HU185009B - Process for preparing trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b,- hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/ indole derivatives - Google Patents
Process for preparing trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b,- hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/ indole derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU185009B HU185009B HU78PI626A HUPI000626A HU185009B HU 185009 B HU185009 B HU 185009B HU 78PI626 A HU78PI626 A HU 78PI626A HU PI000626 A HUPI000626 A HU PI000626A HU 185009 B HU185009 B HU 185009B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- hexahydro
- trans
- carboline
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title description 4
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 4
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 abstract description 38
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 239000012458 free base Substances 0.000 abstract description 7
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 abstract description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 abstract 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 2
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 5H-Pyrido[4,3-b]indole Chemical class C1=NC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020400 Hostility Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 2
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEKUXLUOKFSMRO-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=C(F)C=C1 FEKUXLUOKFSMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPWBFGUBXWMIPR-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1Br IPWBFGUBXWMIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIHMATXQZDSUOR-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a,5,5a-hexahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2C=CC=CC2=C2C1CCNC2 JIHMATXQZDSUOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPROHCOBMVQVIV-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCNC2 RPROHCOBMVQVIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014557 Emotional poverty Diseases 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 206010041243 Social avoidant behaviour Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N Thiothixene Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2\C1=C\CCN1CCN(C)CC1 GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000008038 benzoazepines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(=O)CC1 LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N hydron;1h-indole;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC=CC2=C1 RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- IXRNQIKIVWWFBH-UHFFFAOYSA-N n-(1-phenylethenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC(=C)C1=CC=CC=C1 IXRNQIKIVWWFBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical class 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von einer Hexahydrocarbolin-Verbindung der Formel VI und der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, worin die an die Kohlenstoffatome in den 4a- und 5b-Stellungen gebundenen Wasserstoffatome in einer trans-Anordnung zueinander vorliegen, X und Y gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Fluor bedeuten, n 3 oder 4 und Z Wasserstoff, Fluor oder Methoxy bedeuten. Diese Verbindungen sind als Transquillizer geeignet. Erfindungsgemaesz wird die freie Base bestimmter 4a,9b-trans-hexahydro-carbolin-Verbindungen mit einer ausgewaehlten Carbonsaeure oder einem Saeurechlorid oder Saeurebromid davon acyliert, um eine 4a,9b-trans-hexahydro-carbolin-Verbindung zu erhalten, die mit Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart eines inerten Loesungsmittels reduziert wird. Ein moegliches Endprodukt ist d&ind1!-trans-2-(4-Hydroxy-4-phenylbutyl)-5-phenyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido&4,3-b!-indolhydrochlorid das durch die erwaehnte Reduktion von d&ind1!-trans-2-&(3-Benzoyl)-propronyl)!-5-phenyl-2, 3, 4, 4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido&3,3-b!-indol erhalten wird.The invention relates to a process for the preparation of a hexahydrocarboline compound of formula VI and the pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the hydrogen atoms bonded to the carbon atoms in the 4a and 5b positions are in a trans-arrangement with each other, X and Y are the same or are different and are hydrogen or fluorine, n is 3 or 4 and Z is hydrogen, fluorine or methoxy. These compounds are suitable as transquillizers. According to the invention, the free base of certain 4a, 9b-trans-hexahydro-carboline compounds is acylated with a selected carboxylic acid or an acid chloride or acid bromide thereof to obtain a 4a, 9b trans-hexahydro-carboline compound which reacts with lithium aluminum hydride in the presence an inert solvent is reduced. One possible final product is d & ind1! -Trans-2- (4-hydroxy-4-phenylbutyl) -5-phenyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido & 4,3-b! -Indole hydrochloride by the mentioned reduction of d & ind1! trans-2 - & (3-benzoyl) -propronyl)! - 5-phenyl-2, 3, 4, 4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido & 3,3-b! indole is obtained.
Description
A találmány tárgya eljárás az új VI és VII általános képletű transz-2-szubsztituált-5-aril-l ,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1 H-pirido(4,3-b)indol-származékok előállítására, mely vegyületek nyugatószerek hatóanyagaként felhasználhatók.The present invention relates to novel trans-2-substituted-5-aryl-1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido (4,3-b) indole derivatives VI and VII. which are useful as sedatives.
Amikor az 1950-es évek elején a rezerplnt és a klór-promazint pszichoterápiás gyógyszerként kezdték alkalmazni, attól kezdve nagy erőfeszítéseket tettek jobb biológiai tulajdonságokat mutató, egyéb nyugtatószerek kutatása terén, számos ilyen nyugtatószer gamma-karbolinszármazékok, más néven pirido(4,3-b)indol-származékok közé tartozik.When reserpln and chloro-promazine were introduced as psychotherapeutic drugs in the early 1950s, great efforts have since been made to research other sedatives with better biological properties, many of which are gamma-carboline derivatives, also known as pyrido (4,3-b). ) are indole derivatives.
A 3,687,961 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban a 8-fluor-2-(3-/4-fluor-fenil-anilino/-propil)-l ,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolint melegvérűek hatásos nyugatójaként írják le. A 3,755,584 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban a 6- vagy a 8-helyzetben fluoratomot és a 2-helyzetben meghatározott p-szubsztituált fenil-alkil-csoportot tartalmazó, szerkezetileg rokon vegyületnek tulajdonítanak hasonló hatást.U.S. Patent 3,687,961 discloses 8-fluoro-2- (3- / 4-fluorophenylanilino / propyl) -1,2,3,4-tetrahydro-gamma-carboline as an effective sedative for warm-blooded people. U.S. Pat. No. 3,755,584 attributes a similar effect to a structurally related compound having a 6-or 8-position fluorine atom and a 2-position-substituted phenylalkyl group as defined at the 2-position.
A 3,9983,239 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás az 1 általános képletű hexahidro-gamma-karbolinokat- közli, ahol R1 metilvagy etilcsoportot és R2 hidrogénatomot, metil vagy etilcsoportot jelent. E leírásban nem tesznek említést a 4a- és a 9b-pozíciójú szénatomokhoz kapcsolódó hidrogénatomok sztereokémiái helyzetéről. Azok azonban feltehetően cisz-helyzetűek annak a módszernek az alapián, mellyel a hexahidro-gainma-karbolinmagot az 1,2,3,4-tetrahidro-gaπιma-kar bolin prekurzorból előállítják katalitikus hidrogénezéssel platina jelenlétében, e módszer ugyanis jól ismert eljárás arra, hogy C=C kettőskötésre hidrongénatomokat cisz-konfigurációban vigyenek be. A fenti vegyületek pszichózisok gyógyítására szolgáló szerek, amelyeket skizofrénia kezelésére használnak.United States Patent No. 3,9983,239 discloses hexahydro-gamma carbolines of formula 1 wherein R 1 is methyl or ethyl and R 2 is hydrogen, methyl or ethyl. The stereochemical position of the hydrogen atoms attached to the 4a and 9b carbon atoms is not mentioned herein. However, they are believed to be in the cis position on the basis of the method for the catalytic hydrogenation of hexahydro-gaincarboline nucleus from the 1,2,3,4-tetrahydro-carbohydrogen carboline precursor in the presence of platinum, as it is well known For C = C double bonds, hydrogen atoms are introduced in the cis configuration. The above compounds are agents for the treatment of psychoses used in the treatment of schizophrenia.
A 3,991,199 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás fájdalomcsillapítóként és nyugtatóként használható hexahidropirimido(4,3-b)indolokat ír le, melyek közül egyesek mint csillapítószerek, mások mint izomlazítók és némelyikük mint vérnyomáscsökkentő szerek fontosak, e vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik 2 általános' képletűek, ahol a 4a- és a 9b-helyzetű szénatomokhoz kapcsolódó hidrogénatomok egymáshoz képest transz-helyzetűek és ha Ya hidrogénatomot jelent, akkorU.S. Patent No. 3,991,199 discloses hexahydropyrimido (4,3-b) indoles for use as analgesics and tranquilizers, some of which are important as analgesics, others as antihypertensives, and these compounds and their pharmaceutically acceptable salts. , wherein the hydrogen atoms attached to the carbon atoms 4a and 9b are transposed relative to one another and when Y is hydrogen,
Xa hidrogén-, klór-, brómatom, metil-, terc-butilvagy metoxicsoport és haX is hydrogen, chlorine, bromine, methyl, tert-butyl or methoxy, and
Ya jelentése trifluor-metil-csoport, akkorY a is trifluoromethyl then
Ya hidrogénatom, ésY is hydrogen, and
Ra hidrogénatomot, 3-klór-2-butenil-, 2-bróm-aIlil·, benzoilcsopórtot, a gyűrűben metil-, metoxicsoporttal vagy klóratommal szubsztituált benzilcsoportot, fenetil-, 3-fenil-propil-, a gyűrűben klór-, brómatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituált 3-fenil-propil-csoportot, furfuril-, 2-tienil-, 1 S-szénatontszámú alkil-, 3-5 szénatomszámú alkenil-, 3-5 szénatomszámú alkinil-, dnnamilcsoportot, a gyűrűben klór-, brómatommal vagy metoxicsoporttal szubsztituált dnnamilcsoportot, 3-fenil-2-propinil-, 3-7 szénatomszámú dkloalkil·, 4-8 szénatomszámú cikloalkil-metil-, (metil-dklopropílj-metil-, /cisz-2,3-dímetil-ciklopropil/-rnetil-,R is hydrogen, 3-chloro-2-butenyl, 2-bromoallyl, benzoyl, benzyl in the ring substituted with methyl, methoxy or chloro, phenethyl, 3-phenylpropyl, in the ring with chloro, bromo or methoxy substituted 3-phenylpropyl, furfuryl, 2-thienyl, 1-C 5 alkyl, C 3 -C 5 alkenyl, C 3 -C 5 alkynyl, dimethyl substituted with chloro, bromo or methoxy in the ring methenyl, 3-phenyl-2-propynyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 4 -C 8 -cycloalkylmethyl, (methyl-dichlopropyl) -methyl, cis-2,3-dimethyl-cyclopropyl-methyl,
6-8 szénatomszámú dkloalkenil-metil-, 6-8 szénatomszámú cikloalkenil-metil-, 6-8 szénatomszámú cikloalkadienil-metil·, /2,3-dlmetil-dkloprop-2-en-l-il/-metil-, exo-7-noikaril-metil-, /cisz, -1,6-dimetil-endo-3-norkaren-7-il/-metil-, /4-metil-biciklo(2.2.2.)okt-l-il/-metil-, /4-metil-bidldo(2,· -2.2)okt-2-en-l -il/-metil-, /bidklo(2.2.2)hept-2-il-metil-, /biciklo(2.2.2)-hept-2-en-5-il/-metil-, 1-adamantil-metil-, vagy 2-adamantil-metil-csoportot jelent.C 6 -C 8 -cycloalkenylmethyl, C 6 -C 8 -cycloalkenylmethyl, C 6 -C 8 -cycloalkadienylmethyl, 2,3-dimethyl-dicloprop-2-en-1-ylmethyl, exo- 7-Noicarylmethyl-, cis, -1,6-dimethyl-endo-3-norcaren-7-yl-methyl-, 4-methyl-bicyclo- (2,2.2.) oct- l- yl/- methyl-, 4-methyl-bidldo (2, -2.2) oct-2-en-1-yl-methyl, / -dicyclo(2.2.2)hept-2-yl-methyl, / -bicyclo(2.2 2) -hept-2-en-5-ylmethyl, 1-adamantylmethyl, or 2-adamantylmethyl.
