítunk elő, a (III) képletű fenil-piperazinnal előnyösen bázis, így nátrium- vagy kálium-hidroxid, nátrium- vagy kálium-karbonát, nátr íum-hidrid, tercier aminok, így trietil-amin vagy piridin jelenlétében reagáltatjuk. A képletekben Hal jelentése a már megadott. A reakciót általában 50-200 °C, előnyösen 60-160 C hőmérsékleten folytatjuk le. ' A vegyületeket alkalmazhatjuk ekvimoláris mennyiségben vagy alkalmazhatjuk a (III) képletű fenilpiperazin-származékot legfeljebb ötszörös moláris feleslegben. A vegyületeket előnyösen ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk. Ha oldószert íb alkalmazunk, akkor ez lehet például éter - így tetrahidrofurán vagy dioxán-, glikol-éter - így diglim-, keton így aceton vagy metil-etil-keton-, aromás szénhidrogén - így toluol vagy klór-benzol-, alkohol - így etanol vagy izoamilalkohol-, aprotikus oldószer így dimetil-formamid vagy dimetil-acetamid vagy hasonló oldószerek
A b) eljárás szerinti reakcióban a (IV) képletű fenolos vegyületet ismert módon reagáltatjuk az (V) általános képletű fenilpiperazin-származékkal előnyösen az előzőekben megadott reakciókörülmények között. Előnyösen a (IV) képletű vegyületet először alkálifém-alkoholéttal vagy alkálifém-hidriddel a megfelelő alkálifémsóvá alakítjuk. A képletekben Hal jelentése a már megadott.
A c) eljárás szerint a (VI) képletű inonoszubszt iluált piperazinszármazékot, amelyet az a) eljárás szerint a (II) általános képletű vegyületekből piperazinnal állíthatunk elö, a (VII) általános képletű vegyülettel kondenzáljuk. A képletekben Hal jelentése a már megadott. A reakciót előnyösen poláros oldószerben, például alkoholban - így izoamil-alkoholban-, éterben így diglimben - vagy aprotikus oldószerben - igy dimetil-formamidban folytatjuk le 60-200 °C hőmérsékleten a reakció során keletkező hidrogén-halogenid szempontjából akceptor jellegű vegyület, igy kálium-karbonát jelenlétében.
A (VIII) általános képletű vegyületeknek (IX) képletű anilinszármazékokkal a d) eljárás szerint végbemenő kondenzációs reakcióját az előzőekben megadott oldószerekben, 60-160 °C hőmérsékleten, előnyösen hidrogén-halogenid-akceptor - így például kálium-karbonát vagy piridin - jelenlétében folytatjuk le.
Az e) eljárás szerint a (X) képletű amiro-propil-vegyületet, amelyet a (II) általános képletű vegyületből alkoholos ammónia-oldattal ismert módon állítunk elő, a (XI) általános képletű N-(bisz/halogén-elil/)-anilinnel kondenzáljuk, előnyösen a c) és d) eljárásnál megadott reakciókörülmények között.
A találmány szerinti (1) képletű vegyületet a reakciókörülményektől függően szabad alakban vagy sóikként izoláljuk. A szabad bázist szervetlen vagy szerves savakkal alakíthatjuk a farmakológiailag elfogadható sóikká. Ilyen sav pédóul a sósav, a kénsav, a foszforsav, az alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos karbonsavak vagy szulfonsavak - így az ecetsav, a borkősav, a tejsav, a maleinsav, a fumársav, a citromsav, az oxálsav, a metán-szulfonsav, a hidroxi-etán-szulfonsav vagy a savas csoportokat tartalmazó szintetikus gyanták.
Olyan fenil-piperazin-származékok, amelyek a fenil-gyűrű orto-helyzetében helyettesítettek, ismertek (0 005 828. számú európai és 4 234 584. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Ezek a vegyületek neuroleptikus hatásúak.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy ez új (1) képletű fenil-piperazino-(propil-oxi)-kinolinon-származék állatoknál nyugtató, különösen agressziógátló hatású. :
A találmányunk tárgyét képezi az (1) képletű vegyületet vagy sóit tartalmazó, állatoknak, előnyösen sertéseknek a nyugtatására vagy agressziójának gátlására szolgáló gyógyászati készítmények előállítása.
Különböző állatokon végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy az (1) képletű vegyület tompítja az indulatot és a fizikai folyamatok dinamikáját anélkül, hogy egyidejűleg hipnotikus vagy narkotikus hatást fejtene ki. Az
-21958(13 fi állatok unk más állatokkal vagy az emberrel szembeni agresszív viselkedése az (1) képiéin vegy liléinek a beadagolásával általában a teljes nyugalomig csökken. Az állatok niozgásak tivitásn és reagálóképessége emellett 5 nem változik.