Az újabb keletű, 845,368 számú belga szabadalom (Derwent No. 00043Y) 5-fenil-hexahidro-beta-karbolinokat ír le, melyeket adott esetben a 2- és 4-helyzetben metil- vagy etilcsoport és a 3-helyzetben 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, allil- vagy propargilcsoport szubsztituál. E vegyületek depresszióellenes szerekként használhatók.Recent Belgian Patent No. 845,368 (Derwent No. 00043Y) describes 5-phenylhexahydro-beta-carbolines which may be optionally methyl or ethyl at the 2- and 4-positions and C 1-3 alkyl at the 3-position. , allyl or propargyl substituents. These compounds are useful as anti-depressant agents.
Az új keletű, 2,631,836 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságra hozatali irat (Derwent No. 09738Y) szerkezetileg hasonló oktahidropirido(4’,3’ : 2,3)indolo(l,7-abXl)benzazepineket ír le, melyek a fenti 2 általános képlettel írhatók le, aholThe recent German Patent Publication No. 2,631,836 (Derwent No. 09738Y) discloses structurally similar octahydropyrido (4 ', 3': 2,3) indolo (1,7-abXl) benzazepines, which are described above. can be described by the general formula where
Ya etilénhíd a két benzolgyűrű között,Y is the ethylene bridge between the two benzene rings,
X hidrogénatom, ésX is hydrogen, and
Ra -CH2CH2COCH3- vagy CH-CFLCOí^H, csoport. E wegyületek iájdalomcsillapíto és nyugtatószerek hatóanyagaként alkalmazhatók.R is -CH 2 CH 2 COCH 3 - or CH-CFLCO 2 - H. These compounds can be used as active ingredients in painkillers and tranquilizers.
A 4 001 263. számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás 3 általános képletű 5-aril-1,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolin csillapítószerekrqí ír, aholU.S. Patent No. 4,001,263 discloses a 5-aryl-1,2,3,4-tetrahydro-gamma-carboline diluent of general formula 3 wherein
X? és ZD hidrogén- vagy fluoratom, és R° többek között magában foglalja az I általános képletnél megadott R szubsztituens jelentéseit. Most váratlanul azt találtuk, hogy a találmány szerinti transz-2,3,4,4a-5,9a-hexahidro-l H-pirldo(4,3-b)indolok nyugtató hatása jelentősen felülmúlja a megfelelő 1,2,3,4-tetrahidro-gamma-kaibolln vegyületekét.X? and Z D is hydrogen or fluorine, and R 0 includes, inter alia, the meaning of the substituent R given in formula (I). Unexpectedly, it has now been found that the trans-2,3,4,4a-5,9a-hexahydro-1H-pyrldo (4,3-b) indoles of the present invention have a much more sedative effect than the corresponding 1,2,3,4 -tetrahydro-gamma-kaibolln compounds.
A találmány tárgya tehát eljárás VI és VII általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik előállítására, ahol a képletekbenThe present invention therefore relates to a process for the preparation of compounds of formula VI and VII and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, wherein:
4a- és 9b-helyzetű szénatomokhoz kapcsolódó hidrogénatomok egymáshoz képest transz-helyzetűek, és Y azonos vagy különböző és hidrogénvagy fluoratomot jelentenek, ésThe hydrogen atoms attached to the carbon atoms 4a and 9b are transposed relative to one another and Y is the same or different and represents hydrogen or fluorine, and
Z hidrogén- fluoratomot, vagy metoxicsoportot jelent.Z represents a hydrogen fluorine atom or a methoxy group.
A találmány szerinti vegyületek mint nyugtatószerek jelentősen és váratlanul felülmúlják a korábbi, fentebb említett csillapítószereket.The compounds of the present invention, as sedatives, significantly and unexpectedly outperform the above-mentioned suppressants.
Különösen előnyben részesített, találmány szerinti nyugtatószerek a következő vegyületek enantiomerjeí és racém keverékei:Particularly preferred sedatives according to the invention are enantiomers and racemic mixtures of the following compounds:
transz-8-fluor-5-/p-fluor-fenil/-2-(4-hidroxi-4-/p-fluorfenil/-butil)-2,3,4,4a-5,9b-hexahidro-lH-pirido(4,trans-8-fluoro-5 / p-fluorophenyl / -2- (4-hydroxy-4- / p-fluorophenyl / butyl) -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-lH- pyrido (4,
-3-b)-indol, transz-5-fenil-2-(4-hidroxi-4-/p-metoxi-fenil/-butil)·-3-b) -indole, trans-5-phenyl-2- (4-hydroxy-4- (p-methoxyphenyl) butyl) ·
-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido(4,3-b)indol, transz-8-fluor-5-/p-fluor-fenil/-2-(4-hi droxi-4-/p-metox i-fenil/-b ut il)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-l H-pirido<4,3-b)indol, transz-8-fluor-5-/p-fluor-fenll/-2-(4-hidroxi-4-/p-metoxi-fenil/-butil)-2,3,4,4a-5,9b-hexahidro-lH-pirido-(4,3-b)indol, transz-5-fenü-2-/4-hidroxi-4-fenil-butil/-2,3,4,4a-5,9b-hexahldro-1 H-pirido(4,3-b)indol, transz-8-fluor-5-/p-fluor-fenil/-274-hidroxi-4-fenil-bu· til/-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido(4,3-b)indol, transz-8-fiuor-5-/p-f1uor-fenil/-2-{4-/p-fiuor-fenil/-3-butenil)-2,3,4,4a ,5,9b-hexahidro-lH-pirido(4,3-b)indol, transz-8-fluor-5/p-fluor-fenil/-2-(4/p-metoxi-feni]/-3-b utenil)2,3,4,4a ,5,9b-hexahi dro -1 H-plri do(4,3-bjindol, ' transz-8-fluor-5-/o-fluor-fenjl/-2-(4-hidroxi-4-/p-fluor-fenil /-butíl)-2,3,4,4a ,5,9b-hexahi dro-1 H-pirido(4 ,-3-b)indo|, transz-5-fenil-2-(4-hidroxi4-/p-íluor-fenil/-butil)-2,-3,4,4a,5,9b-hexahidro-1 H-pirido(4,3-b)indol, transz-8-fluor-5-/o-fluor-fenil/-l-(4-/p-fluor-fenil/-3-butenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-'pirido(4,3-b)-indol.-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido (4,3-b) indole, trans-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- (4-hydroxy) -4- (p-methoxy-phenyl) -butyl) -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido <4,3-b) indole, trans-8-fluoro- 5 / p-fluoro-phenyl / -2- (4-hydroxy-4- / p-methoxyphenyl / butyl) -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-lH-pyrido (4 , 3-b) Indole, trans-5-phenyl-2- (4-hydroxy-4-phenyl-butyl) -2,3,4,4a-5,9b-hexahydro-1H-pyrido (4,3- b) Indole, trans-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -274-hydroxy-4-phenylbutyl / -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido (4,3-b) Indole, trans-8-fluoro-5- (p -fluorophenyl) -2- (4- (p-fluorophenyl) -3-butenyl) -2,3,4,4a , 5,9b-hexahydro-1H-pyrido (4,3-b) indole, trans-8-fluoro-5β-fluorophenyl--2- (4β-methoxyphenyl) -3-b utenyl) 2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrrolo [4,3-b] indole, trans-8-fluoro-5-o-fluorophenyl] -2- (4 -hydroxy-4- (p-fluoro-phenyl-butyl) -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido (4,3-b) indo, trans-5- phenyl 2- (4-hydroxy-4- (p -fluorophenyl-butyl) -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido (4,3-b) indole, trans- 8-fluoro-5 / p-fluorophenyl / -l- (4- / p-fluorophenoxy phenyl / -3-butenyl) -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-lH-'pirido (4,3-b) indole.
A találmány szerint úgy járunk el, hogy valamely V általános képletű tetrahidro-7-karbolint - ahol X, Y és Z jelentése a fenti - a reakció szempontjából közömbös oldószerben boránnal reagáltatunk, maid savval kezelünk, és a kapott elegyből 3 VI és VII általános képletű vegyületeket — előnyösen kromatográfiás eljárással — szétválaszt juk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet savaddíciós sójává alakítunk,According to the present invention, a tetrahydro-7-carboline of formula V, wherein X, Y and Z are as defined above, is reacted with borane in a reaction-inert solvent, and the resulting mixture is treated with 3 of formula VI and VII. separating the compounds, preferably by chromatography, and converting, if desired, the resulting free compound into its acid addition salt,
A VI általános képletű 4a,9b-transz-vegyü]etek és a megfelelő VII általános képletű dehidrált vegyületek keverékét előnyösen a 3. reakció vázlat szerint' állíthatjuk elő, ahol X, Y és Z jelentése a fenti. A VI és a VII általános képletű vegyületeket például szilikagél-oszlopkromatográfia segítségével választjuk szét.A mixture of the 4a, 9b trans compounds of formula VI and the corresponding dehydrated compounds of formula VII is preferably prepared according to Scheme 3, wherein X, Y and Z are as defined above. Compounds of formula VI and VII are separated, for example, by silica gel column chromatography.
A VI és a Vll általános képletű termék relatív mennyisége függ a sav, például sósav mennyiségétől és a visszafolyatás közben való forralás, idejétől BHo/TíIF redukciót követően. Nagyobb mennyiségű sav és hosszabb ideig tartó visszafolyatás' idő kedvez a Vll általános képletű dehidrált termék képződésének, míg kevesebb sav és rövidebb vissza folyatási idő a VI termék képződését segíti elő.The relative amounts of VI and VII are dependent on the amount of acid, such as hydrochloric acid, and the reflux time after BH0 / TiIF reduction. Higher amounts of acid and longer reflux time favor formation of the dehydrated product of Formula VIII, while less acid and shorter reflux time promotes the formation of product VI.
Az V általános képletű vegyület VI és Vll általános képletű 4a,9b-transz-hexahidro-vegyületekké való redukcióját éterjellegŰ oldószerben, italában tetrahidro-furánban hajtjuk végre. A teljes redukció biz-1 tosítása céljából a borán/THF komplexet (BH3 . THF) általában mólfölöslegben alkalmazzuk, előnyben részesítjük a 100-200%-os mólfölösleget. Bár a reakció — 10°C és 80°C között végrehajtható, előnyösen 0-65°C hőmérsékletet alkalmazunk. Általában az V általános képletű kiindulóanyag tetrahidro-furános oldatát jéghideg BHo THF oldathoz adjuk, majd a · reakciókeveréket visszafolyatásig melegítjük és 1-2 óráig, vagy még tovább ezen a hőmérsékleten tartjuk. A' reakciót szokásosan közömbös gáz, mint N2 jelenlétében hajtjuk végre. A reakció befejeződése után az oldószert lepároljuk és a maradékot fölöslegben alkalmazott savval, például 2-12 mól sósavval megsavanyítjuk, előnyösen ecetsav/5 mólos sósav 1 : keverékével. A megsavanyított keveréket általában visszafolyatás közben 1-2 óráig, vagy tovább melegítjük. A kívánt terméket ezután izoláljuk, például a maradék éter-oldószer és a savas keverék egy részének lepárlása útján, majd a kivált terméket szűréssel összegyűjtjük és mossuk.The reduction of the compound of formula V to the 4a, 9b-trans-hexahydro compounds of the formulas VI and VIII is carried out in an ethereal solvent, in tetrahydrofuran, in its beverage. The total reduction entrusts one assurance purposes of borane / THF complex (BH3. THF) is generally used in molar excess, it is preferred molar excess of the strength of 100-200%. Although the reaction is carried out at -10 ° C to 80 ° C, it is preferred that the reaction temperature be from 0 to 65 ° C. Generally, a tetrahydrofuran solution of starting material V is added to an ice-cold BHo THF solution, and the reaction mixture is heated to reflux and maintained at this temperature for 1-2 hours or more. The reaction 'is usually carried out in the presence of an inert gas such as N 2. After completion of the reaction, the solvent is evaporated and the residue is acidified with excess acid, such as 2-12 mol / L hydrochloric acid, preferably 1: acetic acid / 5 mol / L hydrochloric acid. The acidified mixture is generally heated to reflux for 1-2 hours or more. The desired product is then isolated, for example, by evaporation of the remaining ethereal solvent and a portion of the acidic mixture, and the precipitated product is collected by filtration and washed.
A hexahidro-y-karbolin-borán-komplex savval történő hasítása a szerves kémiában általánosan ismert, bármely más sav is alkalmazható e célra. Ilyen savakat Ismertet például a 4 127 454. számú USA-beli szabadalmi leírás.Cleavage of the hexahydro-γ-carboline borane complex with an acid is generally known in organic chemistry, and any other acid can be used for this purpose. Such acids are described, for example, in U.S. Patent No. 4,127,454.
Gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sót képező sav például a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, salétromsav, kénsav, kénessav, foszforsav, ecetsav, tejsav, citromsav, borkősav, borostyánkősav, maleinsav vagy glukonsav.Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salt forms include hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, sulfuric, phosphoric, acetic, lactic, citric, tartaric, succinic, maleic or gluconic acid.
Mint említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket hatóanyagként tartalmazó szerek emlősöknél nyugtatószerekként használhatók.As mentioned above, agents containing the compounds of the present invention as active ingredients may be used as a sedative in mammals.
A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagot tartalmazó nyugtatószerek embernél skizofréniás kórtünetek, mint liallucinációk, ellenséges magatartás, gyanakvás, érzelmi vagy társasági visszahúzódás, aggódás, nyugtalanság és feszültség enyhítésére alkalmasak, E vegyületcsoport nyugtató hatásának kimutatására és összehasonlítására szolgáló, az embernél való hatásossággal kiválóan párhuzamba hozható standard próba patkányon az amfetaminnal indukált tünetek gátlás! tesztje (A. Weissmann és munkatársai, J. Pharmacol, Exp. Ther., 151, 339 /1966/ és Ouinton és munkatársai, Natúré, 200, 178 /1963/).The sedatives containing the active ingredient of the present invention are useful in relieving the effects of schizophrenic disorders such as liallucinations, hostility, hostility, suspicion, emotional or social withdrawal, anxiety, restlessness and tension. test rat inhibition of amphetamine-induced symptoms! (A. Weissmann et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 151, 339 (1966) and Ouinton et al., Natura 200, 178 (1963)).
A nyugtátokként használható gamma-karbolinok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, akár egyedül, akár más gyógyszerekkel kombinálva alkalmazhatók. Önmagukban is használhatók, de általában gyógyszerészeti hordozóval együtt adagoljuk őket, melyeket az alkalmas módja és az általános gyógyszerészeti gyakorlat alapián választunk ki. Például orálisan vívŐanyagokat, mint keményítőt, tejcukrot, egyes anyagokat és hasonlókat tartalmazó tabletták vagy kapszulák formájában adagolhatok. Elíxirek vagy orális szuszpenziók formájábán is használhatók, ahol a hatóanyagokat emulzió és/vagy szuszpendálószerekkel kombináljuk. Parenterálisan Is injiciálhatók, ilyenkor a hatóanyagokat vagy alkamas származékaikat steril vizes oldatokká dolgozzuk fel. E vizes oldatokat szükség esetén pufferoljuk és egyéb anyagok, mint só vagy glükóz segítségével izotóniássá tesszük őket.The gamma carbolines and their pharmaceutically acceptable salts, which can be used as receipts, can be used alone or in combination with other drugs. They may be used as such, but will generally be administered together with a pharmaceutical carrier, which will be carefully selected by the appropriate route and general pharmaceutical practice. For example, they may be administered orally in the form of tablets or capsules containing starch, lactose, certain substances and the like. They may also be used in the form of elixirs or oral suspensions, where the active compounds are combined with emulsions and / or suspending agents. They can also be injected parenterally by processing the active compounds or their derivatives into sterile aqueous solutions. These aqueous solutions are buffered if necessary and rendered isotonic with other substances such as salt or glucose.
Bár a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek általában emlősök gyógyítására használhatók, mégis elsősorban emberi kezelés céljait szolgálják. Az egyén részére legmegfelelőbb dózist végső soron a kezelőorvos határozza meg, tekintetbe véve a beteg korát, súlyát, egyéni reagálását, tüneteinek természetét, és súlyosságát és a használt vegyület farmakodlnamikai jellemzőit. Általában kezdetben kis dózisokat adunk, melyeket fokozatosan növelnünk a megállapított optimális szint eléréséig. Gyakran megfigyelhető, hogy a készítmény orális alkalmazása esetén nagyobb hatóanyagmennyiségek szükségesek ugyanazon hatás eléréséhez, mint parenterális adagolás esetében.Although the compounds of the present invention are generally useful in the treatment of mammals, they are intended primarily for human therapy. Ultimately, the most appropriate dosage for the individual will be determined by the attending physician, taking into consideration the age, weight, individual response, nature and severity of the symptoms and the pharmacodynamic characteristics of the compound used. Generally, small doses are initially administered, which are gradually increased until the optimum level is reached. It is often observed that oral administration of the preparation requires higher amounts of the active ingredient to achieve the same effect as parenteral administration.