Vizsgálat sertésen
Olyan sej tések között, amelyeket isme- 10 telten együtt tartanak, újra összehozásuk után hatalmi harcok lépnek fel. Ennek következtében sebesülések, tömegcsökkenés és számottevő stressz-lcrhelés következik be, amelyeknek az eredménye nem ritkán az állatok elpusztulása. Ha az ilyen sertéseknek az ismételt összehozás előtt orálisan vagy intramuszkulárisan az (1) képletű vegyületet adagoljuk, a vázolt hatalmi harcok egyáltalán nem lépnek fel vagy csak egyes esetekben, gyengébb változatban. A következő I. táblázatban mutatjuk be a vizsgélti eredményeket, a megfigyelési idő a kezelést kővető 5-7 óra volt.
I. táblázat
Adago- Adagolás A kezelt sertések száma Harc állatonként A kezeletlen sertések száma Harc állatonként
lás mg/kg módja
2.5 per os 12 0.5 12 1.3
5.0 per ob 28 0.5 28 4.2
(1) képletű 0.25 i.m. 14 0.6 12 2.7
vegyület 0.5 i.m. 9 1.8 8 5.6
1.0 i.m. 18 0.8 18 2.5
1.0 i.m. 3 0 3 2.3
Λ ..harc állatonként” kifejezés azt jelenti, hogy az állatok egymás nyakát, fejét harapják.
Vizsgálati szarvasmarhán
Két makrancos, nehezen vezethető hároméves bikát, szemellenzővel három tapasztalt gondozó arról a helyről, ahova oda voltak kötözve, egy mintegy 50 m távolságra lé- 35 vő mérleghez vezetett. Itt az állatoknak egyik esetben 0,5 mg/kg testtömeg, a másik esetben 1,0 mg/kg testtömeg mennyiségben beadtuk intramuszkulárisan az 1. példa ezerinti vegyületet. Ezt követően 15 perccel az állatokat szemellenző nélkül egy gondozó könnyen vissza tudta vezetni arra a helyre, ahová oda voltak kötve. A nyugtató illetve antiagresazív hatás mintegy 5 óra múlva megszűnt. 45
Vizsgálat kutyán
Λζ 1. példa szerinti vegyületet három- 50 -három nőstény vadászkutyának (1 évesek) adtuk be intramuszkulárisan 0,25, 0,5 illetve 0.1 mg/kg testtömeg mennyiségben. Az állatokat ezután számukra ismeretlen helyiségbe vittük és viselkedésüket a beadagolás után 5 55 órán át folyamatosan figyeltük.
Λ 0,25 mg/kg dózisnál elért eredmények:
Λ kezelés után 10 percig az állatok viselkedése normális volt (ismerkedés az új környezettel). Ezután mintegy 30 percig az állatok 60 mozgása kissé bizonytalan volt, nyugodtnak tűntek s egymás mellé feküdtek. Külső zajra reagáltak. A nyugalmi és aktív fázis óránként változott, a nyugtató hatás a beadagolás után 3 órával megszűnt. 65
A 0,5 mg/kg dózisnál elért eredmények: A kezelés után 5 perccel számottevő mozgásbizonytalanság lépett fel, az állatok erősen nyugodtnak tűntek és egymás mellé feküdtek. A reagálóképességüket megőrizték. 45 perc elteltével mozgásuk ismét koordinált lett és váltakoztak a nyugalmi és az aktív fázisok. A nyugtató hatás 3 órán át tartott.
Az 1,0 mg/kg dózisnál elért eredmények: A kezelést kővetően 3-5 percen belül eróe nyugodtság volt tapasztalható. Az állatok csak nehezen tudtak talpon maradni. Részben leszegeti fejjel álltak és ehhez kapcsolódóan sztereotipiák voltak felismerhetők. A hátukra fektetett, elgyengült kutyák (olyan kutyák, amelyek külső segítség nélkül feküdtek le), hosszabb ideig maradtak ebben a helyzetben. 30 perc elteltével a reagálóképesség visszaállt. Hosbzú nyugalmi periódusok voltak tapasztalhatók, amelyek 3 óra elteltével aktív fázisokkal váltakoztak, ennek során az állatok mozgása normális volt. 4 óra elteltével a nyugtató hatás kezdett csökkenni és 5 óra elteltével teljesen megszűnt.
Egyik adagolásnál sem volt a megfigyelési idő alatt más kutyákkal szembeni agresszió tapasztalható.