Figyelembe véve az említett tényezőket, úgy gondoljuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek embernél mintegy 0,5—100 mg, előnyösen 1-25 mg napi dózisban fejtenek ki megfelelő nyugtató hatást. Olyan egyének esetében, akiknél a szóbanforgó vegyületek hosszabb ideig tartó hatást gyakorolnak, heti 5-125 mg-ot alkalmazhatunk egy, vagy két osztott dózis formájában. A fenti értékek tájékoztató jellegűek és természetesen lehetnek olyan egyedi esetek, ahol alacsonyabb vagy magasabb dózistartományok szükségesek.Taking into account the above mentioned factors, it is believed that the compounds of the present invention produce a suitable sedative effect in humans in a daily dose of about 0.5 to 100 mg, preferably 1 to 25 mg. For individuals having sustained action of the compounds in question, 5 to 125 mg per week may be administered in one or two divided doses. The above values are indicative and may, of course, be individual cases where lower or higher dosage ranges are required.
Minden VI vagy VII általános képletű vegyület legalább két aszlmmetriacentrummal rendelkezik a 4a,9b-kettőskötés transz-konfigurációt tartalmazó rendszerré való redukciója következtében.Each compound of formula VI or VII has at least two asymmetric centers due to the reduction of the 4a, 9b double bond to a system containing a trans configuration.
A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak a találmány korlátozása nélkül, mivel abban számos változtatás eszközölhető anélkül, hogy a találmány szellemétől és hatókörétől eltérnénk. Kiindulási anyagok előállításaThe following examples are intended to illustrate the invention without limiting it, since many changes can be made therein without departing from the spirit and scope of the invention. Preparation of starting materials
1. példaExample 1
2-Benzil-5-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolin2-Benzyl-5-phenyl-l, 2,3,4-tetrahydro-.gamma.-carboline
100 g nyers Ν,Ν-difenil-hidrazint vizes kálium-hidroxid-oldattal meglúgosítunk és a keveréket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget ledesztillálva 39,2 g (0,216 mól) Ν,Ν-difenil-hidrazin szabad bázist kapunk, melynek olvadáspontja 130—135°C|100 g of crude Ν, Ν-diphenylhydrazine are made basic with aqueous potassium hydroxide solution and the mixture is extracted with ethyl acetate. Distillation of the organic layer gave 39.2 g (0.216 mol) of free base of Ν, Ν-diphenylhydrazine, m.p. 130-135 ° C |
1.1 Hgmm. Az anyagot feloldjuk 5Ó0 ml abszolút etanolban és 500 ml abszolút etanolban oldott 40,8 g (0,216 mól) N-benzil-4-piperidont adunk hozzá. A keveréket 65°C-ra melegítjük, száraz hidrogén-klorid-gázzal megsavanyítjuk, majd 5 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot nátrium-hidroxld-oldattal meglúgosítjuk, kloroformmal extraháljuk, a kivonatokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot etil-éterben oldjuk, szűrjük és a szürletet éteres hidrogén-klorid-olda,ttal megsavanyítva kicsapjuk a nyers hidrokloridsót. A sót szabad bázissá alakítjuk át úgy, hogy vizes nátrium-hidroxid-oldattal és etil-acetáttal összerázzuk, a szerves fázist megszárítjuk, kis térfogatra bepároljuk és 300 g szilikagélen kromatografáljuk hexán/etil-acetát 5 :1 térfogatarányú elegyével eluálva. 12,0 g (33%) kívánt terméket kapunk, melynek olvadáspontja 150— 155°C.1.1 mmHg. Dissolve in 5.000 mL of absolute ethanol and add 40.8 g (0.216 mol) of N-benzyl-4-piperidone in 500 mL of absolute ethanol. The mixture was heated to 65 ° C, acidified with dry hydrogen chloride gas and refluxed for 5 hours. After standing at room temperature overnight, the solvent was evaporated and the residue basified with sodium hydroxide solution, extracted with chloroform, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness. The residue was dissolved in ethyl ether, filtered and the filtrate was acidified with ethereal hydrochloric acid to precipitate the crude hydrochloride salt. The salt is converted to the free base by shaking with aqueous sodium hydroxide solution and ethyl acetate, the organic phase is dried, concentrated to a small volume and chromatographed on silica gel (300 g), eluting with 5: 1 hexane / ethyl acetate. 12.0 g (33%) of the desired product are obtained, m.p. 150-155 ° C.
2. példaExample 2
8-Fluor-5-/p-fluor-fenil/-l ,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolin 1 8-Fluoro-5- (p-fluorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-gamma-carboline 1
I. 8-Fluor-2-karbetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolinI. 8-Fluoro-2-carbethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-gamma-carboline
15,9 g (0,093 mól) N-karbetoxi-4-pjperidon,15.9 g (0.093 mol) of N-carbethoxy-4-pyperidone,
15.1 g (0,093 mól) p-fluor-fenil-hidrazin-hidroklorid és 150 ml etanol keverékét 2 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A pirosas reakciókeveréket lehűtjük és szűrjük, az összegyűjtött szilárd anyagot kevés ideig 95%-os etanollal mossuk, 21,3 g (88%) terméket kapunk, melynek olvadáspontja 169-170°C. A termék analitikai mintája etánol/víz elegyből átkristályosítva 169—170°C-on olvad meg.A mixture of 15.1 g (0.093 mol) of p-fluorophenylhydrazine hydrochloride and 150 ml of ethanol is refluxed for 2 hours. The reddish reaction mixture was cooled and filtered, and the collected solid was washed briefly with 95% ethanol to give 21.3 g (88%) of product, m.p. 169-170 ° C. An analytical sample of the product, m.p. 169-170 ° C, is recrystallized from ethanol / water.
Elemi analízis a C14H15°2N2F összegképlet alapián:Elementary analysis based on C 14 H 15 ° 2 N 2 F :
C Η N számított: 64,1%, 5,8%, 10,7%, talált: 63,8%, 5,8%, 10,6%,Calcd. For CΗΗ N: 64.1%, 5.8%, 10.7%, Found: 63.8%, 5.8%, 10.6%.
II. 8-Fluor-5-/p-fluor-fenil/-2-karbetoxi-l ,2,3,4-tetrabidro-gamma-karbolin ml N-metil-2-pirrolidonhoz 3,45 g (0,013 mól) 8-fluor-2-karbetoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolint, 7,8 g (0,045 mól) p-fiuor-bróm-benzolt,II. 8-Fluoro-5- (p -fluorophenyl) -2-carbethoxy-1,2,3,4-tetrabydro-gamma-carboline per ml N-methyl-2-pyrrolidone 3.45 g (0.013 mol) 8-fluoro -2-carbethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-gamma-carboline, 7.8 g (0.045 mol) of p-fluorobromobenzene,
4,14 g (0,014 mól) réz(I)-bromidot és 1,5 g (0,014 mól) nátrium-karbonátot adunk és a keveréket olajfürdőn 200°C-on 6 óráig melegítjük. A keveréket éjszakán át szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd 60 ml etilén-diamint tartalmazó 300 ml vízbe dekantáliuk. Benzol (200 ml)n hozzáadása után a kétfázisú rendszert „Super-cel” szűrőn átszűrjük. A szürletet összesen 700 ml benzollal többször extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, egymás után vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepárolva a nyersterméket sötétszínű olaj alakjában kapjuk meg.Copper (I) bromide (4.14 g, 0.014 mol) and sodium carbonate (1.5 g, 0.014 mol) were added and the mixture was heated in an oil bath at 200 ° C for 6 hours. The mixture was allowed to cool to room temperature overnight and then decanted into 300 ml of water containing 60 ml of ethylenediamine. After adding benzene (200 ml) of n two-phase system was filtered through "Super-cel" filter. The filtrate was extracted several times with a total of 700 ml of benzene. The extracts were combined, washed successively with water and brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is evaporated to give the crude product as a dark oil.
A nyersterméket benzolban oldva szillkagél-oszlopon kromatografáljuk 100% etil-acetát/benzol eluenssel. 10-25 ml-es frakciókat szedünk. A p-fluor•bróm-benzolt tartalmazó 1-16. frakciót összegyűjtjük és elöntjük. A 16—28. frakciót egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olaj éjszakán át 5°C-on tartva megszilárdul. A 3,5 g (76%) terméket pentánnal eldörzsölve átszűijük. Az analitikai mintát pentánból átkristályositjuk, ennek olvadáspontja 118-120°C.The crude product was dissolved in benzene and chromatographed on a silica gel column with 100% ethyl acetate / benzene as eluent. Fractions of 10-25 ml were collected. 1-16 containing p-fluorobromobenzene. fraction was collected and discarded. 16-28. fractions were combined and concentrated in vacuo. The residual oil solidifies overnight at 5 ° C. The product (3.5 g, 76%) was triturated with pentane. The analytical sample was recrystallized from pentane, m.p. 118-120 ° C.
Elemi analízis a C20HjgO2NjT2 összegképlet alapján:Elemental analysis based on C20HjgO2NjT2:
C Η N számított: 67,4%, 5,1%, 7,9%, talált: 67,4%, 5,2%, 7,8%,Calcd. For CΗΗN 67: 67.4%, 5.1%, 7.9%, Found: 67.4%, 5.2%, 7.8%,
III. 8-Fluor-6-/p-fluor-fenil/-l ,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolinIII. 8-Fluoro-6- (p-fluorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-gamma-carboline
3,56 g (0,01 mól) 8-fluor-5-/p-fiuor-feníl/-2-karbetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolin, 8(2 g (0,146 mól) kálium-hidroxid és 5 ml vizet tartalmazó 53 ml etanol szuszpenzióját éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Hozzáadunk még 3,0 g kálium-hidroxidot és a melegítést további 23 óráig folytatjuk, A barnás oldatot lehűtjük, vákuumban szárazra pároljuk és vízzel és dietil-éterrel összerázzüK. A vizes réteget éterrel extraháljuk, az éteres fázisokat egyesítjük, telített konyhasóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepárolva 2,6 n narancsszínű terméket kapunk, melynek olvadáspontja 125-127°C. Az analitikai minta pentánból átkristályosítva 127-128°C-on olvad meg. Elemi analízis a Cjösszegképlet alapján:3.56 g (0.01 mol) of 8-fluoro-5- (p -fluorophenyl) -2-carbethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-gamma-carboline, 8 (2 g, 0.146 mol) A suspension of potassium hydroxide and ethanol (53 ml) containing 5 ml of water was refluxed overnight, another 3.0 g of potassium hydroxide was added and heating continued for a further 23 hours. The brownish solution was evaporated to dryness in vacuo and shaken with water and diethyl ether. The aqueous layer was extracted with ether, the ether layers were combined, washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated to give a 2.6N orange product, m.p. 125-127 DEG C. The analytical sample was recrystallized from pentane. Melting point at ° C. Elemental analysis based on Cj:
C Η N számított: 71,7%, 5,0%, 9,9%, talált: 71,6%, 5,1%, 10,2%Calcd. For C 7 N, 71.7%, 5.0%, 9.9%, Found: 71.6%, 5.1%, 10.2%.
A hidrokloridsó előállítása céljából a szabad bázis dietil-éteres oldatába hidrogén-ldorid-gázt vezetünk be. A só olvadáspontja 270—272°C.Hydrogen chloride gas is introduced into the diethyl ether solution of the free base to form the hydrochloride salt. 270-272 ° C.
3. példaExample 3
2-Benzil-8-fluor-5-/p-fluor-fenil/-l,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolin2-Benzyl-8-fluoro-5 / p-phenyl / -l, 2,3,4-tetrahydro-.gamma.-carboline
1,4 g (4,9 millimól) 8-fluor-5-/p-fluor-fenil/-l ,-2,3,4,-tetrahidro-gamma-karbolint és 1,02 g (7,4 millimól) kálium-karbonátot 10 ml dimetil-formamidban oldunk, 60°C-ra melegítjük és cseppenként 1,01 g (5,9 millimól) benzil-bromidot adunk hozzá 10 ml dimetil-formamidban oldva. 1 órai melegítés után a reakciókeveréket 200 ml vizes 2%-os kállum-karbonát-oldatba dekantáijuk és az oldatot 3x200 ml benzollal extraháljuk. Azf egyesített kivonatokat egymás utárt vízzel és telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban le pároljuk, az álláskor kikristályosodott olajat hexánnal eldörzsöljük és leszűrjük.1.4 g (4.9 mmol) of 8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-gamma-carboline and 1.02 g (7.4 mmol) Potassium carbonate was dissolved in dimethylformamide (10 mL), heated to 60 ° C, and benzyl bromide (1.01 g, 5.9 mmol) dissolved in dimethylformamide (10 mL) was added dropwise. After heating for 1 hour, the reaction mixture was decanted into 200 mL of 2% K 2 CO 3 and the solution was extracted with 3 x 200 mL of benzene. The combined extracts were washed with an f were successively with water and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated in vacuo and the oil which crystallized on standing was triturated with hexane and filtered.
· példn· Example
8-FI uor-5 -/p-fl uor-fenil/-2 -(4 -/p-fluor-feniI/-4 -hidroxi-butil)-l ,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolin-hidrokloríd8-Fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- (4-p-fluorophenyl-4-hydroxybutyl) -1,2,3,4-tetrahydro-gamma-carboline- hydrochloride
I. 2,84 g (0,01 mól) 8-fluor-5-/p-fluor-fenil/-l ,-2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolin, 2,8 g (0,01 mól) omega-klór-p-fluor-butirofenon, 3,15 g (0,03 mól) nátrium-karbonát, 50 mg kálíum-jodid és 50 ml 40metil-2-pentanon szuszpenzióját keverés és visszafolyatás közben 15 óráig forraljuk, majd a reakciókeveréket a 3. példában leírtak szerint feldolgozzuk. 2,6 g 8-fluor-5-/p-fluor-fenil/-2-(3-/p-fluor-benzoil/•propil)-l ,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolin szabad bázist kapunk, az olvadáspont 150-155°C.I. 2.84 g (0.01 mol) of 8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-gamma-carboline, 2.8 g (0.01 mol) ) A suspension of omega-chloro-p-fluorobutyrophenone, 3.15 g (0.03 mol) of sodium carbonate, 50 mg of potassium iodide and 50 ml of 40-methyl-2-pentanone was stirred and refluxed for 15 hours, and the reaction mixture was refluxed for 15 hours. processed as described in Example 3. 2.6 g of the free base of 8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- (3- (p-fluorobenzoyl) propyl) -1,2,3,4-tetrahydro-gamma-carboline are obtained. mp 150-155 ° C.
II. 50 ml etanolban oldott 846 mg (22,5 millimól) nátrium-bór-hidridhez cseppenként 2,5 g (5,6 millimól) fent előállított gamma-karbolin 80 ml etanollal és 20 ml tetrahidrofuránnal készült meleg oldatát csepegtetjük, visszafolyatás közben lassan forralva. A hozzáadás befejezése után a keveréket még 1 óráig visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. A felülúszót 300 ml vízbe dekantáljuk és a szerves oldószert a vizes fázisból vákuumdesztillációval eltávolítjuk. A maradékot diklór-metánnal extraháljuk és az egyesített kivonatokat telített konyhasóoldattal mossuk, majd vízmentesen magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot etil-éter/díklór-metán elegyben oldjuk. Az oldatba óvatosan hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk be a termék kicsapása céljából. A címben megnevezett vegyületet szűréssel elválasztjuk és szárítjuk, az olvadáspont 249-250°C.II. To a solution of sodium borohydride (846 mg, 22.5 mmol) in ethanol (50 mL), a warm solution of gamma-carboline (2.5 g, 5.6 mmol) in ethanol (80 mL) and tetrahydrofuran (20 mL) was added dropwise with slow reflux. After the addition was complete, the mixture was refluxed for another hour and then cooled to room temperature. The supernatant was decanted into 300 ml of water and the organic solvent was removed from the aqueous phase by vacuum distillation. The residue was extracted with dichloromethane and the combined extracts were washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated in vacuo and the residue was dissolved in ethyl ether / dichloromethane. Hydrogen chloride gas was carefully bubbled into the solution to precipitate the product. The title compound is isolated by filtration and dried, m.p. 249-250 ° C.
5. példaExample 5
Ha 2-karbetoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolint vagy 8-fluor-2-karbetoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolint o-fluor-bróm-benzollal vagy m-fluor-bróm-benzollal reagáltatunk a 2. példa II. részében leírt módon és a képződött 5-/o vagy m-fluor-fenil/-2-karbetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolint a 2. példa III. részében leírtak szerint hidrolizáljuk és deKarboxilezzük, a következő XVII általános képletű vegyületekhez jutunk:If 2-carbetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-gamma-carboline or 8-fluoro-2-carbetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-gamma-carboline with o-fluorobromobenzene or m- reaction with fluorobromobenzene as described in Example 2, Example II. 5-o or m-fluorophenyl / -2-carbethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-gamma-carboline was prepared as described in Example 2, Part III. Hydrolyzed and de-Carboxylated as described in Part II, the following compounds of formula XVII are obtained:
XVII általános képletű vegyületCompound of Formula XVII
H m-fluorH m -fluorine
F o-fluorF 0 -fluorine
F m-fluorF m -fluorine
6. példaExample 6
5-/p-FI uor-fenil/-1,2,3,4-tetrahidro-ga mma-karbolin Ekvimorális mennyiségű fenil-hidrazint és N-karbetoxi-4-piperidont reagáltatunk a 2. példa I. pontja szerint és így 2-karbetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbollnt kapunk. Az utóbbit a 2. példa II. része szerint p-fluor-bróm-benzollal reagáltatva és a terméket a 2. példa III. része szerint hidrolizálva a címben megnevezett vegyületet állítjuk elő.5- (p-Fluorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-mma-carboline An equimolar amount of phenylhydrazine and N-carbethoxy-4-piperidone is reacted according to Example 2 (I) to give -carbetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-gamma-carbolln is obtained. The latter is obtained in Example 2, Example II. by reaction with p-fluorobromobenzene and the product is obtained according to Example 2, Part III. hydrolyzed according to Part II to give the title compound.
7. példaExample 7
8-Fluor-5-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolin Ha p-fluor-bróm-benzolt ekvivalens mennyiségű bróm-benzollal helyettesítünk a 2. példa II. részében és a kapott 2-karbetoxi-8-fluor-5-fenil-133.4-tetrahidro-gamma-karbolint a 2. példa III. részében leírt módon hidrolizáljuk, a címben megnevezett vegyületet állítjuk elő.8-Fluoro-5-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-gamma-carboline If p-fluorobromobenzene is replaced by an equivalent amount of bromobenzene in Example 2, Example II. and the resulting 2-carbethoxy-8-fluoro-5-phenyl-133.4-tetrahydro-gamma-carboline was prepared according to Example 2, Part III. of the title compound to give the title compound.