Vizsgálat macskán
Három együtt tartott hím, kasztrált macskát (6 évesek) 1,0 mg/kg testtömeg mennyiségben intramuszkulárisan az 1. példa szerinti vegyülettel kezeltünk és ketreceikben hagytuk. A megfigyelési idő 5 óra volt. Az adagolás után 10 perccel számottevő
-I
-3195803 nyugtató hálás lépett fel. Az állatok bizonytalanul mozogtak ók egymás mellé feküdtek. A rengálóképességük 1 órán ót gyengébb volt. Azokat a macskákat, amelyek n kezelést megelőzően nem voltak szelídek, könnyen az nsztnlrn lehetett fektetni és különböző vizsgálatokat. lehetett rajtuk végezni védekező mozgás nélkül. Enyhe menekülési vágy volt tapasztalható. 4 óra elteltével a nyugtató halás csökkent és 5 óra elteltével teljesen megszűnt.
Λ vizsgálati eredményekből látható, hogy a vizsgált vegyületek orálisan vagy parenterálisan megfelelő dózisban adagolva jó nyugtató és ezzel együtt antiagresszív hatást fejtenek ki állatoknál.
A következő kiviteli példa a találmány szerinti (1) képletű vegyület előállítását mutatja be.
1. példa
6-[ 3-(4- (Z-Etoxí-fcnil)-I-pipcrnzinil)-/propil-oxi/]- 1,2,3,4-felrahidrokinobnon-2 élőé 11 itása [(1) képletű vegyület]
a) eljárás
í. lépés
6-(3-Bróm-propil-oxi)-l,2,3,4-fetrabidrokinolinon-2 előállítása
12,C> g (0,076 mól) 6-hióroxi-l,2,3,4-tetrnhidrokinolinon-2, 15,8 g (0,115 mól) kálium-karhonál (vízmentes, poralakú), 46,5 g (0,23 mól) 1,3-dibróm-propán és 40 ml N,N-diinetil-formamid clegy'ét 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez hozzáadunk 200 ml vizet és 100 ml petrolétert, 1 órán ál. keverjük és a kapott csapadékot leszivatjuk, petroléterrel mossuk és szárítjuk.
Kitermelés: 18,5 g, op. 100-106 ’C. Etanolból való átkristályositás után 12,6 g anyagot kapunk, op. 116-117 ’C.
2. lépés
21,2 g (0,074 mól) 6-(3-bróm-propil-oxi)-J ,2,3,4-tetrnhidrokinolinon-2, 15,3 g (0,074 mól) l-(2-etoxi-fenil)-piperazin, 31,2 g (0,223 mól) vízmentes, pornlakú kálium-karbonát, 1,9 g (0,011 mól) kálium-jodid és 180 ml l.oluol elegyét 23 órán át vissznfolyatáe közben forraljuk. Lehűlés után 200 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, a fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist kétszer mossuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot eldörzsöljük éterrel. Λ kiváló kristályos szabad bázis 153-154 ’C hőmérsékleten olvad. A kapott anyagot feloldjuk acetonban és hozzáadunk felesleges mennyiségű etanolos sósav-oldatot. Λ kapott csapadékul leszivatjuk, acetonnal mossuk és szárítjuk.
Kitermelés: 25,1 g (83%) dibidroklurid, op. 216 ”C.
b) eljárás
1,63 g (0,01 mól) 6-bídroxi-1,2,3,4-lelrnhidrokinolinon-2-höz 20 ml dioxánban hozzáadunk 0,01 mól nátrium-hidridet és a gázfejlődés utón 2,8 g (0,01 mól) l-klór-3-(4-/2-etoxi-fenil/-l-piperazinil)-propánt. A reakcióelegyet 10 órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűlés után vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Bepárlás után a visszamaradó anyagot éterrel elegyítjük, a kapott csapadékot leszivatjuk, éterrel mossuk és szárítjuk. Op. 153-154 ’C, ez azonos az a) eljárás szerint, előállított vegyület olvadáspontjával. Kitermelés: 2,86 g (70%)
c) eljárás
2,9 g (0,01 mól) 6-(3-/pipernzinil/-propil-oxi)-l ,2,3,4-lelrnbidrokinolinon-2, 1,4 g (0,01 mól) 2-etoxi-fluor-benzol, 4 g kálium-karbonát és 50 ml Ν,Ν-dimotil-formamid elegyét 24 órán ót visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet szűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a viszszamaradó anyagot 200 g kovasavgélen metilén-klorid/metanol (4:1) elegyével kromatografáljuk. A termékfrakcióból visszamaradó anyagot éterrel eldörzsöljük. A kapott vegyület olvadáspontja: 152-154 ’C, gyakorlatilag azonos az a) eljárás szerint kapott vegyület olvadáspontjával.