8. példaExample 8
XVIII általános képletű vegyület Ha a 6. példában előállított terméket a 3. példa eljárásával benzil-bromiddal reagáltatjuk, XVIII átalános képletű vegyületet kapunk, ahol XI hidrogénatom és Y fluoratom. Hasonlóképpen, ha kiíndulóanyagként a 7. példa termékét alkalmazzuk, olyan XVIII általános képletű vegyületet kapunk, ahol Xj fluoratomot és Yj hidrogénatomot jelent.Compound XVIII When the product of Example 6 is reacted with benzyl bromide according to the procedure of Example 3, the compound of general formula XVIII is obtained wherein XI is hydrogen and Y is fluorine. Similarly, starting from the product of Example 7, the compound of formula XVIII is obtained wherein Xj is fluorine and Yj is hydrogen.
9. példaExample 9
Ha az 5. példa termékét a 3. példa eljárásával benzil-bromiddal reagáltatjuk, a következő XVIII általános képletű vegyületeket állítjuk elő:When the product of Example 5 is reacted with benzyl bromide according to the procedure of Example 3, the following compounds of formula XVIII are prepared:
XVIII általános képletű vegyület X1 YkCompound XVIII X 1 Y k
H o-fluorH-fluorine
H m-fluorH m -fluorine
F o-fluorF 0 -fluorine
F m-fluorF m -fluorine
10. példaExample 10
Kiindulóanyagként megfelelően szubsztituált 5-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-gamma-karbolint és ZiC-HJ C0/CH/n-A általános képletű vegyületet - ahol A klór- vagy brómatomot jelent - használva a 4. példa eljárása során, a következő XIX általános képletű vegyületeket állítjuk elő:Suitably substituted 5-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-gamma-carboline and ZiC-HJ CO / CH / n- A, where A is chlorine or bromine, are used as starting materials in the procedure of Example 4. , the following compounds of formula XIX are prepared:
Végtermék előállításaProduction of final product
11. példa dl-transz-8-FluoT-5-/p-fluor-fenil/-2-(4-hidroxi-4-/-/p-fluor-fenil/butil)-2,3,4,4a,5,9a-hexahidro-lH-pirldo(4,3-b)indol-hidroklorid és dl-transz-8-fl uor-5 -/p-fluor-fenil/-2 -(4 -/p-fluor-fenil/-3-butenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido-(4,-3-b)indol-hidrokloridExample 11 dl-trans-8-Fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- (4-hydroxy-4- (p-fluorophenyl / butyl) -2,3,4,4a) 5,9a-Hexahydro-1H-pyrrolo (4,3-b) indole hydrochloride and dl-trans-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- (4- p -fluorophenyl) / -3-butenyl) -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-lH-pyrido (4, 3-b) indole hydrochloride
Mágneses keverővei, csepegtető tölcsérrel ellátott 1000 ml-es lombikba nitrogénatmoszféra alatt 177 ml 0,94 mól boránt (tetrahidrofuránban oldva) mé-51 rünk be. AZ oldatot jeges fürdőben lehűtjük és a hideg oldathoz 30 perc alatt 295 ml tetrahidrofuránban oldott 25 g (0,0555 mól)8-fluor-5-/p-fluor-fenil/-2-(4-hidroxi-4-/p-fluor-fenil/-butil)-2,3,4,5-tetrahidro-pirido(4,3-b)indolt adunk. A keveréket szobahőmérsékleten 20 percig keverjük, majd 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük és vákuumban bepárolva folyékony maradékot kapunk. 50 ml ecetsav és 50 ml 5 n sósavoldat keverékét hozzáadva élénk gázfejlődés lép fel. A keveréket 1 óráig visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük szobahőmérsékletre és szűrjük. A szűrletet jég között lehűtjük, és 50 súly%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgositjuk. A lúgos keveréket 2x150 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített szerves rétegeket vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra párolva 25 g sárga habos szilárd anyagot kapunk. Szilikagél-rétegkromatográfiával hexán/etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú oldószerrendszert használva két terméket mutatunk ki. A habos szilárd anyagot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk hexán/ etil-acetát 1 : 1 eleggyel eluálva és a frakciókat rétegkromatográfiával (TLC) azonosítjuk. A gyorsabban vándorló terméket a 8-fluor-5-/p-fluor-fenil/-2 -(4-/p-fl uor-fenil/-3-butenil)-2,3,4,4a ,5,9b-hexahidro-lH-pirido(4,3-b)indolt tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, acetonban felvesszük és hidrokloridsóvá alakítjuk át acetonban oldott, vízmentes hidrogén-klorid hozzáadásával a képződött fehér szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk, 1,5 g 3-butenilvegyületet kapunk, az olvadáspont 270— 273°C.With a magnetic stirrer, 177 ml of 0.94 molar borane (dissolved in tetrahydrofuran) were charged to a 1000 ml flask with a dropping funnel under nitrogen. The solution was cooled in an ice bath and 25 g (0.0555 mol) of 8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- (4-hydroxy-4- / p-) (25 g, 0.0555 mol) in THF (295 ml) was added to the cold solution. fluorophenyl-butyl) -2,3,4,5-tetrahydropyrido (4,3-b) indole is added. The mixture was stirred at room temperature for 20 minutes and then refluxed for 2 hours. The reaction mixture was cooled and concentrated in vacuo to give a liquid residue. Addition of a mixture of 50 ml of acetic acid and 50 ml of 5N hydrochloric acid gives vigorous gas evolution. The mixture was refluxed for 1 hour, cooled to room temperature and filtered. The filtrate was cooled in ice and basified with 50% w / w sodium hydroxide. The basic mixture was extracted with chloroform (2 x 150 mL), and the combined organic layers were dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo to give 25 g of a yellow foamy solid. Silica gel layer chromatography using hexane / ethyl acetate 1: 1 solvent system revealed two products. The foamy solid was chromatographed on a silica gel column eluting with hexane / ethyl acetate 1: 1 and the fractions identified by layer chromatography (TLC). The faster-migrating product is 8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- (4- (p-fluorophenyl) -3-butenyl) -2,3,4,4a, 5,9b-. Fractions containing hexahydro-1H-pyrido (4,3-b) indole were evaporated to dryness, taken up in acetone and converted to the hydrochloride salt by addition of anhydrous hydrogen chloride in acetone, and the resulting white solid was collected by filtration and dried to give 1.5 g of 3-butenyl mp 270-273 ° C.
A lassabban vándorló 8-fluor-5-/p-fluor-fenil/-2-(4-hidroxi-4-/p-fluor-fenil/-butil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido(4,3-b)indolt tartalmazó frakciókat bepároljuk, etil-éterben felvesszük és hidrokloridsóvá alakítjuk át vízmentes hidrogén-klorid hozzáadásával. 10,8 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 241 —245°C.The slower migrating 8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- (4-hydroxy-4- (p-fluorophenyl) butyl) -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro Fractions containing -1H-pyrido (4,3-b) indole were evaporated, taken up in ethyl ether and converted to the hydrochloride salt by addition of anhydrous hydrogen chloride. 10.8 g of product are obtained, m.p. 241-245 ° C.
A gyorsabban vándorló 3-butenilvegyület aránya egészen 100%-ig emelkedik a savasság és az ecetsav/ HCI elegyben való visszafolyatási idő megfelelő fokozása által.The ratio of the faster-migrating 3-butenyl compound increases up to 100% by appropriately increasing the acidity and the reflux time in the acetic acid / HCl mixture.
12. példaExample 12
Ha megismételjük a 11. példa eljárását, de 8-fluor-5-/o-fluor-fenil/-2-(4-hidroxi-4-/p-fluor-fenil/butil)-2,3,4,5-tetrahidro-pirido(4,3-b)indolból indulunk ki, a szilikagél-kromatográfia gyorsabban mozgó komponensét transz-8-fluor-5-/o-fluor-fenil/-2-(4-/p-fluor-fenil/-3-buteníl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pírido(4,3-b)indolként azonosítjuk, az olvadáspont 141 - 142tíC. A lassabban mozgó komponenst mint transz-8 -fl uor-S -o/-fluor-fenil/-2 (4-hi droxi4-/p-fluor-fenil/-b util)-2,3,4,4a ,5,9b-hexahidro-l H-pirido(4,3-b)indolt azonosítjuk, az olvadáspont 195-197°C.If the procedure of Example 11 is repeated, but 8-fluoro-5-o-fluorophenyl / -2- (4-hydroxy-4- / p-fluorophenyl / butyl) -2,3,4,5- starting from tetrahydropyrido (4,3-b) indole, the faster moving component of silica gel chromatography is trans-8-fluoro-5- / o-fluorophenyl / -2- (4- / p-fluorophenyl) - identified 3-butenyl) -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-lH-pyrido (4,3-b) indolként, melting point 141-142 C. the slower moving component Ti as trans-8 -f fluoro-5-fluorophenyl-2 - (4-hydroxy-4 - [(p-fluorophenyl) -b ut) -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1H-pyrido ( Indole 4,3-b) was identified, m.p. 195-197 ° C.
13. példaExample 13
All. példa eljárásában a megfelelő V általános képletű kiindulóanyagokat használva VI és VII általános képletű 4a,9b-transz-termékeket állítunk elő (3. reakcióvázlat) és szeparálunk hidrokloridként.All. In the procedure of Example 1a, the corresponding starting materials of Formula V are used to prepare 4a, 9b-trans products of Formulas VI and VII (Scheme 3) and are isolated as the hydrochloride.
Teszt-módszerek és eredményekTest methods and results
A találmány szerinti vegyületeknek amfetaminnal kiváltott kórtünetekre gyakorolt hatását patkányon tanulmányozzuk a Ouinton és Halliwell, valamint Weissman által leírt vizsgálati módszer alapján. 5-5 patkányból álló csoportokat mintegy 26x42x16 cm méretű, lefedett plasztik ketrecekbe teszünk. A ketrecben való rövid akklimatizálódás! idő után minden állatcsoportot szubkután (s. c.) kezelünk a vizsgálandó vegyülettel. Ezután I, 2 és 24 óra múlva az állatokat intraperitoneálisan (i. p.) 5 mg/kg d-amfetamin-szulfáttal kezeljük. Az amfetamin beadása után 1 óra múlva megfigyeljük, hogy az állatok végzik-e az amfetaminhatásra jellemző köröző mozgást a ketrecekben. Az amfetamin-kezelés után felvett dózis/hatás görbe alapján meghatározható a vizsgált vegyület azon hatásos dózisa, amely az amfetamin-hatásra jellemző ketrecbeli viselkedést az állatok 50%-ánál meggátolja (ED^q). A választott vizsgálati időtartam egybeesik az anitetaminhatás maximumával, ami a szerrel való kezelés után 60—80 perc múlva következik be.The effects of the compounds of the present invention on amphetamine-induced pathological symptoms in rats are studied using the assay method described by Ouinton and Halliwell and Weissman. Groups of 5 to 5 rats are placed in covered plastic cages of approximately 26 x 42 x 16 cm. Short acclimatization in the cage! over time, each group of animals is treated subcutaneously (s. c.) with the test compound. After 1, 2 and 24 hours, the animals were treated intraperitoneally (i.p.) with 5 mg / kg of d -amphetamine sulfate. One hour after the administration of amphetamine, the animals were observed to make circular motions for amphetamine activity in the cages. The dose / effect curve following amphetamine treatment can be used to determine the effective dose of test compound that inhibits amphetamine-specific cage behavior in 50% of the animals (ED ^ q). The chosen study duration coincides with the peak of the anitetamine effect, which occurs 60-80 minutes after drug treatment.
A fent leírt módszert alkalmazva a következő I általános képletű 4a/9b-transz-vegyületeket vizsgáltuk, meg abból a szempontból, hogy képesek-e blokkolni az állatok amfetaminhatásnak tulajdonítható viselkedésmódját. Az eredményeket EDjq mg/kg formában adjuk meg a jelzett időpontokban:Using the method described above, the following 4a / 9b trans compounds of Formula I were tested for their ability to block animal behavior attributable to amphetamine effects. Results are given in EDjq mg / kg at the indicated times:
185 009185,009
Lábjegyzet (a) A megfelelő 4a, 9b-cisz-analóg ED5Q értéke ~ 56 mg/kg az 1 órás időpontban.Footnote (a) The corresponding 4α, 9b-cis analog ED5Q is 5656 mg / kg at 1 hour.
(b) Az ED^q 48 órakor < 0,32, 72 órakor < 0,32.(b) ED ^ q at 48 hours <0.32, 72 hours <0.32.
(e) 4,001,263 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás.(e) United States Patent 4,001,263.
(f) cisz-9-(3-/4-Metil-l-piperazinil/-propilidén)-2-/dimetil-szulfonamido/-tioxantén, 3,310,553 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás.(f) cis-9- (3- (4-Methyl-1-piperazinyl) -propylidene) -2- (dimethylsulfonamido) -thioxanthene, U.S. Patent No. 3,310,553.
15. példa TablettákExample 15 Tablets
Tabletta-alapanyagot készítünk a következő alkotórészeknek a megadott súlyarányokban való elegyítése útján:A tablet stock is prepared by blending the following ingredients in the ratios given below:
Szacharóz 80,3 40Sucrose 80.3 40
Tápióka-keményítő 13,2Tapioca starch 13.2
Magnézium-sztearát 6,5Magnesium stearate 6.5
E tabletta-alapanyagot annyi transz-8-flúor-5-/p-fluor-fenil/-2-(4-(p-fluor-fenil/-4-hidroxi-butil)-2,3,4,4a,5 ,-9b-hexahidro-l H-pirido(4,3-b)indol-hidrokloriddal keverjük össze, hogy 1,0, 2,5, 5,0 és 10 mg ható- 45 anyagot tartalmazó tablettákat kapjunk. A keveréket szokásos módszerekkel 360 mg súlyú tablettákká sajtoljuk.The amount of trans-8-fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- (4- (p-fluorophenyl) -4-hydroxybutyl) -2,3,4,4a, 5 , -9b-hexahydro-1H-pyrido (4,3-b) indole hydrochloride to form tablets containing 1.0, 2.5, 5.0 and 10 mg of active ingredient. Compressed to 360 mg tablets.
anyagot tartalmazó kapszulákat kapjunk. A keveréket szokványos kemény zselatinkapszulákba töltjük, kapszulánként 350 mg mennyiségben.capsules containing the substance. The mixture is filled into standard hard gelatin capsules at 350 mg per capsule.
17. példa Szuszpenzió tfaiisz-8-Fluor-5-/p-fluor-fenil/-2-(4-hidroxi4-/p-metoxi-fenil/-butil) 2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido(4,3-b)indol-acetátból a következő összetételű szuszpenziót állítjuk elő:Example 17 Suspension of t-Fis-8-Fluoro-5- (p-fluorophenyl) -2- (4-hydroxy-4- (p-methoxyphenyl) butyl) 2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro A suspension of -1H-pyrido (4,3-b) indole acetate is prepared as follows:
Hatóanyag 25,00 gActive ingredient 25.00 g
70%-os vizes szorbit 741,29g70% aqueous sorbitol 741.29g
Glicerin 185,35 gGlycerin 185.35 g
Arabmézga (10% oldat) 100,00 mlArabic Gum (10% solution) 100.00 ml
Polivinilpirrolidon 0,50 gPolyvinylpyrrolidone 0.50 g
Desztillált víz 1 literig.Distilled water up to 1 liter.
16. példa KapszulákExample 16 Capsules
Keveréket készítünk a következő Kalcium-karbonát dikalcium-foszfát Magnézium-triszilikát LaktózPreparation of the following Calcium Carbonate Dicalcium Phosphate Magnesium Trisilicate Lactose
Burgonykeményítő Magnézium-sztearát E keverékhez további alkotórészekből: 17,6 18,8 5,2 53 53 0,8 magnézium-sztearátot (0,35Potato starch Magnesium stearate For this mixture of other ingredients: 17.6 18.8 5.2 53 53 0.8 Magnesium stearate (0.35
g) adunk és annyi transz-5-fenil-2-/4-hidroxi4-fenil-but 11/-2,3,4,4a ,5,9b-hexah idro-1 H-plri do(4,3-b)-indol-hidrokloridot, hogy 1,0, 2,5, 5,0 és 10 mg ható50g) and so much trans-5-phenyl-2- / 4-hydroxy-4-phenylbutyl 11 / -2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-1 ) -indole hydrochloride to give 1.0, 2.5, 5.0 and 10 mg of active ingredient
E szuszpenzióhoz különböző édesítő- és ízesítőszereket adunk a szuszpenzió ízének javítása céljából. A szuszpenzió milliliterenként körülbelül 25 mg hatóanyagot tartalmaz.Various sweeteners and flavoring agents are added to this suspension to improve the taste of the suspension. The suspension contains about 25 mg of active ingredient per ml.
18. példaExample 18
Szezámolajat sterilezünk 120°C-on történő 2 órás melegítés útján. Ehhez az olajhoz annyi elporított transz-8-fluor-/p-fluor-fenil/-2-(4-/p-fluor-fenil/-4-hidroxi-butil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-lH-pirido(4,3-b)-indol-hiárokloridot adunk, hogy 0,025 súly%-os szuszpenziót kapjunk.Sesame oil is sterilized by heating at 120 ° C for 2 hours. For this oil, the amount of powdered trans-8-fluoro-p-fluorophenyl--2- (4- (p-fluorophenyl) -4-hydroxybutyl) -2,3,4,4a, 5,9b -hexahydro-1H-pyrido (4,3-b) -indole chloride is added to give a 0.025% w / w suspension.
A szilárd anyagot kolloid malom segítségévelThe solid was collected by a colloid mill
185 009 diszpergáljuk az olajban, majd 100—250 mesh lyukbőségű szilán átszűrjük, steril ampullákba töltjük és leforrasztjuk.185 009 is dispersed in oil, filtered through a mesh of 100-250 mesh, filled into sterile vials and sealed.