d) eljárás
3,5 g (0,01 mól) 6-(bisz/2-klór-etil/-amino-/ propil-oxi/)-l,2,3,4-tetrahidrokinolinon-H2-t és 4,1 g (0,03 mól) o-etoxi-anilint 10 órán ót 150 ’C hőmérsékleten 30 ml digliraben hevítünk. A kapott reakcióelegyet vízzel hígítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagból az előzőekben leírlak szerint kromatográfiásan kristályos vegyületet izolálunk, amelynek minden tulajdonsága azonos az a),
b) illetve c) eljárás szerint kapott termék tulajdonságával.
e) eljárás
2,3 g (0,01 mól) 6-{3-aii)ino-propil-oxi)-l,2,3,4-l,etrahidrokinolinon-2, 2,6 g (0,01 mól) bisz-N,N-(2-klór-etil)-2-eLoxi-anilin, 5 g vízmentes kálium-karbonát és 30 ml N,N-dimelil-formamid elegyét 10 órán át 130 ’C hó5
10 mérsékleten hevítjük. Lehűlés lilén n mákcióelegyot vízzel hígít juk és az elözöekben h-írlak szerint feldolgozzuk. Λ kapott vegyülni. m’diniK az a) eljárás szei'inl kapott, vegyülettel.
Összelmson liléi rarmakoli'igiai vizsgálatok
Λ vizsgálatokban az (Λ), (I·.) és (C) jelű vegyületek iieurolept ikus illetve agressziógátié hatását vizsgáltaik állatokon. Λζ (Λ), (B) és (C) jelű vegyületek a (XII) általános képletnek Telelnek meg, a képletekben a Kzubsztitncnsck jelentése a következő:
(Λ) jelű vegyület: R* jelentése hidrogénatom, ll1 jelentése ctoxicsoport, a vegyület megfelel a jelen bejelentésük 1. példája szerinti vegyületnek ib) jelű vegyület.: ló jelentése hidrogénatom, ií2 jelentése metoxicsoport, a vegyület megfelel a 4 234 584. czámű amerikai egyesül I. a I la mok beli szabadalmi leírás 35. példája szerinti, illetve a 29 12 105. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsótási irat szerinti 29. pólója szerinti vegyületnek, (Π) jelű vegyület: R* jelentése hidroxilcsopor t,
K2 jelentése etoxicsoport, a vegyület megfelel a 4 234 584. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 1. igénypontja szerinti vegyületnek, illetve □ 29 12 105. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsótási írat 32. oldalénak alulról a 3-5. sorában leírt vegyületnek.
]. vizsgálat (a vizsgált alany egér)
Λζ apomorfin által indukált mászás gátlása (B. Costall, Burop. J. Pliarmacology 00. kötet, 207. old. /1980/)
Eelnőtt állatokat (tömegük 23-27 g) standard laboratóriumi körülmények között csoportokban tartunk. Csoportonként 8 egcrel, páronként dróthel.recbe (12 x 12 x 2(1 cm) helyezünk ér, itt a vizsgálandó vegyülni. beadagolása után mintegy egv órán át hagyjuk őket, hogy a környezetüket megszokják. Ezután az állatoknak szubkután apomorfinl. (1,5 mg/kg testtömeg) injektálunk, így minden állatnál mintegy 30 percig mászási aktivitást váltunk ki. Λ vizsgálandó vegyületeket, az, (Λ), (B) és (C) ...jelű vegyületeket vizes szuszpenzió formájában (néhány csepp Twecn-80 aikntmaz.ás.ávnl liomogeriizátorban állítjuk elő) alkalmazzuk.
Λ mászási viselkedést az apomorfin beadagolását követően 10, 20 és 30 perccel vizsgáljuk a következő kiértékelés szerint: mászási viselkedés pont az egér mind a négy mancsával a főidőn van (nincs mászás) 0 az egérnek egy mancsa a falon van 1 az egérnek két mancsa a falon van (felállás) 2 az egérnek három mancsa a falon van 3 az egérnek négy mancsa a falon van (teljes mászás) 4
Azokat az egereket, amelyek már az apomorfin beadagolása előtt állandóan másztak, elkülönítjük. Azok az egerek, amelyekben az apomorfin által indukált mászási viselkedés teljesen kifejlődött, hosszabb ideig viszonylag mozdulatlanul függtek a ketrecek falain. Ezzel ellentétben azok a mászási folyamatok, amelyek csak a motonkus stimulációra vezethetők vissza, általában csak néhány percig tartottak. Az elő'zőckbon közölt skála szerinti mászási pontokat egyénenként összeadtuk, a kontrollcsoport összes pontszámút (maximálisan 9G) 100%-nak tekintettük. Az adatokat lineáris regressziós analízissel értékeltük ki és ezekből határoztuk meg az EDso-órtékekel. Az eredményeket a későbbiekben táblázatban közöljük.
2. vizsgálat
A spontán- mozgékonyság gátlása (C. Cin Svensson, 6 Thinie, Psyhopliarmnkologie, 14. kötet, 157. old. /1969/)
18-22 g test tömegű felnőtt egereket 5 állatból álló csoportokba osztottuk. A vizsgálati vegyületeket az (Λ), (B) és (C) jelű vegyületeket 1%-os metil-hidroxi-ctil-cellulóz-szuszpenzióban (Mii- tilóz) oldva vagy szuszpendálva orálisan adagoltuk 10 ml/kg testtömeg mennyiségben. Λ kezeletlen kontrollcsoport összehasonlítás céljára szolgált.
Λ mozgékonyságot a vizsgálati vegyületek beadagolása után 30 perccel vizsgáltuk. A spontán mozgékonyságot eiektromágnesee erzékelőorsóva! mértük. Az érzékelési felület 36 x 22 cm, minden mező felett B méretű műanyag ketrec (38 x 24 x 16 cm) helyezkedett el. A vegyületek alkalmazása után 10 perccel
-511
I95803 egeret η ketrecbe helyeztünk és feljegyeztük n kombinált mozgékonyságot. Az aktivitás-számokat 15 perces intervallumban akkumuláltuk és elektronikus kinyomtatóberendezéssel kinyomtattuk, majd ismét mintegy 15 percig számláltuk.
A vizsgálat kiértékelésénél adagolásonként legalább 3 csoportnál határoztuk meg az átlagértékeket cs a standard eltéréseket.
A mozgékonyság gátlását %-ban számítottuk, 100%-nak tekintettük a kontrollcsoporthoz (0%) viszonyított leljeR gátlást. A %os értékeket a későbbiekben táblázatban adjuk meg.
3. vizsgálat
I.-DOPA és DOPAC-incghatározás egerek elülső agyvelejében
18-22 g testtömegű felnőtt egereket 5 állatból álló vizsgálati esportokba osztottuk. A vizsgálati vegyületeket, az (Λ), (B) és (C) jelű vegyületeket Twcen-80 jelenlétében ultrnhullámű homogenizátorban konyhasó-oldatban oldottuk vagy szuszpendáltuk és 2 ml/kg térfogatban, 3 mg/kg adagolási mennyiségben szubkulán adagoltuk. 30 perccel később NSD 1015-t (100 mg/kg) és pargjlinl (75 mg/kg) adagoltunk intraperiloneálisan. További 30 perc elteltével az állatokat lefejezéssel megöltük, az agyvelejüket gyorsan eltávoli toltuk, majd jég felett az optikai kereszteződésen végrehajtott vágással szétvágtuk. Az elülső agyvelőt lemértük és 0,1 mólos perklórsavban homogenizáltuk. Ezután a L-DOPA és a DOPAC meghatározásához szükséges ismert kezelést alkalmaztuk és a meghatározásához szükséges ismert kezelést alkalmaztuk és a meghatározásokat nagynyomású folyadékkromatográfiás analízissel elektrokémiai detektorral végeztük. A kiértékeléshez lényegében Kotabe és munkatársai (1985) módszerét alkalmaztuk.
A DOPA-dekarboxiláznak NSD 1015-tel és a monoaminooxidóznak pargilinnel való gátlása után kapott L-DOPA és DOPAC-koncentrációk jellemzőek az elülső agyvelőben a DOPAMIN szintézisének sebességére és a leadási sebességre, ezeket a koncentrációkat a neuroleptikum a DOPAMIN-receptor-blokád következtében megnöveli.
Az L-DOPA és a DOPAC koncentrációkat a következő táblázatban a kontrollcsoporthoz (0%-os növekedés) viszonyított %-os értékekben adjuk meg.
Irodalom:
C. Kolabe et al., Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 22 (1985), 85. oldal.
NSD 1015 = Dopa-dekarboxíláz-inhibitor
L-DOPA = l-(3,4-dihidroxi-fenil)-alanin
DOPAC = 3,4-dihidroxi-fenil-eceteav
4. vizsgálat.
Λ D-nnifetamin-toxicitás csökkentése egereknél (P. A. Janssen cl. ab, Arzncimittelforrshung, 17. kötet., 841. obi. /1966/)
18-22 g tesltömegű felnőtt, egereket 10 állatból álló csoportokra oszlottunk. Λζ (Λ), (10 és (C) jelű vizsgálati vegyületeket néhány csepp Tween-80 jelenlétében ultrabnng-homogenizá torral oldalt állapotban vagy szuszpendálva intraperitoneálisan adagoltuk 10 ml/kg testtömeg mennyiségben. A kiértékelést a kezeletlen kontrolihoz viszonyítva végeztük.
Λ vizsgálati vegyületeket a D-anifetnmin (29 mg/kg testtömeg) int raperit.oneális adagolása előtt egy órával alkalmaztuk. Λ D-nnifetnmiii-injekció után az egereket 10 állatból álió csoportokban üvegedényekbe (15 x 25 cm) helyeztük és 25 T hőmérsékleten klimakanirál.ian tartottuk. Az í’illatoknt 6 ólán keresztül minden 30 percben megfigyellek. A megadott körülmények között a (> órás megfigyelési periódus alatt a D-nmfetaminnal kezelt kontrollcsoportbel) állatoknak 90-100%a pusztult el. A klórpromazin 10 mg/kg p.o. standard adagolás mellett 100%-os védelmet mutat a D-amfelaniin-loxicitás.sal szemben. A kapott adatokat átszámítottuk %-os értékekre (a kontrollcsoport - 100%) ós számítógépprogrammal Probit-analizissol mcghatázt.uk az EDso-érlékeket. A kapott EDip-értékekel a későbbiekben táblázatban adjuk meg.
5. vizsgálat.
A hexobarbilal-ultaf.ás felerősítése (S. B. Dagubta, G. Wrrnnr, Piát. .! of pharmacology,
9. kötet, 399. old. /1954/)
18-22 g testtömeg felnőtt egereket kétszer desztillált vízben oldva vagy metil-hidroxi-etil-cellulózban (MH-lilózban) szuszpendálva orálisan kezelünk 10 ml/kg testtömeg mennyiségben. A megfigyelt hatásokat a kontrollcsoport eredményeihez hasonlítjuk az (A), (B) és (C) jelű vegyületeket 1,0-30 mg/ kg p.o. mennyiségben alkalmazzuk.
A vizsgálati vegyületeknek az alkalmazását követően egy óra elteltével hexobarbitált (55 mg/kg testtömeg) adagolunk intravénásán az egerek farki vénájába. Ezután az egereket azonnal a hátukra fektetjük és meghatározzuk a Iíighting-reflex csökkenését.
Minden állatnál mérjük az alvási időt és minden csoportnál kiszámítjuk az átlagértéket, a standard eltérést (+, -), és a kontrollcsoport alvási idejéhez (kontrollcsoport = 100%) viszonyítva %-os értékben adjuk meg. Az ED + 300%-értók meghatározásához lineáris regressziós analízist alkalmaztunk. Az eredményeket a későbbiekben táblázatban adjuk meg.
-613
β. vizsgálat
Λζ nriifclniin által indukált forgási viselkedés patkányoknál (V. Ungerstcdt, Acta Phys. Scand. Suppl., 367. kötet, 1-93. old. /1971/)
Λ vizsgálatban Ungerstcdt (1971) módszerét alkalmaztuk a következő eltéréssel;
Λ 6-hidroxi-dopaminnak (6-OHDA) a subsztancia nigra pars compaeLa-jába való injektálása helyett az anyagot valamivel a substancia nigra alá injektáltuk. Emellett a 6-OHDA-oldatban az aszkorbinsav koncentrációját 0,01%-ra csökkentettük, hogy az antioxidánsnak a nem specifikus hatását elkerüljük. Nőstény Wister patkányokat (testtömegük 180-220 g) Thalamonal-lal altattunk (1 ml/kg) és patkányoknál alkalmazott sztereóink Likus berendezésbe '(Dávid Kopf Instr.) helyeztük. A koponya exponálása után az A. 4,0, Ij 1,0 értéknél (Kőnig és Klippeel Alias) lyukat fúrtunk a csontba.
Ezután az agyba a 0-ér lékhez viszonyítva -2,8 mm mélységbe polietilén katéter útján 10 μ-es Hamilton-fecskendővel összekötött llainilton-injekciós tüt (0,25 mm OD) vezettünk be. Λ fecskendőt először frissen készíjctl 6-OIIDA-t oldattal töltöttük meg. Ennek előállításához 2 mg 6-01)11Λ-1 (SIGMA) ml 0,9%-oh konyhasó-oldalban oldottunk, amely 0,01% aszkorbinsavat larl almazol I.. A kapott oldalbéd 4 μ ί-t állandó) 1 μΐ/perc infúziós sebességgel adagoltunk be. Az, infúziói után mintegy 1 perccel n tűi eltávolítoltuk és helyét összovarrtuk.
A kezelést követően 3-4 héttel az. /illatokat 50 μg apomorfin beadagolása után rotomélcrben vizsgáltuk. Csak azokat az, állatokat használtuk fel a későbbi kísérletekben, amelyek a 60 perces megfigyelési idő alatt legalább 200-300 fordulatot végeztek.
Ezután 2,5 mg/kg D-amfetamint injektáltunk szubkután az (A), (B) és (C) jelű vizs16 gálati vegyüiet intraperitoneális adugolásáL követően 30 perccel vagy orális adagolást követően 60 perccel. Az állatokat a rotométer rekeszeibe helyeztük. 210 perces megfigyelési idő alatt (az amfetamin injektálás után) feljegyeztük az jpszilaterális és n kontralaterális rotációkat és mjkroszámilógéprendszcrrel (HP-86) kinyomtattuk. A vizsgálati idő alatt tapasztalt összes forgásnak a száma a vizsgálati vegyületek forgást gátló hatáséra jellemző. Kontrollként olyan állatokat alkalmaztunk, amelyeket nem kezeltünk a vizsgálati vegyületekkel. A követkéz? táblázatban megadott Elbo-értékekel. lineáris regressziós analízissel vagy grafikusan halározluk meg.
II. tablá7,at
Az 1-6. kísérletek eredményei
A vizsgálat száma A vegyüle lek
(A) ÍB) (C)
1. EDso (mg/kg) 1.2 >10 22
2. Gátlás (%)
1 mg/kg mennyiségnél 77 36 28
10 mg/kg mennyiségnél 92 72 47
3. Növekedés (%)
DOPAC konc. 247 119 46
L-DOPA konc. 50 34 0
4. EDso (mg/kg) 0.44 >10 9
5. EDso + 300% (mg/kg) 2.4 18 >30
6. EDso (mg/kg) 0.44 >10 9
Λ táblázat adatai világosan mutatják, hogy az (A) jelű vegyüiet lényegesen erősebb neuroleptikuB hatású, mint az ismert (B) és (C) jelű vegyületek. Az 1. vizsgálatban (az apomorfin által indukált mászási viselkedés gátlása) és a 4. vizsgálatban (az amfetamin-toxicitással szembeni védőhatás) kapott EDso-értékek az (A) jelű vegyületnél a (B) és (C) jelű vegyületnél kapott értékek 1/10-1/20 részei. Ez azt jelenti, hogy az (A) jelű vegyüiet 10-20-szor hatásosabb, mint a (B) és (0) jelű vegyületek. A 3. és 6. vizsgálat neurokémiai eredményei ugyanezt erősítik meg. A 2. vizsgálat szintén mulatja az (A) jelű vegyüiet erősebb neuroleptikus aktivitását.

Claims (3)

  1. 50 SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (1) képletű fenil-pipernzin-származék valamint fiziológiailag elviselhető sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
    55 a) egy (II) általános képletű vegyületet
    - a képletben Hal jolontése hnlogér.atom - a (III) képletű vegyülettel reagáltatjuk, vagy
    b) a (IV) képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben Hal
    60 jelentése a már megadott - reagáltatjuk, vagy
    c) a (VI) képletű vegyületet egy (VI1) általános képletű vegyülettel - a képletben Hal jelentése n már megadott - reagáltatjuk,
    65 vagy
    -715
    d) egy (Vili) képletű vegyületet - a képletben Hal jelentése a már megadott - a (IX) képletű vegyülettel reagáltatjuk, vagy
    e) a (X) képletű vegyületet egy (ΧΓ) általános képletű vegyülettel - a képletben Hal jelentése a már megadott - reagáltatjuk, éa kívánt esetben a kapott termékei fiziológiailag elviselhető sójává alakítjuk.
  2. 2. Eljárás nyugtató és agressziógátló hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont a)-e) eljárása bármelyike szerint előállított
  3. 5 (1) képletű vegyületet vagy fiziológiai szempontból elviselhető eóját a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU854379A 1984-11-22 1985-11-18 Process for preparing new, substituted phenyl-piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds HU195803B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843442570 DE3442570A1 (de) 1984-11-22 1984-11-22 Neue substituierte phenylpiperazinderivate, verfahren zu deren herstellung und die verwendung substituierter phenylpiperazinderivate als aggressionshemmer fuer tiere

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT39742A HUT39742A (en) 1986-10-29
HU195803B true HU195803B (en) 1988-07-28

Family

ID=6250865

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU854379A HU195803B (en) 1984-11-22 1985-11-18 Process for preparing new, substituted phenyl-piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4746661A (hu)
EP (1) EP0182247A1 (hu)
JP (1) JPS61129167A (hu)
KR (1) KR860004051A (hu)
CN (1) CN85108214A (hu)
AU (1) AU5025285A (hu)
DE (1) DE3442570A1 (hu)
DK (1) DK538185A (hu)
ES (2) ES8704935A1 (hu)
GR (1) GR852799B (hu)
HU (1) HU195803B (hu)
IL (1) IL77113A0 (hu)
PT (1) PT81529B (hu)
ZA (1) ZA858936B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4803203A (en) * 1986-11-05 1989-02-07 Warner-Lambert Company Phenyl and heterocyclic piperazinyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents
US5006528A (en) * 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
WO2008144764A1 (en) * 2007-05-21 2008-11-27 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using quinolinone based atypical antipsychotic agents
JP2010532382A (ja) * 2007-06-29 2010-10-07 エモリー・ユニバーシテイ 神経保護のためのｎｍｄａ受容体拮抗薬
SG195568A1 (en) * 2008-05-09 2013-12-30 Univ Emory Nmda receptor antagonists for the treatment of neuropsychiatric disorders

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5089221A (hu) * 1973-12-10 1975-07-17
JPS54130587A (en) * 1978-03-30 1979-10-09 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivative
DE2960178D1 (en) * 1978-06-06 1981-04-09 Hoechst Ag New substituted phenylpiperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation
DE2853996A1 (de) * 1978-12-14 1980-07-03 Hoechst Ag Neue substituierte phenylpiperazinderivate und verfahren zu deren herstellung
DE2827566A1 (de) * 1978-06-23 1980-01-10 Boehringer Mannheim Gmbh 1,2-dihydro-chinolin-2-on-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS6122351A (ja) * 1984-07-10 1986-01-30 Toshiba Corp アモルフアスシリコン感光体
JPS6164186A (ja) * 1984-09-06 1986-04-02 三菱電機株式会社 電子部品リ−ドレスパツケ−ジの実装構造

Also Published As

Publication number Publication date
ES557313A0 (es) 1988-01-01
GR852799B (hu) 1986-03-19
DK538185A (da) 1986-05-23
JPS61129167A (ja) 1986-06-17
ES549076A0 (es) 1987-04-16
ZA858936B (en) 1986-07-30
DE3442570A1 (de) 1986-05-22
AU5025285A (en) 1986-05-29
PT81529A (de) 1985-12-01
DK538185D0 (da) 1985-11-21
EP0182247A1 (de) 1986-05-28
CN85108214A (zh) 1986-08-20
KR860004051A (ko) 1986-06-16
PT81529B (de) 1987-06-12
US4746661A (en) 1988-05-24
HUT39742A (en) 1986-10-29
ES8801246A1 (es) 1988-01-01
IL77113A0 (en) 1986-04-29
ES8704935A1 (es) 1987-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3723524A (en) Polar-substituted propanolamines as anti-angina and anti-hypertensive agents
Ghate et al. Synthesis of vanillin ethers from 4-(bromomethyl) coumarins as anti-inflammatory agents
JPS6210990B2 (hu)
SE448730B (sv) Nya 1-(4,4-difenylbutyl)piperazin-karboxamider och karbotioamider samt anvendning av dessa foreningar for framstellning av medel for behandling av vissa sjukdomstillstand
DE2431178C2 (de) Piperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate
US4234584A (en) Substituted phenylpiperazine derivatives
CS229940B2 (en) Production method substiuted pyridazine derivatives
HU187357B (en) Process for producing isoquinoline derivatives
HU192972B (en) Process for producing substituted phenyl-/sulfonyl-oxy/-benzimidazole-carbamate derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4087444A (en) Amides as ovulation inhibitors
JPS5838262A (ja) ４−メチル６−フエニルピリダジン誘導体
BRPI9916967B1 (pt) composto, composições e método de controle de parasitas
DK167973B1 (da) Indolcarboxamidforbindelser, deres fremstilling samt laegemidler med indhold deraf
HU195803B (en) Process for preparing new, substituted phenyl-piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
US3493572A (en) Process for producing quinoxaline-di-n-oxides
JPS6353162B2 (hu)
US3873620A (en) Phenoxyalkylamines, process for their preparation and applications thereof
PT87148B (pt) Processo para a preparacao de novas aminas triciclicas derivadas do 5,6,7,8-tetrahidro-nafto-{2,3b} 2,3-dihidro-furano e do 6,7,8,9-tetrahidro-5h-benzociclohepta {2,3b} 2,3-dihidro-furano
CA1240326A (en) 2-(.omega.-ALKYLAMINOALKYL)-AND 2-(.omega.-DIALKYLAMINOALKYL)- 3-(4-X-BENZYLIDEN)-PHTALIMIDINES
WO1999004789A1 (en) Substituted aurone derivatives
Teitel et al. Alkaloids in mammalian tissues. 4. Synthesis of (+)-and (-)-salsoline and isosalsoline
NZ204816A (en) Quinazolinone derivatives and anti-coccidiosis compositions
IE43725B1 (en) N-/2-(5-methoxy-6-halo-indol-3-yl)ethyl/-amides,methods for their preparation and their use
US3978044A (en) Indazole derivatives, processes for making the same and pharmaceutical compositions
US4272532A (en) 5-(Optionally substituted phenyl)-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amines