Claims (4)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US79939277A | 1977-05-23 | 1977-05-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU185009B true HU185009B (en) | 1984-11-28 |
Family
ID=25175793
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU78PI626A HU185009B (en) | 1977-05-23 | 1978-05-18 | Process for preparing trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b,- hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/ indole derivatives |
| HU822638A HU188802B (en) | 1977-05-23 | 1978-05-18 | Process for preparing trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4, 4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indole derivatives |
| HU822639A HU187782B (en) | 1977-05-23 | 1978-05-18 | Process for preparing trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido-/4,3-b/indole derivatives |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU822638A HU188802B (en) | 1977-05-23 | 1978-05-18 | Process for preparing trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4, 4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indole derivatives |
| HU822639A HU187782B (en) | 1977-05-23 | 1978-05-18 | Process for preparing trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido-/4,3-b/indole derivatives |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53144600A (en) |
| AR (2) | AR217688A1 (en) |
| AT (1) | AT368995B (en) |
| AU (1) | AU499618B1 (en) |
| BE (1) | BE867249A (en) |
| CA (1) | CA1094071A (en) |
| CH (1) | CH634321A5 (en) |
| CS (1) | CS207612B2 (en) |
| DD (4) | DD145536A5 (en) |
| DE (1) | DE2822465C2 (en) |
| DK (1) | DK226678A (en) |
| EG (1) | EG13590A (en) |
| FI (1) | FI63402C (en) |
| FR (1) | FR2392023A1 (en) |
| GB (1) | GB1586655A (en) |
| GR (1) | GR69985B (en) |
| HU (3) | HU185009B (en) |
| IE (1) | IE46975B1 (en) |
| IL (1) | IL54755A (en) |
| IT (1) | IT1096307B (en) |
| LU (1) | LU79684A1 (en) |
| NL (1) | NL7804210A (en) |
| NO (2) | NO150204C (en) |
| NZ (1) | NZ187333A (en) |
| PH (1) | PH13756A (en) |
| PL (5) | PL114547B1 (en) |
| PT (1) | PT68058B (en) |
| SE (2) | SE441448B (en) |
| SU (4) | SU873883A3 (en) |
| YU (4) | YU91478A (en) |
| ZA (1) | ZA782918B (en) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4224329A (en) * | 1979-01-23 | 1980-09-23 | Pfizer Inc. | 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles |
| US4451655A (en) * | 1982-05-17 | 1984-05-29 | Pfizer Inc. | Process for preparing carboline derivatives and compounds used in their preparation |
| RU2106864C1 (en) * | 1995-10-23 | 1998-03-20 | Николай Серафимович Зефиров | New approach to treatment of alzheimer's disease |
| SE9604786D0 (en) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Astra Pharma Inc | New compounds |
| US6974825B1 (en) | 1996-12-20 | 2005-12-13 | Astrazeneca Canada Inc. | Compounds with analgesic effect |
| SE9904675D0 (en) | 1999-12-20 | 1999-12-20 | Astra Pharma Inc | Novel compounds |
| SE0101773D0 (en) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0101771D0 (en) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0101769D0 (en) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0101770D0 (en) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR205452A1 (en) * | 1973-12-06 | 1976-05-07 | Endo Lab | METHOD TO PREPARE NEW TRANS-2, 3, 4, 4A, 5, 9B-HEXAHYDRO-5-PHENYL-1H-PYRID (4,3-B) INDOLES |
| JPS50126699A (en) * | 1974-03-20 | 1975-10-04 | ||
| US4001263A (en) * | 1974-04-01 | 1977-01-04 | Pfizer Inc. | 5-Aryl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines |
-
1978
- 1978-03-30 SE SE7803625A patent/SE441448B/en unknown
- 1978-04-17 PH PH21013A patent/PH13756A/en unknown
- 1978-04-18 YU YU00914/78A patent/YU91478A/en unknown
- 1978-04-20 NL NL7804210A patent/NL7804210A/en not_active Application Discontinuation
- 1978-04-24 AU AU35377/78A patent/AU499618B1/en not_active Expired
- 1978-04-25 EG EG276/78A patent/EG13590A/en active
- 1978-04-28 AR AR271956A patent/AR217688A1/en active
- 1978-05-18 CS CS783239A patent/CS207612B2/en unknown
- 1978-05-18 GB GB20350/78A patent/GB1586655A/en not_active Expired
- 1978-05-18 PL PL1978206903A patent/PL114547B1/en unknown
- 1978-05-18 PL PL1978215923A patent/PL116944B1/en unknown
- 1978-05-18 PL PL1978215922A patent/PL114541B1/en unknown
- 1978-05-18 PL PL1978215921A patent/PL117107B1/en unknown
- 1978-05-18 HU HU78PI626A patent/HU185009B/en unknown
- 1978-05-18 SU SU782615898A patent/SU873883A3/en active
- 1978-05-18 HU HU822638A patent/HU188802B/en unknown
- 1978-05-18 HU HU822639A patent/HU187782B/en unknown
- 1978-05-19 PT PT68058A patent/PT68058B/en unknown
- 1978-05-19 DD DD78215015A patent/DD145536A5/en unknown
- 1978-05-19 CA CA303,710A patent/CA1094071A/en not_active Expired
- 1978-05-19 DD DD215016A patent/DD146186A5/en unknown
- 1978-05-19 DD DD78205479A patent/DD138321A5/en unknown
- 1978-05-19 BE BE187842A patent/BE867249A/en not_active IP Right Cessation
- 1978-05-19 DD DD78215017A patent/DD145537A5/en unknown
- 1978-05-20 GR GR56281A patent/GR69985B/el unknown
- 1978-05-22 IL IL54755A patent/IL54755A/en unknown
- 1978-05-22 JP JP6087278A patent/JPS53144600A/en active Granted
- 1978-05-22 NO NO781770A patent/NO150204C/en unknown
- 1978-05-22 CH CH552678A patent/CH634321A5/en not_active IP Right Cessation
- 1978-05-22 IT IT23673/78A patent/IT1096307B/en active
- 1978-05-22 NZ NZ187333A patent/NZ187333A/en unknown
- 1978-05-22 ZA ZA00782918A patent/ZA782918B/en unknown
- 1978-05-22 FI FI781612A patent/FI63402C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-05-22 DK DK226678A patent/DK226678A/en not_active Application Discontinuation
- 1978-05-22 LU LU79684A patent/LU79684A1/en unknown
- 1978-05-22 IE IE1013/78A patent/IE46975B1/en unknown
- 1978-05-22 AT AT0369678A patent/AT368995B/en not_active IP Right Cessation
- 1978-05-22 FR FR7815029A patent/FR2392023A1/en active Granted
- 1978-05-23 DE DE2822465A patent/DE2822465C2/en not_active Expired
-
1979
- 1979-04-16 AR AR276191A patent/AR221721A1/en active
- 1979-04-24 SU SU792753359A patent/SU843749A3/en active
- 1979-04-26 SU SU792759902A patent/SU818484A3/en active
- 1979-05-18 SU SU792763595A patent/SU841589A3/en active
- 1979-05-18 PL PL20690379A patent/PL206903A1/en unknown
-
1982
- 1982-10-01 YU YU02216/82A patent/YU221682A/en unknown
- 1982-10-01 YU YU2217/82A patent/YU40796B/en unknown
- 1982-10-01 YU YU02218/82A patent/YU221882A/en unknown
-
1983
- 1983-05-20 NO NO831790A patent/NO151862C/en unknown
- 1983-10-27 SE SE8305917A patent/SE448459B/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4001263A (en) | 5-Aryl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines | |
| US4929734A (en) | Tetrahydropyridine oxime compounds | |
| US5100902A (en) | 1,2-benzisoxazole compounds | |
| US4500525A (en) | Pharmacologically active pyrazolo/4,3-c/pyridines | |
| US5294619A (en) | Arylpiperidine derivatives | |
| EP0291673B1 (en) | Tetrahydropyridine oximes, a process for their preparation and use thereof as cholinergic agents | |
| NO173824B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF IMMUNO MODULATING AZASPIRANES | |
| JPH04230362A (en) | New peperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine derivative and pharmaceutical composition containing same | |
| NO744397L (en) | ||
| JPH0680054B2 (en) | Piperidine derivative | |
| HU185009B (en) | Process for preparing trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b,- hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/ indole derivatives | |
| DE3002292C2 (en) | ||
| JPS60258162A (en) | 6-oxidated-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indole-4-amine | |
| US4306067A (en) | Precursors of phenyl-quinolizidines | |
| FI82054C (en) | FREQUENCY REQUIREMENT FOR THERAPEUTIC USE OF THERAPEUTIC FURO / 3,2-C / PYRIDINER. | |
| DE1695228C2 (en) | 5-Hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo- [2,1-a] isoindoles, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them | |
| DE2817661A1 (en) | NEW ISOLINE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THE SAME | |
| US3985751A (en) | Benzocycloheptaisoquinoline derivatives | |
| NO151861B (en) | ANALOGUE PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE 5-SUBSTITUTED-10,11-DIHYDRO-5H-DIBENZO- (A, D) -CYCLOHEPTEN-5,10-IMINER | |
| DE2514084A1 (en) | NEW INDOL CONNECTIONS | |
| US5073561A (en) | Methods of treating depression and psychoses | |
| EP0033797A1 (en) | 1-Hydroxyalkanamine tetrahydrocarbazoles, their preparation, pharmaceutical compositions containing same and their preparation, intermediates therefor and their preparation | |
| DE69612413T2 (en) | 1- (hetero) arylvinyl-5H-2,3-benzodiazepine derivatives can be used for the treatment of diseases of the central nervous system, as well as benzopyrylium intermediates for their production | |
| DE2854014A1 (en) | 7,8,9,10-TETRAHYDROTHIENO ANGLE CLAMP ON 3.2-E ANGLE CLAMP ON PYRIDO ANGLE CLAMP ON 4.3-B ANGLE CLAMP ON INDOLE, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCT | |
| AT375079B (en) | METHOD FOR PRODUCING NEW TRANS-2,3,4,4A, 5,9B-HEXAHYDRO-1H-PYRIDO (4,3-B) INDOLES AND THEIR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS |