HRP980093A2

HRP980093A2 - Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting "beta"-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds

Info

Publication number: HRP980093A2
Application number: HR08/808,236A
Authority: HR
Inventors: James J Droste; Jeffrey S Nissen; Warren J Porter; James E Audia; Lee H Latimer; Eugene D Thorsett
Original assignee: Lilly Co Eli; Elan Pharm Inc
Priority date: 1997-02-28
Filing date: 1998-02-24
Publication date: 1998-12-31
Also published as: NO994016L; AR011164A1; AU6662298A; JP2001513107A; TR199902071T2; IL130851A0; PE59399A1; KR20000075767A; WO1998038177A1; BR9807876A; EP0968198A1; HUP0001293A1; HUP0001293A3; YU7998A; ID22873A; PL335424A1; CA2278674A1; CN1253554A; ZA981627B; CO4920244A1

Description

Reference srodnih patenata

Ova patentna aplikacija počiva na patentnom zahtjevu U.S. Provisional Application No. 60/__,__, koji je preveden suglasno 37 C.F.R. §1.53(b)(2)(ii) iz U.S. Patent Application No. 08/808,263, podnesenog 28. veljače 1997., koji je ovdje u cijelosti uključen kao referenca.

Područje izuma

Ovaj izum odnosi se na spojeve koji inhibiraju otpuštanje i/ili sintezu β-amiloidnog peptida te, sukladno tome, nalazi primjenu u liječenju Alzheimerove bolesti.

Literaturne reference

Sljedeće publikacije, patenti i patentne prijave citirane su u ovoj prijavi kao gornji indeksni brojevi:

Glenner, et al., "Alzheimer's Disease: Initial Report of the Purification and Characterization of a Novel Cerebrovascular Amyloid Protein", Biochem. Biophys. Res. Commun., 120:885-890 (1984).

Glenner, et al., "Polypeptide Marker for Alzheimer's Disease and its Use for Diagnosis", U.S. Patent No. 4, 666, 829 od 19. svibnja, 1987.

Selkoe, "The Molecular Pathology of Alzheimer's Disease", Neuron, 6:487-498 (1991).

Goate, et al., "Segregation of a Missense Mutation in the Amyloid Precursor Protein Gene with Familial Alzheimer's Disease", Nature, 349:704-706 (1990).

Chartier-Harlan, et al., "Early-Onset Alzheimer's Disease Caused by Mutations at Codon 717 of the β-Amyloid Precursor Proteing Gene", Nature, 353:844-846 (1989).

Murrell, et al., "A Mutation in the Amyloid Precursor Protein Associated with Hereditary Alzheimer's Disease", Science, 254: 97-99 (1991) .

Mullan, et al., "A Pathogenic Mutation for Probable Alzheimer's Disease in the APP Gene at the N-Terminus of β-Amyloid, Nature Genet., 1:345-347 (1992).

Schenk, et al., "Methods and Compositions for the Detection of Soluble β-Amyloid Peptide", International Patent Application Publication No. WO 94/10569, publiciran 11 svibnja 1994.

Selkoe, "Amyloid Protein and Alzheimer's Disease", Scientific American, pp. 2-8, November, 1991.

Tetrahedron Letters, 34(48), 7685 (1993)

Losse, et al ., Tetrahedron, 27:1423-1434 (1971)

Citron, et al., "Mutation of the (β-Amyloid Precursor Protein in Familial Alzheimer's Disease Increases β-Protein Production, Nature, 360:672-674 (1992).

Hansen, et al., "Reexamination and Further Development of a Precise and Rapid Dye Method for Measuring Cell Growth/Cell Kill", J. Immun. Meth. , 119:203-210 (1989).

Sve ove gore navedene publikacije, patenti i patentne prijave su ovdje uključene kao reference u svojoj cijelosti do određenog stupnja osim ako pojedinačne publikacije, patenti ili patentne prijave nisu specifično i pojedinačno označene kao one koje su uključene kao referenca u cijelosti.

Stanje tehnike

Alzheimerova bolest (AD) je degenerativna bolest mozga koja je karakterizirana progresivnim gubitkom pamćenja, prepoznavanja, rasuđivanja, prosudbe i emocionalne stabilnosti koja postepeno vodi do značajnog mentalnog pogoršanja i konačno smrti. AD je vrlo česta pojava kao uzrok progresivnog mentalnog nazadovanja (demencija) u starih ljudi i vjeruje se da predstavlja četvrti najčešći uzrok smrti u Sjedinjenim Američkim Državama. AD je nađena u rasama i etničkim skupinama diljem svijeta i predstavlja veliki trenutačni i budući opći zdravstveni problem. Ovom bolešću je, procjenjuje se, trenutačno pogođeno dva do tri milijuna osoba samo u Sjedinjenim Državama. AD trenutačno nije izlječiva. Trenutačno nije poznat lijek koji učinkovito sprječava AD ili obrće njene simptome i tok.

Mozak osoba s AD pokazuje karakteristične lezije koje nazivamo senilni (ili amiloidni) plak, amiloidna angiopatija (amiloidne naslage u krvnim žilama) i neurofibrilarno klupko. Velik broj ovih lezija, osobito amiloidne plakove i neurofibrilarna klupka, općenito nalazimo u nekoliko područja ljudskog mozga koji su bitni za pamćenje i kognitivne funkcije u bolesnika s AD. Manji broj ovih ozljeda, ali s ograničenom anatomskom razdiobom, nalazi se u mozgu većine starih ljudi koji nemaju klinički AD. Amiloidni plakovi i amiloidna angiopatija također su svojstveni mozgu osoba s trisomijom 21 (Down-ov sindrom) i nasljednom cerebralnom hemoragijom s amiloidozom nizozemskog tipa (HCHWA-D). Danas definitivna dijagnoza Alzheimerove bolesti obično zahtijeva pronalazak gore navedenih ozljeda u moždanom tkivu bolesnika koji su podlegli bolesti ili, rjeđe, u malim biopsijskim uzorcima moždanog tkiva koje je uzeto tijekom invazivnog neukrokirurškog postupka.

Osnovni kemijski konstituent amiloidnih plakova i vaskularnih amiloidnih naslaga (amiloidna angiopatija) koje su svojstvene za AD i druge gore navedene bolesti je protein od približno 4,2 kilodaltona (kD) sastavljen od približno 39-43 aminokiselina kojega označavamo β-amiloidni peptid (βAP) ili ponekad Aβ, AβP i β/A4. β-amiloidni peptid prvi je uspio očistiti i djelomično odrediti sekvenciju aminokiselina Glenner sa suradnicima1. Postupak izoliranja i sekvencijski podaci za prvih 28 aminokiselina opisani u američkom patentu br. 4, 666, 8292.

Molekularne biološke i kemijske analize proteina pokazale su da je β-amiloidni peptid maleni dio mnogo većeg prekursorskog proteina (APP), koji se normalno proizvodi u stanicama mnogih tkiva u različitih životinja, te čovjeka. Poznavanje strukture gena koji kodira APP pokazalo je da se β-amiloidni peptid javlja kao peptidni fragment koji se dobiva cijepanjem APP enzimom (enzimima) proteaze. Točni biološki mehanizam kojim β-amiloidni peptid nastaje cijepanjem APP i zatim se taloži kao amiloidni plak u moždanom tkivu, te na stijenkama moždanih krvnih žila trenutačno nije poznat.

Nekoliko činjenica ukazuje da progresivno moždano taloženje β-amiloidnog peptida ima ulogu najave pri patogenezi AD i može prethoditi prepoznatljivim simptomima godinama ili desetljećima. Vidi, primjerice, Selkoe3. Najvažniji dokaz je otkriće da se nesmislene DNA mutacije aminokiseline 717 od 770 aminokiselinskog izoforma APP mogu naći u oboljelih, ali ne i u neoboljelih članova nekoliko obitelji s genetski određenim (obiteljskim) oblikom AD (Goate, et al.4; Chartier-Harlan, et al.5; i Murrell, et al,6), te je u nas naveden kao švedska inačica. Dvostruka mutacija koja mijenja lizin595-metionin596 u asparagin595-leucin596 (s referencom na 695 izoform) nađena je u švedskoj obitelji i opisana 1992. (Mullan, et al,7). Genetski povezane analize pokazale su da su ove mutacije, kao i određene druge mutacije u APP genu, specifično molekularni uzrok AD u oboljelim članovima takvih obitelji. Nadalje, mutacija aminokiseline 693 od 770-aminokiselinskog izoforma APP identificirana je kao uzrok bolesti taloženja β-amiloidnog peptida, HCHWA-D, a promjena alanina u glicin na aminokiselini 692 čini se da uzrokuje fenotip koji nalikuje na AD u jednih bolesnika, te na HCHWA-D u drugih. Otkriće ovih i drugih mutacija u APP u genetski zasnovanim slučajevima AD dokazuje da promjena APP i zatim taloženje njegovog β-amiloidnog peptida može uzrokovati AD.

Bez obzira na napredak koji je načinjen u razumijevanju mehanizma AD i ostalih bolesti koje su povezane s otpuštanjem β-amiloidnog peptida, ostaje potreba da se razviju metode i kompoziti za liječenje te bolesti (tih bolesti). Idealno, metode liječenja trebale bi se prvenstveno temeljiti na lijekovima koji mogu inhibirati otpuštanje β-amiloidnog peptida i/ili njegovu in vivo sintezu.

Sažetak izuma

Ovaj izum usmjeren je prema otkriću klase spojeva koji inhibiraju otpuštanje β-amiloidnog peptida i/ili njegove sinteze te je prema tome uporabljiv za sprječavanje Alzheimerove bolesti u bolesnika koji su osjetljivi prema AD i/ili u liječenje bolesnika s Alzheimerovom bolešću, da bi se spriječilo daljnje pogoršanje njihova stanja. Klasa spojeva koji imaju opisana svojstva definirana je formulom I, dolje:

A-B-C

gdje je A odabran iz skupa kojega sačinjavaju:

(i) [image]

gdje je R1 odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, supstituirani alkil, supstituirani alkenil, supstituirani alkinil, supstituirani cikloalkil, supstituirani cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklički spoj;

Z je odabran iz skupa kojega sačinjava

(a) skupina formule –CX’X”C(O)- gdje je X’ vodik, hidroksi ili fluor; X” je vodik, hidroksi ili fluor, ili X’ i X” zajedno stvaraju okso skupinu;

(b) skupina formule -T-CX’X”C(O)- gdje je T odabran iz skupa kojega sačinjavaju kisik, sumpor i -NR3 gdje je R3 vodik, acil, alkil, aril ili heteroarilna skupina; X’ je vodik, hidroksi ili fluor; X” je vodik, hidroksi ili fluor, ili X’ i X” zajedno stvaraju okso skupinu; i

(c) skupina formule –CX’X”-T-C(O)- gdje je T odabran iz skupa kojega sačinjavaju kisik, sumpor i -NR3 gdje je R3 vodik, acil, alkil, aril ili heteroarilna skupina; X’ je vodik, hidroksi ili fluor; X” je vodik, hidroksi ili fluor, ili X’ i X” zajedno stvaraju okso skupinu;

R2 je odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj;

R6 je odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj;

m je cijeli broj jednak 0 ili 1; i

p je cijeli broj jednak 0 ili 1;

(ii) [image]

T’ je odabran iz skupa kojega sačinjava veza koja kovalentno povezuje R1 za –CX’X”-, kisik, sumpor i -NR3 gdje je R3 vodik, acil, alkil, aril ili heteroarilna skupina;

W i X su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju -(CR7R7)q-, kisik, sumpor i -NR8 gdje je q cijeli broj jednak jedan ili dva, svaki R7 i R8 su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, acil, aciloksi, karboksil, karboksilni esteri i heterociklički spoj te nadalje, kada je q jednako 2, R7 skupina na svakom ugljikovu atomu može se proizvoljno združiti stvarajući aril, heteroaril, heterociklički spoj ili cikloalkilnu skupinu s etilenskom skupinom, pod uvjetom u slučaju ako je skupina nezasićena, preostala R7 skupina na svakom ugljikovu atomu sudjeluje u nezasićenju;

te s daljnjim uvjetom kada je W kisik, onda X ne može biti kisik;

X’ je vodik, hidroksi ili fluor; X” je vodik, hidroksi ili fluor, ili X’ i X” zajedno stvaraju okso skupinu;

R4 je odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; te

(iii) [image]

te s daljnjim uvjetom kada je W kisik, onda X ne može biti kisik;

B je odabran iz skupa kojega sačinjavaju:

(i) [image]

gdje je R5 odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj;

(ii) [image]

te s daljnjim uvjetom kada je W kisik, onda X ne može biti kisik;

R4 je odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj;

(iii) [image]

(iv) kada je A bilo gore definirane formule (ii) ili (iii), onda B može također biti kovalentna veza koja povezuje A i C;

C je odabran iz skupa kojega sačinjavaju:

-C(O)Y ili -C(S)Y

gdje je Y odabran iz skupa kojega sačinjavaju:

(a) alkil ili cikloalkil,

(b) supstituirani alkil pod uvjetom da supstitucija na navedenom alkilu ne uključuje �-haloalkil, �-diazoalkil, �-OC(O)alkil, ili �-OC(O)arilne skupine,

(c) alkoksi ili tioalkoksi,

(d) supstituirani alkoksi ili supstituirani tioalkoksi,

(e) hidroksi,

(f) aril,

(g) heteroaril,

(h) heterociklički spoj,

(i) –NR’R” gdje su R’ i R” neovisno odabrani između skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, alkenil, alkinil, supstituirani alkil, supstituirani alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklički spoj, gdje je jedna od R’ ili R” hidroksi ili alkoksi, i gdje su R’ i R” povezani da sačinjavaju cikličku skupinu koja ima 2 do 8 ugljikovih atoma koji proizvoljno sadrže 1 do 2 dodatnih heteroatoma koji su odabrani iz skupa kojega sačinjavaju kisik, sumpor i dušik, te proizvoljno supstituirani s jednom ili više alkilnih, alkoksi ili karboksilalkilnih skupina,

(j) –NHSO2-R8 gdje je R8 odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj,

(k) -NR9NR10R10 gdje je R9 vodik ili alkil, i svaki R10 je neovisno odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklički spoj, te

(1) -ONR9[C(O)O]zR10 gdje je z jednak nula ili jedan, R9 i R10 su gore definirani;

(ii) –CR11R11Y’

gdje je svaki R11 neovisno odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj i Y' je odabran iz skupa kojega sačinjavaju hidroksil, alkoksi, amino, tiol, supstituirani alkoksi, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, -OC(O)R9, -SSR9, i -SSC(O)R9 gdje je R9 odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; te

(iii) [image]

gdje A, zajedno s -C=N-, tvori heterocikličku skupinu koja je proizvoljno združena tvoreći bi- ili višestruko-združeni prstenasti sustav (poželjno ne više od 5 združenih prstena) s jednom ili više prstenastih struktura koje su odabrane iz skupa kojega sačinjavaju cikloalkil, cikloalkenil, heterociklički spoj, aril i heteroarilna skupina gdje je, opet, svaka takva prstenasta struktura proizvoljno supstituirana s 1 do 4 supstituenta koji su odabrani iz skupa kojega sačinjavaju hidroksil, halo, alkoksi, supstituirani alkoksi, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, nitro, ciano, karboksil, karboksilni esteri, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, aril, heteroaril, heterociklički spoj, -NHC(O)R10, -NHSO2R10, -C(O)NH2, -C(O)NHR10, -C(O)NR10R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NHR10 i -S(O)2NR10R10 gdje je svaki R10 neovisno odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil ili aril, amino, N-alkilamino, N,N-dialkilamino, N-supstituirani alkilamino, N,N-disupstituirani alkilamino, N-alkenilamino, N,N-dialkenilamino, N-supstituirani alkenilamino, N,N-disupstituirani alkenilamino, N-cikloalkilamino, N,N-dicikloalkilamino, N-supstituirani cikloalkilamino, N,N-disupstituirani cikloalkilamino, N-arilamino, N,N-diarilamino, N-heteroarilamino, N,N-diheteroarilamino, N-heterociklički spoj amino, N,N-diheterociklički spoj amino i miješane N,N-amino skupine koje sadrže prvi i drugi supstituent na navedenoj amino-skupini gdje su supstituenti odabrani iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj pod uvjetom da navedeni prvi i drugi supstituent nisu identični;

uz uvjet kada je A strukture (i) i B ima strukturu (i), onda C nema strukturu (i) ili (ii);

uz daljnji uvjet da

A. kada A ima strukturu (i) gdje je R1 fenil, Z je –CH2OC(O)-, R2 je metil i p je nula, B ima strukturu (iii) gdje je W -NH-, X je –CH2-, a R4 je benzil onda C nije -C(O)OCH3;

B. kada A ima strukturu (i) gdje je R1 3,5-difluorfenil, Z je –CH2C(O)-, R2 je metil i p je nula, B ima strukturu (ii) gdje je W >NC(O)OC(CH3)3, X je –CH2-, a R4 je fenil, onda C nije -C(O)OCH3; i

C. kada A ima strukturu (ii) gdje je R1 3,5-difluorfenil, T' je veza koja povezuje R1 za -CX’X"-, X’ i X" su vodik, W je sumpor, X je metilen i R4 je metil, a B je kovalentna veza koja veže A za C, onda C nije -C(O)OCH3.

U jednoj poželjnoj realizaciji, spojevi formule I su nadalje karakterizirani dolje navedenom formulom II:

[image]

gdje su R1, R2, R5, R6, A, Z, m i p gore definirani.

U gore navedenoj formuli II, kada je m jednak jedan, Z je poželjno -CX’X”C(O) gdje je X” poželjno vodik, X’ je poželjno vodik ili fluor ili X’ i X” sačinjavaju okso skupinu.

U gore navedenoj formuli II, poželjne R1 nesupstituirane arilne skupine uključuju, primjerice, fenil, 1-naftil, 2-naftil i slično.

Poželjne R1 supstituirane arilne skupine u formuli II uključuju, primjerice, monosupstituirane fenile (poželjno 3 ili 5 supstituente); disupstituirane fenile (poželjno 3,5 supstituente); te trisupstituirane fenile (poželjno 3,4,5 supstituente). Poželjno, supstituirane fenilne skupine nemaju više od 3 supstituenta.

Primjeri supstituiranih Rl fenila koji su poželjni u formuli II uključuju, primjerice, 2-klorfenil, 2-fluorfenil, 2-bromfenil, 2-hidroksifenil, 2-nitrofenil, 2-metilfenil, 2-metoksifenil, 2-fenoksifenil, 2-trifluormetilfenil, 4-fluorfenil, 4-klorfenil, 4-bromfenil, 4-nitrofenil, 4-metilfenil, 4-hidroksifenil, 4-metoksifenil, 4-etoksifenil, 4-butoksifenil, 4-iso-propilfenil, 4-fenoksifenil, 4-trifluormetilfenil, 4-hidroksimetilfenil, 3-metoksifenil, 3-hidroksifenil, 3-nitrofenil, 3-fluorfenil, 3-klorfenil, 3-bromfenil, 3-fenoksifenil, 3-tiometoksifenil, 3-metilfenil, 3-trifluormetilfenil, 2,3-diklorfenil, 2,3-difluorfenil, 2,4-diklorfenil, 2,5-dimetoksifenil, 3,4-diklorfenil, 3,4-difluorfenil, 3,4-metilendioksifenil, 3,4-dimetoksifenil, 3,5-difluorfenil, 3,5-diklorfenil, 3,5-di-(trifluormetil)fenil, 3,5-dimetoksifenil, 2,4-diklorfenil, 2,4-difluorfenil, 2,6-difluorfenil, 3,4,5-trifluorfenil, 3,4,5-trimetoksifenil, 3,4,5-tri-(trifluormetil)fenil, 2,4,6-trifluorfenil, 2,4,6-trimetilfenil, 2,4,6-tri-(trifluormetil) fenil, 2,3,5-trifluorfenil, 2,4,5-trifluorfenil, 2,5-difluorfenil, 2-fluor-3-trifluormetilfenil, 4-fluor-2-trifluormetilfenil, 2-fluor-4-trifluormetilfenil, 4-benziloksifenil. 2-klor-6-fluorfenil, 2-fluor-6-klorfenil, 2,3,4,5,6-pentafluorfenil, 2,5-dimetilfenil, 4-fenilfenil i 2-fluor-3-trifluormetilfenil.

Poželjne R1 alkarilne skupine u formuli II uključuju, primjerice, benzil, 2-feniletil, 3-fenil-n-propil i slične.

Poželjne R1 alkilne, supstituirane alkilne, alkenilne, cikloalkilne i cikloalkenilne skupine u formuli II uključuju, primjerice, iso-propil, n-propil, n-butil, iso-butil, sec-butil, t-butil, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CH(CH2)4CH3, ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, ciklopentil, cikloheks-1-enil, -CH2-ciklopropil, -CH2-ciklobutil, -CH2-cikloheksil, -CH2-ciklopentil, -CH2CH2-ciklopropil, -CH2CH2-ciklobutil, -CH2CH2-cikloheksil, -CH2CH2-ciklopentil i slične.

Poželjni R1 heteroarili i supstituirani heteroarili u formuli II uključuju, naprimjer, pirid-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, fluorpiridile (uključujući 5-fluorpirid-3-il), klorpiridile (uključujući 5-klorpirid-3-il), tiofen-2-il, tiofen-3-il, benzotiazol-4-il, 2-fenilbenzoksazol-5-il, furan-2-il, benzofuran-2-il, tionaften-2-il, 2-klortiofen-5-il, 3-metilisoksazol-5-il, 2-(tiofenil)tiofen-5-il, 6-metoksitionaften-2-il, 3-fenil-1,2,4-tiooksadiazol-5-il, 2-feniloksazol-4-il i slične.

Poželjno, u formuli II, R2 je odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj. Osobito poželjni R2 supstituenti uključuju, naprimjer, metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, iso-butil, sec-butil, fenil, benzil, cikloheksil, ciklopentil, cikloheptil, -CH2CH2SCH3 i slične. Kao što je niže navedeno, R2, kao i R5 i R6 su poželjno bočni lanci L-aminokiselina.

Poželjni R5 i/ili R6 supstituenti u formuli II su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju, naprimjer, vodik, metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, iso-butil, sec-butil, tert-butil, -CH2CH(CH2CH3)2, 2-metil-n-butil, 6-fluor-n-heksil, fenil, benzil, cikloheksil, ciklopentil, cikloheptil, alil, iso-but-2-enil, 3-metilpentil, -CH2-ciklopropil, -CH2-cikloheksil, -CH2CH2-ciklopropil, -CH2CH2-cikloheksil, -CH2-indol-3-il, p-(fenil)fenil, o-fluorfenil, m-fluorfenil, p-fluorfenil, m-metoksifenil, p-metoksifenil, fenetil, benzil, m-hidroksibenzil, p-hidroksibenzil, p-nitrobenzil, m-trifluormetilfenil, p-(CH3)2NCH2CH2CH2O-benzil, p-(CH3)3COC(O)CH2O-benzil; p-(HOOCCH2O)-benzil, 2-aminopirid-6-il, p-(N-morfolino-CH2CH2O)-benzil, -CH2CH2C(O)NH2, -CH2-imidazol-4-il, -CH2-(3-tetrahidrofuranil), -CH2-tiofen-2-il, -CH2(1-metil)ciklopropil, -CH2-tiofen-3-il, tiofen-3-il, tiofen-2-il, -CH2-C(O)O-t-butil, -CH2-C(CH3)3, -CH2CH(CH2CH3)2, -2-metilciklopentil, -cikloheks-2-enil, -CH[CH(CH3)2]COOCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2C(CH3)=CH2, -CH2CH=CHCH3 (cis i trans), -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH(O-t-butil)CH3, -CH2OCH3, -{CH2)4NH-Boc, -(CH2)4NH2, -CH2-piridil (npr. 2-piridil, 3-piridil i 4-piridil), piridil (2-piridil, 3-piridil i 4-piridil), -CH2-naftil (npr. 1-naftil i 2-naftil), -CH2-(N-morfolino), p-(N-morfolino-CH2CH2O)-benzil, benzo[b]tiofen-2-il, 5-klorbenzo[b]tiofen-2-il, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il, benzo[b]tiofen-3-il, 5-klorbenzo[b]tiofen-3-il, benzo[b]tiofen-5-il, 6-metoksinaft-2-il, -CH2CH2SCH3, tien-2-il, tien-3-il i slični.

U formuli II, poželjne [image] skupine su nadalje karakterizirane sljedećim strukturama:

[image]

gdje je Y” heteroatom koji može biti kisik, sumpor i >NR8 gdje R8 kao što je gore definirano i A’, zajedno s –Y”-C=N-, sačinjava heterocikličku skupinu koja je proizvoljno združena sačinjavajući dvo- ili višestruko združeni prstenasti sustav (poželjno ne više od 5 združenih prstena) s jednom ili više prstenastih struktura koje su odabrane iz skupa kojega sačinjavaju cikloalkil, cikloalkenil, heterociklički spoj, arilna i heteroarilna skupina gdje je, opet, svaka prstenasta struktura proizvoljno supstituirana s 1 do 4 supstituenta koji su odabrani iz skupa kojega sačinjavaju hidroksil, halo, alkoksi, supstituirani alkoksi, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, nitro, cijano, karboksil, karboksilni esteri, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, amino, N-alkilamino, N,N-dialkilamino, N-supstituirani alkilamino, N-alkil N-supstituirani alkilamino, N,N-disupstituirani alkilamino, aril, heteroaril, heterociklički spoj, -NHC(O)R10, -NHSO2R10, -C(O)NH2, -C(O)NHR10, -C(O)NR10R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NHR10 i -S(O)2NR10R10 gdje je svaki R10 neovisno odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil ili aril.

Poželjne heterocikličke strukture uključuju, primjerice, 3-metil, 1,2,4-oksadiazol-5-il, tiazolin-2-il, 3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il, 3-(metoksi-benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il i slične.

Poželjni spojevi formule II uključuju sljedeće:

(S)-5-[1-N -[N-(3,5-difluorfenilacetil)-L-alaninil]amino]etil-3-etil-1,2,4-oksadiazol

(S)-5-[1-N-[N-(3,5-difluorfenilacetil)-L-alaninil]amino-2-feniletil]-3-metil-1,2,4-oksadiazol

2-[1-N-[N-(3,5-difluorfenilacetil)-L-alaninil]amino-1-fenil]metil-2-tiazolin

(S)-5-[1-N-[N-(3,5-difluorfenilacetil)-L-alaninil]amino-1-fenil]metil-3-metil-1,2,4-oksadiazol

(S)-5-[1-N-[N-(3,5-difluorfenilacetil)-L-alaninil]amino-1-fenil]metil-3-fenil-1,2,4-oksadiazol

(S)-5-[1-N-[N-(3,5-difluorfenilacetil)-L-alaninil]amino-1-fenil]metil-3-(4-metoksifenilmetil)-1,2,4-oksadiazol.

U drugoj poželjnoj realizaciji, spojevi formule I su nadalje karakterizirani donje navedenim formulama III i IV:

[image]

i

[image]

gdje su R1, R2, R4, R6, W, X, Y, Z, m i p gore definirani. U gore navedenim formulama III i IV, gdje je m jedan, Z je poželjno -CX’X”C(O)- gdje je X” poželjno vodik, X’ je poželjno vodik ili fluor i gdje X’ i X” stvaraju okso skupinu.

U gore navedenim formulama III i IV, poželjne R1 nesupstituirane arilne skupine uključuju, primjerice, fenil, 1-naftil, 2-naftil i slične.

Poželjne R1 supstituirane arilne skupine u formulama III i IV uključuju, primjerice, monosupstituirane fenile (poželjno 3 ili 5 supstituenata); disupstituirane fenile (poželjno 3,5 supstituente); te trisupstituirane fenile (poželjno 3,4,5 supstituente). Poželjno, supstituirane fenilne skupine nemaju više od 3 supstituenta.

Primjeri poželjnih R1 fenila koji su poželjni u formulama III i IV uključuju, primjerice, 2-klorfenil, 2-fluorfenil, 2-bromfenil, 2-hidroksifenil, 2-nitrofenil, 2-metilfenil, 2-metoksifenil, 2-fenoksifenil, 2-trifluormetilfenil, 4-fluorfenil, 4-klorfenil, 4-bromfenil, 4-nitrofenil, 4-metilfenil, 4-hidroksifenil, 4-metoksifenil, 4-etoksifenil, 4-butoksifenil, 4-iso-propilfenil, 4-fenoksifenil, 4-trifluormetilfenil, 4-hidroksimetilfenil, 3-metoksifenil, 3-hidroksifenil, 3-nitrofenil, 3-fluorfenil, 3-klorfenil, 3-bromfenil, 3-fenoksifenil, 3-tiometoksifenil, 3-metilfenil, 3-trifluormetilfenil, 2,3-diklorfenil, 2,3-difluorfenil, 2,4-diklorfenil, 2,5-dimetoksifenil, 3,4-diklorfenil, 3,4-difluorfenil, 3,4-metilendioksifenil, 3,4-dimetoksifenil, 3,5-difluorfenil, 3,5-diklorfenil, 3,5-di(trifluormetil)fenil, 3,5-dimetoksifenil, 2,4-diklorfenil, 2,4-difluorfenil, 2,6-difluorfenil, 3,4,5-trifluorfenil, 3,4,5-trimetoksifenil, 3,4,5-tri-(trifluormetil)fenil, 2.4,6-trifluorfenil, 2,4,6-trimetilfenil, 2,4,6-tri-(trifluormetil)fenil, 2,3,5-trifluorfenil, 2,4,5-trifluorfenil, 2,5-difluorfenil, 2-fluor-3-trifluormetilfenil, 4-fluor-2-trifluormetilfenil, 2-fluor-4-trifluormetilfenil, 4-benziloksifenil, 2-klor-6-fluorfenil, 2-fluor-6-klorfenil, 2,3,4,5,6-pentafluorfenil, 2,5-dimetilfenil, 4-fenilfenil i 2-fluor-3-trifluormetilfenil.

Poželjne Rl alkarilne skupine u formulama III i IV uključuju, na primjer, benzil, 2-feniletil, 3-fenil-n-propil i slično.

Poželjan R1 alkil, supstituirani alkil, alkenil, cikloalkilne i cikloalkenilne skupine u formulama III i IV uključuju, primjerice, iso-propil, n-propil, n-butil, iso-butil, sec-butil, t-butil, -CH2CH= CH2, - CH2CH =CH(CH2)4CH3, ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, ciklopentil, cikloheks-1-enil, -CH2-ciklopropil, -CH2-ciklobutil, -CH2-cikloheksil, -CH2-ciklopentil, -CH2CH2-ciklopropil, -CH2CH2-ciklobutil, -CH2CH2-cikloheksil, -CH2CH2-ciklopentil i slično.

Poželjni R1 heteroarili i supstituirani heteroarili u formulama III i IV uključuju, na primjer, pirid-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, fluorpiridile (uključujući 5-fluorpirid-3-il), klorpiridile (uključujući 5klorpirid-3-il), tiofen-2-il, tiofen-3-il, benzotiazol-4-il, 2-fenilbenzoksazol-5-il, furan-2-il, benzofuran-2-il, tionaften-2-il, 2-klortiofen-5-il, 3-metilisoksazol-5-il, 2-(tiofenil)tiofen-5-il, 6-metoksitionaften-2-il, 3-fenil-1,2,4-tiooksadiazol-5-il, 2-feniloksazol-4-il i slično.

Poželjno, u formulama III i IV, R2 je odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj. Posebice poželjni R2 supstituenti uključuju, primjerice, metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, iso-butil, sec-butil, fenil, benzil, cikloheksil, ciklopentil, cikloheptil, -CH2CH2SCH3 i slično. Kao što je niže navedeno, R2 (kao i R6) su poželjno bočni lanci L-aminokiselina.

Poželjni R6 supstituenti u formulama III i IV uključuju, primjerice, vodik, metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, iso-butil, sec-butil, tert-butil, -CH2CH(CH2CH2)2, 2-metil-n-butil, 6-fluor-n-heksil, fenil, benzil, cikloheksil, ciklopentil, cikloheptil, alil, iso-but-2-enil, 3-metilpentil, -CH2-ciklopropil, -CH2-cikloheksil, -CH2CH2-ciklopropil, -CH2CH2-cikloheksil, -CH2-indol-3-il, p-(fenil)fenil, o-fluorfenil, m-fluorfenil, p-fluorfenil, m-metoksifenil, p-metoksifenil, fenetil, benzil, m-hidroksibenzil, p-hidroksibenzil, p-nitrobenzil, m-trifluormetilfenil, p-(CH3)2NCH2CH2CH2O-benzil, p-(CH3)3COC(O)CH2O-benzil, p-(HOOCCH2O)-benzil, 2-aminopirid-6-il, p-(N-morfolino-CH2CH2O)-benzil, -CH2CH2C(O)NH2, -CH2-imidazol-4-il, -CH2-(3-tetrahidrofuranil), -CH2-tiofen-2-il, -CH2-(1-metil)ciklopropil, -CH2-tiofen-3-il, tiofen-3-il, tiofen-2-il, -CH2-C(O)O-t-butil, -CH2-C(CH3)3, -CH2CH(CH2CH3)2, -2-metilciklopentil, -cikloheks-2-enil, -CH[CH(CH3)2)COOCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2C(CH3)=CH2, -CH2CH=CHCH3 (cis i trans), -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH(O-t-butil)CH3, -CH2OCH3, -(CH2)4NH-Boc, -(CH2)4NH2, -CH2-piridil (npr. 2-piridil, 3-piridil i 4-piridil), piridil (2-piridil, 3-piridil i 4-piridil), -CH2-naftil (npr. 1-naftil i 2-naftil), -CH2-(N-morfolino), p-(N-morfolino-CH2CH2O)-benzil, benzo[b]tiofen-2-il, 5-klorbenzo[b]tiofen-2-il, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il, benzo[b]tiofen-3-il, 5-klorbenzo[b]tiofen-3-il, benzo[b)tiofen-5-il, 6-metoksinaft-2-il, -CH2CH2SCH3, tien-2-il, tien-3-il i slični.

Poželjan Y u formuli III ili IV je hidroksi, alkoksi, supstituirani alkoksi i –NR’R” gdje su R’ i R” kao što je gore definirano. Poželjne alkoksi i supstituirane alkoksi skupine uključuju metoksi, etoksi, n-propoksi, iso-propoksi, n-butoksi, iso-butoksi, t-butoksi, neo-pentoksi, benziloksi, 2-feniletoksi, 3-fenil-n-propoksi, 3-jod-n-propoksi, 4-brom-n-butoksi i slične.

Poželjne –NR’R” skupine uključuju, na primjer, amino (-NH2), -NH(iso-butil), -NH(sec-butil), N-metilamino, N,N-dimetilamino, N-benzilamino, N-morfolino, azetidino, N-tiomorfolino, N-piperidinil, N-heksametilenimino, N-heptametilen-imino, N-pirolidinil, -NH-metalil, -NHCH2-(furan-2-il), -NHCH2-ciklopropil, -NH(t-butil), -NH(p-metilfenil), -NHOCH3, -NHCH2(p-fluorfenil), -NHCH2CH2OCH3, -NH-cikloheksil, -NHCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2C(CH3)3, -NHCH2-(pirid-2-il), -NHCH2-(pirid-3-il), -NHCH2-(pirid-4-il), N-tiazolindinil, -N(CH2CH2CH3)2, -NHOH, -NH(p-NO2-φ), -NHCH2(p-NO2-φ), -NHCH2(m-NO2-φ), -N(CH3)OCH3, -N(CH3)CH2-φ, -NHCH2-(3,5-difluorfenil), -NHCH2CH2F, -NHCH2(p-CH3O-φ), -NHCH2(m-CH3O-φ), -NHCH2(p-CF3-φ), -N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2φ, -NHCH(CH3)φ, -NHCH2-(p-F-φ), -N(CH3)CH2CH2N(CH3)φ, -NHCH2-(tetrahidrofuran-2-il) i slične.

Daljnja poželjna Y skupina je alkilna skupina kao što je -CH2CH2CH(CH3)2 i slične.

Poželjne heterocikličke strukture definirane s W i X uključuju, na primjer, 4,5-dihidrotiazole, 3,4-dihidro-1,3-isodiazole, 3,4-dihidro-3-N-t-butoksi-3-isodiazole, 4,5-dihidrooksazole i slične.

Poželjni spojevi formule III i IV obuhvaćaju sljedeće:

(S)-2-[1-(3,5-difluorfenilacetamido)etil]-4-etoksikarbonil-2-tiazolin

1-tert-butoksikarbonil-2-[1-(N-karbobenziloksi)aminoetil]-4-metoksikarbonil-4-fenilmetil-2-imidazolin

1-tert-butoksikarbonil-2-[1-(3,5-difluorfenilacetamido)etil]-4-metoksikarbonil-4-fenilmetil-2-imidazolin

2-[1-(3,5-difluorfenilacetamido)etil]-4-metoksikarbonil-4-fenilmetil-2-imidazolin

2-[1-(3,5-difluorfenilacetamido)etil]-4-metoksikarbonil-4-fenil-2-imidazolin

2-[1-(3,5-difluorfenilacetamido)-1-fenil]metil-4-etoksikarbonil-2-tiazolin

1-tert-butoksikarbonil-2-[1-(N-karbobenziloksi)aminoetil]-4-metoksikarbonil-4-fenil-2-imidazolin

2-[(S)-1-(3,5-dikloranilino)etil]-(S)-4-metoksikarbonil-2-oksazolidin

(S)-2-[1-(3,5-difluorfenilacetamido)etil]-5(R,S)-etoksikarbonil-2-oksazolin

2-[1-(3,5-difluorfenilacetamido)-1-fenil]metil-4-metoksikarbonil-2-tiazolin

[1-(N-karbobenziloksi)aminoetil]-4-metoksikarbonil-4-fenil-2-imidazolin

U drugoj poželjnoj realizaciji, spojevi formule I su nadalje karakterizirani dolje navedenom formulom V i VI:

[image]

i

[image]

gdje su R1, R4, R6, T', X’, X”, W, X, i Y kao šro je gore definirano. U gore navedenim formulama V i VI, kada je m jednak jedan, Z je poželjno -CX’X”C(O)- gdje je X poželjno vodik, X’ je poželjno vodik ili fluor ili gdje X’ i X” sačinjavaju okso skupinu.

U gore navedenim formulama V i VI, poželjne R1 nesupstituirane arilne skupine uključuju, na primjer, fenil, 1-naftil, 2-naftil i slične.

Poželjne R1 supstituirane arilne skupine u formulama VI i VI uključuju, primjerice, monosupstituirane fenile (poželjno 3 ili 5 supstituenati); disupstituirane fenile (poželjno 3,5 supstituenti); te trisupstituirane fenile (poželjno 3,4,5 supstituenti). Poželjno, supstituirane fenilne skupine nemaju više od 3 supstituenta.

Primjeri supstituiranih R1 fenila u formulama UV i VI uključuju, primjerice, 2-klorfenil, 2-fluorfenil, 2-bromfenil, 2-hidroksifenil, 2-nitrofenil, 2-metilfenil, 2-metoksifenil, 2-fenoksifenil, 2-trifluormetilfenil, 4-fluorfenil, 4-klorfenil, 4-bromfenil, 4-nitrofenil, 4-metilfenil, 4-hidroksifenil, 4-metoksifenil, 4-etoksifenil, 4-butoksifenil, 4-iso-propilfenil, 4-fenoksifenil, 4-trifluormetilfenil, 4-hidroksimetilfenil, 3-metoksifenil, 3-hidroksifenil, 3-nitrofenil, 3-fluorfenil, 3-klorfenil, 3-bromfenil, 3-fenoksifenil, 3-tiometoksifenil, 3-metilfenil, 3-trifluormetilfenil, 2,3-diklorfenil, 2,3-difluorfenil, 2,4-diklorfenil, 2,5-dimetoksifenil, 3,4-diklorfenil, 3,4-difluorfenil, 3,4-metilendioksifenil, 3,4-dimetoksifenil, 3,5-difluorfenil, 3,5-diklorfenil, 3,5-di(trifluormetil)fenil, 3,5-dimetoksifenil, 2,4-diklorfenil, 2,4-difluorfenil, 2,6-difluorfenil, 3,4,5-trifluorfenil, 3,4,5-trimetoksifenil, 3,4,5-tri-(trifluormetil)fenil, 2,4,6-trifluorfenil, 2,4,6-trimetilfenil, 2,4,6-tri-(trifluormetil)fenil, 2,3,5-trifluorfenil, 2,4,5-trifluorfenil, 2,5-difluorfenil, 2-fluor-3-trifluormetilfenil, 4-fluor-2-trifluormetilfenil, 2-fluor-4-trifluormetilfenil, 4-benziloksifenil, 2-klor-6-fluorfenil, 2-fluor-6-klorfenil, 2,3,4,5,6-pentafluorfenil, 2,5-dimetilfenil, 4-fenilfenil i 2-fluor-3-trifluormetilfenil.

Poželjne R1 alkarilne skupine u formulama III i IV uključuju, naprimjer, benzil, 2-feniletil, 3-fenil-n-propil i slično.

Poželjan R1 alkil, supstituirani alkil, alkenil, cikloalkilne i cikloalkenilne skupine u formulama III i IV uključuju, primjerice, iso-propil, n-propil, n-butil, iso-butil, sec-butil, t-butil, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CH(CH2)4CH3, ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, ciklopentil, cikloheks-1-enil, -CH2-ciklopropil, -CH2-ciklobutil, -CH2-cikloheksil, -CH2-ciklopentil, -CH2CH2-ciklopropil, -CH2CH2-ciklobutil, -CH2CH2-cikloheksil, -CH2CH2-ciklopentil i slično.

Poželjni R1 heteroarili i supstituirani heteroarili u formulama III i IV uključuju, na primjer, pirid-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, fluorpiridile (uključujući 5-fluorpirid-3-il), klorpiridile (uključujući 5-klorpirid-3-il), tiofen-2-il, tiofen-3-il, benzotiazol-4-il, 2-fenilbenzoksazol-5-il, furan-2-il, benzofuran-2-il, tionaften-2-il, 2-klortiofen-5-il, 3-metilisoksazol-5-il, 2-(tiofenil)tiofen-5-il, 6-metoksitionaften-2-il, 3-fenil-1,2,4-tiooksadiazol-5-il, 2-feniloksazol-4-il i slično.

Poželjni R4 supstituenti u formuli III i IV uključuju, naprimjer, vodik, metil, fenil, benzil i slične.

Poželjan Y u formulama V ili VI je hidroksi, alkoksi, supstituirani alkoksi i –NR’R” gdje su R’ i R” kao što je gore definirano. Poželjne alkoksi i supstituirane alkoksi skupine uključuju metoksi, etoksi, n-propoksi, iso-propoksi, n-butoksi, iso-butoksi, t-butoksi, neo-pentoksi, benziloksi, 2-feniletoksi, 3-fenil-n-propoksi, 3-jod-n-propoksi, 4-brom-n-butoksi i slične.

Daljnja poželjna Y skupina je alkilna skupina kao što je –CH2CH2CH(CH3)2 i slične.

Poželjne heterocikličke strukture definirane s W i X uključuju, primjerice, 4-metiltiazolin-4-il.

Poželjni spojevi formule V i VI uključuju sljedeće:

(4R)-4-[N-(1S)-(1-metoksikarbonil-1-fenil)metil]karbamoil-2-(3,5-difluorfenilmetil)-4-metil-2-tiazolin

4-[N-(S)-(1-metoksikarbonil-1-fenil)metil]karbamoil-2-(3,5-difluorfenilmetil)-2-tiazolin

4-[N-(S)-(1-metoksikarbonil-1-fenil)metil]karbamoil-2-(3,5-difluorfenilmetil)-4-metil-2-imidazolin.

Također poželjan spoj ovog izuma uključuje laktame i srodne spojeve formule VII i VIII

[image]

i

[image]

gdje su R1, R4, R6, T’, X’, X”, W i X gore definirani.

W', zajedno s -C(H)sC(=U)-, stvara cikloalkil, cikloalkenil, heterociklički spoj, supstituirani cikloalkil ili supstituiranu cikloalkenilnu skupinu gdje svaki od navedenih cikloalkila, cikloalkenila, heterocikličkih spojeva, supstituiranog cikloalkila ili supstituirane cikloalkenilne skupine proizvoljno združene da čine bi- ili višestruko združeni prstenasti sustav (poželjno ne više od 5 združenih prstena) s jednom ili više prstenastih struktura koje su odabrane iz skupa kojega sačinjavaju cikloalkil, cikloalkenil, heterociklički spoj, aril i heteroarilna skupina gdje, opet, svaka od prstenastih struktura je proizvoljno supstituirana s 1 do 4 supstituenta koji su odabrani iz skupa kojega sačinjavaju hidroksil, halo, alkoksi, supstituirani alkoksi, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, aril, heteroaril, heterociklički spoj, nitro, ciano, karboksil, karboksilni esteri, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, amino, N=alkilamino, N,N-dialkilamino, N-supstituirani alkilamino, N-alkil N-supstituirani alkilamino, N,N-disupstituirani alkilamino, -NHC(O)R10, -NHSO2R10, -C(O)NH2, -C(O)NHR10, -C(O)NR10R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NHR10 i -S(O)2NR10R10 gdje je svaki R10 neovisno odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil ili aril;

U je odabran iz skupa kojega sačinjavaju okso (=O), tiookso (=S), hidroksil (-H, -OH), tiol (H,-SH) i hidro (H,H);

s je cijeli broj jednak 0 ili 1; i

t je cijeli broj jednak 0 ili 1.

U gore navedenim formulama VII i VIII, X” je poželjno vodik, X’ je poželjno vodik ili fluor ili X’ i X” čine okso skupinu, a T' je poželjno kovalentna veza koja povezuje R' sa -CX’X”-.

U gore navedenim formulama VII i VIII, poželjne R1 nesupstituirane arilne skupine uključuju, primjerice, fenil, 1-naftil, 2-naftil i slične.

Poželjne R1 supstituirane arilne skupine u formulama VII i VIII uključuju, primjerice, monosupstituirane fenile (poželjno 3 ili 5 supstituenata); disupstituirane fenile (poželjno 3,5 supstituente); te trisupstituirane fenile (poželjno 3,4,5 supstituente). Poželjno, supstituirane fenilne skupine nemaju više od 3 supstituenta.

Primjeri supstituiranih R1 fenila poželjnih u formulama VII i VIII uključuju 2-klorfenil, 2-fluorfenil, 2-bromfenil, 2-hidroksifenil, 2-nitrofenil, 2-metilfenil, 2-metoksifenil, 2-fenoksifenil, 2-trifluormetilfenil, 4-fluorfenil, 4-klorfenil, 4-bromfenil, 4-nitrofenil, 4-metilfenil, 4-hidroksifenil, 4-metoksifenil, 4-etoksifenil, 4-butoksifenil, 4-iso-propilfenil, 4-fenoksifenil, 4-trifluormetilfenil, 4-hidroksimetilfenil, 3-metoksifenil, 3-hidroksifenil, 3-nitrofenil, 3-fluorfenil, 3-klorfenil, 3-bromfenil, 3-fenoksifenil, 3-tiometoksifenil, 3-metilfenil, 3-trifluormetilfenil, 2,3-diklorfenil, 2,3-difluorfenil, 2,4-diklorfenil, 2,5-dimetoksifenil, 3,4-diklorfenil, 3,4-difluorfenil, 3,4-metilendioksifenil, 3,4-dimetoksifenil, 3,5-difluorfenil, 3,5-diklorfenil, 3,5-di(trifluormetil)fenil, 3,5-dimetoksifenil, 2,4-diklorfenil, 2,4-difluorfenil, 2,6-difluorfenil, 3,4,5-trifluorfenil, 3,4,5-trimetoksifenil, 3,4,5-tri-(trifluormetil)fenil, 2,4,6-trifluorfenil, 2,4,6-trimetilfenil, 2,4,6-tri-(trifluormetil)fenil, 2,3,5-trifluorfenil, 2,4,5-trifluorfenil, 2,5-difluorfenil, 2-fluor-3-trifluormetilfenil, 4-fluor-2-trifluormetilfenil, 2-fluor-4-trifluormetilfenil, 4-benziloksifenil, 2-klor-6-fluorfenil, 2-fluor-6-klorfenil, 2,3,4,5,6-pentafluorfenil, 2,5-dimetilfenil, 4-fenilfenil i 2-fluor-3-trifluormetilfenil.

Poželjne R1 alkarilne skupine u formulama VII i VIII uključuju, na primjer, benzil, 2-feniletil, 3-fenil-n-propil i slično.

Poželjan R1 alkil, supstituirani alkil, alkenil, cikloalkilne i cikloalkenilne skupine u formulama VII i VIII uključuju, primjerice, iso-propil, n-propil, n-butil, iso-butil, sec-butil, t-butil, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CH(CH2)4CH3, ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, ciklopentil, cikloheks-1-enil, -CH2-ciklopropil, -CH2-ciklobutil, -CH2-cikloheksil, -CH2-ciklopentil, -CH2CH2-ciklopropil, -CH2CH2-ciklobutil, -CH2CH2-cikloheksil, -CH2CH2-ciklopentil i slično.

Poželjni R1 heteroarili i supstituirani heteroarili u formulama VII i VIII uključuju, na primjer, pirid-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, fluorpiridile (uključujući 5-fluorpirid-3-il), klorpiridile (uključujući 5klorpirid-3-il), tiofen-2-il, tiofen-3-il, benzotiazol-4-il, 2-fenilbenzoksazol-5-il, furan-2-il, benzofuran-2-il, tionaften-2-il, 2-klortiofen-5-il, 3-metilisoksazol-5-il, 2-(tiofenil)tiofen-5-il, 6-metoksitionaften-2-il, 3-fenil-1,2,4-tiooksadiazol-5-il, 2-feniloksazol-4-il i slično.

Poželjni R4 supstituenti u formuli VII i VIII uključuju, na primjer, vodik, metil, fenil, benzil i slične.

Poželjni R6 supstituenti u formulama VII i VIII uključuju, primjerice, vodik, metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, iso-butil, sec-butil, tert-butil,tert-butil, -CH2CH(CH2CH2)2, 2-metil-n-butil, 6-fluor-n-heksil, fenil, benzil, cikloheksil, ciklopentil, cikloheptil, alil, iso-but-2-enil, 3-metilpentil, -CH2-ciklopropil, -CH2-cikloheksil, -CH2CH2-ciklopropil, -CH2CH2-cikloheksil, -CH2-indol-3-il, p-(fenil)fenil, o-fluorfenil, m-fluorfenil, p-fluorfenil, m-metoksifenil, p-metoksifenil, fenetil, benzil, m-hidroksibenzil, p-hidroksibenzil, p-nitrobenzil, m-trifluormetilfenil, p-(CH3)2NCH2CH2CH2O-benzil, p-(CH3)3COC(O)CH2O-benzil, p-(HOOCCH2O)-benzil, -aminopirid-6-il, p-(N-morfolino-CH2CH2O)-benzil, -CH2CH2C(O)NH2, -CH2-imidazol-4-il, -CH2-(3-tetrahidrofuranil), -CH2-tiofen-2-il, -CH2-(1-metil)ciklopropil, -CH2-tiofen-3-il, tiofen-3-il, tiofen-2-il, -CH2-C(O)O-t-butil, -CH2-C(CH3)3, -CH2CH(CH2CH3)2, -2-metilciklopentil, -cikloheks-2-enil, -CH[CH(CH3)2)COOCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2C(CH3)=CH2, -CH2CH=CHCH3 (cis i trans), -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH(O-t-butil)CH3, -CH2OCH3, -(CH2)4NH-Boc, -(CH2)4NH2, -CH2-piridil (npr. 2-piridil, 3-piridil i 4-piridil), piridil (2-piridil, 3-piridil i 4-piridil), -CH2-naftil (npr. 1-naftil i 2-naftil), -CH2-(N-morfolino), p-(N-morfolino-CH2CH2O)-benzil, benzo[b]tiofen-2-il, 5-klorbenzo[b]tiofen-2-il, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il, benzo[b]tiofen-3-il, 5-klorbenzo[b]tiofen-3-il, benzo[b)tiofen-5-il, 6-metoksinaft-2-il, -CH2CH2SCH3, tien-2-il, tien-3-il i slični.

Poželjne cikličke skupine definirane s W i -C(H)sC(=U)- uključuju cikloalkil, lakton, laktam, benzazepinon, dibenzazepinon i benzodiazepinske skupine. U jednoj poželjnoj realizaciji, ciklička skupina definirana s W' i -C(H)SC(=U)-, čini cikloalkilnu skupinu sljedeće formule:

[image]

gdje je T” odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkilene i supstituirani alkilen.

Poželjna cikloalkilna skupina je opisana formulom:

[image]

gdje je svaki V neovisno odabran iz skupa kojega sačinjavaju hidroksi, acil, aciloksi, alkil, supstituirani alkil, alkoksi, supstituirani alkoksi, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, amino, aminoacil, alkaril, aril, ariloksi, karboksil, karboksilalkil, ciano, halo, nitro, heteroaril, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, trihalometil i slični; Ra je odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, alkoksi, supstituirani alkoksi, amino, karboksil, karboksil alkil, ciano, halo i slični; t je cijeli broj od 0 do 4; a w je cijeli broj od 0 do 3.

Poželjno t je cijeli broj od 0 do 2 i, poželjnije, to je cijeli broj jednak 0 ili 1.

U drugoj poželjnoj realizaciji, ciklička skupina definirana s W', zajedno s -C(H)sC(=U)- je prsten sljedeće formule:

[image]

ili

[image]

gdje je s nula ili jedan, T” odabran je iz skupa kojega sačinjavaju alkilen, supstituirani alkilen, alkenilen, supstituirani alkenilen, -(R13Z)qR13- i –ZR13- gdje je Z supstituent odabran iz skupa kojega sačinjavaju -O-, -S- i >NR12, svaki R12 je nevisno odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, supstituirani alkil, supstituirani alkenil, supstituirani alkinil, aril, heteroaril i heterociklički spoj, svaki R13 je neovisno alkilen, supstituirani alkilen, alkenilen i supstituirani alkenilen pod uvjetom kada je Z jednak -O- ili -S-, bilo kakvo nezasićenje u alkenilenu i supstituiranom alkenilenu ne uključuje sudjelovanje -O- ili -S-, a q je cijeli broj od 1 do 3.

Posebice poželjni alkohol ili tiol supstituirane skupine uključuju,

[image]

Druga poželjna realizacija cikličke skupine definirane s W’, zajedno s -C(H)sC(=U)-, je prsten sljedeće formule:

[image]

Posebice poželjni ciklički ketoni i tioketonske skupine uključuju:

U drugoj poželjnoj realizaciji, ciklička skupina definirana W', zajedno s -C(H)sC(=U)-, čini laktamski prsten sljedeće formule:

[image]

ili

[image]

Posebice poželjne laktonske i tiolaktonske skupine uključuju:

[image]

U drugoj poželjnoj realizaciji, ciklička skupina definirana s W' i -C(H)sC(=U)-, čini laktamski prsten sljedeće formule:

[image]

ili tiolaktamski prsten sljedeće formule:

[image]

Posebice poželjne laktamske ili tiolaktamske skupine uključuju:

[image]

gdje su A-B odabrani iz skupa kojega sačinjavaju alkilen, alkenilen, supstituirani alkilen, supstituirani alkenilen i -N=CH-; Q’ je kisik ili sumpor; gdje je svaki V neovisno odabran iz skupa kojega sačinjavaju hidroksi, acil, aciloksi, alkil, supstituirani alkil, alkoksi, supstituirani alkoksi, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, amino, aminoacil, alkaril, aril, ariloksi, karboksil, karboksilalkil, ciano, halo, nitro, heteroaril, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, trihalometil i slični; Ra je odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, alkoksi, supstituirani alkoksi,amino, karboksil, karboksil alkil, ciano, halo i slični; Rb je odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, acil, aril, heteroaril, heterociklički spoj i slično; Rc je odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, aril, heteroaril, heterociklički spoj, cikloalkil i supstituirani cikloalkil; t je cijeli broj od 0 do 4; t' je cijeli broj od 0 do 3; a w je cijeli broj od 0 do 3.

U drugoj poželjnoj realizaciji, ciklička skupina definirana s W’, zajedno s -C(H)sC(=U)-, čini prsten sljedeće formule:

[image]

Daljnja poželjna realizacija usmjerena je prema prstenastoj skupini koja je definirana s W, zajedno s -C(H)sC(=U)-, sljedeće formule:

[image]

Daljnji poželjni spoj ovog izuma uključuje laktame i srodne spojeve formula IX i X:

[image]

i

[image]

gdje su R1, R2, R4, Z, U, W, W’, X, m i s kao što je gore definirano.

Poželjni R1, R2, R4, Z, W i W’ su također kao što je gore definirano.

U jednom od svojih metodskih aspekata, ovaj izum usmjeren je prema metodi za inhibiranje otpuštanja β-amiloidnog peptida i/ili sinteze u stanici, a dotična metoda obuhvaća davanje takvoj stanici neke količine spoja ili smjese spojeva gore navedenih formula I, VII ili VIIII za inhibiranje staničnog otpuštanja i/ili sinteze β-amiloidnog peptida.

Budući je in vivo nastajanje β-amiloidnog peptida povezano s patogenezom AD 8,9, spojevi formula I, VII i VIII mogu se također koristiti u svezi s farmaceutskim kompozitima da se profilaktički i/ili terapeutski spriječi i/ili liječi AD. Sukladno tome, u drugom od svojih metodskih aspekata, ovaj izum je usmjeren prema profilaktičkoj metodi za sprječavanje pojave AD u bolesnika s rizikom razvijanja AD, a dotična metoda obuhvaća primjenu navedenom bolesniku farmaceutskog kompozita koji sadrži farmaceutski inertan nosač i učinkovitu količinu spoja ili smjese spojeva gore navedenih formula I, VII i VIII.

U daljnjem od svojih metodskih aspekata, ovaj izum usmjeren je prema terapeutskoj metodi za obradu bolesnika s AD da bi se spriječilo daljnje pogoršavanje stanja takvog bolesnika a dotična metoda obuhvaća davanje navedenom bolesniku farmaceutskog kompozita koji sadrži farmaceutski inertan nosač i učinkovitu količinu spoja ili smjese spojeva gore navedenih formula I, VII i VIII.

Ovaj izum također definira nove farmaceutske kompozite koji sadrže farmaceutski inertan nosač i spoj gore navedene formule I, VII ili VIII.

Nadalje, ova izum definira nove spojeve formule I, VII ili VIII.

Daljnji poželjni spojevi formule I navedeni su u sljedećim tablicama I-IV koje navode poželjne podskupove ovih struktura.

TABLICA I

[image]

TABLICA II

[image]

TABLICA III

[image]

TABLICA IV

[image]

Detaljan opis izuma

Kao što je prije navedeno, izum se odnosi na metode za inhibiranje otpuštanja i/ili sinteze β-amiloidnog peptida te, prema tome, ima primjenu u liječenju Alzheimerove bolesti. Međutim, prije nego se opiše ovaj izum s daljnjim pojedinostima, treba definirati sljedeće pojmove.

Definicije

Pojam “β-amiloidni peptid” odnosi se na 39-43 aminokiselinski peptid koji ima molekulsku masu od oko 4,2 kD, a homologan je proteinskom obliku kojega je opisao Glenner sa suradnicima1, uključujući mutacije i post-translacijske modifikacije normalnog β-amiloidnog peptida. U bilo kojem obliku, β-amiloidni peptid približno je 39-43 aminokiselinski fragment velikog membranskog glikoproteina, koji se navodi kao β-amiloidni prekursorski protein (APP). Njegova 43-aminokiselinska sekvencija je:

[image]

ili sekvencija koja je posve homologna ovoj.

Pojam “alkil” odnosi se na monovalentne alkilne skupine koje poželjno imaju od 1 do 10 ugljikovih atoma i poželjnije 1 do 6 ugljikovih atoma. Pojam se može predstaviti skupinama kao što su metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, n-heksil i sličnima.

Pojam “supstituirani alkil” odnosi se na alkilnu skupinu, poželjno od 1 do 10 ugljikovih atoma, koja ima od 1 do 3 supstituenta koji su odabrani iz skupine koja se sastoji iz alkoksi, supstituiranog alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, heterocikliloksi, acil, acilamino, amino, aminoacil, aminokarboksi estera, cijano, cikloalkil, halogena, hidroksil, karboksil, karboksilalkil, oksiacil, oksiacilamino, tiol, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, aril, heteroaril, heterocikličkih, nitro, mono- i di-alkilamino, mono- i do-(supstituirani alkil)amino, mono- i di-arilamino, mono- i di-heteroarilamino, mono- i di-heterociklički amino, asimetrični disupstituirani amini koji imaju različite supstituente koji su odabrani između alkila, supstituiranog alkila, arila, heteroarila i heterocikličkih spojeva.

Pojam “alkilen” odnosi se na divalentne alkilenske skupine koje poželjno imaju od 1 do 10 ugljikovih atoma i poželjnije od 1 do 6 ugljikovih atoma. Pojam je predstavljen skupinama kao što su metil (-CH2-), etilen (-CH2CH2-) i propilenski izomeri (npr. –CH2CH2CH2- i –CH(CH3)CH2-) i sličnima.

Pojam “alkaril” odnosi se na –alkilen-arilne skupine koje imaju poželjno od 1 do 10 ugljikovih atoma u alkilenskom dijelu i od 6 do 10 ugljikovih atoma u arilnom dijelu. Takve alkarilne skupine predstavljene su benzilom, fenetilom i sličnima.

Pojam “alkoksi” odnosi se na skupinu “alkil-O-“. Poželjne alkoksi skupine uključuju, primjerice, metoksi, etoksi, n-propoksi, izo-propoksi, n-butoksi, tert-butoksi, sec-butoksi, n-pentoksi, n-heksoksi, 1,2-dimetilbutoksi i slične.

Pojam “supstituirani alkoksi” odnosi se na skupinu “supstituirani alkil-O-“ gdje je supstituirani alkil gore definiran.

Pojam “alkenil” odnosi se na alkenilne skupine koje imaju od 2 do 10 ugljikovih atoma i poželjnije od 2 do 6 ugljikovih atoma i imaju bar 1 i poželjno od 1-2 mjesta alkenilnog nezasićenja. Poželjne alkenilne skupine uključuju etenil (-CH=CH2), n-propenil (-CH2CH=CH2), izo-propenil (-C(CH3)=CH2), but-2-enil (-CH2CH=CHCH3) i slične.

Pojam “supstituirani alkenil” odnosi se na alkenilnu skupinu kao što je gore definirano koja ima 1 do 3 supstituenta koji su odabrani iz skupa kojega sačinjavaju alkoksi, supstituirani alkoksi, acil, acilamino, amino, aminoacil, aminokarboksilni esteri, cijano, halogen, hidroksil, karboksil, karboksialkil, cikloalkil, oksiacil, oksiacilamino, tiol, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, aril, heteroaril, heterociklički spoj, nitro, te mono- i di-alkilamino, mono- i do-(supstituirani alkil)amino, mono- i di-arilamino, mono- i di-heteroarilamino, mono- i di-heterociklički amino, asimetrični disupstituirani amini koji imaju različite supstituente koji su odabrani između alkila, supstituiranog alkila, arila, heteroarila i heterocikličkih spojeva.

Pojam "alkenilen" odnosi se na dvovalentne alkenilenske skupine koje poželjno imaju od 2 do 8 ugljikovih atoma i poželjnije od 2 do 6 ugljikovih atoma. Pojam se može ilustrirati skupinama kao što su etenilen (-CH=CH-), propenilen izomeri (npr. -CH2CH=CH- i -C(CH3)=CH-) i sličnima.

"Supstituirani alkenilen" odnosi se na alkenilensku skupinu, poželjno od 2 do 8 ugljikovih atoma, koja ima od 1 do 3 supstituenta koji su odabrani iz skupa kojega sačinjavaju alkoksi, supstituirani alkoksi, acil, acilamino, aciloksi, amino, aminoacil, aminoaciloksi, cijano, halogen, hidroksil, karboksil, karboksilalkil, tiol, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, aril, heteroaril, heterociklički spoj, nitro, te mono- i di-alkilamino, mono- i di-(supstituirani alkil)amino, mono- i di-arilamino, mono- i di-heteroarilamino, mono i di-heterociklički spoj amino, te asimetrični di-supstituirani amini koji imaju različite supstituente koji su odabrani između skupina: alkil, supstituirani alkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj. Nadalje, takve supstituirane alkilenske skupine uključuju one gdje su 2 supstituenta na alkilenskoj skupini sjedinjena te tvore jedan ili više cikloalkila, aril, heterociklički spoj ili heteroarilnu skupinu koje su sjedinjene s alkilenskom skupinom.

Pojam “alkinil” odnosi se na alkinilne skupine koje poželjno imaju od 2 do 10 ugljikovih atoma i poželjnije od 2 do 6 ugljikovih atoma i imaju bar 1 i poželjno od 1-2 mjesta alkinilnog nezasićenja. Poželjne alkinilne skupine uključuju etinil (-CH≡CH2), propargil (-CH2C≡CH) i slične.

Pojam “supstituirani alkinil” odnosi se na alkinilnu skupinu kao što je gore definirano koja ima 1 do 3 supstituenta koji su odabrani iz skupa kojega sačinjavaju alkoksi, supstituirani alkoksi, acil, acilamino, amino, aminoacil, aminokarboksilni esteri, cijano, halogen, hidroksil, karboksil, karboksialkil, cikloalkil, oksiacil, oksiacilamino, tiol, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, aril, heteroaril, heterociklički spoj, nitro, te mono- i di-alkilamino, mono- i do-(supstituirani alkil)amino, mono- i di-arilamino, mono- i di-heteroarilamino, mono- i di-heterociklički amino, asimetrični disupstituirani amini koji imaju različite supstituente koji su odabrani između alkila, supstituiranog alkila, arila, heteroarila i heterocikličkih spojeva.

Pojam “acilamino” odnosi se na skupinu –C(O)NRR gdje je svaki R neovisno vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj i gdje je svaki alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj kao što je ovdje definirano.

Pojam “aminoacil” odnosi se na skupinu –NRC(O)R gdje je svaki R neovisno vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i hetrrociklički spoj i gdje je svaki alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj kao što je ovdje definirano.

Pojam "oksiacil" odnosi se na skupine -OC(O)-alkil, -OC(O)-aril, -C(O)O-heteroaril- i -C(O)O-heterociklički spoj, gdje su alkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj kao što je ovdje definirano.

Pojam "oksiacilamino" odnosi se na skupine -OC(O)NR-alkil, -OC(O)NR-supstituirani alkil, -OC(O)NR-aril, -OC(O)NR-heteroaril- i -OC(O)NR-heterociklički spoj, gdje je R vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj, a svaki alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj su ovdje definirani.

Pojam "aminokarboksilni esteri" odnosi se na skupine -NRC(O)O-alkil, -NRC(O)O-supstituirani alkil, -NRC(O)O-aril, -NRC(O)O-heteroaril i -NRC(O)O-heterociklički spoj, gdje je R vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj, a svaki alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj su ovdje definirani.

Pojam “aril” odnosi se na nezasićenu aromatsku karbocikličku skupinu od 6 do 14 ugljikovih atoma koja ima jedan prsten (npr. fenil) ili višestruke kondenzirane prstene (npr. naftil ili antril). Poželjni arili uključuju fenil, naftil i slično.

Dok ne postoji ograničenje definicijom arilnog supstituenta, takva arilna skupina može biti proizvoljno supstituirana s 1 do 5 i poželjno 1 do 3 supstituenta koji su odabrani iz skupa kojega sačinjavaju hidroksi, biotinamidil, acil, alkil, alkoksi, alkenil, alkinil, supstituirani alkil, supstituirani alkoksi, supstituirani alkenil, supstituirani alkinil, amino, aminoacil, aminokarboksi esteri, alkaril, aril, ariloksi, karboksil, karboksilalkil, acilamino, cijano, halo, nitro, heteroaril, heterociklički spoj, oksiacil, oksiacilamino, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, trihalometil, mono- i di-alkilamino, mono- i di-(supstituirani alkil)amino, mono- i di-arilamino, mono- i di-heteroarilamino, mono- i di-heterociklički amino, te nesimetrični disupstituirani amini koji imaju različite supstituente koji su odabrani između alkila, supstituiranog alkila, arila, heteroarila i heterocikličkog spoja, te slični. Poželjni supstituenti uključuju alkil, alkoksi, halo, cijano, nitro, trihalometil i tioalkoksi.

Pojam “ariloksi” odnosi se na skupinu aril-O- gdje je arilna skupina gore definirana uključujući proizvoljno supstituirane arilne skupine koje su također gore definirane.

Pojam “cikloalkil” odnosi se na prstenaste alkilne skupine od 3 do 10 ugljikovih atoma koje imaju jedan prsten ili višestruke kondenzirane prstene koji mogu biti proizvoljno supstituirani s 1 do 3 alkilne skupine. Takve cikloalkilne skupine uključuju, primjerice, strukture s jednim prstenom kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklooktil, 1-metilciklopropil, 2-metilciklopentil, 2-metilciklooktil i slične, ili strukture s više prstena kao što su adamantanil i slične.

Pojam "supstituirani cikloalkil" odnosi se na cikloalkilne skupine koje imaju od 1 do 5 (poželjno 1 do 3) supstituenata koji su odabrani iz skupa kojega sačinjavaju hidroksi, acil, aciloksi, alkil, supstituirani alkil, alkoksi, supstituirani alkoksi, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, amino, aminoacil, alkaril, aril, ariloksi, karboksil, karboksilalkil, cijano, halo, nitro, heteroaril, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, trihalometil i slični.

Pojam “cikloalkenil” odnosi se na prstenaste alkenilne skupine od 4 do 8 ugljikovih atoma koje imaju jedan prsten i bar jednu točku unutrašnjeg nezasićenja koja može biti proizvoljno supstituirana s 1 dio 3 alkilne skupine. Primjeri odgovarajućih cikloalkenilnih skupina uključuju, naprimjer, ciklobut-2-enil, ciklopent-3-enil, ciklookt-3-enil i slične.

Pojam "supstituirani cikloalkenil" odnosi se na cikloalkenilne skupine koje imaju od 1 do 5 supstituenata odabranih ih skupa kojega sačinjavaju hidroksi, acil, aciloksi, alkil, supstituirani alkil, alkoksi, supstituirani alkoksi, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, amino, aminoacil, alkaril, aril, ariloksi, karboksil, karboksilalkil, cijano, halo, nitro, heteroaril, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, trihalometil i slični.

Pojam “halo” ili “halogen” odnosi se na fluor, klor, brom i jod i poželjno je klor ili brom.

Pojam “heteroaril” odnosi se na monovalentnu aromatsku skupinu od 1 do 15 ugljikovih atoma i od 1 do 4 heteroatoma koji su odabrani između kisika, dušika ili sumpora unutar prstena.

Dok ne postoji ograničenje definicijom heteroarilnog supstituenta, takva heteroarilna skupina može biti proizvoljno supstituirana s 1 do 5 supstituenta koji su odabrani iz skupa kojega sačinjavaju alkil, alkoksi, alkenil, alkinil, supstituirani alkil, supstituirani alkoksi, supstituirani alkenil, supstituirani alkinil, amino, aminoacil, aminokarboksi esteri, alkaril, aril, ariloksi, karboksil, karboksilalkil, aminoacil, ciano, halo, nitro, heteroaril, heterociklički spoj, oksiacil, oksiacilamino, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, trihalometil, mono- i di-alkilamino, mono i di-(supstituirani alkil)amino, mono- i di-arilamino, mono- i diheteroarilamino, mono- i di-heterociklički spoj amino, te asimetrični di-supstituirani amini koji imaju različite supstituente koji su odabrani između alkila, supstituiranog alkila, arila, heteroarila i heterocikličkih spojeva, te slični. Poželjni supstituenti uključuju alkil, alkoksi, halo, ciano, nitro, trihalometil i tioalkoksi.

Takve heteroarilne skupine mogu imati jedan prsten (npr. piridil ili furil) ili višestruke kondenzirane pstene (npr. indolizinil ili benzotienil). Poželjni heteroarili uključuju piridil, pirolil i furil.

Pojmovi “heterocikl” ili “heterociklički spoj” odnosi se na monovalentne (tj. jedna točka vezanja) zasićene ili nezasićene skupine koje imaju jedan prsten ili višestruke kondenzirane prstene, od 1 do 8 ugljikovih atoma i od 1 do 4 heteroatoma koji su odabrani između dušika, sumpora ili kisika unutar prstena.

Dok nema ograničenja definicijom heterocikličkog supstituenta, takva heterociklička skupina može se proizvoljno supstituirati s 1 do 3 supstituenta koji su odabrani iz skupa kojega sačinjavaju hidroksi, acil, alkil, alkoksi, alkenil, alkinil, supstituirani alkil, supstituirani alkoksi, supstituirani alkenil, supstituirani alkinil, amino, aminoacil, aminokarboksilni esteri, alkaril, aril, ariloksi, karboksil, karboksilalkil, aminoacil, ciano, halo, nitro, heteroaril, heterociklički spoj, oksiacil, oksiacilamino, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, trihalometil, mono i di-alkilamino, mono- i di-(supstituirani alkil)amino, mono- i di-arilamino, mono- i di-heteroarilamino, mono- i di-heterociklički amin, te nesimetrični di-supstituirani amini koji imaju različite supstituente koji su odabrani iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj, te slični. Takva heterociklička skupina može imati jedan prsten ili višestruke kondenzirane prstene. Poželjni heterociklički spojevi uključuju morfolin, piperidinil i slične.

Primjeri heterocikličkih i heteroarilnih spojeva uključuju, ali nisu ograničeni na pirol, imidazol, pirazol, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, indolizin, isoindol, indol, indazole, purin, kinolizin, isokinolin, kinolin, ftalazin, naftilpiridin, kinoksalin, kinazolin, cinolin, pteridin, karbazol, karbolin, fenantridin, akridin, fenantrolin, isotiazol, fenazin, isoksazol, phenoksazin, fenotiazin, imidazolidin, imidazolin, piperidin, piperazin, indolin, ftalimid, 1,2,3,4-tetrahidroisokinolin, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen, tiazol, tiazolidin, tiofen, benzo[b]tiofen, morfolin, piperidinil, pirolidin, tetrahidrofuranil i slični.

Pojam "oksiacil" odnosi se na skupine -OC(O)-alkil, -OC(O)-aril, -C(O)O-heteroaril- i -C(O)O-heterociklički spoj, gdje su alkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj ovdje definirani.

Pojam "oksiacilamino" odnosi se na skupine -OC(O)NH-alkil. -OC(O)NH-supstituirani alkil, -OC(O)NH-aril, -OC(O)NH-heteroaril- i -OC(O)NH-heterociklički spoj, gdje su alkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj ovdje definirani.

Pojam “tiol” odnosi se na skupinu –SH.

Pojam “tioalkoksi” odnosi se na skupinu –S-alkil.

"Supstituirani tioalkoksi" odnosi se na skupinu -S-supstituirani alkil.

Pojam “tioariloksi” odnosi se na skupinu aril-S- gdje je arilna skupina kao što je ovdje definirano, uključujući supstituirane arilne skupine kao što je gore definirano.

Pojam “tioheteroariloksi” odnosi se na skupinu heteroaril-S- gdje je heteroarilna skupina kao što je gore definirano uključujući proizvoljno supstituirane arilne skupine također kao što je gore definirano.

Pojam “farmaceutski prihvatljiva sol” odnosi se na farmaceutski prihvatljive soli spoja formule I pri čemu su soli izvedene iz cijelog niza anorganskih iona koji su poznati u tehnici i uključuju, između ostalih, natrij, kalij, kalcij, magnezij, amonij, tetraalkilamonij i slične; a molekula koja sadrži osnovne funkcionalne skupine, soli organskih ili anorganskih kiselina, kao što su hidroklorid, hidrobromid, tartarat, mezilat, acetat, maleat, oksalat i slične.

Priređivanje spoja

Spojevi formule I mogu se jednostavno prirediti na nekoliko različitih sintetskih putova pri čemu se pojedini put odabire relativno prema lakoći priređivanja spoja, komercijalnoj raspoloživosti polaznih tvari itd.

Heterociklički prsten(i) u spojevima gore navedene formule I mogu se prirediti usporabom ili prilagodbom poznatih kemijskih sinteza i metoda, koje su dobro poznate u tehnici. Primjerice, sinteza različitih heterocikličkih spojeva iscrpno je ilustrirana u primjerima koji su niže navedeni. Koristeći ove postupke, ostali pogodni heterociklički spojevi mogu se prirediti modificiranjem polaznih tvari koje se rabe u ovim postupcima.

U određenim slučajevima, spojevi formule I mogu se prirediti vezanjem pogodnog heterocikličkog spoja koji ima jednu ili više vezanih funkcionalnih skupina uz ostale komponente koje su potrebne da se tvori A-B-C struktura formule I. Tipične funkcionalne skupine koje se rabe za takvo vezanje uključuju, primjerice, karboksilnu kiselinu i amino skupinu. Reakcije vezanja općenito se provode korištenjem uobičajenih vezajućih reagensa kao što su karbodiimidi sa ili bez uporabe dobro poznatih aditiva kao što su N-hidroksisukcinimid, 1-hidroksibenzotriatol i dr. koji se mogu koristiti da se olakša vezanje. Reakcija se tipično provodi u inertnom aprotičnom otapalu kao što je dimetilformamid, diklormetan, kloroform, acetonitril, tetrahidrofuran i slični.

Spojevi formule VII i VIII mogu se jednostavno prirediti uobičajenim amidiranjem karboksilne kiseline kao što je prikazano u niže navedenoj reakciji (1):

[image]

gdje su R1, R4, R6, T’, X’, X”, W, X, W’, U, t i s gore definirani.

Reakcija se uobičajeno provodi korištenjem bar stehiometrijske količine karboksilne kiseline 1a ili 1b i amina 2. Reakcija se uobičajeno provodi za sintezu peptida i sintetske metode koje se tamo koriste mogu se iskoristiti da se prirede spojevi VII i VIII. Naprimjer, dobor poznati vezujući reagensi kao što su karbodiimidi sa ili bez dobro dobro poznatih aditiva kao što su N-hidroksisukcinimid, 1-hidroksibenzotriazol i dr. mogu se koristiti da se olakša vezanje. Reakcija se tipično provodi u inertnom aprotičnom otapalu kao što je dimetilformamid, diklormetan, kloroform, acetonitril, tetrahidrofuran i slični. Alternativno, kiselinski halogenid spoja 1a ili 1b može se koristiti u reakciji (1) i, kada se rabi, tipično se koristi u prisutnosti pogodne baze koja uklanja kiselinu nastalu tijekom reakcije. Pogodne baze uključuju, primjerice, trietilamin, diisopropiletilamin, N-metilmorfolin i slične.

Sinteza polaznih tvari karboksilne kiseline

Karboksilne kiseline 1a i 1b mogu se prirediti različitim sintetskim putovima koji se odabiru relativno prema lakoći priređivanja spoja, komercijalnoj raspoloživosti polaznih tvari, je li t jednako nula ili jedan. Jedna metoda priređivanja ovih spojeva (kada je t jednako jedan) je hidroliza estera spojeva gore navedene formule V ili VI. Slične metode mogu se rabiti da se prirede srodni spojevi kada je t jednako nula.

Karboksilne kiseline 1 koje imaju m jednako 1 i n jednako 1 ili 2 također se mogu prirediti uporabom polimerno nosećih oblika karbodiimidno peptidnih vezujućih reagensa. Opisan je, primjerice, polimerno noseći oblik EDC (Tetrahedron Letters, 34(48), 7685 (1993))10. Nadalje, otkriveni su novi karbodiimidni vezujući reagens, PEPC, i njegovi polimerno noseći oblici su vrlo korisni u priređivanju takvih spojeva.

Polimeri koji su pogodni za dobivanje polimer-nosećeg vezujućeg reagensa su bilo komercijalno raspoloživi ili se mogu prirediti metodama koje su dobro poznate onima koji se bave polimerima. Pogodni polimer mora imati vezane bočne lance koji nose reaktivne specije s terminalnim aminom karbodiimida. Takve reaktivne specije uključuju kloro, bromo, jodo i metanesulfonil. Poželjno, reaktivna specija je klorometilna skupina. Nadalje, polimerni skelet mora biti inertan kako prema karbodiimidu tako i prema reakcijskim uvjetima u kojima će se konačni polimer-vezani vezujući reagens primijeniti.

Neke hidroksimetilirane smole mogu se prevesti u klorometilirane smole koje su korisne za priređivanje polimer-nosećeg vezujućeg reagensa. Primjeri ovih hidrokiliranih smola uključuju 4-hidroksimetilfenilacetamidometilnih smola (Pam Resin) i 4-benziloksibenzil alkoholnih smola (Wang Resin) mogu se nabaviti od Advanced Chemtech of Louisville, Kentucky, USA (vidi Advanced Chemtech 1993-1994 katalog, str. 115). Hidroksimetilne skupine ovih smola mogu se prevesti u klorometilirane skupine bilo kojom od brojnih metoda koje su dobro poznate poznavaocima ovog područja.

Poželjne smole su klorometilirane stiren/divinilbenzen smole zbog njihove široke komercijalne raspoloživosti. Kao što samo ime ukazuje, ove smole su već klorometilirane i ne zahtijevaju kemijsku promjenu prije primjene. Ove smole su komercijalno poznate kao Merrifield-ove smole koje nudi Aldrich Chemical Company of Milwaukee, Wisconsin, USA (vidi Aldrich 1994-1995 katalog, str. 899). Metode za priređivanje PEPC i njegovih polimer-nosećih oblika su općenito prikazane na sljedećoj shemi:

[image]

Takve metode su potpunije opisane u U.S. Patent Application No. 60/019,790 podnesene 14 lipnja 1996., koja je ovdje u potpunosti uključena kao referenca. Ukratko, PEPC je priređen prvo reakcijom etil izocijanata s 1-(3-aminopropil)pirolidinom. Dobivena urea obrađena je s 4-toluensulfonil kloridom da se dobije PEPC. Polimer-noseći oblik priređen je reakcijom PEPC s odgovarajućom smolom u standardnim uvjetima da se dobije željeni reagens.

Reakcije vezanja karboksilne kiseline koje rabe ove reagense provode se na temperaturi od sobne do oko 45°C, od oko 3 do 120 sati. Tipično, produkt može biti izoliran ispiranjem reakcijske smjese s CHCl3 i koncentriranjem preostalog orgasnkog dijela pod sniženim tlakom. Kao što je gore razmotreno, izdvajanje produkata iz reakcijske smjese gdje je polimerno vezan reagens je uvelike pojednostavljen, zahtijevajući samo filtriranje reakcijske smjese te zatim koncentriranje filtrata pod sniženim tlakom.

Priređivanje cikličkih amino spojeva

Ciklički amino spojevi 2 koji se koriste u gore navedenoj reakciji (1) su općenito aminolaktami, aminolaktoni, aminotiolaktoni i aminocikloalkilni spojevi koji se mogu predstaviti formulom:

[image]

gdje su U i s gore definirani, Q je poželjno odabran iz skupa kojega sačinjavaju -O-, -S-, >NR16 i >CR17R18 gdje su svaki R16, R17 i R18 neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, alkenil, sipstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, aril, heteroaril i heterociklički spoj pod uvjetom ako je Q jednako -O-, -S- ili >NR16, onda je X okso ili dihidro.

Aminolaktami, aminolaktoni i aminotiolaktoni gore navedene formule mogu se prirediti prilagodbom poznatih kemijskih sinteza koje su dobro opisane u literaturi. Vidi, primjerice, Ogliaruso and Wolfe, Synthesis of Lactones and Lactams, Patai, et al. Editor, J. Wiley & Sons, New York, New York, USA, pp. 1085 i dalje (1993).

Specifično, 3-amino supstituirani laktami 13 s 5, 6 ili 7 atoma u prstenu mogu se prirediti izravnom ciklizacijom pogodnog alfa, omega-diamino estera kiseline 12 kao što je prikazano u reakciji (5) dolje:

[image] Reakcija (5)

gdje je L vezujuća skupina (tipično alkilenska skupina) od 2-4 atoma, Pr je pogodna zaštitna skupina kao što je t-butoksikarbonil, karbobenziloksi ili slična i R19 je alkoksi ili ariloksi skupina kao što su metoksi, etoksi, p-nitrofenoksi, N-sukcinimidoksi i slične. Reakcija se može provesti u otapalu kao što je voda, metanol, etanol, piridin i slično. Primjeri takvih reakcija su ciklizacija lizina lizinskog estera u kaprolaktam što je opisano u Ugi, et al, Tetrahedron, 52(35):11657-11664 (1996). Alternativno, takva se ciklizacija može provesti u prisutnosti agensa za dehidriranje kao što je aluminijev oksid ili silicijev dioksid da nastanu laktami što je opisano u Blade-Font, Tetrahedron Lett. , 21:2443 (1980).

Priređivanje aminolaktama koji su alkilirani na amino skupini cikličkog laktama opisano je u Freidinger, et al., J. Org. Chem. , 47:104-109 (1982) i prikazano je u reakciji (6), niže:

[image] Reakcija (6)

gdje su L i R16 gore definirani.

U reakciji (6), reduktivno aminiranje 14 s aldehidom 15 i naknadno zatvaranje prstena metodama koristeći, primjerice, EDC daje aminolaktam 16. Nastajanje 6-članih laktama koristeći ovaj općeniti postupak opisano je u Semple, et al, J. Med. Chem., 39: 4531-4536 (1996).

Unutarnje cikliziranje amidnog aniona s halogenidom ili njegovim ekvivalentom može ponekad pokazati prednosti pri sintezi laktama s manjim prstenom gdje je stereokemija amino-laktamskog centra raspoloživa iz standardnog skupa aminokiselina. Ovaj pristup je prikazan u niže navedenoj reakciji (7):

[image] Reakcija (7)

gdje je R16 kao što je gore definirano.

Pristup prema reakciji (7) prikazan je u Semple, et al, supra., te Freidinger, et al, J. Org. Chem., 47:104-109 (1982) gdje dimetilsulfonij izlazna skupina nastaje metil-jodidnom obradom alkil metil sulfida 17 da se dobije laktam 18. Sličan pristup, koristeći Mitsunobu reakciju na omega alkoholu našao je Holladay, et al, J. Org. Chem., 56:3900-3905 (1991).

U drugoj metodi, laktami 20 mogu se prirediti iz cikličkih ketona 19 koristeći bilo dobro poznato Beckmann pregrađivanje (npr. Donaruma, et al, Organic Reactions, 11:1-156 (1960)) ili dobro poznatu Schmidt-ovu reakciju (Wolff, Organic Reactions, 3:307-336 (1946)) kao što je prikazano u reakciji (8), niže:

[image] Reakcija (8)

gdje je L kao što je gore definirano.

Primjena ovih dviju reakcija vodi do širokog niza laktama posebice laktama koji imaju dva vodikova atoma na ugljiku u alfa položaju prema laktamskom karbonilu, pri čemu laktami tvore poželjnu skupinu laktama u sintezi spojeva gore navedene formule I. U ovim reakcijama, L skupina može biti vrlo promjenjiva, uključujući primjerice, supstituirani alkilen i hetero koji sadrži alkilen pod uvjetom da heteroatom nije u susjedstvu karbonilne skupine spoja 19. Nadalje, Beckmann-ovo pregrađivanje može se primijeniti na bicikličke ketone što je opisano u Krow, et al., J. Org. Chem., 61:5574-5580 (1996).

Priređivanje laktona može se slično provesti koristeći perkiseline u Baeyer-Villiger-ovoj reakciji na ketone. Alternativno, tiolaktoni s emogu prirediti cikliziranjem omega –SH skupine u karboksilnu kiselinu i tiolaktami se mogu prirediti prevođenjem okso skupine u tiookso skupinu sa P2S5 ili uporabom komercijalno dostupnog Lawesson-ova reagensa, Tetrahedron, 35:2433 (1979).

Jedan u novije vrijeme navedeni put za sintezu laktama je varijacija Schmidt-ove reakcije uporabom alkil azida, bilo inermolekulski ili intramolekulski, putem tetered alkilazidne funkcije koja napada keton u kiselim uvjetima. Gracias, et al, J. Am. Chem. Soc., 117:8047-8048 (1995) opisuje intermolekulsku inačicu dok Milligan, et al, J. Am.

Chem. Soc., 117:10449-10459 (1995) opisuje intramolekulsku inačicu. Jedan primjer intramolekulske inačice je prikazan u dolje navedenoj reakciji reakcija (9):

[image] Reakcija (9)

gdje R10 označuje alkil, supstituirani alkil, alkoksi, supstituirani alkoksi, aril, heteroaril, cikloalkil i heterociklički spoj.

U ovoj reakciji, keton 21 je preveden u �-(ω-alkil)keton 22 koji se ciklizira tvoreći biciklički laktam 23. Takve intramolekulske reakcije su korisne u stvaranju bicikličkih laktama sa 5-7 članova i laktamskih prstena sa 6-13 članova. Uporaba hetero atoma na nereaktivnim mjestima u ovim prstenima je moguća pri sintezi heterobicikličkih laktama.

Još jedan noviji pristup u sintezi laktama opisao je Miller, et al, J. Am. Chem. Soc., 118:9606-9614 (1996) i tamo citirane reference te je prikazan u reakciji (10), niže:

[image] Reakcija (10)

gdje su R6 i Pr definirani gore i R11 je predstavljen sljedećim skupinama: halo, alkil, supstituirani alkil, alkoksi, supstituirani alkoksi, aril, heteroaril, cikloalkil i heterociklički spoj, gdje su skupine aril, heteroaril, cikloalkil i heterociklički spoj proizvoljno spojene u laktamsku prstenastu strukturu.

Specifično, u reakciji (10), laktam 26 je nastao od odgovarajućeg nezasićenog amida (npr. 24) putem rutenijeva ili molibdenova kompleksa koji kataliziraju reakciju oleksinke metateze da nastane nezasićeni laktam 25 koji se ovdje može koristiti bez modifikacije. Međutim, nezasićenje u 25 omogućuje mnogobrojne tehnike kao što su hidroboriranje, Sharpless-ova ili Jacobsen-ova epoksidacija, Sharpless-ove dihidroksilacije, Diels-Alder-ove adicije, reakcije dipolarne cikloadicije reactions i mnoge druge što omogućuje dobivanje širokog niza supstituenata na laktamskomprstenu. Štoviše, naknadne promjene učinjenih supstitucija vode do drugih dodatnih supstituenata (npr. meziliranje alkohola te zatim reakcije nukleofilne supstitucije). Vidi, primjerice, March, et al. Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanisms and Strucuture, 2nd Edition, McGraw-Hill Book Company, New York, USA (1977) za izvore brojnih takvih mogućih reakcija. Zasićeni amidi koji se koriste u ovoj reakciji sukladni su s amidom 24 koji je komercijalno raspoloživ.

Srodna kemija za cikliziranje amida da se dobiju laktami opisana je u Colombo, et al, Tetrahedron Lett., 35 (23):4031-4034 (1994) i ilustrirana je u dolje navedenoj reakciji (11):

[image] Reakcija (11)

U ovoj reakciji, prolinski derivat 27 je cikliziran putem tributil-kositar radikalske ciklizacije da se dobije laktam 28.

Neki laktami koji su gore opisani sadrže neophodnu amino skupinu u alfa položaju prema laktamskom karbonilu, dok kod drugih laktama to nije tako. Uvođenje potrebne amino skupine, međutim, može se postići bilo kojim od nekoliko puteva koji su niže naznačeni koji prikazuju nekoliko novijih literaturnih izvora glede ove sinteze.

Primjerice, u prvom općem postupku sinteze, atidna ili aminska zamjena izlazne skupine koja je u alfa položaju preka karbonilnoj skupini laktama dovodi do alfa-aminolaktama. Takvi opći postupci sinteze prikazani su uvođenjem halogenog atoma te zatim zamjenom s ftalimidnim anionom ili azidom i naknadnom pretvorbpm u amin tipično hodrogeniranjem azida kao što je opisano u Rodriguez, et al., Tetrahedron, 52:7727-7736 ( 1996), Parsons, et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 117:108-113 (1983) i Watthey, et al, J. Med. Chem., 28:1511-1516 (1985). Jedna metoda uključuje jodiranje i azidnu supstituciju na, primjerice, benzillaktamima kao što je opisano u Armstrong, et al, Tetrahedron Lett., 35:3239 (1994) i King, et al., J. Org. Chem., 58:3384 (1993).

Drugi primjer ovog prvog općeg postupka za sintezu alfa-aminolaktama iz odgovarajućeg laktama uključuje zamjenu triflatne skupine azido skupinom kao što je opisano u Hu, et al., Tetrahedron Lett. , 36(21):3659-3662 (1995).

Sljedeći primjer ovog prvog općeg postupka koristi Mitsunobu reakciju alkohola i dušikova ekvivalenta (bilo –NH2 ili ftalimido skupinu) u prisutnosti azodikarboksilata i triarilfosfina kao što je opisano u Wada, et al, Bull. Chem. Soc. Japan, 46:2833-2835 (1973) koristeći reagens otvorenog lanca.

Još jedan primjer ovog prvog općeg postupka uključuje reakciju alfa-klorolaktama s anilines or alkil aminima u čistoj smjesi na 120°C da se dobiju 2-(N-aril ili N-alkil)laktami kao što je opisano u Gaetzi, Chem. Abs., 66:28690m.

U drugom općem postupku sinteze, reakcija enolata s alkil nitritnim esterom da se priredi alfa oksim te redukcija daju alfa-aminolaktamski spoj. Ovaj opći postupak sinteze prikazan je u Wheeler, et al, Organic Syntheses, Coll. Vol. VI, p. 840 koji opisuje reakciju izoamilnog nitrita s ketonom da se dobije željeni oksim. Redukcija oksim metil estera (koji je priređen iz oksima reakcijom s metil-jodidom) opisana je u J. Med. Chem., 28(12):1886 (1985) dok je redukcija alfa-oksimino kaprolaktama Raney-niklom i paladijevim katalizatorom opisana u Brenner, et al, U.S. Patent No. 2,938,029.

U trećem postupku sinteze, može se koristiti izravna reakcija enolata s elektrofilnim dušikovim prijenosnim agensom. Izvorna reakcija koristi toluenesulfonil azid ali je poboljšana kao što je opisano u Evans, et al., J. Am. Chem. Soc., 112:4011-4030 (1990). Specifično, izravno uvođenje azido skupine koja se može reducirati u amin hidrogeniranjem opisana je u Micouin, et al, Tetrahedron, 52:7719-7726 (1996). Slično, uporaba triisopropilbenzenesulfonil azida kao azidnog prijenosnog reagensa za reakciju s enolatom opisana je u Evans, et al, supra. Uporaba trifenilfosfina da se reduciraju alfa-azidolaktami u odgovarajuće aminolaktame u benzodiazepinskoj seriji opisana je u Butcher, et al, Tetrahedron Lett., 37(37):6685-6688 (1996). Napokon, diazo prijenos betadiketona i zatim redukcija diazo skupine u amino skupinu prikazao je Hu, et al, Tetrahedron Lett., 36(21):3659-3662 (1995) koji je koristio Raney-nikal i vodik u octenoj kiselini i acetanhidridu kao otapalu.

U četvrtom općem postupku, N-supstituirani laktami prvo se prevode u 3-alkoksikarbonil derivate reakcijom dialkil karbonata s bazom kao što je natrij hidrid. Vidi, primjerice, M. L. Reupple, et al. , J. Am. Chem. Soc., 93:7021 i reference (1971). Dobiveni esteri služe kao polazne tvari za prevođenje u 3-amino derivate. Ovo prevođenje je postignuto Curtius-ovom reakcijom kao što je prikazano u niže navedenoj reakciji (12):

[image] Reakcija (12)

gdje je Pr gore definiran i R12 je tipično vodik, alkilna ili arilna skupina.

Curtius-ova reakcija opisana je u P.A.S. Smith, Organic Reactions, 3:337-449 (1946). Ovisno o odabranim reakcijskim uvjetima, je li Pr = H ili zaštitna skupina kao što je Boc. Naprimjer, kada je R = H, obrada kiseline s difenilfosforil azidom u prisutnosti t-butanola daje produkt gdje je Pr = Boc.

Alfa-aminolaktami koji se koriste kao ciklički amino spojevi 2 u gore navedenoj reakciji (1) uključuju prsten N-supstituiranih laktama uz prsten N-H laktama. Neke metode za priređivanje N-supstituiranih laktama su gore opisane. Općenito, međutim, priređivanje ovih spojeva ide u rasponu od izravnog uvođenja supstituenta nakon nastajanja laktama do stvarnog uvođenja prije nastajanja laktama. Prvo navedene metode tipično rabe bazu i primarni alkil premda se smatra da se sekundarni alkil halid također može koristiti iako može doći do nižeg prinosa.

Dakle, prvi opći postupak za priređivanje N-supstituiranih laktama se provodi reakcijom laktama s bazom i alkil halidom (ili akrilatima u nekim slučajevima). Ova reakcija je sasvim dobro poznata i koriste se baze kao što su sodamid, natrij hidrid, LDA, LiHMDS u odgovarajućim otapalima kao što su THF, DMF, itd. pod uvjetom da je odabrana baza sukladna s otapalom. Vidi, primjerice: K. Orito, et al, Tetrahedron, 36:1017-1021 (1980) i J.E. Semple, et al, J. Med. Chem., 39:4531-4536 (1996) (koristi kao elektrofile LiHMDS bilo s R-X ili akrilatima).

Druga opća metoda koristi reduktivo aminiranje na amino funkcijskoj skupini koja se zatim cilklizira do odgovarajućeg estera ili druge karbonilne funkcijske skupine.

Trećom općom metodom postiže se N-supstituiranje tijekom nastajanja laktama. Literaturni navodi iznose da do takvog nastajanja dolazi bilo fotolitičkom bilo termičkog pregradnjom oksaziridina, posebice N-spojeva. Vidi, primjerice, Krimm, Chem. Ber., 91:1057 (1958) i Suda, et al, J. Chem. Soc. Chem Comm., 949-950, (1994). Također, uporaba metil hidroksilamina za nastajanje nitrona i njihovo pregrađivanje do N-metil derivata iznosi se u Barton, et al., J. Chem. Soc., 1764-1767 (1975). Nadalje, uporaba oksaziridinskog postupka pri kiralnoj sintezi izneseno je u Kitagawa, et al., J. Am. Chem. Soc., 117: 5169-5178 (1975).

Izravniji put da se dobiju N-fenil-supstituirani laktami iz odgovarajućih NH laktama uporabom t-butiltetrametilguanidina i trifenilbizmut diklorida opisan je u Akhatar, et al, J. Org. Chem., 55:5222-5225 (1990) kao što je prikazano u dolje navedenoj reakciji (13).

[image] Reakcija (13)

Postoje brojne raspoložive metode da se uvede alfa-amino skupina na laktamski (ili laktonski) prsten, pri čemu su sljedeći laktami (ili odgovarajući laktoni) namijenjeni sintezi spojeva gore navedene formule I. Slične alkoholne funkcijske skupine na karbonilnom položaju su derivati bilo aminskog otvaranja cikličkog epoksida, otvaranja prstena akridina, zamjene odgovarajućih halida aminskim ili alkoholnim nukleofilima, ili najčešće redukcije odgovarajućih ketona. Ovi ketoni su također od interesa za ovaj izum.

Monociklički laktami opisani su u Nedenskov, et al, Acta Chem. Scand., 12:1405-1410 (1958) i sljedeće su formule:

[image]

gdje R1 i R2 označuju alkil, aril ili alkenil (npr. alil).

Monociklički laktami koji sadrže sekundarni dušikov prsten opisani su u Sakakida, et al, Bull. Chem. Soc. Japan, 44:478-480 (1971) i sljedeće su formule:

[image]

gdje R označuje CH3- or PhCH2-.

Monociklički laktami koji imaju hidroksilnu supstituciju na prstenu opisani su u Hu, et al, Tetrahedron Lett., 36(21):3659-3662 (1995) i sljedeće su formule:

[image]

gdje R označuje benzil (uključujući cis i trans hidroksi laktame).

Izravno priređivanje N-supstituiranih laktama s 5-8 članova iz odgovarajućih ketona opisano je u Hoffman, et al, Tet. Lett. , 30:4207-4210 (1989). Takvi laktami sljedeće su formule:

[image]

gdje je R alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil ili benzil.

N-metoksilaktami koji su priređeni iz cikloheksanona i dimetoksiamina opisani su u Vedejs, et al, Tet. Lett., 33:3261-3264 (1992). Takve strukture sljedeće su formule:

[image]

Supstituirani 3-aminoazetidinon derivati priređeni cijelim nizom putova uključuju one koji su opisani u van der Steen, et al, Tetrahedron, 47, 7503-7524 (1991), Hart, et al, Chem Rev., 89: 1447-1465 (1989) te u tamo navedenim referencama, a sljedeće su formule:

[image]

gdje su R1 i R2 neovisno odabrani iz skupa kojeg sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, aril, heteroaril, heterociklički spoj ili su spojeni i tvore cikličku skupinu.

Prstenasti supstituirani laktami opisani su u Lowe, et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 4:2877-2882 (1994) i sljedeće su formule:

[image]

gdje R2 i R3 označuju aril i supstituirani aril i R1 označuje alkil ili vodik.

Sinteza supstituiranih 3-aminopirolidona iz alfabromoketona opisana je u McKennis, Jr., et al., J. Org. Chem. , 28:383-387 (1963). Ti spojevi sljedeće su formule:

[image]

gdje je R1 aril ili heteroaril a R2 označuje bilo kakav supstituent za kojega postoji odgovarajući amin R2-NH2.

Dodatne reference za sintezu alfa aminolaktama su sljedeće:

1 . Shirota, et al ., J. Med. Chem. , 20:1623-1627 (1977) koji opisuje sintezu spoja sljedeće formule:

[image]

2. Overberger, et al, J. Am. Chem. Soc., 85: 3431 (1963) koji opisuje priređivanje optički aktivnog β-metilkaprolaktama sljedeće formule:

[image]

3. Herschmann, Helv. Chim. Acta. 32:2537 (1949) opisuje sintezu disupstituiranog kaprolaktama Beckman-ovim pregrađivanjem mentona koji je sljedeće formule:

[image]

4. Overberger, et al, Macromolecules, 1:1 (1968) opisuje sintezu osmočlanih laktama iz 3-metilcikloheptanona kao što je prikazano dolje:

[image]

5. Sinteza benzolaktama (benzazepinona) iznesena je u Busacca, et al, Tet. Lett., 33:165-168 (1992):

[image]

te u Croisier, et al, U.S. Patent No. 4,080,449:

[image]

kao i u J.A. Robl, et al, Tetrahedron Lett. , 36(10): 1593-1596 (1995) koji koristi internu Friedel-Crafts-ovu sintezu poput cikliziranja da se prirede triciklički benzillaktami koji su prikazani dolje, gdje je Pht je ftalimidio zaštitna skupina:

[image]

Drugi niz tricikličkih laktama opisan je u Flynn, et al, J. Med. Chem., 36:2420-2423 (1993) i referencama koje su tamo citirane.

6. Orito, et al, Tetrahedron, 36:1017-1021 (1980) opisuje fenil supstituirane benzazepinone sljedeće formule:

[image]

gdje je R = H ili CH3-;

Kawase, et al, J. Org. Chem., 54:3394-3403 (1989) opisuje N-metoksi benzazepinon sljedeće formule:

[image]

7. Lowe, et al., J. Med. Chem., 37:3789-3811 (1994) opisuje nekoliko sintetskih putova za supstituirane benzazepinone sljedeće formule:

[image]

gdje je R1 supstituirani aril ili cikloheksil, X je pogodni supstituent i R2 može biti H ili alkil. Sinteze opisane u radu Lowe-a, međutim, prilagodljive su za brojne R1 supstituente.

8. Robl, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. , 4:1789-1794 (1994) i tamo citirane reference kao i Skiles, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. , 3:773-778 (1993) opisuju benzozdružene laktame koji sadrže dodatne heteroatome u laktamskom prstenu. Ovi spojevi su predstavljeni sljedećom formulom:

[image]

gdje je X jednako O i R2 = H ili CH3 ili X = S i R2 = H. U svakom slučaju, R1 = H ili alkil. Također, u radu Skiles-a, tio skupina tiolaktama može se oksidirati u SO2 skupinu. Ove strukture također predstavljaju Beckmann-obo pregrađivanje u Grunewald, et al., J. Med. Chem., 39(18):3539 (1996).

9. Sinteze benzoheterolaktamskog niza su također navedene u Thomas, et al., J. Chem. Soc. , Perkin II, 747 (1986) koje vode do spojeva sljedeće formule:

[image]

gdje je X jednako O ili H, a R je CO2R:

10. Daljnji primjeri benzazepinona mogu se naći u Warshawsky, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 6:957-962 (1996) koji opisuje spojeve sljedeće formule:

[image]

Sinteza se može poopćiti da se dobije R = alkil ili aril.

11. Ben-Ishai, et al., Tetrahedron, 43:439-450 (1987) opisuje sinteze koje vode do nekoliko benzolaktama sljedeće formule:

gdje je n = 0, 1 ili 2 i R= -CH3, PhCH2- i H.

12. van Niel et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 5:1421-1426 (1995) daje sinteze spojeva sljedećih formula:

[image]

gdje je X -OH, -NH2 ili -NR6R6 gdje je R6 gore definiran. Navedeni keton je pogodan sintetski intermedijer koji se može modificirati uobičajenim metodama kao što je reduktivno aminiranje, redukcija itd.

13. Kawase, et al., J. Org. Chem., 54:3394-3403 (1989) opisuje sintetsku metodu za priređivanje:

[image]

Uz gore navedeno, zasićeni biciklički alfa-aminolaktami također su uzeti u obzir u sintezi spojeva formule I. Takvi zasićeni biciklički alfa-aminolaktami su dobro poznati u tehnici. Primjerice, Edwards, et al., Can. J. Chem., 49:1648-1658 (1971) opisuje nekoliko sinteza bicikličkih laktama sljedeće formule:

[image] [image]

Slično, Milligan, et al., J. Am. Chem. Soc., 117:10449-10459 (1995) i tamo navedene reference navode sintezu laktama sljedeće formule:

[image]

gdje su R1 i R2 H ili -CH3, prsten A može imati od 6-13 članova i prsten B može imati od 5-7 članova. R može biti alkil, aril, cikloalkil i slično.

Uvođenje heteroatoma u zasićenu cikličku strukturu koja je združena laktamskom prstenu opisano je u Curran et al., Tet. Lett., 36:191-194 (1995), koji opisuje sintetsku metodu koja se može koristiti da se dobije laktam sljedeće formule:

[image]

te u Slusarchyk, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 5:753-758 (1995), koji opisuje sinteze koje vode do laktama sljedeće formule:

[image]

i u Wyvratt, et al., Eur. Pat. Appl. 61187 (1982), koji opisuje laktame sljedeće formule:

[image]

Laktami koji imaju drugi heteroatom(heteroatome) u cikličkoj strukturi laktama (uz dušik amidne skupine laktama) opisao je Cornille, et al., J. Am. Chem. Soc., 117:909-917 (1995), koji opisuje laktame sljedeće formule:

[image]

te J. Kolc, Coll. Czech. Chem. Comm., 34:630 (1969), koji opisuje lizine koji su pogodni za ciklizaciju laktama koji imaju heteatom u prstenu laktama, kao što je prikazano formulom:

[image]

gdje X=O, S i NR gdje je R, primjerice, alkil, supstituirani alkil, aril, heteroaril, heterociklički spoj i slično.

Slično, svaki od Dickerman, et al., J. Org. Chem., 14:530 (1949)86, Dickerman, et al., J. Org. Chem., 20:206 (1955) i Dickerman, et al., J. Org. Chem., 19:1855 (1954) koriste Schmidt-ovu ili Beckmann-ovu reakciju na supstituiranim 4-piperidonima da se dobiju laktami sljedeće formule:

[image]

gdje je R acil, alkil, supstituirani alkil, aril, heteroaril ili heterociklički spoj, pod uvjetom da R nije kiselinski labilna skupina kao što je t-Boc; a R' je vodik, alkil, supstituirani alkil, alkoksi, supstituirani alkoksi, aril, ariloksi, heteroaril, heteroariloksi, heterociklički spoj, heterociklički oksi-spoj, halo, ciano, nitro, trihalometil i slično.

Unutrašnje cikliziranje odgovarajućeg etilendiamin amida na ketonu ili aldehidu opisano je u Hoffman. et al., J. Org. Chem. , 27:3565 (1962) na sljedeći način:

[image]

Metodologija širenja prstena koje se zasniva na beta-laktamima koji sadrže aza skupinu dva puta je navedena u Wasserman, et al., J. Am. Chem. Soc., 103:461-2 (1981) te u Crombie, et al., Tetrahedron Lett., 27(42):5151-5154 (1986).

Dieckmann-ova metodologija korištena je za priređivanje aza kaprolaktama od nesimetričnih amina kao što je prikazao niže Yokoo, et al., Bull, Chem. Soc. Jap., 29:631 (1956).

[image]

gdje je R definiran u ovoj referenci. Opis kojega je dao Yokoo, et al. može se proširiti tako da R bude alkil, supstituirani alkil, aril, alkoksi, supstituirani alkoksi, heteroaril, cikloalkil, heterociklički spoj, alkenil, supstituirani alkenil i slično.

Sintezu različitih članova oksalaktamske serije naveo je Burkholder, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2:231 (1993) i reference koje su tamo citirane, gdje su oksalaktami prikazani formulom:

[image]

gdje je ‘R definiran u referenci i R može biti alkil, supstituirani alkil, aril, alkoksi, supstituirani alkoksi, heteroaril, cikloalkil, heterociklički spoj, alkenil, supstituirani alkenil i slično.

Sinteza tialaktama (općenito, oksalaktami mogu se načiniti identičnom metodologijom) prikazana je Freidinger, et al., J. Org. Chem., 47:104-109 (1982), koji je priredio tialaktame sljedeće formule:

[image]

U ovoj referenci daje se cijela serija postupaka koji imaju široku primjenu u sintezi laktama što omogućuje da R u gore navedenoj formuli bude izveden iz bilo kojeg amina (alkil, aril, heteroaril, itd.) uz ograničenje da R-skupina ne sadrži neku funkcijsku skupinu koja reagira s formaldehidom (npr. primarni ili sekundarni amin). Opću sintetsku shemu koju daje Freidlinger, et al., je:

[image]

Sredstvo za vezanje je bilo koji standardni reagens koji se rabi za dobivanje tipične peptidne ili amidne veze, primjerice, karbodiimidni reagens. Vidi, također, Karanewsky, U.S. Patent No. 4,460,579 i Kametani, et al., Heterocycles, 9:831-840 (1978).

The Friedinger-ov postupak može se proširiti da se dobiju disupstituirani tialaktami sljedeće strukture:

[image]

U ovom postupku, tiolaktamski prsten se priređuje na sljedeći način:

[image]

S praktične točke, R2 će biti ograničen na arilne i heteroarilne skupine i sterički nepovoljne skupine kao što je t-butil. R1 može biti vrlo promjenjiv i ograničen je samo reakcijskim stupnjevima koji slijede.

Nadalje, tu je postupak Kametani kojim se dobivaju laktami na sljedeći način:

[image]

Načelno, postupak Kametani omogućuje široki izbor R1 ili R2 skupina koje su ograničene primarno stabilnošću reakcijskih uvjeta.

Vidi, primjerice, Yanganasawa, et al., J. Med. Chem., 30:1984-1991 (1987) i J. Das et al., Biorg. Med. Chem. Lett., 4:2193-2198 (1994) koji opisuje opće metode sinteze izomernih 7-članih tialaktama sljedeće strukture:

[image]

Prvi sintetski put je:

[image]

R2 može biti vrlo promjenjiv (e.g., alkil, supstituirani alkil, aril, heteroaril, heterociklički spoj i slično) prema određenom broju dobro dokumentiranih rutina koje postoje za sintezu nitroetilenskih derivata iz aldehida i nitrometana (Henry-jeva reakcija) koje slijedi dehidracija. R1 je ograničen skupinama koje podliježu reakcijama alkiliranja.

[image]

U ovoj sintezi, R2 može biti vrlo različit. Polazna tvar koja je potrebna da se unese R2 može se jednostavno izvesti redukcijom neke poznate alfa- BOC-aminokiseline u derivat alkohola te zatim stvaranjem mezilata.

Kao što je gore navedeno, primarni pristup priređivanju laktama je Beckmann/Schmidt-ova reakcija povećanje prstena korištenjem bilo inter- ili intramolekularnih pristupa koji služe priređivanju laktama različitih veličina prstena. Intermolekularni pristup stvara bicikličke materijale s laktamskim dušikom koji je ugrađen u stapanje prstena. Dodatni pristupi koji su gore navedeni u osnovici metodologije su interno cikliziranje omega-amino kiselina/estera gdje stvaranje raspodjele supstituenata ima prednost pred cikliziranjem, te interno cikliziranje elektrofilnog središta na nukleofilnim funkcionalnim skupinama kao što je u Friedel-Crafts-ovom tipu cikliziranja u središtu Ben-Ishalova postupka za dobivanje benzazepinona. Ovaj posljednji postupak je primjenjiv u cijelom nizu heteroaromatika kao i benzenoidnih prstena, te se može također primijeniti na nearomatske dvostruke i trostruke veze da se stvori cijeli spektar supstituenata i stapanja prstena.

Deoksigeniranje laktama reagensima kao što su diboran, LiAlH4 i slični vodi do azaheterocikličkih spojeva (=X je dihidro).

Slično, za X = H, OH, takvi spojevi mogu se prirediti epoksidiranjem cikloalkenilnih skupina te zatim oksiranskim otvaranjem s npr. amonijakom. Nakon stvaranja spoja formule I, =X jest H, OH može se oksidirati da se dobiju cikloalkilonican (=X jest okso).

Nadalje, 5,7-dihidro-6H-diben[b,d]azepin-6-on derivati koji s erabe u ovom izumu mogu se prirediti korištenjem uobičajenih postupaka i kemikalija. Naprimjer, odgovarajući supstituirani N-tert-Boc-2-amino-2'-metilbifenilni spoj može se ciklizirati da nastane odgovarajući 5,7-dihidro-6H-diben[b,d]azepin-6-on derivat prvo obradom bifenilnog spoja s oko 2,1 do oko 2,5 ekvivalenata jake baze, kao što je sec-butil litij. Ova reakcija se tipično provodi na temperaturi koja varira od oko -80°C do oko -60°C u inertnom otapalu kao što je THF. Nastali dianion se zatim obrađuje suhim ugljik dioksidom na temperaturi od oko -78°C da se dobije 5,7-dihidro-6H-diben[b,d]azepin-6-on. Ovaj postupak je opisan u R. D. Clark et al, Tetrahedron, 49(7), 1351-1356 (1993) i referencama koje su tamo navedene.

Nakon nastajanja 5,7-dihidro-6H-diben[b,d]azepin-6-ona, amidni dušik može se lako alkilirati prvo obradom dibenazepinona s oko 1,1 do oko 1,5 ekvivalenata jake baze, kao što je natrij hidrid, u inertnom otapalu kao što je DMF.

Ova reakcija se tipično provodi na temperaturi koja varira od oko -10°C do oko 80°C tijekom 0,5 do oko 6 sati. Dobiveni anion zatim se dovodi u dodir sa suviškom, poželjno oko 1,1 do oko 3,0 ekvivalenta alkil halida, tipično alkil klorida, bromida ili jodida. Općenito, ova reakcija se provodi na temperaturi od oko 0°C do oko 100°C tijekom 1 do oko 48 sati.

Amino skupina može se uvesti u 5-položaju 7-alkil-5,7-dihidro-6H-diben[b,d]azepin-6-ona koristeći uobičajene postupke i kemikalije. Primjerice, obrada 7-metil-5,7-dihidro-6H-diben[b,d]azepin-6-ona sa suviškom butil nitrita u prisutnosti jake baze, kao što je kalij 1,1,1,3,3,3-heksametildisilazan (KHMDS), daje 5-oksimo-7-metil-5,7-dihidro-6H-diben[b,d]azepin-6-on. Naknadna redukcija oksimo skupine hidrogeniranjem u prisutnosti katalizatora, kao što je paladij na ugljiku, daje 5-amino-7-metil-5,7-dihidro-6H-diben[b,d]azepin-6-on. Mogu se koristiti i ostali uobičajeni postupci aminiranja, kao što je azidni prijenos kojemu slijedi redukcija azido skupine.

Slično tome, različiti benzodiazepinski derivati koji su pogodni za uporabu u ovom izumu mogu se prirediti uobičajenim postupcima i kemikalijama. Naprimjer, 2-aminobenzofenon može se lako vezati za �-(isopropiltio)-N-(benziloksikarbonil)glicin prvo nastajanjem kiselinskog klorida glicinskog derivata s oksalil kloridom, zatim vezanjem kiselinskog klorida s 2-aminobenzofenonom u prisutnosti baze, kao što je 4-metilmorfolin, da se dobije 2-[�-(isopropiltio)-N-(benziloksikarbonil)glicinil]aminobenzofenon. Obrada ovog spoja plinovitim amonijakom u prisutnosti suviška, poželjno oko 1,1 do oko 1,5 ekvivalenata živina(II) klorida zatim daje 2-[N-(�-amino)-N'-(benziloksikarbonil)glicinil]aminobenzofenon. Ovaj se intermedijer zatim može lako ciklizirati obradom s glacijalnom octenom kiselinom i amonij acetatom da se dobije 3-(benziloksikarbonil)amino-2,3-dihidro-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.

Naknadno uklanjanje Cbz skupine daje 3-amino-2,3-dihidro-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.

Alternativno, 2,3-dihidro-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2-oni mogu se lako aminirati na 3-položaju koristeći uobičajene reakcije azidnog prijenosa te zatim redukcijom dobivene azido skupine da se dobije odgovarajuća amino skupina. Uvjeti za ove i srodne reakcije opisani su u primjerima koji slijede niže. Zatim, 2,3-dihidro-5-fenil-1H-l,4-benzodiazepin-2-oni mogu se lako alkilirati na 1-položaju koristeći uobičajene postupke i reagense. Primjerice, ova reakcija se tipično provodi prvo obradom benzodiazepinona s oko 1,1 do oko 1,5 ekvivalenata baze, kao što je natrij hidrid, kalij tert-butoksid, kalij 1,1,1.3,3,3-heksametildisilazan, cezij karbonat, u inertnom otpalu kao što je DMF. Ova se reakcija tipično provodi na temperaturi koja je u rasponu od oko -78°C do oko 80°C tijekom od oko 0,5 do oko 6 sati. Dobiveni anion se zatim dovodi u dodir sa suviškom, poželjno oko 1,1 do oko 3,0 ekvivalenta alkil halida, tipično alkil klorida, bromida ili jodida. Općenito, ova reakcija se provodi na temperaturi od oko 0°C do oko 100°C tijekom od oko 1 do oko 48 sati.

Nadalje, 3-amino-2,4-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepini koji se koriste u ovom izumu tipično se priređuju prvo vezanjem malonske kiseline s 1,2-fenilendiaminom. Uvjeti za ovu reakciju dobro su poznati u tehnici i opisani su, primjerice, u PCT aplikaciji WO 96-US8400 960603. Naknadno alkiliranje i aminiranje koristeći uobičajene postupke i reagense daje različite 3-amino-1,5-bis(alkil)-2,4-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepine. Takvi postupci su opisani s pojedinostima u primjerima koji slijede.

Dakle, postoji veliki broj laktama, laktona i tiolaktona koji su raspoloživi u tehnici poznatim postupcima. Slično, tehnika obiluje primjerima aminocikloalkilnih spojeva koji se koriste u sintezi gore navedene formule I.

U ovim sintetskim metodama, polazne tvari mogu imati kiralni centar (npr. alanin) te, kada se rabi racemički polazni materijal, dobiveni produkt je smjesa R,S enantiomera. Alternativno, može se rabiti kiralni izomer polaznog materijala te, ako protokol reakcije koji se rabi ne racemizira polazni materijal, dobije se kiralni produkt. Takvi protokoli reakcije mogu uključivati inverziju kiralnog centra tijekom sinteze.

Sukladno tome, ako nije drukčije navedeno, produkti ovog izuma su smjesa R,S enantiomera ili diastereomeri. Poželjno je, međutim, kada se želi kiralni produkt, da kiralni produkt odgovara derivatu L-aminokiseline. Alternativno, kiralni produkti mogu se dobiti tehnikama pročišćavanja kojima se odvajaju enantiomeri iz R,S smjese da se dobije jedan ili drugi stereoizomer. Takve su tehnike u tehnici dobro poznate.

Farmaceutske formulacije

Kada se rabe kao farmaceutici, spojevi formule I obično se primjenjuju u obliku farmaceutskih kompozita. Ovi spojevi mogu se primijeniti na mnogo načina uključujući oralni, rektalni, transdermalni, subkutani, intravenski, intramuskularni i intranazalni. Ovi spojevi učinkoviti su kao kompoziti za injiciranje i oralnu primjenu. Takvi kompoziti priređeni priređeni su na način koji je dobro poznat u farmaceutskoj tehnici i uključuje bar jedan aktivan spoj.

Ovaj izum također obuhvaća farmaceutske kompozite koji sadrže, kao aktivnu tvar, jedan ili više gore navedenih spojeva formule I koji su vezani za farmaceutski prihvatljive nosače. Pri izradi kompozita ovog izuma aktivna tvar se obično miješa s ekscipijentom, razrjeđuje se ekscipijentom ili je zatvorena unutar takvog nosača koji može biti u obliku kapsule, vrećice, papira ili drugog spremnika. Kada ekscipijent služi kao rezrjeđivač, on može biti čvrsti, polučvrsti ili tekući materijal koji služi kao potiskivač, nosač ili medij za aktivnu tvar. Dakle, kompoziti mogu biti u obliku tableta, pilula, prašaka, pastila, vrećica, kašeta, eliksira, suspenzija, emulzija, otopina, sirupa, aerosola (u obliku krutine ili u tekućem mediju), pomasti koje sadrže, primjerice, do 10% (tež.) aktivne tvari, mekih i tvrdih želatinskih kapsula, supozitorija, sterilnih otopina za injiciranje i sterilnih pakiranih prašaka.

Pri priređivanju formulacije može se pokazati nužnim da se aktivni spoj melje da se dobije odgovarajuća veličina čestica prije kombiniranja s drugim sastojcima. Ako je aktivna tvar praktički netopljiva, ona se uobičajeno melje na veličinu čestica koja je manja od 200 mesh. Ako je aktivna tvar netopljiva u vodi, veličina čestica se normalno određuje mljevenjem da se dobije posve jednolika razdioba formulacije, npr. 40 mesh.

Neki primjeri pogodnih ekscipijenata uključuju laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, škrob, gumakaciju, kalcij fosfat, alginate, tragakant, želatinu, kalcij silikat, mirkokristalnu celulozu, polivinilpirolidon, celulosu, sterilnu vodu, sirup i metil-celulozu. Formulacije mogu dodatno sadržavati: sredstvo za podmazivanje kao talk, magnezij stearat i mineralno ulje; sredstva za vlaženje; sredstva za emulgiranje i suspendiranje; konzervansi kao što su metil- i propilhidroksibenzoati; sladila i sredstva za poboljšanje okusa. Kompoziti ovog izuma mogu biti formulirani da se postigne brzo, odgođeno ili usporeno otpuštanje aktivne tvari nakon primjene bolesniku u tehnici poznatim postupcima.

Kompoziti su poželjno formulirani u obliku jediničnih doza, pri čemu svaka doza sadrži od oko 5 do oko 100 mg, uobičajeno od oko 10 do oko 30 mg aktivne tvari. Pojam “jedinični dozirajući oblik” odnosi se na fizički diskretne jedinice koje su pogodne za jedinično doziranje ljudima i drugim sisavcima, pri čemu svaka jedinica sadrži unaprijed određenu količinu aktivne tvari koja je izračunata da proizvede željeni terapeutski učinak, u sprezi s pogodnim farmaceutskim ekscipijentom. Poželjno, gore navedeni spoj formule I se ne koristi s više od oko 20 težinskih postotaka farmaceutskog kompozita, poželjnije ne više od oko 15 težinskih postotaka, pri čemu je ostatak farmaceutski inertan nosač(nosači).

Aktivni spoj je učinkovit u širokom dozirajućem opsegu te se općenito primjenjuje u farmaceutski učinkovitoj količini. Podrazumijeva se, međutim, da količinu spoja koja se stvarno primjenjuje određuje liječnik, u svjetlu relevantnih okolnosti, uključujući stanje koje se liječi, odabrani put primjene, sastav spoja koji se primjenjuje, starost, težinu i odgovor individualnog bolesnika, njegove simptome i drugo.

Za priređivanje čvrstih kompozita kao što su tablete, osnovna aktivna tvar se pomiješa s farmaceutskim ekscipijentom da se dobije čvrsti preformulirani kompozit koji sadrži homogenu smjesu spoja ovog izuma. Kada ove preformulacije označimo kao homogene, to znači da je aktivna tvar dispergirana jednoliko duž kompozita tako da se kompozit može jednostavno podijeliti u jednako učinkovite jedinične dozirajuće oblike kao što su tablete, pilule i kapsule. Čvrsta preformulacija se zatim dijeli u jedinične dozirajuće oblike gore opisanih tipova koji sadrže od, primjerice, 0,1 do oko 500 mg aktivne tvari ovog izuma.

Tablete ili pilule ovog izuma mogu se prevući ili drukčije vezati da se dobije dozirajući oblik koji ima prednost produženog djelovanja. Primjerice, tableta ili pilula može sadržavati unutarnju dozirajuću i vanjsku dozirajuću komponentu, pri čemu je ova zadnja u obliku ovojnice na prvoj. Dvije komponente može odvojiti enteričkim slojem koji služi kao otpor raspadu u želucu i omogućuje unutarnjoj komponenti da prođe neoštećena u dvanaestopalčano crijevo ili da se odgodi njeno otpuštanje. Različite se tvari mogu koristiti za takve enteričke slojeve ili prevlake, a takve tvari obuhvaćaju određen broj polimernih kiselina i smjesa polimernih kiselina s tvarima kao što su šelak, cetilni alkohol i celulozni acetat.

Tekući oblici u koje se mogu ugraditi novi spojevi ovog izuma za primjenu oralno ili injiciranjem uključuju vodene otopine u obliku sirupa, vodenih ili uljnih suspenzija, te sirupa s tvarima za poboljšavanje okusa s jestivim uljima kao što je ulje sjemenki pamuka, sezamovo ulje, kokosovo ulje ili ulje kikirikija, kao i eliksira i sličnih farmaceutskih tvari za primjenu.

Kompoziti za inhaliranje i udisanje uključuju otopine i suspenzije u farmaceutski prihvatljivom, vodenom ili organskom otapalu, njihove smjese, te praške. Tekući ili čvrsti kompoziti mogu sadržavati pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijente kao što su oni gore opisani. Kompoziti se poželjno primjenjuju oralnim ili nazalnim respiratornim putem za lokalni ili sistemski učinak. Kompoziti u poželjnim farmaceutski prihvatljivim otapalima mogu se nebulizirati uporabom inertnih plinova. Nebulizirane otopine mogu se udisati izravno iz uređaja za nebuliziranje ili se nebulizirajući uređaj može povezati s maskom za lice ili uređajem za disanje s intermitentnim pozitivnim tlakom. Otopina, suspenzija ili praškasti kompoziti mogu se primijeniti poželjno oralno ili nazalno, pomoću uređaja koji mogu primijeniti formulaciju na odgovarajući način.

Primjeri koji slijede ilustriraju farmaceutske kompozite ovog izuma.

Primjer formulacije 1

Priređene su tvrde želatinske kapsule sadrže sljedeće komponente:

Komponenta Količina (mg/kapsula)

aktivna tvar 30,0

škrob 305,0

magnezij stearat 5,0

Gore navedene komponente su pomiješani i njima je napunjena tvrda želatinska kapsula u količini 340 mg.

Primjer formulacije 2

Formulacija tablete priređena je koristeći sljedeće komponente:

Komponenta Količina (mg/tableta)

aktivna tvar 25,0

celuloza, mikrokristalna 200,0

koloidni silicij dioksid 10,0

stearinska kiselina 5,0

Ove komponente su pomiješane i stlačene u obliku tablete, mase 240 mg.

Primjer formulacije 3

Priređena je suha praškasta formulacija za inhaliranje koja sadrži sljedeće komponente:

Komponenta Težinski udio (%)

aktivna tvar 5,0

laktoza 95,0

Aktivna tvar je pomiješana s laktozom i od smjese je načinjen suhi prah za inhaliranje.

Primjer formulacije 4

Tablete koje sadrže 30 mg aktivne tvari načinjene su na sljedeći način:

Komponenta Količina (mg/tableta)

aktivna tvar 30,0

škrob 45,0

mikrokristalna celuloza 35,0

polivinilpirolidon (kao 10% otopina u sterilnoj vodi) 4,0

natrij karboksimetil škrob 4,5

magnezij stearat 5,0

talk 1,0

ukupno 120,0

Aktivna tvar, škrob i celuloza propušteni su kroz sito br. 20 (mesh, U.S. sieve) i potpuno pomiješani. Otopina polivinil-pirolidona pomiješana je s dobivenim prahom, koji je zatim propušten kroz sito br. 16 (mesh, U.S. sieve). Tako dobivene granule su osušene na 50° do 60°C i propuštene kroz sito br. 16 (mesh, U.S. sieve). Natrij karboksimetil škrob, magnezij stearat i talk su prethodno propušteni sito br. 30 (mesh, U.S. sieve), te zatim dodani granulama koje su, nakon miješanja, stlačene na stroju za tabletiranje da se dobiju tablete mase 150 mg.

Primjer formulacije 5

Kapsule koje sadrže 40 mg medikamenta su načinjene na sljedeći način:

Komponenta Količina (mg/kapsula)

aktivna tvar 40,0

škrob 109,0

magnezij stearat 1,0

ukupno 150,0

Aktivna tvar, škrob i magnezij stearat su pomiješani, propušteni kroz sito br. 20 (mesh, U.S. sieve) te je napunjena tvrda želatinska kapsula sa 150 mg smjese.

Primjer formulacije 6

Supozitorije koje sadrže 25 mg aktivne tvari načinjene su na sljedeći način:

Komponenta Količina (mg)

aktivna tvar 25,0

gliceridi zasićene masne kiseline do 2000,0

Aktivna tvar je propuštena kroz sito br. 60 (mesh, U.S. sieve) i suspendirana u gliceride zasićene masne kiseline koji su prethodno rastaljeni minimalnom potrebnom količinom topline. Smjesa je stavljena u kalup supozitorije nominalnog kapaciteta 2,0 g te ostavljena da se ohladi.

Primjer formulacije 7

Suspenzije koje sadrže 50 mg medikamenta po dozi od 5,0 ml načinjene su na sljedeći način:

Komponenta Količina

aktivna tvar 50,0 mg

ksantanska guma 4,0 mg

natrij karboksimetil celuloza (11%)mikrokristalna celuloza (89%) 50,0 mg

sukroza (saharoza) 1,75 mg

natrij benzoat 10,0 mg

miris i boja q.v.

pročišćena voda do 5,0 ml

Aktivna tvar, sukroza i ksantanska guma su pomiješani, propušteni kroz sito br. 10 (mesh, U.S. sieve) i zatim pomiješani s prethodno načinjenom otopinom mikrokristalne celuloze i natrij karboksimetil celuloze u vodi. Natrij benzoat, miris i boja su otopljeni u nešto vode i dodani uz miješanje. Zatim je dodano dovoljno vode da se dobije potreban volumen.

Primjer formulacije 8

Komponenta Količina (mg/kapsula)

aktivna tvar 15,0

škrob 407,0

magnezij stearat 3,0

ukupno 425,0

Aktivna tvar, škrob i magnezij stearat su pomiješani, propušteni kroz sito br. 20 (mesh, U.S. sieve) te je smjesom napunjena tvrda želatinska kapsula u količini 560 mg.

Primjer formulacije 9

Subkutana formulacija priređena je na sljedeći način:

Komponenta Količina

aktivna tvar 5,0 mg

kukuruzno ulje 1 ml

Primjer formulacije 10

Formulacija za lokalnu primjenu priređena je na sljedeći način:

Komponenta Količina

aktivna tvar 1-10 g

emulgirajući vosak 30 g

tekući parafin 20 g

bijeli mekani parafin do 100 g

Bijeli mekani parafin zagrijan je dok se nije rastalio. Tekući parafin i emulgirajući vosak su dodani i miješani dok nisu otopljeni. Dodana je aktivna tvar i nastavljeno je miješanjem dok nije dispergirana. Smjesa je zatim ohlađena dok se nije skrutila.

Druga poželjna formulacija koja se rabi u metodama ovog izuma koristi sredstva za transdermalnu primjenu (“flasteri”). Takvi transdermalni flasteri mogu se koristiti da se postigne kontinuirana ili diskontinuirana infuzija spojeva ovog izuma u kontroliranim količinama. Konstrukcija i uporaba transdermalnih flastera za unošenje farmaceutskih agensa dobro je poznata u tehnici. Vidi, primjerice, američki patent 5,023,252, datiran 11. lipnja 1991., koji je ovdje uključen kao referenca. Takvi flasteri mogu se konstruirati za kontinuirano, pulsno ili zahtjevano unošenje farmaceutskih agensa.

Često je potrebno ili poželjno da se unese farmaceutski kompozit u mozak, bilo izravno ili posredno. Izravne tehnike obično uključuju postavljanje katetera za unošenje lijeka u venrtikularni sustav da se zaobiđe moždana krvna barijera. Jedan takav implantirajući sustav za unošenje koji se koristi za prijenos bioloških čimbenika u specifična anatomska područja tijela opisan je u američkom patentu 5,011,472 koji je ovdje uključen kao referenca.

Posredne tehnike, kojima se općenito daje prednost, obično uključuju formulaciju kompozita da se postigne latentiacija lijeka prevođenjem hidrofilnog lijeka u lijek koji je topljiv u mastima. Latentiacija se općenito postiže blokiranjem hidroksilnih, karbonilnih, sulfatnih i primarnih aminskih skupina koje postoje u lijeku da on postane topljiviji u mastima i time sposoban prijeći krvnu moždanu barijeru. Alternativno se unos hidrofilnog lijeka može pojačati intra-arterijskom infuzijom hipertonične otopine koja može prolazno otvoriti krvnu moždanu barijeru.

Ostale pogodne formulacije u ovom izumu mogu se naći u Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985).

Uporabljivost

Spojevi i farmaceutski kompoziti ovog izuma korisni za za inhibiranje otpuštanja β-amiloidnog peptida i/ili njegove sinteze te prema tome ima primjenjivost u liječenju Alzheimerove bolesti u sisavaca, uključujući ljude.

Kao što je gore naznačeno, spojevi koji su ovdje opisani pogodni su za uporabu u cijelom nizu sustava za unošenje lijeka koji su gore opisani. Nadalje, da bi se produžio in vivo poluživot primijenjenog spoja u serumu, spojevi mogu biti enkapsulirani, uneseni u lumen liposoma, priređeni kao koloid ili se mogu rabiti druge uobičajene tehnike da se produži poluživot spoja u serumu. Cijeli niz metoda koje su raspoložive za priređivanje liposoma opisan je u npr. Szoka, et al, američki patent br. 4,235,871, 4,501,728 i 4,837,028, a svaki od njih je ovdje uključen kao referenca.

Količina spoja koja je unesena bolesniku može varirati ovisno o tome što je primijenjeno, o namjeni primjene, kao što je profilaksa ili terapija, stanju bolesnika, načinu primjene i sličnom. U terapeutskim primjenama, spojevi se primjenjuju bolesnicima koji već boluju od Alzheimerove bolesti u količini koja je dostatna da se bar djelomično zaustavi daljnje napredovanje simptoma bolesti i njeno usložnjavanje. Količina koja je adekvatna da se to načini definirana je kao “terapeutski učinkovita doza”. Količina koja tome odgovara ovisit će o procjeni liječnika koja ovisi o nizu čimbenika kao što je stupanj ili uznapredovalost Alzheimerove bolesti u bolesnika, njegova starost, težina i opće stanje i slično. Poželjno, za uporabu kao terapeutici, spojevi koji su ovdje opisani primjenjuju se u dozama koje variraju od oko 1 do 500 mg/kg/dan.

U profilaktičkim primjenama kompoziti se primjenjuju bolesniku pri riziku da se razvije Alzheimerova bolest (što se određuje genetskim skriningom ili obiteljskom obradom) u količini koja je dovoljna da se zaustavi pojava simptoma bolesti. Količina koja je dovoljna da se to postigne definirana je kao “profilaktički učinkovita doza”. Količina koja tome odgovara ovisit će o procjeni liječnika koja ovisi o nizu čimbenika kao što je njegova starost, težina i opće stanje i slično. Poželjno, za uporabu kao terapeutici, spojevi koji su ovdje opisani primjenjuju se u dozama koje variraju od oko 1 do 500 mg/kg/dan.

Kao što je gore navedeno, spojevi koji se primjenjuju bolesniku su u obliku farmaceutskih kompozita koji su gore opisani. Ovi kompoziti mogu se sterilizirati uobičajenim tehnikama sterilizacije, ili mogu biti sterilno filtrirani. Dobivene vodene otopine mogu se pakirati za uporabu kako jesu ili liofilizirati, pri čemu se liofilizirani pripravak kombinira sa sterilnim vodenim nosačem prije primjene. pH pripravaka spoja tipično će biti između 3 i 11, poželjnije od 5 do 9 i najpoželjnije od 7 i 8. Podrazumijeva se da uporaba određenih ekcipijenata, nosača ili stabilizatora rezultira nastajanjem farmaceutskih soli.

Spojevi koji su ovdje opisani također su pogodni za uporabu u primjeni spojeva stanicama za dijagnostiču svrhu ili za okrivanje lijekova. Specifično, spojevi se mogu koristiti u dijagnostici stanica koje otpuštaju i/ili sintetiziraju β-amiloidni peptid. Nadalje, spojevi koji su ovdje opisani su korisni za mjerenje i procjenu aktivnosti drugog potencijalnog lijeka glede inhibiranja staničnog otpuštanja i/ili sinteze β-amiloidnog peptida.

Sintetski i biološki primjeri koji slijede navedeni su kao ilustracija i ne treba ih ni na koji način smatrati ograničenjem dosega ovog izuma.

Primjeri

U dolje navedenim primjerima sljedeće kratice imaju navedena značenja. Ako kratica nije navedena, ona ima općeprihvaćeno značenje.

BEMP = 2-tert-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforin

Boc = t-butoksikarbonil

BOP = benzotriazol-1-iloksi-tris(dimetilamino)fosfonijev heksafluorofosfat

bd = široki doublet

bs = široki singlet

d = dublet

dd = dvostruki dublet

DIC = diisopropilkarbodiimid

DCM = diklormetan

DMF = dimetilformamid

DMAP = dimetilaminopiridin

DMSO = dimetilsulfoksid

EDC = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid

ekv. = ekvivalenti

EtOAc = etil-acetat

EtOH = etanol

g = gram

HOBT = 1-hidroksibenzotriazol hidrat

Hunig-ova

baza = diisopropiletilamin

L = litra

m = multiplet

M = molarni

max = maksimum

MeOH = metanol

meq = miliekvivalent

mg = milligram

mL = mililitar

mm = millimetar

mmol = millimol

MOC = metoksioksikarbonil

N/A = nema

N = normalni

ng = nanogram

nm = nanometar

OD = optička gustoća

PEPC = 1-(3-(1-pirolidinil)propil)-3-etilkarbodiimid

PT-HOBT = piperidin-piperidin-1-hidroksibenzotriazol

psi = funti po četvornom palcu

φ = fenil

q = kvartet

quint. = kvintet

rpm = okretaja u minuti

s = singlet

t = triplet

TFA = trifluorooctena kiselina

THF = tetrahidrofuran

tlc = tankoslojna kromatografija

μL = mikrolitar

UV = ultraljubičasti.

Nadalje, koriste se sljedeće kratice da se označi komercijalni izvor za određene spojeve i reagense:

Aldrich - Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233 USA

Fluka - Fluka Chemical Corp., 980 South 2nd Street, Ronkonkoma NY 11779 USA

Lancaster - Lancaster Synthesis, Inc., P.O. Box 100 Windham, NH 03087 USA

Sigma - Sigma, P.O. Box 14508, St. Louis MO 63178 USA

Chemservice - Chemservice Inc., Westchester, PA

Bachem - Bachem Biosciences Inc., 3700 Horizon Drive, Renaissance at Gulph Mills, King of Prussia, PA 19406 USA

Maybridge - Maybridge Chemical Co. Trevillett, Tintagel, Cornwall PL34 OHW United Kingdom

TCl - TCl America, 9211 North Harborgate Street, Portland OR 97203

Alfa - Johnson Matihey Catalog Company, Inc. 30 Bond Street, Ward Hill, MA 01835-0747

Novabiochem - Calbiochem-Novabiochem Corp. 10933 North Torrey Pines Road, P.O. Box 12087, La Jolla CA 92039-2087

Oakwood - Oakwood, Columbia, South Carolina

Advanced Chemtech - Advanced Chemtech, Louisville, KY

Pfaltz & Bauer - Pfaltz & Bauer, Waterbury, CT, USA

U primjerima koji slijede, sve su temperature izražene u stupnjevima Celzijusa (osim ako nije drukčije navedeno) i svaki od spojeva naveden u ovim primjerima priređen je jednom od sljedećih standardnih postupaka, osim ako nije drukčije navedeno.

OPĆI POSTUPAK A

EDC vezanje – Postupak I

Karboksilna kiselina (1,0 ekv.), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (1,1 ekv.) i amin (1,0 ekv.) miješani su u THF u atmosferi sušika. Ovoj smjesi dodan je 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (1,1 ekv.) te zatim pogodna baza, kao što je Hunig-ova baza (1,1 ekv. baze ako of koristi slobodni amin, te 2,1 ekv. baze ako se koristi amin-hidroklorid). Nakon miješanja od oko 4 h do 17 h na sobnoj temperaturi, otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom. Rezidue su razdijeljene između etil-acetata i vode te je organski sloj odvojen i ispran uzastopno vodenom otopinom natrijeva bikarbonata, razrijeđenom otopinom klorovodične kiseline i slanom otopinom. Organski sloj je zatim osušen (natrijev sulfat) i koncentriran pod sniženim tlakom. Produkt je zatim korišten bilo bez daljnjeg pročišćavanja ili je pročišćen koristeći standardne postupke, kao što je kromatografija na silika-gelu i/ili rekristaliziranje.

OPĆI POSTUPAK B

EDC vezanje – Postupak II

Karboksilna kiselina (1 ekv.) miješana je u pogodnom otapalu (kao što je THF, dioksan ili DMF) te je dodan alkohol ili oksim (1-5 ekv.). Ovoj smjesi dodan je 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (1,1 ekv.) i 1-hidroksibenzotriazol hidrat (1 ekv.) te zatim pogodna baza, kao što su 4-metilmorfolin, trietilamin ili Hunig-ova baza (0-1 ekv.). Dodana je katalitička količina (0,1 ekv.) 4-dimetilaminopiridina i smjesa je miješana na temperaturi okoline i u suhoj atmosferi dušika. Nakon 20 sati, smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom i dobiveni koncentrat je razdijelejn između etil-acetata i vode. Organski dio je odijeljen i ispran vodenom otopinom natrijeva bikarbonata i slane otopine, te osušen (natrijev sulfat) i koncentriran pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je bilo korišten bez daljnjeg pročišćavanja ili je pročišćen koristeći standardne postupke, kao što je kromatografija na silika-gelu i/ili rekristaliziranje.

OPĆI POSTUPAK C

EDC vezanje – Postupak III

Otopini amina (1 ekv.) u THF (0,08-0,06 M) na 0°C u atmosferi dušika dodana je 3,5-difluorfeniloctena kiselina (1,10 ekv.), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (1,15-1,20 ekv.), N,N-diisopropiletilamin (2,30 ekv.), zatim 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (1,15-1,20 ekv.). Uklonjena je kupelj za hlađenje i smjesa je ostavljena da se ugrije na temperaturu okoline uz miješanje 12-14 sati. Otopina je zatim razrijeđena etil-acetatom, isprana s 0,2-0,5M vodenom otopinom HCl (2×), razrijeđenom vodenom otopinom NaHCO3 (1×), slanom otopinom (1×), te je zatim organska faza osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrirana u vakuumu, a rezidue su pročišćene “flash” kromatografijom da se dobije produkt.

OPĆI POSTUPAK D

Uklanjanje N-tert-BOC zaštitne skupine – Postupak I

N-Boc-zaštićenom imidazolinu (1 ekv.) u tikvici okruglog dna, ohlađenom na 0°C, dodana je trifluoroctena kiselina (0,07-0,08 M) te zatim anizol (6,2-8,0 ekv.). Dobivena otopina je miješana na 0°C tijekom 1 sat, zatim je ostavljena da se ugrije na temperaturu okoline uz miješanje 1-1,5 sati. Otopina je zatim koncentrirana u vakuumu, dodan je Et2O i smjesa je ponovo koncetrirana u vakuumu. Rezidue su otopljene bilo u CH2Cl2, bilo u EtOAc, te isprane razrijeđenom vodenom otopinom NaHCO3 (1 ili 2×), ponekad slanom otopinom (1×), zatim je organska faza osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrirana u vakuumu da se dobije produkt.

OPĆI POSTUPAK E

Uklanjanje N-tert-BOC zaštitne skupine – Postupak II

N-tert-Boc-amin otopljen je u pogodnom suhom otapalu (kao što je 1,4-dioksan ili etil-acetat) i otopina je ohlađena u ledenoj kupelji. U otopinu je uvođen plinoviti HCl sve dok smjesa nije zasićena s HCl i smjesa je zatim miješana sve dok polazna tvar nije utrošena. Dobivena smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom da se dobije amin-hidroklorid. Amin-hidroklorid je zatim korišten bilo bez daljnjeg pročišćavanja ili je izlučen iz dietil-etera i dobivena krutina sakupljena filtriranjem.

OPĆI POSTUPAK F

Sinteza tiazolina – Postupak I

Uz miješanje, otopini nitrila (1 ekv.) u suhom etanolu u atmosferi dušika dodan je 2-merkaptoetilamin (1-3 ekv.). Reakcijska smjesa je zatim grijana pod refluksom sve dok nije utrošen nitril. Smjesa je zatim koncentrirana pod sniženim tlakom i dobiveni produkt je pročišćen kromatografijom i/ili rekristaliziranjem.

OPĆI POSTUPAK G

Sinteza tiazolina – Postupak II

Uz miješanje, otopini nitrila (1 ekv.) u suhom etanolu u atmosferi dušika dodan je L-cistein etil ester hidroklorid (1-3 ekv.) (Aldrich) i stehiometrijska količina N,N-diisopropiletilamina (zasnovano na L-cistein etil ester hidrokloridu). Reakcijska smjesa je grijana pod refluksom tri sata i zatim koncentrirana pod sniženim tlakom. Dobiveni produkt je pročišćen kromatografijom i/ili kristaliziranjem.

OPĆI POSTUPAK H

Cikliziranje korištenjem Burgess-ova reagensa

Otopini N-[N-(3,5-diklorfenil)-L-alaninil]-L-serin metilnog estera (178 mg, 0,5 mmol) u 2,5 mL THF dodano je 147 mg (0,62 mmol, 1,1 ekv.) (metoksikarbonilsulfamoil)trietilamonijeva hidroksida, unutrašnje soli

(raspoloživo od Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin). Otopina je refluksirana 5 sati i zatim miješana na sobnoj temperaturi 36 sati. Otapalo je zatim uklonjeno i rezidue su pročišćene preparativnom tankoslojnom kromatografijom koristeći 3:2 heksan/etil-acetat kao eluens da se dobije 50 mg 2-[(S)-1-(3,5dikloranilino)etil]-(S)-4-metoksikarbonil-2-oksazolidina u obliku žutog ulja. Različiti ostali (S)-4-alkoksikarbonil-2-oksazolidini mogu se prirediti iz N-supstituiranih (aminokiselina)-L-serin estera koristeći ovaj postupak.

OPĆI POSTUPAK I

Sinteza 5-aminoalkil-1,2,4-oksadiazola

N-tert-Boc-zaštićena aminokiselina i amidooksim reagiraju sukladno općem, gore navedenom postupku B da se dobije odgovarajući O-aciloksim. O-aciloksim je zatim zagrijan do refluksa u ksilenima s azeotropnim uklanjanjem vode da se dobije N-tert-Boc-zaštićeni derivat 5-aminoalkil-1,2,4-oksadiazola, koje je zatim tipično pročišćen kromatografijom na silika-gelu. N-tert-Boc zaštitna skupina je zatim uklonjena sukladno općem, gore navedenom postupku E da se dobije 5-aminoalkil-1,2,4-oksadiazol.

Sljedeći primjeri A-L ilustriraju postupak sinteze intermedijera heterocikličkih spojeva koji se mogu koristiti za priređivanje spojeva ovog izuma.

Primjer A

Sinteza (S)-5-(1-aminoetil)-3-etil-1,2,4-oksadiazol hidroklorida

Prema općem, gore navedenom postupku I, naslovljeni spoj je priređen koristeći N-tert-Boc-L-alanin (Sigma) i propanamidoksim.

Primjer B

Sinteza (S)-5-(1-amino-2-feniletil)-3-metil-1,2,4-oksadiazol hidroklorida

Prema općem, gore navedenom postupku I, naslovljeni spoj je priređen koristeći N-tert-Boc-L-fenilalanin (Sigma) i acetamidoksim.

Primjer C

Sinteza (S)-5-(1-amino-l-fenilmetil)-3-metil-1,2,4-oksadiazol hidroklorida

Prema općem, gore navedenom postupku I, naslovljeni spoj je priređen koristeći N-tert-Boc-L-fenilglicin (Sigma) i acetamidoksim.

Primjer D

Sinteza (S)-5-(1-amino-l-fenilmetil)-3-fenil-1,2,4-oksadiazol hidroklorida

Prema općem, gore navedenom postupku I, naslovljeni spoj je priređen koristeći N-tert-Boc-L-fenilglicin (Sigma) i benzamidoksim.

Primjer E

Sinteza (S)-5-(1-amino-l-fenilmetil)3-(4-metoksifenilmetil)-1,2,4-oksadiazol hidroklorida

Prema općem, gore navedenom postupku I, naslovljeni spoj je priređen koristeći N-tert-Boc-L-fenilglicin (Sigma) i 4-metoksifenilacetamidoksim.

Primjer F

Sinteza (2S)-2-(1-aminoetil)-5(R,S)-etoksikarbonil-2-oksazolina

Stupanj A - Sinteza N-karbobenziloksi-L-alanin-D,L-isoserin etil estera

Prema općem, gore navedenom postupku A i koristeći N-karbobenziloksi-L-alanin (Sigma) i D,L-isoserin etil ester hidroklorid, priređen je naslovljeni spoj.

Stupanj B - Sinteza (2S)-2-[1-(N-karbobenziloksi)aminoetil]-S(R,S)-etoksikarbonil-2-oksazolina

Otopini N-karbobenziloksi-L-alanin-D,L-isoserin etil estera iz gore navedenog stupnja A u suhom THF dodan je trifenilfosfin (2 ekv.). Smjesa je ohlađena na 0°C i dokapavanjem je dodana otopina dietil azodikarboksilata (2 ekv.) u THF. Dobivena smjesa je ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu te, nakon 20 sati, smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom. Dobiveno ulje je pročišćeno kromatografijom na silika-gelu da se dobije naslovljeni spoj u obliku ulja koje je korišteno bez daljnjeg pročišćavanja.

Stupanj C - Sinteza (2S)-2-(1-aminoetil)-5(R,S)-etoksikarbonil-2-oksazolina

Sirovo ulje iz gore navedenog stupnja B otopljeno je u etanolu, otopina je oslobođena plina i miješana u atmosferi dušika. Dodan je paladij na ugljiku (10 %) i atmosfera dušika je zamijenjena vodikom pod tlakom tikvice. Smjesa je miješana 2 sata i zatim filtrirana kroz Celite. Filtrat je koncentriran i rezidue su pročišćene kromatografijom na silika-gelu da se dobije naslovljeni spoj u obliku ulja.

Primjer G

Sinteza (S)-2-(1-aminoetil)-4(R,S)-etoksikarbonil-2-tiazolin hidroklorida

Stupanj A - Sinteza (S)-2-[1-(N-tert-butoksikarbonil)aminoetil]-4-etoksikarbonil-2-tiazolina

Naslovljeni spoj priređen je prema postupku koji je opisan u C. D. J. Boden, et al., Synlett, 5, 417 (1995).

Stupanj B - Sinteza (S)-2-(1-aminoetil)-4(R,S)-etoksikarbonil-2-tiazolin hidroklorida

Zaštitna skupina N-tert-Boc uklonjena je s produkta stupnja A koristeći opći, gore navedeni postupak E da se dobije naslovljeni spoj.

Primjer H

Sinteza 2-(3,5-difluorfenilmetil)-4-karboksi-2-tiazolina

Stupanj A - Sinteza 2-(3,5-difluorfenilmetil)-5-etoksikarbonil-2-tiazolina

Prema općem postupku G i koristeći 3,5-difluorfenilacetonitril i L-cistein etil ester hidroklorid (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj.

Stupanj B - Sinteza 2-(3,5-difluorfenilmetil)-5-karboksi-2-tiazolina

Naslovljeni spoj priređen je hidrolizom produkta gore navedenog stupnja A koristeći 1 ekvivalent LiOH u vlažnom dioksanu kao što je opisano u općem postupku II-A, metoda B.

Primjer I

Sinteza N-(3,5-difluorfenilacetil)fenilglicinonitrila

Prema općem, gore navedenom postupku A i koristeći 3,5-difluorfeniloctenu kiselinu (Aldrich) i 2-fenilglicinonitril hidroklorid (Lancaster), priređen je naslovljeni spoj. Sirovi produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 1:1 etil-acetat/heksan kao eluens, te zatim kristaliziranjem iz 1-klorbutan/acetonitrila.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3, 250 MHz): � = 3.61 (s, 2H), 6.13 (d, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.46 (m, 5H), 9.40 (d, 1H).

C16H12F2N2O (MW = 286,28); masena spektroskopija (M+) 286.

Primjer J

Sinteza 2-(1-aminoetil)-1-tert-butoksikarbonil-4-metoksikarbonil-4-fenilmetil-2-imidazolina

Stupanj A - Sinteza 1-[2-(N-karbobenziloksi)amino-tiopropionil] piperidina

Prema postupku koji je opisan u Gilbert, et al., Tetrahedron, 1995, 51, 6315-6336 i koristeći N-karbobenziloksi-D,L-alanin (Sigma), naslovljeni spoj je priređen u dva stupnja (51% ukupni prinos) u obliku krutine s talištem

68-69°C. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf = 0,59 u 24:1 DCM/EtOAc) i produkt je pročišćen “flash” kromatografijom na koloni.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3, 250 MHz): � = 7.37-7.29 (m, 5H), 6.46 (bd, 1H, J = 8.26 Hz), 5.10 (ABq, 2H, JAB= 12.38 Hz ΔνAB = 9.12 Hz), 4.92 (p, 1H, J = 7.07 Hz), 4.41-4.34 (m, 1H), 4.17-4.06 (m, 1H), 3.86-3.65 (m, 2H), 1.75-1.65 (bm, 6H), 1.35 (d, 3H, J = 6.75 Hz).

C16H22N2O2S (MW = 306,43); masena spektroskopija (MH+) 306,2.

Stupanj B - Sinteza metil 2,3-diamino-2-fenilmetilpropionata

Prema postupku koji je opisan u Gilbert, et al., Tetrahedron, 1995, 51, 6315-6336 i koristeći L-fenilalanin metil ester hidroklorid (Aldrich), naslovljeni spoj je priređen u tri stupnja (14% ukupni prinos). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf = 0,26 u 9:1 DCM/MeOH) i produkt je pročišćen “flash” kromatografijom na koloni, te zatim rekristaliziranjem iz cikloheksan/etil-acetata (20:1).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3, 250 MHz): ��7.32-7.17 (m, 3H), 7.14-7.09 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.96 (ABq, 2H, JAB = 13.13 Hz, ΔνAB = 114.63 Hz), 2.90 (ABq, 2H, JAB = 13.38 Hz, ΔνAB = 86.35 Hz), 1.55 (bs, 4H).

C11H16N2O2 (MW = 208,26); masena spektroskopija (MH+) 209,1.

Stupanj C - Sinteza 2-[1-(N-karbobenziloksi)aminoetil)-4-metoksikarbonil-4-fenilmetil-2-imidazolina

Produkt iz gore navedenog stupnja A (1 ekvivalent) u jodometanu (35 ekvivalenata) grijan je pod refluksom u dušiku 8 sati. Tamnožuta otopina je koncentrirana u vakuumu do zlatnožute pjene, zatim je azeotropirana s metanolom (2×) da se ukloni ostatni jodometan. Rezidue su otopljene u metanolu (0,2 M) i dodan je produkt iz gore navedenog stupnja B (1 ekvivalent). Dobivena bistra bezbojna otopina grijana je pod refluksom 1 sat u dušiku i zatim je miješana na temperaturi okoline 14 sati, pa opet grijana pod refluksom daljnjih 1 sat. Otopina je ostavljena da se ohladi na temperaturu okoline i zatim je koncentrirana u vakuumu. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf = 0,27 u 95:5 DCM/MeOH) i rezidue su pročišćene “flash” kromatografijom na koloni da se dobije naslovljeni spoj kao 1:1 smjesa diastereomera (75% prinos).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3, 250 MHz): ��7.36-7.20 (m, 8H), 7.14-7.08 (m, 2H), 5.84-5.74 (m, 1H), 5.15-5.02 (m, 2H), 4.96 (bs, 1H), 4.44-4.30 (m, 1H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.70 (s, 1,5H), 3.69 (s, 1,5H), 3.07 (ABq, 1H, JAB = 13.38 Hz, ΔνAB = 54.25 Hz), 3.06 (ABq, 1H, JAB = 13.51 Hz, ΔνAB = 52.03 Hz), 1.39 (d, 1,5H, J = 7.00 Hz), 1.35 (d, 1,5H, J = 7.00 Hz).

C22H25N3O4 (MW = 395,46); masena spektroskopija (MH+) 396,1.

Stupanj D - Sinteza 1-tert-butoksikarbonil-2-[1-(N karbobenziloksi)aminoetil]-4-metoksikarbonil-4-fenilmetil-2-imidazolina

U 1:1 smjesu produkta iz gore navedenog stupnja C (1,815 g, 1 ekv.) u THF (9 mL)/H2O (9 mL) na temperaturi okoline dodan je NaHCO3 (0,377 g, 1,50 ekv.) i di-tert-butil dikarbonat (1,304 g, 2,00 ekv.) (Aldrich) u THF (6 mL). Dobivena blijedožuta otopina miješana je na temperaturi okoline 1 sat i zatim je dodan NaHCO3 (0,188 g, 0,75 ekv.) i di-tert-butil dikarbonat (0,652 g, 1,00 ekv.) u THF (3 mL), te je smjesa miješana daljnji sat. Smjesa je zatim razrijeđena etil-acetatom, isprana slanom otopinom (2×), osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrirana u vakuumu, te pročišćena “flash” kromatografijom na koloni koristeći 3:2 heksan/EtOAc kao eluens da se dobije naslovljeni spoj s 77% prinosom u obliku viskoznog ulja (Rf = 0,31 u 3:2 heksan/EtOAc). Racemička 1:l smjesa diastereomera nije se mogla razlučiti “flash” kromatografijom.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d3, 250 MHz): � = 7,38-7,09 (m, 10H), 6,00 (bd, 1H, J = 7.75 Hz), 5,21-5,05 (m, 3H), 4,15 (d, 1H, J = 11.76 Hz), 4,08 (d, 1H, J = 11.26 Hz), 3,85-3,80 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,20-3,00 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,36 (d, 1,5H, J = 6.75 Hz), 1,24 (d, 1,5H, J = 6.75 Hz).

C27H33N3O6 (MW = 495,58); masena spektroskopija (MH+) 496,4.

Stupanj E - Sinteza 1-tert-butoksikarbonil-2-(1-aminoetil)-4-metoksikarbonil-4-fenilmetil-2-imidazolina

Racemička smjesa N-Cbz-zaštićenog amina iz gore navedenog stupnja D i 20% Pd(OH)2 na ugljiku (20% tež. ekv.) u MeOH (0,010-0,015 M) u atmosferi vodika (35-40 psi) mućkano je 4 sata. Katalizator je uklonjen filtriranjem kroz Celite i filtrat je koncentriran u vakuumu da se dobije naslovljeni spoj u obliku viskoznog ulja (Rf = 0,26 u 95:5 DCM/MeOH).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3, 250 MHz): � = 7.32-7.15 (m, 5H), 4.19-4.05 (m, 2 H), 3.87-3.78 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.21-3.03 (m, 2H), 1.98 (bs, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.33 (d, 1,5H, J = 7.00 Hz), 1.26 (d, 1,5H, J = 6.50 Hz).

C19H27N3O4 (MW = 361,44); masena spektroskopija (MH+) 361.

Primjer K

Sinteza 2-(1-aminoetil)-1-tert butoksikarbonil-4-metoksikarbonil-4-fenil-2-imidazolina

Stupanj A - Sinteza metil 2,3-diamino-2-fenilpropionata

Prema postupku kojega je opisao Gilbert; et al., Tetrahedron, 1995 51, 6315-6336 te koristeći (S)-(+)-2-fenilglicin metil ester hidroklorid (Aldrich), naslovljeni spoj je priređen u tri stupnja (16% ukupni prinos). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf = 0,34 u 9:1 CH2Cl2/MeOH) i produkt je pročišćen “flash” kromatografijom na koloni.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3, 250 MHz): � = 7.52-7.47 (m, 2H), 7.39-7.25 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.42 (d, 1H, J = 13.26 Hz), 2.89 (d, 1H, J = 13.26 Hz), 1.88 (bs, 4H).

C10H14N2O2 (MW = 194,23); masena spektroskopija (MH+) 195.

Stupanj B - Sinteza 2-[1-(N-karbobenziloksi)aminoetil)-4-metoksikarbonil-4-fenil-2-imidazolina

Produkt primjera J - stupanj A (5,206 g, 1,1 ekv.) u jodometanu (36,5 mL, 38 ekv.) grijan je pod refluksom u dušiku tijekom 16 sati. Tamnožuta otopina je koncentrirana u vakuumu do zlatnožute pjene, zatim je azeotropirana s metanolom (30 mL) da se ukloni ostatni jodometan. Rezidue su otopljene u metanolu (30 mL) i dodan je produkt iz gore navedenog stupnja A (3,00 g, 1 ekv.). Nastala blijedožuta otopina je grijana pod refluksom u dušiku tijekom 3,5 sati. Otopina je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, koncentrirana u vakuumu, te pročišćena “flash” kromatografijom da se dobije (5,08 g, 86%) naslovljenog spoja kao nerazlučiva 1:1 smjesa racemičkih diastereomera. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf = 0,32 u 95:5 CH2Cl2/MeOH) i produkt je pročišćen “flash” kromatografijom na koloni.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3, 250 MHz): � = 7.38-7.28 (m, 10H), 6.09-6.00 (m, 1H), 5.11-5.04 (m, 2H), 4.10 (bs, 1H), 3.84-3.68 (m, 4H), 1.53 (d, 3H, J = 7.00 Hz).

C20H23N3O4 (MW = 381,43); masena spektroskopija (MH+) 382,4

Stupanj C - Sinteza 1-tert-butoksikarbonil-2-[1-(N-karbobenziloksi)aminoetil]-4-metoksikarbonil-4-fenil-2-imidazolina

Produktu iz gore navedenog stupnja B (4,94 g, 1 ekv.) u THF (35 mL)/H2O (35 mL) na temperaturi okoline dodan je NaHCO3 (2,00 g, 1,84 ekv.) i di-tert-butil dikarbonat (7,30 g, 2,65 ekv.) (Aldrich). Dobivena blijedožuta smjesa je miješana na temperaturi okoline 1 sat te su dodani NaHCO3 (0,45 g, 0,41 ekv.) i di-tert-butil dikarbona (0,98 g, 2,65 ekv.) te je smjesa miješana daljnjih 1 sat. Smjesa je zatim razrijeđena etil-acetatom, isprana s H2O (1×), slanom otopinom (2×), osušena iznad Na2SO4, filtrirana, koncentrirana u vakuumu i pročišćena “flash” kromatografijom. Racemički diasteremerni produkti [Rf = 0,38 (izomer A kao racemička smjesa) i 0,28 (izomer B kao racemička smjesa) eluiranjem s 5:1 toluen/EtOAc] odijeljeni su “flash” kromatografijom koristeći 6:1 toluen/EtOAc s gradijentom u jednom stupnju do 5:1 toluen/EtOAc kao eluens da se dobiju dva seta racemičkih enantiomernih parova s

73% prinosom, izomer A (1,122 g) u obliku viskoznog ulja i izomer B (1,0868 g) u obliku bijele krutine.

NMR podaci su sljedeći (izomer A):

1H-nmr (CDCl3, 250 MHz): � = 7.39-7.27 (m, 10H), 6.20 (bd, 1H, J = 8.00 Hz), 5.40-5.30 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.84 (d, 1H, J = 11,26 Hz), 3.87 (d, 1H, J = 11.26 Hz), 3.70 (s, 3H), 1.52-1.50 (m, 12H).

C26H31N3O6 (MW = 481,55); masena spektroskopija (MH+) 482,3.

Stupanj D - Sinteza 1-tert-butoksikarbonil-2-(1-aminoetil)-4-metoksikarbonil-4-fenil-2-imidazolina

Izomer A gore navedenog stupnja C i 20% Pd(OH)2 na ugljiku (20% tež. ekv.) u metanolu (0,010-0,015 M) u atmosferi vodika (35-40 psi) mućkani su 4 sata. Katalizator je uklonjen filtriranjem kroz čep celita i filtrat je koncentriran u vakuumu te pročišćen “flash” kromatografijom da se dobije naslovljeni spoj (88%) u obliku viskoznog ulja (Rf = 0,28 u 95:5 DCM/MeOH).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3, 250 MHz): � = 7.43-7.27 (m, 5H), 4.80 (d, 1H, J = 11.26 Hz), 4.41 (q, 1H, J = 6.75 Hz), 3.87 (d, 1H, J = 11.51 Hz), 3.73 (s, 3 H), 2.02 (s, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.45 (d, 3H, J = 6.75 Hz).

C18H25N3O4 (MW = 347,42); masena spektroskopija (MH+) 348,2.

Primjer L

Sinteza (4R)-4-karboksi-2-(3,5-difluorfenilmetil)-4-metil-2-tiazolina

Stupanj A - Sinteza metil 3,5-difluorfenilacetimidat hidroklorida

Naslovljeni spoj je priređen prema postupku koji je opisan u S. C. Zimmerman, et al., J Org. Chem. 1989, 54, 1256-1264, za sintezu imidata. Konkretno, struja bezvodnog plinovitog HCl propuštena je kroz otopinu 3,5-difluorfenilacetonitrila (5,045 g, 1 ekv.) i metanola (2,00 mL, 1,5 ekv.) u dietil-eteru (100 mL) na 0°C tijekom 20 minuta. Otopina je zatim ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu pod dušikom uz miješanje tijekom 23 sata, pri čemu je nastao bijeli talog. Bijeli talog je sakupljen filtriranjem i ispran dietil-eterom da se dobije naslovljeni spoj (6,6756 g, 91%) u obliku krutine s talištem 156,5-157,5°C.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3, 300 MHz): � = 13.01 (bs, 1H), 11.93 (bs, 1H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.83-6.75 (m, 1H), 4.30 (s, 3H), 4.08 (s, 2H).

Stupanj B - Sinteza metil (R)-2-metilcistein hidroklorida

Naslovljeni spoj je priređen u obliku viskoznog ulja u pet stupnjeva (35% ukupni prinos) iz D-(S)-cistein metil ester hidroklorida kao što je opisano u G. Pattenden, et al., Tetrahedron, 1993, 49, 2131-2138 i tamo navedene reference. D-(S)-cistein metil ester hidroklorid priređen je u jednom stupnju (98% prinos) iz D-cistein hidroklorid monohidrata (Aldrich) kao što je opisano u J. E. Baldwin, et al., Tetrahedron, 1989, 45, 4537-4550.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (D2O, 250 MHz): � = 4.83 (bs, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.27 (d, 1H, J = 15.26 Hz), 3.02 (d, 1H, J = 15.01 Hz), 1.69 (s, 3H).

Optičko zakretanje: [α]20 = 2,44 (c 1.15, H2O)

C5H12NO2SCl (MW = 185,67); masena spektroskopija (MH+) 149,1.

Stupanj C - Sinteza (4R)-2-(3,5-difluorfenilmetil)-4-metoksikarbonil-4-metil-2-tiazolina

Naslovljeni spoj priređen je sukladno postupcima koji su opisani u G. Pattenden, et al., Tetrahedron, 1995, 51, 7313-7320, za sintezu tiazolina. Specifično, otopini metil (R)-2-metilcistein hidroklorida (1,7109 g, 1,00 ekv.) iz gore navedenog stupnja B u CH2Cl2 (55 mL) na temperaturi okoline pod dušikom je dodan imidat hidroklorid (2,042 g, 1,00 ekv.) iz gore navedenog stupnja A, te je zatim dokapavanjem dodan trietilamin (1,28 mL, 1,00 ekv.) tijekom 20 minuta.

Dobivena neprozirna blijedožuta otopina miješana je na temperaturi okoline tijekom 40 sati, tijekom čega je nastala prljavobijela suspenzija. Smjesa je razrijeđena s CH2Cl2, isprana s 1N vodenom otopinom HCl (1×), H2O (1×) i slanom otopinom (1×); zatim je organska faza osušena iznad MgSO4, filtrirana, koncentrirana u vakuumu i rezidue su pročišćene “flash” kromatografijom koristeći 20:1 DCM/EtOAc kao eluens da se dobije naslovljeni spoj (1,6669 g, 63%) u obliku bezbojnog ulja (Rf = 0,34 u 20:1 DCM/EtOAc).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3, 300 MHz): � = 6.85-6.79 (m, 2H), 6.74-6.67 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (d, 1H, J = 11.30 Hz), 3.17 (d, 1H, J = 11.30 Hz), 1.56 (s, 3H).

Optičko zakretanje: [α]20 = 3,71 (c 1,02, CHCl3).

C13H13NO2SF2 (MW = 285,32); masena spektroskopija (MH+) 285,2.

Stupanj D - Sinteza (4R)-4-karboksi-2-(3,5-difluorfenilmetil)-4-metil-2-tiazolina

Produktu gore navedenog stupnja C (0,7265 g, 1,0 ekv.) u 1,4-dioksanu (15 mL) na temperaturi okoline dodan je LiOH (0,0671 g, 1,1 ekv.) u vodi (1 mL) dokapavanjem tijekom 2 minute. Dodano je još vode (2 mL) i dobivena neprozirna bezbojna otopina je miješana na temperaturi okoline tijekom 1,25 sati, tijekom čega je otopina postala bistra i bezbojna. Otopina je koncentrirana u vakuumu do volumena približno 5 mL i koncentrat je razrijeđen etil-acetatom i ispran 1N vodenom otopinom HCl (2×) i vodom (1×); zatim osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentriran u vakuumu da se dobije naslovljeni spoj (0,6111 g, 88% prinos) u obliku bijele krutine s talištem 119,5-122,0°C.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3, 300 MHz): � = 10.88 (bs, 1H), 6.86-6.78 (m, 2H), 6.766.69 (m, 1H), 3.89 (ABq, 2H, JAB = 15,14 Hz, ΔνAB 20.57 Hz), 3.84 (d, 1H, J = 11.48 Hz), 3.21 (d, 1H, J = 11.61 Hz), 1.61 (s, 3H).

Sljedeći opći postupci II-A do II-E i primjeri II-A do II-S ilustriraju sintezu intermedijera karboksilne kiseline koji se mogu koristiti za priređivanje spojeva ovog izuma.

OPĆI POSTUPAK II-A

Hidroliza estera u slobodnu kiselinu

Hidroliza estera u slobodnu kiselinu provedena je uobičajenim metodama. Slijede dva primjera takvih uobičajenih metoda de-esterificiranja.

Metoda A: Karboksilnom esterskom spoju u 1:1 smjesi CH3OH/H2O dodano je 2-5 ekvivalenata K2CO3. Smjesa je zagrijana na 50°C tijekom 0,5 do 1,5 sati sve dok tlc nije pokazala završetak reakcije. Reakcijska smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i na rotacijskom uparivaču je uklonjen metanol. pH preostale vodene otopine je postavljen na ~2 i dodan je etil-acetat da se ekstrahira produkt. Organska faza je zatim isprana zasićenom vodenom otopinom NaCl i osušena iznad MgSO4. Otopina je oslobođena otapala na rotacijskom uparivaču da se dobije produkt.

Metoda B: Ester amino-kiseline otopljen je u smjesi dioksan/voda (4:1) čemu je dodan LiOH (~2 ekv.) koji je otopljen u vodi tako da je ukupno otapalo nakon dodatka bilo oko 2:1 dioksan:voda. Reakcijska smjesa je miješana do završetka reakcije i pod sniženim tlakom je uklonjen dioksan. Rezidue su otopljene u vodi i isprane eterom. Slojevi su odijeljeni i vodeni sloj je zakiseljen na pH 2. Vodeni sloj je ekstrahiran etil acetatom. Etil-acetatni ekstrakti su osušeni iznad Na2SO4 i otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom nakon filtriranja. Rezidue su pročišćene uobičajenim metodama (npr. rekristaliziranje).

OPĆI POSTUPAK II-B

Priređivanje kiselinskog klorida

3,5-difluorfeniloctena kiselina (30 g, 0,174 mol) (Aldrich) otopljena je u diklormetanu i ova otopina je ohlađena na 0°C. Dodan je DMF (0,5 mL, katalitička količina) te zatim dokapavanjem oksalilni klorid (18 mL, 0,20 mol) tijekom 5 minuta. Reakcijska smjesa je miješana 3 sata i zatim je pod sniženim tlakom uparena na rotacijskom uparivaču da se dobije ulje koje je stavljeno na pumpu visokog vakuuma tijekom 1 sat da se dobije 3,5-difluorfenilacetil klorid u obliku lakog žutog ulja. Ostali kiselinski kloridi mogu se prirediti na sličan način.

OPĆI POSTUPAK II-C

Schotten-Baumann Procedure

3,5-difluorfenilacetil klorid iz općeg postupka II-B) dokapavanjem je dodan na 0°C otopinu L-alanina (Aldrich) (16,7 g, 0,187 mol) u 2 N natrijev hidroksid (215 mL, 0,43 mol). Reakcijska smjesa je miješana 1 sat na 0°C i zatim preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je razrijeđena vodom (100 mL) i ekstrahirana etil-acetatom (3×150 mL). Organski sloj je zatim ispran slanom otopinom (200 mL), osušen iznad MgSO4 i pod sniženim tlakom uparen na rotacijskom uparivaču do rezidua. Rekristaliziranje rezidua iz smjese etil-acetat/heksan daje željeni produkt (34,5 g, 82% prinos). Ostali kiselinski kloridi mogu se koristiti u ovom postupku da se dobiju intermedijeri koji su uporabljivi u ovom izumu.

OPĆI POSTUPAK II-D

Reduktivno aminiranje

Otopini arilamina u etanolu u boci za hidrogeniranje dodan je 1 ekvivalent estera 2-oksokarboksilne kiseline (tj. piruvatnog estera), te zatim 10% paladij na ugljiku (25 tež. posto prema arilaminu). Reakcijska smjesa je hidrogenirana na 20 psi H2 u Parr-ovoj mućkalici sve dok tlc nije pokazala završetak reakcije (30 minuta do 16 sati). Reakcijska smjesa je zatim filtrirana kroz čep načinjen od Celite 545 (Aldrich Chemical Company, Inc.) i oslobođena otapala na rotacijskom uparivaču. Rezidue sirovog produkta su zatim kromatografski pročišćene.

OPĆI POSTUPAK II-E

EDC postupak vezanja

1:1 smjesi odgovarajuće karboksilne kiseline i odgovarajućeg estera ili amida amino-kiseline u CH2Cl3 na 0°C dodano je 1,5 ekvivalenata trietilamina, zatim 2,0 ekvivalenata hidroksibenzotriazol monohidrata i zatim 1,25 ekvivalenata etil-3-(3-dimetilamino)propil karbodiimida⋅HCl. Reakcijska smjesa je miješana preko noći na sobnoj temperaturi i zatim je prenesena u lijevak za odjeljivanje. Smjesa je isprana vodom, zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, 1N otopinom HCl i zasićenom vodenom otopinom NaCl, zatim je osušena iznad MgSO4. Dobivena otopina je oslobođena otapala na rotacijskom uparivaču da se dobije sirovi produkt.

Primjer II-A

Sinteza N-(fenilacetil)-L-alanina

Koristeći opći postupak II-C priređen je naslovljeni spoj iz fenilacetil klorida (Aldrich) i L-alanina (Aldrich) u obliku krutine s talištem 102-104°C.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 9.14 (br s, 1H), 7.21-7.40 (m, 5H), 6.20 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 1.37 (d, J = 7.1 Hz, 3H).

13C-nmr (CDCl3): � = 176.0, 171.8, 134.0, 129.4, 127.5, 48.3, 43.2, 17.9.

Primjer II-B

Sinteza N-(3,5-difluorfenilacetil)-L-alanina

Koristeći opći postupak II-C priređen je naslovljeni spoj iz 3,5-difluorfenilacetil klorida (opći postupak II-B) i L-alanina (Aldrich).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CD3OD): � = 8.32 (br s, 0.3H), 6.71 (m, 2H), 6.60 (m, 1H), 4.74 (br s, 1.7H), 4.16 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 1.19 (d, J = 7.3 Hz, 3H).

13C-nmr (CD3OD): � = 175.9, 172.4, 164.4 (dd, J = 13.0, 245.3 Hz), 141.1, 113.1 (dd, J = 7.8, 17.1 Hz), 102.9 (t, J = 25.7 Hz), 49.5, 42.7, 17.5.

Primjer II-C

Sinteza N-(ciklopentilacetil)-L-fenilglicina

Stupanj A - Priređivanje N-(ciklopentilacetil)-L-fenilglicin metil estera

Prema općem, gore navedenom postupku II-E koristeći ciklopentiloctenu kiselinu (Aldrich) i L-fenilglicin metil ester hidroklorid (Novabiochem), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine s talištem 83-86°C. Reakcija je praćena tankolsojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,28 u 25% etil-acetat/heksan) i pročišćavanje je provedeno rekristaliziranjem iz smjese etil-acetat/heksan.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 7.35 (s, 5H), 6.44 (bd, 1H), 5.6 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.24 (bs, 3H), 1.9-1,4 (m, 6H), 1.2-1.05 (m, 2H).

13C-nmr (CDCl3): � = 172.3, 171.7, 136.7, 129.0, 128.6, 127.3, 56.2, 52.7, 42.5, 36.9, 32.40, 32.38, 24.8.

C16H21NO3 (MW = 275,35); masena spektroskopija (M+Na) 298.

Stupanj B - Priređivanje N-(ciklopentilacetil)-L-fenilglicina

Prema općem, gore navedenom postupku II-A koristeći N-(ciklopentilacetil)-L-fenilglicin metil ester (iz stupnja A), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine s talištem 155-158°C. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,18 u 10% metanol/diklormetan).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 8.60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7.45 (m, 5H0, 5.41 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 2.20 (m, 3H), 1.8-1.1 (m, 8H).

13C-nmr (CDCl3): � = 172.3, 172.0, 137.3, 128.7, 128.1, 127.8, 56.2, 40.9, 36.8, 31.8, 24.5.

C15H19NO3 (MW = 261,32); masena spektroskopija (M+Na) 284.

Primjer II-D

Sinteza N-(ciklopentilacetil)-L-alanina

Stupanj A - Priređivanje N-(ciklopentilacetil)-L-alanin metil estera

Prema općem, gore navedenom postupku II-E koristeći ciklopentiloctenu kiselinu (Aldrich) i L-alanin metil ester hidroklorid (Sigma), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine s talištem 43-46°C. Pročišćavanje je provedeno rekristaliziranjem iz smjese etil-acetat/heksan.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 6.38 (d, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.13 (bs, 3H), 1.80-1.00 (m (uključuje d na 1.30, 3H), 11H).

13C-nmr (CDCl3): � = 173.7, 172.5, 52.1, 47.6, 42.3, 36.8, 32.15, 32.14, 18.0.

C11H19NO3 (MW = 213,28); masena spektroskopija (MH+) 214.

Stupanj B - Priređivanje N-(ciklopentilacetil)-L-alanina

Prema općem, gore navedenom postupku II-A koristeći N-(ciklopentilacetil)-L-alanin metil ester (iz stupnja A), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,18 u 10% metanol/diklormetan).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): � = 12.45 (bs, 1H), 8.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.24 (quint, J = 7.2 Hz, 1H), 2.14 (m, 3H), 1.8-1,4 (m, 6H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.2-1.0 (m, 3H).

13C-nmr (DMSO-d6): � = 174.6, 171.9, 47.3, 41.1, 36.7, 31.8, 24.5, 17.2.

C10H17NO3 (MW = 199,25); masena spektroskopija (MH+) N/A.

Primjer II-E

Sinteza N-(ciklopropilacetil)-L-alanina

Stupanj A - Priređivanje N-(ciklopropilacetil)-L-alanin metil estera

Prema općem, gore navedenom postupku II-E koristeći ciklopropiloctenu kiselinu (Aldrich) i L-alanin metil ester hidroklorid (Sigma), priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,15 u 25% etil-acetat/heksan) i pročišćavanje je provedeno “flash” kromatografijom na koloni koristeći 25% etil-acetat/heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 6.60 (d, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.34 (d, 3H), 0.95 (m, 1H), 0.58 (m, 2H), 0.15 (m, 2H).

13C-nmr (CDCl3): � = 173.7, 172.3, 52.3, 47.7, 41.0, 18.2, 6.7, 4.27, 4.22.

C9H15NO3 (MW = 185,22); masena spektroskopija (MH+) N/A.

Stupanj B - Priređivanje N-(ciklopentilacetill-L-alanina

Prema općem, gore navedenom postupku II-A koristeći N-(ciklopropilacetil)-L-alanin metil ester (iz stupnja A), priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,27 u 10% metanol/diklormetan).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): � = 8.18 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.30 (d, 3H), 1.00 (m, 1H), 0.50 (m, 2H), 0.19 (m, 2H).

13C-nmr (DMSO-d6): � = 174.6, 171.7, 47.4, 17.3, 7.6, 4.12, 4.06.

C8H13NO3 (MW = 199,25); masena spektroskopija (MH+) N/A.

Primjer II-F

Sinteza N-(ciklopropilacetil)-L-fenilglicina

Stupanj A - Priređivanje N- ciklopropilacetil)-L-glicin metil estera

Prema općem, gore navedenom postupku II-E koristeći ciklopropiloctenu kiselinu (Aldrich) i L-fenilglicin metil ester, priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine s talištem 74-76°C. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,61 u 50% etil-acetat/heksan) i pročišćavanje je provedeno rekristaliziranjem iz smjese etil-acetat/heksan.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 7.35 (m, 5H), 6.97 (bd, J = 7.2 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.05-0.95 (m, 1H), 0.62 (m, 2H), 0.20 (m, 2H).

13C-nmr (CDCl3): � = 171.9, 174.6, 136.6, 129.0, 128.5, 127.2, 56.1, 52.7, 41.0, 6.9, 4.37, 4.33.

C14H17NO3 (MW = 247,30); masena spektroskopija (MH+) N/A.

Stupanj B - Priređivanje N-(ciklopentilacetil)-L-fenilglicina

Prema općem, gore navedenom postupku II-A koristeći N-(ciklopropilacetil)-L-fenilglicin metil ester (iz stupnja A), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine s talištem 152-157°C. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,23 u 10% metanol/diklormetan) i pročišćavanje je provedeno rekristaliziranjem iz smjese etil-acetat/heksan.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 8.47 (d, J = 7.69 Hz, 1H), 7.35 (m, 5H), 5.34 (d, J = 7.69 Hz, 1H), 2.10 (m, 2H), 0.90 (m, 1H), 0.40 (m, 2H), 0.10 (m, 2H).

13C-nmr (CDCl3): � = 172.3, 171.8, 137.6, 128.7, 56.2, 7.7, 4.0.

C13H15NO3 (MW = 233,27); masena spektroskopija (MH+) N/A.

Primjer II-H

Sinteza N-(2-bifenil)-D,L-alanina

2-aminobifenil (2 g, 11,8 mmol, Aldrich), trietilamin (1,2 ekv.) i etil 2-bromopropionat (1,1 ekv., Aldrich) su sjedinjeni i zagrijani uz miješanje na 85°C. Nakon 7 dana smjesa je razrijeđena kloroformom i isprana vodom. Organski dio je osušen i koncentriran da se dobije ulje koje pročišćeno kromatografijom na silika-gelu (1:1 CH2Cl2/heksan). Dobiveno ulje je otopljeno u 1:2 smjesi voda/dioksan (200 mL) i dodan je LiOH (2 ekv.). Nakon 2 sata smjesa je koncentrirana da se dobije ulje koje je otopljeno u vodi. Vodena otopina je isprana eterom i zatim je pH postavljen na vrijednost 3 s 5N otopinom HCl, te je izvršena ekstrakcija etil-acetatom. Organski dio je osušen i koncentriran da se dobije ulje koje je pročišćeno kromatografijom na silika-gelu (EtOAc) da se dobije naslovljeni spoj.

Primjer II-I

Sinteza N-(fenil-furazan-3-il)-D,L-alanina

4-fenil-furazan-3-ilamin (Maybridge) i etil-piruvat (Aldrich) otopljeni su u suhom etanolu. Dodana je platina na sulfidnom ugljiku (5%) i dobivena smjesa je hidrogenirana (1000 psi, H2) na 150°C tijekom 8 sati. Reakcijska smjesa je zatim filtrirana kroz Celite i filtrat je koncentriran pod sniženim tlakom. Rezidue su pročišćene kromatografijom na silika-gelu koristeći CHCl3 kao eluens da se dobije naslovljeni spoj kao njegov etilni ester. Etilni ester je zatim hidroliziran koristeći opći postupak II-A, metoda B (LiOH/H2O/dioksan) da se dobije naslovljeni spoj.

Primjer II-L

Sinteza S-(+)-3,5-difluorbademove kiseline

Stupanj A - Priređivanje metil S-(+)-3,5-difluormandelata

Otopini 3,5-difluorbenzaldehida (Aldrich) u CH2Cl2 (100 mL) dodan je ZnCl2 (6,7 g, 21,1 mmol) da se dobije kaša. Trimetilsilil-cianid (21,0 g, 211,2 mmol) otopljen je u CH2Cl2 (100 mL) te dodan u kašu na 0°C. Dobivena otopina je miješana na sobnoj temperaturi 4 sata. Reakcijska smjesa je zatim razrijeđena vodom i organski slojevi su odijeljeni.

Sjedinjeni organski slojevi su koncentrirani do rezidua. Rezidue su otopljene s MeOH (200 mL) na 0°C i kroz otopinu je propuštan u mjehurićima plinoviti HCl tijekom 10 min. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom 18 h, otopina je koncentrirana do krutine. Krutina je otopljena u CH2Cl2/H2O i vodeni dio je ektrahiran s CH2Cl2. Sjedinjeni organski dijelovi su isprani slanom otopinom, osušeni iznad MgSO4 i koncentrirani do krutine (37,4 g, 87,6%), t.t. = 77-78°C.

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): � = 6.97 (dd, J = 9.6 Hz, J = 1.79 Hz, 2H), 6.74 (dt, J = 8.82, J = 2.28 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 4.64 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H).

Stupanj B - Priređivanje metil S-(+)-3,5-difluormandelata

Metil (±)-3,5-difluormandelat odvojen je preparativnom kiralnom HPLC da se dobije bijela krutina s talištem 70-71 °C.

C9H8F2O3 (MW = 202,17); masena spektroskopija - nađeno (M+NH4-) 220,0.

Analiza – izračunato za C9H8F2O3: C, 53.47; H, 3.99. Nađeno: C, 53.40; H, 3.89.

Stupanj C - Priređivanje S-(+)-3,5-difluorbademove kiseline

Otopina metil S-(+)-3,5-difluormandelata (1 ekv.) u 74% vodenoj otopini THF ohlađena je na 0°C i obrađena litijevim hidroksidom. Nakon 40 minuta na 0°C reakcija je završena sukladno TLC. Sadržaj je prenesen u lijevak za odjeljivanje i razdijeljen između CH2Cl2 i zasićene vodene otopine NaHCO3. Vodeni sloj je zakiseljen s 0,5 N otopinom NaHSO4 i ekstrahiran tri puta etil-acetatom. Sjedinjeni ekstrakti su isprani slanom otopinom, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrirani do bijele krutine s talištem 119-122°C. 1H-NMR odgovarao je poznatoj 3,5-difluorbademovoj kiselini.

Primjer II-M

Sinteza 2-azido-(3,5-difluorfenil)octene kiseline

Stupanj A: U trogrlu tikvicu s mehaničkim mješačem i ulazom dušika dodana je 3,5-difluorfeniloctena kiselina (Aldrich) i THF. Reakcijska smjesa je ohlađena na -78°C i dodano je 1,2 ekv. trietilamina, te zatim dokapavanjem trimetilacetil klorid (1,05 ekv.) (Aldrich). Tijekom dodavanja, temperatura je održavana na -78°C. Hladna kupelj je zatim uklonjena i zamijenjena ledenom kupelji. Temperatura je zatim prirodno porasla na 0°C i nastavljeno je miješanjem 1 sat. Reakcijska smjesa je zatim ponovo ohlađena na -78°C. U drugu tikvicu koja je napunjena s THF, trifenilmetanom (katalitička količina, 0,1 mol %) i (S)-(-)-4-benzil-2-oksazolidionom (1,1 ekv.) (Aldrich) na -78°C dodana je otopina n-butillitija sve dok je postojala narančasta boja. Ova reakcijska smjesa je zatim miješana na -78°C tijekom 30 min. i zatim je kanulom prensena u prvu reakcijsku smjesu. Dobivena smjesa je ostavljena da se miješa na -78°C tijekom 1 sat i zatim je reakcija zaustavljena s 2,2 ekv. octene kiseline. Otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom i rezidue su ponovo otopljene u diklormetanu i ova otopina je isprana vodom, zatim 1 M otopinom kalijeva karbonata. Organski sloj je zatim osušen iznad natrijeva sulfata, filtriran i koncentriran. Rezidue su pročišćene LC 2000 kromatografijom, eluiranjem s EtOAC/heksane (15:85). Dobiveno ulje je razmuljeno u heksanu da se dobije bijela krutina koja je sakupljena filtriranjem da se dobije (S)-(-)-3-(3,5-difluorfenilacetil)-4-benzil-2-oksazolidion.

Stupanj B: Na (S)-(-)-3-(3,5-difluorfenilacetil)-4-benzil-2-oksazolidion (3,0 mM) u 20 mL suhog THF ohlađenog na -78°C dodan je dokapavanjem LiHMDS (1,05 ekv.) uz održavanje temperature na -78°C. Reakcijska smjesa je miješana na -78°C tijekom 15 min. i zatim je dodana prethodno ohlađena (-60°C) otopina trisilijeva azida (1,12 ekv.) u 10 mL THF. Reakcijska smjesa je miješana daljnjih 10 minuta i zatim je reakcija zaustavljena s 4,4 ekv. octene kiseline. Koristeći kupelj s toplom vodom, temperatura je povišena na 30-40°C tijekom 6 sati. Reakcijska smjesa je zatim stavljena u lijevak za odjeljivanje i ekstrahirana diklormetanom. Organski sloj je ispran bikarbonatnom otopinom, zatim slanom otopinom, te je osušen iznad natrijeva sulfata, filtriran i uklonjeno je otapalo. Rezidue su pročišćene LC 2000 kromatografijom da se dobije metil 2-azido-2-(3,5-difluorfenil)acetat.

Stupanj C: Otopini metil 2-azido-2-(3,5-difluorfenil)acetata u THF/H2O (2,6:1) ohlađenoj na 0°C dodano je 1,7 ekv. litijeva hidroksida. Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tijekom 3 sata i zatim je stavljena u lijevak za odjeljivanje. Smjesa je ekstrahirana u vodi i isprana eterom. Vodeni sloj je zakiseljen s 1N otopinom HCl i ekstrahiran etil-acetatom. Organski sloj je zatim ispran vodom i slanom otopinom. Organski sloj je osušen iznad natrijeva sulfata, filtriran i koncentriran pod sniženim tlakom da se dobije 2-azido-2-(3,5-difluorfenil)octena kiselina.

Primjer II-N

Sinteza (R)-N,N'-di-BOC-2-hidrazinopropionske kiseline

Stupanj A: Na (S)-(-)-4-benzil-2-oksazolidanon (Aldrich) u THF ohlađenom na

-50°C dodan je dokapavanjem 1,1 ekv. n-butillitija (1,6 M u heksanu). Reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije na -20°C i zatim je ponovo ohlađena na -78°C i dodan je u jednom obroku propionil klorid (1,1 ekv.). Reakcijska smjesa je ostavljena da se miješa daljnjih 15 minuta na -78°C i zatim je ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu. Reakcija je zatim zaustavljena zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata i ekstrahirana etil-acetatom. Organski ekstrakti su isprani vodom, zatim slanom otopinom te osušeni iznad natrijeva sulfata, filtrirani i koncentrirani da se dobije (S)-(-)-3-propionil-4-benzil-2-oksazolidanon.

Stupanj B: Otopini (S)-(-)-3-propionil-4-benzil-2-oksazolidanona u THF na -78°C dodan je dokapavanjem KHMDS (1,05 ekv.) (Aldrich). Reakcijska smjesa je ostavljena da se miješa na -78°C tijekom 30 min. i zatim je kanulom dodana prethodno ohlađena otopina di-tert-butil-azodikarboksilata (Aldrich). Nakon 5 min. dodano je 2,6 ekv. octene kiseline. Reakcijska smjesa je zatim ekstrahirana diklormetanom i organski sloj je ispran s 1M otopinom kalijeva fosfata. Organski sloj je zatim osušen iznad natrijeva sulfata, filtriran i koncentriran da se dobije (S)-(-)-3-[(R)-N,N'-di-BOC-2-hidrazinopropionil]-4-benzil-2-oksazolidanon.

Stupanj C: Na (S)-(-)-3-[(R)-N,N'-di-BOC-2-hidrazinopropionil]-4-benzil-2-oksazolidanon (0,49 mol) na 0°C u 8 mL THF i 3 mL vode dodan je LiOH (1,7 ekv.) i H2O2 (3,0 ekv.) i reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakcijska smjesa je zatim stavljena u lijevak za odjeljivanje te razrijeđena vodom. Vodena smjesa je ekstrahirana etil-acetatom i zatim zakiseljena na pH 2,0 s 1N HCl i ekstrahirana etil-acetatom. Organski sloj je zatim osušen iznad natrijeva sulfata, filtriran i otapalo je uklonjeno da se dobije (R)-N,N'-di-BOC-2-hidrazinopropionska kiselina koja je korištena bez daljnjeg pročišćavanja.

Primjer II-O

Sinteza 3,5-difluorfenil-�-oksooctene kiseline

Stupanj A: Etil 3,5-difluorfenil-�-oksoacetat priređen je l-bromo-3,5-difluorbenzen (Aldrich) prema postupku koji je opisan u J. Org. Chem. 45 (14), 2883-2887 (1980).

Stupanj B: Etil 3,5-difluorfenil-�-oksoacetat je hidroliziran prema općem postupku II-A (metoda B) da se dobije 3,5-difluorfenil-�-oksooctena kiselina.

Primjer II-P

Sinteza ciklopentil-�-hidroksioctene kiseline

Naslovljeni spoj (CAS No. 6053-71-0) priređen je u dva stupnja iz ciklopentilmetanala (CAS No. 872-53-7, Wiley) koristeći postupak koji je opisan u Gibby, W. A.; Gubler, C. J. Biochemical Medicine 1982, 27, 15-25.

Primjer II-Q

Sinteza N-(3,4-diklorfenil)alanina

Prema postupku koji je prikazan u U.S. Patent No. 3,598,859, koji je svojim opisom ovdje u cijelosti uključen kao referenca, priređen je N-(3,4-diklorfenil)alanin. Specifično, otopini 3,4dikloranilina (1 ekvivalent) (Aldrich) u izopropanolu (oko 500 mL po molu 3,4-dikloranilina) je dodana voda (oko 0,06 mL po mL izopropanola) i 2-klorpropionska kiselina (2 ekvivalenta) (Aldrich). Ova smjesa je zagrijana na 40°C i dodan je natrijev bikarbonat (0,25 ekvivalenta) uzastopnim obrocima prije zagrijavanja pod refluksom tijekom 4-5 days. Nakon hlađenja, reakcijska smjesa je stavljena u vodu i neizreagirani 3,4-dikloranilin je uklonjen filtriranjem. Filtrat je zakiseljen na pH pH 3-4 koncentriranom klorovodičnom kiselinom i nastali talog je filtriran, ispran i osušen da se dobije naslovljeni spoj, t.t. = 148-149°C.

Primjer II-R

Sinteza N-(3,5-difluorfenil)alanina

Prema postupku koji je naveden u U.S. Patent No. 3,398,859 i gore navedenom primjeru Q, priređen je N-(3,5-difluorfenil)alanin koristeći 3,5-difluoranilin (Aldrich) i 2-klorpropionsku kiselinu (Aldrich).

Primjer II-S

Sinteza �-fluor-3,5-difluorfeniloctene kiseline

Stupanj A - Sinteza metil 3,5-difluormandelata

Kroz otopinu 3,5-difluorbademove kiseline (Fluorochem) u metanolu propuštan je u mjehurićima plinoviti HCl tijekom 10 minuta. Reakcijska smjesa je refluksirana preko noći. Smjesa je zatim koncentrirana u vakuumu i rezidue su skupljene u etil-acetatu i isprane zasićenom otopinom NaHCO3 i slanom otopinom. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentriran da se dobije naslovljeni intermedijer u obliku bijele krutine.

C9H8F2O3 (MW=202,17); masena spektroskopija 202.

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): � = 7.00 (2H, d, J = 6.58 Hz), 6.76 (1H, t, J = 8.86 Hz), 5.16 (1H, d, J = 5.29 Hz), 3.81 (3H, s), 3.54 (1H, d, J = 5.39 Hz).

Stupanj B - Sinteza metil �-fluor-3,5-difluorfenilacetata

Otopina dietilaminosumpor trifluorida (DAST) (1,1 ekv.) u metilen kloridu ohlađen je na 0°C i dodana je prethodno ohlađena otopina metil 3,5-difluormandelata (1 ekv.) u metilen kloridu. Prijenosna tikvica je isprana malenom količinom metilen klorida. Nakon 15 minutes uklonjena je kupelj za hlađenje i reakcijska smjesa je miješana daljnjih 40 minuta na temperaturi okoline. Smjesa je stavljena na led i slojevi su odijeljeni. Organska faza je isprana zasićenom otopinom NaHCO3 i slanom otopinom. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentriran. Rezidue su pročišćene pomoću HPLC eluiranjem sa 7% etil-acetat/heksan što daje naslovljeni inetrmedijer u obliku žutog ulja.

C9H7F3O2 (MW=204,16); masena spektroskopija 204.

Analiza – izračunato za C9H7F3O2: C, 52.95; H, 3.46. Nađeno: C, 52.80; H, 3.73.

Stupanj C - Sinteza �-fluor-3,5-difluorfeniloctene kiseline

Prema općem postupku II-A, metoda B te koristeći metil �-fluor-3,5-difluorfenilacetat, priređen je naslovljeni inetrmedijer u obliku bijele krutine s talištem 100-102°C.

C8H5F3O2 (MW = 190,13); masena spektroskopija 190.

Analiza – izračunato za C8H5F3O2: C, 50.54; H, 2.65. Nađeno: C, 50.47; H, 2.79.

Sljedeći primjeri 1-20 prikazuju sintezu spojeva ovog izuma.

Primjer 1

Sinteza (S)-5-[1-N-[N-(3,5-difluorfenilacetil)-L-alaninil)amino-2-feniletil]-3-metil-1,2,4-oksadiazola

Prema općem, gore navedenom postupku A i koristeći N-(3,5-difluorfenilacetil)-L-alanin (primjer II-B) i (S)-5-(1-amino-2-feniletil)-3-metil-1,2,4-oksadiazol hidroklorid (primjer B), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine s talištem 159-162°C. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf = 0,6 u 10% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika- gelu koristeći 7% MeOH/CHCl3 kao eluens, te zatim rekristaliziranjem iz 1-klorbutana.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): ��4.30 (m, 1H), 5.26 (m, 1H).

C21H22F2N4O3 (MW = 428,44); masena spektroskopija (MH+) 428.

Primjer 2

Sinteza (S)-2-[ 1-(3,5-difluorfenilacetamido)etil]-4-etoksikarbonil-2-tiazotina

Prema općem, gore navedenom postupku A i koristeći 3,5-difluorfeniloctenu kiselinu (Aldrich) i (S)-2-(1-aminoetil)-4-etoksikarbonil-2-tiazolin

hidroklorid (primjer G), priređen je naslovljeni spoj u obliku polukrutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf = 0,2 u 1:1 EtOAc/heksan) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 1:1 EtOAc/heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 1.33 (t, 3H), 1.44 (t, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 6.46 (t, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.84 (d, 2H).

C16H18F2N2O3S (MW = 356,39); masena spektroskopija (MH+) 356.

Primjer 3

Sinteza 1-tert -butoksikarbonil-2-[1-(N-karbobenziloksi)aminoetil]4-metoksikarbonil-4-fenilmetil-2-imidazolina

1:1 smjesi produkta iz primjera J, stupanj C (1,815 g, 1 ekv.) u THF (9 mL)/H2O (9 mL) na temperaturi okoline dodan je NaHCO3 (0,377 g, 1.50 ekv.) i di-tert-butil dikarbonat (1,304 g, 2,00 ekv.) (Aldrich) u THF (6 mL). Dobivena blijedožuta smjesa je miješana na temperaturi okoline 1 sat i zatim je dodano još NaHCO3 (0,188 g, 0,75 ekv.) i di-tert-butil dikarbonata (0,652 g, 1,00 ekv.) u THF (3 mL) i smjesa je miješana daljnji sat. Smjesa je zatim razrijeđena etil-acetatom, isprana slanom otopinom (2×), osušena iznad Na2SO4, filtrirana, koncentrirana u vakuumu i pročišćena “flash” kromatografijom koristeći 3:2 heksan/EtOAc kao eluens da se dobije naslovljeni spoj s prinosom 77% u obliku viskoznog ulja (Rf = 0,31 u 3:2 heksan/EtOAc). Racemička 1:1 smjesa diastereomera nije se mogla razlučiti “flash” kromatografijom.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d3, 250 MHz): � = 7.38-7.09 (m, 10H), 6.00 (bd, 1H, J = 7.75 Hz), 5.21-5.05 (m, 3H), 4.15 (d, 1H, J = 11.76 Hz), 4.08 (d, 1H, J = 11.26 Hz), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.20-3.00 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.36 (d, 1.5H, J = 6.75 Hz), 1.24 (d, 1,5H, J = 6.75 Hz).

C27H33N3O6 (MW = 495,58); masena spektroskopija (MH+) 496,4.

Primjer 4

Sinteza 1-tert-butoksikarbonil-2-[1-(3,S-difluorfenilacetamido)etil]-4-metoksikarbonil-4-fenilmetil-2-imidazolina

Prema općem, gore navedenom postupku C i koristeći 3,5-difluorfeniloctenu kiselinu (Aldrich) i 1-tert-butoksikarbonil-2-(1-aminoetil)-4-metoksikarbonil-4-fenilmetil-2-imidazolin (primjer J), priređen je naslovljeni spoj u obliku amorfne krutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf = 0,34 u 2:1 heksan/EtOAc) i produkt je pročišćen “flash” kromatografijom na koloni.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3, 250 MHz): � = 7.28-7.20 (m, 3H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.91-6.80 (m, 3H), 6.77-6.67 (m, 1H), 5.35-5.21 (m, 1H), 4.17-4.05 (m, 1H), 3.86-3.79 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.55 (s, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.18-2.99 (m, 2H), 1.43 (s, 4.5H), 1.41 (s, 4.5H), 1.33 (d, 1.5H, J = 6.75 Hz), 1.21 (d, 1,5H, J = 6.75 Hz).

C27H31F2N3O5 (MW = 515,56); masena spektroskopija (MH+) 516,2.

Primjer 5

Sinteza 2-[1-(3,5-difluorfenilacetamido)etil]-4-metoksikarbonil-4-fenilmetil-2-imidazolina

Prema općem, gore navedenom postupku D i koristeći produkt iz gore navedenog primjera 4, priređen je naslovljeni spoj u obliku bijele krutine (93%) s talištem 158-160°C. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf = 0,31 u 95:5 DCM/MeOH).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6 i CDCl3, 250 MHz): � = 8.09 (bt, 1H, J = 7.75 Hz), 7.28-7.19 (m, 3H), 7.14-7.09 (m, 2H), 6.89 (bd, 2H, J = 7.25 Hz), 6.74 (bt, 1H, J = 9.13 Hz), 4.62-4.48 (m, 1H), 3.88 (bd, 1H, J = 12.51 Hz), 3.68 (s, 3H), 3.613.54 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.11-2.92 (m, 2H), 1.31 (d, 1.5H, J = 6.75 Hz), 1.30 (d, 1.5H, J = 7.00 Hz).

C22H20F2N3O3 (MW = 415,44); masena spektroskopija (MH+) 416,1.

Primjer 6

Sinteza (S)-2-[1-(3,5-difluorfenilacetamido)etil]-5(R,S)-etoksikarbonil-2-oksazolina

Prema općem postupku A i koristeći 3,5-difluorfeniloctenu kiselinu (Aldrich) i (S)-2-(1-aminoetil)-5-(R,S)-etoksikarbonil-2-oksazolin (primjer F), priređen je naslovljeni spoj u obliku polukrutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf = 0,3 u 5% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 5% MeOH/CHCl3 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): � = 1.20 (t, 3H), 1.30 (d, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.15 (q, 2H), 4.55 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.08 (m, 1H), 8.60 (d, 1H).

C16H18F2N2O4 (MW = 340,33); masena spektroskopija (MH+) 340.

Primjer 7

Sinteza 2-[1-(3,5-difluorfenilacetamido)etil]-4-metoksikarbonil-4-fenil-2-imidazolina

Stupanj A - Sinteza 1-tert-butoksikarbonil-2-[1-(3,5difluorfenilacetamido)etil]-4-metoksikarbonil-4-fenil-2-imidazolina

Prema općem, gore navedenom postupku C i koristeći 3,5-difluorfeniloctenu kiselinu (Aldrich) i 1-tert-butoksikarbonil-2-(1-aminoetil)-4-metoksikarbonil-4-fenil-2-imidazolin (primjer K), priređen je naslovljeni spoj u obliku bijele pjene (90%). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf = 0,39 u 3:2 heksan/EtOAc) i produkt je pročišćen “flash” kromatografijom na koloni.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3, 250 MHz): � = 7.38-7.31 (m; 5H), 7.09 (d, 1H, J = 7.50 Hz), 6.90-6.82 (m, 2H), 6.76-6.66 (m, 1H), 5.57 (p, 1H, J = 7.50 Hz), 4.83 (d, 1H, J = 11.26 Hz), 3.87 (d, 1H, J = 11.26 Hz), 3.72 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.48 (d, 3H, J = 7.00 Hz).

C26H29F2N3O5 (MW = 501,53); masena spektroskopija (MH+) 502.

Stupanj B - Sinteza 2-[1-(3,5-difluorfenilacetamido)etil]-4-metoksikarbonil-4-fenil-2-imidazolina

Prema općem, gore navedenom postupku D i koristeći produkt gore navedenog stupnja A, priređen je naslovljeni spoj u obliku bijele pjene (89%). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf = 0,24 u 95:5 DCM/MeOH) i produkt je pročišćen “flash” kromatografijom na koloni.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6, 300 MHz): � = 8.47 (d, 1H, J = 7.89 Hz), 7.34-7.27 (m, 5H), 7.12-7.06 (m, 1H), 7.03-7.00 (m, 2H), 4.55 (p, 1H, J = 7.35 Hz), 4.34 (bm, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.31 (d, 3H, J = 7.00 Hz).

C21H21F2N3O3 (MW = 401,41); masena spektroskopija (MH+) 402.

Primjer 8

Sinteza 1-tert-butoksikarbonil-2-(3,5-difluorfenilmetil)-4-etoksikarbonil-4-metil-2-imidazolina

Stupanj A - Sinteza etil 2,3-diamino-2-metilpropionata

Prema postupcima koji su opisani u Gilbert, et al., Tetrahedron, 1995 51, 6315-6336, priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Pročišćavanje je provedeno “kugelrohr” destilacijom.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): � = 4.06 (m, 2H), 2.70 (d, 1H), 2.46 (d, 1H), 2.18 (bs, 4H), 1.18 (t, 3H), 1.10 (s, 3H).

C6H44N2O2 (MW = 146,19); masena spektroskopija (MH+) 147.

Stupanj B - Sinteza 2-(3,5-difluorfenilmetil)-4-etoksikarbonil-4-metil-2-imidazolina

U tikvicu okruglog dna koja je opremljena lijevkom za dodavanje dodano je 2,25 g (9,55 mmol) produkta primjera L - stupanj A, te 20 mL etanola. Tikvica je ohlađena na 0°C i započelo je miješanje u atmosferi dušika. Produkt gore navedenog stupnja A (1,40 g, 9,55 mmol) u 20 ml etanola polako je dodavan u reakcijsku smjesu lijevkom za dodavanje. Reakcijska smjesa je ostavljena da se polako ugrije na sobnu temperaturu, uz miješanje

preko noći. Smjesa je zatim filtrirana kroz sinterirani stakleni lijevak i filtrat je koncentriran na rotacijskom uparivaču. Rezidue su razdijeljene između 50 mL 1,0N natrijeva hidroksida i 50 mL diklormetana.

Organska faza je odvojena i vodeni sloj je ispran tri puta s 50 mL diklormetana. Sjedinjeni organski slojevi su isprani s 50 mL zasićene slane otopine i osušeni iznad natrijeva sulfata. Filtriranje i koncentriranje na rotacijskom uparivaču dalo je žuto ulje koje je pročišćeno “flash” kromatografijom na silika-gelu 60 (230-400 mesh) koristeći 95:5 DCM/MeOH kao eluens. Koncentriranje frakcija dalo je 2,61 g (82% prinos) naslovljenog spoja (Rf = 0,17 u 95:5 DCM/MeOH).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): � = 7.05 (m, 3H), 4.04 (m, 2H), 3.75 (d, J = 11.71 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.27 (d, J = 11.73 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.17 (t, 3H).

C14H16F2N2O2 (MW = 282,29); masena spektroskopija (MH+) 282,1.

Stupanj C - Sinteza 1-tert butoksikarbonil-2-(3,5-difluorfeniltmetil)-4-etoksikarbonil-4-metil-2-imidazolina

U tikvicu okruglog dna koja je opremljena lijevkom za dodavanje dodan je produkt gore navedenog stupnja B (2,00 g, 7,08 mmol), 0,743 g (8,85 mmol) natrijeva bikarbonata, 30 mL vode i 30 mL THF. Započelo se miješanjem u atmosferi dušika i dodan je u reakcijsku smjesu lijevkom za dodavanje di-tert-butil dikarbonat (3,47 g; 15,90 mmol) (Aldrich) u 15 mL THF. Nakon miješanja 1 sat, u reakcijsku smjesu dodano je daljnjih 627 mg (7,05 mmol) natrijeva bikarbonata i 1,17 g (5,40 mmol) di-tert-butil dikarbonata. Tijek reakcije praćen je tankoslojnom kromatografijom, pa kada je reakcija bila završena, reakcijska smjesa je razdijeljena između 250 mL etil-acetata i 250 mL zasićene slane otopine. Organski sloj je ispran dva puta s 250 mL zasićene slane otopine te zatim osušen iznad natrijeva sulfata. Filtriranje i koncentriranje na rotacijskom uparivaču dalo je žuto ulje koje je pročišćeno “flash” kromatografijom na silika-gelu 60 (230-400 mesh) koristeći 15:85 etil-acetat/diklormetan kao eluens.

Koncentriranje frakcija dalo je 2,10 g (78 % prinos) naslovljenog spoja (Rf = 0,15 u 15:85 EtOAc/heksan).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): � = 7.07 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 4.05 (m, 5H), 3.57 (d, 1H), 1.38 (d, 12H), 1.19 (t, 3H).

13C-nmr (DMSO-d6): � = 172.116, 163.99, 160.348, 157.624, 149.352, 140.855, 111.511, 101.584, 81.677, 69.950, 60.758, 55.442, 34.855, 27.423, 24.203, 13.581.

C19H24F2N2O4 (MW = 382,41); masena spektroskopija (MH-) 382,1.

Primjer 9

Sinteza 2-(1-N-[N-(3,5-difluorfenilacetil)-L-alaninil)amino-1-fenil)metil-2-tiazolina

Prema općem, gore navedenom postupku F i koristeći N-(1-ciano-1-fenilmetil)-N’-(3,5-difluorfenilacetil)-L-alaninamid i 2-merkaptoetilamin, priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf = 0,3 u 5% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu using 5% MeOH/CHCl3 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��1.31 (m, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.50 (d, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.64 (d, 1H), 6.30 (m, 1H), 6.76 (m, 2H), 7.33 (d, 5H), 7.52 (m, 1H).

C21H21F1N3O2S (MW = 417,48); masena spektroskopija (MH+) 417.

Primjer 10

Sinteza 2-[1-(3,5-difluorfenilacetamido)-1-fenil]metil-4-etoksikarbonil-2-tiazolina

Prema općem, gore navedenom postupku G i koristeći N-(3,3-difluorfenilacetil)-fenilglicinonitril iz gore navedenog primjera I i L-cistein etil ester hidroklorid (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku amorfne krutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf = 0,5 u 1:1

EtOAc/heksan) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 40% EtOAc/heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 1.36 (t, 3H), 3.6 (m, 4H), 4.30 (m, 2H), 5.10 and 5.20 (t, 1H), 5.84 (d, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.84 (m, 2H), 7.38 (m, 5H).

C21H20F2N2O3S (MW = 418,47); masena spektroskopija (MH+) 418.

Primjer 11

Sinteza 2-[(S)-1-(3,5-dikloranilino)etil]-(S)-4-metoksikarbonil-2-oksazolidina

Prema općem, gore navedenom postupku H, priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf = 0,5 u 3:2 heksan/EtOAc) i produkt je pročišćen preparativnom tankoslojnom kromatografijom koristeći 3:2 heksan/EtOAc kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 1.5 (d, J = 7 Hz, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.15-4.3 (m, 1H), 4.3-4.65 (m, 3H), 4.7-4.85 (m, 1H), 6.45 (s, 2H), 6.7 (s, 1H).

13C-nmr (CDCl3): � = 14.2, 42.08, 42.15, 47.9, 62.9, 65.3, 106.67, 106.72, 113.0, 130.7, 143.3, 166.3.

C13H14Cl2N2O3 (MW = 317); masena spektroskopija (MH+) N/A.

Primjer 12

Sinteza (S)-5-[1-N-[N-(3,5-difluorfenilacetil)-L-alaninil]amino1-fenil] metil-3-metil-1,2,4-oksadiazola

Prema općem, gore navedenom postupku A i koristeći N-(3,5-difluorfenilacetil)-L-alanin (primjer II-B) i (S)-3-(1-amino-1-fenilmetil)-3-metil-1,2,4-oksadiazol hidroklorid (primjer C), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine (3:2 smjesa diastereomera). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf = 0,6 u 7% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 7% MeOH/CHCl3, te zatim rekristaliziranjem iz 1-klorbutan/acetonitril.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): � = 1.21 (d, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 4.43 (m, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.38 (broad s, 5H), 8.38 (d , 1H), 9.27 (d, 1H).

C20H20F2N4O3 (MW = 414,41); masena spektroskopija (MH+) 414.

Primjer 13

Sinteza (S)-5-[1-N-[N-(3,5-difluorfenilacetil)-L-alaninil]amino-1-fenil] metil-3-fenil-1,2,4-oksadiazola

Prema općem, gore navedenom postupku A i koristeći N-(3,5-difluorfenilacetil)-L-alanin (primjer II-B) i (S)-5-(1-amino-1-fenilmetil)-3-fenil-1,2,4-oksadiazol hidroklorid (primjer D), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf = 0,4 u 5% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 5% MeOH/CHCl3 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): � = 1.31 (d, 3H), 3.51 (s, 2H), 4.47 (m, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.35-7.60 (m, 8H), 7.97 (d, 2H), 8.40 (d, 1H), 9.27 (d, 1H).

C26H22F2N4O3 (MW = 476,49); masena spektroskopija (MH+) 476.

Primjer 14

Sinteza (S)-5-[1-N-[N-(3,5-difluorfenilacetil)-L-alaninil]amino-1-fenil]metil-3-(4-metoksifenilmetil)-1,2,4-oksadiazola

Prema općem, gore navedenom postupku A i koristeći N-(3,5-difluorfenilacetil)-L-alanin (primjer II-B) i (S)-5-(1-amino-1-fenilmetil)-3-(4-metoksifenilmetil)-1,2,4-oksadiazol hidroklorid (primjer E), priređen je naslovljeni spoj (1:2 smjesa diastereomera). Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf = 0,25 u 3,5% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 3,5% MeOH/CHCl3) kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d3): � = 1.22 (d, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 4.42 (m, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.86 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.38 (broad s, 5H), 8.36 (d, 1H), 9.18 (d, 1H).

C28H26F2N4O4 (MW = 520,54); masena spektroskopija (MH+) 520.

Primjer 15

Sinteza (4R)-4-[N-(1S)-(1-metoksikarbonil-1-fenil)metil]karbamoil-2-(3,5-difluorfenilmetil)-4-metil-2-tiazolina

Otopini (4R)-4-karboksi-2-(3,5-difluorfenilmetil)-4-metil-2-tiazolina (0,2509 g, 1,00 ekv.) iz gore navedenog primjera L u THF (20 mL) na 0°C u atmosferi dušika was dodan je (S)-(+)-2-fenilglicin metil ester hidroklorid (0,2052 g, 1,10 ekv.) (Aldrich), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (0,1437 g, 1,15 ekv.) (Aldrich), N,N-diisopropiletilamin (0,371 mL, 2,30 ekv.), zatim 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (0,2039 g, 1,15 ekv.) (Aldrich). Uklonjena je kupelj za hlađenje i smjesa je ostavljena da se ugrije na temperaturu okoline uz miješanje 19 sati. Otopina je razrijeđena etil-acetatom, isprana 0,5 M vodenom otopinom HCl (2×), razrijeđenom vodenom otopinom NaHCO3 (1×), te slanom otopinom (1×); zatim je organska faza osušena iznad Na2SO4, filtrirana, koncentrirana u vakuumu i rezidue su pročišćene “flash” kromatografijom na koloni koristeći 2:1 heksan/EtOAc kao eluens da se dobije naslovljeni spoj kao čisto bezbojno viskozno ulje (0,3465 g, 90%).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3, 300 MHz): � = 7.59 (d, 1H, J = 7.25 Hz), 7.36-7.27 (m, 5H), 6.80-6.78 (m, 2H), 6.75-6.68 (m, 1H), 5.51 (d, 1H, J = 7.37 Hz), 3.78 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.63 (d, 1H, J = 11.59 Hz), 2.22 (d, 1H, J = 11.60 Hz), 1,55 (s, 3H).

Optičko zakretanje: [a]20 = 65,3 (c 1,0, CHCl3).

C21H20F2N2O3S (MW = 418,47); masena spektroskopija (MH+) 418,3.

Primjer 16

Sinteza 4-[N-(S)-(1-metoksikarbonil-1-fenil)metil]karbamoil-2-(3,5-difluorfenilmetil)-2-tiazolina

Prema općem, gore navedenom postupku A i koristeći L-fenilglicin metil ester i 2-(3,5-difluorfenilmetil)-4-karboksi-2-tiazolin iz gore navedenog primjera H, priređen je naslovljeni spoj kao dva odvojena diastereomerna izomera. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf = 0,6 i 0,4 u 1:1 EtOAc/heksan) i produkti su pročišćeni kromatografijom na koloni silika-gela koristeći 40% EtOAc/heksan kao eluens.

Prvi daistereomerni izomer (amorfna krutina):

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 3.58-3.82 (m, 5H), 3.94 (s; 2H), 5.10 (t, 1H), 5.57 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.84 (d, 1H).

C19H18F2N2O3S (MW = 404,44); masena spektroskopija (MH+) N/A.

Drugi diastereomerni izomer (ulje):

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 3.61 (d, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 5.13 (t, 1H), 5.56 (d, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.80 (d, 2H), 7.33 (m, 5H), 7.66 (d, 1H).

C19H18F2N2O3S (MW = 404,44); masena spektroskopija (MH+) 404.

Primjer 17

Sinteza (S)-5-[1-N-[N-(3,5-difluorfenilacetil)-L-alaninil]amino]etil-3-etil-1,2,4-oksadiazola

Prema općem postupku A i koristeći N-(3,5-difluorfenilacetil)-L-alanin (primjer II-B) i (S)-5-(1-aminoetil)-3-etil-1,2,4-oksadiazol hidroklorid (primjer A), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine s talištem 181-183°C. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom (Rf = 0,3 u 7% MeOH/CHCl3) i produkt je pročišćen kromatografijom na koloni silika-gela koristeći 7% MeOH/CHCl3 kao eluens, te zatim rekristaliziranjem iz 1-klorbutana.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): � = 1.20 (m, 6H), 1.45 (d, 3H), 2.70 (q, 2H), 3.1 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.10 (m, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.73 (d, 1H).

Optičko zakretanje: [�]20 = +53,1 @ 589 nm (c 1,08, DMSO).

C17H20F2N4O3 (MW = 366,37); masena spektroskopija (MH+) 367.

Primjer 18

Sinteza 2-[1-(3,5-difluorfenilacetamido)-1-fenil]metil-(4R)-4-metoksikarbonil-2-tiazolina

Prema općem, gore navedenom postupku G i koristeći N-(3,5-difluorfenilacetil)fenilglicinonitril iz gore navedenog primjera I i (R)-cistein metil ester hidroklorid (CAS No. 2485-62-3), priređen je naslovljeni spoj. Produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 1:1 EtOAc/heksan kao eluens, te zatim rekristaliziranje iz 1-klorbutana.

Prvi diastereomerni izomer (viši Rf):

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 5.08 (t, 1H), 5.18 (t, 1H), 5.47 (t, 1H), 5.82 (m, 1H).

C20H18F2N2O3S (MW = 404,44); masena spektroskopija (M+) 404.

Drugi diastereomerni izomer (niži Rf):

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 5.12 (t, 1H), 5.21 (t, 1H), 5.47 (t, 1H), 5.83 (m, 1H).

C20H18F2N2O3S (MW = 404,44); masena spektroskopija (M+) 404.

Primjer 19

Sinteza 2-[1-(3,5-difluorfenilacetamido)-1-fenil]metil-(4S)-4-metoksikarbonil-2-tiazolina

Prema općem, gore navedenom postupku G i koristeći N-(3,5-difluorfenilacetil)fenilglicinonitril iz gore navedenog primjera I i (S)-cistein

metil ester hidroklorid (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj. Produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu koristeći 2:3 EtOAc/heksan kao eluens, te zatim rekristaliziranjem iz smjese 1-klorbutan/heksan.

Prvi diastereomerni izomer (viši Rf):

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CD3OD): � = 3.76 (s, 3H), 5.20 (t, 1H), 5.85 (s, 1H).

C20H18F2N2O3S (MW = 404,44); masena spektroskopija (M+) 404.

Drugi diastereomerni izomer (niži Rf):

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CD3OD): � = 3.78 (s, 3H), 5.22 (t, 1H), 5.83 (s, 1H).

C20H18F2N2O3S (MW = 404,44); masena spektroskopija (M+) 404.

Primjer 20

Sinteza N-[2-(3,5-difluorfenilmetil)-4-metil-2-imidazolin-4-karboksamido]-L-fenilglicin metil estera

Stupanj A - Sinteza 1-tert-butoksikarbonil-2-(3,5-difluorfenilmetil)-4-karboksi-4-metil-2-imidazolina

Tikvica okruglog dna koja ima magnetski mješač napunjena je sa 150 mL THF, 50 mL 0,1N vodenom otopinom litijeva hidroksida i 1-tert-butoksikarbonil-2-(3,5-difluorfenilmetil)-4-etoksikarbonil-4-metil-2-imidazolinom (primjer 8, stupanj C) (2,58 g, 6,75 mmol). Reakcijska smjesa je miješana tijekom 1 sat i zatim je dodano daljnjih 75 mL 0,1 N vodene otopine litijeva hidroksida i nastavljeno je miješanjem 3,5 sati. Reakcijska smjesa je zatim koncentrirana u vakuumu i dobivene rezidue su razdijeljene između etil-acetata i 0,5N vodene otopine klorovodične kiseline. Organska faza je odvojena i isprana s dodatnom 0,5N vodenom otopinom klorovodične kiseline. Organska faza je zatim osušena iznad Na2SO4. Filtriranjem je uklonjeno sredstvo za sušenje i filtrat je djelomično koncentriran u vakuumu. Dobivena krutina je izdvojena filtriranjem u vakuumu kroz sinterirani stakleni lijevak, te zatim sušenjem u vakuumu na 80°C.

Masena spektroskopija bila je sljedeća:

C17H20N2O4 (MW = 354,36); masena spektroskopija (MH+) 255,2.

Stupanj B - Sinteza N-[1-tert-butoksikarbonil-2-(3,5-difluorfenilmetil)-4-metil-2-imidazolin-4-karboksamido]-L-fenilglicin metil estera

Prema općem, gore navedenom postupku A i koristeći (S)-(+)-2-fenilglicin metil ester hidroklorid i produkt stupnja A, priređen je naslovljeni spoj. Produkt je pročišćen “flash” kromatografijom na silika-gelu (230-400 mesh) koristeći 95:5 DCM/MeOH kao eluens.

Prvi diastereomerni izomer (viskozno ulje):

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 7.60 (bs, 1H), 7.35 (s, 5H), 6.90 (m, 2H), 6.69 (m, 1H), 5.49 (d, 1H), 4.12 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.61 (d, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.41 (s, 3H).

Drugi diastereomerni izomer (viskozno ulje):

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): � = 7.55 (bs, 1H), 7.31 (m, 5H), 6.84 (m, 2H), 6.67 (m, 1H), 5.49 (d, 1H), 4.08 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 1.50 (s, 1H), 1.43 (s, 9H).

Stupanj C - Sinteza N-[2-(3,5-difluorfenilmetil)-4-metil-2-imidazolin-4-karboksamido]-L-fenilglicin metil estera

Prema općem, gore navedenom postupku D i koristeći pojedine izomere stupnja B, priređen je naslovljeni spoj kao dva odvojena izomera. Ovi produkti pročišćeni su “flash” kromatografijom na silika-gelu (230-400 mesh) koristeći 97,5:2,5 DCM/MeOH kao eluens.

Prvi diastereomerni izomer:

Podaci masene spektroskopije su sljedeći:

C21H21F2N2O3S (MW = 401,42); masena spektroskopija (MH+) 402,0.

Drugi diastereomerni izomer:

Podaci masene spektroskopije su sljedeći:

C21H21F2N2O3S (MW = 401,42); masena spektroskopija (MH+) 402,0.

U nastavku, sljedeći postupci i primjeri prikazuju dobivanje različitih karboksilnih kiselina (i estera karboksilnih kiselina koji mogu hidrolizirati koristeći opće postupke AC ili BD, u nastavku, da se dobiju odgovarajuće karboksilne kiseline) koje se mogu upotrijebiti za priređivanje dodatnih spojeva koji su unutar dosega ovog izuma.

OPĆI POSTUPAK AA

Reduktivno aminiranje

Otopini arilamina u etanolu u boci za hidrogeniranje dodan je 1 ekvivalent estera 2-oksokarboksilne kiseline (npr. piruvatni ester), te zatim 10% paladij na ugljiku (25 težinskih postotaka prema arilaminu). Reakcijska smjesa je hidrogenirana na 20 psi H2 u Parr-ovoj mućkalici sve dok tankoslojnom kromatografijom nije detektiran završetak reakcije (30 minuta do 16 sati). Reakcijska smjesa je zatim filtrirana kroz čep Celite 545 (Aldrich Chemical Company, Inc.) i oslobođena otapala na rotacijskom uparivaču. Rezidue sirovog produkta su zatim kromatografski pročišćene.

OPĆI POSTUPAK AB

Prva tehnika transesterificiranja

Otopina 1-5 ekvivalenata željenog alkohola dodana je 1 ekvivalentu natrijeva hidrida u toluenu. Kada je prestalo razvijanje plina, dodan je spoj kojega treba transesterificirati, otopljen u toluenu. Nakon pola sata reakcijska smjesa je bilo zagrijana na 40°C i stavljena pod kućni vakuum (~20 mmHg) ili je dušik propušten kroz otopinu koja je zagrijana na 90°C. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom, te kada je završena reakcija

otopina je ohlađena i reakcija je zaustavljena vodom ili 1 M HCl, te je reakcijska smjesa u manjem opsegu razrijeđena etil-acetatom. Organska faza je ekstrahirana zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, zatim isprana zasićenom vodenom otopinom NaCl i osušena iznad MgSO4. Otopina je oslobođena otapala na rotacijskom uparivaču i rezidue sirovog produkta su zatim kromatografski pročišćene. Alternativno, reakcijska smjesa je dorađena isparavanjem otapala i izravnom kromatografijom sirove smjese.

Ovaj postupak je osobito koristan u slučaju skupih alkohola i/ili alkohola visokog vrelišta.

OPĆI POSTUPAK AC

Druga tehnika transesterificiranja

Spoj kojega treba transesterificirati stavljen je u veliki suvišak željenog alkohola. Dodana je katalitička količina suhog NaH i reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom sve dok više nije detektirana prisutnost polaznih tvari. Reakcija je zaustavljena s nekoliko mililitara 1N HCl i nakon nekoliko minuta dodana je uz miješanje zasićena vodena otopina NaHCO3. Organska faza je isprana zasićenom vodenom otopinom NaCl i osušena iznad MgSO4. Otopina je oslobođena otapala na rotacijskom uparivaču i rezidue sirovog produkta su zatim kromatografski pročišćene.

OPĆI POSTUPAK AD

Treća tehnika transesterificiranja

Spoj kojega treba transesterificirati stavljen je u veliki suvišak željenog alkohola. Dodana je katalitička količina suhog NaH i tijek reakcije je praćen tankoslojnom kromatografijom sve dok više nije detektirana prisutnost polaznih tvari. Reakcija je zaustavljena s nekoliko mililitara 1N HCl i nakon nekoliko minuta uz miješanje je dodana zasićena vodena otopina NaHCO3. Volumen reakcijske smjese je smanjen na rotacijskom uparivaču sve dok nije uklonjen suvišak alkohola i zatim su preostale rezidue sakupljene etil-acetatom i dodana je voda. Organska faza je isprana zasićenom vodenom otopinom NaCl i osušena iznad MgSO4. Otopina je oslobođena otapala na rotacijskom uparivaču i rezidue sirovog produkta su zatim kromatografski pročišćene.

Ovaj postupak se poglavito koristi u slučaju alkohola niskog vrelišta i jeftinih alkohola, koji se miješaju s vodom.

OPĆI POSTUPAK AE

Tehnika O-alkiliranja

Spoju karboksilne kiseline (priređenom, primjerice, reduktivnim aminiranjem općim postupkom AA da se dobije N-aril ester aminokiseline, te zatim hidrolizom postupkom AF) u DMF dodano je 1,5 ekvivalenata K2CO3 te zatim 1 ekvivalent alkilirajućeg agensa (npr. tert-butil bromacetat). Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 2 sata, zatim je reakcija zaustavljena vodom i izvršeno je esktrahiranje etil-acetatom. Organska faza je isprana zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, vodom i zasićenom vodenom otopinom NaCl, te je osušena iznad MgSO4. Otopina je oslobođena otapala na rotacijskom uparivaču da se dobije sirovi produkt.

OPĆI POSTUPAK AF

Hidroliza estera u slobodnu kiselinu

Spoju karboksilne kiseline (priređenom, primjerice, reduktivnim aminiranjem općim postupkom AA da se dobije N-aril ester aminokiseline) u 1:1 smjesi CH3OH/H2O dodano je 2-5 ekvivalenata K2CO3. Smjesa je zagrijana na 50°C tijekom 0,5 do 1,5 sati sve dok tankoslojna kromatografija nije pokazala završetak reakcije. Reakcijska smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i metanol je uklonjen na rotacijskom uparivaču. pH preostale vodene otopine postavljen je na ~2 i dodan je etil-acetat da se ekstrahira produkt. Organska faza je isprana zasićenom vodenom otopinom NaCl i osušena iznad MgSO4.

Otopina je oslobođena otapala na rotacijskom uparivaču da se dobije sirovi produkt.

OPĆI POSTUPAK AG

N-heteroariliranje amina

Otopina 1,1 ekvivalenta L-alanina i 2 ekvivalenta NaOH u DMSO miješana je na sobnoj temperaturi i miješana na sobnoj temperaturi 1 sat, zatim je dodan 1 ekvivalent 2-klorbenzotiazola. Smjesa je grijana na 100°C 4 sata, zatim je ohlađena na sobnu temperaturu i stavljena na led. pH dobivene vodene otopine je postavljen na ~2, te je staložena krutina uklonjena filtriranjem. Ova krutina je zatim otopljena u 1N NaOH i dobivena otopina je filtrirana kroz čep Celita 545. pH filtrata je postavljen na ~2, zatim je uklonjen bijeli talog filtriranjem i ispran vodom da se dobije sirovi produkt.

OPĆI POSTUPAK AH

EDC vezanje

1:1 mixture smjesi željene kiseline i alkohola u CH2Cl2 na 0°C dodano je 1,5 ekvivalenta trietilamina, zatim 2,0 ekvivalenta hidroksibenzotriazol monohidrata, zatim 1,25 ekvivalenta etil-3-(3-dimetilamino)-propil karbodiimid⋅HCl (EDC). Reakcijska smjesa je miješana preko noći na sobnoj temperaturi, zatim je prenesena u lijevak za odjeljivanje i isprana vodom, zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, 1N otopinom HCl, te zasićenom vodenom otopinom NaCl, te je osušena iznad MgSO4. Otopina je oslobođena otapala na rotacijskom uparivaču da se dobije sirovi produkt.

OPĆI POSTUPAK AI

Tehnika vezanja oksima ili amina

Triklorfenilni ester (1 ekv.) karboksilne kiseline je miješan u DMF ili THF. Dodan je oksim ili amin (1,2 ekv.) i smjesa je miješana na temperaturi okoline 1-4 sati. U slučajevima kada je korištena hidrokloridna sol amina, dodana je također pogodna baza kao što je N,N-diisopropiletilamin (1,2 ekv.). Dobivena smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom da se dobije sirovi produkt koji je korišten bez pročišćavanja ili je pročišćen kromatografijom na silika-gelu i/ili kristaliziranjem.

OPĆI POSTUPAK AJ

Tehnika alkiliranja

Amin (1 ekv.), �-bromo ester (1,1 ekv.) i pogodna baza (kao što je trietilamin) (2 ekv.) miješani su u kloroformu. Dobivena otopina je grijana pod refluksom 4-12 sati. Nakon hlađenja, smjesa je razrijeđena kloroformom i isprana vodom. Organski dio je osušen (natrijev sulfat) i koncentriran pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je pročišćen kromatografijom na silika-gelu.

OPĆI POSTUPAK AK

Tehnika vezanja oksima ili alkohola

Karboksilna kiselina (1 ekv.) miješana je u pogodnom otapalu (kao što je THF, dioksan ili DMF). Dodan jealkohol ili oksim (1-5 ekv.). Dodani su EDC hidroklorid (1,1 ekv.) i hidroksibenzotriazol hidrat (1 ekv.). Dodana je pogodna baza (kao što su 4-metilmorfolin ili trietilamin) (0-1 ekv.). Dodana je katalitička količina (0,1 ekv.) 4-dimetilaminopiridina. Smjesa je miješana na temperaturi okoline u suhoj atmosferi dušika. Nakon 20 sati, smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom. Dobiveni koncentrat je razdijeljen između etil-acetata i vode. Organski dio je odvojen i ispran vodenom otopinom natrijeva bikarbonata i slanom otopinom. Organski dio je osušen (natrijev sulfat) i koncentriran pod sniženim tlakom. Sirovi produkt je korišten bez pročišćavanja ili je pročišćen kromatografijom na silika-gelu i/ili kristaliziranjem.

OPĆI POSTUPAK AL

EDC vezanje

Karboksilna kiselina otopljena je u metilen-kloridu. Redom su dodani aminokiselina (1 ekv.), N-metilmorfolin (5 ekv.) i hidroksibenzotriazol monohidrat (1,1 ekv.). Kupelj za hlađenje primijenjena je na tikvicu okruglog dna sve dok temperatura nije postigla 0°C. Nakon toga dodan je 1,1 ekv. 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (EDC). Otopina je ostavljena da se miješa preko noći i poprimi sobnu temperaturu pod tlakom dušika. Reakcijska smjesa je zatim dorađena ispiranjem organske faze zasićenom vodenom otopinom natrijeva karbonata, 0,1M limunske kiseline i slanom otopinom, prije sušenja natrijevim sulfatom acid. Zatim su uklonjena otapala da se dobije sirovi produkt . Čisti produkti dobiveni su “flash” kromatografijom u odgovarajućem otapalu.

OPĆI POSTUPAK AM

Triflatna zamjena

Otopini na 0°C iso-butil R-(+)-laktata u CH2Cl2 dodano je 1,1 ekvivalenta trifluormetansulfonskog anhidrida. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi 20 min, dodano je 1,1 ekvivalenta 2,6-lutidina i nastavljeno je miješanjem 10 min. Otopina je zatim prenesena u tikvicu koja sadrži 1 ekvivalent arilamina i 1 ekvivalent N,N-diisopropiletilamina u CH2Cl2 ili CH3NO2 na 0°C. Reakcijska smjesa je držana preko noći na sobnoj temperaturi i oslobođena je otapala na rotacijskom uparivaču. Rezidue su otopljene u etil-acetatu, isprane s 5% limunskom kiselinom, zatim zasićenom vodenom otopinom NaCl, osušene iznad magnezijeva sulfata ili natrijeva sulfata te je otopina oslobođena otapala na rotacijskom uparivaču da se dobije sirovi produkt, koji je pročišćen kromatografijom.

OPĆI POSTUPAK AN

Uklanjanje BOC

BOC-zaštićeni spoj dodan je 1:1 smjesi CH2Cl2 i trifluoroctene kiseline, te je miješan sve dok tankoslojna kromatografija nije pokazala potpuni prijelaz, tipično 2h. Otopina je uparena do suhog i rezidue su sakupljene etil-acetatom i ekstrahirane razrijeđenom otopinom HCl. Kiselina reakcijska smjesa je neutralizirana i ekstrahirana etil-acetatom. Organska faza je isprana zasićenom vodenom otopinom NaCl i osušena iznad MgSO4. Otapalo je oslobođeno otapala na rotacijskom uparivaču da se dobije produkt.

OPĆI POSTUPAK AO

Sinteza piruvatnih estera

Smjesi piruvatne kiseline (8,8 g, 0,1 mol) (Aldrich) u 100 mL benzena dodan je iso-butanol (14,82 g, 0,2 mol) i katalitička količina p-toluenesulfonske kiseline. Smjesa je zatim refluksirana koristeći Dean-Starkov uređaj. Nakon 4 sata, reakcija je bila završena uz izdvajanje 1,8 g (0,1 mol) vode. Benzen i iso-butanol uklonjeni su na rotacijskom uparivaču. Rezidue (14 g, 0,1 mol), koje su primarno piruvat iso-butil ester prema nmr [1H-NMR (CDCl3): ��4.0 (d, 2H), 2.5 (s, 3H), 2.0 (m, 1H), 1.0 (d, 6H)], korištene su bez daljnjeg pročišćavanja. Korištenjem drugih alkohola umjesto iso-butanola (e.g., etanol, isopropanol, n-butanol, benzilni alkohol i slični), mogu se na sličan način prirediti ostali esteri piruvatne kiseline.

OPĆI POSTUPAK AP

Aromatska nukleofilna supstitucija fluorbenzena

Smjesa 1,82 g (10 mmol) D,L-alanin iso-butil ester hidroklorida, fluorbenzena (10 mmol) i 3 g bezvodnog kalijeva karbonata u 10 mL DMSO miješana je na 120°C tijekom 2-5 sati. Reakcijska smjesa je zatim ohlađena na sobnu temperaturu i razrijeđena sa 100 mL etil-acetata. Etil-acetatni ekstrakt ispran je vodom (3×), osušen iznad MgSO4 i uparen do suhog da se dobije sirovi produkt, koji je nadalje pročišćen kromatografijom na koloni.

OPĆI POSTUPAK AQ

Četvrta tehnika transesterificiranja

Ester kojega treba transesterificrati otopljen je u velikom suvišku alkohola i dodano je 0,3 ekvivalenta titanij (IV) izopropoksida (Aldrich). Tijek reakcije je praćen tankoslojnom kromatografijom do završetka i ispraljive tvari su uklonjene pod sniženim tlakom. Dobiveni sirovi materijal je zatim kromatografiran da se dobije željeni produkt.

OPĆI POSTUPAK AR

Sinteza N-BOC anilina

Otopini anilina u THF dokapavanjem je dodan 1 ekvivalent di-tert-butil dikarbonata (Aldrich) u THF i zatim 1,5 ekvivalenata 10N vodene otopine natrijeva hidroksida na 0°C. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom 16 sati ili zagrijavanja na 80°C tijekom 3 sata, ako je potrebno, reakcijska smjesa je razrijeđena eterom i isprana s NaHCO3, slanom otopinom, osušena iznad natrijeva sulfata i kalijeva karbonata, koncentrirana pri sniženom tlaku i kromatografirana da se dobije N-BOC anilin.

OPĆI POSTUPAK AS

Nastajanje oksim estera

Triklorfenil ester (1 ekv.) miješan je u DMF ili THF. Dodan je oksim (1,1 ekv.) i smjesa je miješana na temperaturi okoline od 1 do 4 sata. Dobivena smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom i rezidue su pročišćene kromatografijom na silika-gelu i/ili kristaliziranjem.

Primjer AA

Sinteza D,L-alanin iso-butil ester hidroklorida

Smjesa 35,64 g (0,4 mol) D,L-alanina (Aldrich), 44 mL (0,6 mol) tionil klorida (Aldrich) i 200 mL iso-butanola je refluksirana 1,5 sati. Isparljive tvari su uklonjene pod sniženim tlakom na 90°C da se dobije naslovljeni spoj u obliku ulja, koji je korišten bez daljnjeg pročišćavanja.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 8.72 (br s, 3H), 4.27 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 3.95 (m, 2H), 1.96 (s, 1H), 1.73 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

13C-nmr (CDCl3): � = 170.0, 72.2, 49.2, 27.5, 18.9, 16.1.

Primjer AB

Sinteza N-(3,4-diklorfenil)alanina

Koristeći postupak koji je prikazan u U.S. Patent No. 3,598,859, koji je u cijelosti ovdje uključen kao referenca, priređen je N-(3,4-diklorfenil)alanin. Specifično, otopini 3,4-dikloranilina (1 ekvivalent) (Aldrich) u isopropanolu (oko 500 mL po molu 3,4-dikloranilina) dodana je voda (oko 0,06 mL po mL isopropanola) i 2-klorpropionska kiselina (2 ekvivalenta) (Aldrich). Smjesa je zagrijana na 40°C i dodan je natrijev bikarbonat (0,25 ekvivalenta) u uzastopnim obrocima prije grijanja pod refluksom tijekom 4-5 dana. Nakon hlađenja, reakcijska smjesa je stavljena u vodu i neizreagirani 3,4-dikloranilin je uklonjen filtriranjem. Filtrat je zakiseljen na pH 3-4 koncentriranom klorovodičnom kiselinom i dobiveni talog je filtriran, ispran i osušen da se dobije naslovljeni spoj, t.t. = 148-149°C.

Alternativno, prema općem, gore navedenom postupku AF i koristeći N-(3,4-diklorfenil)alanin etilni ester (iz dolje navedenog primjera A1), priređen je naslovljeni spoj.

Primjer AC

Sinteza N-(3,5-difluorfenil)alanina

Koristeći postupak koji je opisan u U.S. Patent No. 3,598,859, priređen je N-(3,5difluorfenil)alanin koristeći 3,5-difluoranilin (Aldrich) i 2-klorpropionsku kiselinu (Aldrich).

Primjer AD

Sinteza iso-butil 2-bromopropionata

Smjesi iso-butanola i 1,0 ekvivalenta piridina u suhom dietil-eteru dodano je dokapavanjem 1,3 ekvivalenta 2-bromopropionil bromida na 0°C. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom 16 sati, reakcijska smjesa je razrijeđena dietil-eterom, isprana s 1N HCl, vodom, vodenom otopinom NaHCO3, slanom otopinom i osušena iznad magnezijeva sulfata ili natrijeva sulfata. Uklanjanje otapala pri sniženom tlaku daje naslovljeni spoj u obliku bistrog ulja.

Primjer AE

Sinteza N-(2-naftil)alanin 2,4,5-triklorfenil estera

N-(2-naftil)alanin metil ester (5,0 g, 20,6 mmol) (iz dolje navedenog primjera A44) otopljen je u dioksanu (100 mL). Dodan je NaOH (30 mL, 1N) i dobivena otopina je miješana 1 sat. Reakcijska smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom. Dobivena krutina je otopljena u vodi i vodena smjesa je isprana eterom. Dobivena krutina je otopljena u vodi i vodena smjesa je isprana eterom. Vodeni dio je postavljen na pH vrijednost 3 s 1N HCl i ekstrahiran etil-acetatom. Organski ekstrakti su osušeni iznad magnezijeva sulfata ili natrijeva sulfata i koncentrirani pod sniženim tlakom da se dobije bijela krutina (4,35 g, 98%).

Dobivena krutina (4,35 g, 20 mmol) otopljena je u diklormetanu (300 mL). Dodan je 2,4,5-triklorfenol (4,9 g, 25 mmol) (Aldrich) te zatim dicikloheksilkarbodiimid (25 mL, 1 M u diklormetanu) (Aldrich). Nakon miješanja 18 sati, smjesa je filtrirana i koncentrirana da se dobije ulje koje je pročišćeno kromatografijom na silika-gelu koristeći kloroform kao eluens (Rf = 0,6). Naslovljeni spoj je dobiven u obliku gustog ulja koje polako kristalizira.

Primjer A1

Sinteza N-(3,4-diklorfenil)alanin etilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku AA i koristeći 3,4-dikloranilin (Aldrich) i etil piruvat (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,4 u 25% EtOAc/heksan) i pročišćavanje je provedeno preparativnom kromatografijom na ploči (silika-gel koristeći 25% EtOAc/heksan kao eluens).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 7.2 (d, 1H); 6.7 (d, 1H,); 6.4 (dd, 1H); 4.30 (bs, 1H); 4.2 (q, 2H); 4.1 (q, 1H); 1.5 (d, 3H); 1.3 (t, 3H).

13C-nmr (CDCl3): � = 175; 146.7; 133; 131; 121; 114.9; 112.6: 72.0; 52.4; 28.3; 19.5.

C11H13Cl2NO2 (MW = 262,14).

Primjer A2

Sinteza N-(3-trifluormetil-4-klorfenil)alanin etilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku AA i koristeći 4-klor-3-(trifluormetil)anilin (Aldrich) i etil piruvat (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj.

Analiza - izračunato: C, 48.74; H, 4.43; N, 4.74. Nađeno: C, 48.48; H, 4.54; N, 4.94.

C12H23F3ClNO2 (MW = 295,69); masena spektroskopija (MH+) 295.

Primjer A3

Sinteza N-(3,5-diklorfenil)alanin etilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku AA i koristeći 3,5-dikloranilin (Aldrich) i etil piruvat (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj.

Analiza - izračunato: C, 50.40; H, 5.00; N, 5.34. Nađeno: C, 50.50; H, 5.06; N, 5.25.

C11H13Cl2NO2 (MW = 262,14); masena spektroskopija (MH+) NA.

Primjer A4

Sinteza N-(3,4-difluorfenil)alanin etilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku AA i koristeći 3,4-difluoranilin (Aldrich) i etil piruvat (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj.

Tijek reakcije je praćen tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,4 u 25% EtOAc/heksan) i provedeno je pročišćavanje preparativnom kromatografijom na ploči (silika-gel koristeći 25% EtOAc/heksan kao eluens).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 7.4 (m, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.5 (m, 1H), 4.30 (bs 1H), 4.2 (q, 2H), 4.1 (q, 1H), 1.5 (d, 3H), 1.3 (t, 3H).

13C-nmr (CDCl3): � = 175, 146.7, 135, 132, 125, 116, 113, 72, 52, 28, 19.

C11H13F2NO2 (MW = 229,23); masena spektroskopija (MH+) 230.

Primjer A5

Sinteza N-(3,4-diklorfenil)alanin benzil estera

Prema općem, gore navedenom postupku AA i koristeći 3,4-dikloranilin (Aldrich) i benzil piruvat (priređen prema općem, gore navedenom postupku AO koristeći benzilni alkohol umjesto iso-butanola), priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,4 u 25% EtOAc/heksan) i pročišćavanje je provedeno preparativnom kromatografijom na ploči (silika-gel koristeći 25% EtOAc/heksan kao eluens).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 7.18 (d, 1H); 7.0 (m, 5H); 6.6 (d, 1H,); 6.4 (dd, 1H); 5.1 (s, 2H); 4.30 (bs, 1H); 4.08 (q, 1H); 1.94 (m, 1H); 1.47 (d, 3H); 0.91 (d, 6H).

13C-nmr (CDCl3): � = 174.5; 146.7; 133.5; 131.3; 121.3; 120.1; 114.9; 113.6; 72.0; 60.1; 52.4; 28.3; 19.5; 19.3.

C16H15Cl2NO2 (MW = 324,31); masena spektroskopija (MH+) 325.

Primjer A6

Sinteza N-(3,4-diklorfenil)alanin iso-butilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku AA i koristeći 3,4-dikloranilin (Aldrich) i iso-butil piruvat (priređen prema općem, gore navedenom postupku AO), priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Tijek reakcije je praćen Tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,55 u 25% EtOAc/heksan) i pročišćavanje je provedeno preparativnom kromatografijom na ploči (silika-gel koristeći 25% EtOAc/heksan kao eluens).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 7.18 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 6.43 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, J = 2.7 Hz), 4.30 (bs, 1H), 4.08 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 1.94 (sept, 1H, J = 6.7 Hz), 1.47 (d, 3 H, J = 6.9 Hz), 0.91 (d, 6H, J = 6.6 Hz).

13C-nmr (CDCl3): � = 174.5, 146.7, 133.5, 131.3, 121.3, 114.9, 113.6, 72.0, 52.4, 28.3, 19.5, 19.3.

C13H17Cl2NO2 (MW = 290,19); masena spektroskopija (MH+) 290.

Primjer A7

Sinteza N-(3,4-diklorfenil)alanin iso-propilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku AA i koristeći 3,4-dikloranilin (Aldrich) i isopropil piruvat (priređen prema općem, gore navedenom postupku AO koristeći isopropanol umjesto iso-butanola), priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,4 u 25% EtOAc/heksan) i pročišćavanje je provedeno preparativnom kromatografijom na ploči (silika-gel koristeći 25% EtOAc/heksan kao eluens).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 7.18 (d, 1H); 6.66 (d, 1H,); 6.43 (dd, 1H); 4.30 (bs, 1H); 4.08 (m, 1H); 1.94 (m, 1H); 1.47 (d, 3H); 0.91 (d, 6H).

13C-nmr (CDCl3): � = 174.5; 146.7; 133.5; 131.3; 121.3; 114.9; 113.6; 72.0; 52.4; 19.5.

C12H15Cl2NO2 (MW = 276,16); masena spektroskopija (MH+) 277.

Primjer A8

Sinteza N-(3,4-diklorfenil)alanin n-butilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku AA i koristeći 3,4-dikloranilin (Aldrich) i n-butil piruvat (priređen prema općem, gore navedenom postupku AO koristeći n-butanol umjesto iso-butanola), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,7 u 25% EtOAc/heksan) i pročišćavanje je provedeno preparativnom kromatografijom na ploči (silika-gel koristeći 25% EtOAc/heksan kao eluens).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 7.18 (d, 1H); 6.66 (d, 1H); 6.43 (dd, 1H); 4.30 (bs, 1H); 4.2 (m, 2H); 4.08 (q, 1H); 1.94 (m, 1H); 1.47 (m, 4H); 0.91 (t, 3H).

13C-nmr (CDCl3): � = 174.5; 146.7: 133.5; 131.3; 121.3; 114.9; 113.6; 72.0; 52.4; 28.3; 20.2; 19.5.

C13H17Cl2NO2 (MW = 290,19); masena spektroskopija (MH+) 291.

Primjer A9

Sinteza N-(3,4-diklorfenil)alanin metilnog estera (R,S isomeri)

Prema općem, gore navedenom postupku AA i koristeći 3,4-dikloranilin (Aldrich) i metil piruvat (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,55 u 25% EtOAc/heksan) i pročišćavanje je provedeno “flash” kromatografijom (silika-gel koristeći 25% EtOAc/heksan kao eluens).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 7.19 (d, J = 8.73 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.73 Hz, 2.80 Hz, 1H), 4.25 (bd, J = 8.25 Hz, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.90 Hz).

13C-nmr (CDCl3): � = 174.35, 145.96, 132.87, 130.70, 120.76, 114.38, 112.90, 52.43, 51.70, 18.67.

C10H11Cl2NO2 (MW = 248,11); masena spektroskopija (MH+) 247.

Primjer A10

Sinteza N-(3,4-diklorfenil)alanin ciklopentilnog estera

Prema općem postupku transesterificiranja AB i koristeći N-(3,4-diklorfenil)alanin metilni ester (iz gore navedenog primjera A9) i ciklopentanol (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Tijek reakcije je praćen tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,66 u 25% EtOAc/heksan). Pročišćavanje je provedeno preparativnom kromatografijom na ploči (silika-gel koristeći 25% EtOAc/heksan kao eluens).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 7.19 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 6.43 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, J = 2.7 Hz), 5.22 (m, 1H), 4.27 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.02 (quint, 1H, J = 7.5 Hz), 1.74 (m, 8H), 1.43 (d, 3H, J = 6.9 Hz).

13C-nmr (CDCl3): � = 174.3, 146.7, 133.4, 131.2, 121.2, 114.9, 113.7, 78.9, 52.5, 33.2, 24.2, 24.1, 19.1.

C14H17Cl2NO2 (MW = 302,20); masena spektroskopija (MH+) 301.

Primjer A11

Sinteza N-(3,4-diklorfenil)alanin n-propilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku AA i koristeći 3,4-dikloranilin (Aldrich) i n-propil piruvat (priređen prema općem, gore navedenom postupku AO koristeći n-propanol umjesto iso-butanola), priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,5 u 25% EtOAc/heksan) i pročišćavanje je provedeno preparativnom kromatografijom na ploči (silika-gel koristeći 25% EtOAc/heksan kao eluens).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 7.2 (d, 1H); 6.6 (d, 1H); 6.4 (dd, 1H); 4.30 (bs, 1H); 4.2 (q, 2H); 4.08 (q, 1H); 1.94 (m, 2H); 1.3 (d, 3H); 0.95 (t, 3H).

13C-nmr (CDCl3): � = 178; 144.7; 130.2; 120.62; 115.11; 71.82; 52.90.

C12H15Cl2NO2 (MW = 276,16); masena spektroskopija (MH+) 277.

Primjer A12

Sinteza N-(3,4-diklorfenil)alanin alilnog estera

Prema općem postupku transesterificiranja AB i koristeći N-(3,4-diklorfenil)alanin metil ester (iz gore navedenog primjera A9) i alilni alkohol (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Tijek reakcije je praćen tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,62 u 25% EtOAc/heksan). Pročišćavanje je provedeno preparativnom kromatografijom na ploči (silika-gel koristeći 25% EtOAc/heksan kao eluens).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 7.19 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.44 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, J = 2.8 Hz), 5.90 (m, 1H), 5.30 (m, 2H), 4.64 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 1.48 (d, 3H, J = 6.9 Hz).

13C-nmr (CDCl3): � = 174.1, 146.6, 133.5, 132.1, 131.3, 121.4, 119.6, 115.0, 113.6, 66.5, 52.4, 19.3.

C12H13Cl2NO2 (MW = 274,15); masena spektroskopija (MH+) 273.

Primjer A13

Sinteza N-(3,4-diklorfenil)alanin 4-metilpentilnog estera

Prema općem postupku transesterificiranja AB i koristeći N-(3,4-diklorfenil)alanin metilni ester (iz gore navedenog primjera A9) i 4-metilpentanol (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Tijek reakcije je praćen tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,70 u 25% EtOAc/heksan). Pročišćavanje je provedeno preparativnom kromatografijom na ploči (silika-gel koristeći 25% EtOAc/heksan kao eluens).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 7.18 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 6.43 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, J = 2.7 Hz), 4.28 (m, 1H), 4.10 (m, 3H), 1.55 (m, 6H), 1.19 (m, 2H), 0.87 (d, 3H, J = 6.6 Hz).

13C-nmr (CDCl3): � = 174.6, 146.7, 133.4, 131 .3, 121.3, 115.0, 113.6, 66.4, 52.4, 35.4, 28.2, 27.0, 23.0, 19.3.

C15H21Cl2NO2 (MW = 318,25); masena spektroskopija (MH+) 317.

Primjer A14

Sinteza N-(3,4-diklorfenil)alanin 2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-metilnog estera

Prema općem postupku transesterificiranja AB i koristeći N-(3,4-diklorfenil)alanin metilni ester (iz gore navedenog primjera A9) i 2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-metanol (solketal) (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj kao smjesa diastereomera. Tijek reakcije je praćen tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,32 u 25% EtOAc/heksan). Pročišćavanje je provedeno preparativnom kromatografijom na ploči (silika-gel koristeći 25% EtOAc/heksan kao eluens).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 7.19 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.66 (d, 1H, 2.7 Hz), 6.43 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, J = 2.7 Hz); 4.22 (m, 6H), 3.70 (m, 1H), 1.43 (m, 9H).

13C-nmr (CDCl3): � = 174.34, 174.32, 146.5, 133.5, 131.3, 121.5, 115.0, 113.6, 110.52, 110.51, 73.97, 73.89, 66.6, 66.01, 65.95, 52.42. 52.37, 27.3, 25.8, 19.3.

C15H19Cl2NO4 (MW = 348,23); masena spektroskopija (MH+) 347.

Primjer A15

Sinteza N-(3,4-diklorfenil)alanin cikloheksilmetilnog estera

Prema općem postupku transesterificiranja AB i koristeći N-(3,4-diklorfenil)alanin metilni ester (iz gore navedenog primjera A9) i cikloheksilmetanol (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 7.19 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.45 (dd, 1H), 4.26 (bd, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.95 (d, 2H), 1.70-1.55 (m, 6H), 1.50 (d, 3H), 1.35-0.85 (m, 5H).

13C-nmr (CDCl3): � = 174.58, 146.72, 133.48, 131.27, 121.34. 114.98, 113.72, 71.06, 52.52. 37.68, 30.10, 26.83, 26.17, 19.32.

C15H21Cl2NO2 (MW = 318,25); masena spektroskopija (MH+) 317.

Primjer A16

Sinteza N-(3,4-diklorfenil)alanin tert-butiloksikarbonilmetilnog estera

Prema općem postupku AE i koristeći N-(3,4-diklorfenil)alanin (iz gore navedenog primjera AB) i tert-butil bromacetat (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine. Tijek reakcije je praćen tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,57 u 25% EtOAc/heksan). Pročišćavanje je provedeno rekristaliziranjem iz etanola.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 7.19 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.45 (dd, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 1.55 (d, 3H), 1.45 (s, 9H).

13C-nmr (CDCl3): � = 173.9, 166.9, 146.5, 133.5, 131.3, 115.1, 113.6, 83.4, 62.2, 52.2, 28.6, 19.3.

C15H19Cl2NO4 (MW = 348,23); masena spektroskopija (MH+) 347.

Primjer A17

Sinteza N-(3,4-diklorfenil)leucin iso-butilnog estera

Prema općem postupku AA i koristeći 3,4-dikloranilin (Aldrich) i iso-butil 4-metil-2-oksopentanoat (priređen prema općem, gore navedenom postupku AO koristeći 4-metil-2-oksovalerijansku kiselinu (Fluka) i iso-butanol), priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,6 u 25% EtOAc/heksan) i pročišćavanje je provedeno preparativnom kromatografijom na ploči (silika-gel koristeći 25% EtOAc/heksan kao eluens).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 7.2 (d, 1H); 6.5 (d, 1H); 6.4 (dd, 1H); 4.30 (bs, 1H); 4.08 (q, 1H); 3.8 (m, 2H); 1.8 (m, 3H); 0.91 (m, 12H).

13C-nmr (CDCl3): � = 174.5; 146.7; 133.5; 131.3; 121.3; 114.9: 113.6; 72.0; 52; 28.3; 20.1; 19.5.

C16H23Cl2NO2 (MW = 332,27); masena spektroskopija (MH+) 333.

Primjer A18

Sinteza iso-butilnog estera 2-[N-(3,4-diklorfenil)amino]pentanske kiseline

Prema općem postupku AA i koristeći 3,4-dikloranilin (Aldrich) i iso-butil 2-oksopentanoat (priređen prema općem, gore navedenom postupku AO koristeći 2-oksovalerijansku kiselinu (Fluka) i iso-butanol), priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,5 u 25% EtOAc/heksan) i pročišćavanje je provedeno preparativnom kromatografijom na ploči (silika-gel koristeći 25% EtOAc/heksan kao eluens).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 7.2 (d, 1H); 6.6 (d, 1H); 6.4 (dd, 1H); 4.3 (d, 1H); 3.8 (m, 3H); 1.9 (m, 6H); 1.0 (t, 3H), 0.9 (m, 6H).

13C-nmr (CDCl3): � = 178; 144.7; 130.2; 120.62; 115.11; 71.82; 52.90; 28.30; 19.53.

C15H21Cl2NO2 (MW = 318,3); masena spektroskopija (MH+) 319.

Primjer A19

Sinteza N-(4-cianofenil)alanin iso-butilnog estera

Prema općem postupku AP i koristeći 4-fluorbenzonitril (Aldrich) i D,L-alanin iso-butil ester hidroklorid (iz gore navedenog primjera AA), priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Produkt je izdvojen kromatografijom na koloni silika-gela koristeći 1:5 EtOAc/heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.95 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

13C-nmr (CDCl3): � = 173.4, 149.7, 133.8, 120.1, 112.7, 99.8, 71.6, 51.2, 27.7, 18.9, 18.6.

C14H18N2O2 MW = 246,31; masena spektroskopija (MH+) 247.

Primjer A20

Sinteza N-(3-klor-4-cianofenil)alanin iso-butilnog estera

Prema općem postupku AP i koristeći 2-klor-4-fluorbenzonitril (Aldrich) i D,L-alanin iso-butil ester hidroklorid (iz gore navedenog primjera AA), priređen je naslovljeni spoj. Produkt je izdvojen kromatografijom na koloni silika-gela koristeći 1:5 EtOAc/heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.16 (quintet, J = 7.1 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 2.2, 6.7 Hz, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

13C-nmr (CDCl3): � = 173.0, 150.4, 138.3, 134.9, 117.3, 112.8, 111.3, 100.6, 71.7, 51.1, 27.7, 18.9, 18.4.

C14H17N2O2Cl MW = 280,76; masena spektroskopija (MH+) 281.

Primjer A21

Sinteza N-(3,4-diklor)alanin iso-butilnog estera (S izomer)

Prema općem postupku AM i koristeći 3,4-dikloranilin (Aldrich) i iso-butil R-(+)-laktat (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Tijek reakcije je praćen tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,55 u 25% EtOAc/heksan). Pročišćavanje je provedeno kromatografijom na koloni.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 7.19 (d, J = 8.73, 1H), 6.67 (d, J = 2.75, 1H), 6.45 (dd, J = 8.73, J = 2.75, 1H), 4.28 (bd, J = 8.36, 1H), 4.09 (quint, 1H), 3.94 (d, J = 6.66, 2H), 1.95 (hept, J = 6.71, 1H), 1.49 (d, J = 6.90, 3H), 0.92 (d, J = 6.04, 6H).

13C-nmr (CDCl3): � = 174.57, 146.67, 133.47, 131.28, 121.29, 114.93. 113.63, 71.01, 52.43, 28.30, 19.55, 19.33.

C13H17Cl2NO2 (MW = 290,19); masena spektroskopija (MH+) 290.

Primjer A22

Sinteza N-(3,4-diklor)alanin tetrahidrofuran-3-il-metil ester

Prema općem, gore navedenom postupku transesterificiranja AB i koristeći N-(3,4-diklorfenil)alanin metil ester (iz gore navedenog primjera A9) i tetrahidro-3-furanmetanol (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Tijek reakcije je praćen tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,33 u 25% EtOAc/heksan). Pročišćavanje je provedeno preparativnom kromatografijom na ploči (silika-gel koristeći 25% EtOAc/heksan kao eluens).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 7.18 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 6.42 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, J = 2.7 Hz), 4.30 (m, 1H), 4.09 (m, 3 H), 3.78 (m, 3H), 3.53 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.46 (d, 3H, J = 6.9 Hz).

13C-nmr (CDCl3): � = 174.5, 146.6, 133.5, 131.3, 121.4, 114.9, 113.6, 70.86, 70.83, 68.2, 67.31, 67.29, 52.4, 38.7, 29.36, 29.33, 19.2.

C14H17C12NO3 (MW = 318,20); masena spektroskopija (MH+) 318.

Primjer A23

Sinteza N-(3,5-diklorfenil)alanin n-propil ester

Prema općem, gore navedenom postupku AA i koristeći 3,5-dikloranilin (Aldrich) i n-propil piruvat (koji se može prirediti prema općem, gore navedenom postupku AO koristeći n-propanol umjesto iso-butanola), može se prirediti naslovljeni spoj.

Primjer A24

Sinteza iso-butilnog estera 2-[N-(3,4-diklorfenil)amino]butanske kiseline

Prema općem, gore navedenom postupku AA i koristeći 3,4-dikloranilin (Aldrich) i iso-butil 2-oksobutanoat (priređen prema općem, gore navedenom postupku AO koristeći 2-oksomaslačnu kiselinu (Aldrich) i iso-butanol), priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,3 u 25% EtOAc/heksan) i pročišćavanje je provedeno preparativnom kromatografijom na ploči (silika-gel koristeći 25% EtOAc/heksan kao eluens).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 7.2 (d, 1H); 6.6 (d, 1H); 6.4 (dd, 1H); 4.3 (d, 1H); 3.8 (m, 3H); 1.9 (m, 3H); 1.0 (t, 3H); 0.9 (m, 6H).

13C-nmr (CDCl3): � = 178; 144.7; 130.2; 120.62; 115.1 l; 71.82; 52.90; 28.30; 20.5: 19.53.

C14H19Cl2NO2 (MW = 304,22); masena spektroskopija (MH+) 305.

Primjer A25

Sinteza N-(4-klorfenil)alanin iso-butilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku AA i koristeći 4-kloranilin (Aldrich) i iso-butil piruvat (priređen prema općem, gore navedenom postupku AO), priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,6 u 25% EtOAc/heksan) i pročišćavanje je provedeno preparativnom kromatografijom na ploči (silika-gel koristeći 25% EtOAc/heksan kao eluens).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 7.18 (d, 2H), 6.66 (d, 2H), 4.30 (bs, 1H), 4.08 (q, 1H), 1.94 (sept, 1H), 1.47 (d, 3H), 0.91 (d, 6H).

13C-nmr (CDCl3): � =174.5, 146.7, 133.5, 131.3, 121.3, 114.9, 113.6, 72.0, 52.4, 28.3, 19.5, 19.3.

C13H18ClNO2 (MW = 255,75): masena spektroskopija (MH+) 256.

Primjer A26

Sinteza N-(3,5-diklorfenil)alanin iso-butilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku AA i koristeći 3,5-dikloranilin (Aldrich) i iso-butil piruvat (priređen prema općem, gore navedenom postupku AO), priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,4 u 25% EtOAc/heksan) i pročišćavanje je provedeno preparativnom kromatografijom na ploči (silika-gel koristeći 25% EtOAc/heksan kao eluens).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 7.18 (d, 2H), 6.66 (m, 1H), 4.30 (bs, 1H), 4.08 (q, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.47 (d, 3H), 0.91 (d, 6H).

13C-nmr (CDCl3): � = 175; 146.7; 133; 131; 121; 114.9: 112.6; 72.0: 52.4; 28.3; 19.5.

C13H17Cl2NO2 (MW = 290,2); masena spektroskopija (MH+) 291.

Primjer A27

Sinteza N-(4-etilfenil)alanin metilnog estera

Otopina 0,68 g (5 mmol) 4'-aminoacetofenona (Aldrich), 0,60 mL 90% metil piruvata (Aldrich) i 0,05 g (0,25 mmol) p-toluenesulfonske kiseline u etanolu je hidrogenirano u prisutnosti katalitičke količine 10% Pd/C na od 30 do 15 psi vodika tijekom 16 sati. Katalizator je uklonjen filtriranjem reakcijske smjese kroz Celite i otapalo je ispareno da se dobije sirovi produkt. Produkt je pročišćen kromatografijom na koloni (silika-gel koristeći 1:9 EtOAc/heksan kao eluens) da se dobije naslovljeni spoj.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.54 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.04 (bs, 1H), 4.13 (m, 1H), 6.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H).

13C-nmr (CDCl3): � = 15.8, 18.0, 27.9, 52.17, 52.19, 113.5, 128.6, 134.1, 144.4, 175.3.

C12H17NO2 MW = 207,27; masena spektroskopija (MH+) 208.

Primjer A28

Sinteza N-(4-(1-etoksi)etilfenil)alanin metilnog estera

Prema gore navedenom postupku primjera A27, izdvojen je kromatografijom na koloni naslovljeni spoj kao drugi reakcijski produkt (silika-gel koristeći 1:9 EtOAc/heksan kao eluens).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 3.31 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.14 (m, 2H), 4.29 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H).

13C-nmr (CDCl3): � = 15.4, 19.0, 23.9, 51.9, 52.2, 63.4, 77.3, 113.1, 127.3, 133.6, 145.8, 175.1.

C14H21NO3 MW = 251,33; masena spektroskopija (MH+) 251.

Primjer A29

Sinteza N-(3,4-diklor)alanin 2,2-dimetilpropilnog estera (R,S izomeri)

Prema općem, gore navedenom postupku transesterificiranja AQ i koristeći N-(3,4-diklorfenil)alanin metilni ester (iz gore navedenog primjera A9) i neopentilni alkohol (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj. Tijek reakcije je praćen tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,72 u 25% EtOAc/heksan). Pročišćavanje je provedeno “flash” kromatografijom (silika-gel koristeći 25% EtOAc/heksan kao eluens).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 7.19 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.68 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 6.45 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, J = 2.7 Hz), 4.29 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 1.49 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.93 (s, 9H).

13C-nmr (CDCl3): � = 174.6, 146.7, 133.5, 131.3, 121.3, 114.9, 113.7, 75.2, 52.4, 32.0, 26.9, 19.4.

C14H19Cl2NO2 (MW = 304,22); masena spektroskopija (MH+) 303.

Primjer A30

Sinteza N-(3,4-diklorfenil)glicin iso-butilnog estera

3,4-dikloranilin (Aldrich) obrađen je s di-tert-butil dikarbonatom (Aldrich) koristeći uobičajene postupke da se dobije N-BOC anilin. NBOC anilin obrađen je natrijevim hidridom u THF i zatim s iso-butil 2-bromacetatom (iz gore navedenog primjera AD) da se dobije N-BOC N-(3,4diklorfenil)glicin iso-butilni ester. BOC skupina je zatim uklonjena koristeći opći, gore navedeni postupak AN da se dobije naslovljeni spoj. Tijek reakcije

praćen je tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,78 u 50% EtOAc/heksan) i pročišćavanje je provedeno preparativnom kromatografijom na ploči (silika-gel koristeći 50% EtOAc/heksan kao eluens).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 7.19 (dd, J = 4.1, 4.7, 3.4, 1H); 6.65 (d, J = 2.7, 1H); 6.44 (dd, J = 2.7, 4.5, 4.2, 1H); 4.4 (m, 1H); 3.97 (dd, J = 3.6, 3.0, 2.3, 2H); 3.87 (s, 2H); 1 .9 (m, 1H); 0.93 (d, J = 6.7, 6H).

13C-nmr (CDCl3): � = 171.2, 147.0, 133.5, 131.3, 121.2, 114.5, 113.3, 72.2, 46.0, 28.2, 19.6.

C12H15Cl2NO2 (MW = 276); masena spektroskopija (MH+) 277.

Primjer A31

Sinteza N-(3,4-diklorfenil)alanin 2-etilbutilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku AA i koristeći 3,4-dikloranilin (Aldrich) i 2-etilbutil piruvat (priređen prema općem, gore navedenom postupku AO koristeći 2-etilbutanol (Aldrich) umjesto iso-butanola), priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,6 u 25% EtOAc/heksan) i pročišćavanje je provedeno preparativnom kromatografijom na ploči (silika-gel koristeći 25% EtOAc/heksan kao eluens).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 7.2 (d, 1H); 6.6 (d, 1H); 6.4 (dd, 1H); 4.2 (t, 2H); 4.1 (q, 1H); 1.5 (d, 3H); 1.4 (m, 4H); 1.0 (m, 6H).

13C-nmr (CDCl3): � = 178; 144.7; 130.2; 120.62; 115.11; 70.7; 51.90; 26.3; 19.53, 18.5.

C15H21Cl2NO2 (MW = 318,25); masena spektroskopija (MH+) 319.

Primjer A32

Sinteza N-(3-klor-4-jodfenil)alanin iso-butilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku AR i koristeći 3-klor-4-jodanilin (Aldrich), priređen je N-BOC-3-klor-4-jodanilin. Uz miješanje, kaši 5,0 ekvivalenata natrijeva hidrida u DMF dodan je 1,0 ekvivalent N-BOC-

3-klor-4-jodanilina i zatim je polako dodano 1,1 ekvivalent iso-butil 2-bromopropionata (iz gore navedenog primjera AD). Reakcijska smjesa je zagrijana na 100°C tijekom 10 sati, ohlađena, razrijeđena diklormetanom i isprana hladnom 1N HCl, vodom i slanom otopinom. Otapala su uklonjena pod sniženim tlakom i rezidue su kromatografirane da se dobije N-BOC-N-(3-klor-4jodfenil)alanin iso-butilni ester u obliku bistrog ulja. Prema općem, gore navedenom postupku AN, BOC skupina je uklonjena sa N-BOC-N-(3-klor-4-jodfenil)alanin iso-butilnog estera da se dobije naslovljeni spoj. Tijek reakcije uklanjanja BOC praćen je tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,58 u 30% EtOAc/heksan) i pročišćavanje je provedeno preparativnom kromatografijom na ploči (silika-gel koristeći 30% EtOAc/heksan kao eluens). Spoj je dodatno pročišćen kromatografijom na HPLC kiralnoj koloni (Chiralcel OD).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 7.52 (d, J = 8.7, 1H); 6.72 (d, J = 2.7, 1H); 6.25 (dd, J = 2.7, 5.9, 2.7, 1H); 4.35 (d, J = 6.6, 1H); 4.08 (quintex, J = 7.2, 6.7, 1H); 3.93 (d, J = 6.7, 2H); 1.94 (m, 1H); 1.47 (d, J = 6.9, 3H); 0.92 (d, J = 6.9, 6H).

13C-nmr (CDCl3): � = 174.5, 148.3, 140.7, 139.5, 114.4, 114.3, 82.6, 72.0, 52.2, 28.3, 19.6, 19.3.

C13H17ClINO2 (MW = 381,5); masena spektroskopija (MH+) 382.

Primjer A33

Sinteza N-(4-azidofenil)alanin iso-butilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku AA i koristeći 4-azidoanilin (Aldrich) i iso-butil piruvat (priređen prema općem, gore navedenom postupku AO), priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,3 u 25% EtOAc/heksan) i pročišćavanje je provedeno preparativnom kromatografijom na ploči (silika-gel koristeći 25% EtOAc/heksan kao eluens).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 7.3 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 4.30 (bs, 1H), 4.08 (q, 1H), 1.94 (sept, 1H), 1.47 (d, 3H), 0.91 (d, 6H).

13C-nmr (CDCl3): � = 174.5, 148.7, 131.5, 130.3, 121.3, 114.9, 113.6, 72.0, 52.4, 28.3, 19.5, 19.3.

C13H18N4O2 (MW = 262,31); masena spektroskopija (MH+) 263.

Primjer A34

Sinteza N-[(4-fenilkarbonil)fenil)alanin iso-butilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku AA i koristeći 4'-aminobenzofenon (Aldrich) i iso-butil piruvat (priređen prema općem, gore navedenom postupku AO), priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,4 u 25% EtOAc/heksan) i pročišćavanje je provedeno preparativnom kromatografijom na ploči (silika-gel koristeći 25% EtOAc/heksan kao eluens).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 7.7 (d, 2H), 7.1 (m, 5H), 6.9 (d, 2H), 4.30 (bs, 1H), 4.08 (q, 1H), 1.94 (sept, 1H), 1.47 (d, 3H), 0.91 (d, 6H).

13C-nmr (CDCl3): � = 199, 178.5, 149.7, 131.5, 130.3, 126, 121.3, 114.9, 113.6, 72.0, 52.4, 28.3, 19.5, 19.3.

C20H23NO3 (MW = 325,41); masena spektroskopija (MH+) 326.

Primjer A35

Sinteza N-(3,5-difluorfenil)alanin iso-butilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku AH i koristeći N-(3,5-difluorfenil)alanin (iz gore navedenog primjera AC) i iso-butanol, priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,9 u 3% metanol/metilen-klorid) i pročišćavanje je provedeno preparativnom kromatografijom na ploči (silika-gel koristeći 3% metanol/metilen-klorid kao eluens).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 6.1 (m, 3H), 4.5 (bs, 1H), 4.1 (d, 1H), 3.95 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 1.5 (d, J = 7 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6 Hz, 6H).

13C-nmr (CDCl3): � = 174.44, 166.40, 166.19, 163.16, 162.95, 149.43, 96.73, 96.60, 96.48, 96.35. 94.06, 93.72, 93.37, 72.03, 32.30, 28.29, 19.47, 19.23.

C13H17F2NO2 (MW = 290,2); masena spektroskopija (MH+) 291.

Primjer A36

Sinteza N-(3,4-diklorfenil)alanin O-acilacetamidoksim estera

Prema općem, gore navedenom postupku AK i koristeći N-(3,4-diklorfenil)alanin (iz gore navedenog primjera AB) i acetamid-oksim (priređen sukladno postupku koji je opisan u J. Org. Chem., 46, 3953 (1981)), priređen je naslovljeni spoj u obliku polukrutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,4 u etil-acetatu) i pročišćavanje je provedeno preparativnom kromatografijom na ploči (silika-gel koristeći etil-acetat kao eluens).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): � = 7.27 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.4 (broad s, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.22 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.40 (d, 3H).

C11H13Cl2N2O2 (MW = 290,15); masena spektroskopija (MH+) 291.

Primjer A37

Sinteza N-(3,4-diklorfenil)alanin pirolil amida

Prema općem, gore navedenom postupku AL i koristeći N-(3,4-diklorfenil)alanin (iz gore navedenog primjera AB) i pirol (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,28 u 10% etil-acetat/heksan) i pročišćavanje je provedeno preparativnom kromatografijom na ploči (silika-gel koristeći 10% etil-acetat/heksan kao eluens).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 7.36 (d, J = 2.2, 2H); 7.20 (d, J = 8.7, 1H); 6.71 (d, J = 2.7, 1H); 6.5 (m, 1H); 6.38 (t, J = 2.4, 2H); 4.8 (m, 1H); 4.57 (d, J = 8.7, 1H); 159 (d, J = 6.8, 3H).

13C-nmr (CDCl3): � = 171.9, 146.1, 133.6, 131.5, 121.9, 119.6, 115.4, 114.7, 113.8, 51.8, 20.2.

C13H21Cl2N2O (MW = 283); masena spektroskopija (MH+) 284.

Primjer A38

Sinteza N-(3,4-diklorfenil)alanin O-acilbutiramidoksim estera

Prema općem, gore navedenom postupku AI i koristeći N-(3,4-diklorfenil)alanin 2,4,6-triklorfenil ester (priređen iz N-(3,4-diklorfenil)alanin metilnog estera (iz primjera A9) koristeći posve identični postupak koji je opisan u gore navedenom primjeru AE) i butiramid-oksim (priređen sukladno postupcima opisanim u J. Org Chem., 46, 3953 (1981)), priređen je naslovljeni spoj u obliku polukrutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,25 u 50% etil-acetat/heksan) i pročišćavanje je provedeno preparativnom kromatografijom na ploči (silika-gel koristeći 50% etil-acetat/heksan kao eluens).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (d6-DMSO): � = 7.27 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.38 (široki s, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 2.02 (t, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.40 (d, 3H), 0.88 (t, 3H).

C13H17Cl2N3O2 (MW = 318,20); masena spektroskopija (MH+) 319.

Primjer A39

Sinteza etilnog estera 2-[N-(naft-2-il)amino]butanske kiseline

Prema općem, gore navedenom postupku AJ i koristeći 2-aminonaftalen (Aldrich) i etil 2-brombutirat (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine, t.t. 81-83°C. Tijek reakcije je praćen tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,5 u CHCl3). Pročišćavanje je provedeno kromatografski (silika-gel koristeći klorform kao eluens).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (d6-DMSO): � = 7.63 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.32 (d, 1H), 4.15 (m, 3H), 1.42 (d, 3H), 1.19 (t, 3H).

C16H19NO2 (MW = 257,34); masena spektroskopija (MH+) 258.

Primjer A40

Sinteza N-(2-naftil)alanin iso-butilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku AA i koristeći 2-aminonaftalen (Aldrich) i iso-butil piruvat (priređen prema općem, gore navedenom postupku AO), priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Pročišćavanje je provedeno preparativnom kromatografijom na ploči (silika-gel koristeći 25% EtOAc/heksan kao eluens).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 7.65 (m, 3H), 7.38 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 7.23 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 6.93 (m, 1H), 6.81 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 4.31 (q, 1H, J = 6.9 Hz), 3.95 J = 6.7 Hz, J = 1.6 Hz), 1.96 (sept, 1H, J = 6.7 Hz), 1.57 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.93 (dd, 6H, J = 6.7 Hz, J = 1.6 Hz).

13C-nmr (CDCl3): � = 174.6, 144.2, 134.9, 129.1, 127.8, 127.6, 126.3, 126.0, 122.3, 118.1, 105.3, 71.2, 52.0, 27.7, 18.9, 18.8.

Primjer A41

Sinteza N-(2-metilkinolin-6-il)alanin iso-butilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku AA i koristeći 6-amino-2-metilkinolin (Lancaster) i iso-butil piruvat (priređen prema općem, gore navedenom postupku AO), priređen je naslovljeni spoj. Tijek reakcije je praćen tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,44 u 50% EtOAc/heksan). Pročišćavanje je provedeno “flash” kromatografijom (silika-gel koristeći 50% EtOAc/heksan kao eluens).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 7.90 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.66 (d, 1H, J = 2.6), 4.50 (bd, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.91 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 2.64 (s, 3H), 1.91 (sept, 1H, J = 6.7 Hz), 1.52 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.87 (d, 6H, J = 6.7 Hz).

13C-nmr (CDCl3): � = 173.0, 155.4, 144.6, 143.4, 134.9, 130.2, 128.4, 122.8, 121.8, 104.9, 7l.8, 32.7, 28.3, 23.4, 19.3, 19.4.

C17H22Cl2N2O2 (MW = 286,38); masena spektroskopija (MH+) 287.

Primjer A42

Sinteza N-(3,1-metilendioksifenil)alanin iso-butilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku reduktivnog aminiranja AA i koristeći 3,4-metilendioksianilin (Aldrich) i metil piruvat (Aldrich), priređen je N-(3,4-metilendioksifenil)alanin metilni ester. Metilni ester je zatim transesterificiran prema općem, gore navedenom postupku AQ i koristeći isobutanol da se dobije naslovljeni spoj u obliku ulja. Tijek reakcije je praćen tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,61 u 25% EtOAc/heksan). Pročišćavanje je provedeno preparativnom kromatografijom na ploči silika-gela koristeći 25% EtOAc/heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 6.63 (d, 1H, 8.3 Hz), 6.25 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.04 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, J = 2.3 Hz), 5.83 (s, 2H), 3.96 (m, 4H), 1.92 (sept, 1H, J = 6.7 Hz), 1.44 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.90 (d, 6H, J = 6.6 Hz).

13C-nmr (CDCl3): � = 175.4, 148.9, 142.9, 140.8, 109.2, 105.8, 101.2, 97.4, 71.6, 53.6, 28.3, 19.6, 19.5.

C14H19NO4 (MW = 265,31); masena spektroskopija (MH+) 265.

Primjer A43

Sinteza N-(3,4-etilendioksifenil)alanin iso-butilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku reduktivnog aminiranja AA i koristeći 1,4-benzodioksa-6-amin (Aldrich) i metil piruvat (Aldrich), priređen je N-(3,4-etilendioksifenil)alanin metilni ester. Metilni ester je zatim transesterificiran prema opće, gore navedenom postupku AQ koristeći iso-butanol da se dobije naslovljeni spoj. Pročišćavanje je provedeno preparativnom kromatografijom na ploči.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 0.91 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.42 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.82.0 (m, 1H), 3.8-3.95 (m, 3H), 4.0-4.1 (m, 1H), 4.15-4.25 (m, 4H), 6.12-6.2 (m, 2H), 6.65-6.75 (m, 1H).

13C-nmr (CDCl3): � = 19.55, 19.56, 19.67, 28.3, 53.4, 64.7, 65.3, 71.7, 103.1, 108.0, 118.3, 142.1, 144.6, 175.4.

C15H21NO4 (MW = 279,34); masena spektroskopija (MH+) 280.

Primjer A44

Sinteza N-(2-naftil)alanin metilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku reduktivnog aminiranja AA i koristeći 2-aminonaftalen (Aldrich) i metil piruvat (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj. Tijek reakcije je praćen tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,50 u 25% EtOAc/heksan). Pročišćavanje je provedeno “flash” kromatografijom na silika-gelu koristeći 25% EtOAc/heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 7.65 (m, 3H), 7.48 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.55 (d, 3H).

13C-nmr (CDCl3): � = 175.66, 144.78, 135.55, 129.78, 128.47, 128.22, 126.96, 126.67, 123.01, 118.66, 105.88, 52.95, 52.51, 19.45.

C14H15NO2 (MW = 229,28); masena spektroskopija (MH+) 229.

Primjer A45

Sinteza N-(benzotiazol-6-il)alanin etilnog estera

Otopini 6-aminobenzotiazol (Lancaster) u diklormetanu dodan je 1,1 ekvivalent piridina, te zatim 1,5 ekvivalenta trifluoroctenog anhidrida. Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 3 sata i zatim je isprana 5% limunskom kiselinom, osušena iznad MgSO4 i oslobođena otapala na rotacijskom uparivaču da se dobije 6-trifluoracetamidotiazol. Ovaj materijal je otopljen u THF i zatim je dodan suspenziji KH u THF na 0°C. Dodana je katalitička količina 18-crown-6, te zatim etil 2-brompropionat (Aldrich). Reakcijska smjesa je držana na sobnoj temperaturi tijekom 1 sat i zatim je grijana pod refluksom 24 sata, te je ohlađena na sobnu temperaturu. Reakcijska smjesa je oslobođena otapala na rotacijskom uparivaču i dobivene rezidue su otopljene u eteru. Ova otopina je isprana vodom, zasićenom vodenom otopinom NaCl, te osušena iznad MgSO4. Otopina je oslobođena otapala na rotacijskom uparivaču i naslovljeni spoj je dobiven kromatografiranjem rezidua koristeći 5% metanol/diklormetan (Rf = 0,59) kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 8.69 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.84 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz), 4.41 (bd, 1H, J = 7.5 Hz), 4.20 (m, 3H), 1.53 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.27 (t, 3H, J = 7.1 Hz).

13C-nmr (CDCl3): � = 174.9, 150.2, 147.1, 145.6, 136.3, 124.6, 115.7, 103.5, 61.9, 52.9, 19.4, 14.8.

C12H14N2O2S (MW = 250,32); masena spektroskopija (MH+) 251.

Primjer A46

Sinteza N-(indol-5-il)alanin iso-butilnog estera (S izomer)

Prema općem postupku AM i koristeći 5-aminoindol (Aldrich) i iso-butil R-(+)-laktat (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Tijek reakcije je praćen tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,46 u 33% EtOAc/heksan). Pročišćavanje je provedeno preparativnom kromatografijom na ploči silika-gela koristeći 33% EtOAc/heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 8.11 (bs, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 4.18 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.95 (bs, 1H), 3.87 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.89 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.96 Hz, 3H), 0.86 (dd, J = 6.7 Hz, J = 1.6 Hz, 6H).

13C-nmr (CDCl3): � = 176.15, 141.06, 131.28, 129.24, 125.34, 113.34, 112.53, 104.21, 102.17, 71.65, 54.28, 28.36, 19.87, 19.62.

C15H20N2O2 (MW = 260,34); masena spektroskopija (MH+) 261.

Primjer A47

Sinteza N-(naft-2-il)alanin O-acilacetamidoksim estera

Prema općem, gore navedenom postupku AI i koristeći N-(naft-2-il)alanin 2,4,6-triklorfenil ester (iz gore navedenog primjera AE) i acetamid oksim (priređen sukladno postupku koji je opisan u J. Org. Chem., 46, 3953 (1981)), naslovljeni spoj je priređen u obliku polukrutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,4 u etil-acetatu) i pročišćavanje je provedeno preparativnom kromatografijom na ploči (silika-gel koristeći etil-acetat kao eluens).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): � = 7.64 (t, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.42 (široki s, 2H), 6.32 (d, 1H), 4.33 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.46 (d, 3H).

C14H17N3O2 (MW = 271,32); masena spektroskopija: 271.

Primjer A48

Sinteza N-(2-naftil)alanin etilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku reduktivnog aminiranja AA i koristeći 2-aminonaftalen (Aldrich) i etil piruvat (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine s talištem 52-56°C. Tijek reakcije je praćen tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,50 u 25% EtOAc/heksan). Pročišćavanje je provedeno “flash” kromatografijom na silika-gelu koristeći 25% EtOAc/heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

C14H15NO2 (MW = 229,28); masena spektroskopija (MH+) 229.

Primjer A49

Sinteza N-(3,4-diklorfenil)alanin O-acilpropionamidoksim estera

Prema općem, gore navedenom postupku AI i koristeći N-(3,4-diklorfenil)alanin 2,4,6-triklorfenil ester (priređen iz N-(3,4-diklorfenil)alanin metilnog estera (iz primjera A9) koristeći posve identični postupak koji je opisan u gore navedenom primjeru AE) i propionamid oksim (priređen sukladno postupcima koji su opisani u J. Org. Chem., 46, 3953 (1981)), priređen je naslovljeni spoj u obliku polukrutine. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,2 u 50% etil-acetat/heksan) i pročišćavanje je provedeno preparativnom kromatografijom na ploči (silika-gel koristeći 50% etil-acetat/heksan kao eluens).

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): � = 7.27 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.38 (široki s, 2H), 4.24 (m, 1H), 2.07 (q, 2H), 1.41 (d, 3H).

C12H15Cl2N3O2 (MW = 304,17); masena spektroskopija (MH+) 305.

Primjer A50

Sinteza N-(4-etoksikarbonilfenil)alanin iso-butilnog estera (S izomer)

Prema općem, gore navedenom postupku AM i koristeći etil 4-aminobenzoat (Aldrich) i iso-butil R-(+)-laktat (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Tijek reakcije je praćen tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,21 u 10% EtOAc/heksan). Pročišćavanje je provedeno preparativnom kromatografijom na ploči koristeći 25% EtOAc/heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 7.82 (d, J = 8.73 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 4.81 (d, J = 7.82 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.14 Hz, 2H), 4.15 (quint, J = 7.40 Hz, 1H), 3.87 (m, 2H), 1.87 (sept, J = 6.70 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.95 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.14 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.71 Hz, 6H).

13C-nmr (CDCl3): � = 174.5, 167.3, 151.0, 132.0, 119.9, 112.5, 71.9, 60.8, 51.9, 28.2, 19.5, 19.2, 15.0.

C16H23NO4 (MW = 293,37); masena spektroskopija (MH+) 294.

Primjer A51

Sinteza N-[3,5-di(trifluormetil)fenil]alanin iso-butilnog estera (S izomer)

Prema općem, gore navedenom postupku AM i koristeći 3,5-di(trifluormetil)anilin (Aldrich) i iso-butil R-(+)-laktat (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Tijek reakcije je praćen tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,38 u 10% EtOAc/heksan). Pročišćavanje je provedeno preparativnom kromatografijom na ploči koristeći 10% EtOAc/heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 7.13 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 4.97 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.93 (d, J = 6.59 Hz, 2H), 1.93 (sept, J = 6.71 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 7.02 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.59 Hz, 6H).

13C-nmr (CDCl3): � = 174.4, 147.9, 133.6, 133.2, 132.7, 132.3, 129.4, 125.8, 122.2, 118.6, 112.81, 112.76, 111.42, 111.37, 111.32, 111.27, 111.22, 72.2, 52.0, 32.1, 28.24, 28.17, 23.2, 19.5, 19.3, 19.2, 18.9, 14.6.

C15H17F6NO2 (MW = 357,30); masena spektroskopija (MH+) 358.

Primjer A52

Sinteza N-(3,5-dimetoksifenil)alanin iso-butilnog estera

N-(3,5-dimetoksifenil)alanin (sirovi, 454 mg) (priređen prema postupku koji je opisan u U.S. Patent No. 3,598,859 koristeći 3,5-dimetoksianilin (Aldrich) i 2-klorpropionska kiselina (Aldrich)) obrađen je u suhom iso-butanolu (10 mL) s 0,1 mL klortrimetilsilana i reakcijska smjesa je refluksirana preko noći. Suvišak alkohola je uklonjen pod sniženim tlakom i rezidue su otopljene u etil-acetatu. Etil-acetatna otopina isprana je zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, osušena s Na2SO4 i otapalo je uklonjeno da se dobije naslovljeni spoj. Tijek reakcije je praćen tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,3 u 20% EtOAc/heksan). Pročišćavanje je provedeno preparativnom tankoslojnom kromatografijom koristeći 20% EtOAc/heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��0.9 (d, J = 7, 6H), 1.47 (d, J = 7, 3H), 1.9-2.0 (m, 1H), 3.7 (s, 6H), 3.85-4.0 (m, 2H), 4.1-4.2 (m, 1H), 4.3 (brs, 1H), 5.8 (s, 2H), 5.9 (s, 1H).

13C-nmr (CDCl3): ��19.49, 19.52, 19.54, 28.3, 52.5, 55.6, 71.7, 91.1, 92.7, 149.2, 162.3, 175.2.

C15H23NO4 (MW = 281,35).

Primjer A53

Sinteza N-(2-naftil)alanin O-acilpropionamidoksim estera

Prema općem, gore navedenom postupku AS i koristeći N-(2-naftil)alanin 2,4,5-triklorfenil ester (iz gore navedenog primjera AE) i propionamid oksim (priređen sukladno postupcima opisanim u J. Org Chem., 46, 3953 (1981)), priređen je naslovljeni spoj. Tijek reakcije je praćen tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,5 u EtOAc). Pročišćavanje je provedeno kromatografijom na silika-gelu koristeći 1:1 EtOAc/heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): � = 1.03 (t, 3H), 1.45 (d, 3H).

C16H19N3O2 (MW = 285,35); masena spektroskopija (M+) 285.

Primjer A54

Sinteza N-(2-naftil)alanin O-acilbutiramidoksim estera

Prema općem, gore navedenom postupku AS i koristeći N-(2-naftil)alanin 2,4,5-triklorfenil ester (iz gore navedenog primjera AE) i butiramid oksim (priređen sukladno potupcima opisanim u J. Org. Chem., 46, 3953 (1981)), priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Tijek reakcije je praćen tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,6 u EtOAc). Pročišćavanje je provedeno kromatografijom na silika-gelu koristeći 1:1 EtOAc/heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): � = 0.86 (t, 3H), 1.46 (d, 3H).

C17H21N3O2 (MW = 299,37); masena spektroskopija (MH+) 299.

Primjer A55

Sinteza N-(2-naftil)alanin O-acilisovaleramidoksim estera

Prema općem postupku AS i koristeći N-(2-naftil)alanin 2,4,5-triklorfenil ester (iz gore navedenog primjera AE) i isovaleramid oksim (priređen sukladno postupcima koji su opisani u J. Org. Chem., 46, 3953 (1981)), priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Tijek reakcije je praćen tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,3 u 1:1 EtOAc/heksan). Pročišćavanje je provedeno kromatografijom na silika-gelu koristeći 1:1 EtOAc/heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): � = 0.86 (t, 3H), 1.45 (d, 3H).

C18H23N3O2 (MW = 313,40); masena spektroskopija (MH+) 313.

Primjer A56

Sinteza N-(2-naftil)alanin O-acilbenzamidoksim estera

Prema općem postupku AS i koristeći N-(2-naftil)alanin 2,4,5-triklorfenil ester (iz gore navedenog primjera AE) i benzamide oksim (priređen sukladno postupcima opisanim u J. Org. Chem., 46, 3953 (1981)), priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Tijek reakcije je praćen tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,3 u 1:1 EtOAc/heksan). Pročišćavanje je provedeno kromatografijom na silika-gelu using 1:1 EtOAc/heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): � = 4.42 (m, 1H), 1.53 (d, 3H).

C20H19N3O2 (MW = 333,39); masena spektroskopija (MH+) 333.

Primjer A57

Sinteza N-(2-naftil)alanin O-acilciklopropankarboksamidoksim estera

Prema općem postupku AS i koristeći N-(2-naftil)alanin 2,4,5-triklorfenil ester (iz gore navedenog primjera AE) i ciklopropankarboksamid oksim (priređen sukladno postupcima opisanim u J. Org. Chem., 46, 3953 (1981)), priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Tijek reakcije praćen je tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,3 u 1:1 EtOAc/heksan). Pročišćavanje je provedeno kromatografijom na silika-gelu koristeći 1:1 EtOAc/heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): � = 0.85 (m, 4H), 1.43 (d, 3H).

C17H19N3O2 (MW = 297,36); masena spektroskopija (MH+) 297.

Primjer A58

Sinteza N-(2-naftil)alanin O-acilciklopropilacetamidoksim estera

Prema općem postupku AS i koristeći N-(2-naftil)alanin 2,4,5-triklorfenil ester (iz gore navedenog primjera AE) i ciklopropilacetamid oksim (priređen sukladno postupcima koji su opisani u J. Org. Chem., 46, 3953 (1981)), priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Tijek reakcije je praćen tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,3 u 1:l EtOAc/heksan). Pročišćavanje je provedeno kromatografijom na silika-gelu using 1:1 EtOAc/heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): � = 1.43 (d, 3H), 1.91 (d, 2H).

C18H21N3O2 (MW = 311,39); masena spektroskopija (MH+) 311.

Primjer A59

Sinteza N-(2-naftil)alanin O-acilciklopentankarboksamidoksim estera

Prema općem postupku AS i koristeći N-(2-naftil)alanin 2,4,5-triklorfenil ester (iz gore navedenog primjera AE) i ciklopentankarboksamid oksim (priređen sukladno postupcima opisanim u J. Org. Chem., 46, 3953 (1981)), priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Tijek reakcije je praćen tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,3 u 1:1 EtOAc/heksan). Pročišćavanje je provedeno kromatografijom na silika-gelu koristeći 1:1 EtOAc/heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): � = 1.43 (d, 3H), 2.43 (m, 1H).

C17H19N3O2 (MW = 297,36).

OPĆI POSTUPAK BA

Vezanje R1C(X’)(X”)C(O)Cl sa H2NCH(R2)C(O)XR3

UZ miješanje, otopini (D,L)-alanin iso-butil ester hidroklorida (iz dolje navedenog primjera BB) (4,6 mmol) u 5 mL piridina dodano je 4,6 mmol kiselinskog klorida. Došlo je do trenutačnog taloženja. Smjesa je miješana 3,5 sati, razrijeđena sa 100 mL dietil-etera, isprana s 10% HCl tri puta, slanom otopinom jednom, jednom s 20% otopinom kalijeva karbonata i slanom otopinom jednom. Otopina je osušena iznad magnezijeva sulfata, filtrirana i uparena pri sniženom tlaku da se dobije produkt. Ostali aminokiselinski esteri mogu se također koristiti u ovom postupku.

OPĆI POSTUPAK BB

Vezanje R1C(X’)(X”)C(O)OH sa H2NCH(R2)C(O)XR3

Otopina kiseline (3,3 mmol) i CDI u 20 mL THF miješana je 2 h. Dodan je L-alanin iso-butil ester hidroklorid (iz dolje navedenog primjera BB) (3,6 mmol), zatim 1,5 mL (10,8 mmol) trietilamina. Reakcijska smjesa je miješana preko noći. Reakcijska smjesa je razrijeđena sa 100 mL dietil-etera, isprana s 10% HCl tri puta, slanom otopinom jednom, jednom s 20% otopinom kalijeva karbonata i slanom otopinom jednom. Otopina je osušena iznad magnezijeva sulfata, filtrirana i uparena pri sniženom tlaku da se dobije produkt. Ostali aminokiselinski esteri mogu se također koristiti u ovom postupku.

OPĆI POSTUPAK BC

Esterificiranje R1C(X’)(X”)C(O)NHCH(R2)C(O)OH sa HOR3

Uz miješanje, otopini fenilacetilvalina (1,6470 g, 7,0 mmol) u 20 mL THF dodan je CDI (1,05 g, 6,5 mmol) i smjesa je miješana 1,5 h. Smjesi je dodan 2-metilbutanol (0,53 g, 6 mmol), zatim je dodan NaH (0,16 g, 6,5 mmol). Došlo je do trenutačnog razvijanja mjehurića. Reakcijska smjesa je miješana preko noći. Reakcijska smjesa je razrijeđena sa 100 mL dietil-etera, isprana s 10% HCl tri puta, slanom otopinom jednom, jednom s 20% otopinom kalijeva karbonata i slanom otopinom jednom. Otopina je osušena iznad

magnezijeva sulfata, filtrirana i uparena pri sniženom tlaku da se dobije produkt. Ostale N-acil aminokiseline i alkoholi mogu se također koristiti u ovom postupku.

OPĆI POSTUPAK BD

Hidroliza estera u slobodnu kiselinu

Hidroliza estera u slobodnu kiselinu provedena je uobičajenim metodama. Niže su navedena dva primjera takvih uobičajenih metoda deesterificiranja.

Esteru u 1:1 smjesi CH2OH/H2O dodano je 2-5 ekvivalenata K2CO3. Smjesa je grijana na oko 50°C oko 0,5 do 1,5 sati sve dok tankoslojna kromatografija nije pokazala završetak reakcije. Reakcijska smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i pod sniženim tlakom je uklonjen metanol. pH preostale vodene otopine je postavljen na vrijednost 2, te je dodan etil-acetat da se ekstrahira produkt. Organska faza je zatim isprana zasićenom vodenom otopinom NaCl i osušena iznad MgSO4. Otopina je oslobođena otapala pri sniženom tlaku da se dobije produkt.

Aminokiselinski ester otopljen je u smjesi dioksan/voda (4:1) čemu je dodan LiOH (~2 ekv.) koji je otopljen u vodi tako da je otapalo nakon dodatka bilo približno 2:l dioksan:voda. Reakcijska smjesa je miješana sve do završetka reakcije i pod sniženim tlakom je uklonjen dioksan. Rezidue su razrijeđene s EtOAc, slojevi su odijeljeni i vodeni sloj je zakiseljen na pH 2. Vodeni sloj je povratno ekstrahiran s EtOAc, sjedinjeni organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4 i otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom nakon filtriranja. Rezidue su pročišćene uobičajenim metodama (npr. rekristaliziranje).

Sljedeći primjeri ilustriraju posljednji primjer. Metilni ester 3-NO2 fenilacetil alanina 9,27 g (0,0348 mol) otopljen je u 60 mL dioksana i 15 mL H2O i dodan je LiOH (3,06 g, 0,0731 mol) koji je otopljen u mL H2O. Nakon miješanja 4 sata, pod sniženim tlakom je uklonjen dioksan i rezidue su razrijeđene s EtOAc, slojevi su odijeljeni i vodeni sloj je zakiseljen na pH 2. Vodeni sloj je povratno ekstrahiran sa EtOAc (4×100 mL), sjedinjeni organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, te je pod sniženim tlakom uklonjeno otapalo nakon filtriranja. Rezidue su rekristalizirane iz smjese EtOAc/isooktan što daje 7,5 g (85%) 3-nitrofenilacetil alanina.

C11H12N2O5 zahtijeva C = 52.38; H = 4.80 i N =11.11. Analizom je nađeno: C = 52.54; H = 4.85 i N = 11.08.

[�]23 = - 29,9 @ 589 nm.

OPĆI POSTUPAK BE

Niskotemperaturno BOP vezanje kiseline i alkohola

Otopina metilen-klorida koja sadrži karboksilnu kiselinu (100M%) i N-metil morfolin (150 M%) ohlađena je na -20°C pod dušikom. U jednom obroku dodan je BOP (105 M%) i reakcijska smjesa je održavana na -20°C tijekom 15 minuta. Dodan je odgovarajući alkohol (120 M%) i reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu te miješana 12 sati. Reakcijska smjesa je zatim stavljena u vodu i ekstrahirana etil-acetatom (3×). Sjedinjeni etil-acetatni obroci su povratno isprani zasićenom vodenom otopinom limunske kiseline (2×), zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata (2×), slanom otopinom (1×), osušeni iznad bezvodnog magnezijeva sulfata ili natrijeva sulfata i pod sniženim tlakom je uklonjeno otapalo da se dobije sirovi produkt.

OPĆI POSTUPAK BF

EDC vezanje kiseline i amina

Kiselinski derivat otopljen je u metilen-kloridu. Redom su dodani amin (1 ekv.), N-metilmorfolin (5 ekv.) i hidroksibenzotriazol monohidrat (1,1 ekv.). Reakcijska smjesa je ohlađena na oko 0°C i zatim je dodan 1,1 ekv. 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorida. Otopina je ostavljena da se miješa preko noći na sobnoj temperaturi pod tlakom N2. Reakcijska smjesa je dorađena ispiranjem otopine sa zasićenom vodenom otopinom Na2CO3, 0,1 M otopinom limunske kiseline i slanom otopinom prije sušenja sa Na2SO4 i uklanjanja otapala da se dobije sirovi produkt. Čisti produkti dobiveni su “flash” kromatografijom u odgovarajućem otapalu.

OPĆI POSTUPAK BG

EDC vezanje kiseline i amina

Tikviva okruglog dna napunjena je karboksilnom kiselinom (1,0 ekv.), hidroksi-benzotriazol hidratom (1,1 ekv.) i aminom (1,0 ekv.) u THF u atmosferi dušika. Dodana je uz miješanje odgovarajuća količina baze (1,1 ekv. za slobodne amine i 2,2 ekv. za hidrokloridne aminske soli), kao što je Hunig-ova baza, te zatim EDC (1,1 ekv.). Nakon miješanja od 4 do 17 sati na sobnoj temperaturi otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom, rezidue su sakupljene sa EtOAc (ili slično otapalo)/voda. Organski sloj je ispran zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata, 1N otopinom HCl, slanom otopinom i osušen iznad bezvodnog natrijeva sulfata. U nekim slučajevima, izdvojeni produkt je bio analitički čist na ovom stupnju, dok je u drugima pročišćen kromatografijom i/ili rekristaliziranjem prije biološkog ispitivanja.

OPĆI POSTUPAK BH

Vezanje R1C(X’)(X”)C(O)Cl s H2NCH(R2)C(O)XR3

Suvišak oksalil-klorida u diklormetanu dodan je derivatu kiseline zajedno s jednom kapi DMF. Dobivena smjesa je miješana 2 sata ili dok je prestalo razvijanje mjehurića. Otapalo je zatim uklonjeno pod sniženim tlakom te je izvršeno razrjeđivanje suhim metilen-kloridom. Nastaloj otopini dodano je oko 1,1 ekv. odgovarajuće aminokiseline i trietilamina (1,1 ekv. u metilen-kloridu). Sistem je miješan na sobnoj temperaturi 2 sata i otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom. Rezidue su otopljene u etuil-acetatu, isprane s 1N HCl i zatim s 1N NaOH. Organski sloj je osušen iznad bezvodnog natrijeva sulfata, filtriran i otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom da se dobije željeni produkt.

OPĆI POSTUPAK BI

P-EPC vezanje

P-EPC vezanje koristi aminokiselinski ester i spoj supstituirane octene kiseline. Derivat octene kiseline dobro je poznat u tehnici i tipično je komercijalno dostupan. Aminokiselinski ester priređen je uobičajenim metodama koristeći dobro poznatu i komercijalno dostupnu NBOC amonikiselinu kao što je opisano u niže navedenom OPĆEM POSTUPKU BJ.

Specifično, odgovarajući amino-ester slobodne baze (0,0346 mmol) i supstituirana feniloctena kiselina (0,069 mmol) otopljeni su u 2,0 mL CHCl3 (bez EtOH), obrađen sa 150 mg P-EPC (0,87 mekv./g) i reakcijska smjesa je miješana 4 dana na 23°C. Reakcijska smjesa je filtrirana kroz pamučni čep, isprana s 2,0 mL CHCl3 i filtrat je uparen u struji dušika. Čistoća svakog uzorka određena je pomoću 1H-NMR i bila je u rasponu od 50% do >95%. Dobiveno je između 8,0 i 15,0 mg konačnog produkta u svakoj reakciji koji je ispitan bez daljnjeg pročišćavanja.

OPĆI POSTUPAK BJ

Sinteza estera aminokiseline iz odgovarajuće N-BOC aminokiseline

A. Esterificiranje kiseline.

N-BOC aminokiselina otopljena je u dioksanu i obrađena suviškom alkohola (~ 1,5 ekv.) i katalitičkom količinom DMAP (100 mg) na 0°C. Nastavljeno je miješanjem sve do završetka reakcije nakon čega je produkt sakupljen uobičajenim metodama.

B. Uklanjanje N-BOC skupine.

Pomoću N-BOC zaštićena aminokiselina otopljena je u metilen-kloridu (0,05M) i obrađena s 10 ekv. TFA na sobnoj temperaturi u atmosferi dušika.

Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom sve dok nije utrošena polazna tvar, obično unutar 1-5 sati. U reakcijsku smjesu dodano je dodatnih 10 ekv. TFA ako je nakon 5 sati prisutna polazna tvar. Reakcijska smjesa je pažljivo neutralizirana s Na2CO3, odvojena i organski sloj je ispran slanom otopinom i osušen iznad bezvodnog Na2SO4. Sirovi amin je korišten bez daljnjeg pročišćavanja.

Specifični primjeri ovih postupaka su sljedeći:

Racemička (+/-)-N-BOC-�-aminomaslačna kiselina (Aldrich) (9,29 g, 0,0457 mol) otopljena je u 100 mL dioksana i obrađena iso-butilnim alkoholom (6,26 mL, 0,0686 mol), EDC (8,72 g, 0,0457) i katalitičkom količinom DMAP (100 mg) na 0°C. Nakon miješanja 17 sati, organski dio je uparen pod sniženim tlakom, rezidue su razrijeđene s EtOAc i isprane s NaHCO3, slanom otopinom i osušene iznad Na2SO4. Uparavanjem se dobije 8,42 g (71%) ulja.

C13H25NO4 zahtijeva: C = 60.21, H = 9.72 i N = 5.40. Analizom je nađeno: C = 59.91, H = 9.89 i N = 5.67.

Gore navedeni N-BOC aminokiselinski ester (8,00 g, 0,032 mol) oslobođen je zaštite kao što je gore navedeno da se dobije 3,12 g (61 %) slobodne baze u obliku bezbojnog ulja koje se stajanjem skrućuje.

L-N-BOC-alanin (Aldrich) (8,97 g, 0,047 mol) otopljen je u 100 mL CH2Cl2, iso-butilnog alkohola (21,9 mL, 0,238 mol) i obrađen s DMAP (100 mg) i EDC (10,0 g, 0,52 mol) na 0°C. Smjesa je miješana 17 sati, razrijeđena s H2O, isprana s 1,0 N HCl, NaHCO3, zatim slanom otopinom i organski dio je osušen iznad Na2SO4. Filtriranje i uparavanje daje 11,8 g (kvantitativno) L-N-BOC alanin iso-butil estera koje je bio onečišćen malim količinama otapala. Uzorak je osušen pod vakuumom za analitičke svrhe.

C12H23NO4 zahtijeva: C = 58.79, H = 9.38 i N = 5.71. Analizom je nađeno: C = 58.73, H = 9.55 i N = 5.96.

Gore navedeni N-BOC aminokiselinski ester (11,8 g, 0,0481 mol) oslobođen je zaštite kao što je gore navedeno. Slobodna baza je prevedena u odgovarajuću HCl sol koristeći zasićeni HCl (g)/EtOAc da se dobije L-N-alanin iso-butil ester hidroklorid. Dobiveno je 4,2 g (48 %) bezbojne krutine.

C7H15NO2⋅HCl zahtijeva: C = 46.28, H = 8.88 i N = 7.71. Analizom nađeno: C = 46.01, H = 8.85 i N = 7.68.

OPĆI POSTUPAK BK

Nastajanje metilnog estera iz aminokiselina

Aminokiselina (aminokiselina ili aminokiselinski hidroklorid) je suspendirana u metanolu i ohlađena na 0°C. Plinoviti HCl je propuštan kroz ovu otopinu 5 minuta. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu i miješana je 4 sata. Otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom da se dobije metil ester hidroklorid željene aminokiseline. Produkt je obično korišten bez daljnjeg pročišćavanja.

Primjer BA

Sinteza slobodnog i polimerno vezanog PEPC

N-etil-N'-3-(1-pirolidinil)propilurea

Otopini 27,7 g (0,39 mol) etil izocianata u 250 mL klorforma dodano je dokapavanjem, uz hlađenje, 50 g (0,39 mol) 3-(1-pirolidinil)propilamina. Kada je završeno dodavanje, uklonjena je kupelj za hlađenje i reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 4 sata. Reakcijska smjesa je zatim koncentrirana pod sniženim tlakom da se dobije 74,5 g (96,4%) željene uree u obliku bistrog ulja.

1-(3-(1-pirolidinil)propil)-3-etilkarbodiimid (P-EPC)

Otopini 31,0 g (0,156 mol) N-etil-N'-3-(1-pirolidinil)propiluree u 500 mL diklormetana dodano je 62,6 g (0,62 mol) trietilamina i otopina je ohlađena na 0°C. Ovoj otopini je zatim dodano 59,17 g (0,31mol) 4-toluensulfonil klorida u 400 mL diklormetana, dokapavanjem, takvom brzinom da se održava temperatura 0-5 °C. Nakon što je završeno dodavanje, reakcijska smjesa je zagrijana na sobnu temperaturu i grijana je pod refluksom 4 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcijska smjesa je isprana zasićenom otopinom kalijeva karbonata (3×150 mL). Vodena faza je sjedinjena i ekstrahirana diklormetanom. Sve organske faze su sjedinjene i koncentrirane pod sniženim tlakom. Dobivena narnačasta kaša je suspendirana u 250 mL dietil-etera i otopina je dekantirana od krutine. Postupak razmljivanja/dekantiranja ponovljen je još 3 puta. Eterske otopine su sjedinjene i koncentrirane pod sniženim tlakom da se dobije 18,9 g (67%) željenog produkta u obliku sirovog narančastog ulja. Dio ulja je destiliran pod vakuumom da se dobije bezbojno ulje koje destilira na 78-82 °C (0,4 mm Hg).

Priređivanje polimerno nosećeg oblika 1-(3-(1-pirolidinil)propil)-3-etilkarbodiimida (P-EPC)

Suspenzija 8,75 g (48,3 mmol) 1-(3-(1-pirolidin-il)propil)-3-etilkarbodiimida i 24,17 g (24,17 mmol) Merrifield-ove smole (2l umrežena, 200-400 mesh, klormetilirani stiren/divinilbenzen kopolimer, 1 mekv. Cl/g) u dimetilformamidu grijano je na 100°C tijekom 2 dana. Reakcijska smjesa je ohlađena i filtrirana i dobivena smola je isprana uzastopno s 1L DMF, 1L THF i 1L dietil-etera. Preostala smola je sušena pod vakuumom tijekom 18 sati.

Primjer BB

Priređivanje alanin iso-butilnog ester hidroklorida

Smjesa 35,64 g (0,4 mol) (D,L)-alanina (Aldrich) (ili L-alanina (Aldrich)); 44 mL (0,6 mol) tionil-klorida (Aldrich) i 200 mL isobutanola je refluksirano 1,5 sati i isparljive tvari su posve uklonjene na rotacijskom uparivaču na 90°C pod sniženim tlakom da se dobije (D,L)-alanin iso-butil ester hidroklorid (ili L-alanin iso-butil ester hidroklorid), koji je bio dovoljno čist da se koristi za daljnje reakcije.

Primjer BC

Priređivanje 3,5-diklorfeniloctene kiseline

Otopini 3,5 g 3,5-diklorbenzil alkohola (Aldrich) u 75 mL diklormetana na 0°C dodano je 1,8 mL metan sulfonilklorida i zatim je dodano dokapavanjem 3,5 mL trietilamina. Nakon 2 sata otopina je razrijeđena sa 150 mL diklormetana, isprana s 3N HCl, zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, osušena s Na2SO4 i uklonjeno je otapalo da se dobije željeni 3,5-diklorbenzil metansulfonat u obliku žutog ulja koje je korišteno bez pročišćavanja.

Sirovci sulfonat otopljen je u 50 mL of DMF na 0°C i zatim je dodano 3 g KCN. Nakon 2 sata dodano je daljnjih 50 mL DMF i otopina je miješana tijekom 16 sati. Crvena otopina je razrijeđena s 1 L vode i zakiseljena do pH 3 s 3N otopinom HCl. Vodena otopina je ekstrahirana diklormetanom. Sjedinjeni organski slojevi su isprani s 3N otopinom HCl, osušeni s Na2SO4 i uklonjeno je otapalo pod sniženim tlakom da se dobije sirovi 3,5-diklorfenilacetonitril koji je korišten bez daljnjeg pročišćavanja.

Nitril je dodan smjesi 40 mL koncntrirane sumporne kiseline i 50 mL vode i grijan je pod refluksom 48 sati, ohlađen na sobnu temperaturu i miješan 48 sati. Reakcijska smjesa je razrijeđena s 1 L usitnjenog leda, zagrijana na sobnu temperaturu i ekstrahirana s 2×200 mL diklormetana i 2×200 mL etil-acetata. Oba organska dijela su sjedinjena i isprani zasićenom vodenom otopinom NaHCO3. Frakcije NaHCO3 su sjedinjene i zakiseljene na pH 1 s 3N otopinom HCl. Bijela krutina je bila suviše fina za filtriranje i ekstrahirana je sa 2×200 mL diklormetana. Sjedinjeni organski dio je osušen s Na2SO4 i otapala su uklonjena pod sniženim tlakom da se dobije sirova 3,5-diklorfeniloctena kiselina u obliku bijele krutine. Krutina je razmuljena s heksanom i filtrirana da se dobije 1,75 g bijele krutine.

NMR (CDCl3): (ppm) 3.61 (s, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.30 (s, 1H)

Primjer BD

Sinteza N-(3-klorfenilacetil)alanina

Naslovljeni spoj je priređen koristeći L-alanin (Nova Biochem) i 3-klorfenil octenu kiselinu (Aldrich) prema općim postupcima BF ili BG, te zatim hidrolizom koristeći opći postupak BD.

Primjer B1

Sinteza N-(fenilacetil)-D,L-alanin iso-butilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku BA i koristeći fenilacetil klorid (Aldrich) i D,L-alanin iso-butil ester hidroklorid (iz gore navedenog primjera BB), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno ekstrakcijom s Et2O i zatim ispiranjem vodenom otopinom K2CO3 i otopinom HCl.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 7.23-7.36 (m, 5H), 6.18 (d, 1H), 4.58 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.34 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

13C-nmr (CDCl3): � = 172.7, 170.3, 134.5, 129.2, 128.8, 127.2, 71.3, 48.1, 43.4, 27.5, 18.8, 18.3.

C15H21NO3 (MW = 263,34; masena spektroskopija (MH+ = 264))

Primjer B2

Sinteza N-(3-fenilpropionil)-D,L-alanin iso-butilnog estera

Prema općem postupku BA i koristeći 3-fenilpropionil klorid (Aldrich) i D,L-alanin iso-butil ester hidroklorid (iz gore navedenog primjera BB), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine s talištem od 51-54°C. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno esktrakcijom s Et2O i zatim ispiranjem vodenom otopinom K2CO3 i otopinom HCl.

NMR podaci su sljedeći:1H-nmr (CDCl3): � = 7.25 (m, 2H), 7.19 (m, 3H), 6.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.58 (quint., J = 7.2 Hz, 1H), 3.89 (m, 2H), 2.95 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.33 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

13C-nmr (CDCl3): � = 173.0, 171.5, 140.6, 128.3, 128.1, 126.0, 71.2, 47.8, 37.9, 31.4, 27.5, 18.79, 18.77, 18.3.

C16H23NO3 (MW = 277,37, masena spektroskopija (MH+ 278))

Primjer B3

Sinteza N-(3-metilpentanoil)-L-alanin iso-butilnog estera

Prema općem postupku BB i koristeći 3-metilpentansku kiselinu (Aldrich) i L-alanin iso-butil ester hidroklorid (iz gore navedenog primjera BB), priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu pročišćavanje je provedeno ekstrakcijom s Et2O i zatim ispiranjem vodenom otopinom K2CO3 i otopinom HCl..

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 6.08 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.62 (quint., J = 7.3 Hz, 1H), 3.92 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.84-2.00 (m, 3H), 1.40 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.35 (m, 1H), 1.20 (m, 1H), 0.85-0.96 (m, 12H).

13C-nmr (CDCl3): � = 173.3, 172.1, 71.4, 47.9, 43.9, 32.3, 29.38, 29.35, 27.6, 19.10, 19.06, 18.93, 18.91, 18.72, 18.67, 11.3.

C13H25NO3 (MW = 243,35, masena spektroskopija (MH+ 244))

Primjer B4

Sinteza N-[(4-klorfenil)acetil]-L-alanin iso-butilnog estera

Prema općem postupku BB i koristeći 4-klorfeniloctenu kiselinu (Aldrich) i L-alanin iso-butil ester hidroklorid (iz gore navedenog primjera BB), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine s talištem 111-113°C. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno ekstrakcijom s Et2O i zatim ispiranjem vodenom otopinom K2CO3 i otopinom HCl.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.57 (quint., J = 7.2 Hz, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.36 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 6-H).

13C-nmr (CDCl3): � = 172.8, 169.8, 133.1, 133.0, 130.6, 128.9, 71.4, 48.2, 42.6, 27.6, 18.85, 18.82, 18.4.

C15H20NO3Cl (MW = 297,78, masena spektroskopija (MH+ 298))

Primjer B5

Sinteza N-[(3,4-diklorfenil)acetil)-L-alanin iso-butilnog estera

Prema općem postupku BB i koristeći 3,4-diklorfeniloctenu kiselinu (Aldrich) i L-alanin iso-butil ester hidroklorid (iz gore navedenog primjera BB), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine s talištem 81-83°C. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno ekstrakcijom s Et2O i zatim ispiranjem vodenom otopinom K2CO3 i otopinom HCl.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.38 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.91 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 4.57 (quint., J = 7.1 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.38 (m, 2H).

13C-nmr (CDCl3): � = 18.4, 18.8, 18.9, 27.6, 42.2, 48.3, 71.5, 128.6, 130.6, 131.2, 131.3, 132.6, 134.7, 169.2, 172.8.

C15H19NO3Cl2 (MW = 332,23, masena spektroskopija (MH+ 332))

Primjer B6

Sinteza N-[(4-metilfenil)acetil)-D,L-alanin iso-butilnog estera

Prema općem postupku BB i koristeći 4-metilfeniloctenu kiselinu (Aldrich) i D,L-alanin iso-butil ester hidroklorid (iz gore navedenog primjera BB), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine s talištem 102°-104°C. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf =0,6 u 33% etil-acetat/heksan) i pročišćavanje je provedeno ekstrakcijom s Et2O i zatim ispiranjem vodenom otopinom K2CO3 i otopinom HCl.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.91 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 6.05 (bd, 1H), 7.16 (s, 4H).

13C-nmr (CDCl3): � = 18.5, 18.85, 18.87, 21.0, 27.6, 43.1, 48.1, 71.3, 129.2, 129.6, 131.3, 136.9, 170.6, 172.8.

C16H23NO3 (MW = 277,37, masena spektroskopija (MH+ 278))

Primjer B7

Sinteza N-[(3-piridil)acetil]-D,L-alanin iso-butilnog estera

Prema općem postupku BF i koristeći hidroklorid 3-piridiloctene kiseline (Aldrich) i D,L-alanin iso-butil ester hidroklorid (iz gore navedenog primjera BB), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine s talištem 62-64°C. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,48 u 10% metanol/diklormetan) i pročišćavanje je provedeno kromatografijom na silika-gelu.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 8.40 (d, J = 2.8, 2H); 7.6 (m, 1H): 7.16 (m, 2H); 4.5 (quint., J = 7.2, 7.2, 1H); 3.8 (m, 2H); 3.48 (s, 2H); 1.8 (m, 1H); 1.30 (d, J = 7.2, 3H); 0.81 (d, J = 6.7, 6H).

13C-nmr (CDCl3): � = 173.4, 170.1, 150.6, 148.8, 137.4, 131.4, 124.1, 71.9, 48.9, 40.6, 28.1, 19.5, 19.4, 18.6.

C14H20N2O3 (MW = 264, masena spektroskopija (MH+ 265))

Primjer B8

Sinteza N-[(1-naftil)acetil]-L-alanin iso-butilnog estera

Prema općem postupku BB i koristeći 1-naftiloctenu kiselinu (Aldrich) i L-alanin iso-butil ester hidroklorid (iz gore navedenog primjera BB), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine s talištem 69-73°C. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno ekstrakcijom s Et2O i zatim ispiranjem vodenom otopinom K2CO3 i otopinom HCl.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 0.83 (m, 6H), 1.25 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.81 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 4.04 (2s, 2H), 4.57 (quint., J = 7.3 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.98 (m, 1H).

13C-nmr (CDCl3): � = 18.2, 18.81, 18.83, 27.5, 41.5, 48.2, 71.3, 123.7, 125.6, 126.1, 126.6, 128.2, 128.5, 128.7, 130.7, 132.0, 133.9, 170.3, 172.5.

C19H23NO3 (MW = 313,40, masena spektroskopija (MH+ 314))

Primjer B9

Sinteza N-[(2-naftil)acetil]-L-alanin iso-butilnog estera

Prema općem postupku BB i koristeći 2-naftiloctenu kiselinu (Aldrich) i L-alanin iso-butil ester hidroklorid (iz gore navedenog primjera BB), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine s talištem 128-129°C. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno ekstrakcijom s Et2O i zatim ispiranjem vodenom otopinom K2CO3 i otopinom HCl.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 0.86 (m, 6H), 1.35 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.78 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.87 (m, 2H), 4.62 (quint., J = 7.2 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.48 (m, 2 H), 7.74 (s, 1H), 7.83 (m, 3 H).

13C-nmr (CDCl3): � = 18.4, 18.82, 18.85, 27.6, 43.7, 48.2, 71.4, 125.9, 126.3, 127.2, 127.6, 127.7, 128.2, 128.7, 132.0, 132.5, 133.5, 170.3, 172.8.

C19H23NO3 (MW = 313,40, masena spektroskopija (MH+ 314))

Primjer B10

Sinteza N-(4-fenilbutanool)-L-alanin iso-butilnog estera

Prema općem postupku BB i koristeći 4-fenilbutansku kiselinu (Aldrich) i L-alanin iso-butil ester hidroklorid (iz gore navedenog primjera BB), priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno ekstrakcijom s Et2O i zatim ispiranjem vodenom otopinom K2CO3 i otopinom HCl.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.38 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.96 (m, 3H), 2.21 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.90 (m, 2H), 4.59 (quint., J = 7.2 Hz, 1H), 6.31 (d, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.24 (m, 2H).

13C-nmr (CDCl3): � = 18.3, 18.75, 18.78, 26.8, 27.5, 34.9, 35.3, 47.8, 71.2, 125.7, 128.2, 128.3, 141.3, 172.1, 173.0.

C17H25NO3 (MW = 291,39, masena spektroskopija (MH+ 292)).

Primjer B11

Sinteza N-(5-fenilpentanoil)-L-alanin iso-butilnog estera

Prema općem postupku BB i koristeći 5-fenilpentansku kiselinu (Aldrich) i L-alanin iso-butil ester hidroklorid (iz gore navedenog primjera BB), priređen je naslovljeni spoj u obliku ulja. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno ekstrakcijom s Et2O i zatim ispiranjem vodenom otopinom K2CO3 i otopinom HCl.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 7.23 (m, 2H), 7.17 (m, 3H), 6.30 (d, 1H), 4.59 (quint., J = 7.3 Hz, 1H), 3.91 (m, 2H), 2.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.66 (m, 4H), 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

13C-nmr (CDCl3): � = 173.1, 172.3, 142.0, 128.2, 128.1, 125.6, 71.2, 47.8, 36.1, 35.5, 30.8, 27.5, 25.0, 18.80, 18.77, 18.4.

C18H27NO3 (MW= 305,39; masena spektroskopija (MH+ 306)).

Primjer B12

Sinteza N-[(4-piridil)acetil)-D,L-alanin iso-butilnog estera

Prema općem postupku BF i koristeći hidroklorid 4-piridiloctene kiseline (Aldrich) i (D,L)-alanin iso-butil ester hidroklorid (iz gore navedenog primjera BB), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine s talištem 64°-66°C. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0.43 u 10% metanol/diklormetan) i pročišćavanje je provedeno kromatografijom na silika-gelu.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 8.51 (dd, J = 1.6, 2.8, 1.6, 2H); 7.23 (dd, J = 4.3, 1.6, 4.4, 2H); 6.71 (d, J = 6.8, 1H): 4.56 (quint., J = 7.3, 7.2, 1H); 3.88 (m, 2H); 3.53 (s, 2H); 1.89 (m, 1H); 1.36 (d, J = 7.2, 3H); 0.88 (d, J = 6.7, 6H).

13C-nmr (CDCl3): � = 173.5, 169.3, 150.5, 144.4, 125.1, 72.1, 48.9, 43.0, 28.2, 19.5, 19.5, 18.9.

C14H20N2O3 (MW = 264, masena spketroskopija (MH+ 264))

Primjer B13

Sinteza N-(phenilacetil)-L-alanin iso-butilnog estera

Prema općem postupku BB i koristeći fenilacetil klorid (Aldrich) i L-alanin iso-butil ester hidroklorid (iz gore navedenog primjera BB), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine s talištem 45-47°C. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno ekstrakcijom s Et2O i zatim ispiranjem vodenom otopinom K2CO3 i otopinom HCl.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 7.24-7.39 (m, 5H), 6.14 (d, 1H), 4.58 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

13C-nmr (CDCl3): � = 172.8, 170.4, 134.5, 129.3, 128.9, 127.2, 71.3, 48.1, 43.5, 27.5, 18.9, 18.8, 18.4.

C15H21NO3 (MW = 263,34, masena spektroskopija (MH+ 264)).

Primjer B14

Sinteza iso-butilnog estera 2-[(3,4-diklorfenil)acetamido]maslačne kiseline

Prema općem postupku BI i koristeći 3,4-diklorfeniloctenu kiselinu (Aldrich) i iso-butil 2-aminobutirat (priređen prema gore navedenom postupku BJ) priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��7.36 (m, 3H), 6.03 (bd, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 0.88 (d, 6H), 0.80 (t, 3H).

Primjer B15

Sinteza iso-butilnog estera 2-[(3-metoksifenil)acetamido)maslačne kiseline

Prema općem postupku BI i koristeći 3-metoksifeniloctenu kiselinu (Aldrich) i iso-butil 2-aminobutirat (priređen prema općem, gore navedenom postupku BJ), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��6.75 (m, 4H), 5.93 (bd, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 0.84 (d, 6H), 0.74 (t, 3H).

C17H25NO4 (MW = 307,39; masena spektroskopija (MH+ 309)).

Primjer B16

Sinteza iso-butilnog estera 2-[(4-nitrofenil)acetamido]maslačne kiseline

Prema općem, gore navedenom postupku BI i koristeći 4-nitrofeniloctenu kiselinu (Aldrich) i iso-butil 2-aminobutirat (priređen prema općem, gore navedenom postupku BJ), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��8.16 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 6.04 (bd, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 0.85 (d, 6H), 0.81 (t, 3H).

C16H22N2O5 (MW = 322,36; masena spektroskopija (MH+ 323)).

Primjer B17

Sinteza iso-butilnog estera 2-[(3,4-metilendioksifenil)acetamido]maslačne kiseline

Prema općem postupku BI i koristeći 3,4-(metilendioksi)fenil octenu kiselinu (Aldrich) i iso-butil 2-aminobutirat (priređen prema općem, gore navedenom postupku BJ), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��6.72 (m, 3H), 5.92 (bd, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 0.89 (d, 6H), 0.79 (t, 3H).

Primjer B18

Sinteza 2-[(tien-3-il)acetamido]butyric acid iso-butil ester

Prema općem postupku BI i koristeći 3-tiofenoctenu kiselinu (Aldrich) i iso-butil 2-aminobutirat (priređen prema općem, gore navedenom postupku BJ), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��7.37 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.05 (bd, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 0.91 (d, 6H), 0.86 (t, 3H).

Primjer B19

Sinteza iso-butilnog estera 2-[(4-klorfenil)acetamido]maslačne kiseline

Prema općem postupku BI i koristeći 4-klorfeniloctenu kiselinu (Aldrich) i iso-butil 2-aminobutirat (priređen prema općem, gore navedenom postupku BJ), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��7.22 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 5.80 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.56 (m, 1H), 0.83 (d, 6H), 0.71 (t, 3H).

Primjer B20

Sinteza iso-butilnog estera 2-[(3-nitrofenil)acetamido]maslačne kiseline

Prema općem, gore navedenom postupku BI i koristeći 3-nitrofeniloctenu kiselinu (Aldrich) i iso-butil 2-aminobutirat (priređen prema općem, gore navedenom postupku BJ), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��8.15 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 0.98 (d, 6H), 0.71 (t, 3H).

Primjer B21

Sinteza iso-butilnog estera 2-[(2-hidroksifenil)acetamido]maslačne kiseline

Prema općem, gore navedenom postupku BI i koristeći 2-hidroksifeniloctenu kiselinu (Aldrich) i iso-butil 2-aminobutirat (priređen prema općem, gore navedenom postupku BJ), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��7.14 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 0.89 (d, 6H), 0.85 (t, 3H).

Primjer B22

Sinteza iso-butilnog estera 2-[(2-naftil)acetamido]maslačne kiseline

Prema općem, gore navedenom postupku BI i koristeći 2-naftiloctenu kiselinu (Aldrich) i iso-butil 2-aminobutirat (priređen prema općem, gore navedenom postupku BJ), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��7.83 (m, 7H), 5.95 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 0.91 (d, 6H), 0.81 (t, 3H).

C20H25NO3 (MW = 327,42; masena spektroskopija (MH+ 328)).

Primjer B23

Sinteza iso-butilnog estera 2-[(2,4-diklorfenil)acetamido]maslačne kiseline

Prema općem, gore navedenom postupku BI i koristeći 2,4-diklorfeniloctenu kiselinu (Aldrich) i iso-butil 2-aminobutirat (priređen prema općem, gore navedenom postupku BJ), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��7.49 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 5.98 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 0.87 (d, 6H), 0.80 (t, 3H).

Primjer B24

Sinteza iso-butilnog estera 2-[(4-bromfenil)acetamido]maslačne kiseline

Prema općem postupku BI i koristeći 4-bromfeniloctenu kiselinu (Aldrich) i iso-butil 2-aminobutirat (priređen prema općem, gore navedenom postupku BJ), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��7.43 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 5.85 (m, 1H), 4.s1 (m, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 0.84 (d, 6H), 0.76 (t, 3H).

C16H22NO3Br (MW = 356,26; masena spektroskopija (MH+ 358)).

Primjer B25

Sinteza iso-butilnog estera 2-[(3-klorfenil)acetamido]maslačne kiseline

Prema općem, gore navedenom postupku BI i koristeći 3-klorfeniloctenu kiselinu (Aldrich) i iso-butil 2-aminobutirat (priređen prema općem, gore navedenom postupku BJ), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��7.25 (m, 3H), 7.12 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 0.88 (d, 6H), 0.77 (t, 3H).

C16H22NO3Cl (MW = 311,81; masena spektroskopija (MH+ 313)).

Primjer B26

Sinteza iso-butilnog estera 2-[(3-fluorfenil)acetamido]maslačne kiseline

Prema općem postupku BI i koristeći 3-fluorfeniloctenu kiselinu (Aldrich) i iso-butil 2-aminobutirat (priređen prema općem, gore navedenom postupku BJ), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��7.31 (m, 1H), 7.01 (m, 3H), 5.95 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 0.87 (d, 6H), 0.81 (t, 3H).

C16H22NO3F (MW = 295,35; masena spektroskopija (MH+ 296)).

Primjer B27

Sinteza iso-butilnog estera 2-[(benzotiazol-4-il)acetamido]maslačne kiseline

Prema općem, gore navedenom postupku BI i koristeći 4-benzotiazol-4-il octenu kiselinu (Chemservice) i iso-butil 2-aminobutirat (priređen prema općem, gore navedenom postupku BJ), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��7.82 (m, 1H), 7.51-7.21 (m, 4H), 5.84 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.79 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 0.80 (d, 6H), 0.66 (t, 3H).

Primjer B28

Sinteza iso-butilnog estera 2-[(2-metilfenil)acetamido]maslačne kiseline

Prema općem, gore navedenom postupku BI i koristeći 2-metilfeniloctenu kiselinu (Aldrich) i iso-butil 2-aminobutirat (priređen prema općem, gore navedenom postupku BJ), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��7.18 (m, 4H), 5.79 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 0.87 (d, 6H), 0.77 (t, 3H).

C17H25NO3 (MW = 291,39; masena spektroskopija (M+ 291)).

Primjer B29

Sinteza iso-butilnog estera 2-[(2-fluorfenil)acetamido]maslačne kiseline

Prema općem, gore navedenom postupku BI i koristeći 2-fluorfeniloctenu kiselinu (Aldrich) i iso-butil 2-aminobutirat (priređen prema općem, gore navedenom postupku BJ), priređen je naslovljeni spoj. Tijek reakcije je praćen tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��7.28 (m, 1H), 7.09 (m, 3H), 6.03 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 0.88 (d, 6H), 0.80 (t, 3H).

Primjer B30

Sinteza iso-butilnog estera 2-[(4-fluorfenil)acetamido]maslačne kiseline

Prema općem, gore navedenom postupku BI i koristeći 4-fluorfeniloctenu kiselinu (Aldrich) i iso-butil 2-aminobutirat (priređen prema općem, gore navedenom postupku BJ), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��7.20 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 5.87 (m, 1H), 4.492 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 0.87 (d, 6H), 0.78 (t, 3H).

C16H22NO3F (MW = 295,35; masena spektroskopija (MH+ 296)).

Primjer B31

Sinteza iso-butilnog estera 2-[(3-bromfenil)acetamido]maslačne kiseline

Prema općem, gore navedenom postupku BI i koristeći 3-bromfeniloctenu kiselinu (Aldrich) i iso-butil 2-aminobutirat (priređen prema općem, gore navedenom postupku BJ), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��7.45 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 5.95 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 0.91 (d, 6H), 0.81 (t, 3H).

C16H22NO3Br (MW = 356,26; masena spektroskopija (M+ 357)).

Primjer B32

Sinteza iso-butilnog estera 2-[(3-trifluormetilfenil)acetamido]maslačne kiseline

Prema općem, gore navedenom postupku BI i koristeći 3-trifluormetilfeniloctenu kiselinu (Aldrich) i iso-butil 2-aminobutirat (priređen prema općem, gore navedenom postupku BJ), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��7.52 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 6.01 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 0.87 (d, 6H), 0.80 (t, 3H).

C17H22NO3F3 (MW = 345,36; masena spektroskopija (MH+ 345)).

Primjer B33

Sinteza iso-butilnog estera 2-[(2-tienil)acetamido]maslačne kiseline

Prema općem, gore navedenom postupku BI i koristeći 2-tiofenoctenu kiselinu (Aldrich) i iso-butil 2-aminobutirat (priređen prema općem, gore navedenom postupku BJ), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��6.89 (m, 3H), 6.07 (bd, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 0.81 (d, 6H), 0.75 (t, 3H).

C14H21NO3S (MW = 283,39; masena spektroskopija (MH+ 284)).

Primjer B34

Sinteza iso-butilnog estera 2-(fenilacetamido)maslačne kiseline

Prema općem, gore navedenom postupku BH i koristeći feniloctenu kiselinu (Aldrich) i iso-butil 2-aminobutirat (priređen prema općem, gore navedenompostupku BJ), priređen je naslovljeni spoj. Tijek reakcije je praćen tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno kromatografijom na silika-gelu koristeći 9:1 toluen:EtOAc kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��7.17-7.28 (m, 5H), 6.23 (bd, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 0.87 (d, 6H), 0.78 (t, 3H).

C16H23NO3 (MW = 277,36; masena spektroskopija (MH+ 277)).

Primjer B35

Sinteza N-(fenilacetil)valin 2-metilbutilnog estera

Stupanj A. Priređivanje N-(fenilacetil) valina

Uz miješanje, otopini 5,13 g (44 mmol) valina (Bachem) u 30 mL (100 mmol) 2N NaOH ohlađenog na 0°C dokapavanjem je dodano 5,3 mL (40 mmol) fenilacetil klorida (Aldrich). Staložilo se bezbojno ulje. Reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu i miješana je 18 sati, isprana s 50 mL dietil-etera, zakiseljena na pH 2-3 vodenom otopinom HCl. Nastali bijeli talog je otfiltriran, dobro ispran vodom, zatim dietileterom da se dobije 7,1 g (30 mmol, 69% prinos) naslovljenog apoja.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): ��12.63 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 (m, 5H), 4.15 (m, 1H), 3.56 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.05 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.8, Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3)

13C-nmr (DMSO-d6): ��173.2, 170.4, 136.6, 129.0, 128.2, 126.3, 57.1, 41.9, 30.0, 19.2, 18.0.

C13H17NO3 (MW=235,29; masena spektroskopija (MH+ = 236))

Stupanj B. Sinteza N-(fenilacetil)valin 2-metilbutilnog estera

Prema općem postupku BC i koristeći N-(fenilacetil) valin priređen u gore navedenom stupnju A i 2-metilbutan-1-ol (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj kao diastereomerna smjesa. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��7.25-7.40 (m, 5H), 5.95 (d, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.84-4.00 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.15 (m 1H), 0.82-0.94 (m, 9H), 0.76 (d, 3H).

13C-nmr (CDCl3): ��171.84, 171.81, 170.7, 134.6, 129.31, 129.27, 128.9, 127.3, 69.8, 57.0, 43.7, 33.9, 31.3, 25.9, 25.8., 18.9, 17.4, 16.34, 16.27, 11.12, 11.07.

C18H27NO3 (MW = 305,42; masena spektroskopija (MH 306)).

Primjer B36

Sinteza iso-butilnog estera N-(fenilacetil)-L-metionina

L-metionin (0,129 g, 0,869 mmol) (Aldrich) stavljen je u dioksan (5,0 mL) i obrađen zasićenom otopinom natrijeva bikarbonata (5,0 mL) te zatim fenilacetil kloridom (Aldrich) (0,114 mL, 0,822 mmol). Nakon miješanja 17 sati na sobnoj temperaturi smjesa je razrijeđena etil-acetatom, slojevi su odijeljeni i vodeni sloj je zakiseljen do pH 2 s 5N HCl. Sirovi produkt je ekstrahiran u etil-acetat, osušen iznad natrijeva sulfata, osušen u vakuumu i korišten bez daljnjeg pročišćavanja.

N-fenilacetil-L-metionin (0,1285 g, 0,447 mmol) otopljen je u 3,0 mL dioksana i iso-butilnog alkohola (0,2 mL) te obrađen s EDC (0,094 g 0,492 mmol), i katalitičkom količinom DMAP (0,015 g). Nakon miješanja 17 sati na 23°C, smjesa je uparena pri sniženom tlaku do ulja, rezidue su razrijeđene u EtOAc i isprane s 0,1 N HC1 te zasićenom otopinom natrijeva bikarbonata. Kromatografija na silika-gelu koristeći 98:2 CHCl3/MeOH akao eluens dala je čisti produkt.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��7.4-7.23 (m, 5H), 6.14 (bd, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.89 (d, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 0.94 (d, 6H).

C17H25NO3S (MW = 323,17; masena spektroskopija (M+ 323)

Primjer B37

Sinteza iso-butilnog estera N-(fenilacetil)-L-leucina

L-leucin (Aldrich) (0,114 g, 0,869 mmol) u dioksanu (5,0 mL) obrađen je zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata (5,0 mL) te zatim fenilacetil kloridom (Aldrich) (0,114 mL, 0,822 mmol). Nakon miješanja 17 sati na sobnoj temperaturi smjesa je razrijeđena etil-acetatom, slojevi su odijeljeni i vodeni sloj je zakiseljen na pH 2 s 5N HCl. Sirovi produkt je ekstrahiran u etil-acetat, osušen iznad natrijeva sulfata, osušen u vakuumu i korišten bez daljnjeg pročišćavanja.

N-fenilacetil-L-leucin (0,0081 g, 0,038 mmol) otopljen je u 2,0 mL CHCl3 (bez EtOH) i iso-butilnog alkohola (0,055 mLte obrađen s PEPC (100 mg, 0,87 miliekvivalenta). Smjesa je rotirana 4 dana, filtrirana kroz pamučni čep i filtrat je uparen pod sniženim tlakom da ulja koje je bilo dovoljno čisto za ispitivanje.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��7.22 (m, 3H), 5.57 (d, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.33 (m, 3H), 1.35 (m, 4H), 0.68 (m, 9H).

C18H27NO3 (MW = 305,40; masena spektroskopija (M+ 305)).

Primjer B38

Sinteza N-[(3-klorfenil)acetil]alanin 3-metilbut-2-enil estera

Prema općem, gore navedenom postupku BC i koristeći N-(3-klorfenilacetil alanin (iz gore navedenog primjera BD) i 3-metilbut-2-en-1-ol (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj. Tijek reakcije je praćen tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno tekućinskom kromatografijom koristeći 30% EtOAc/heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��7.39-7.16 (m, 4H), 6.06 (bd, 1H), 5.38-5.29 (m, 1H), 4.63 (d, J = 9 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.7 (s, 3H), 1.39 (d, J = 9 Hz, 3H).

Primjer B39

Sinteza N-[(3-klorfenil)acetil]alanin ciklopropilmetilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku BC i koristeći N-(3-klorfenil)acetil alanin (iz gore navedenog primjera BD) i ciklopropilmetanol (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno tekućinskom kromatografijom koristeći 3:7 EtOAc:heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��7.2-7.1 (m, 4H), 6.09 (bs, 1H), 4.6 (dq, J = 9 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 9 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 1.2 (d, J = 9 Hz, 3H), 1.2-1.0 (m, 1H), 0.603-0.503 (m, 2H), 0.300-0.203 (m, 2H).

Primjer B40

Sinteza N-[(3-klorfenil)acetil]alanin 2-tienilmetilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku BC i koristeći N-(3-klorfenil)acetil alanin (iz gore navedenog primjera BD) i 2-tiofenmetanol (Aldrich) priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno tekućinskom kromatografijom koristeći 3:7 EtOAc:heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��7.37-6.97 (m, 7H), 5.97 (q, J = 14 Hz, 2H), 4.6 (dq, J = 9 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 1.38 (d, J = 9 Hz, 3H).

Primjer B41

Sinteza N-[(3-klorfenil)acetil]alanin (1-metilciklopropil)metil ester

Prema općem, gore navedenom postupku BC i koristeći N-(3-klorfenil)acetil alanin (iz gore navedenog primjera BD) i (1-metilciklopropil)metanol (Aldrich) priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno tekućinskom kromatografijom koristeći 3:7 EtOAc:heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��8.6 (bd, J = 9 Hz, 1H), 3.86 (q, J = 14 Hz, 2H), 3.4 (s, 2H), 2.29 (q, J = 9 Hz, 1H), 1.3 (d, J = 9 Hz, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.5-0.4 (m, 2H), 0.4-0.28 (m, 2H).

Primjer B42

Sinteza N-[(3-klorfenil)acetil]alanin 3-tienilmetilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku BC i koristeći N-(3-klorfenil)acetil alanin (iz gore navedenog primjera BD) i 3-tiofenmetanol (Aldrich) priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno tekućinskom kromatografijom koristeći 3:7 EtOAc:heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��8.03 (bd, J = 9 Hz, 1H), 7.56-7.5 (m, 1H), 7.=17 (bs, 1H), 7.4-7.17 (m, 4H), 7.06 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.1 (s, 2H), 4.3 (dq, 1H), 1.3 (d, J = 9 Hz, 3H).

Primjer B43

Sinteza N-[(3-klorfenil)acetil]alanin 2-metilciklopentilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku BC i koristeći N-(3-klorfenil)acetil alanin (iz gore navedenog primjera BD) i 2-metilciklopentanol (Aldrich) priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno tekućinskom kromatografijom koristeći 3:7 EtOAc:heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��7.39-7.16 (m, 4H), 6.3 (bd, 1H), 4.79-4.7 (m, 1H), 4.6-4.25 (m, J = 9 Hz, 1H), 3.577 (s, 2H), 2.09-1.8 (m, 2H), 1.74-1.6 (m, 2H), 1.39 (dd, J = 9 Hz, 3H), 1.2 (dt, J = 9 Hz, 1H), 0.979 (dd, J = 9 Hz, 2H)

C17H22NO3Cl (MW = 323,82, masena spektroskopija (MH+ 323).

Primjer B44

Sinteza N-[(3-klorfenil)acetil]alanin 2-metilprop-2-enil estera

Prema općem, gore navedenom postupku BC i koristeći N-(3-klorfenil)acetil alanin (iz gore navedenog primjera BD) i 2-metilprop-2-en-1-ol (Aldrich) priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno tekućinskom kromatografijom koristeći 3:7 EtOAc:heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��7.39-7.16 (m, 4H), 6.03 (bs, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.74.29 (m, 3H), 2.59 (s, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.43 (d, J = 9 Hz, 3H)

C15H18NO3C1 (MW = 295,76, masena spektroskopija (MH+ 295)).

Primjer B45

Sinteza N-[(3-klorfenil)acetil)alanin cikloheks-2-enil estera

Prema općem, gore navedenom postupku BC i koristeći N-(3-klorfenil)acetil alanin (iz gore navedenog primjera BD) i cikloheks-2-en-1-ol (Aldrich) priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno tekućinskom kromatografijom koristeći 3:7 EtOAc:heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��8.6 (bd, J = 9 Hz, 1H), 7.4-7.2 (m, 4H), 6.0-5.8 (m, 1H), 5.7-5.5 (m, 1H), 5.1 (bs, 1H), 4.13-4.29 (m, 1H), 3.5 (s, 2H), 2.1-1.9 (m, 2H), 1.8-1.69 (m, 1H), 1.69-1,49 (m, 4H), 1.3 (dd, J = 9 Hz, 3H)

C17H20NO3C1 (MW = 321,8; masena spektroskopija (MH+ 321.2)).

Primjer B46

Sinteza N-[(2-fenilbenzoksazol-5-il)acetil]alanin iso-butilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku BI i koristeći 5-(2-fenilbenzoksazol)-il-octenu kiselinu (CAS# 62143-69-5) i alanin iso-butilni ester (priređen prema općem, gore navedenom postupku BJ), priređen je naslovljeni spoj.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��8.24 (m, 3H), 7.68 (m, 1H), 7.51 (m, 5H), 6.04 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 1.9 (m, 1H), 1.35 (d, 3H), 0.87 (d, 6H).

C22H24N2O4 (MW = 380, masena spektroskopija (MH+ 381)).

Primjer B47

Sinteza N-[(3-metiltiofenil)acetil]alanin iso-butilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku BI i koristeći 3-metiltiofeniloctenu kiselinu (CAS# 18698-73-2) i alanin iso-butilni ester (priređen prema općem, gore navedenom postupku BJ), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��7.14 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.35 (d, 3H), 0.85 (d, 6H).

C16H23NO3S (MW = 309, masena spektroskopija (MH+ 310)).

Primjer B48

Sinteza N-4-[(2-furil)acetil]alanin iso-butilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku BI i koristeći 2-furiloctenu kiselinu (CAS# 2745-26-8) i alanin iso-butilni ester (priređen prema općem, gore navedenom postupku BJ), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��7.36 (m, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.21 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.38 (d, 3H), 0.89 (d, 6H).

C13H19NO4 (MW = 253, masena spektroskopija (MH+ 254)).

Primjer B49

Sinteza N-[(benzofuran-2-il)acetil]alanin iso-butilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku BI i koristeći benzofuran-2-il-octenu kiselinu (Maybridge) i alanin iso-butilni ester (priređen prema općem, gore navedenom postupku BJ), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��7.51 (m, 1H), 7.44 (m, 1H),7.25 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.38 (d, 3H), 0.87 (d, 6H).

C17H21NO4 (MW = 303, masena spektroskopija (MH+ 304)).

Primjer B50

Sinteza N-[(benzotiofen-3-il)acetil]alanin iso-butilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku BI i koristeći tianaften-3-il-octenu kiselinu (Lancaster) i alanin iso-butilni ester (priređen prema općem, gore navedenom postupku BJ), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��7.89 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.38 (m, 3H), 6.07 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.82 (s, 4H), 1.84 (m, 1H), 1.32 (d, 3 H), 0.85 (d, 6H).

C17H21NO3S (MW = 319, masena spektroskopija (MH+ 320)).

Primjer B51

Sinteza N-[(2-klor-5-tienil)acetil]alanin iso-butilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku BI i koristeći (5-klor-2-tienil)octenu kiselinu (CAS# 13669-19-7) i alanin iso-butilni ester (priređen prema općem, gore navedenom postupku BJ), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��6.77 (m, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.31 (bm, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.39 (d, 3H), 0.89 (d, 6H).

C13H18NO3SCl (MW = 303, masena spektroskopija (MH+ 303)).

Primjer B52

Sinteza N-[(3-metilisoksazol-5-il)acetil]alanin iso-butilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku BI i koristeći (3-metil-isoksazol-5-il)octenu kiselinu (CAS# 19668-85-0) i alanin iso-butilni ester (priređen prema općem, gore navedenom postupku BJ), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��6.07 (s, 2H), 4.56 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.89 (d, 3H), 0.91 (d, 6H).

C13H20N2O4 (MW= 268, masena spektroskopija (MH+ 269)).

Primjer B53

Sinteza N-[(2-feniltiotienil)acetil]alanin iso-butilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku BI i koristeći (2-feniltiotienil)octenu kiselinu i alanin iso-butilni ester (priređen prema općem, gore navedenom postupku BJ), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��7.21-7.11 (m, 6H), 6.92 (d, 1H), 4.56(m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.38 (d, 3H), 0.89 (d, 6H).

C19H23NO3S2 (MW = 377, masena spektroskopija (MH+ 378)).

Primjer B54

Sinteza N-[(6-metoksibenzotiofen-2-il)acetil]alanin iso-butilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku BI i koristeći (6-metoksitianaften-2-il)octenu kiselinu i alanin iso-butilni ester (priređen prema općem, gore navedenom postupku BJ), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��7.59 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.03 (dd, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.30 (d, 3H), 0.86 (d, 6H).

C18H23NO4S (MW = 349, masena spektroskopija (MH+ 350)).

Primjer B55

Sinteza N-[(3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5-il)acetil]alanin iso-butilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku BI i koristeći (3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5-il)octenu kiselinu (CAS# 90771-06-5) i alanin iso-butilni ester (priređen prema općem, gore navedenom postupku BJ), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��7.47 (m, 5H), 4.66 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.91 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.48 (d, 3H), 0.93 (d, 6H).

C17H21N3O3S (MW = 347, masena spektroskopija (MH+ 348)).

Primjer B56

Sinteza N-[2-feniloksazol-4-il)acetil)alanin iso-butilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku BI i koristeći (2-feniloksazol-4-il)octenu kiselinu (CAS# 22086-89-1) i alanin iso-butilni ester (priređen prema općem, gore navedenom postupku BJ), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

Primjer B57

Sinteza N-[(3-metilfenil)acetil]alanin iso-butilnog estera

Prema općem postupku BI above, i koristeći 3-metilfenilacetic acid (Aldrich) i alanin iso-butilni ester (priređen prema općem, gore navedenom postupku BJ), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��7.21 (m, 1H), 7.07 (m, 3H), 4.54 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 0.88 (d, 6H).

C16H23NO2 (MW = 277, masena spektroskopija (MH+ 278)).

Primjer B58

Sinteza N-[(2,5-difluorfenil)acetil]alanin iso-butilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku BI i koristeći 2,5-difluorfeniloctenu kiselinu (Aldrich) i alanin iso-butilni ester (priređen prema općem, gore navedenom postupku BJ), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��7.08-6.94 (m, 3H), 4.57 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.41 (d, 3H), 0.91 (d, 6H).

C15H19NO3F2 (MW = 299, masena spektroskopija (MH+ 300)).

Primjer B59

Sinteza N-[(3,5-diflurofenil)acetil]alanin iso-butilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku BI i koristeći 3,5-difluorfeniloctenu kiselinu (Aldrich) i alanin iso-butilni ester (priređen prema općem, gore navedenom postupku BJ), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��6.81 (m, 2H), 6.74 (m, 1H), 6.06 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.36 (d, 3H), 0.87 (d, 6H).

C15H19NO3F2 (MW = 299, masena spektroskopija (MH+ 300)).

Primjer B60

Sinteza N-[(3-tienil)acetil]alanin iso-butilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku BI i koristeći 3-tiofenoctenu kiselinu (Aldrich) i alanin iso-butilni ester (priređen prema općem, gore navedenom postupku BJ), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��7.33 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.09 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.37 (d, 3H), 0.92 (d, 6H).

Optičko zakretanje: [a]23 -52 (c 1 MeOH) @ 589 nm.

C13H19NO3S (MW = 269, masena spektroskopija (MH+ 269)).

Primjer B61

Sinteza N-[(4-metilfenil)acetil]-L-alanin iso-butilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku BI i koristeći 4-metilfeniloctenu kiselinu (Aldrich) i L-alanin iso-butilni ester (priređen prema općem, gore navedenom postupku BJ), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno filtriranjem kao što je opisano u općem postupku.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��7.11 (s, 4H), 5.93 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.32 (d, 3H), 0.89 (d, 6H).

C16H23NO3 (MW = 277,35; masena spektroskopija (MH+ 278)).

Primjer B62

Sinteza N-(fenilacetil)-L-alanin S-1-(metoksikarbonil) iso-butilnog estera

Prema općem postupku BK i koristeći (S)-(+)-2-hidroksi-2-metilmaslačnu kiselinu (Aldrich) umjesto aminokiseline, priređen je metil (S)-(+)-2-hidroksi-2-metilbutirat.

Metil (S)-(+)-2-hidroksi-2-metilbutirat zatim je vezan s karbobenziloksi-L-alaninom (Aldrich) koristeći opći postupak BE da se dobije karbobenziloksi-L-alanin S-1-(metoksikarbonil) iso-butilni ester.

Karbobenziloksi-L-alanin S-1-(metoksikarbonil) iso-butilni ester (1,0 g) otopljen je u 20 mL metanola i 6N HCl (0,5 mL) i dodan je 10% paladij na ugljiku (0,1 g). Reakcijska smjesa je hidrogenirana na 40 psi vodika u Parr-ovom uređaju tijekom 5 sati na sobnoj temperaturi i zatim je filtrirana kroz čep Celita. Filtrat je koncentriran pod sniženim tlakom da se dobije hidroklorid L-alanin S-1-(metoksikarbonil) iso-butilnog estera (98% prinos).

Hidroklorid L-alanin S-1-(metoksikarbonil) iso-butilnog estera je zatim vezan za feniloctenu kiselinu koristeći opći postupak BG da se dobije naslovljeni spoj.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��7.35-7.20 (m, 5H), 6.22 (bd, 1H), 4.83 (d, 1H), 4.65 (p, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.40 (d, 3H), 0.97 (d, 3H), 0.93 (d, 3H).

13C-nmr (CDCl3): ��173.25, 171.18, 170.22, 135.11, 129.94, 129.50, 127.88, 52.67, 48.49, 43.98, 30.53, 19.21, 18.75, 17.58.

Primjer B63

Sinteza N-[(3-nitrofenil)acetil]-L-alanin iso-butilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku BH i koristeći 3-nitrofeniloctenu kiselinu (Aldrich) i L-alanin iso-butilni ester hidroklorid (iz gore navedenog primjera BB), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno rekristaliziranjem iz butil klorid.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��8.17 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 6.18 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.42 (d, 3H), 0.91 (d, 3 H).

Optičko zakretanje: [�]23 -49 (c 5, MeOH).

Primjer B64

Sinteza N-[(3,5-difluorfenil)acetil]alanin etilnog estera

Prema općem postupku BG i koristeći 3,5-difluorfeniloctenu kiselinu (Aldrich) i alanin etilni ester (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine s talištem 93-95°C. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,8 u EtOAC) i pročišćavanje je provedeno kromatografijom na silika-gelu koristeći EtOAc kao eluens te zatim rekristaliziranjem iz 1-klorbutana.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): ��1.30 (d, 3H); 3.52 (s, 2H).

C13H15NO3F2 (MW = 271.26, masena spektroskopija (MH+ 271)).

Primjer B65

Sinteza N-[(3-nitrofenil)acetil]metionin etilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku BG i koristeći 3-nitrofeniloctenu kiselinu (Aldrich) i metionin etil ester hidroklorid (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno rekristaliziranjem iz butil-klorida.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��8.18 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 6.30 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.47 (t, 2H), 2.12 (m, 2 H), 2.08 (s, 3H), 1.27 (t, 3H).

Optičko zakretanje: [�]23 -30 (c 3, MeOH).

Primjer B66

Sinteza N-[(3-klorfenil)acetil]alanin iso-butilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku BG i koristeći 3-klorfeniloctenu kiselinu (Aldrich) i alanin iso-butilni ester (priređen prema općem, gore navedenom postupku BJ), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��7.29 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 6.0 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.39 (d, 3 H), 0.91 (d, 3H).

Optičko zakretanje: [�]23 -45 (c 5, MeOH).

C15H20NO3Cl (MW = 297,78; masena spektroskopija (MH+ 297)).

Primjer B67

Sinteza N-[(3-klorfenil)acetil]alanin 2-(N,N-dimetilamino)etilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku BC i koristeći N-(3-klorfenilacetil)alanin (iz gore navedenog primjera BD) i 2-(N,N-dimetilamino) etanol (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno tekućinskom kromatografijom koristeći 0,1:2:0,79 NH4OH:EtOH:CHCl3 kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 7.37 (s, 1H), 7.33-7.2 (m, 3H), 4.675-4.6 (m, 1H), 4.5-4.37 (m, 1H), 4.25-4.13 (m, 1H), 3.6 (d, J = 7 Hz, 2H), 2.86 (bs, 2H), 2.3 (s, 6H), 1.23 (d, J = 9 Hz, 3H).

C15H21N2O3Cl (MW = 313,799; masena spektroskopija (M+ 313)).

Primjer B68

Sinteza metilnog estera N-[(3,5-diklorfenil)acetamido]heksanske kiseline

Prema općem, gore navedenom postupku BF i koristeći 3,5-diklorfeniloctenu kiselinu (iz gore navedenog primjera BC) i L-norleucin metil ester hidroklorid (Bachem), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine s talištem 77-78°C. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,70 u 40% EtOAC/heksan) i pročišćavanje je provedeno “flash” kromatografijom na silika-gelu koristeći 40% EtOAc/heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��7.20 (s), 7.18 (s), 6.6 (m), 4.55 (m), 3.7 (s), 3.5 (s), 3.4 (s), 2.0 (s), 1.8 (m), 1.6 (m), 1.2 (m), 0.8 (t).

13C-nmr (CDCl3): ��173.54, 169.67, 138.43, 135.72, 128.33, 128.07, 78.04, 77.62, 77.19, 53.04, 52.90, 43.14, 32.57, 27.87, 22.81, 14.41.

Primjer B69

Sinteza N-[(3,5-diklorfenil)acetil)-L-alanin iso-butilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku BF i koristeći 3,5-diklorfeniloctenu kiselinu (uz gore navedenog primjera BC) i L-alanin iso-butil ester hidroklorid (iz gore navedenog primjera BB), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine s talištem 115-116°C. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,40 u 3% metanol/diklormetan) i pročišćavanje je provedeno “flash” kromatografijom na silika-gelu koristeći 3% metanol/diklormetan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��7.27 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.19 (s, 2H), 6.22 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.59 (quint., J = 7 Hz, 1H), 3.9 (q, J = 4 Hz, 2H), 3.5 (s, 2H), 1.9 (m, 1H), 1.4 (d, J = 7 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 7 Hz, 6H).

13C-nmr (CDCl3): ��173.45, 169.37, 138.31. 135.75, 128.39, 128.11, 78.04, 77.61. 77.19, 72.19, 54.03, 48.97, 43.12, 28.24. 19.52. 19.49, 19.09.

C15H19NO3Cl2 (MW = 331,9; masena spektroskopija (MH+ 332)).

Primjer B70

Sinteza N-(cikloheksilacetil)-L-alanin iso-butilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku BB i koristeći cikloheksiloctenu kiselinu (Aldrich) i L-alanin iso-butil ester hidroklorid (iz gore navedenog primjera BB), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine s talištem 92-93°C. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,39 u 1:3 EtOAc:heksan) i pročišćavanje je provedeno ekstrakcijom s Et2O i zatim ispiranjem s vodenom otopinom K2CO3 i vodenom otopinom HCl.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��0.93 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.85-1.01 (m, 2H), 1.051.35 (m, 3H), 1.40 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.60-1.85 (m, 6H), 1.95 (m, 1H), 2.06 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.92 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 6.08 (bd, 1H).

13C-nmr (CDCl3): ��18.7, 18.9, 26.0, 26.1, 27.6, 33.0, 35.3, 44.6, 47.9, 71.4, 171.8, 173.3.

C15H27NO3 (MW = 269.39, masena spektroskopija (MH+ 270)).

Primjer B71

Sinteza N-(ciklopentilacetil)-L-alanin iso-butilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku BB i koristeći ciklopentiloctenu kiselinu (Aldrich) i L-alanin iso-butil ester hidroklorid (iz gore navedenog primjera BB), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine s talištem 62-64°C. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,37 u 1:3 EtOAc:heksan) i pročišćavanje je provedeno ekstrakcijom s Et2O i zatim ispiranjem s vodenom otopinom K2CO3 i vodenom otopinom HCl.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��0.87 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.01-1.17 (m, 2H), 1.34 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.40-1.62 (m, 4H), 1.70-1.83 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 2.15 (m, 3H), 3.86 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 6.30 (d, J = 7.1 Hz, 1H).

13C-nmr (CDCl3): ��18.4, 18.78, 18.80, 24.8 (very high), 27.5, 32.27, 32.32, 36.9, 42.5, 47.7, 71.2, 172.2, 173.2.

Elementarna analiza - izračunato (%): C, 65.85; H, 9.87; N, 5.49; Nađeno (%): C, 66.01; H, 10.08; N, 5.49.

C14H25NO3 (MW = 255,36; masena spektroskopija (MH+ 256)).

Primjer B72

Sinteza N-[(cikloheks-1-enil)acetil)-L-alanin iso-butilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku BB i koristeći cikloheks-1-enil octenu kiselinu (Alfa) i L-alanin iso-butil ester hidroklorid (iz gore navedenog primjera BB), priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine s talištem 49-51°C. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,40 u 1:3 EtOAc:heksan) i pročišćavanje je provedeno ekstrakcijom s Et2O i zatim ispiranjem s vodenom otopinom K2CO3 i vodenom otopinom HCl.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��0.91 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.52-1.70 (m, 4H), 1.97 (m, 3H), 2.06 (bs, 2H), 2.89 (s, 2H), 3.92 (m, 2H), 4.59 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 6.33 (d, J = 6.6 Hz, 1H).

13C-nmr (CDCl3): ��18.7, 18.91, 18.93, 21.9, 22.7, 25.3, 27.6, 28.3, 46.1, 47.9, 71.4, 127.1, 132.5, 170.6, 173.1.

Elementarna analiza – izračunato (%): C, 67.38; H, 9.42; N, 5.24. Nađeno (%): C, 67.34; H, 9.54; N, 5.16.

C15H25NO3 (MW = 267,37; masena spektroskopija (MH+ 268)).

Primjer B73

Sinteza N-[(3-klorfenil)acetil]alanin 3-metilbut-2-enil tioestera

Prema općem, gore navedenom postupku BC i koristeći N-[(3-klorfenil)acetil] alanin i 3-metil-2-buten tioester (TCI), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu i pročišćavanje je provedeno tekućinskom kromatografijom koristeći 3:7 EtOAc:heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): ��5.2-5.075 (m, 1H), 4.37 (dq, J = 9 Hz, 1H), 3.56 (s), 3.43 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.266 (d, J = 12 Hz, 6H), 1.3 (d, J = 9 Hz, 3H).

C16H20NO2ClS (MW = 325,86; masena spektroskopija (M+ 325)).

Primjer B74

Sinteza N-[(2-fenil)-2-fluoracetil]alanin etilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku BF i koristeći �-fluorfenil octenu kiselinu (Aldrich) i alanin etilni ester (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu (Rf = 0,75 u 1:1 EtOAc:heksan) i pročišćavanje je provedeno kromatografijom na silika-gelu koristeći 1:2 etil-acetat/heksan kao eluens.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): ��1.14 (q, 3H), 1.34 (d, 3H), 4.07 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 5.84 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), 7.40-7.55 (m, 5H), 8.87 (m, 1H).

C13H16NO3F (MW = 253,27; masena spektroskopija (MH+ 253)).

Primjer B75

Sinteza N-(3,5-difluorfenilacetil)-L-fenilglicin metilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku BF i koristeći 3,5-difluorfeniloctenu kiselinu (Aldrich) i L-fenilglicin metil ester hidroklorid (Bachem), priređen je naslovljeni spoj.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 7.4-7.3 (m, 5H), 6.9-6.7 (m, 3H), 6.55 (d 1H, 7.1 Hz), 5.56 (d 1H, 7 Hz), 3.72 (s, 3H), 3.57 (s, 2H).

13C-nmr (CDCl3): ��197.6, 177.6, 171.8, 169.3, 136.7, 129.6, 129.3, 127.8, 113.0, 112.9, 112.7, 111.4, 103.8, 103.5, 65.1, 57.2, 53.5, 45.1, 43.3, 43.3

C17H15NO3F2 (MW = 319,31; masena spektroskopija (MH+ 320)).

Primjer B76

Sinteza N-(3,5-difluorfenilacetil)-L-fenilglicin iso-butilnog estera

3,6-difluorfeniloctena kiselina (Aldrich) je EDC-vezana za L-fenilglicin metil ester hidroklorid (Bachem) gore navedenim općim postupkom BF.

Dobiveni spoj je stavljen u veliki suvišak željenog alkohola. Dodana je katalitička količina suhog NaH, te je praćen tijek reakcije tankoslojnom kromatografijom sve dok više nije uočena prisutnost polazne tvari. Reakcija je zaustavljena dodatkom nekoliko mililitara 1N HCl, te je nakon nekoliko minuta miješanja dodana zasićena vodena otopina NaHCO3. Volumen reakcijske smjese je smanjen na rotacijskom uparivaču sve dok nije uklonjen suvišak alkohola i zatim su preostale rezidue sakupljene etil-acetatom te je dodano vode. Organska faza je isprana zasićenom vodenom otopinom NaCl i osušena iznad MgSO4. Otopina je oslobođena otapala na rotacijskom uparivaču i rezidue sirovog produkta su zatim dodatno kromatografski pročišćene.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��7.35-7.3 (m, 5H), 6.8-6.7 (m, 3H), 6.60 (d, 1H, 7 Hz), 5.55 (d, 1H, 7.1 Hz), 3.9 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.85 (m, 1H, 7 Hz), 0.8 (q, 6H, 7 Hz).

13C-nmr (CDCl3): ��171.3, 169.3, 165.4, 138.5, 137.0, 129.5, 129.2, 127.6, 113.1, 113.0, 1 12.8, 112.7, 103.8, 103.5, 103.2, 75.5, 57.2, 43.4, 43.3, 28.2, 19.3

C20H21NO3F2 (MW = 361,39; masena spektroskopija (MH+ 362)).

Primjer B77

Sinteza N-(ciklopentilacetil)-L-phenilglicin metilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku BD i koristeći ciklopentiloctenu kiselinu (Aldrich) s L-fenilglicin metil ester hidrokloridom (Bachem) priređen je naslovljeni spoj.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): � = 7.35 (s, 5H), 6.44 (bd, 1H), 5.6 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.24 (bs, 3H), 1.9-1,4 (m, 6H), 1.2-1.05 (m, 2H)

13C-nmr (CDCl3): ��172.3, 171.7, 136.7, 129.0, 128.6, 127.3, 56.2, 52.7, 42.5, 36.9, 32.40, 32.38, 24.8

Primjer B78

Sinteza N-(ciklopentilacetil)-L-alanin metilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku BD i koristeći ciklopentiloctenu kiselinu (Aldrich) s L-alanin metil ester hidrokloridom (Sigma) priređen je naslovljeni spoj.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��6.38 (d, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.13 (bs, 3H), 1.80-1.00 (m (uključuje d na 1.30, 3H), 11H).

13C-nmr (CDCl3): ��173.7, 172.5, 52.1, 47.6, 42.3, 36.8, 32.15, 32.14, 18.0.

C11H19NO3 (MW = 213,28; masena spektroskopija (MH+ 214)).

Primjer B79

Sinteza N-(ciklopropilacetil)-L-fenilglicin metil estera

Prema općem, gore navedenom postupku BD i koristeći ciklopropiloctenu kiselinu (Aldrich) s L-fenilglicin metil ester hidrokloridom (Bachem), priređen je naslovljeni spoj.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��7.35 (m, 5H), 6.97 (bd, J = 7.2 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.05-0.95 (m, 1H), 0.62 (m, 2H), 0.02 (m, 2H)

13C-nmr (CDCl3): ��171.9, 174.6, 136.6, 129.0, 128.5, 127.2, 56.1, 52.7, 41.0, 6.9, 4.37, 4.33

Primjer B80

Sinteza N-(ciklopropilacetil)-L-alanin metilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku BD i koristeći ciklopropiloctenu kiselinu (Aldrich) s L-alanin metil ester hidrokloridom (Sigma), priređen je naslovljeni spoj.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��6.60 (d, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.34 (d, 3H), 0.95 (m, 1H), 0.58 (m, 2H), 0.15 (m, 2H)

13C-nmr (CDCl3): ��173.7, 172.3, 52.3, 47.7, 41.0, 18.2, 6.7, 4.27, 4.22.

Primjer B81

Sinteza N-[(3-nitrofenil)acetil]-L-metionin iso-butilnog estera

Prema općem, gore navedenom postupku BH i koristeći nitrofeniloctenu kiselinu (Aldrich) i L-metionin (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj u obliku smeđeg ulja. Reakcija je praćena tankoslojnom kromatografijom na silika-gelu.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��8.16 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.31 (bd, 1H), 4.69 (m, 1H), 3.90 (d, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.47 (t, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 0.91 (d, 6H).

C17H24N2O5S (MW = 368,4; masena spektroskopija (MH+ 368)).

Sljedeći opći postupci i primjeri prikazuju sintezu različitih laktama i srodnih spojeva koji se mogu koristiti za priređivanje, primjerice, spojeva gore navedenih formula VII i VIII.

OPĆI POSTUPAK III-A

Prvi postupak EDC-vezanja

U 1:1 smjesu odgovarajuće karboksilne kiseline i odgovarajućeg aminokiselinskog estera ili amida u CH2Cl2 na 0°C dodano je 1,5 ekvivalenta trietilamina, zatim 2,0 ekvivalenta hidroksibenzotriazol monohidrtata te 1,25 ekvivalenta etil-3-(3-dimetilamino)propil karbodiimida⋅HCl. Reakcijska smjesa je miješana preko noći na sobnoj temperaturi i zatim je prenesena u lijevak za odjeljivanje. Smjesa je isprana vodom, zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, 1N HCl i zasićenom vodenom otopinom NaCl, te je osušena iznad MgSO4. Dobivena otopina je oslobođena otapala na rotacijskom uparivaču da se dobije sirovi produkt.

OPĆI POSTUPAK III-B

Drugi postupak EDC vezanja

Smjesa odgovarajuće kiseline (1 ekv.), N-1-hidroksibenzotriazol (1,6 ekv.), odgovarajući amin (1 ekv.), N-metilmorfolin (3 ekv.) i diklormetan (ili DMF za netopljive supstrate) ohlađeni su u ledeno-hladnoj kupelji i miješani sve dok nije dobivena bistra otopina. U reakcijsku smjesu dodan je EDC (1,3 ekv.). Kupelj za hlađenje je ostavljena da se ugrije na temperaturu okoline tijekom 1-2 h i reakcijska smjesa je miješana preko noći. Reakcijska smjesa je zatim uparena do suhoga pod vakuumom. Reziduama je dodana 20% vodena otopina kalijeva karbonata i smjesa je energično mućkana, te ostavljena da stoji sve dok se uljni produkt nije skrutio (preko noći, ako je potrebno). Kruti produkt je zatim sakupljen filtriranjem, dobro ispran s 20% vodenom otopinom kalijeva karbonata, vodom, 10% otopinom HCl, te vodom, da se dobije produkt, obično dovoljno čist. Nije uočena racemizacija.

OPĆI POSTUPAK III-C

Treći postupak EDC vezanja

Karboksilna kiselina otopljena je u metilen-kloridu. Redom su dodani odgovarajuća aminokiselina ili amid (1 ekv.), N-metilmorfolin (5 ekv.) i hidroksibenzotriazol monohidrat (1,1 ekv.). Tikvica okruglog dna stavljena je u kupelj za hlađenje sve dok temperatura nije spuštena na 0°C. Tada je dodan 1,1 ekv. 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid. Otopina je ostavljena da se miješa preko noći i poprimi sobnu temperaturu pod tlakom dušika. Reakcijska smjesa je dorađena ispiranjem organske faze zasićenom vodenom otopinom natrijeva karbonata, 0,1 M vodenom otopinom limunske kiseline, te slanom otopinom prije sušenja natrijevim sulfatom. Otapala su uklonjena da se dobije sirovi produkt.

OPĆI POSTUPAK III-D

Četvrti postupak EDC vezanja

Tikvica okruglog dna napunjena je odgovarajućom karboksilnom kiselinom (1,0 ekv.), hidroksibenzotriazol hidratom (1,1 ekv.) i odgovarajućim aminom (1,0 ekv.) u THF u atmosferi dušika. U smjesu, uz dobro miješanje, dodana je odgovarajuća količina (1,1 ekv. za slobodne amine i 2,2 ekv. za amin hidrokloridne soli) Hunig-ove baze, zatim EDC (1,1 ekv.). Nakon miješanja od 4 do 17 sati na sobnoj temperaturi pri sniženom tlaku je uklonjeno otapalo, rezidue su sakupljene atil-acetatom (ili sličnim otapalom i vodom, isprane zasićenom vodenom otopinom natrijeva bikarbonata, 1N otopinom HCl, slanom otopinom, osušene iznad bezvodnog natrijeva sulfata i otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom da se dobije produkt.

OPĆI POSTUPAK III-E

Postupak BOP vezanja

Uz miješanje, otopini N-(3,5-difluorfenilacetil)alanina (2 mmol) u DMF, ohlađenoj u ledeno-hladnoj kupelji, dodan je BOP (2,4 mmol) i N-metilmorfolin (6 mmol). Reakcijska smjesa je miješana tijekom 50 min. i zatim je dodana otopina �-amino-γ-laktama (2 mmol) u DMF ohlađena na 0°C. Kupelj za hlađenje je ostavljena da se ugrije na temperaturu okoline tijekom 1-2 h i reakcijska smjesa je miješana preko noći. Dodana je 20% vodena otopina kalijeva karbonata (60 mL) i reakcijska smjesa je energično mućkana. Nije nastala krutina. Smjesa je zatim isprana etil-acetatom (150 mL) i uparena do suhoga da se dobije bijela krutina. Zatim je dodana voda (50 mL) i smjesa je dobro mućkana. Nastao je talog koji je sakupljen filtriranjem, zatim dobro ispran vodom, te s 1 mL dietil-etera da se dobije produkt (51 mg, 0,16 mmol, 7,8%).

OPĆI POSTUPAK III-F

Vezanje kiselinskog klorida s esterom aminokiseline

Uz miješanje, otopini (D,L)-alanin isobutil ester hidroklorida (4,6 mmol) u 5 ml piridina dodano je 4,6 mmol kiselinskog klorida. Došlo je do trenutačbog taloženja. Smjesa je miješana 3,6 h, otopljena u 100 mL dietil-etera, isprana s 10% otopinom HCl tri puta, slanom otopinom jednom, jednom s 20% otopinom kalijeva karbonata i slanom otopinom jednom. Otopina je osušena iznad magnezijeva sulfata, filtrirana i uparena da se dobije produkt. Esteri ostalih aminokiselina također se mogu koristiti u ovom postupku.

OPĆI POSTUPAK III-G

Vezanje karboksilne kiseline za ester aminokiseline

Otopina karboksilne kisleine (3,3 mmol) i 1,1'-karbodiimidazola (CDI) u 20 mL THF miješana je 2 h. Dodan je (D,L)-alanin isobutil ester hidroklorid (3,6 mmol), zatim 1,5 mL (10,8 mmol) trietilamina. Reakcijska smjesa je miješana preko noći. Reakcijska smjesa otopljena je u 100 mL dietil-etera, isprana s 10% HCl tri puta, slanom otopinom jednom, jednom s 20% otopinom kalijeva karbonata i slanom otopinom jednom. Otopina je osušena iznad magnezijeva sulfata, filtrirana i uparena da se dobije produkt. Esteri ostalih aminokisleina mogu se također koristiti u ovom postupku.

OPĆI POSTUPAK III-H

Peti postupak EDC vezanja

U tikvicu okruglog dna dodana je karboksilna kisleina (1,1 ekv.) u THF, amin hidroklorid (1,0 ekv.), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (1,1 ekv.), N,N-diisopropiletilamin (2,1 ekv.), zatim 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (EDC) (1,1 ekv.). Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 10-20 sati u atmosferi dušika. Smjesa je razrijeđena s EtOAc i isprana s 0,1 M otopinom HCl (1×10 mL), zasićenom otopinom NaHCO3 (1×10 mL), H2O (1×10 mL), te slanom otopinom i osušena iznad MgSO4. Sredstvo za sušenje je uklonjeno filtriranjem i filtrat je koncentriran u vakuumu. Rezidue su pročišćene “flash” kromatografijom na koloni silika-gela, te izlučene iz EtOAc i heksana.

OPĆI POSTUPAK III-I

Šesti postupak EDC vezanja

Otopini ili suspenziji amina ili amin hidroklorida (1,0 ekv.) u THF (0,05-0,1 M) pod N2 na 0°C dodana je karboksilna kiselina (1,0-1,1 ekv.), hidroksibenzotriazol monohidrat (1,1-1,15 ekv.), Hunig-ova baza (1,1 ekv. za slobodne amine i 1,1-2,3 ekv. za amin hidrokloridne soli), zatim 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (1,1-1,15 ekv.). Uklonjena je kupelj za hlađenje i smjesa je ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu tijekom 10-24 sata. Otopina ili smjesa je razrijeđena s EtOAc u 3-5 volumena koji su višekratnici početnog volumena THF, te isprana s 0,1-1,0 M vodenom otopinom HCl (1 ili 2×), razrijeđenom NaHCO3 (1 ili 2×), te slanom otopinom (1×). Zatim je organska faza osušena iznad MgSO4 ili Na2SO4, filtrirana, koncentrirana da se dobije sirovi produkt, koji je ili dalje pročišćen ili je korišten bez daljnjeg pročišćavanja.

OPĆI POSTUPAK III-J

EEDO postupak vezanja

Otopini amina u THF (1,0 ekv., 0,05-0,08 M, konačni molaritet) pod N2 na sobnoj temperaturi dodana je sa N-t-Boc zaštićena aminokiselina (1,1 ekv., bilo u obliku krutine ili u THF pomoću kanule), zatim EEDQ (Aldrich. 1,1 ekv.). Blijedožuta otopina je miješana na sobnoj temperaturi 16-16,5 sati, zatim je razrijeđena s EtOAc (u 3-5 višestrukih volumena prema početnom THF volumenu), te je isprana s 1 M vodenom otopinom HCl (2×), razrijeđenom vodenom otopinom NaHCO3 (2×); te slanom otopinom (1×). Organska faza je osušena bilo iznad Na2SO4 ili MgSO4, filtrirana i koncentrirana.

Primjer 2-A

Sinteza 5-amino-5,7-dihidro-6H-dibenzo(a,c)ciklohepten-6-ol hidroklorida

Stupanj A - Sinteza 5-oksimo-5,7-dihidro-6H-dibenzo[a,c]ciklohepten-6-ona

Tikvica okruglog dna napunjena je s 5,7-dihidro-6H-dibenzo[a,c]ciklohepten-6-onom (1,0 g, 4,81 mmol) (CAS# 1139-82-8, priređen kao što je opisano u Tetrahedron Letters, Vol. 28, No. 23. (1987), pp 2633-2636) i butil-nitritom (0,673 ml, 5,77 mmol) (Aldrich) u Et2O. Otopina je ohlađena na 0°C i obrađena dokapavanjem zasićene otopine HCl(g)/Et2O. Nakon 5 h na 0°C je dobiveni talog filtriran, ispran hladnim Et2O i osušen u vakuumu da se dobije naslovljeni spoj kao bezbojna krutina.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��7.26-7.74 (m, 8H), 3.84 (m, 2H).

C15H11NO2 (MW = 237,26); masena spektroskopija (MH+) 238.

Analiza – izračunato za C15H11NO2: C, 75.93 H, 4.67 N, 5.90. Nađeno: C, 75.67 H, 4.83 N, 5.67.

Stupanj B- Sinteza 5-amino-5,7-dihidro-6H-dibenzo[a,c]ciklohepten-6-ol hidroklorida

Spoj koji je gore izdvojen (0,489 g, 2,04 mmol) otopljen je u THF i dokapavanjem je dodan u dobro miješanu smjesu LAH (10,2 ml, 10,2 mmol)/THF. Nakon grijanja pod refluksom 25 sati u atmosferi dušika, reakcija je zaustavljena i smjesa je dorađena Fieser-ovom metodom. Dobivena krutina isprana je s NH3-zas./CHCl3, filtrat je uparen i naslovljeni spoj je pročišćen kromatografski (SiO2, CHCl3).

C15H15NO (MW = 225,290); masena spektroskopija (MH+) 226.

Analiza – izračunato za C15H15NO: C, 79.97 H, 6.71 N, 6.22. Nađeno: C, 80.19 H, 6.71 N, 5.91.

OPĆI POSTUPAK 5-A

N-alkiliranje laktama

Uz miješanje, otopini BOC-zaštićenog �-aminokaprolaktama (6,87 g, 30 mmol) u DMF (150 mL) dodan je u obrocima 97% NaH (1,08 g, 45 mmol). Došlo je do trenutačnog razvijanja mjehurića i teškog taloženja. Nakon 10 minuta dodan je benzil-bromid (3,93 mL, 33 mmol). Talog je brzo otopljen i nakon 10 minuta dobivena je bistra otopina. Reakcijska smjesa je miješana preko noći i zatim što je moguće bolje uparena na rotacijskom uparivaču na 30°C. Reziduama je dodan etil-acetat (100 mL) i smjesa je isprana vodom, slanom otopinom i osušena iznad magnezijeva sulfata. Nakon filtriranja i koncentriranja, dobivena je gusta tekućina (10 g) koja je kromatografirana na silika-gelu s 1:3 etil-acetat/heksanom kao eluensom da se dobije 5,51 g (58%) N-benziliranog produkta u obliku ulja. Ostali laktami i alkilirajuća sredstva mogu s ekoristiti u ovom postupku da se dobije cijeli niz N-alkiliranih laktama. Mogu se također koristiti različite baze, kao što je LiN(SiMe3).

OPĆI POSTUPAK 5-B

Postupak uklanjanja BOC

BOC-zaštićeni spoj u 1:1-2:1 smjesi CH2Cl2 i trifluoroctene kiseline miješan je sve dok tankoslojna kromatografija nije pokazala završetak prijelaza, tipično 2 sata. Otopina je zatim uparena do suhog i rezidue su sakupljene etil-acetatom ili CH2Cl2. Otopina je isprana zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 i vodena faza je zatim postavljena na bazični pH, ekstrahirana etil-acetatom ili CH2Cl2. Organska faza je isprana zasićenom vodenom otopinom NaCl i osušena iznad MgSO4. Otopina je oslobođena otapala na rotacijskom uparivaču da se dobije produkt.

OPĆI POSTUPAK 5-C

Sinteza �-Aminolaktama

Schmidt-ova reakcija je provedena u 4-etilcikloheksanonu koristeći hidroksiamin sulfonsku kiselinu kao što je opisano u Olah, Org. Synth. Collective, Vol. VII, page 254, da se dobije 5-etilkaprolaktam s prinosom 76%. Koristeći postupak koji je opisan u Watthey, et al., J. Med. Chem., 1985, 28, 1511-1516, ovaj laktam je zatim dikloriran s PCl5 u alfa položaju i reduciran hidrogeniranjem da se dobiju četiri izomerna monoklorida (dvije racemičke smjese). Dvije racemičke smjese su međusobno odijeljene kromatografijom na koloni koristeći silika-gel i svaka racemička smjesa je reagirala s natrijevim azidom da se dobije odgovarajući azid koji je hidrogeniran da se dobiju odgovarajući �-aminolaktami. U ovom postupku mogu se koristiti ostali cikloalkanoni da se dobije cijeli niz �-aminolaktama.

U nekim slučajevima, kao što je priređivanje 9-članih prstena �-aminolaktama, može se pokazati potrebnim duže reakcijsko vrijeme, više reakcijske temperature i suvišak natrijeva azida. Primjerice, 9-člani prsten �-aminolaktama zahtijeva 5 akivalenata natrijeva azida, reakcijsku temperaturu od 120 °C i reakcijsko vrijeme od 4 dana. Takve uvjete može jednostavno odrediti onaj tko poznaje ovo područje.

OPĆI POSTUPAK 5-D

Sinteza 4-amino-1,2,3,4-tetrahidroisokinolin-3-ona

4-amino-1,2,3,4-tetrahidroisokinolin-3-on derivati koji se koriste u ovom izumu mogu se prirediti sljedećim postupcima koji su poznati u tehnici. Uvjeti za ove reakcije su detaljno opisani u D. Ben-Ishai, et al., Tetrahedron, 43, 439-450 (1987). Ovim postupcima priređeni su sljedeći intermedijeri:

3-amino-1,2,3,4-tetrahidroisokinolin-3-on

4-amino-7-benzil-1,2,3,4-tetrahidroisokinolin-3-on

4-amino-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisokinolin-3-on

cis i trans-4-amino-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisokinolin-3-on

4-amino-2-fenetil-1,2,3,4-tetrahidroisokinolin-3-on

4-amino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisokinolin-3-on

9-amino(fluoren-1-il)glicin �-laktam-1,2,3,4-tetrahidroisokinolin-3-on.

Stupanj A - Priređivanje N-bismetoksikarbonilaminooctene kiseline: Jednom molnom ekvivalentu glioksilne kiseline u 2 litre kloroforma bez etanola dodana su dva molna ekvivalenta metil-karbamata i 0,1 molni ekvivalent naftalen-sulfonske kiseline. Reakcijska smjesa je zatim držana pod refluksom 6 sati. Voda je uklonjena pomoću inverzne Dean-Starkove zamke. Reakcijska smjesa je ohlađena i produkt je filtriran i ispran kloroformom. Bijela krutina je rekristalizirana iz etil-acetatlheksana da se dobije bijeli prah s prinosom 65%.

Stupanj B – postupak vezanja: Na 0,0291 mola N-bismetoksikarbonilaminooctene kiseline (ili odgovarajuće karboksilne kiseline) u 200 mL THF dodan je jedan molni ekvivalent EDC·HCl, benzilamin, HOBT i diisopropiletilamin. Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 18 sati i zatim je stavljena u lijevak za odvajanje te ekstrahirana etil-acetatom. Etil-acetatna otopina je isprana s 1 molarnom otopinom K2CO3 i zatim 1 molarnom otopinom HCl. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i uklonjeno je otapalo da se dobije kristalni benzilamid Nbismetoksikarbonilaminooctene kiseline. Ova tvar je korištena bez daljnjeg pročišćavanja. Tipičan prinos je u rasponu od 40-55%.

Stupanj C – postupak cikliziranja: Benzilamid N-bismetoksikarbonilaminooctene kiseline (0,008 mol) otopljen je u 75 mL metansulfonske kiseline i ostavljen je da se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je stavljena na led i ekstrahirana u etil-acetat. Etil-acetatni ekstrakt ispran je 1 molarnom otopinom K2CO3 i zatim 1N otopinom HCl. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i uklonjeno je otapalo da se dobije kristalni 4-metoksikarbonilamino-1,2,3,4-tetrahidroisokinolin-3-on s prinosom 50-90%. Ova tvar je korištena bez daljnjeg pročišćavanja.

Stupanj D - Uklanjanje metoksioksikarbonilne skupine (MOC): 4-metoksikarbonilamino-1,2,3,4-tetrahidroisokinolin-3-onu (3,4 mmol) u 30 mL acetonitrila dodana su 2 molna ekvivalenta trimetilsililjodida (TMSI). Reakcijska smjesa je grijana na 50-80°C tijekom 3 sata, te je ohlađena i stavljena u lijevak za odvajanje. Reakcijska smjesa je razrijeđena etil-acetatom i isprana 1 molarnom otopinom K2CO3 i zatim 5% otopinom NaHSO3. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4 i filtriran. Otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom da se dobije derivat 4-amino-1,2,3,4-tetrahidroisokinolin-3-ona. Tipični prinos bio je u rasponu od 50-87%.

Stupanj E – Alternativni postupak za uklanjanje metoksikarbonilne skupine: Na 3,8 mmola MOC-zaštićenog spoja dodano je 10 mL 30% HBr u octenoj kiselini i reakcijska smjesa je grijana na 60°C tijekom 3 sata. Smjesa je zatim ohlađena i dodan je heksan. Heksanski sloj je odliven i rezidue su stavljene pod sniženi tlak da se dobije smeđa krutina. Krutina je razmuljena u eteru i filtrirana da se dobije hidrobromidna sol 4-amino-1,2,3,4-tetrahidroisokinolin-3-ona. Tipični prinos je u rasponu od 57-88%.

Primjer 5-A

Sinteza 3-amino-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-ona

Stupanj A: Natrij (0,30 g, 110M%) je dodan na bezvodni etanol (45 mL) i reakcijska smjesa je miješana dok ne postane homogena. Dodan je dietil N-acetilaminomalonat (2,51 g, 100M%) u jednom obroku i reakcijska smjesa je miješana 1 sat. U jednom obroku je dodan 2-nitrobenzil bromid (2,5 g, 100M%) i reakcijska smjesa je miješana 3 sata. Reakcijska smjesa je stavljena u vodu i ekstrahirana etil-acetatom (3×) i povratno ekstrahirana vodom (3×) i slanom otopinom (1×). Obradom s MgSO4, uparavanjem na rotacijskom uparivaču i kromatografiranjem (30% EtOAc/heksan) dobiven je dietil N-acetilamino-2-nitrobenzilmalonat s prinosom 82%.

Stupanj B: Dietil N-acetilamino-2-nitrobenzilmalonat (1 g, 100M%) otopljen je u minimalnoj količini EtOH. Dodan je Pd/C (10%, 0,05 g) i reakcijska smjesa je izložena 50 psi vodika, tijekom 3 sata. Reakcijska smjesa je zatim filtrirana kroz čep Celita. Dodani su EtOH (25mL) i TsOH (katalitička količina, 0,01 g) i smjesa je refluksirana 2 sata. Reakcijska smjesa je uparena na rotacijskom uparivaču i razdijeljena između vode i etil-acetata. Vodeni sloj je ekstrahiran etil-acetatom (3×) te su sjedinjeni etil-acetatni ekstrakti isprani vodom (3×) i slanom otopinom (1×). Obradom s MgSO4 i uparavanjem na rotacijskom uparivaču dobiven je čisti 3-(N-acetilamino)-3-karboetoksi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-on (prinos 89%).

Stupanj C: 3-(N-acetilamino)-3-karboetoksi-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-on (0,75 g, 100M%) suspendiran je u 6N HCl (25 mL) i smjesa je grijana na 100°C tijekom 3 sata. Reakcijska smjesa je ohlađena, uparena na rotacijskom uparivaču do rezidua koje su razdijeljene između vode i etil-acetata. Voda je ekstrahirana etil-acetatom (3×) i sjedinjeni etil-acetatni ekstrakti su isprani vodom (3×) i slanom otopinom (1×). Obrađivanje s MgSO4 i zatim uparavanje na rotacijskom uparivaču daje 3-(R,S)-amino-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-on (prinos 72%).

Primjer 5-B

Sinteza 4-amino-1-(pirid-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisokinolin-3-ona

Stupanj A: Otopini 4-cianopiridina (Aldrich) (0,150 mol) u 300 mL suhog etera je dodan dokapavanjem 1,1 ekv. fenilmagnezijeva bromida (Aldrich). Reakcijska smjesa je refluksirana 2 sata i zatim miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Dokapavanjem je dodan natrij borohidrid (1,0 ekv.) kao otopina u 200 mL metanola (POZORNOST – vrlo egzotermno). Reakcijska smjesa je zatim grijana pod refluksom 6 sati, ohlađena i reakcija je zaustavljena dodatkom zasićene otopine amonijeva klorida. Otopina je dekantirana od soli u reakcijskoj smjesi i zakiseljena s 1N HCl. Nakon ispiranja vodenog sloja etil-acetatom, pH vodenog sloja je postavljen na vrijednost oko 9,0 s 1N natrijevim hidroksidom (hladan). Vodeni sloj je zatim ekstrahiran etil-acetatom i organski ekstrakti su isprani slanom otopinom, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrirani da se dobije 4-piridil-�-benzil amin kao gusto žuto ulje.

Stupanj B: Prema općem postupku 5-D i koristeći 4-piridil-�-benzil amin, priređen je naslovljeni spoj.

Primjer 5-C

Sinteza 4-amino-1-(pirid-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisokinolin-3-ona

Stupanj A: 2-piridil-�-benzil amin priređen je zamjenom 2-cianopiridina (Aldrich) s 4-cianopyridinom u postupku koji je opisan u primjeru 5-B.

Primjer 5-D

Sinteza 4-amino-1-(pirid-3-il)-1,2,3,4-tetrahidroisokinolin-3-ona

Stupanj A: Prema postupku koji je opisan u J. Med. Chem., 1982, 25, 1248, te koristeći 3-benzoil-piridin (Aldrich), priređen je 3-piridil-�-benzil amin.

Stupanj B: Prema općem postupku 5-D i koristeći 3-piridil-�-benzil amin, priređen je naslovljeni spoj.

Primjer 5-E

Sinteza 4-amino-7-benzil-1,2,3,4-tetrahidroisokinolin-3-ona

Stupanj A: U Farr-ovu bocu koja sadrži 3-benzoilbenzojevu kiselinu (0,044 mol) (Aldrich) u 150 mL etil-acetata i 4.5 mL koncentrirane H2SO4 dodano je 10 grama 5% Pd/C. Smjesa je hidrogenirana u Parr-ovom uređaju pod vodikom (45 psi) preko noći. Reakcijska smjesa je zatim filtrirana kroz Hyflo, ispiranjem s etil-acetatom. Filtrat je osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentriran da se dobije ulje. Ulje je razmuljeno u heksanu i dobivena bijela krutina je skupljena filtriranjem da se dobije 3-benzilbenzojeva kiselina, koja je korištena bez daljnjeg pročišćavanja.

Stupanj B: Produktu iz stupnja A (0,0119 mol) dodano je 150 mL CH2Cl2, jedna kap DMF, 10 mL oksalil-klorida, te je smjesa miješana na sobnoj temperaturi 3 sata. Nakon hlađenja na 10°C, dodano je 30 mL

NH4OH (egzotermno) i smjesa je miješana 30 minuta. Reakcijska smjesa je zatim koncentrirana i dobivene rezidue su razrijeđene etil-acetatom. Organski sloj je ispran s 1N NaOH, slanom otopinom, osušen iznad Na2SO4, te koncentriran da se dobije the 3-(benzil)benzamid u obliku bijele krutine, koja je korištena bez daljnjeg pročišćavanja.

Stupanj C: Otopini 3-(benzil)benzamida (0,0094 mol) iz stupnja B u 70 mL toluena dodano je 8 mL Red-Al® (65+ tež. % otopine natrijeva bis(2-metoksietoksi)aluminijeva hidrida u toluenu, Aldrich) (POZORNOST – vrlo egzotermno). Reakcijska smjesa je zatim grijana na 60°C 2 sata i stavljena na led. Dobivena smjesa je ekstrahirana etil-acetatom i sjedinjeni ekstrakti su isprani vodom i slanom otopinom. Organski sloj je ekstrahiran s 1N HCl i vodeni sloj je ispran etil-acetatom. pH vodenog sloja je postavljen na oko 9,0 s 1N NaOH i sloj je ekstrahiran etil-acetatom. Organski ekstrakti su isprani vodom i slanom otopinom te koncentrirani da se dobije 3-(benzil)benzil amin.

Stupanj D: Prema općem postupku 5-D i koristeći 3-(benzil)benzil amin, priređen je naslovljeni spoj.

Primjer 5-F

Sinteza 4-amino-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisokinolin-3-ona

Stupanj A: Otopini 4-bifenilkarboksamida (Aldrich) (0,025 mole) u 150 mL THF ohlađenog na 10°C dodana je dokapavanjem otopina 1,5 ekv. LAH (1 M u THF). Reakcijska smjesa je prešla iz bijele kaše u zelenu homogenu otopinu te zatim u žutu homogenu otopinu. Reakcija je zatim zaustavljena s 2,5 mL 1N NaOH. Smjesa je filtrirana kroz Hyflo i ekstrahirana etil-acetatom. Organski sloj je zatim ispran s 1N HCl. pH dobivenog vodenog sloja je postavljen na oko 9 s 1N NaOH i ekstrahiran etil-acetatom. Organski ekstrakti su isprani vodom i slanom otopinom, zatim osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrirani da se dobije 4-(fenil)benzil amin u obliku bijele krutine.

Stupanj B: Prema općem postupku 5-D i koristeći 4-(fenil)benzil amin, priređen je naslovljeni spoj.

Primjer 5-G

Sinteza cis- i trans-4-amino-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisokinolin-3-ona

Stupanj A: Prema općem postupku 3-D i koristeći �-fenilbenzilamin (Aldrich), priređen je 4-amino-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisokinolin-3-on.

Stupanj B: Otopini 4-amino-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisokinolin-3-ona (0,00158 mol) iz stupnja A u 20 mL CH2Cl2 dodano je 2,0 ekv. trietilamina i Boc anhidrida (1,1 ekv.). Reakcijska smjesa je miješana preko noći na sobnoj temperaturi i zatim koncentrirana. Rezidue su razrijeđene etil-acetatom i vodom. pH vodenog sloja je postavljen na 3,0 natrijevim bisulfitom i slojevi su odijeljeni. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentriran. Rezidue su pročišćene s LC 2000, eluiranjem s etil-acetatom/heksanom (70:30) da se dobije bijela krutina koja sadrži 1:1 smjesu cis- i trans-4-(N-Boc-amino)-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisokinolin-3-on izomera. Smjesa je rekristalizirana iz etil-acetata da se dobije čisti trans izomer i cis-izomerom obogaćena smjesa cis i trans izomera. Ova smjesa je rekristalizirana opet iz etil-acetat/heksana (70:30) da se dobije čisti cis izomer.

Stupanj C: Cis izomer i trans izomer iz stupnja B odvojeno su oslobođeni zaštite koristeći opći postupak 8-J da se dobije cis-4-amino-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisokinolin-3-on i trans-4-amino-1-fenil-1,2,3,4tetrahidroisokinolin-3-on.

Primjer 5-H

Sinteza 4-amino-7-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisokinolin-3-ona

Stupanj A: Otopini 1-brom-3-fenilbenzena (Aldrich) (0,0858 mol) u 300 mL suhog THF ohlađenog na -78°C dodan je dokapavanjem tert-butillitij (2 ekv.) (1,7M u heksanu). Reakcijska smjesa je miješana tijekom 40 min. na -78°C i zatim je reakcija zaustavljena s 2 ekv. DMF (13,24 mL). Dobivena smjesa je miješana 20 min. i zatim stavljena u lijevak za odjeljivanje te ekstrahirana s CH2Cl2. Organski ekstrakti su isprani vodom, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrirani da se dobije smeđe ulje. Ovo ulje pročišćeno je LC 2000 kromatografijom, eluiranjem s etil-acetatom/heksanom (5:95) da se dobije 3-bifenilkarboksaldehid.

Stupanj B: Otopini 3-bifenilkarboksaldehida (0,011 ekv.) u 30 mL metanola dodano je 10 ekv. 7N NH3/MeOH i NaCNBH4 (2 ekv.). Iz otopine je staložila žuta gumasta tvar. Otopina je zatim grijana na 60°C sve dok gumasta tvar nije otopljena i otopina miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa je zatim koncentrirana i dobivene rezidue su razrijeđene ledenom vodom i etil-acetatom. Organski sloj je zatim ispran slanom otopinom i ekstrahiran s 5N otopinom HCl. pH vodenog sloja je postavljen na 12 i vodeni sloj je ekstrahiran hladnim etil-acetatom. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentriran da se dobije 3-(fenil)benzil amin u obliku ulja.

Stupanj C: Prema općem postupku 5-D i koristeći 3-(fenil)benzil amin, priređen je naslovljeni spoj.

Primjer 5-I

Sinteza 4-amino-1-benzil-1,2,3,4-tetrahidroisokinolin-3-ona

Stupanj A: Otopini benzoil-klorida (0,123 mol) (Aldrich) u 600 mL CH2Cl2 dodano je dokapavanjem 2,0 ekv. fenetilamina (Aldrich).

Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 3 sata i zatim stavljena u lijevak za odjeljivanje te ekstrahirana s CH2Cl2. Organski ekstrakti su isprani vodom i 1N otopinom HCl, te osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrirani da se dobije N-fenetil benzamid.

Stupanj B: Redukcija N-fenetil benzamida koristeći postupak primjera 5-E, stupanj C, dala je N-benzil-N-fenetilamin u obliku ulja.

Stupanj C: Prema općem postupku 5-D i koristeći N-benzil-N-fenetilamin, priređen je naslovljeni spoj.

Primjer 5-J

Sinteza 3-amino-1-metil-2-indolinon monohidroklorida

Stupanj A: Metilni ester (2,3-dihidro-1-metil-2-okso-1H-indol-3-il)karbamske kiseline (CAS No. 110599-56-9) priređen je koristeći postupak opisan u Ben-Ishai, D.; Sataty, I.; Peled, N.; Goldshare, R. Tetrahedron, 1987, 43, 439-450. Polazne tvari za sintezu bile su N-metilanilin (CAS# 100-61-8, Eastman Kodak Co.), glioksilna kiselina (CAS# 29812-4, Aldrich) te metil-karbamat (CAS# 598-55-0, Aldrich).

Stupanj B: Produkt iz stupnja A (333,5 mg) u 31% HBr u AcOH (10 mL) grijan je na 50-60°C tijekom 2 sata. Dobivena narančasta otopina je koncentrirana u gusto narančasto ulje koje je otopljeno u EtOAc (15 mL) i rpdukt je ekstrahiran u 1M vodenu otopinu HCl (10 mL). Vodena otopina kiseline neutralizirana je vodenom otopinom NaHCO3 i produkt je ekstrahiran u CH2Cl2 (10×10 mL). HC1 (plin) propušten je kroz sjedinjene CH2Cl2 ekstrakte da se dobije purpurna otopina. Otopina je koncentrirana da se dobije naslovljeni spoj (262,8 mg) u obliku purpurne krutine.

Primjer 5-K

Sinteza 3-amino-1-metil-4-fenil-3,4-trans-dihidrokarbostiril/kositar kompleksa

Stupanj A - Sinteza 4-fenil-3,4-dihidrokarbostirila

4-fenil-3,4-dihidrokarbostiril (CAS# 4888-33-9) priređen je u dva stupnja koristeći postupak opisan u Conley, R. T.; Knopka. W. N. J. Org. Chem. 1964, 29, 496-497. Polazne tvari za ovu sintezu bile su cinamoil-klorid (Aldrich) i anilin (Aldrich). Naslovljeni spoj je pročišćen “flash” kromatografijom eluiranjem s CH2Cl2/EtOAc (4:1).

Stupanj B - Sinteza 1-metil-4-fenil-3,4-dihidrokarbostirila

Suspenziji NaH (1,1 ekv., 0,537 g 60% disperzije u mineralnom ulju) u THF (50 mL) pod N2 na 0°C dodan je produkt iz stupnja A (1,0 ekv., 2,50 g) u THF (50 mL) kanulom tijekom 5 minuta. Dobivena blijedožuta smjesa miješana je na 0°C tijekom 10 minuta, zatim je dodan MeI (2,0 ekv., 1,39 mL). Neprozirna žuta smjesa ostavljena je da se polako (uklonjena je ledena kupelj) ugrije na temperaturu okoline uz miješanje 15 sati. Dodani su 1 M vodena otopina HCl (50 mL) i EtOAc (250 mL) i faze su razdijeljene. Organska faza je isprana razrijeđenom otopinom NaHCO3 (1×100 mL), slanom otopinom (1×100 mL), zatim je osušena iznad MgSO4, filtrirana, koncentrirana, te su rezidue pročišćene “flash” kromatografijom eluiranjem s CH2Cl2/EtOAc (19:1 gradijent do 15:1) da se dobije 1-metil-4-fenil-3,4-dihidrokarbostiril.

Stupanj C - Sinteza 3-azido-1-metil-4-fenil-3,4-trans-dihidrokarbostirila

Prema općem postupku 8-K, priređen je 3-azido-1-metil-4-fenil-3,4-trans dihidrokarbostiril u obliku bijele krutine. Produkt je pročišćen “flash” kromatografijom eluiranjem s CH2Cl2/heksan/EtOAc 15:15:1.

Odabrani 1H-NMR podaci za naslovljeni spoj (CDCl3): ��4.46 (d, 1H, J = 10.57 Hz), 4.18 (d, 1H, J = 10.63 Hz).

Stupanj D - Sinteza 3-amino-1-metil-4-fenil-3,4-trans-dihidrokarbostiril/kositar kompleksa

Smjesi SnCl2 (350,7 mg) u MeOH (7 mL) pod N2 na 0°C dodan je produkt iz stupnja C (257,4 mg) u MeOH/THF (5 mL/5 mL) kanulom tijekom 1 minute. Uklonjena je kupelj za hlađenje i otopina je ostavljena da se ugrije na temperaturu okoline tijekom 8 sati (sukladno TLC nema polaznih tvari). Otopina je koncentrirana do žute pjene, dodan je THF (10 mL) i smjesa je ponovo koncentrirana bez daljnjeg pročišćavanja.

Primjer 5-L

Sinteza 3-amino-1-metil-4-fenil-3,4-cis-dihidrokarbostirila

Stupanj A - Sinteza 3-amino-1-metil-4-fenil-3,4-trans-dihidrokarbostirila

3-amino-1-metil-4-fenil-3,4-trans-dihidrokarbostiril priređen je prema općem postupku 8-F koristeći 3-azido-1-metil-4-fenil-3,4-transdihidrokarbostiril iz primjera 5-K, stupanj C. Produkt je pročišćen L.C. 2000 eluiranjem s EtOAc/heksan (4:1) da se dobije bijela krutina.

Odabrani 1H-NMR podaci za naslovljeni spoj (CDCl3): ��4.03 (d, 1H, J = 12.8 Hz), 3.92 (d, 1H, J = 12.7 Hz).

Stupanj B - Sinteza 3-(4-klorbenzilimin)-1-metil-4-fenil-3,4-trans-dihidrokarbostirila

Otopini produkta iz stupnja A (1 ekv., 239,6 mg) u CH2Cl2 (10 mL) pod N2 na temperaturi okoline dodan je 4-klorbenzaldehid (1,05 ekv., 140 mg, Aldrich), Et3N (1,4 ekv., 185 mL) i MgSO4 (3,6 ekv., 411 mg). Nastala smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 73 sata. Krutine su uklonjene filtriranjem kroz čep Celita, ispiranjem s CH2Cl2 i filtrat je koncentriran da se dobije 3-(4-klorbenzilimin)-1-metil-4-fenil-3,4-trans-dihidrokarbostiril u obliku guste bijele pjene.

Stupanj C - Sinteza 3-amino-1-metil-4-fenil-3,4-cis-dihidrokarbostirila

Otopini diisopropilamina (1,05 ekv., 0,132 mL) u THF (5 mL) pod N2 na -78°C dodana je otopina n-BuLi (1,05 ekv., 0,588 mL 1,6 M otopine u heksanu) i dobivena otopina je miješana 30 minuta. Ovoj otopini dodan je kanulom produkt iz stupnja B (1,0 ekv., 336 mg) u THF (2 mL). Otopina je ostavljena da se ugrije na 0°C, zatim je reakcija zaustavljena s 1 M vodenom otopinom HCl (3 mL) i ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu uz miješanje preko noći. Produkt je ekstrahiran u vodi i ispran s EtOAc (1×), zatim je vodena otopina kiseline zalužena s 1 M otopinom K2CO3 i produkt je ekstrahiran u EtOAc. EtOAc ekstrakt je osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentriran da se dobije 3-amino-1-metil-4-fenil-3,4-cis-dihidrokarbostiril.

Odabrani 1H-NMR podaci za naslovljeni spoj (CDCl3): ��4.31 (d, 1H, J = 6.6 Hz).

Primjer 5-M

Sinteza 3-amino-1-tert-butoksikarbonil-4-fenil-3,4-trans-dihidrokarbostiril/kositar kompleksa

Stupanj A - Sinteza 1-tert-butoksikarbonil-4-fenil-3,4-dihidrokarbostirila

1-tert-butoksikarbonil-4-fenil-3,4-dihidrokarbostiril priređen je iz produkta primjera 5-K, stupanj A (CAS# 4888-33-9) Boc postupkom za aril amine koji je opisan u Grehn, L.; Gunnarsson, K.; Ragnarsson, U. Acta Chemica Scandinavica B 1986, 40, 743-750; koristeći (Boc)2O (Aldrich) i katalitički DMAP (Aldrich) u acetonitrilu. Produkt je pročišćen “flash” kromatografijom eluiranjem s CH2Cl2 gradijentom do CH2Cl2/EtOAc (19:1) i izdvojen u obliku blijedožutog ulja.

Stupanj B - Sinteza 3-azido-1-tert-butoksikarbonil-4-fenil-3,4-trans-dihidrokarbostirila

Prema općem postupku 8-K koristeći produkt iz stupnja A, priređen je naslovljeni spoj kao 12,4:1 smjesa trans/cis izomera koji su odijeljeni “flash” kromatografijom eluiranjem smjesom heksan/Et2O (6:1 gradijent do 4:1) u prvoj koloni i smjesom heksan/EtOAc (12:1) u drugoj koloni. Čisti trans izomer korišten je u stupnju C.

Odabrani 1H-NMR podaci za naslovljeni spoj (CDCl3): ��4.45 (d, 1H, J = 11,1 Hz), 4.24 (d, 1H, J = 11.2 Hz).

Stupanj C - Sinteza 3-amino-1-tert butoksikarbonil-4-fenil-3,4-trans-dihidrokarbostiril/kositar kompleksa

Smjesi SnCl2 (450,6 mg) u MeOH (9 mL) pod N2 na 0°C dodan je kanulom produkt iz dijela D (433,0 mg) u MeOH (15 mL) tijekom 1 minute. Kupelj za hlađenje je uklonjena i otopina ostavljena da se ugrije na temperaturu okoline tijekom 17 sati. Otopina je koncentrirana u žutu amorfnu krutinu i korištena bez daljnjeg pročišćavanja.

Primjer 5-N

Sinteza (S)-3-amino-1-benzil-δ-valerolaktama

Stupanj A - Sinteza L-(+)-ornitin metil ester hidroklorida

Uz miješanje, kroz suspenziju L-(+)-ornitin-hidroklorida (Aldrich) u metanolu propušten je bezvodni plin klorovodik sve dok otopina nije postala zasićena. Reakcijska smjesa je zatvorena gumenim čepom i nastavljeno je miješanjem preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim je uklonjeno otapalo pod sniženim tlakom i rezidue su razmuljene eterom. Dobivena krutina je osušena, te osušena pod sniženim tlakom da se dobije L-(+)-ornitin metil ester hidroklorid u obliku bijele krutine (prinos 97%).

Stupanj B - Sinteza (S)-3-amino-δ-valerolaktama

Natrijeske kuglice u ulju (2,0 ekv.) (Aldrich) isprane su heksanom (2×) i polako je dodan metanol (2,3 mL mmol). Reakcijska smjesa je miješana pod dušikom sve dok s enije otopio natrij i dokapavanjem je dodan L-(+)-ornitin metil ester hidroklorid (1 ekv.) u metanolu (2,3 mL/mmol). Reakcijska smjesa je miješana tijekom 16 sati i razrijeđena dietil-eterom (5 mL/mmol) te filtrirana da se uklone krutine. Otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom i rezidue su grijana na 70°C tijekom 3 sata pod sniženim tlakom. Rezidue su razmuljene smjesom diklormetan/eter. Otapalo je dekantirano i dobivene rezidue osušene pod sniženim tlakom da se dobije (S)-3-amino-δ-valerolaktam (prinos 44%).

Stupanj C - Sinteza N-Boc-(S)-3-amino-δ-valerolaktama

(S)-3-amino-δ-valerolaktam (1 ekv.) otopljen je u dioksanu i otopina je ohlađena na 0°C. Dodan je BOC-anhidrid (1,3 ekv.) i uklonjena je ledena kupelj da bi otopina poprimila temperaturu okoline i nastavljeno je miješanjem tijekom 16 sati. Otopina je uparena na rotacijskom uparivaču da se dobije N-Boc-(S)-3-amino-δ-valerolaktam.

Stupanj D - Sinteza (S)-3-amino-1-benzil-δ-valerolaktama

Prema općem postupku 5-A i koristeći N-Boc-(S)-3-amino-δ-valerolaktam i benzil-bromid dobiven je N-Boc-(S)-3-amino-1-benzil-δ-valerolaktam. Uklanjanjem Boc skupine koristeći opći postupak 5-B dobiven je naslovljeni spoj.

Primjer 5-O

Sinteza 4-amino-2-aza-2-benzil-3-oksobiciklo[3,2,1]oktan hidroklorida

Stupanj A - Sinteza 2-aza-3-oksobiciklo[3,2,1]oktana i 3-aza-2-oksobiciklo[3,2,1]oktana (9:1 smjesa)

Na (±)-norkamfor (Aldrich) u 1 mL/mmol octene kiseline dodano je 1,5 ekv. hidroksilamin-O-sulfonske kiseline. Reakcijska smjesa je grijana pod refluksom pod dušikom 1 sat i zatim je dodana zasićena otopina natrijeva karbonata i razrijeđena otopina natrijeva hidroksida. Dobivena smjesa je ekstrahirana diklormetanom i organski ekstrakti su isprani alnom otopinom, osušeni iznad natrijeva sulfata i otapalo je uklonjeno pod sniženim tlakom. Pročišćavanje rezidua kromatografijom na koloni dalo je 9:1 smjesu 2-aza-3-oksobiciklo[3,2,1]okatana i 3-aza-2-oksobiciklo[3,2,1]oktana.

Stupanj B - Sinteza 2-aza-2-benzil-3-oksobiciklo[3,2,1]oktana

Prema općem postupku 5-A i koristeći produkt iz stupnja A i benzil-bromid, priređen je 2-aza-2-benzil-3-oksobiciklo[3,2,1]oktan.

Stupanj C - Sinteza 2-aza-2-benzil-4-oksimino-3-oksobiciklo[3,2,1]oktana

Otopini 2-aza-2-benzil-3-oksobiciklo[3,2,1]oktana u THF dodano je 2,5 ekv. 1 M t-BuOK/THF (Aldrich) i dobivena smjesa je miješana 30 minuta. Dodan je dokapavanjem izoamilni nitrit (1,5 ekv.) i reakcijska smjesa je miješana preko noći. Reakcijskoj smjesi je dodana 3N HCl i ova smjesa je ekstrahirana etil-acetatom i organski ekstrakti su isprani vodom, osušeni i koncentrirani pod sniženim tlakom. Rezidue su razmuljene s eter/heksanom, otapalo je dekantirano i rezidue su osušene pod sniženim tlakom da se dobije 2-aza-2-benzil-4-oksimino-3-oksobiciklo[3,2,1]oktan u obliku smeđe tekućine (prinos 41%). Ovaj postupak je opisan u Y. Kim, Tetrahedron Lett. 30(21), 2833-2636 (1989).

Stupanj D - Sinteza 2-aza-2-benzil-4-amino-3-oksobiciklo[3,2,1]oktana

Otopina 2-aza-2-benzil-4-oksimino-3-oksobiciklo[3,2,1]oktana u 10 mL/mmol etanola i 5,8 mL/mmol 3N HCl koja sadrži 0,5 g/mmol 10% Pd/C zasićeno je plinovitim vodikom na 45 psi. Smjesa je mućkana 3 sata i zatim filtrirana kroz sloj Celita. Filtrat je osušen iznad natrijeva sulfata i koncentriran pod sniženim tlakom da se dobije naslovljeni spoj u obliku krutine (prinos 86%). Ovaj postupak je opisan u E. Reimann, Arch. Pharm. 310, 102-109 (1977).

OPĆI POSTUPAK 6-A

Alkiliranje 1-amino-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona

Stupanj A: 1-etoksikarbonilamino-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on je priređen sukladno postupku u Ben-Ishai et al.. Tetrahedron, 1987, 43, 430.

Stupanj B: 1-etoksikarbonilamino-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on (2,0 g, 100 M%) otopljen je u DMF (30 mL) i NaH (95%, 0,17 g, 100M%) je dodan u jednom obroku. Reakcijska smjesa je miješana tijekom 1 sata i zatim je dodan odgovarajući alkil-jodid (300M%) te je smjesa miješana 12 sati. Reakcijska smjesa je stavljena u vodu i ekstrahirana etil-acetatom (3×). Etil-acetatni ekstrakti su zatim isprani vodom (3×) i slanom otopinom (1×). Obrada s MgSO4, uparavanje na rotacijskom uparivaču i kromatografija (30% EtOAc/heksan) daju 1-etoksikarbonilamino-3-alkil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on s prinosom 87%.

Stupanj C: 1-etoksikarbonilamino-3-alkil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on (1,0 g, 100M%) je suspendiran u 30 mL 30% HBr/HOAc i zagrijan na 100°C. Reakcijska smjesa je miješana tijekom 5 sati na ovoj temperaturi i zatim je reakcijska smjesa ohlađena i uparena na rotacijskom uparivaču da se dobije 1-amino-3-alkil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on u obliku hidrobromidne soli (prinos 100%).

OPĆI POSTUPAK 6-B

Alkiliranje 3-amino-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-ona

Stupanj A: 3-amino-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-on priređen je iz �-tetralona koristeći metode koje su opisane u Armstrong et al. Tetrahedron Letters, 1994, 35, 3239. Sljedeći spojevi priređeni su ovim postupkom za uporabu u sljedećim stupnjevima:

5-metil-3-amino-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-on (iz 4-metil-�-tetralona (Aldrich)); i

5,5-dimetil-3-amino-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-on (iz 4,4-dimetil-�-tetralona (Aldrich)).

Stupanj B: 3-amino-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-on (4,43 g, 100M %) suspendiran je u t-butanolu (30mL) i dokapavanjem je dodan BOC-anhidrid (7,5 mL, 130M %). Reakcijska smjesa je miješana 2 sata i zatim je rotacijski uparena do rezidua koje su kromatografirane s 60% etil-acetat/heksan da se dobije BOC-zaštićeni 3-amino-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-on s prinosom 87 %.

Stupanj C: BOC-zaštoćeni 3-amino-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-on (1,5 g, 100M %) otopljen je u DMF (20mL) i u jednom obroku je dodan NaH (95 % , 0,13 g, 100M %). Reakcijska smjesa je miješana tijekom 1 sat i zatim je dodan odgovarajući alkil-jodid (300M %) i nastavljeno je miješanjem 12 sati. Reakcijska smjesa je stavljena u vodu i ekstrahirana etil-acetatom (3×). Etil-acetatni ekstrakti su isprani vodom (3×) i zatim slanom otopinom (1×). Obrada s MgSO4, uparavanje na rotacijskom uparivaču i kromatografija (30% EtOAc/heksan) daju BOC-zaštićeni 3-amino-1-alkil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-on s prinosom 80%.

Stupanj D: The BOC-zaštićeni 3-amino-1-alkil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-on (1,0 g, 100M %) suspendiran je u 30 mL 1:1 CH2Cl2/triflouroctena kiselina i smjesa je miješana 4 sata. Reakcijska smjesa je uparena na rotacijskom uparivaču da se dobije 3-amino-1-alkil-1,3,4,5tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-on (prinos 100%).

Primjer 6-A

Sinteza 3-amino-1,5-dimetil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-ona

Stupanj A: 3-amino-5-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-on priređen je iz 4-metil-�-tetralona koristeći metode koje su opisane u Armstrong et al. Tetrahedron Letters, 1994, 35, 3239.

Stupanj B: 3-amino-5-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-on (9,3 g, 100M%) otopljen je u dioksanu (300mL) i otopina je ohlađena na 0°C. Dodan je BOC-anhidrid (13,89 g 130M%) i uklonjena je ledena kupelj da otopina poprimi sobnu temperaturu i nastavljeno je miješanjem 16 sati. Otopina je uparena na rotacijskom uparivaču da se ukloni dioksan što daje prljavobijelu krutinu. Otopina je rekristalizirana iz CHCl3 da se dobije BOC-zaštićeni 3-amino-5-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-on s prinosom 55 %.

Stupanj C: BOC-zaštićeni 3-amino-5-metil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-on (100M %) otopljen je u DMF (20 mL) i u jednom obroku je dodan NaH (95%, 100M %) te je reakcijska smjesa miješana 1 sat. Dodan je metil-jodid (300M%) i smjesa je miješana 12 sati. Reakcijska smjesa je stavljena u vodu i ekstrahirana etil-acetatom (3×) te povratno isprana vodom (3×) i zatim slanom otopinom (1×). Obrada s MgSO4, uparavanje na rotacijskom uparivaču i kromatografija (5% MeOH/CH2Cl2) daju BOC-zaštićeni 3-amino-1,5-dimetil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-on s prinosom 75%.

Stupanj D: BOC-zaštićeni 3-amino-1,5-dimetil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-on (100M%) suspendiran je u 30 mL 1:1 CH2Cl2/trifluoroctena kiselina. Reakcijska smjesa je miješana tijekom 4 sata. Reakcijska smjesa je zatim rotacijski uparena da se dobije 3-amino-1,5-dimetil-1,3,4,5tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-on (prinos 100%).

Primjer 6-B

Sinteza 5-(L-alaninil)-amino-3,3,7-trimetil-5,7-dihidro-6H-benz[b]azepin-6-on hidroklorida

Prema postupku primjera 7-I i koristeći 5-amino-3,3,7-trimetil-5,7-dihidro-6H-benz[b]azepin-6-on hidroklorid (primjer 6-C), priređen je naslovljeni spoj.

Primjer 6-C

Sinteza 5-amino-3,3,7-trimetil-5,7-dihidro-6H-benz[b]azepin-6-on hidroklorida

Stupanj A: Prema općem postupku 5-A i koristeći N-t-Boc-5-amino-3,3-dimetil-5,7-dihidro-6H-benz[b]azepin-6-on (opći postupak 6-B, zatim Boc zaštita) i metil-jodid, priređen je N-t-Boc-5-amino-3,3,7-trimetil-5,7-dihidro-6H-benz[b]azepin-6-on.

Stupanj B: Prema općem postupku 8-N i koristeći N-t-Boc-5-amino-3,3,7-trimetil-5,7-dihidro-6H-benz[b]azepin-6-on, priređen je naslovljeni spoj.

Primjer 6-D

Sinteza 3-(S)-amino- 1-metil-5-oksa-1,3, 4, 5-tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-ona

Stupanj A: 3-(S)-amino-5-oksa-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-on priređen je iz N-Boc-serina (Bachem) i 2-fluor-1-nitrobenzena (Aldrich) koristeći metodu R. J. DeVita et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 1995, 5(12) 1281-1286.

Stupanj B: Prema općem postupku 5-A i koristeći produkt iz stupnja A, priređen je naslovljeni spoj.

Primjer 6-E

Sinteza 3-(S)-amino-l-etil-5-oksa-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-ona

Primjer 6-F

Sinteza 3-(S)-amino-l-metil-5-tia-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1-benzazepin-2-ona

Priređen je naslovljeni spoj iz N-Boc-cistina (Novabio) i 2-fluor-1-nitrobenzena (Aldrich) koristeći metodu R. J. DeVita et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 1995, 5(12) 1281-1286, te zatim opći postupak 5-A.

OPĆI POSTUPAK 7-A

Priređivanje 5-amino-7-alkil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on derivata

Stupanj A: Prema općem postupku 5-A i koristeći 5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on i alkil-halogenid, priređen je 7-alkil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on.

Stupanj B: 7-alkil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on (1 ekv.) otopljen je u THF i dodan je izoamilni nitrit (1,1 ekv.). Smjesa je ohlađena na 0°C u ledenoj kupelji. Dokapavanjem je dodan NaHMDS (1,1 ekv., 1M u THF). Nakon miješanja 1 sat ili dok reakcija nije završila, smjesa je koncentrirana i zakiseljena s 1N HCl te ekstrahirana s EtOAc. Organski dio je osušen i koncentriran da se dobije sirovi produkt koji je pročišćen silika-gel kromatografijom.

Stupanj C: Dobiveni oksim otopljen je u EtOH/NH3 (20:1) i hidrogeniran u boci koristeći Raney nikal i vodik (500 psi) na 100°C tijekom 10 sati. Dobivena smjesa je filtrirana i koncentrirana da se dobije ulje koje je pročišćeno kromatografijom na silika-gelu da se dobije naslovljeni spoj.

OPĆI POSTUPAK 7-B

Priređivanje fluor-supstituiranih 5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on derivata

Korištena je modifikacija postupka Robin D. Clark and Jahangir, Tetrahedron, Vol. 49, No. 7, pp. 1351-1356, 1993. Specifično, odgovarajuće supstituirani N-t-Boc-2-amino-2'-metilbifenil otopljen je u THF i ohlađen na -78°C. Polako je dodan s-butillitij (1,3M u cikloheksanu, 2,2 ekv.) tako da je temperatura ostala ispod -65°C. Dobivena smjesa je ostavljena da se ugrije na -25°C i na toj temperaturi je miješana 1 sat. Smjesa je ohlađena na -78°C. Suhi CO2 je u mjehurićima propušten kroz smjesu 30 sekundi. Smjesa je ostavljena da se ugrije na temperaturu okoline i zatim je rakcija pažljivo zaustavljena vodom. Smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom te je pH postavljen na 3 otopinom 1N HCl. Smjesa je ekstrahirana s EtOAc i organski dio je osušen i koncentriran da se dobije sirovi materijal. Sirova tvar je otopljena u metanolu i otopina je zasićena s HCl. Smjesa je grijana pod refluksom 12 sati i zatim ostavljena da se ohladi. Smjesa je koncentrirana da se dobije sirovi laktam koji je pročišćen kromatografijom ili kristaliziranjem.

OPĆI POSTUPAK 7-C

Odvajanje 5-amino-7-metil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona

U tikvici okruglog dna dodan je racemički amin slobodne baze (1,0 ekv.) u metanolu i zatim monohidrat di-p-toluoil-D-vinske kiseline (1,0 ekv.). Smjesa je koncentrirana u vakuumu do rezidua i ponovo otopljena u osrednjem volumenu metanola i ostavljena je da se miješa na sobnoj temperaturi otvorena prema atmosferi (8-72 sati). Krutina je uklonjena filtriranjem. Enantiomerni suvišak određen je kiralnom HPLC (Chiracel ODR) koristeći 15% acetonitril i 85% H2O s 0,17 trifluoroctenom kiselinom i brzinom protoka 1,0 mL/min na 35°C. Odijeljena sol di-p-toluoil-D-tartarat je zatim otopljena u EtOAc i zasićenoj otopini NaHCO3 sve dok nije postignut pH 9-10. Slojevi su odijeljeni i organski sloj je ponovo ispran sa zasićenom otopinom NaHCO3, H2O i slanom otopinom. Organski sloj je osušen iznad MgSO4 i sredstvo za sušenje je uklonjeno filtriranjem. Filtrat je koncentriran u vakuumu.

Slobodni amin otopljen je u MeOH i dodana je HCl (12M, 1,0 ekv.). Sol je koncentrirana u vakuumu i dobiveni tanki sloj je razmuljen s EtOAc. Sol HCl je filtrirana i isprana s EtOAc. Ee je određen kiralnom HPLC.

Primjer 7-A

Sinteza 5-amino-7-metil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d)azepin-6-on Hidroklorid

Stupanj A - Sinteza 7-metil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona

Tikvica s okruglim dnom napunjena je natrijevim hidridom (0,295 g, 7,46 mmol) u 9,0 ml DMF i obrađena 5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d)azepin-6-onom (1,3 g, 6,22 mmol) (CAS # 20011-90-9, priređen kao što je opisano u Brown, et. al., Tetrahedron Letters, No. 8, 667-670, (1971) i tamo citirane reference). Nakon miješanja na 60°C tijekom 1 sat otopina je obrađena metil-jodidom (1,16 ml, 18,6 mmol) i nastavljeno je miješanjem 17 h uz onemogućen pristup svjetlosti. Nakon hlađenja, reakcijska smjesa je razrijeđena s CH2Cl2/H2O, isprana otopinom NaHSO4, vodom i osušena iznad Na2SO4. Uparavanje i “flash” kromatografija (SiO2, CHCl3) dali su 0,885 g (63%) naslovljenog spoja u obliku bezbojne krutine.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��7.62 (d, 2H), 7.26-7.47 (m, 6H), 3.51 (m, 2H), 3.32 (s, 3H).

C15H13NO (MW = 223,27); masena spektroskopija (MH+) 223.

Analiza – izračunato za C15H13NO: C, 80.69 H, 5.87 N, 6.27. Nađeno: C, 80.11 H, 5.95 N, 6.23.

Stupanj B - Sinteza 7-metil-5-oksimo-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona

Gore izdvojeni spoj (0,700 g, 3,14 mmol) otopljen je u 20 ml toluena i obrađen butil-nitritom (0,733 ml, 6,28 mmol). Reakcijska temperatura je snižena na 0°C i otopina je obrađena s KHMDS (9,42 ml, 0,5 M) u N2 atmosferi. Nakon miješanja 1 sat reakcija je zaustavljena dodatkom zasićene otopine NaHSO4, razrijeđena s CH2Cl2 i odvojena. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4 i naslovljeni spoj je pročišćen kromatografijom (SiO2, 98:2 CHCl3/MeOH) dajući 0,59 g (80 %) u obliku bezbojne krutine.

C15H12N2O2 (MW = 252,275); masena spektroskopija (MH+) 252.

Analiza – izračunato za C15H12N2O2: C, 71.42 H, 4.79 N, 11.10. Nađeno: C, 71.24 H, 4.69 N, 10.87.

Stupanj C - Sinteza 5-amino-7-metil-5 7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on hidroklorida

Gore izdvojeni oksim (0,99 g, 3,92 mmol) hidrogeniran je u Parr-ovom uređaju na 35 psi na 10% Pd/C (0,46 g) u 3A etanolu. Nakon 32 h reakcijska smjesa je filtrirana kroz čep Celita, filtrat je uparen do pjene i obrađen zasićenom otopinom HCl (g) u Et2O. Dobivena bezbojna krutina je filtrirana, isprana hladnim Et2O i osušena u vakuumu da se dobije 0,66 g (61%) naslovljenog spoja.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (DMSO-d6): ��9.11 (bs, 3H), 7.78-7.41 (m, 8H), 4.83 (s, 1H), 3.25 (s, 3H).

C15H14N2O · HCl (MW = 274,753); masena spektroskopija (MH+ slobodna baza) 238.

Analiza - izračunato za C15H14N2O · HCl: C, 65.57 H, 5.50 N, 10.19 Nađeno: C, 65.27 H, 5.67 N, 10.13.

Primjer 7-B

Sinteza (S)- i (R)-5-(L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona

Stupanj A - Sinteza (S)- i (R)-5-(N-Boc-L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azenin-6-ona

Boc-L-Alanin (0,429 g, 2,26 mmol) (Aldrich) otopljen je u THF i obrađen s HOBt hidratom (0,305 g, 2,26 mmol) i 5-amino-7-metil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-onom (0,45 g, 1,89 mmol) (primjer 7-A). Temperatura je snižena na 0°C i reakcijska smjesa je obrađena s EDC (0,449 g, 2,26 mmol) (Aldrich) te miješana 17 sati pod N2. Reakcijska smjesa je uparena, rezidue su razrijeđene s EtOAc/H2O, isprane s 1,0 N otopinom HCl, zasićenom otopinom NaHCO3, slanom otopinom i osušene iznad Na2SO4. Diastereomeri su odijeljeni na Chiralcel OD koloni koristeći 10% IPA/heptan pri 1,5 ml/minuta.

Izomer 1: retencijsko vrijeme 3,37 minuta.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��7.62-7.33 (m, 9H), 5.26 (d, 1H), 3.08 (m, 1H), 4.34 (m, iH), 3.35. (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.40 (d, 3H).

Optičko zakretanje: [�]20 = - 96 @ 589 nm (c = 1, MeOH).

C23H27N3O4 (MW = 409,489); masena spektroskopija (MH+) 409.

Analiza – izračunato za C23H27N3O4: C, 67.46 H, 6.64 N, 10.26. Nađeno: C, 68.42 H, 7.02 N, 9.81.

Izomer 2: Retencijsko vrijeme 6,08 minuta.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��7.74 (bd, 1H), 7.62-7.32 (m, 8H), 3.28 (d, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.46 (d, 3H).

Optičko zakretanje: [�]20 = 69 @ 589 nm (c = 1, MeOH).

C23H27N3O4 (MW = 409,489); masena spektroskopija (MH+) 409.

Analiza – izračunato za C23H27N3O4: C, 67.46 H, 6.64 N, 10.26. Nađeno: C, 67.40 H, 6.62 N, 10.02

Stupanj B - Sinteza (S)- i (R)-5-(L-alaninil)-amino-7-metil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on hidroklorida

Spojevi izdvojeni u dijelu A (svaki izomer odvojeno) otopljeni su u dioksanu i obrađeni sa suviškom HCl (g). Nakon miješanja 17 sati, naslovljeni spojevi su izdvojeni u obliku bezbojnih krutina nakon uparavanja i sušenja u vakuumu.

Izomer 1:

C18H19N3O2·HCl (MW = 345,832); masena spektroskopija (MH+ slobodna baza) 309.

Optičko zakretanje: [�]20 = -55 @ 589 nm (c = 1, MeOH).

Izomer 2:

C18H19N3O2·HC1 (MW = 345,832); masena spektroskopija (MH+ slobodna baza) 309.

Optičko zakretanje: [�]20 = 80 @ 589 nm (c = 1, MeOH).

Primjer 7-C

Sinteza (S)- i (R)-5-(L-valinil)-amino-7-metil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona

Stupanj A - Sinteza (S)- i (R)-5-(N-Boc-L-valinil)-amino-7-metil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona

Boc-L-valin (0,656 g, 3,02 mmol) (Aldrich) otopljen je u THF i obrađen HOBt hidratom (0,408, 3,02 mmol), Dipeom (1,05 ml, 6,05 mmol) i 5-amino-7-metil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on hidrokloridom (0,75 g, 2,75 mmol) (primjer 7-A). Temperatura je snižena na 0°C i reakcijska smjesa je obrađena s EDC (0,601 g, 3,02 mmol) (Alrich) te miješana 17 sati pod dušikom. Reakcijska smjesa je uparena, rezidue su razrijeđene s EtOAc/H2O, isprane s 1,0 N otopinom HCl, zasićenom otopinom NaHCO3, slanom otopinom i osušene iznad Na2SO4. Diastereomeri su odijeljeni na Chiralcel OD koloni koristeći 10% IPA/heptan pri 1,5 ml/minuta.

Izomer 1: retencijsko vrijeme 3.23 minuta.

Optičko zakretanje: [�]20 = - 120 @. 589 nm (c = 1, MeOH).

C25H31N3O4 (MW = 437,544); masena spektroskopija (MH+) 438

Izomer 2: retencijsko vrijeme 6,64 minuta.

Optičko zakretanje: [�]20 = 50 @ 589 nm (c = 1, MeOH).

C25H31N3O4 (MW = 437,544); masena spektroskopija (MH+) 438

Stupanj B - Sinteza (S)- i (R)-5-(L-valinil)-amino-7-metil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on hidroklorida

Spojevi izdvojeni u dijelu A (svaki izomer odvojeno) otopljeni su u dioksanu i obrađeni suviškom HC1 (g). Nakon miješanja 17sati, naslovljeni spojevi su izdvojeni kao bezbojne krutine nakon uparavanja i sušenja u vakuumu.

Izomer 1:

C20H23N3O2·HC1 (MW = 373.88); masena spektroskopija (MH+ slobodna baza) 338.

Optičko zakretanje: [�]20 = - 38 @ 589 nm (c = 1, MeOH).

Izomer 2:

C20H23N3O2·HC1 (MW = 373.88); masena spektroskopija (MH+ slobodna baza) 338.

Optičko zakretanje: [�]20 = 97 @ 589 nm (c = 1, MeOH).

Primjer 7-D

Sinteza (S)- i (R)-5-(L-tert-leucin)-amino-7-metil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona

Stupanj A - Sinteza (S)- i (R)-S-(N-Boc-L-tert-leucinil)- amino-7-metil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona

Boc-L-tert-Leucin (0,698 g, 3,02 mmol) (Fluka) otopljen je u THF i obrađen HOBt hidratom (0,408, 3,02 mmol), Dipeom (1,05 ml, 6,05 mmol) i 5-amino-7-metil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on hidrokloridom (0,75 g, 2,75 mmol) (primjer 7-A). Temperatura je snižena na 0°C i reakcijska smjesa je obrađena s EDC (0,601 g, 3,02 mmol) (Aldrich) i miješana je 17 sati pod N2. Reakcijska smjesa je uparena, rezidue su razrijeđene s EtOAc/H2O, isprane 1,0 N otopinom HCl, zasićenom otopinom NaHCO3, slanom otopinom i osušena iznad Na2SO4. Diastereomeri su odijeljeni na Chiralcel OD koloni koristeći 10% IPA/heptan pri 1,5 ml/minuta.

Izomer l: retencijsko vrijeme 3,28 minuta.

Optičko zakretanje: [�]20 = - 128 @ 389 nm (c = 1, MeOH).

C16H33N3O4 (MW = 451,571); masena spektroskopija (MH+) 452

Izomer 2: retencijsko vrijeme 5,52 minuta.

Optičko zakretanje: [�]20 = 26 @ 389 nm (c = 1, MeOH).

C16H33N3O4 (MW = 451,571); masena spektroskopija (MH+) 452

Stupanj B - Sinteza (S)- i (R)-5-(L-tert-leucinil)-amino-7-metil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d] azepin-6-on hidroklorida

Spojevi izdvojeni u dijelu A (svaki izomer odvojeno) otopljeni su u dioksanu i obrađeni suviškom HCl (g). Nakon miješanja 17 sati, naslovljeni spoj je izdvojen u obliku bezbojne krutine nakon uparavanja i sušenja u vakuumu.

Izomer 1:

C21H25N3O2·HC1 (MW = 387,91); masena spektroskopija (MH+ slobodna baza) 352.

Optičko zakretanje: [�]20 = - 34 @ 589 nm (c = 1, MeOH).

Izomer 2:

C21H25N3O2·HC1 (MW = 387,91); masena spektroskopija (MH+ slobodna baza) 352.

Optičko zakretanje: [�]20 = 108 @ 589 nm (c = 1, MeOH).

Primjer 7-E

Sinteza 5-(N-Boc-amino)-5,7-dihidro-6H,7H-dibenz[b,d]azepin-6-ona

Stupanj A - Sinteza 5-jodo-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona

Otopina 5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (1,0 g, 4,77 mmol) (primjer 7-A) i Et3N (2,66 ml, 19,12 mmol) miješana je 5,0 minuta na -15°C u CH2Cl2 i obrađena je s TMSI (1,36 ml, 9,54 mmol). Nakon miješanja 15 minuta dodan je I2 (1,81 g, 7,16 mmol) u jednom obroku i reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije na 5-10°C tijekom 3 h. Reakcija je zaustavljena zasićenom otopinom Na2SO3, razrijeđena s CH2Cl2 i odijeljena. Organski dio je ispran s Na2SO3 i NaHSO3 te osušen iznad MgSO4. Nakon filtriranja, orgasnki dio je koncentriran na približno 20 ml i razrijeđen s dodatnih 20 ml heksana. Naslovljeni spoj je izdvojen kao smeđi talog filtriranjem.

Stupanj B - Sinteza 5-azido-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona

Gornji jodni izolat otopljen je u DMF i obrađen s 1,2 ekvivalenta NaN3. Nakon miješanja 17 h na 23°C smjesa je razrijeđena s EtOAc/H2O, izdvojena i isprana slanom otopinom te osušena iznad MgSO4. Naslovljeni spoj je izlučen iz vrućeg EtOAc u obliku smeđeg praška.

Stupanj C - Sinteza 5-(N-Boc-amino)-5,7-dihidro-6H,7H-dibenz[b,d]azepin-6-on

Azid je otopljen u THF/H2O i miješan na 23°C tijekom 17 h u prisutnosti 3,0 ekvivalenta Ph3P. Reakcijska smjesa je razrijeđena s 50% HOAc/toluen, odijeljena, vodeni sloj je ekstrahiran toluenom i uparen do uljne rezidue. One su skupljene do pH 7,0 dodatkom 1N otopine NaOH, dobivena HOAc sol je skupljena i osušena u vakuumu. Napokon, spoj je obrađen Boc anhidridom (1,05 ekvivalenta) i Et3N (2,1 ekvivalenta) u THF. Nakon miješanja 5 h na 23°C reakcijska smjesa je filtrirana i naslovljeni spoj je izdvojen u obliku bezbojnog praška.

Primjer 7-F

Sinteza 5-amino-7-(2-metilpropil)-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on hidroklorida

Stupanj A - Sinteza 5-(N-Boc-amino)-7-(2-metilpropil)-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona

Otopina 5-(N-Boc-amino)-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (0,2 g, 0,617 mmol) (primjer 7-E) u DMF obrađena je s Cs2CO3 (0,22 g, 0,678 mmol) i zagrijana na 60°C. Reakcijskoj smjesi je dodan 1-jod-2-metilpropan (0,078 ml, 0,678 mmol) i miješanjem je nastavljeno 17 h. Nakon hlađenja na 23°C smjesa je razrijeđena s CH2Cl2, isprana s nekoliko obroka slane otopine i osušena iznad Na2SO4. Naslovljeni spoj je pročišćen kromatografijom (SiO2, CHCl3/MeOH 9:1).

C23H28N2O3 (MW = 380,41); masena spektroskopija (MH+) 381

Analiza – izračunato za C23H28N2O3: C, 72.61 H, 7.42 N, 7.36. Nađeno: C, 72.31 H,7.64 N,7.17.

Stupanj B - Sinteza 5-amino-7-(2-metilpropil)-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on hidroklorida

Spoj izdvojen u dijelu A oslobođen je zaštite u dioksanu zasićenom s plinovitim HCl. Naslovljeni spoj je izdvojen u obliku slabo obojene krutine nakon uparavanja i sušenja u vakuumu.

Primjer 7-G

Sinteza 5-amino-7-(metoksiacetil)-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on hidroklorida

Stupanj A- Sinteza 5-(N-Boc-amino)-7-(metoksiacetil)-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona

Otopina 5-(N-Boc-amino)-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin6-ona (1,03, 3,08 mmol) (primjer 7-E) u DMF obrađena je s Cs2CO3 (1,10 g, 3,39 mmol) i zagrijana na 60°C. Reakcijskoj smjesi je dodan bromometil-acetat (0,321 ml, 3,39 mmol) (Aldrich) i miješanjem je nastavljeno 17 h. Nakon hlađenja na 23°C smjesa je razrijeđena s CH2Cl2, isprana s nekoliko obroka slane otopine i osušena iznad Na2SO4. Naslovljeni spoj je pročišćen kromatografijom (SiO2, CHCl3).

C22H24N2O5 (MW = 396,44); masena spektroskopija (MH+) 397

Analiza – izračunato za C22H24N2O5: C, 66.65 H, 6.10 N, 7.07. Nađeno: C, 66.28 H, 5.72 N, 6.50.

Stupanj B - Sinteza 5-amino-7-(metoksiacetil)-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on hidroklorida

Spoj izdvojen u dijelu A oslobođen je zaštite u dioksanu zasićenom s plinovitim HCl. Naslovljeni spoj je izdvojen u obliku bezbojne krutine nakon uparavanja i sušenja u vakuumu.

C17H16N2O3·HCl (MW = 332,78); masena spektroskopija (MH+ slobodna baza) 297.

Primjer 7-H

Sinteza 5-amino-7-(3,3-dimetil-2-butanonil)-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on hidroklorida

Stupanj A- Sinteza 5-(N-Boc-amino)-7-(3,3-dimetil-butanonil)-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona

Otopina 5-(N-Boc-amino)-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona (0,2 g, 0,617 mmol) (primjer 7-E) u DMF obrađen je s Cs2CO3 (0,3 g, 0,925 mmol) i zagrijan na 60°C. Reakcijskoj smjesi dodan je 1-klor-3,3-dimetil-2-butanon (0,096 ml, 0,74 mmol) (Aldrich) i miješanjem je nastavljeno 17 h. Nakon hlađenja na 23°C, smjesa je razrijeđena s CH2Cl2, isprana s nekoliko obroka slane otopine i osušena iznad Na2SO4. Naslovljeni spoj izdvojen je u obliku bezbojne krutine.

C25H30N2O4 (MW = 422,522); masena spektroskopija (MH+) 423

Stupanj B - Sinteza 5-amino-7-(3,3-dimetil-2-butanonil)-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on hidroklorida

Primjer 7-I

Sinteza L-alaninil-5-amino-7-metil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on hidroklorida

Stupanj A: Prema općem postupku III-D i koristeći N-t-Boc-L-alanin i 5-amino-7-metil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on, priređen je N-t-Boc-L-alaninil-5-amino-7-metil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on.

Stupanj B: Prema općem postupku 8-N i koristeći N-t-Boc-L-alaninil-5-amino-7-metil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on, priređen je naslovljeni spoj. Ostali supstituirani N-t-Boc-L-alaninil-5-amino-7-

metil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-oni mogu se također prirediti ovim postupkom.

Primjer 7-J

Sinteza L-valinil-5-amino-7-metil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on hidroklorida

Stupanj A: Prema općem postupku III-D i koristeći N-t-Boc-L-valin i 5-amino-7-metil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on, priređen je N-t-Boc-L-valinil-5-amino-7-metil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on.

Stupanj B: Prema općem postupku 8-N i koristeći N-t-Boc-L-valinil-5-amino-7-metil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on, priređen je naslovljeni spoj. Ostali supstituirani N-t-Boc-L-valinil-5-amino-7-metil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-oni mogu se također prirediti ovim postupkom.

Primjer 7-K

Sinteza 5-amino-7-fenbutil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona

Prema općem postupku 7-A i koristeći 5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on (priređen kao što je opisano u Brown, et. al.. Tetrahedron Letters, No. 8, 667-670, (1971) i tamo citirane reference) i 1-klor-4-fenilbutan (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj.

Primjer 7-L

Sinteza 5-amino-7-ciklopropilmetil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona

Prema općem postupku 7-A i koristeći 5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on (priređen kao što je opisano u Brown, et. al., Tetrahedron Letters, No. 8, 667-670, (1971) i tamo citirane reference) i (bromometil)ciklopropan (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj.

Primjer 7-M

Sinteza 5-amino-7-(2',2',2'-trifluoretil)-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona

Prema općem postupku 7-A i koristeći 5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on (priređen kao što je opisano u Brown, et. al., Tetrahedron Letters, No. 8, 667-670, (1971) i tamo citirane reference) i 1-bromo-2,2,2-trifluoretan (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj.

Primjer 7-N

Sinteza 5-amino-7-cikloheksil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona

Prema općem postupku 7-A i koristeći 5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on (priređen kao što je opisano u Brown, et. al., Tetrahedron Letters, No. 8, 667-670, (1971) i tamo citirane reference) i bromocikloheksan (Aldrich), priređen je naslovljeni spoj.

Primjer 7-O

Sinteza 5-(L-alaninil)amino-9-fluor-7-metil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on hidroklorida

Stupanj 1: 2-brom-5-fluortoluen miješan je u THF na –78ºC. Polako je dodan s-BuLi (1,05 ekv., 1,3M u cikloheksanu) i smjesa je miješana 45 minuta. Dodan je trimetilborat (1,5 ekv.) i smjesa je ostavljena da se ugrije na temperaturu okoline. Nakon miješanja 1 sat, dodan je pinakol (2 ekv.). Smjesa je miješana 16 sati i zatim je koncentrirana pod sniženim tlakom. Dobivene rezidue su razmuljene u CH2Cl2 i filtrirane kroz Celite. Filtrat je koncentriran da se dobije ulje koje je pročišćeno kromatografijom na deaktiviranom silika-gelu (Et3N) da se dobije arilboratni ester.

Stupanj 2: 2-bromanilin (1ekv.) i di-t-butil-dikarbonat (1,1 ekv.) miješani su na 80°C tijekom 20 sati. Dobivena smjesa je ostavljena da se ohladi i izravno je destilirana koristeći kućni vakuum da se dobije N-t-Boc-2-bromanilin.

Stupanj 3: N-t-Boc-2-bromanilin (stupanj 2,1 ekv.), arilboratni ester (stupanj 1, 1,1 ekv.), K2CO3 (1,1 ekv.) i tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (0,02 ekv.) miješani su u 20% voda/dioksan pod dušikom. Otopina je grijana pod refluksom 10 sati. Smjesa je ostavljena da se ohladi i zatim je koncentrirana. Dobivene rezidue su razdijeljene između vode i kloroforma. Organski dio je osušen i koncentriran da se dobije ulje koje je pročišćeno kromatografijom na silika-gelu koristeći 1:1 CH2Cl2/heksan.

Stupanj 4: Prema općem postupku 7-B i koristeći supstituirani bifenil iz stupnja 3, priređen je 9-fluor-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on.

Stupanj 5: 9-fluor-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on (1 ekv., stupanj 4), cezijev karbonat (1,1 ekv., Aldrich) i metil-jodid (1,1 ekv., Aldrich) miješani su u suhom DMF na temperaturi okoline 16 sati. Smjesa je koncentrirana pod sniženim tlakom do rezidua koje su razdijeljene između EtOAc i vode. Organski dio je osušen i koncentriran da se dobije ulje koje je pročišćeno kromatografijom na silika-gelu do 9-fluor-7-metil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-ona.

Stupanj 6: Prema općem postupku 7-A, stupanj B i koristeći 9-fluor-7-metil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on iz stupnja 5, priređen je 5-amino-9-fluor-7-metil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on.

Stupanj 7: Prema postupku primjera 7-I i koristeći 5-amino-9-fluor-7-metil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on iz stupnja 6, priređen je naslovljeni spoj.

Primjer 7-P

Sinteza 5-(L-alaninil)amino-13-fluor-7-metil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on hidroklorida

Prema postupku primjera 7-O i koristeći 2-bromo-4-fluoranilin (stupanj 2, Lancaster) i o-tolilbornu kiselinu (stupanj 3, Aldrich), priređen je naslovljeni spoj.

Primjer 7-Q

Sinteza 5-(L-alaninil)amino-10-fluor-7-metil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on hidroklorida

Prema postupku primjera 7-O i koristeći 2-bromo-4-fluortoluen (stupanj 1), priređen je naslovljeni spoj.

Primjer 7-R

Sinteza 5-(L-alanil)amino-7-ciklopropilmetil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on hidroklorida

Prema postupku primjera 7-I i koristeći 5-amino-7-ciklopropilmetil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d)azepin-6-on (primjer 7-L), priređen je naslovljeni spoj.

Primjer 7-S

Sinteza 5-(L-alaninil)amino-7-fenbutil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on hidroklorida

Prema postupku primjera 7-I i koristeći 5-amino-7-fenbutil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on (primjer 7-K), priređen je naslovljeni spoj.

Primjer 7-T

Sinteza 5-(L-valinil)amino-7-ciklopropilmetil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on hidroklorid

Prema postupku primjera 7-J i koristeći 5-amino-7-ciklopropilmetil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on (primjer 7-L), priređen je naslovljeni spoj.

Primjer 7-U

Sinteza 5-(L-valinil)amino-7-fenbutil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,c]azepin-6-on hidroklorida

Prema postupku primjera 7-J i koristeći 5-amino-7-fenbutil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on (primjer 7-U), priređen je naslovljeni spoj.

Primjer 7-V

Sinteza 5-(L-valinil)amino-7-heksil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on hidroklorida

Stupanj A: Prema općem postupku 7-A i koristeći 5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on (priređen kao što je opisano u Brown, et. al., Tetrahedron Letters, No. 8, 667-670,. (1971) i tamo citirane reference) i 1-bromheksan (Aldrich), priređen je 5-amino-7-heksil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on.

Stupanj B: Prema postupku primjera 7-J i koristeći 5-amino-7-heksil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on, priređen je naslovljeni spoj.

Primjer 7-W

Sinteza S-(L-valinil)amino-10-fluor-7-metil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on hidroklorida

Prema postupku primjera 7-J i koristeći 5-amino-10-fluor-7-metil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on (priređen u primjeru 7-Q), priređen je naslovljeni spoj.

Primjer 7-X

Sinteza 5-(L-valinil)amino-13-fluor-7-metil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on hidroklorida

Prema postupku primjera 7-J i koristeći 5-amino-13-fluor-7-metil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on (priređen u primjeru 7-P), priređen je naslovljeni spoj.

Primjer 7-Y

Prema postupku primjera 7-J i koristeći 6-amino-9-fluor-7-metil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on (priređen u primjeru 7-O), priređen je naslovljeni spoj.

Primjer 7-Z

Sinteza (5-amino-7-metil-1,2,3,4,5,7-heksahidro-6H-dicikloheksil[b,d]azepin-6-ona

5-amino-7-metil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on hidroklorid (primjer 7-A) otopljen je u 1:1 smjesi EtOAc/HOAc. Dodan je 5% Rh/C i smjesa je miješana na 60°C pod 60 psi vodika. Nakon 3 dana smjesa je filtrirana i filtrat je koncentriran da se dobije ulje koje je pročišćeno SCX-kationskom izmjenjivačkom kromatografijom da se dobije naslovljeni spoj.

Primjer 7-AA

Sinteza 5-(S)-amino-7-metil-5,7-dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on hidroklorida

Prema općem postupku 7-C koristeći racemički 5-amino-7-metil-5,7dihidro-6H-dibenz[b,d]azepin-6-on (1,0 ekv.) i monohidrat di-p-toluoil-D-vinske kiseline (1,0 ekv.) u metanolu, priređen je naslovljeni spoj u obliku krutine.

Produkt je sakupljen filtriranjem. Enantiomerni suvišak određen je kiralnom HPLC.

Poželjni enantiomer 1: retencijsko vrijeme 9,97 minuta.

Nepoželjni enantiomer 2: retencijsko vrijeme 8,62 minuta.

NMR podaci su sljedeći:

1H-nmr (CDCl3): ��9.39 (s, 2H), 7.75-7.42 (m, 8H), 4.80 (s, 1H), 3.30 (s, 3H).

C15H15ClN2O3 (MW = 274,75); masena spektroskopija (MH+) 239,1.

Analiza – izračunato za C15H15ClN2O3: C, 65.57; H, 5.50; N, 10.20; Nađeno: C, 65.51, H, 5.61; N, 10.01.

OPĆI POSTUPAK 8-A

N-1-metiliranje benzodiazepina

Otopina benzodiazepina (1 ekv.) u DMF (0,1 M koncentracija) na 0°C obrađena je kalijevim tert-butoksidom (1,0 ekv., 1,0 M otopina u THF). Nakon miješanja 30 minuta na 0°C, dodan je jodometan (1,3 ekv.) i nastavljeno je miješanjem 25 minuta. Smjesa je razrijeđena metilen-kloridom te isprana vodom i slanom otopinom. Organska faza je osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrirana. Sirovi produkt je pročišćen bilo razmuljivanjem s 1:1 eter/heksan ili kromatografirana pomoću HPLC koristeći etil-acetat/heksan kao eluens.

OPĆI POSTUPAK 8-B

Postupak uklanjanja Cbz

Tikvica je napunjena s Cbz-zaštićenim 3-aminobenzodiazepinom (1 ekv.). Tome je dodana HBr (34 ekv.; 30% otopina u octenoj kiselini). Unutar 20 minuta otopio se sav polazni materijal. Reakcijska smjesa je miješana 5 sati na temperaturi okoline. Dodan je eter narančastoj otopini što je izazvalo taloženje HBr·amin soli. Smjesa je dekantirana. Postupak dodavanja etera i dekantiranja ponovljen je tri puta u nastojanju da se uklone octena kiselina i benzil-bromid. Dodan je toluen i smjesa je koncentrirana u vakuumu.

Ovaj stupanj je također ponovljen. HBr-sol je razdijeljena između etil-acetata i 1 M otopine K2CO3. Vodeni sloj je povratno ekstrahiran etil-acetatom. Sjedinjeni orgasnki slojevi su isprani slanom otopinom, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrirani.

OPĆI POSTUPAK 8-C

Postupak uklanjanja Boc

Otopina Boc-zaštićenog amina (1 ekv.) u metilen-kloridu (0,15 M koncentracija) ohlađena je na 0°C i obrađena trifluoroctenom kiselinom (30 ekv.). Nakon 10 minuta na 0°C kupelj za hlađenje je uklonjena i nastavljeno je miješanjem na temperaturi okoline 20 minuta do 1 sat. Smjesa je koncentrirana u vakuumu da se ukloni suvišak trifluoroctene kiseline. Rezidue su otopljene u metilen-kloridu i isprane vodenom otopinom NaHCO3 ili 1 M otopinom K2CO3 i slanom otopinom. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentriran.

OPĆI POSTUPAK 8-D

Reakcija prijenosa azida koristeći KHMDS

Azidni derivati priređeni su postupkom koji je opisan u John W. Butcher et al., Tet. Lett., 37, 6685-6688 (1996).

OPĆI POSTUPAK 8-E

Reakcija prijenosa azida koristeći LDA

Otopini diisopropilamina (1,1 ekv.) u 1 mL suhog THF ohlađenog na -78°C dodan je dokapavanjem n-butillitij (1,6M u heksanu) (1,1 ekv.) uz održavanje temperature na -78°C. Reakcijska smjesa je miješana tijekom 30 min. na -78°C i zatim je dokapavanjem dodan laktam (0,471 mM) kao otopina u 1 mL suhog THF. Reakcijska smjesa je miješana na -78°C 30 min. i zatim je dodana prethodno ohlađena otopina trisil-azida (1,1 ekv.) u 1 mL suhog THF. Reakcijska smjesa je miješana na -78°C 20 min. i zatim je reakcija zaustavljena octenom kiselinom (4,0 ekv.). Reakcijska smjesa je zatim miješana na 40°C tijekom 2 sata. Reakcijska smjesa je stavljena u EtOAc i

isprana vodom, natrijevim bikarbonatom i slanom otopinom, te je zatim osušena iznad natrijeva sulfata, filtrirana i koncentrirana. Rezidue su pročišćene LC 2000 kromatografijom.

OPĆI POSTUPAK 8-F

Redukcija azidne skupine

Azidna skupina je reducirana u odgovarajući primarni amin koristeći postupak opisan u John W. Butcher et al., Tet. Lett., 37, 6685-6688 (1996).

OPĆI POSTUPAK 8-G

N-alkiliranje amida ili laktama

Korištenje natrijeva hidrida ili kalijeva tert-butoksida

Kaši natrijeva hidrida ili kalijeva tert-butoksida (1,1 ekv.) u 15 mL suhog DMF dodan je the odgovarajući amid (0,0042 mol) kao otopina u 10 mL DMF. Zatim je dodan alkil-jodid i dobivena je gusta kaša. Reakcijska smjesa je vremenom postajala rjeđom i kada je TLC pokazala završetak reakcije postala je homogena. Reakcijska smjesa je stavljena iznad leda i ekstrahirana u etil-acetat. Organski sloj je ispran vodom, zatim slanom otopinom. Organski sloj je zatim osušen iznad natrijeva sulfata, filtriran i koncentriran pod sniženim tlakom. Rezidue su pročišćene pomoću HPLC HPLC (LC 2000), eluiranjem s etil-acetat/heksan sustavom.

OPĆI POSTUPAK 8-H

A-alkiliranje amida ili laktama koristeći KHMDS

Odgovarajućem amidu ili laktamu ohlađenom na -78°C dodan je dokapavanjem KHMDS i reakcijska smjesa je miješana 30 min. na -78°C. Dokapavanjem je dodan alkil-jodid uz održavanje temperature na -70°C. Zatim je uklonjena kupelj za hlađenje i reakcijska smjesa je ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu i nastavljeno je miješanjem 2 sata. Reakcijska smjesa je zatim stavljena na led i ekstrahirana u etil-acetat. Organski ekstrakti su isprani vodom, zatim slanom otopinom. Organski sloj je zatim osušen iznad natrijeva sulfata, filtriran i koncentriran pod sniženim tlakom. Rezidue su pročišćene pomoću HPLC HPLC (LC 2000), eluiranjem s etil-acetat/heksan sustavom.

OPĆI POSTUPAK 8-I

N-alkiliranje amida ili laktama koristeći cezijev karbonat

Otopini amida ili laktama u DMF dodan je cezijev karbonat (1,05 ekv.) i alkil-jodid (1,1 ekv.). Smjesa je ostavljena da se miješa preko noći na sobnoj temperaturi i reakcijska smjesa je razrijeđena etil-acetatom i isprana vodom, zatim slanom otopinom. Organski sloj je zatim osušen iznad natrijeva sulfata, filtriran i koncentriran pod sniženim tlakom. Rezidue su pročišćene pomoću HPLC HPLC (LC 2000), eluiranjem s etil-acetat/heksan sustavom.

OPĆI POSTUPAK 8-J

Postupak uklanjanja BOC

N-Boc-zaštićenom spoju dodan je CH2Cl2/TFA (4:1) na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 3 sata i zatim koncentrirana. Rezidue su ekstrahirane u diklormetan i isprane vodom, zasićenim natrijevim bikarbonatom, osušene iznad Na2SO4, filtrirane i koncentrirane da se dobije slobodni amin.

OPĆI POSTUPAK 8-K

Postupak prijenosa azida

Postupak prijenosa azida je modifikacija postupka opisanog u Evans. D. A.; Britton, T. C.; Ellman, J. A.; Dorow, R. L. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 4011-4030. Otopini laktamskog supstrata (1,0 ekv.) u THF (~0,1M) pod N2 na -78 °C dodana je dokapavanjem otopina KN(TMS)2 (1,1 ekv. 0,5M otopine u toluenu, Aldrich) tijekom perioda od 2-10 minuta. Uočeno je slabo oslobađanje topline unutrašnjim termometrom, te je nastala otopina miješana 5-15 minuta, uz ponovno hlađenje na -78°C. Trisil-azid (1,1-1,5 ekv., CAS No. 36982-84-0, priređen kao što je opisano u referencama Evansove gore navedene reference) u THF (~0,5M), bilo prethodno ohlađen na -78°C ili na sobnoj temperaturi, dodan je kanulom tijekom vremena 0,5-5 minuta. Opet je uočeno slabo razvijanje topline. Dobivena otopina je miješana od 5-10 minuta, uz ponovno hlađenje na -78°C. Zatim je dodana AcOH (4,5-4,6 ekv., glacijalna). Uklonjena je kupelj za hlađenje i smjesa je ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu uz miješanje 12-16 sati. Smjesa je razrijeđena s EtOAc, u 2-5 višestrukih volumena u odnosu na početni volumen THF, te isprana razrijeđenom vodenom otopinom NaHCO3 (1-2×), 0,1-1,0 M vodena otopina HCl (0-2×), te slanom otopinom (1×). Organska faza je osušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana da se dobije sirovi produkt

OPĆI POSTUPAK 8-L

Redukcija azida u amin

Smjesa azida u apsolutnom EtOH (0,03-0,07 M) i 10% Pd/C (~1/3 prema težini azida) mućkana je u Parr-ovom uređaju pod H2 (35-45 psi) na sobnoj temperaturi tijekom 3-6 sati. Katalizator je uklonjen filtriranjem kroz čep Celita, ispiranjem s apsolutnim EtOH, te je filtrat koncentriran da se dobije sirovi aminski produkt.

OPĆI POSTUPAK 8-M

Alkiliranje amida koristeći cezijev karbonat

Ovaj postupak je modifikacija postupka opisanog u Claremon. D. A.; et al. PCT Application: WO 96-US8400 960603. Smjesi 2,4-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepina (CAS No. 49799-48-6) u DMF (1,0 ekv., 0,7 M) pod N2 na sobnoj temperaturi dodan je Cs2CO3 (2,2 ekv.) i odgovarajući alkil-halogenid (2,2 ekv.). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 5,5-16 sati. Smjesa je razdijeljena između EtOAc i zasićene vodene otopine NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrahiran s EtOAc (1-2×) i sjedinjeni EtOAc ekstrakti su osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrirani da se dobije sirovi produkt.

OPĆI POSTUPAK 8-N

Postupak uklanjanja BOC

Struja bezvodnog plinovitog HCl propuštena je uz miješanje kroz otopinu N-t-Boc-zaštićenoe aminokiseline u 1,4-dioksanu (0,03-0,09 M), ohlađenu na ~10°C pod N2, tijekom 10-15 minuta. Otopina je začepljena, kupelj za hlađenje je uklonjena i otopina je ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu, uz miješanje, tijekom 2-8 sati, praćenjem pomoću TLC potrošnje polazne tvari. Otopina je koncentrirana (i u nekim slučajevima otopljena u CH2Cl2 te ponovo koncentrirana i stavljena u vakuumsku peć na 60-70°C da se ukloni većina zaostalog dioksana) i korištena bez daljnjeg pročišćavanja.

Primjer 8-A

Sinteza 3-amino-1,3-dihidro-5-(1-piperidinil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona

Stupanj A - Priređivanje 1,2-dihidro-3H-1-metil-5-(1-piperidinil)-1,4-benzodiazepin-2-ona

Otopini fosfor-pentaklorida (1,1 ekv.) u metilen-kloridu dodana je dokapavanjem otopina 1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-diona (Showell, G. A.; Bourrain, S.; Neduvelil, J. G.; Fletcher, S. R.: Baker, R.; Watt, A. P.; Fletcher. A. E.; Freedman. S. B.; Kemp. J. A.; Marshall, G. R.; Patel, S.: Smith, A. J.; Matassa. V. G. J. Med. Chem. 1994, 37, 719.) u metilen-kloridu. Dobivena žuto-narančasta otopina miješana je na temperaturi okoline tijekom 2,5 sati; otapalo je uklonjeno u vakuumu. Narančaste rezidue su ponovo otopljene u metilen-kloridu, ohlađenom na 0°C, te obrađene otopinom piperidina (2 ekv.) i trietilamina (2 ekv.) u metilen-kloridu. Kupelj za hlađenje je uklonjena i reakcijska smjesa je miješana 18 sati. Reakcijska smjesa je isprana zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (povratno ekstrahirana metilen-kloridom) i slanom otopinom. Organska faza je osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrirana. Rezidue su pročišćene pomoću HPLC eluiranjem s gradijentom od 4 do 10% metanol/metilen-klorid što je dalo naslovljeni intermedijer u obliku žute krutine s talištem 103-105°C.

C15H19N3O (MW 257,37); masena spektroskopija 257.

Analiza – izračunato za C15H19N3O; C, 70.01; H, 7.44; N, 16.33. Nađeno: C, 69.94; H, 7.58: N, 16.23.

Stupanj B - Priređivanje 1,2-dihidro-3H-1-metil-3-oksimido-5-(1-piperidinil)-1,4-benzodiazepin-2-ona

Kalijev tert-butoksid (2,5 ekv.) dodan je u dva obroka -20°C otopini 1,2-dihidro-3H-1-metil-5-(1-piperidinil)-1,4-benzodiazepin-2-ona (1 ekv.) u toluenu. Nakon miješanja na - 20°C tijekom 20 min, dodan je izoamilni nitrit (1,1 ekv., Aldrich) u crvenu reakcijsku smjesu. Reakcijska smjesa je miješana na -20 °C tijekom 5 sati u kojem vremenu je sukladno TLC završena reakcija. Uklonjena je kupelj za hlađenje i reakcija je zausatvljena s 0,5 M otopinom limunske kiseline. Nakon miješanja 10 minuta, dodan je dietil-eter. Suspenzija je miješana na temperaturi okoline preko noći i zatim je filtrirana uz ispiranje eterom. Dobivena krutina “krem”-boje imala ja talište 197-200°C.

1H-NMR podaci za E/Z izomere su sljedeći:

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): ��7.64 (1H. bs), 7.48 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.35-7.20 (6H. m). 6.75 (1H, bs), 3.8-3.2 (8H, m). 3.46 (3H, s), 3.42 (3H. s). 1.90-1,40 (12H. m).

C15H18N4O2 (MW = 286,37); masena spektroskopija 286.

Stupanj C - Priređivanje 1,2-dihidro-3H-1-metil-3-[O-(etilaminokarbonil)oksimido]-5-(1-piperidinil)- 1,4-benzodiazepin-2-ona

Smjesa 1,2-dihidro-3H-1-metil-3-oksimido-5-(1-piperidinil)-1,4-benzodiazepin-2-ona (1 ekv.) u THF obrađena je etil isocijanatom (1,7 ekv.) i trietilaminom (0,6 ekv.). Smjesa je grijana na 64°C 4 sata. Smjesa je koncentrirana i rezidue su pročišćene pomoću HPLC eluiranjem s 5% metanol/metilen-klorid.

1H-NMR podaci za E/Z izomere su sljedeći:

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): ��7.50 (2H. dd, J = 8.4, 1.5 Hz), 7.35-7.22 (6H, m), 6.42 (1H, bt), 6.20 (1H, bt), 3.7-3.4 (8H, m), 3.46 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.25 (4H, m), 1.9-1,4 (12H, m), 1.12 (3H, t, J = 6.3 Hz), 1.10 (3H, t, J = 6.3 Hz).

C18H23N5O3 (MW = 357,46); masena spektroskopija 357.

Stupanj D - Priređivanje 3-amino-1,3-dihidro-2H-1-metil-5-(1-piperidinil)-1,4-benzodiazepin-2-ona

1,2-dihidro-3H-1-metil-3-[O-(etilaminokarbonil)oksimido]-5-(1-piperidinil)-1,4-benzodiazepin-2-on (1 ekv.) je hidrogeniran u metanolu na 5% paladij na ugljiku (0,15 ekv.) na 43 psi tijekom 3,25 sati. Reakcijska smjesa je filtrirana kroz Celite i koncentrirana u vakuumu. Rezidue su sakupljene metilen-kloridom i filtrirane drugi put kroz Celite. Filtrat je koncentriran i dobivena pjena je odmah korištena.

Primjer 8-B

Sinteza 3-(L-alaninil)-amino-2,3-dihidro-1-metil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona

Stupanj A - Priređivanje (S)-3-amino-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, (1S)-7,7-dimetil-2-oksobiciklo[2.2.1]heptan-1-metansulfonata

Naslovljeni spoj priređen je sukladno Reider, P. J.; Davis, P.; Hughes, D. L.; Grabowski, E. J. J. J. Org. Chem. 1987, 52, 955 koristeći 3-amino-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (Bock M. G.; DiPardo, R. M.; Evans. B. E.; Rittle, K. E.; Veber, D. F.: Freidinger, R. M.; Hirshfield, J.; Springer, J. P. J. Org. Chem. 1987, 52, 3232.) kao polaznu tvar.

Stupanj B - Priređivanje 3-[N'-(tert-butilkarbamat)-L-alaninil]amino-2,3-dihidro-1-metil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona

(S)-3-amino-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, (1S)-7,7-dimetil-2-oksobiciklo[2.2.1]heptan-1-metansulfonat oslobođen je razdijeljenjem između metilen-klorida i 1M otopine kalijeva karbonata. Slobodni amin je zatim vezan s N-Boc-alaninom prema općem postupku III-D.

C24H28N4O4 (MW = 436,56); masena spektroskopija 436.

Analiza - izračunato za C24H28N4O4: C, 66.03; H, 6.47; N, 12.84. Nađeno: C, 65.79; H, 6.68; N, 12.80.

Stupanj C - Priređivanje 3-(L-alaninil)-amino-2,3-dihidro-1-metil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona

Prema općem postupku 8-C koristeći 3-[N'-(tert-butilkarbamat)-L-alaninil]-amino-2,3-dihidro-1-metil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2-on, priređen je naslovljeni spoj u obliku bijele pjene.

Analiza - izračunato za C19H19N4O2: C, 69.21; H, 6.64; N, 15.37. Nađeno: C, 70.11; H, 6.85; N, 15.01.

Primjer 8-C

Sinteza 3-(L-Alaninil)-amino-7-klor-2,3-dihidro-1-metil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona

Stupanj A - Priređivanje 3-(benziloksikarbonil)-amino-7-klor-2,3-dihidro-1-metil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona

Otopina 3-(benziloksikarbonil)-amino-7-klor-2,3-dihidro-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona (1 ekv., Neosystem) u DMF ohlađena je na 0°C i obrađena kalijevim tert-butoksidom (1 ekv., 1,0 M otopina u THF). Nastala žuta otopina je miješana na 0°C tijekom 30 minuta i zatim je reakcija zaustavljena metil-jodidom (1,3 ekv.). Nakon miješanja daljnjih 25 minuta reakcijska smjesa je razrijeđena metilen-kloridom i isprana vodom i slanom otopinom. Organska faza je osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrirana. Rezidue su pročišćene HPLC kromatografijom s gradijentom 20→30% etil-acetat/heksan.

C24H20ClN3O3 (MW = 433,92); masena spektroskopija 433.

Analiza - izračunato za C24H20ClN3O3: C, 66.44; H, 4.65; N, 9.68. Nađeno: C, 66.16; H, 4.50; N, 9.46.

Stupanj B - Priređivanje 3-amino-7-klor-13-dihidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

Prema općem postupku 8-B koristeći 3-(benziloksikarbonil)-amino-7-klor-2,3-dihidro-1-metil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2-on, naslovljeni intermedijer priređen je u obliku bijele pjene koja je neposredno korištena u stupnju C.

Stupanj C - Priređivanje 3-[N'-tert-butilkarbamat)-L-alaninil]amino-7-klor-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4benzodiazepin-2-ona

Prema općem postupku III-D koristeći N-Boc-L-alanin i 3-amino-7-klor-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, naslovljeni intermedijer priređen je u obliku bijele pjene.

C24H28ClN4O4 (MW = 471,18); masena spektroskopija 471.

Analiza - izračunato za C24H28ClN4O4: C, 61.21; H, 5.78; N, 11.90. Nađeno: C, 61.24; H, 5.59; N, 11.67.

Stupanj D - Priređivanje 3-(L-alaninil)amino-7-klor-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazenin-2-ona

Prema općem postupku 8-C koristeći 3-[N'-tert-butilkarbamat)-L-alaninil]-amino-7-klor-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, naslovljeni intermedijer priređen je u obliku bijele pjene. Sirova tvar je neposredno korištena.

Primjer 8-D

Sinteza 3-(L-alaninil)amino-7-bromo-2,3-dihidro-1-metil-5-(2-fluorfenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona

Stupanj A - Priređivanje 3-(benziloksikarbonil)-amino-7-bromo-2,3-dihidro-1-metil-5-(2-fluorfenil)- 1H-1,4-benzodiazepin-2-ona

Prema općem postupku 8-A koristeći 3-(benziloksikarbonil)-amino-7-bromo-2,3-dihidro-5-(2-fluorfenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Neosystem) naslovljeni intermedijer je priređen u obliku bijele pjene.

C24H19BrFN3O3 (MW = 496,36); masena spektroskopija 497.

Analiza - izračunato za C24H19BrFN3O3: C, 58.08; H, 3.86; N, 8.47. Nađeno: C, 57.90; H, 4.15; N, 8.20.

Stupanj B - Priređivanje 3-amino-7-bromo-1,3-dihidro-1-metil-5-(2-fluorfenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona

Prema općem postupku 8-B koristeći 3-(benziloksikarbonil)-amino-7-bromo-2,3-dihidro-1-metil-5-(2-fluorfenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-on, naslovljeni intermedijer je priređen u obliku bijele pjene koja je korištena neposredno u stupnju C.

Stupanj C - Priređivanje 3-[N'-(tert-butilkarbamat)-L-alaninil] amino-7-bromo-1,3-dihidro-1-metil-5-(2-fluorfenil), 2H-1,4-benzodiazepin-2-ona

Prema općem postupku III-D koristeći N-Boc-L-alanin (Novo) i 3-amino-7-bromo-1,3-dihidro-1-metil-5-(2-fluorfenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, naslovljeni intermedijer je priređen u obliku bijele pjene.

C24H26BrFN4O4 (MW = 533,12); masena spektroskopija 533,2.

Analiza - izračunato za C24H26BrFN4O4: C, 54.04; H, 4.91; N, 10.50. Nađeno: C, 53.75; H, 4.92; N, 10.41.

Stupanj D - Priređivanje 3-(L-alaninil)-amino-7-bromo-1,3-dihidro-1-metil-5-(2-fluorfenil)-2 H-1,4-benzodiazepin-2-ona

Prema općem postupku 8-C koristeći 3-[N'-(tert-butilkarbamat)-L-alaninil]-amino-7-bromo-1,3-dihidro-1-metil-5-(2-fluorfenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, naslovljeni intermedijer je priređen u obliku bijele pjene. Sirova tvar je neposredno korištena.

Primjer 8-E

Sinteza 3-(N'-metil-L-alaninil)-amino-2,3-dihidro-1-metil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona

Stupanj A - Priređivanje 3-(N'-tert-butilkarbamat)-N'-metil-L-alaninil]-amino-2,3-dihidro-1-metil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona

Prema općem postupku III-D i koristeći (S)-3-amino-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (primjer 8-B) i N-tert-Boc-N-metil-alanin (Sigma), naslovljeni intermedijer priređen je u obliku bijele krutine.

C25H30N4O4 (MW = 450,2); masena spektroskopija (M+1) 451,2.

Analiza - izračunato za C25H30N4O4: C, 66.65; H, 6.71; N, 12.44. Nađeno: C, 66.66; H, 6.89; N, 12.21.

Stupanj A - Priređivanje 3-(N'-metil-L-alaninil)-amino-2,3-dihidro-1-metil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona

Prema općem postupku 8-C i koristeći 3-[N'-(tert-butilkarbamat)-N'-metil-L-alaninil]-amino-2,3-dihidro-1-metil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2-on, naslovljeni intermedijer je priređen u obliku bijele pjene.

C20H22N4O2 (MW =350,46); masena spektroskopija (M+1) 351,4.

Analiza - izračunato za C20H22N4O2: C, 68.35; H, 6.33; N, 13.99. Found, C, 68.36; H, 6.20; N, 15.79.

Primjer 8-F

Sinteza 3-(L-alaninil)-amino-7-klor-2,3-dihidro-1-metil-5-(2-klorfenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona

Stupanj A - Priređivanje 3-(benziloksikarbonil)-amino-7-klor-2,3-dihidro-1-metil-5-(2-klorfenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona

Prema općem postupku 8-A koristeći 3-(benziloksikarbonil)-amino-7-klor-2,3-dihidro-5-(2-klorfenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Neosystem), naslovljeni intermedijer je priređen u obliku bijele krutine s talištem 232-233°C.

C24H19Cl2N3O3 (MW = 468,36); masena spektroskopija 468.

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): � = 7.67 (1H, m), 7.52 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.42-7.26 (9H, m), 7.07 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.14 (2H, ABq, J = 19.6 Hz), 3.47 (3H, s).

13C NMR (75 MHz, CDCl3): � = 166.66, 163.65, 155.72, 140.32, 136.99 , 136.0, 132.87, 131.99, 131.47, 131.40, 131.38, 131.16, 130.54, 130.06, 128.45, 128.08, 128.03, 127.72, 127.22, 123.28, 122.01, 68.95, 67.02, 35.32.

Stupanj B - Priređivanje 3-amino-7-klor-1,3-dihidro-1-metil-5-(2-klorfenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona

Prema općem postupku 8-B koristeći 3-(benziloksikarbonil)-amino-7-klor-2,3-dihidro-1-metil-5-(2-klorfenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-on, naslovljeni intermedijer je priređen u obliku bijele pjene koja je korištena neposredno u stupnju C.

Stupanj C - Priređivanje 3-[N'-(tert-butilkarbamat)-L-alaninil]-amino-7-klor-1,3-dihidro-1-metil-5-(2-klorfenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

Prema općem postupku III-D koristeći N-Boc-L-alanin i 3-amino-7-klor-1,3-dihidro-1-metil-5-(2-klorfenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, naslovljeni intermedijer je priređen u obliku bijele pjene.

C24H26Cl2N4O4 (MW = 505,44); masena spektroskopija 505,2.

Stupanj D - Priređivanje 3-(L-alaninil)-amino-7-klor-1,3-dihidro-1-metil-5-(2-klorfenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona

Prema općem postupku 8-C koristeći 3-(N'-(tert-butilkarbamat)-L-alaninil]-amino-7-klor-1,3-dihidro-1-metil-5-(2-klorfenil)-2 H-1,4-benzodiazepin-2-on, naslovljeni intermedijer je priređen u obliku bijele pjene. Sirova tvar je neposredno korištena.

Primjer 8-G

Sinteza 3-(L-alaninil)amino-5-cikloheksil-2,3-dihidro-1-metil-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona

Stupanj A - Priređivanje 3-(benziloksikarbonil)-amino-5-cikloheksil-2,3-dihidro-1-metil-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona

Prema općem postupku 8-A koristeći 3-(benziloksikarbonil)-amino-5-cikloheksil-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Neosystem), naslovljeni intermedijer je priređen u obliku bijele krutine s talištem 205-206°C.

C24H27N3O3 (MW = 405,54); masena spektroskopija 405.

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): � = 7.54 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.36-7.26 (7H, m), 6.54 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.09 (2H, ABq, J = 17.1 Hz), 3.39 (3H, s), 2.77 (1H, m), 2.01 (1H, bd, J = 13.6 Hz), 1.85 (1H, bd, J = 12.4 Hz), 1.68-1,49 (4H, m), 1.34-1.02 (4H, m).

Stupanj B - Priređivanje 3-amino-5-cikloheksil-1,3-dihidro-1-metil-2 H-1,4-benzodiazepin-2-ona

Prema općem postupku 8-B koristeći 3-(benziloksikarbonil)-amino-5-cikloheksil-2,3-dihidro-1-metil-1H-1,4-benzodiazepin-2-on, naslovljeni intermedijer je priređen u obliku bijele pjene koja je korištena neporedno u stupnju C.

C16H21N3O (MW+H = 272,1763); masena spektroskopija 272,1766

Stupanj C - Priređivanje 3-(N'-(tert-butilkarbamat)-L-alaninil]amino-5-cikloheksil-1,3-dihidro-1-metil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona

Prema općem postupku III-D koristeći N-Boc-L-alanin i 3-amino5-cikloheksil-1,3-dihidro-1-metil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, naslovljeni intermedijer je priređen u obliku bijele pjene.

C24H34N4O4 (MW = 442,62); masena spektroskopija (M+H) 443,2.

Stupanj D - Priređivanje 3-(L-alaninil]amino-3-cikloheksil-1,3-dihidro-1-metil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona

Prema općem postupku 8-C koristeći 3-(N'-(tert-butilkarbamat)-L-alaninil)-amino-5-cikloheksil-1,3-dihidro-1-metil-2 H-1,4-benzodiazepin-2-on,

naslovljeni intermedijer je priređen u obliku bijele pjene. Sirova tvar je neposredno korištena.

C19H26N4O2 (M+H = 343,2136); masena spektroskopija - nađeno 343,2139.

Primjer 8-H

Sinteza 3-(L-alaninil)amino-2,3-dihidro-1-metil-7-nitro-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona

Stupanj A - Priređivanje 2-[N-(a-isopropiltio)-N'(benziloksikarbonil)-glicinil]-amino-5-nitrobenzofenona

Otopina �-(isopropiltio)-N-(benziloksikarbonil)glicina (1 ekv., proređen prema Zoller, V.; Ben-Ishai, D. Tetrahedron 1975, 31, 863.) u suhom THF ohlađena je na 0°C i obrađena oksalil-kloridom (1 ekv.) i 3 kapi DMF. Nakon miješanja 15 minuta na 0°C, kupelj za hlađenje je uklonjena i nastavljeno je miješanjem na temperaturi okoline 40 minuta. Otopina je ponovo ohlađena na 0°C. Kanulom je dodana otopina 2-amino-5-nitrobenzofenona (0,9 ekv.; Acros) i 4-metilmorfolina (2,0 ekv.) u suhom THF kiselinskom kloridu. Kupelj za hlađenje je uklonjena i reakcijska smjesa je miješana na temperaturi okoline 5 sati. Reakcijska smjesa je razrijeđena metilen-kloridom i isprana 0,5 M otopinom limunske kiseline, zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 i slanom otopinom. Organska faza je osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrirana. Rezidue su pročišćene preparativnom LC2000 kromatografijom eluiranjem s gradijentom 15→20% etil-acetat/heksan da se dobije prljavobijela pjena.

C26H25N3O6S (MW = 507,61); masena spektroskopija - nađeno 507,9.

Analiza - izračunato za C26H25N3O6S: C, 61.53; H, 4.96; N, 8.28. Nađeno: C, 61.70; H, 4.99; N. 8.22.

Stupanj B - Priređivanje 2-[N-(�-amino)-N'-(benziloksikarbonil)glicinil]-amino-5-nitrobenzofenona

Plinoviti amonijak je propuštan kroz otopinu 2-(N-(�-isopropiltio)-N'-(benziloksikarbonil)-glicinil)-amino-5-nitrobenzofenona (1ekv.) u THF na 0°C. Nakon 35 minuta dodan je živin(II)-klorid (1,1 ekv.). Ledena kupelj je uklonjena i nastavljeno je propuštanjem amonijaka kroz suspenziju 4 sata. Uređaj za propuštanje mjehurića je uklonjen i nastavljeno je miješanjem reakcijske smjese 16 sati. Smjesa je filtrirana kroz Celite ispiranjem s THF. Filtrat je koncentriran u vakuumu. Sirova krutina korištena je u stupnju C bez daljnjeg pročišćavanja.

Stupanj C - Priređivanje 3-(benziloksikarbonil)-amino-2,3-dihidro-7-nitro-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona

2-[N-(a-Amino)-N'-(benziloksikarbonil)-glicinil)-amino-5-nitrobenzofenon (1 ekv.) obrađen je glacijalnom octenom kiselinom i amonijevim acetatom (4,7 ekv.). Suspenzija je miješana na temperaturi okoline 21 sat. Nakon koncentriranja reakcijske smjese u vakuumu, rezidue su razdijeljene između etil-acetata i 1N otopine NaOH. Vodeni sloj je povratno ekstrahiran etil-acetatom. Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanom otopinom, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrirani. Rezidue su pročišćene “flash” kromatografijom eluiranjem s gradijentom 2→3% isopropilni alkohol/metilen-klorid.

C23H18N4O5 (MW = 430,45); masena spektroskopija - nađeno (M+H) 431,2.

Analiza - izračunato za C23H18N4O5: C, 64.18; H, 4.22; N, 13.02. Nađeno: C, 64.39; H, 4.30; N, 13.07.

Stupanj D - Priređivanje 3-(benziloksikarbonil)-amino-2,3-dihidro-1-metil-7-nitro-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona

Prema općem postupku 8-A i koristeći 3-(benziloksikarbonil)-amino-2,3-dihidro-7-nitro-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2-on, naslovljeni intermedijer je priređen u obliku žute pjene.

C24H20N4O5 (MW = 444,48); masena spektroskopija - nađeno (M+H) 445,2.

Analiza - izračunato za C24H20N4O5: C, 64.86; H, 4.54; N, 12.60. Nađeno: C, 65.07; H, 4.55; N, 12.46.

Stupanj E - Priređivanje 3-amino-1,3-dihidro-1-metil-7-nitro-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona

Prema općem postupku 8-B i koristeći 3-(benziloksikarbonil)amino-2,3-dihidro-1-metil-7-nitro-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2-on, naslovljeni intermedijer je priređen u obliku žute pjene koja je korištena neposredno u stupnju F.

Stupanj F - Priređivanje 3-[N'-(tert-butilkarbamat)-L-alaninil]amino-2,3-dihidro-1-metil-7-nitro-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona

Prema općem postupku III-D koristeći N-Boc-L-alanin i 3-amino-1,3-dihidro-1-metil-7-nitro-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, naslovljeni intermedijer je priređen u obliku žute krutine.

C24H27N5O6 (MW = 481,56); masena spektroskopija - nađeno (M+H) 482,3.

Analiza - izračunato za C24H27N5O6: C, 59.88; H, 5.61; N, 14.55. Nađeno: C, 60.22; H, 5.75; N, 13.91.

Stupanj G - Priređivanje 3-(L-alaninil)-amino-2,3-dihidro-1-metil-7-nitro-5-fenil-1H- 1,4-benzodiazepin-2-ona

Prema općem postupku 8-C koristeći 3-[N'-(tert-butilkarbamat)-Lalaninil]-amino-2,3-dihidro-1-metil-7-nitro-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2-on, naslovljeni intermedijer je priređen u obliku žute pjene. Sirova tvar je neposredno korištena.

Primjer 8-I

Sinteza 3-(L-alaninil)amino-2,3-dihidro-1-metil-5-(2-fluorfenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona

Stupanj A - Priređivanje 3-amino-1,3-dihidro-1-metil-5-(2-fluorfenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona

Tikvica je napunjena s 3-(benziloksikarbonil)-amino-7-bromo-2,3-dihidro-1-metil-5-(2-fluorfenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (1 ekv.; primjer 8-D, stupanj A) i 10% paladijem na ugljiku. Dodan je metanol, te je tikvica smještena pod bocu s vodikom. Reakcijska smjesa je miješana 21 sat. Smjesa je filtrirana kroz Celite ispiranjem s metanolom. Filtrat je koncentriran do bijele krutine.

C16H14FN3O (MW = 283,33); masena spektroskopija - nađeno (M+H) 248,1.

Stupanj B - Priređivanje 3-(N'-(tert-butilkarbamat)-L-alaninil]amino-1,3-dihidro-1-metil-5-(2-fluorfenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona

Prema općem postupku III-D koristeći N-Boc-L-alanin i 3-amino-1,3-dihidro-1-metil-5-(2-fluorfenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, naslovljeni intermedijer je priređen u obliku bijele krutine.

C24H27FN4O4 (MW = 454,50); masena spektroskopija - nađeno (M+H) 455,4.

Analiza - izračunato za C24H27FN4O4: C, 63.44; H, 5.95; N, 12.33. Nađeno: C, 63.64; H, 6.08; N, 12.16.

Stupanj C - Priređivanje 3-(L-alaninil)-amino-7-bromo-1,3-dihidro-1-metil-5-(2-fluorfenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona

Prema općem postupku 8-C koristeći 3-[N'-(tert-butilkarbamat)-L-alaninil]-amino-1,3-dihidro-1-metil-5-(2-fluorfenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, naslovljeni intermedijer je priređen u obliku bijele pjene. Sirova tvar je neposredno korištena.

Primjer 8-J

Sinteza 3-(L-alaninil)-amino-2,3-dihidro-1-metil-5-(3-fluorofenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona

Stupanj A - Priređivanje 2-amino-3'-fluorbenzofenona

Otopina 3-bromofluorbenzena (1 ekv.) u THF ohlađena je na -78°C pod dušikom i obrađena s tert-butillitijem (2,05 ekv., 1,6 M otopina u pentanu) brzinom 40 ml/h. Unutrašnja temperatura nije porasla iznad 74°C. Narančasta otopina je miješana na -78°C tijekom 30 minuta prije dodatka antranilnitrila (0,6 ekv.) u obliku otopine u THF. Reakcijska smjesa je zagrijana na 0°C i miješana je 2 sata. 3N otopina HCl dodana je smjesi i nastavljeno je miješanjem 30 minuta. Reakcijska smjesa je razrijeđena etil-acetatom i slojevi su odijeljeni. Vodeni sloj je povratno ekstrahiran tri puta etil-acetatom. Sjedinjeni ekstrakti su isprani slanom otopinom, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrirani. Rezidue su pročišćene pomoću HPLC eluiranjem sa 93:7 heksan/etil-acetat.

C13H10FNO (MW = 215,24); masena spektroskopija - nađeno (M+H) 216,3.

1H-NMR (300 MHz, CDCl3) � = 7.44-7.19 (6H, m), 6.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 0.94, 7.9 Hz), 6.10 (2H, bs).

Stupanj B - Priređivanje 2-[N-(α-isopropiltio)-N'(benziloksikarbonil)-glicinil]-amino-3'fluorbenzofenona

Otopina �-(isopropiltio)-N-(benziloksikarbonil)glicina (1 ekv.; priređen prema Zoller, V.; Ben-Ishai, D. Tetrahedron 1975, 31, 863.) u suhom THF ohlađena je na 0°C i obrađena oksalil-kloridom (1 ekv.) i 3 kapi DMF. Nakon miješanja 15 minuta na 0°C, uklonjena je kupelj za hlađenje i nastavljeno je miješanjem na temperaturi okoline 40 minuta. Otopina je ponovno ohlađena na 0°C. Kanulom je dodana otopina 2-amino-3'-fluorbenzofenona (0,9 ekv.) i 4-metilmorfolina (2,0 ekv.) u suhom THF kiselinskom kloridu. Uklonjena je kupelj za hlađenje i reakcijska smjesa je miješana na temperaturi okoline 5 sati. Reakcijska smjesa je razrijeđena metilen-kloridom i isprana s 0,5 M otopinom limunske kiseline, zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 i slanom otopinom. Organska faza je osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrirana. Rezidue su pročišćene preparativnom LC2000 kromatografijom eluiranjem s gradijentom 13→20% etil-acetat/heksan što daje prljavobijelu pjenu.

C26H25N2O2S (MW = 480,60); masena spektroskopija - nađeno (M+NH4+) 498,3

1H NMR (300 MHz, CDCl3) � = 11.39 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.63-7.55 (2H, m), 7.48-7.27 (9H, m), 7.14 (1H, dt, J = 1.2, 8.4 Hz), 5.94 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.58 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.17 (2H, ABq, J = 14.7 Hz), 3.25 (1H, sep, J = 6.6 Hz), 1.44 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.6 Hz).

Stupanj C - Priređivanje 2-[N-(α-amino)-N'-(benziloksikarbonil)glicinil]-amino-3'-fluorbenzofenona

Plinoviti amonijak je propušten kroz otopinu 2-[N-(�-isopropiltio)-N'(benziloksikarbonil)-glicinil)-amino-3'-fluorbenzofenona (1 ekv.) u THF na 0°C. Nakon 35 minuta dodan je živin(II) klorid (1,1 ekv.). Ledena kupelj je uklonjena i nastavljeno je propuštanjem amonijaka kroz suspenziju 4 sata. Uređaj za propuštanje mjehurića je uklonjen i nastavljeno je miješanjem reakcijske smjese 16 sati. Smjesa je filtrirana kroz Celite ispiranjem s THF. Filtrat je koncentriran u vakuumu. Sirova krutina korištena je u stupnju D bez daljnjeg pročišćavanja.

Stupanj D - Priređivanje 3-(benziloksikarbonil)-amino-2,3-dihidro-5-(3-fluorfenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona

2-[N-(�-amino)-N'-(benziloksikarbonil)-glicinil]-amino-3'-fluorbenzofenon (1 ekv.) obrađen je glacijalnom octenom kiselinom i amonijevim acetatom (4,7 ekv.). Suspenzija je miješana na temperaturi okoline 21 sat. Nakon koncentriranja u vakuumu, rezidue su razdijeljene između etil-acetata i 1N NaOH. Vodeni sloj je povratno ekstrahiran etil-acetatom. Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanom otopinom, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrirani. Rezidue su pročišćene “flash” kromatografijom eluiranjem s gradijentom 2→3% izopropilni alkohol/metilen-klorid.

C23H18FN3O3 (MW = 403,44); masena spektroskopija - nađeno (M+H) 404,4.

Analiza - izračunato za C23H18FN3O3·0,5H2O: C, 66.98; H, 4.64; N, 10.18. Nađeno: C, 67.20; H, 4.64; N, 9.77.

Stupanj E - Priređivanje 3-(benziloksikarbonil)-amino-2,3-dihidro-1-metil-5-(3-fluorfenil)- 1H- 1,4-benzodiazepin-2-ona

Prema općem postupku 8-A i koristeći 3-(benziloksikarbonil)-amino-2,3-dihidro-3-(3-fluorfenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-on, naslovljeni intermedijer je priređen u obliku žute pjene.

C24H20FN3O3 (MW = 417,47); masena spektroskopija - nađeno (M+H) 418,3.

Analiza - izračunato za C24H20FN3O3: C, 69.06: H, 4.83; N, 10.07. Nađeno: C, 69.33; H, 4.95: N, 9.82.

Stupanj F - Priređivanje 3-amino-1,3-dihidro-1-metil-5-(3-fluorfenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona

Prema općem postupku 8-B i koristeći 3-(benziloksikarbonil)-amino-2,3-dihidro-1-metil-5-(3-fluorfenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-on, naslovljeni intermedijer je priređen u obliku žute pjene koja je neposredno korištena u stupnju G.

Stupanj G - Priređivanje 3-[N'-(tert-butilkarbamat)-L-alaninil] ammo-2,3-dihidro-1-metil-5-(3-fluorfenil)-1H-1,4 benzodiazepin-2-ona

Prema općem postupku III-D koristeći N-Boc-L-alanin i 3-amino-1,3-dihidro-1-metil-5-(3-fluorfenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, naslovljeni intermedijer je priređen u obliku žute krutine.

C24H27FN4O4 (MW = 454,50); masena spektroskopija - nađeno (M+H) 433,3.

Analiza - izračunato C24H27FN4O4: C, 63.42; H, 5.99; N, 12.33. Nađeno: C, 63.34; H, 6.01; N, 12.08.

Stupanj H - Priređivanje 3-(L-alaninil)-amino-2,3-dihidro-1-metil-5-(3-fluorfenil)-1H-1,4-benzodiazenin-2-ona

Prema općem postupku 8-C koristeći 3-[N'-(tert-butilkarbamat)-L-alaninil]-amino-2,3-dihidro-1-metil-5-(3-fluorfenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-on, naslovljeni intermedijer je priređen u obliku žute pjene. Sirova tvar je neposredno korištena.

Primjer 8-K

Sinteza 3-(L-alaninil)amino-2,3-dihidro-1-metil-5-(4-fluorfenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona

Stupanj A - Priređivanje 2-amino-4'-fluorbenzofenona

Otopina 4-bromofluorbenzene (1 ekv.) u THF ohlađena je na -78°C pod dušikom i obrađena tert-butillitijem (2,05 ekv., 1,6 M otopina u pentanu) brzinom 40 ml/h. Unutrašnja temperatura nije prelazila iznad 74°C. Narančasta otopina miješana je na -78°C tijekom 30 minuta prije dodatka antranilnitrila (0,6 ekv.) u obliku otopine u THF. Reakcijska smjesa je zagrijana na 0°C i miješana je 2 sata. 3N otopina HCl dodana je smjesi i nastavljeno je miješanjem 30 minuta. Reakcijska smjesa je razrijeđena etil-acetatom i odijeljeni su slojevi. Vodeni sloj je povratno ekstrahiran tri puta etil-acetatom. Sjedinjeni ekstrakti su isprani slanom otopinom, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrirani. Rezidue su pročišćene pomoću HPLC eluiranjem s 93:7 heksan/etil-acetat.

C13H10FNO (MW = 215,24); masena spektroskopija - nađeno (M+H) 216,3.

Analiza - izračunato za C13H10FNO: C, 72.55; H, 4.68; N, 6.51. Nađeno: C, 72.80; H, 4.51; N, 6.74.

Stupanj B - Priređivanje 2-[N-(α-isopropiltio)-N' (benziloksikarbonil)-glicinil]-amino-4'fluorbenzofenona

Otopina �-(isopropiltio)-N-(benziloksikarbonil)glicina (1 ekv.; priređen prema Zoller, V.; Ben-Ishai, D. Tetrahedron 1975, 31, 863.) u suhom THF ohlađena je na 0°C i obrađena oksalil-kloridom (1 ekv.) i 3 kapi DMF. Nakon miješanja 15 minuta na 0°C, uklonjena je kupelj za hlađenje i nastavljeno je miješanjem na temperaturi okoline 40 minuta.

Otopina je ponovo ohlađena na 0°C. Kanulom je dodana otopina 2-amino-4'-fluorbenzofenona (0,9 ekv.) i 4-metilmorfolina (2,0 ekv.) u suhom THF kiselinskom kloridu. Uklonjena je kupelj za hlađenje i reakcijska smjesa je miješana na temperaturi okoline 5 sati. Reakcijska smjesa je razrijeđena metilen-kloridom i isprana 0,5 M otopinom limunske kiseline, zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 i slanom otopinom. Organska faza je osušena iznad Na2SO4, filtrirana i koncentrirana. rezidue su pročišćene preparativnom LC2000 kromatografijom eluiranjem s gradijentom 15→20% etil-acetat/heksan što daje prljavobijelu pjenu.

C26H25N2O4S (MW = 480,60); masena spektroskopija - nađeno (M+NH4+) 498,2.

1H-NMR (300 MHz, CDCl3) � = 11.28 (1H, s), 8.56 (1H. d, J = 8.4 Hz), 7.78-7.73 (2H, m), 7.61-7.53 (2H, m), 7.36-7.32 (5H, m), 7.20-7.14 (3H, m), 5.98 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.16 (2H, ABq, J = 14.7 Hz), 3.25 (1H, sep, J = 6.0 Hz), 1.43 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.27 (3H, d, J = 6.6 Hz).

Stupanj C - Priređivanje 2-[N-(α-amino)-N'-(benziloksikarbonil)glicinill-amino-4'-fluorbenzofenona

Plinoviti amonijak propušten je kroz otopinu 2-[N-(α-isopropiltio)-N'(benziloksikarbonil)-glicinil]-amino-3'-fluorbenzofenona (1 ekv.) u THF na 0°C. Nakon 35 minuta dodan je živin(II) klorid (1,1 ekv.). Ledena kupelj je uklonjena i nastavljeno je propuštanjem amonijaka kroz suspenziju 4 sata. Uređaj za propuštanje mjehurića je uklonjen i nastavljeno je miješanjem reakcijske smjese 16 sati. Smjesa je filtrirana kroz Celite ispiranjem s THF. Filtrat je koncentriran u vakuumu. Sirova krutina korištena je u stupnju D bez daljnjeg pročišćavanja.

Stupanj D - Priređivanje 3-(benziloksikarbonil)amino-2,3-dihidro-5-(4-fluorfenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona

2-[N-(α-amino)-N'-(benziloksikarbonil)-glicinil]-amino-4'-fluorbenzofenon (1 ekv.) obrađen je glacijalnom octenom kiselinom i amonijevim acetatom (4,7 ekv.). Suspenzija je miješana na temperaturi okoline 21 sat. Nakon koncentriranja u vakuumu, rezidue su razdijeljene između etil-acetata i 1N NaOH. Vodeni sloj je povratno ekstrahiran etil-acetatom. Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanom otopinom, osušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrirani. Rezidue su pročišćene “flash” kromatografijom eluiranjem s gradijentom 2→3% izopropilni alkohol/metilen-klorid.

C23H18FN3O3 (MW = 403,44); masena spektroskopija - nađeno (M+H) 404,4.

Analiza - izračunato za C23H18FN3O3 ·1,25H2O: C, 64.85: H, 4.85. Nađeno.: C, 64.80; H, 4.55.

Stupanj E - Priređivanje 3-(benziloksikarbonil)-amino-2,3-dihidro-1-metil-5-(4-fluorfenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona

Prema općem postupku 8-A i koristeći 3-(benziloksikarbonil)-amino-2,3-dihidro-5-(4-fluorfenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-on, naslovljeni intermedijer je priređen u obliku žute pjene.

C24H20FN3O3 (MW = 417,47); masena spektroskopija - nađeno (M+H) 418,2.

Analiza - izračunato za C24H20FN3O3: C, 69.06; H, 4.83; N, 10.07. Nađeno: C, 69.35; H, 4.93; N, 9.97.

Stupanj F - Priređivanje 3-amino-1,3-dihidro-1-metil-5-(4-fluorfenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona

Prema općem postupku 8-B i koristeći 3-(benziloksikarbonil)-amino-2,3-dihidro-1-metil-5-(4-fluorfenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-on, naslovljeni intermedijer je priređen u obliku žute pjene koja je neposredno korištena u stupnju G.

Stupanj G - Priređivanje 3-[N'-(tert-butilkarbamat)-L-alaninil]-amino-2,3-dihidro-1-metil-5-(3-fluorfenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona

C24H27FN4O4 (MW = 454,50); masena spektroskopija - nađeno (M+H) 455,4.

Analiza - izračunato za C24H27FN4O4 · 1.5H2O: C, 59.86; H, 6.28; N, 11.64. Nađeno: C, 60.04; H, 5.62; N, 11.27.

Stupanj H - Priređivanje 3-(L-alaninil)-amino-2,3-dihidro-1-metil-5-(4-fluorfenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona

Prema općem postupku 8-C koristeći 3-[N'-(tert-butilkarbamat)-L-alaninil]-amino-2,3-dihidro-1-metil-5-(4-fluorfenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-on, naslovljeni intermedijer je priređen u obliku žute pjene. Sirova tvar je neposredno korištena.

Primjer 8-L

Sinteza 3-(N'-L-alaninil)amino-2,3-dihidro-1-isobutil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona

Stupanj A: 1,3-dihidro-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (priređen prema postupku koji je opisan u M. G. Bock et al., J. Org. Chem. 1987, 52, 3232-3239)

alkiliran je isobutil-jodidom koristeći opći postupak 8-G da se dobije 1,3-dihidro-1-isobutil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

Stupanj B: Prema općim postupcima 8-D i 8-F i koristeći produkt iz stupnja A, priređen je 3-amino-1,3-dihidro-1-isobutil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

Stupanj C: Produkt iz stupnja B i N-Boc-L-alanin (Sigma) vezani su koristeći opći postupak III-D, zatim je uklonjena Boc skupina koristeći opći postupak 8-J, da se dobije 3-(N'-L-alaninil)amino-1,3-dihidro-1-isobutil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

Zamjenom isopropil-jodida, n-propil-jodida, ciklopropilmetil-jodida i etil-jodida isobutil-jodidom u gore navedenom stupnju A, priređeni su sljedeći intermedijeri:

3-(N'-L-alaninil)amino-1,3-dihidro-1-isopropil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

3-(N'-L-alaninil)amino-1,3-dihidro-1-propi1-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

3-(N'-L-alaninil)amino-1,3-dihidro-1-ciklopropilmetil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on

3-(N'-L-alaninil)amino-1,3-dihidro-1-etil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

Primjer 8-M

Sinteza 3-(N'-L-alaninil)amino-1-metil-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-2-ona

Stupanj A: 1,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (CAS No. 32900-17-7) metiliran je koristeći opći postupak 8-I da se dobije 1metil-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-2-on.

Stupanj B: Prema općim postupcima 8-E i 8-F i koristeći produkt iz stupnja A, priređen je 3-amino-1-metil-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-2-on.

Stupanj C: Produkt iz stupnja B i N-Boc-L-alanin (Sigma) vezani su koristeći opći postupak III-D, zatim je uklonjena Boc skupina koristeći opći postupak 8-N, da se dobije 3-(N'-L-alaninil)amino-1-metil-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

Primjer 8-N

Sinteza 3-(N'-L-alaninil)amino-2,4-diokso-1-metil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepina

3-amino-2,4-diokso-1-metil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin (CAS No. 131604-75-6) vezan je s N-Boc-L-alaninom (Sigma) koristeći opći postupak III-D, zatim je uklonjena Boc skupina koristeći opći postupak 8-N, da se dobije naslovljeni spoj.

Primjer 8-O

Sinteza 3-((R)-hidrazinopropionil)amino-2,3-dihidro-1-metil-5-fenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona

3-amino-2,3-dihidro-1-metil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2-on vezan je za (R)-N,N'-di-BOC-2-hidrazinpropionsku kiselinu (primjer N) koristeći opći postupak III-D. Uklanjanje Boc skupine koristeći opći postupak 5-B daje naslovljeni spoj.

Primjer 8-P

Sinteza 3-amino-2,4-diokso-1,5-bis-(1-metiletil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepina

Stupanj A: Sinteza 2,4-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepina

2,4-diokso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepin (CAS No. 49799-486) priređen je iz 1,2-fenilendiamina (Aldrich) i malonske kiseline (Aldrich) koristeći postupak u Claremon, D. A.; et al, PCT Application: WO 96-U58400 960603.

Stupanj B: Sinteza 2,4-diokso-1,5-bis-(1-metiletil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepina

2,4-diokso-1,5-bis-(1-metiletil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin (CAS No. 113021-84-4) priređen je prema općem postupku 8-M koristeći produkt iz stupnja A i 2-jodopropan (Aldrich). Pročišćavanje je provedeno “flash” kromatografijom eluiranjem s EtOAc/heksan (3:7 gradijent do 1:1), zatim rekristaliziranjem iz EtOAc/heksan.

Stupanj C: Sinteza 3-azido-2,4-diokso-1,5-bis-(1-metiletil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepina

Prema općem postupku 8-K koristeći produkt iz stupnja B, priređen je 3-azido-2,4-diokso-1,5-bis-(1-metiletil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin (CAS No. 186490-50-6) u obliku bijele krutine. Produkt je pročišćen “flash” kromatografijom eluiranjem s heksan/EtOAc (4:1) da se dobije odvojiva 23:1 smjesa azida pseudo-aksijalni/pseudo-ekvatorijalni. Čisti pseudo-aksijalni azid korišten je u sljedećem stupnju.

Stupanj D: Sinteza 3-amino-2,4-diokso-1,5-bis-(1-metiletil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepina

Prema općem postupku 8-L koristeći produkt iz stupnja C, priređen je 3amino-2,4-diokso-1,5-bis-(1-metiletil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin (CAS No. 186490-51-7) u obliku bijele krutine. Pročišćavanje “flash” kromatografijom eluiranjem s CH2Cl2/MeOH (98:2 gradijent do 95:5). Izdvojeni pseudo-aksijalni aminski atropizomer je posve preveden u pseudo-ekvatorijalni aminski aptropizomer grijanjem u toluenu na 100-105°C tijekom 15 minuta, te je u sljedećem stupnju korišten pseudo-ekvatorijalni aminski atropizomer. Izomeri su međusobno diferencirani pomoću 1H-NMR u CDCl3.

Odabrani 1H-NMR (CDCl3): Pseudo-aksijalni amin 4.40 (s, 1H); Pseudo-ekvatorijalni amin 3.96 (s, 1H).

Primjer 8-Q

Sinteza 3-(R-2-tienilglicinil)amino-2,4-diokso-1,5-bis-(1-metiletil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin hidroklorida

Stupanj A: Sinteza N-(t-butoksikarbonil)-R-2-tienilglicina

N-(t-butoksikarbonil)-R-2-tienilglicin (CAS No. 74462-03-1) priređen je iz L-�-(2-tienil)glicina (Sigma) postupkom koji je opisan u Bodansky, M. et al; The Practice of Peptide Synthesis; Springer Verlag; 1994, p. 17.

Stupanj B: Sinteza 3-[N'-(t-butoksikarbonil)-R-2-tienilglicinil]-amino-2,4-diokso-1,5-bis-(1-metiletil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-l,5-benzodiazepina

Prema općem, gore navedenom postupku III-J koristeći produkt iz primjera 8-P i produkt iz gore navedenog stupnja A, priređen je 3-[N'-(t-butoksikarbonil)-R-2-tienilglicinil]-amino-2,4-diokso-1,5-bis-(1-metiletil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin u obliku bijele pjene. Pročišćavanje je provedeno “flash” kromatografijom eluiranjem s CH2Cl2/EtOAc (9:1 gradijent do 5:1).

Stupanj C: Sinteza 3-(R-2-tienilglicinil)amino-2,4-diokso-1,5-bis-(1-metiletil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin hidroklorida

Prema općem, gore navedenom postupku 8-N koristeći produkt iz stupnja B, priređen je naslovljeni spoj u obliku bijele krutine.

Primjer 8-R

Sinteza 3-(L-alaninil)-amino-2,4-diokso-1,5-bis-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin hidroklorida

Stupanj A: Sinteza 2,4-diokso-1,5-bis-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepina

2,4-diokso-1,3-bis-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,3-benzodiazepin (CAS No. 23954-54-3) priređen je prema općem postupku 8-M koristeći produkt iz primjera 8-P, stupanj A i jodometan (Aldrich). Bijela krutina staložila se tijekom djelomičnog koncentriranja reakcijske smjese nakon dorade, te je izdvojena filtriranjem.

Stupanj B: Sinteza 3-azido-2,4-diokso-1,5-bis-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepina

Za ovaj supstrat, opći postupak 8-K je modificiran na sljedeći način. U početku, produkt iz stupnja A je suspendiran (nije otopljen) u THF na -78°C, te je nakon dodatka otopine KN(TMS)2, ova otopina ostavljena da se zagrije na -35°C tijekom 12 minuta, pri čemu je suspenzija prešla u otopinu, koja je ponovo ohlađena na -78°C; a zatim je obrađena kao što je opisano u općem postupku. 3-azido-2,4-diokso-1,5-bis-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin pročišćen je “flash” kromatografijom eluiranjem s CHCl3/EtOAc (7:1), zatim je izlučen iz vrućeg CHCl3 heksanom i ohlađen na -23°C. Produkt je izdvojen u obliku bijele krutine.

Stupanj C: Sinteza 3-amino-2,4-diokso-1,5-bis-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepina

Prema općem postupku 8-L koristeći produkt iz stupnja B, priređen je 3-amino-2,4-diokso-1,5-bis-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin u obliku bijele krutine. Sirovi produkt je korišten bez daljnjeg pročišćavanja.

Stupanj D: Sinteza 3-[N'-(t-butoksikarbonil)-L-alaninil]amino-2,4-diokso-1,5-bis-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepina

Prema općem, gore navedenom postupku III-I i koristeći N-Boc-L-alanin (Novabiochem) i produkt iz stupnja C, priređen je 3-[N'-(t-butoksikarbonil)-L-alaninil)-amino-2,4-diokso-1,5-bis-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin u obliku bijele pjene. Pročišćavanje je provedeno “flash” kromatografijom eluiranjem s CH2Cl2/EtOAc (2:1 gradijent do 1:1).

Stupanj E: Sinteza 3-(L-alaninil)-amino-2,4-diokso-1,5-bismetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin hidroklorida

Prema općem, gore navedenom postupku 8-N i koristeći iz stupnja D, priređen je naslovljeni spoj u obliku prljavobijele amorfne krutine.

Primjer 8-S

Sinteza 3-(L-alaninil)amino-2,4-diokso-1,5-bis-(2-metilpropil)2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin hidroklorida

Stupanj A: Sinteza 2,4-diokso-1,5-bis-(2-metilpropil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepina

2,4-diokso-1,5-bis-(2-metilpropil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin priređen je prema općem postupku 8-M koristeći produkt iz primjera 8-P, stupanj A i 1-jod-2-metilpropan (Aldrich). Pročišćavanje je provedeno “flash” kromatografijom eluiranjem s EtOAc/heksan (3:7 gradijent do 1:1), a zatim rekristaliziranjem iz EtOAc/heksan.

Stupanj B: Sinteza 3-azido-2,4-diokso-1,5-bis-(2-metilpropil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepina

Prema općem postupku 8-K (tijekom dodavanja KN(TMS)2 nastao je talog, ali je otopljen nakon dodatka trisil-azida) koristeći produkt iz stupnja A, priređen je 3-azido-2,4-diokso-1,5-bis-(2-metilpropil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin u obliku bijele krutine. Produkt je pročišćen “flash” kromatografijom eluiranjem s heksan/EtOAc (4:1) i drugom “flash” kromatografijom eluiranjem s CH2Cl2/heksan/EtOAc (10:10:1 gradijent do 8:6:1).

Stupanj C: Sinteza 3-amino-2,4-diokso-1,5-bis-(2-metilpropil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,3-benzodiazepina

Prema općem postupku 8-L koristeći produkt iz stupnja B, priređen je 3-amino-2,4-diokso-1,5-bis-(2-metilpropil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin u obliku bijele krutine. Pročišćavanje je provedeno “flash” kromatografijom eluiranjem s CH2Cl2/MeOH (98:2 gradijent do 95:5, s 5% NH3 u MeOH).

Stupanj D: Sinteza 3-[N'-(t-butoksikarbonil)-L-alaninil]amino-2,4-diokso-1,5-bis-(2-metilpropil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepina

Prema općem, gore navedenom postupku III-I i koristeći N-Boc-L-alanin (Novabiochem) i produkt iz stupnja C, priređen je 3-[N'-(t-butoksikarbonil)-L-alaninil]-amino-2,4-diokso-1,5-bis-(2-metilpropil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin u obliku bijele pjene. Pročišćavanje je provedeno eluiranjem s CH2Cl2/EtOAc (3:1 gradijent do 3:2).

Stupanj E: Sinteza 3-(L-alaninil)-amino-2,4-diokso-1,5-bis-(2-metilpropil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin hidroklorida

Prema općem, gore navedenom postupku 8-N i koristeći produkt iz stupnja D, priređen je naslovljeni spoj u obliku amorfne bijele krutine.

Primjer 8-T

Sinteza 3-(S-fenilglicinil)amino-2,4-diokso-1,5-bis-(2-metilpropil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin hidroklorida

Stupanj A: Sinteza 3-[N'-(t-butoksikarbonil)-S-fenilglicinil]amino-2,4-diokso-1,5-bis-(2-metilpropil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepina

Prema općem, gore navedenom postupku III-J koristeći produkt primjera 8-S, stupanj C i Boc-L-fenilglicin (Novabiochem, CAS No. 2900-27-8), priređen je 3-[N'-(t-butoksikarbonil)-S-fenilglicinil]-amino-2,4-diokso-1,5-bis(2-metilpropil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin u obliku bijele pjene. Pročišćavanje je provedeno “flash” kromatografijom eluiranjem s CH2Cl2/EtOAc (9:1 gradijent do 5:1).

Stupanj B: Sinteza 3-(S-fenilglicinil)-amino-2,4-diokso-1,5-bis-(2-metilpropil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin hidroklorida

Prema općem, gore navedenom postupku 8-N i koristeći produkt iz stupnja A, priređen je 3-(S-fenilglicinil)-amino-2,4-diokso-1,5-bis-(2-metilpropil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin hidroklorid u obliku prljavobijele krutine.

Primjer 8-U

Sinteza 3-(L-alaninil)amino-2,4-diokso-1,5-bis-(ciklopropilmetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin hidroklorida

Stupanj A: Sinteza 2,4-diokso-1,5-bis-(ciklopropilmetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepina

2,4-diokso-1,5-bis-(ciklopropilmetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepine priređen je prema općem postupku 8-M koristeći produkt iz primjera 8-P, stupanj A, i (bromometil)ciklopropan (Lancaster). Pročišćavanje je provedeno eluiranjem s EtOAc/heksan (3:7 gradijent do čistog EtOAc), zatim rekristaliziranjem iz EtOAc/heksan.

Stupanj B: Sinteza 3-azido-2,4-diokso-1,5-bis-(ciklopropilmetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5benzodiazepina

Za ovaj supstrat opći postupak 8-K je modificiran na sljedeći način. Prvo je produkt iz stupnja A suspendiran (nije otopljen) u THF na -78°C, te je nakon dodatka otopine KN(TMS)2 suspenzija ostavljena da se zagrije na -30°C, tijekom čega je suspenzija prešla u otopinu, te je ponovo ohlađena na -78°C. Nakon ponovnog hlađenja na -78°C počeo se stvarati talog, te je tikvica koja sadrži smjesu djelomično podignuta iznad kupelji za hlađenje sve dok unutrašnja temperatura nije porasla na -50°C; te je dodana otopina trisil-azida. Uklonjena je kupelj za hlađenje i smjesa je ostavljena da se zagrije na -20°C nakon čega je smjesa postala gotovo homogena otopina, te je dodan AcOH. Zatim je obradom koja je opisana u općem postupku pročišćen 3-azido-2,4-diokso-1,5-bis-(ciklopropilmetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin pročišćen izlučivanjem iz vrućeg te do sobne temperature EtOAc, nakon čega je rekristaliziran iz vruće do -23°C smjese CHCl3/EtOAc/EtOH (5:5:1) i izdvojen u obliku bijele krutine.

Stupanj C: Sinteza 3-amino-2,4-diokso-1,5-bis(ciklopropilmetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5benzodiazepina

Prema općem postupku 8-L koristeći produkt iz stupnja B, priređen je 3-amino-2,4-diokso-1,5-bis-(ciklopropilmetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin u obliku bijele krutine. Pročišćavanje je provedeno “flash” kromatografijom eluiranjem s CH2Cl2/MeOH (98:2 gradijent do 95:5, s 5% NH3 u MeOH) pa rekristaliziranjemiz vruće smjese CH2Cl2/heksan (1:1) do -23°C.

Stupanj D: Sinteza 3-[N'-(t-butoksikarbonil)-L-alaninil]amino-2,4-diokso-1,5-bis-(ciklopropilmetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepina

Prema općem, gore navedenom postupku III-I i koristeći N-Boc-L-alanin (Novabiochem) i produkt iz stupnja C, priređen je 3-[N'-(t-butoksikarbonil)-L-alaninil]-amino-2,4-diokso-1,5-bis-(ciklopropilmetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin u obliku bijele pjene. Pročišćavanje je provedeno “flash” kromatografijom eluiranjem s CH2Cl2/EtOAc (3:1 gradijent do 2: l).

Stupanj E: Sinteza 3-(L-alaninil)-amino-2,4-diokso-1,5-bis(ciklopropilmetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin hidroklorida

Prema općem, gore navedenom postupku 8-N i koristeći produkt iz stupnja D, priređen je naslovljeni spoj u obliku prljavobijele krutine.

Primjer 8-V

Sinteza 3-(L-alaninil)-amino-2,4-diokso-1,5-bis-(2,2-dimetilpropil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin hidroklorida

Stupanj A: Sinteza 2,4-Diokso-1,5-bis-(2,2-dimetilpropil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepine

Uz miješanje, suspenziji produkta iz primjera 8-P, stupanj A (1,0 ekv., 17,08 g) u DMSO (500 mL) na sobnoj temperaturi dodan je neopentil-jodid (43,01 g, 2,24 ekv., Aldrich) i Cs2CO3 (72,65 g, 2,3 ekv., Aldrich). Dobivena smjesa je grijana na 75°C 30 minuta, zatim je dodano još Cs2CO3 (31,59 g, 1,0 ekv.) i smjesa je energično miješana na 75°C tijekom 6 sati. Smjesa je ostavljena da se ohladi te su dodani voda (500 mL) i EtOAc (1000 mL). Faze su razdijeljene i organska faza je isprana vodom (1×500 mL), 1 M vodenom otopinom HCl (2×500 mL) i slanom otopinom (1×500 mL). Organska faza je osušena iznad MgSO4, filtrirana, koncentrirana i pročišćena “flash” kromatografijom eluiranjem s heksan/EtOAc (3:2 gradijent do 2:3) da se dobije 2,4-diokso-1,5-bis-(2,2-dimetilpropil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin u obliku bijele krutine.

Stupanj B: Sinteza 3-azido-2,4-diokso-1,5-bis-(2,2-dimetilpropil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5benzodiazepina

Prema općem postupku 8-K koristeći produkt iz stupnja A, priređen je 3-azido-2,4-diokso-1,5-bis-(2,2-dimetilpropil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin u obliku bijele krutine. Produkt je pročišćen “flash” kromatografijom eluiranjem s heksan/CH2Cl2/EtOAc (10:3:1 gradijent do 5:5:1) da se dobije razdvojiva 13:1 smjesa azida pseudo-aksijalni/pseudo-ekvatorijalni. Čisti pseudoaksijalni azid korišten je u sljedećem stupnju. Odabrani 1HNMR (CDCl3): Pseudo-aksijalni azid 5,12 (s, 1H); Pseudo-ekvatorijalni azid 4,03 (s, 1H).

Stupanj C: Sinteza 3-amino-2,4-diokso-1,5-bis-(2,2-dimetilpropil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5benzodiazepina

Prema općem postupku 8-L i koristeći produkt iz stupnja B, priređen je 3-amino-2,4-diokso-1,5-bis-(2,2-dimetilpropil)-2,3,4,5-tetrahidro-H-1,5-benzodiazepin u obliku bijele krutine. Pročišćavanje je provedeno “flash” kromatografijom eluiranjem s CH2Cl2/MeOH (98:2 gradijent do 95:5, s 5% NH3 u MeOH). Izdvojeni bijeli kruti produkt identificiran je kao ~4:1 smjesa pseudo-aksijalnih i pseudo-ekvatorijalnih aminskih atropizomera pomoću 1H-NMR. Smjesa je grijana u toluenu na 100°C tijekom 20 minuta, zatim je ponovo koncentrirana da se dobije čisti pseudo-ekvatorijalni aminski atropizomer u obliku bijele krutine, te je korišten za sljedeći stupanj. Odabrani 1H-NMR (CDCl3): Pseudo-aksijalni amin 4,59 (s, 1H); psudo-ekvatorijalni amin 4,03 (s, 1H).

Stupanj D: Sinteza 3-[N'-(t-butoksikarbonil)-L-alaninil]-amino-2,4-diokso-1,5-bis-(2,2-dimetilpropil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepina

Prema općem, gore navedenom postupku III-I i koristeći N-Boc-L-alanin (Novabiochem) i produkt iz stupnja C, priređen je 3-(N'-(t-butoksikarbonil)-L-alaninil]-amino-2,4-diokso-1,5-bis-(2,2-dimetilpropil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin u obliku bijele pjene. Pročišćavanje je provedeno “flash” kromatografijom eluiranjem s CH2Cl2/EtOAc (4:1 gradijent do 5:2).

Stupanj E: Sinteza 3-(L-alaninil)-amino-2,4-diokso-1,5-bis-(2,2-dimetilpropil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin hidroklorida

Primjer 8-W

Sinteza 3-(L-alaninil)amino-2,4-diokso-1,5-bis-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin hidroklorida

Stupanj A: Sinteza 2,4-diokso-1,5-bis-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepina

Ovaj postupak je modifikacija postupka koji je opisan u Chan, D. M. T. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 9013-9016. Smjesa produkta iz primjera 8-P, stupanj A (1,0 ekv., 7,50 g), Ph3Bi (2,2 ekv., 41,26 g, Aldrich), Cu(OAc)2 (2,0 ekv.. 15,48 g, Aldrich), Et3N (2,0 ekv., 8,62 g) u CH2Cl2 (100 mL) miješana je pod N2 na sobnoj temperaturi 6 dana (praćenje pomoću TLC).

Krutine su uklonjene filtriranjem kroz čep Celita ispiranjem s CH2Cl2/MeOH (3×75 mL). Filtrat je koncentriran, otopljen u vrućem CH2Cl2/MeOH (9:1) i filtriran kroz veliki čep silika-gela eluiranjem s CH2Cl2/MeOH (9:1, 2L). Filtrat je koncentriran i rezidue su pročišćene “flash” kromatografijom eluiranjem s CH2Cl2 gradijentom do CH2Cl2/MeOH (9:1). 2,4-diokso-1,5-bis-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin kristalizirao je tijekom koncentriranja frakcija koje sadrže produkt, te je izdvojen filtriranjem u obliku bijele krutine.

Stupanj B: Sinteza 3-azido-2,4-diokso-1,5-bis-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepina

Za ovaj supstrat, opći postupak 8-K je modificiran na sljedeći način. U početku, produkt iz stupnja A je suspendiran (nije otopljen) u THF na -78°C, te je nakon dodatka otopine KN(TMS)2, ova otopina ostavljena da se zagrije na -35°C tijekom 12 minuta, pri čemu je suspenzija prešla u otopinu, koja je ponovo ohlađena na -78°C; a zatim je obrađena kao što je opisano u općem postupku. Naslovljeni spoj je pročišćen izlučivanjem iz vrućeg CHCl3/heksan (1:1) da se dobije 3-azido-2,4-diokso-1,5-bisfenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin u obliku bijele krutine.

Stupanj C: Sinteza 3-amino-2,4-diokso-1,5-bis-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepina

Prema općem postupku 8-L koristeći produkt iz stupnja B, priređen je 3-amino-2,4-diokso-1,5-bis-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin u obliku bijele krutine. Pročišćavanje je provedeno “flash” kromatografijom eluiranjem s CH2Cl2/MeOH (98:2 gradijent do 95:5, s 5% NH3 u MeOH).

Stupanj D: Sinteza 3-[N'-(t-butoksikarbonil)-L-alaninil]-amino-2,4-diokso-1,3-bis-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepina

Prema općem, gore navedenom postupku III-I i koristeći N-Boc-L-alanin (Novabiochem) i produkt iz stupnja C, priređen je 3-[N'-(t-butoksikarbonil)-L-alaninil]-amino-2,4-diokso-1,5-bis-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepin u obliku bijele pjene. Pročišćavanje je provedeno “flash” kromatografijom eluiranjem s CH2Cl2/EtOAc (4:1 gradijent do 3:1).

Sten E: Sinteza 3-(L-alaninil)-amino-2,4-diokso-1,5-bisfenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin hidroklorida

Prema općem, gore navedenom postupku 8-N i koristeći iz stupnja D, priređen je naslovljeni spoj u obliku bijele amorfne krutine.

Primjer 8-X

Sinteza 3-amino-2,3-dihidro-1-metil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona

Prema metodi R. G. Sherrill et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 730-734 i koristeći glacijalnu octenu kiselinu i plinoviti HBr, priređen je naslovljeni spoj.

Primjer 8-Y

Sinteza 3-(L-valinil)-amino-2,3-dihidro-1-metil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona

Stupanj A: Sinteza 3-[N'-(tert-butilkarbamat)-L-valinil]-amino-2,3-dihidro-1-metil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona

(S)-3-amino-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, (1S)-7,7-dimetil-2-oksobiciklo[2.2.1]heptan-1-metansulfonat (primjer 8-B, stupanj A) dobiven je u slobodnom obliku razdijeljenjem između metilen.-klorida i 1 M kalijeva karbonata. Slobodni amin je zatim vezan za N-Boc-tert-leucin prema općem postupku III-D da se dobije naslovljeni spoj.

C26H32N4O4 (MW 464,62); masena spektroskopija 464,3.

Analiza - izračunato za C26H32N4O4: C, 67.22; H, 6.94; N, 12.06. Nađeno: C, 67.29; H, 6.79; N, 11.20.

Stupanj B: Sinteza 3-(L-valinil)-amino-2,3-dihidro-1-metil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona

Prema općem postupku 8-C i koristeći 3-[N'-(tert-butilkarbamat)-L-alaninil]-amino-2,3-dihidro-1-metil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepine-2-on, priređen je naslovljeni spoj u obliku bijele pjene.

C21H23N4O2 (MW 363,48); masena spektroskopija (M+H) 364,2.

Primjer 8-Z

Sinteza 3-(L-tert-Leucinyl)-amino-2,3-dihidro-1-metil3-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2-on

Stupanj A: Sinteza 3-[N'-(tert-butilkarbamat)-L-tert-leucinil]-amino-2,3-dihidro-1-metil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona

C27H35N4O4 (MW 479,66); masena spektroskopija 479.

Stupanj B: Sinteza 3-(L-tert-leucinil)-amino-2,3-dihidro-1-metil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2-ona

Prema općem postupku 8-C i koristeći 3-[N'-(tert-butilkarbamat)-L-tert-leucinil]-amino-2,3-dihidro-1-metil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepine-2-on, priređen je naslovljeni spoj u obliku bijele pjene.

Analiza - izračunato za C22H25N4O2·0,5H2O: C, 68.19; H, 7.02; N, 14.40. Nađeno: C, 68.24; H, 7.00; N, 14.00.

Primjer 8-AA

Sinteza 3-(L-alaninil)-amino-2,3-dihidro-1,5-dimetil-1H-1,4-benzodiazepina

2,3-dihidro-1,5-dimetil-1H-1,4-benzodiazepin priređem je prema općim postupcima 8-I (koristeći metil-jodid), 8-D i 8-F. Vezanjem intermedijera s Boc-L-alaninom (Novo) koristeći opći postupak III-D, te zatim uklanjanjem zaštite prema općem postupku 5-B dobiven je spoj koji je korišten bez daljnjeg pročišćavanja.

Primjer 8-AB

Sinteza 3-(L-3-tienilglicinil)amino-2,4-diokso-1,5-bis-(2,2-dimetilpropil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepina

Stupanj A: Sinteza N-(t-butoksikarbonil)-L-3-tienilglicina

N-(t-butoksikarbonil)-L-3-tienilglicin priređen je iz L-�-(3-tienil)glicina (Sigma) postupkom koji je opisan u Bodansky. M. et al; The Practice of Peptide Synthesis; Springer Verlag; 1994, p. 17.

Stupanj B: Sinteza 3-[N'-(t-butoksikarbonil)-L-3-tienilglicinil]-amino-2,4-diokso-1,5-bis-(2,2dimetilpropil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepina

Prema općem, gore navedenom postupku III-D i koristeći produkt iz primjera 8-V, stupanj C i produkt iz gore navedenog stupnja A, priređen je 3-[N'-(t-butoksikarbonil)-L-3-tienilglicinil]-amino-2,4-diokso-1,5-bis-(2,2-dimetilpropil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepin.

Stupanj C: Sinteza 3-(L-3-tienilglicinil)amino-2,4-diokso-1,5-bis-(2,2-dimetilpropil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-benzodiazepina

Prema općem, gore navedenom postupku 8-N i koristeći produkt iz stupnja B, priređen je naslovljeni spoj.

Primjer Bio-1

Stanični monitor za detektiranje inhibitora produkcije β-amiloida

Ispitani su brojni spojevi formule I glede njihove sposobnosti da inhibiraju proizvodnju β-amiloida u staničnoj liniji koja posjeduje švedsku mutaciju. Ova “skrining” analiza koristi stanice (K293 = stanična linija ljudskog bubrega) koje su postojano transfektirane s genom za amiloidni prekursorski protein 751(APP751) koji sadrži dvostruku mutaciju Lys651Met652 na Asn651Leu652 (APP751 numeracija) na način koji je opisan u međunarodnoj patentnoj publikaciji br. 94/105698 i Citron et al.12. Ova mutacija se uobičajeno naziva švedska mutacija i stanice, označene kao “293 751 SWE”, postavljene su na Corning ploče s 96 jažica sa 1,5-2,5×104 stanica po jažici u Dulbecco-vom minimalnom esencijalnom mediju s 10% fetalnim volovskim serumom. Broj stanica je bitan da se dobiju β-amiloidni ELISA rezultati unutar linearnog područja analize (~ 0,2 do 2,5 ng / mL).

Nakon inkubiranja preko noći na 37°C u inkubatoru koji je u ravnoteži s 10% ugljičnog dioksida, uklonjen je medij i zamijenjen s 200 μL spoja formule I (lijek) koji sadrže medij po jažici za dvosatni period prethodne obrade i stanice su inkubirane kao što jr gore navedeno. “Stock” otopine lijeka su priređene u 100% dimetilsulfoksidu tako da pri konačnoj koncentraciji lijeka koji se rabi u obradi, koncentracija dimetilsulfoksida nije premašivala 0,5% i, ustvari, obično je iznosila 0,1%.

Na kraju vremena prethodne obrade, ponovo je uklonjen medij i zamijenjen svježim lijekom koji sadrži medij kao što je gore navedeno i stanice su inkubirane daljnjih dva sata. Nakon obrade, ploče su centrifugirane u Beckman GPR na 1200 okretaja tijekom 5 minuta na sobnoj temperaturi da se odvoji stanični dio iz kondicioniranog medija. Iz svake jažice preneseno je 100 μL kondicioniranog medija ili njegova odgovarajućeg razrjeđenja u ELISA ploču koja je prethodno prevučena antitijelima 26614 protiv aminkiselina 13-28 β-amiloidnog peptida kao što je opisano u međunarodnoj patentnoj publikaciji br. 94/105698 , te je stavljena na 4°C preko noći. ELISA analiza koristila je obilježena antitijela 6C614 protiv aminokiselina 1-16 β-amiloidnog peptida te je učinjena sutradan da se izmjeri količina nastalog β-amiloidnog peptida.

Citotoksični učinak spojeva je izmjeren modifikacijom metode Hansena i suradnika13. Stanicama koje su preostale u tkivnoj kulturi ploče dodano je 25 μL 3,(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazol bromida (MTT) “stock” otopine (5 mg/mL) do konačne koncentracije 1 mg/mL. Stanice su inkubirane na 37°C tijekom 1 sata te je stanična aktivnost zaustavljena dodatkom jednakog volumena MTT liznog pufera (20% W/v natrij dodecilsulfat u 50% dimetilformamidu, pH 4,7). Potpuna ekstrakcija je postignuta potresivanjem preko noći na sobnoj temperaturi. Razlika u OD562nm i OD650nm mjerena je u Molecular Device Uvmax čitaču mikroploča kao pokazatelj stanične viabilnosti.

Rezultati ELISA za β-amiloidni peptid su nanesene prema standardnoj krivulji i izraženi kao ng/mL β-amiloidnog peptida. Da bi bili normalizirani za citotoksičnost, ovi su rezultati podijeljeni s rezultatima MTT i izraženi kao postotak rezultata kontrole koja nije sadržavala lijek. Svi rezultati su srednje vrijednosti i standardne devijacije od bar šest ponovljenih analiza.

Ispitani spojevi su analizirani glede inhibicijske aktivnosti prema proizvodnji β-amiloidnog peptida u stanicama. Rezultati ove analize pokazuju da svaki od spojeva ovog izuma smanjuje proizvodnju β-amiloidnog peptida za bar 30% u usporedbi s kontrolom.

Primjer Bio-2

In vivo supresija otpuštanja i/ili sinteze β-amiloida

Ovaj primjer pokazuje kako spojevi ovog izuma mogu biti ispitani glede in vivo supresije otpuštanja i/ili sinteze β-amiloidnog peptida. U ovim eksperimentima korišteni su 3 do 4 mjeseca stari PDAPP miševi [Games et al., (1995) Nature 373:523-527). Ovisno o tome koji je spoj testiran, spoje je obično formuliran kao bilo 5, bilo 10 mg/ml. Zbog slabe topljivosti ovih spojeva, oni se mogu formulirati s različitim nosačima kao što je kukuruzno ulje (Safeway, South San Francisco, CA); 10% etanol u kukuruznom ulju (Safeway); 2-hidroksipropil-β-ciklodekstrin (Research Biochemicals International, Natick MA); te karboksi-metil-celuloza (Sigma Chemical Co., St. Louis MO). Specifično, primjerice, za primjer 141 nosač je bila karboksi-metil-celuloza (Sigma).

Miševi su dozirani potkožno s 26 veličinom igle i 3 sata kasnije životinje su žrtvovane pomoću CO2 narkoze i uzeta je krv punkcijom srca pomoću 1 cc 25G 5/8” tuberkulinskom iglom/štrcaljkom koja je prevučena s 0,5 M EDTA, pH 8,0. Krv je stavljena u Becton-Dickinson vakutejner koji sadrži EDTA i rotirana 15 minuta na 1500 g pri 5°C. Mozak miša je zatim uklonjen, moždana kora i hipokampus su izrezani i stavljeni na led.

1. Analiza mozga

Da se priredi tkivo moždane kore i hipokampusa za enzim-veznu imunosorbentnu analizu ELISA), svaka moždana regija je homogenizirana u 10 volumena ledeno-hladnog guanidinskog pufera (5,0 M guanidin-HCl, 50 mM Tris-HCl, pH 8,0) koristeći Kontes-ov motorizirani tarionik (Fisher, Pittsburgh PA). Homogenati su blago potresivani na rotirajućoj ploči tijekom 3 sata na sobnoj temperaturi i stavljeni na -20°C prije kvantitativnog određivanja β-amiloida.

Moždani homogenati su razrijeđeni s 1:10 ledeno-hladnim kazeinskim puferom [0,25% kazein, fosfatno puferirana fiziološka otopina (PBS), 0,05% natrij azid, 20 μg/ml aprotinin, 5 mM EDTA, pH 8,0, 10 μg/ml leupeptin], tako da je smanjena konačna koncentracija guanidina na 0,5 M, prije centrifugiranja na 16 000 g tijekom 20 minuta na 4°C. Standardi β-amiloida (1-40 ili 1-42 aminokiseline) priređeni su tako da je konačni sastav odgovarao 0,5 M guanidina u prisutnosti 0,1% volovskog serum albumina (BSA).

“Sendvič” ELISA ukupnog β-amiloida, koja kvantitativno određuje β-amiloid (aa 1-40) i β-amiloid (aa 1-42) koji se sastoji iz dva monoklonska antitijela (mAb) na β-amiloid. Uhvatno antitijelo, 26614, je specifično na aminokiseline 13-28 β-amiloida. Antitijelo 3D615, koje je specifično na aminokiseline 1-15 β-amiloida, je biotinilirano i služi kao referentno antitijelo u analizi. Postupak 3D6 biotinilacije koristi protokol proizvođača (Pierce, Rockford IL) za obilježavanje NHS-biotina imunoglobulina osim što je korišten 100 mM natrij bikarbonat, pH 8,5. 3D6 antitijelo ne raspoznaje izlučeni amiloidni prekursorski protein (APP) ili APP pune dužine već detektira samo β-amiloidne specije s terminalnom aspartanskom kiselinom. Analiza ima donju granicu osjetljivosti od ~50 pg/ml (11 pM) i pokazuje da nema registriranja endogenog β-amiloidnog peptida pri koncentracijama do 1 ng/ml.

Konfiguriranje “sendvič” ELISA kojom se kvantitativno određuje razina β-amiloida (aa 1-42) koristi mAb 21F1215 (koja prepoznaje aminokiseline 33-42 β-amilouda) kao uhvatno antitijelo. Biotinilirani 3D6 je također referentno antitijelo u ovoj analizi koj ima donju granicu osjetljivosti od ~125 pg/ml (28 pM).

266 i 21F12 uhvatno mAb prevučeni su sa 10 μg/ml u imunoanalitičku ploču s 96 jažica (Costar, Cambidge MA) preko noći na sobnoj temperaturi. Ploče su zatim aspirirane i blokirane s 0,25% albuminom ljudskog seruma u PBS puferu tijekom bar 1 sata na sobnoj temperaturi, te su zatim osušene na 4°C do uporabe. Ploče su zatim rehidrirane s puferom za ispiranje (Tris-puferirana fiziološka otopina, 0,05% Tween 20) prije uporabe. Uzorci i standardi su dodani na ploče i inkubirani preko noći na 4°C. Ploče su isprane ≥ 3 puta s puferom za ispiranje između svakog stupnja analize. Biotinilirani sD6, razrijeđen sa 0,5 μg/ml u kazeinskom inkubirajućem puferu (0,25% kazein, PBS, 0,05% Tween 20, pH 7,4) inkubiran je u jažici tijekom 1 sata na sobnoj temperaturi. Avidin-HRP

(Vector, Burlingame CA) razrijeđen je 1:4000 u kazeinskom inkubirajućem puferu te dodan u jažice tijekom 1 sat na sobnoj temperaturi. Dodan je kolorimetrijski supstrat, Slow TMB-ELISA (Pierce, Cambridge MA) i reagirao je tijekom 15 minuta, nakon čega je enzimska reakcija zaustavljena dodatkom 2N H2SO4. Produkt reakcije je kvantitativno određen pomoću Molecular Devices UVmax (Molecular Devices, Menlo Park CA) mjerenjem razlike u apsorpciji na 450 nm i 650 nm.

2. Analiza krvi

EDTA plazma je razrijeđena 1:1 s razrjeđivalom uzoraka (0,2 gm/l natrij fosfat⋅H2O (monobazični), 2,16 gm/l natrij fosfat⋅7H2O (dibazični), 0,5 gm/l thimerosal, 8,5 gm/l natrij klorid, 0,5 ml TritonX-405, 6,0 g/l bezglobulinski volovskog serum albumina i voda). Uzorci i standardi u razrjeđivaču uzoraka analizirani su koristeći analizu ukupnog β-amiloida (266 uhvatni/3D6 referentni) koja je gore opisana pri analizi mozga, osim što je korišteno razrjeđivalo uzoraka umjesto opisanog kazeinskog razrjeđivala.

Za oralnu i intravensku primjenu mogu se također rabiti druge formulacije osim ovih koje su gore opisane. Za oralnu primjenu spoj se može miješati bilo s 100% kukuruznim uljem ili, alternativno, s tekućinom koja sadrži 80% kukuruznog ulja, 19,5% oleinske kiseline i 0,5% labrafila. Spoj se može miješati s gore navedenim otopinama u koncentracijama koje su u rasponu od 1 mg/mL do 10 mg/mL. Spoj se u otopini prvenstveno primjenjuje oralno sisavcima u doznom volumenu od 5 mL/kg tjelesne mase. Za intravensku primjenu, spoj se poželjno miješa s otopinom 3% etanola, 3% solutol HS-15 i 94% fiziološkom otopinom. Spoj se poželjno miješa s gore navedenom otopinom u koncentracijama koje su u rasponu od 0,25 mg/mL do 5 mg/mL. Spoj u otopini poželjno se primjenjuje intravenski sisavcu u doznom volumenu od 2 mL/kg tjelesne mase.

Prema prije navedenom opisu, oni koji poznaju ovo područje znaju da su moguće različite modifikacije i promjene sastava i metoda. Sve takve modifikacije su unutar dosega priloženih zahtjeva i obuhvaćene njima.

Claims

1. Metoda za inhibiranje otpuštanja β-amiloidnog peptida i/ili njegove sinteze u stanici, naznačena time, koja uključuje primjenu takvoj stanici određene količine spoja ili smjese spojeva koji su učinkoviti u inhibiranju staničnog otpuštanja i/ili sinteze β-amiloidnog peptida, pri čemu su navedeni spojevi označeni formulom I: A-B-C gdje je A odabran iz skupa kojega sačinjavaju: (i) [image] gdje je R1 odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, supstituirani alkil, supstituirani alkenil, supstituirani alkinil, supstituirani cikloalkil, supstituirani cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; Z je odabran iz skupa kojega sačinjava (a) skupina formule –CX’X”C(O)- gdje je X’ vodik, hidroksi ili fluor; X” je vodik, hidroksi ili fluor, ili X’ i X” zajedno stvaraju okso skupinu; (b) skupina formule -T-CX’X”C(O)- gdje je T odabran iz skupa kojega sačinjavaju kisik, sumpor i -NR3 gdje je R3 vodik, acil, alkil, aril ili heteroarilna skupina; X’ je vodik, hidroksi ili fluor; X” je vodik, hidroksi ili fluor, ili X’ i X” zajedno stvaraju okso skupinu; i (c) skupina formule –CX’X”-T-C(O)- gdje je T odabran iz skupa kojega sačinjavaju kisik, sumpor i -NR3 gdje je R3 vodik, acil, alkil, aril ili heteroarilna skupina; X’ je vodik, hidroksi ili fluor; X” je vodik, hidroksi ili fluor, ili X’ i X” zajedno stvaraju okso skupinu; R2 je odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; R6 je odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; m je cijeli broj jednak 0 ili 1; i p je cijeli broj jednak 0 ili 1; (ii) [image] gdje je R1 odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, supstituirani alkil, supstituirani alkenil, supstituirani alkinil, supstituirani cikloalkil, supstituirani cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; T’ je odabran iz skupa kojega sačinjava veza koja kovalentno povezuje R1 za –CX’X”-, kisik, sumpor i -NR3 gdje je R3 vodik, acil, alkil, aril ili heteroarilna skupina; W i X su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju -(CR7R7)q-, kisik, sumpor i -NR8 gdje je q cijeli broj jednak jedan ili dva, svaki R7 i R8 su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, acil, aciloksi, karboksil, karboksilni esteri i heterociklički spoj te nadalje, kada je q jednako 2, R7 skupina na svakom ugljikovu atomu može se proizvoljno združiti stvarajući aril, heteroaril, heterociklički spoj ili cikloalkilnu skupinu s etilenskom skupinom, pod uvjetom u slučaju ako je skupina nezasićena, preostala R7 skupina na svakom ugljikovu atomu sudjeluje u nezasićenju; te s daljnjim uvjetom kada je W kisik, onda X ne može biti kisik; X’ je vodik, hidroksi ili fluor; X” je vodik, hidroksi ili fluor, ili X’ i X” zajedno stvaraju okso skupinu; R4 je odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; te (iii) [image] gdje je R1 odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, supstituirani alkil, supstituirani alkenil, supstituirani alkinil, supstituirani cikloalkil, supstituirani cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; T’ je odabran iz skupa kojega sačinjava veza koja kovalentno povezuje R1 za –CX’X”-, kisik, sumpor i -NR3 gdje je R3 vodik, acil, alkil, aril ili heteroarilna skupina; W i X su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju -(CR7R7)q-, kisik, sumpor i -NR8 gdje je q cijeli broj jednak jedan ili dva, svaki R7 i R8 su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, acil, aciloksi, karboksil, karboksilni esteri i heterociklički spoj te nadalje, kada je q jednako 2, R7 skupina na svakom ugljikovu atomu može se proizvoljno združiti stvarajući aril, heteroaril, heterociklički spoj ili cikloalkilnu skupinu s etilenskom skupinom, pod uvjetom u slučaju ako je skupina nezasićena, preostala R7 skupina na svakom ugljikovu atomu sudjeluje u nezasićenju; X’ je vodik, hidroksi ili fluor; X” je vodik, hidroksi ili fluor, ili X’ i X” zajedno stvaraju okso skupinu; R4 je odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; te B je odabran iz skupa kojega sačinjavaju: (i) [image] gdje je R5 odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; (ii) [image] W i X su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju -(CR7R7)q-, kisik, sumpor i -NR8 gdje je q cijeli broj jednak jedan ili dva, svaki R7 i R8 su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, acil, aciloksi, karboksil, karboksilni esteri i heterociklički spoj te nadalje, kada je q jednako 2, R7 skupina na svakom ugljikovu atomu može se proizvoljno združiti stvarajući aril, heteroaril, heterociklički spoj ili cikloalkilnu skupinu s etilenskom skupinom, pod uvjetom u slučaju ako je skupina nezasićena, preostala R7 skupina na svakom ugljikovu atomu sudjeluje u nezasićenju; te s daljnjim uvjetom kada je W kisik, onda X ne može biti kisik; R4 je odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; (iii) [image] W i X su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju -(CR7R7)q-, kisik, sumpor i -NR8 gdje je q cijeli broj jednak jedan ili dva, svaki R7 i R8 su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, acil, aciloksi, karboksil, karboksilni esteri i heterociklički spoj te nadalje, kada je q jednako 2, R7 skupina na svakom ugljikovu atomu može se proizvoljno združiti stvarajući aril, heteroaril, heterociklički spoj ili cikloalkilnu skupinu s etilenskom skupinom, pod uvjetom u slučaju ako je skupina nezasićena, preostala R7 skupina na svakom ugljikovu atomu sudjeluje u nezasićenju; R4 je odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; (iv) kada je A bilo gore definirane formule (ii) ili (iii), onda B može također biti kovalentna veza koja povezuje A i C; C je odabran iz skupa kojega sačinjavaju: -C(O)Y ili -C(S)Y gdje je Y odabran iz skupa kojega sačinjavaju: (a) alkil ili cikloalkil, (b) supstituirani alkil pod uvjetom da supstitucija na navedenom alkilu ne uključuje �-haloalkil, �-diazoalkil, �-OC(O)alkil, ili �-OC(O)arilne skupine, (c) alkoksi ili tioalkoksi, (d) supstituirani alkoksi ili supstituirani tioalkoksi, (e) hidroksi, (f) aril, (g) heteroaril, (h) heterociklički spoj, (i) –NR’R” gdje su R’ i R” neovisno odabrani između skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, alkenil, alkinil, supstituirani alkil, supstituirani alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklički spoj, gdje je jedna od R’ ili R” hidroksi ili alkoksi, i gdje su R’ i R” povezani da sačinjavaju cikličku skupinu koja ima 2 do 8 ugljikovih atoma koji proizvoljno sadrže 1 do 2 dodatnih heteroatoma koji su odabrani iz skupa kojega sačinjavaju kisik, sumpor i dušik, te proizvoljno supstituirani s jednom ili više alkilnih, alkoksi ili karboksilalkilnih skupina, (j) –NHSO2-R8 gdje je R8 odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj, (k) -NR9NR10R10 gdje je R9 vodik ili alkil, i svaki R10 je neovisno odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklički spoj, te (1) -ONR9[C(O)O]zR10 gdje je z jednak nula ili jedan, R9 i R10 su gore definirani; (ii) –CR11R11Y’ gdje je svaki R11 neovisno odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj i Y' je odabran iz skupa kojega sačinjavaju hidroksil, alkoksi, amino, tiol, supstituirani alkoksi, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, -OC(O)R9, -SSR9, i -SSC(O)R9 gdje je R9 odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; te (iii) [image] gdje A, zajedno s -C=N-, tvori heterocikličku skupinu koja je proizvoljno združena tvoreći bi- ili višestruko-združeni prstenasti sustav (poželjno ne više od 5 združenih prstena) s jednom ili više prstenastih struktura koje su odabrane iz skupa kojega sačinjavaju cikloalkil, cikloalkenil, heterociklički spoj, aril i heteroarilna skupina gdje je, opet, svaka takva prstenasta struktura proizvoljno supstituirana s 1 do 4 supstituenta koji su odabrani iz skupa kojega sačinjavaju hidroksil, halo, alkoksi, supstituirani alkoksi, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, nitro, ciano, karboksil, karboksilni esteri, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, aril, heteroaril, heterociklički spoj, -NHC(O)R10, -NHSO2R10, -C(O)NH2, -C(O)NHR10, -C(O)NR10R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NHR10 i -S(O)2NR10R10 gdje je svaki R10 neovisno odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil ili aril, amino, N-alkilamino, N,N-dialkilamino, N-supstituirani alkilamino, N,N-disupstituirani alkilamino, N-alkenilamino, N,N-dialkenilamino, N-supstituirani alkenilamino, N,N-disupstituirani alkenilamino, N-cikloalkilamino, N,N-dicikloalkilamino, N-supstituirani cikloalkilamino, N,N-disupstituirani cikloalkilamino, N-arilamino, N,N-diarilamino, N-heteroarilamino, N,N-diheteroarilamino, N-heterociklički spoj amino, N,N-diheterociklički spoj amino i miješane N,N-amino skupine koje sadrže prvi i drugi supstituent na navedenoj amino-skupini gdje su supstituenti odabrani iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj pod uvjetom da navedeni prvi i drugi supstituent nisu identični; uz uvjet kada je A strukture (i) i B ima strukturu (i), onda C nema strukturu (i) ili (ii); uz daljnji uvjet da A. kada A ima strukturu (i) gdje je R1 fenil, Z je –CH2OC(O)-, R2 je metil i p je nula, B ima strukturu (iii) gdje je W -NH-, X je –CH2-, a R4 je benzil onda C nije -C(O)OCH3; B. kada A ima strukturu (i) gdje je R1 3,5-difluorfenil, Z je –CH2C(O)-, R2 je metil i p je nula, B ima strukturu (ii) gdje je W >NC(O)OC(CH3)3, X je –CH2-, a R4 je fenil, onda C nije -C(O)OCH3; i C. kada A ima strukturu (ii) gdje je R1 3,5-difluorfenil, T' je veza koja povezuje R1 za -CX’X"-, X’ i X" su vodik, W je sumpor, X je metilen i R4 je metil, a B je kovalentna veza koja veže A za C, onda C nije -C(O)OCH3.

2. Metoda za sprječavanje pojave AD u bolesnika koji ima rizik da se razvije AD, naznačena time, koja uključuje primjenu navedenom bolesniku farmaceutskog kompozita koji sadrži farmaceutski inertan nosač i učinkovitu količinu spoja ili smjese spojeva formule I: A-B-C gdje je A odabran iz skupa kojega sačinjavaju: (i) [image] gdje je R1 odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, supstituirani alkil, supstituirani alkenil, supstituirani alkinil, supstituirani cikloalkil, supstituirani cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; Z je odabran iz skupa kojega sačinjava (a) skupina formule –CX’X”C(O)- gdje je X’ vodik, hidroksi ili fluor; X” je vodik, hidroksi ili fluor, ili X’ i X” zajedno stvaraju okso skupinu; (b) skupina formule -T-CX’X”C(O)- gdje je T odabran iz skupa kojega sačinjavaju kisik, sumpor i -NR3 gdje je R3 vodik, acil, alkil, aril ili heteroarilna skupina; X’ je vodik, hidroksi ili fluor; X” je vodik, hidroksi ili fluor, ili X’ i X” zajedno stvaraju okso skupinu; i (c) skupina formule –CX’X”-T-C(O)- gdje je T odabran iz skupa kojega sačinjavaju kisik, sumpor i -NR3 gdje je R3 vodik, acil, alkil, aril ili heteroarilna skupina; X’ je vodik, hidroksi ili fluor; X” je vodik, hidroksi ili fluor, ili X’ i X” zajedno stvaraju okso skupinu; R2 je odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; R6 je odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; m je cijeli broj jednak 0 ili 1; i p je cijeli broj jednak 0 ili 1; (ii) [image] gdje je R1 odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, supstituirani alkil, supstituirani alkenil, supstituirani alkinil, supstituirani cikloalkil, supstituirani cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; T’ je odabran iz skupa kojega sačinjava veza koja kovalentno povezuje R1 za –CX’X”-, kisik, sumpor i -NR3 gdje je R3 vodik, acil, alkil, aril ili heteroarilna skupina; W i X su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju -(CR7R7)q-, kisik, sumpor i -NR8 gdje je q cijeli broj jednak jedan ili dva, svaki R7 i R8 su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, acil, aciloksi, karboksil, karboksilni esteri i heterociklički spoj te nadalje, kada je q jednako 2, R7 skupina na svakom ugljikovu atomu može se proizvoljno združiti stvarajući aril, heteroaril, heterociklički spoj ili cikloalkilnu skupinu s etilenskom skupinom, pod uvjetom u slučaju ako je skupina nezasićena, preostala R7 skupina na svakom ugljikovu atomu sudjeluje u nezasićenju; te s daljnjim uvjetom kada je W kisik, onda X ne može biti kisik; X’ je vodik, hidroksi ili fluor; X” je vodik, hidroksi ili fluor, ili X’ i X” zajedno stvaraju okso skupinu; R4 je odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; te (iii) [image] gdje je R1 odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, supstituirani alkil, supstituirani alkenil, supstituirani alkinil, supstituirani cikloalkil, supstituirani cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; T’ je odabran iz skupa kojega sačinjava veza koja kovalentno povezuje R1 za –CX’X”-, kisik, sumpor i -NR3 gdje je R3 vodik, acil, alkil, aril ili heteroarilna skupina; W i X su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju -(CR7R7)q-, kisik, sumpor i -NR8 gdje je q cijeli broj jednak jedan ili dva, svaki R7 i R8 su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, acil, aciloksi, karboksil, karboksilni esteri i heterociklički spoj te nadalje, kada je q jednako 2, R7 skupina na svakom ugljikovu atomu može se proizvoljno združiti stvarajući aril, heteroaril, heterociklički spoj ili cikloalkilnu skupinu s etilenskom skupinom, pod uvjetom u slučaju ako je skupina nezasićena, preostala R7 skupina na svakom ugljikovu atomu sudjeluje u nezasićenju; X’ je vodik, hidroksi ili fluor; X” je vodik, hidroksi ili fluor, ili X’ i X” zajedno stvaraju okso skupinu; R4 je odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; te B je odabran iz skupa kojega sačinjavaju: (i) [image] gdje je R5 odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; (ii) [image] W i X su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju -(CR7R7)q-, kisik, sumpor i -NR8 gdje je q cijeli broj jednak jedan ili dva, svaki R7 i R8 su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, acil, aciloksi, karboksil, karboksilni esteri i heterociklički spoj te nadalje, kada je q jednako 2, R7 skupina na svakom ugljikovu atomu može se proizvoljno združiti stvarajući aril, heteroaril, heterociklički spoj ili cikloalkilnu skupinu s etilenskom skupinom, pod uvjetom u slučaju ako je skupina nezasićena, preostala R7 skupina na svakom ugljikovu atomu sudjeluje u nezasićenju; te s daljnjim uvjetom kada je W kisik, onda X ne može biti kisik; R4 je odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; (iii) [image] W i X su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju -(CR7R7)q-, kisik, sumpor i -NR8 gdje je q cijeli broj jednak jedan ili dva, svaki R7 i R8 su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, acil, aciloksi, karboksil, karboksilni esteri i heterociklički spoj te nadalje, kada je q jednako 2, R7 skupina na svakom ugljikovu atomu može se proizvoljno združiti stvarajući aril, heteroaril, heterociklički spoj ili cikloalkilnu skupinu s etilenskom skupinom, pod uvjetom u slučaju ako je skupina nezasićena, preostala R7 skupina na svakom ugljikovu atomu sudjeluje u nezasićenju; R4 je odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; (iv) kada je A bilo gore definirane formule (ii) ili (iii), onda B može također biti kovalentna veza koja povezuje A i C; C je odabran iz skupa kojega sačinjavaju: -C(O)Y ili -C(S)Y gdje je Y odabran iz skupa kojega sačinjavaju: (a) alkil ili cikloalkil, (b) supstituirani alkil pod uvjetom da supstitucija na navedenom alkilu ne uključuje �-haloalkil, �-diazoalkil, �-OC(O)alkil, ili �-OC(O)arilne skupine, (c) alkoksi ili tioalkoksi, (d) supstituirani alkoksi ili supstituirani tioalkoksi, (e) hidroksi, (f) aril, (g) heteroaril, (h) heterociklički spoj, (i) –NR’R” gdje su R’ i R” neovisno odabrani između skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, alkenil, alkinil, supstituirani alkil, supstituirani alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklički spoj, gdje je jedna od R’ ili R” hidroksi ili alkoksi, i gdje su R’ i R” povezani da sačinjavaju cikličku skupinu koja ima 2 do 8 ugljikovih atoma koji proizvoljno sadrže 1 do 2 dodatnih heteroatoma koji su odabrani iz skupa kojega sačinjavaju kisik, sumpor i dušik, te proizvoljno supstituirani s jednom ili više alkilnih, alkoksi ili karboksilalkilnih skupina, (j) –NHSO2-R8 gdje je R8 odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj, (k) -NR9NR10R10 gdje je R9 vodik ili alkil, i svaki R10 je neovisno odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklički spoj, te (1) -ONR9[C(O)O]zR10 gdje je z jednak nula ili jedan, R9 i R10 su gore definirani; (ii) –CR11R11Y’ gdje je svaki R11 neovisno odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj i Y' je odabran iz skupa kojega sačinjavaju hidroksil, alkoksi, amino, tiol, supstituirani alkoksi, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, -OC(O)R9, -SSR9, i -SSC(O)R9 gdje je R9 odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; te (iii) [image] gdje A, zajedno s -C=N-, tvori heterocikličku skupinu koja je proizvoljno združena tvoreći bi- ili višestruko-združeni prstenasti sustav (poželjno ne više od 5 združenih prstena) s jednom ili više prstenastih struktura koje su odabrane iz skupa kojega sačinjavaju cikloalkil, cikloalkenil, heterociklički spoj, aril i heteroarilna skupina gdje je, opet, svaka takva prstenasta struktura proizvoljno supstituirana s 1 do 4 supstituenta koji su odabrani iz skupa kojega sačinjavaju hidroksil, halo, alkoksi, supstituirani alkoksi, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, nitro, ciano, karboksil, karboksilni esteri, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, aril, heteroaril, heterociklički spoj, -NHC(O)R10, -NHSO2R10, -C(O)NH2, -C(O)NHR10, -C(O)NR10R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NHR10 i -S(O)2NR10R10 gdje je svaki R10 neovisno odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil ili aril, amino, N-alkilamino, N,N-dialkilamino, N-supstituirani alkilamino, N,N-disupstituirani alkilamino, N-alkenilamino, N,N-dialkenilamino, N-supstituirani alkenilamino, N,N-disupstituirani alkenilamino, N-cikloalkilamino, N,N-dicikloalkilamino, N-supstituirani cikloalkilamino, N,N-disupstituirani cikloalkilamino, N-arilamino, N,N-diarilamino, N-heteroarilamino, N,N-diheteroarilamino, N-heterociklički spoj amino, N,N-diheterociklički spoj amino i miješane N,N-amino skupine koje sadrže prvi i drugi supstituent na navedenoj amino-skupini gdje su supstituenti odabrani iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj pod uvjetom da navedeni prvi i drugi supstituent nisu identični; uz uvjet kada je A strukture (i) i B ima strukturu (i), onda C nema strukturu (i) ili (ii); uz daljnji uvjet da A. kada A ima strukturu (i) gdje je R1 fenil, Z je –CH2OC(O)-, R2 je metil i p je nula, B ima strukturu (iii) gdje je W -NH-, X je –CH2-, a R4 je benzil onda C nije -C(O)OCH3; B. kada A ima strukturu (i) gdje je R1 3,5-difluorfenil, Z je –CH2C(O)-, R2 je metil i p je nula, B ima strukturu (ii) gdje je W >NC(O)OC(CH3)3, X je –CH2-, a R4 je fenil, onda C nije -C(O)OCH3; i C. kada A ima strukturu (ii) gdje je R1 3,5-difluorfenil, T' je veza koja povezuje R1 za -CX’X"-, X’ i X" su vodik, W je sumpor, X je metilen i R4 je metil, a B je kovalentna veza koja veže A za C, onda C nije -C(O)OCH3.

3. Metoda za liječenje bolesnika s AD da se spriječi daljnje pogoršanje stanja bolesnika, naznačena time, koja uključuje primjenu takkvom bolesniku farmaceutskog kompozita koji sadrži farmaceutski inertan nosač i učinkovitu količinu spoja ili smjese spojeva formule I: A-B-C gdje je A odabran iz skupa kojega sačinjavaju: (i) [image] gdje je R1 odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, supstituirani alkil, supstituirani alkenil, supstituirani alkinil, supstituirani cikloalkil, supstituirani cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; Z je odabran iz skupa kojega sačinjava (a) skupina formule –CX’X”C(O)- gdje je X’ vodik, hidroksi ili fluor; X” je vodik, hidroksi ili fluor, ili X’ i X” zajedno stvaraju okso skupinu; (b) skupina formule -T-CX’X”C(O)- gdje je T odabran iz skupa kojega sačinjavaju kisik, sumpor i -NR3 gdje je R3 vodik, acil, alkil, aril ili heteroarilna skupina; X’ je vodik ili fluor; X” je vodik, hidroksi ili fluor, ili X’ i X” zajedno stvaraju okso skupinu; i (c) skupina formule –CX’X”-T-C(O)- gdje je T odabran iz skupa kojega sačinjavaju kisik, sumpor i -NR3 gdje je R3 vodik, acil, alkil, aril ili heteroarilna skupina; X’ je vodik ili fluor; X” je vodik, hidroksi ili fluor, ili X’ i X” zajedno stvaraju okso skupinu; R2 je odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; R6 je odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; m je cijeli broj jednak 0 ili 1; i p je cijeli broj jednak 0 ili 1; (ii) [image] gdje je R1 odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, supstituirani alkil, supstituirani alkenil, supstituirani alkinil, supstituirani cikloalkil, supstituirani cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; T’ je odabran iz skupa kojega sačinjava veza koja kovalentno povezuje R1 za –CX’X”-, kisik, sumpor i -NR3 gdje je R3 vodik, acil, alkil, aril ili heteroarilna skupina; W i X su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju -(CR7R7)q-, kisik, sumpor i -NR8 gdje je q cijeli broj jednak jedan ili dva, svaki R7 i R8 su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, acil, aciloksi, karboksil, karboksilni esteri i heterociklički spoj te nadalje, kada je q jednako 2, R7 skupina na svakom ugljikovu atomu može se proizvoljno združiti stvarajući aril, heteroaril, heterociklički spoj ili cikloalkilnu skupinu s etilenskom skupinom, pod uvjetom u slučaju ako je skupina nezasićena, preostala R7 skupina na svakom ugljikovu atomu sudjeluje u nezasićenju; te s daljnjim uvjetom kada je W kisik, onda X ne može biti kisik; X’ je vodik, hidroksi ili fluor; X” je vodik, hidroksi ili fluor, ili X’ i X” zajedno stvaraju okso skupinu; R4 je odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; te (iii) [image] gdje je R1 odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, supstituirani alkil, supstituirani alkenil, supstituirani alkinil, supstituirani cikloalkil, supstituirani cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; T’ je odabran iz skupa kojega sačinjava veza koja kovalentno povezuje R1 za –CX’X”-, kisik, sumpor i -NR3 gdje je R3 vodik, acil, alkil, aril ili heteroarilna skupina; W i X su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju -(CR7R7)q-, kisik, sumpor i -NR8 gdje je q cijeli broj jednak jedan ili dva, svaki R7 i R8 su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, acil, aciloksi, karboksil, karboksilni esteri i heterociklički spoj te nadalje, kada je q jednako 2, R7 skupina na svakom ugljikovu atomu može se proizvoljno združiti stvarajući aril, heteroaril, heterociklički spoj ili cikloalkilnu skupinu s etilenskom skupinom, pod uvjetom u slučaju ako je skupina nezasićena, preostala R7 skupina na svakom ugljikovu atomu sudjeluje u nezasićenju; X’ je vodik, hidroksi ili fluor; X” je vodik, hidroksi ili fluor, ili X’ i X” zajedno stvaraju okso skupinu; R4 je odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; te B je odabran iz skupa kojega sačinjavaju: (i) [image] gdje je R5 odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; (ii) [image] W i X su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju -(CR7R7)q-, kisik, sumpor i -NR8 gdje je q cijeli broj jednak jedan ili dva, svaki R7 i R8 su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, acil, aciloksi, karboksil, karboksilni esteri i heterociklički spoj te nadalje, kada je q jednako 2, R7 skupina na svakom ugljikovu atomu može se proizvoljno združiti stvarajući aril, heteroaril, heterociklički spoj ili cikloalkilnu skupinu s etilenskom skupinom, pod uvjetom u slučaju ako je skupina nezasićena, preostala R7 skupina na svakom ugljikovu atomu sudjeluje u nezasićenju; te s daljnjim uvjetom kada je W kisik, onda X ne može biti kisik; X’ je vodik, hidroksi ili fluor; X” je vodik, hidroksi ili fluor, ili X’ i X” zajedno stvaraju okso skupinu; R4 je odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; (iii) [image] W i X su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju -(CR7R7)q-, kisik, sumpor i -NR8 gdje je q cijeli broj jednak jedan ili dva, svaki R7 i R8 su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, acil, aciloksi, karboksil, karboksilni esteri i heterociklički spoj te nadalje, kada je q jednako 2, R7 skupina na svakom ugljikovu atomu može se proizvoljno združiti stvarajući aril, heteroaril, heterociklički spoj ili cikloalkilnu skupinu s etilenskom skupinom, pod uvjetom u slučaju ako je skupina nezasićena, preostala R7 skupina na svakom ugljikovu atomu sudjeluje u nezasićenju; R4 je odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; (iv) kada je A bilo gore definirane formule (ii) ili (iii), onda B može također biti kovalentna veza koja povezuje A i C; C je odabran iz skupa kojega sačinjavaju: -C(O)Y ili -C(S)Y gdje je Y odabran iz skupa kojega sačinjavaju: (a) alkil ili cikloalkil, (b) supstituirani alkil pod uvjetom da supstitucija na navedenom alkilu ne uključuje �-haloalkil, �-diazoalkil, �-OC(O)alkil, ili �-OC(O)arilne skupine, (c) alkoksi ili tioalkoksi, (d) supstituirani alkoksi ili supstituirani tioalkoksi, (e) hidroksi, (f) aril, (g) heteroaril, (h) heterociklički spoj, (i) –NR’R” gdje su R’ i R” neovisno odabrani između skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, alkenil, alkinil, supstituirani alkil, supstituirani alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklički spoj, gdje je jedna od R’ ili R” hidroksi ili alkoksi, i gdje su R’ i R” povezani da sačinjavaju cikličku skupinu koja ima 2 do 8 ugljikovih atoma koji proizvoljno sadrže 1 do 2 dodatnih heteroatoma koji su odabrani iz skupa kojega sačinjavaju kisik, sumpor i dušik, te proizvoljno supstituirani s jednom ili više alkilnih, alkoksi ili karboksilalkilnih skupina, (j) –NHSO2-R8 gdje je R8 odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj, (k) -NR9NR10R10 gdje je R9 vodik ili alkil, i svaki R10 je neovisno odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklički spoj, te (1) -ONR9[C(O)O]zR10 gdje je z jednak nula ili jedan, R9 i R10 su gore definirani; (ii) –CR11R11Y’ gdje je svaki R11 neovisno odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj i Y' je odabran iz skupa kojega sačinjavaju hidroksil, alkoksi, amino, tiol, supstituirani alkoksi, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, -OC(O)R9, -SSR9, i -SSC(O)R9 gdje je R9 odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; te (iii) [image] gdje A, zajedno s -C=N-, tvori heterocikličku skupinu koja je proizvoljno združena tvoreći bi- ili višestruko-združeni prstenasti sustav (poželjno ne više od 5 združenih prstena) s jednom ili više prstenastih struktura koje su odabrane iz skupa kojega sačinjavaju cikloalkil, cikloalkenil, heterociklički spoj, aril i heteroarilna skupina gdje je, opet, svaka takva prstenasta struktura proizvoljno supstituirana s 1 do 4 supstituenta koji su odabrani iz skupa kojega sačinjavaju hidroksil, halo, alkoksi, supstituirani alkoksi, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, nitro, ciano, karboksil, karboksilni esteri, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, aril, heteroaril, heterociklički spoj, -NHC(O)R10, -NHSO2R10, -C(O)NH2, -C(O)NHR10, -C(O)NR10R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NHR10 i -S(O)2NR10R10 gdje je svaki R10 neovisno odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil ili aril, amino, N-alkilamino, N,N-dialkilamino, N-supstituirani alkilamino, N,N-disupstituirani alkilamino, N-alkenilamino, N,N-dialkenilamino, N-supstituirani alkenilamino, N,N-disupstituirani alkenilamino, N-cikloalkilamino, N,N-dicikloalkilamino, N-supstituirani cikloalkilamino, N,N-disupstituirani cikloalkilamino, N-arilamino, N,N-diarilamino, N-heteroarilamino, N,N-diheteroarilamino, N-heterociklički spoj amino, N,N-diheterociklički spoj amino i miješane N,N-amino skupine koje sadrže prvi i drugi supstituent na navedenoj amino-skupini gdje su supstituenti odabrani iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj pod uvjetom da navedeni prvi i drugi supstituent nisu identični; uz uvjet kada je A strukture (i) i B ima strukturu (i), onda C nema strukturu (i) ili (ii); uz daljnji uvjet da A. kada A ima strukturu (i) gdje je R1 fenil, Z je –CH2OC(O)-, R2 je metil i p je nula, B ima strukturu (iii) gdje je W -NH-, X je –CH2-, a R4 je benzil onda C nije -C(O)OCH3; B. kada A ima strukturu (i) gdje je R1 3,5-difluorfenil, Z je –CH2C(O)-, R2 je metil i p je nula, B ima strukturu (ii) gdje je W >NC(O)OC(CH3)3, X je –CH2-, a R4 je fenil, onda C nije -C(O)OCH3; i C. kada A ima strukturu (ii) gdje je R1 3,5-difluorfenil, T' je veza koja povezuje R1 za -CX’X"-, X’ i X" su vodik, W je sumpor, X je metilen i R4 je metil, a B je kovalentna veza koja veže A za C, onda C nije -C(O)OCH3.

4. Metoda prema zahtjevima 1, 2 ili 3, naznačena time, gdje je spoj formule I dalje karakteriziran dolje navedenom formulom II: [image] gdje su R1, R2, R5, R6, A, Z, m i p definirani u zahtjevu 1.

5. Metoda prema zahtjevu 4, naznačena time, gdje je m jednak jedan, Z je -CX’X”C(O), X” je vodik, X’ je vodik ili fluor ili X’ i X” sačinjavaju okso skupinu.

6. Metoda prema zahtjevu 5, naznačena time, gdje je R1 nesupstituirana arilna skupina koja je odabrana iz skupa kojega sačinjavaju fenil, 1-naftil i 2-naftil.

7. Metoda prema zahtjevu 5, naznačena time, gdje je R1 supstituirana arilna skupina koja je odabrana iz skupa kojega sačinjavaju monosupstituirani fenili, disupstituirani fenili i trisupstituirani fenili.

8. Metoda prema zahtjevu 7, naznačena time, gdje je R1 fenilna skupina koja je odabrana iz skupa kojega sačinjavaju 2-klorfenil, 2-fluorfenil, 2-bromfenil, 2-hidroksifenil, 2-nitrofenil, 2-metilfenil, 2-metoksifenil, 2-fenoksifenil, 2trifluormetilfenil, 4-fluorfenil, 4-klorfenil, 4-bromfenil, 4-nitrofenil, 4-metilfenil, 4-hidroksifenil, 4-metoksifenil, 4-etoksifenil, 4-butoksifenil, 4-iso-propilfenil, 4-fenoksifenil, 4-trifluormetilfenil, 4-hidroksimetilfenil, 3-metoksifenil, 3-hidroksifenil, 3-nitrofenil, 3-fluorfenil, 3-klorfenil, 3-bromfenil, 3-fenoksifenil, 3-tiometoksifenil, 3-metilfenil, 3-trifluormetilfenil, 2,3-diklorfenil, 2,3-difluorfenil, 2,4-diklorfenil, 2,5-dimetoksifenil, 3,4-diklorfenil, 3,4-difluorfenil, 3,4-metilendioksifenil, 3,4-dimetoksifenil, 3,5-difluorfenil, 3,5-diklorfenil, 3,5-di-(trifluormetil)fenil, 3,5-dimetoksifenil, 2,4-diklorfenil, 2,4-difluorfenil, 2,6-difluorfenil, 3,4,5-trifluorfenil, 3,4,5-trimetoksifenil, 3,4,5-tri-(trifluormetil)fenil, 2,4,6-trifluorfenil, 2,4,6-trimetilfenil, 2,4,6-tri-(trifluormetil)fenil, 2,3,5-trifluorfenil, 2,4,5-trifluorfenil, 2,5-difluorfenil, 2-fluor-3-trifluormetilfenil, 4-fluor-2-trifluormetilfenil, 2-fluor-4-trifluormetilfenil, 4-benziloksifenil. 2-klor-6-fluorfenil, 2-fluor-6-klorfenil, 2,3,4,5,6-pentafluorfenil, 2,5-dimetilfenil, 4-fenilfenil i 2-fluor-3-trifluormetilfenil.

9. Metoda prema zahtjevu 4, naznačena time, gdje je R1 alkarilna skupina koja je odabrana iz skupa kojega sačinjavaju benzil, 2-feniletil i 3-fenil-n-propil.

10. Metoda prema zahtjevu 4, naznačena time, gdje je R1 odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, alkenil, cikloalkil i cikloalkenilna skupina.

11. Metoda prema zahtjevu 10, naznačena time, gdje je R1 odabran iz skupa kojega sačinjavaju iso-propil, n-propil, n-butil, iso-butil, sec-butil, t-butil, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CH(CH2)4CH3, ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, ciklopentil, cikloheks-1-enil, -CH2-ciklopropil, -CH2-ciklobutil, -CH2-cikloheksil, -CH2-ciklopentil, -CH2CH2-ciklopropil, -CH2CH2-ciklobutil, -CH2CH2cikloheksil i -CH2CH2-ciklopentil.

12. Metoda prema zahtjevu 4, naznačena time, gdje je R1 heteroaril ili supstituirani heteroarili koji su odabrani iz skupa kojega sačinjavaju pirid-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, fluorpiridili (uključujući 5-fluorpirid-3-il), klorpiridili (uključujući 5-klorpirid-3-il), tiofen-2-il, tiofen-3-il, benzotiazol-4-il, 2-fenilbenzoksazol-5-il, furan-2-il, benzofuran-2-il, tionaften-2-il, 2-klortiofen-5-il, 3-metilisoksazol-5-il, 2-(tiofenil)tiofen-5-il, 6-metoksitionaften-2-il, 3-fenil-1,2,4-tiooksadiazol-5-il i 2-feniloksazol-4-il.

13. Metoda prema zahtjevu 4, naznačena time, gdje je R2 odabran iz skupa kojega sačinjavaju metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, iso-butil, sec-butil, fenil, benzil, cikloheksil, ciklopentil, cikloheptil i -CH2CH2SCH3.

14. Metoda prema zahtjevu 4, naznačena time, gdje su R5 i R6 supstituenti koji su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju vodik, metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, iso-butil, sec-butil, tert-butil, -CH2CH(CH2CH3)2, 2-metil-n-butil, 6-fluor-n-heksil, fenil, benzil, cikloheksil, ciklopentil, cikloheptil, alil, iso-but-2-enil, 3-metilpentil, -CH2-ciklopropil, -CH2-cikloheksil, -CH2CH2-ciklopropil, -CH2CH2-cikloheksil, -CH2-indol-3-il, p-(fenil)fenil, o-fluorfenil, m-fluorfenil, p-fluorfenil, m-metoksifenil, p-metoksifenil, fenetil, benzil, m-hidroksibenzil, p-hidroksibenzil, p-nitrobenzil, m-trifluormetilfenil, p-(CH3)2NCH2CH2CH2O-benzil, p-(CH3)3COC(O)CH2O-benzil; p-(HOOCCH2O)-benzil, 2-aminopirid-6-il, p-(N-morfolino-CH2CH2O)-benzil, -CH2CH2C(O)NH2, -CH2-imidazol-4-il, -CH2-(3-tetrahidrofuranil), -CH2-tiofen-2-il, -CH2(1-metil)ciklopropil, -CH2-tiofen-3-il, tiofen-3-il, tiofen-2-il, -CH2-C(O)O-t-butil, -CH2-C(CH3)3, -CH2CH(CH2CH3)2, -2-metilciklopentil, -cikloheks-2-enil, -CH[CH(CH3)2]COOCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2C(CH3)=CH2, -CH2CH=CHCH3 (cis i trans), -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH(O-t-butil)CH3, -CH2OCH3, -{CH2)4NH-Boc, -(CH2)4NH2, -CH2-piridil (npr. 2-piridil, 3-piridil i 4-piridil), piridil (2-piridil, 3-piridil i 4-piridil), -CH2-naftil (npr. 1-naftil i 2-naftil), -CH2-(N-morfolino), p-(N-morfolino-CH2CH2O)-benzil, benzo[b]tiofen-2-il, 5-klorbenzo[b]tiofen-2-il, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il, benzo[b]tiofen-3-il, 5-klorbenzo[b]tiofen-3-il, benzo[b]tiofen-5-il, 6-metoksinaft-2-il, -CH2CH2SCH3, tien-2-il, tien-3-il i slični.

15. Metoda prema zahtjevu 4, naznačena time, gdje je [image] 15. skupina koja je nadalje karakterizirana sljedećom heterocikličkom strukturom: [image] gdje je Y” heteroatom koji može biti kisik, sumpor i >NR8 gdje R8 kao što je gore definirano i A’, zajednos –Y”-C=N-, sačinjava heterocikličku skupinu koja je proizvoljno združena sačinjavajući dvo- ili višstruko združeni prstenasti sustav (poželjno ne više od 5 združenih prstena) s jednom ili više prstenastih struktura koje su odabrane iz skupa kojega sačinjavaju cikloalkil, cikloalkenil, heterociklički spoj, arilna i heteroarilna skupina gdje je, opet, svaka prstenasta struktura proizvoljno supstituirana s 1 do 4 supstituenta koji su odabrani iz skupa kojega sačinjavaju hidroksil, halo, alkoksi, supstituirani alkoksi, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, nitro, cijano, karboksil, karboksilni esteri, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, amino, N-alkilamino, N,N-dialkilamino, N-supstituirani alkilamino, N-alkil N-supstituirani alkilamino, N,N-disupstituirani alkilamino, aril, heteroaril, heterociklički spoj, -NHC(O)R10, -NHSO2R10, -C(O)NH2, -C(O)NHR10, -C(O)NR10R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NHR10 i -S(O)2NR10R10 gdje je svaki R10 neovisno odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil ili aril.

16. Metoda prema zahtjevu 15, naznačena time, gdje je heterociklička struktura odabrana između 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il, tiazolin-2-il, 3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il i 3-(p-metoksi-benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il.

17. Metoda prema zahtjevu 4, naznačena time, gdje je spoj formule II odabran iz skupa kojega sačinjavaju: (S)-5-[1-N -[N-(3,5-difluorfenilacetil)-L-alaninil]amino]etil-3-etil-1,2,4-oksadiazol (S)-5-[1-N-[N-(3,5-difluorfenilacetil)-L-alaninil]amino-2-feniletil]-3-metil-1,2,4-oksadiazol 2-[1-N-[N-(3,5-difluorfenilacetil)-L-alaninil]amino-1-fenil]metil-2-tiazolin (S)-5-[1-N-[N-(3,5-difluorfenilacetil)-L-alaninil]amino-1-fenil]metil-3-metil-1,2,4-oksadiazol (S)-5-[1-N-[N-(3,5-difluorfenilacetil)-L-alaninil]amino-1-fenil]metil-3-fenil-1,2,4-oksadiazol (S)-5-[1-N-[N-(3,5-difluorfenilacetil)-L-alaninil]amino-1-fenil]metil-3-(4-metoksifenilmetil)-1,2,4-oksadiazol.

18. Metoda prema zahtjevima 1, 2 ili 3, naznačena time, gdje je spoj formule I dalje karakteriziran dolje navedenim formulama III i IV: [image] i [image] gdje su R1, R2, R4, R6, W, X, Y, Z, m i p gore definirani.

19. Metoda prema zahtjevu 18, naznačena time, gdje je m jedan, Z je -CX’X”C(O)-, X” je vodik, X’ je vodik ili fluor i gdje X’ i X” stvaraju okso skupinu.

20. Metoda prema zahtjevu 19, naznačena time, gdje je R1 nesupstituirana arilna skupina koja je odabrana iz skupa kojega sačinjavaju fenil, 1-naftil i 2-naftil.

21. Metoda prema zahtjevu 19, naznačena time, gdje je R1 supstituirana arilna skupina koja je odabrana iz skupa kojega sačinjavaju monosupstituirani fenili, disupstituirani fenili i trisupstituirani fenili.

22. Metoda prema zahtjevu 21, naznačena time, gdje je navedena supstituirana R1 fenilna skupina odabrana iz skupa kojega sačinjavaju 2-klorfenil, 2-fluorfenil, 2-bromfenil, 2-hidroksifenil, 2-nitrofenil, 2-metilfenil, 2-metoksifenil, 2-fenoksifenil, 2-trifluormetilfenil, 4-fluorfenil, 4-klorfenil, 4-bromfenil, 4-nitrofenil, 4-metilfenil, 4-hidroksifenil, 4-metoksifenil, 4-etoksifenil, 4-butoksifenil, 4-iso-propilfenil, 4-fenoksifenil, 4-trifluormetilfenil, 4-hidroksimetilfenil, 3-metoksifenil, 3-hidroksifenil, 3-nitrofenil, 3-fluorfenil, 3-klorfenil, 3-bromfenil, 3-fenoksifenil, 3-tiometoksifenil, 3-metilfenil, 3-trifluormetilfenil, 2,3-diklorfenil, 2,3-difluorfenil, 2,4-diklorfenil, 2,5-dimetoksifenil, 3,4-diklorfenil, 3,4-difluorfenil, 3,4-metilendioksifenil, 3,4-dimetoksifenil, 3,5-difluorfenil, 3,5-diklorfenil, 3,5-di(trifluormetil)fenil, 3,5-dimetoksifenil, 2,4-diklorfenil, 2,4-difluorfenil, 2,6-difluorfenil, 3,4,5-trifluorfenil, 3,4,5-trimetoksifenil, 3,4,5-tri-(trifluormetil)fenil, 2.4,6-trifluorfenil, 2,4,6-trimetilfenil, 2,4,6-tri-(trifluormetil)fenil, 2,3,5-trifluorfenil, 2,4,5-trifluorfenil, 2,5-difluorfenil, 2-fluor-3-trifluormetilfenil, 4-fluor-2-trifluormetilfenil, 2-fluor-4-trifluormetilfenil, 4-benziloksifenil, 2-klor-6-fluorfenil, 2-fluor-6-klorfenil, 2,3,4,5,6-pentafluorfenil, 2,5-dimetilfenil, 4-fenilfenil i 2-fluor-3-trifluormetilfenil.

23. Metoda prema zahtjevu 18, naznačena time, gdje je R1 alkarilna skupina koja je odabrana iz skupa kojega sačinjavaju benzil, 2-feniletil i 3-fenil-n-propil.

24. Metoda prema zahtjevu 18, naznačena time, gdje je R1 odabran između skupina alkil, supstituirani alkil, alkenil, cikloalkil i cikloalkenil.

25. Metoda prema zahtjevu 24, naznačena time, gdje je R1 odabran iz skupa kojega sačinjavaju iso-propil, n-propil, n-butil, iso-butil, sec-butil, t-butil, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CH(CH2)4CH3, ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, ciklopentil, cikloheks-1-enil, -CH2-ciklopropil, -CH2-ciklobutil, -CH2-cikloheksil, -CH2-ciklopentil, -CH2CH2-ciklopropil, -CH2CH2-ciklobutil, -CH2CH2-cikloheksil i -CH2CH2-ciklopentil.

26. Metoda prema zahtjevu 18, naznačena time, gdje je R1 heteroaril ili supstituirani heteroaril koji je odabran iz skupa kojega sačinjavaju pirid-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, fluorpiridili (uključujući 5-fluorpirid-3-il), klorpiridili (uključujući 5-klorpirid-3-il), tiofen-2-il, tiofen-3-il, benzotiazol-4-il, 2-fenilbenzoksazol-5-il, furan-2-il, benzofuran-2-il, tionaften-2-il, 2-klortiofen-5-il, 3-metilisoksazol-5-il, 2-(tiofenil)tiofen-5-il, 6-metoksitionaften-2-il, 3-fenil-1,2,4-tiooksadiazol-5-il i 2-feniloksazol-4-il.

27. Metoda prema zahtjevu 18, naznačena time, gdje je R2 odabran iz skupa kojega sačinjavaju metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, iso-butil, sec-butil, fenil, benzil, cikloheksil, ciklopentil, cikloheptil i -CH2CH2SCH3 .

28. Metoda prema zahtjevu 18, naznačena time, gdje je R4 odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, metil, fenil i benzil.

29. Metoda prema zahtjevu 18, naznačena time, gdje je R6 odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, iso-butil, sec-butil, tert-butil, -CH2CH(CH2CH2)2, 2-metil-n-butil, 6-fluor-n-heksil, fenil, benzil, cikloheksil, ciklopentil, cikloheptil, alil, iso-but-2-enil, 3-metilpentil, -CH2-ciklopropil, -CH2-cikloheksil, -CH2CH2-ciklopropil, -CH2CH2-cikloheksil, -CH2-indol-3-il, p-(fenil)fenil, o-fluorfenil, m-fluorfenil, p-fluorfenil, m-metoksifenil, p-metoksifenil, fenetil, benzil, m-hidroksibenzil, p-hidroksibenzil, p-nitrobenzil, m-trifluormetilfenil, p-(CH3)2NCH2CH2CH2O-benzil, p-(CH3)3COC(O)CH2O-benzil, p-(HOOCCH2O)-benzil, 2-aminopirid-6-il, p-(N-morfolino-CH2CH2O)-benzil, -CH2CH2C(O)NH2, -CH2-imidazol-4-il, -CH2-(3-tetrahidrofuranil), -CH2-tiofen-2-il, -CH2-(1-metil)ciklopropil, -CH2-tiofen-3-il, tiofen-3-il, tiofen-2-il, -CH2-C(O)O-t-butil, -CH2-C(CH3)3, -CH2CH(CH2CH3)2, -2-metilciklopentil, -cikloheks-2-enil, -CH[CH(CH3)2)COOCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2C(CH3)=CH2, -CH2CH=CHCH3 (cis i trans), -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH(O-t-butil)CH3, -CH2OCH3, -(CH2)4NH-Boc, -(CH2)4NH2, -CH2-piridil (npr. 2-piridil, 3-piridil i 4-piridil), piridil (2-piridil, 3-piridil i 4-piridil), -CH2-naftil (npr. 1-naftil i 2-naftil), -CH2-(N-morfolino), p-(N-morfolino-CH2CH2O)-benzil, benzo[b]tiofen-2-il, 5-klorbenzo[b]tiofen-2-il, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il, benzo[b]tiofen-3-il, 5-klorbenzo[b]tiofen-3-il, benzo[b)tiofen-5-il, 6-metoksinaft-2-il, -CH2CH2SCH3, tien-2-il i tien-3-il.

30. Metoda prema zahtjevu 18, naznačena time, gdje je Y hidroksi, alkoksi, supstituirani alkoksi i –NR’R”.

31. Metoda prema zahtjevu 30, naznačena time, gdje je Y odabran iz skupa kojega sačinjavaju metoksi, etoksi, n-propoksi, iso-propoksi, n-butoksi, iso-butoksi, t-butoksi, neo-pentoksi, benziloksi, 2-feniletoksi, 3-fenil-n-propoksi, 3-jod-n-propoksi, 4-brom-n-butoksi, amino (-NH2), -NH(iso-butil), -NH(sec-butil), N-metilamino, N,N-dimetilamino, N-benzilamino, N-morfolino, azetidino, N-tiomorfolino, N-piperidinil, N-heksametilenimino, N-heptametilen-imino, N-pirolidinil, -NH-metalil, -NHCH2-(furan-2-il), -NHCH2-ciklopropil, -NH(t-butil), -NH(p-metilfenil), -NHOCH3, -NHCH2(p-fluorfenil), -NHCH2CH2OCH3, -NH-cikloheksil, -NHCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2C(CH3)3, -NHCH2-(pirid-2-il), -NHCH2-(pirid-3-il), -NHCH2-(pirid-4-il), N-tiazolindinil, -N(CH2CH2CH3)2, -NHOH, -NH(p-NO2-φ), -NHCH2(p-NO2-φ), -NHCH2(m-NO2-φ), -N(CH3)OCH3, -N(CH3)CH2-φ, -NHCH2-(3,5-difluorfenil), -NHCH2CH2F, -NHCH2(p-CH3O-φ), -NHCH2(m-CH3O-φ), -NHCH2(p-CF3-φ), -N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2φ, -NHCH(CH3)φ, -NHCH2-(p-F-φ), -N(CH3)CH2CH2N(CH3)φ, -NHCH2-(tetrahidrofuran-2-il) i –CH2CH2CH(CH3)2.

32. Metoda prema zahtjevu 18, naznačena time, gdje su heterocikličke strukture definirane s W i X koji su odabrani iz skupa kojega sačinjavaju 4,5-dihidrotiazol, 3,4-dihidro-1,3-isodiazol, 3,4-dihidro-3-N-t-butoksi-3-isodiazol i 4,5-dihidrooksazol.

33. Metoda prema zahtjevu 18, naznačena time, gdje je spoj formule II odabran iz skupa kojega sačinjavaju: (S)-2-[1-(3,5-difluorfenilacetamido)etil]-4-etoksikarbonil-2-tiazolin 1-tert-butoksikarbonil-2-[1-(N-karbobenziloksi)aminoetil]-4-metoksikarbonil-4-fenilmetil-2-imidazolin 1-tert-butoksikarbonil-2-[1-(3,5-difluorfenilacetamido)etil]-4-metoksikarbonil-4-fenilmetil-2-imidazolin 2-[1-(3,5-difluorfenilacetamido)etil]-4-metoksikarbonil-4-fenilmetil-2-imidazolin 2-[1-(3,5-difluorfenilacetamido)etil]-4-metoksikarbonil-4-fenil-2-imidazolin 2-[1-(3,5-difluorfenilacetamido)-1-fenil]metil-4-etoksikarbonil-2-tiazolin 1-tert-butoksikarbonil-2-[1-(N-karbobenziloksi)aminoetil]-4-metoksikarbonil-4-fenil-2-imidazolin 2-[(S)-1-(3,5-dikloranilino)etil]-(S)-4-metoksikarbonil-2-oksazolidin (S)-2-[1-(3,5-difluorfenilacetamido)etil]-5(R,S)-etoksikarbonil-2-oksazolin 2-[1-(3,5-difluorfenilacetamido)-1-fenil]metil-4-metoksikarbonil-2-tiazolin [1-(N-karbobenziloksi)aminoetil]-4-metoksikarbonil-4-fenil-2-imidazolin.

34. Metoda prema zahtjevima 1, 2 ili 3, naznačena time, gdje je spoj formule I dalje karakteriziran dolje navedenom formulom V i VI: [image] i [image] gdje su R1, R4, R6, T', X’, X”, W, X, i Y kao što je gore definirano.

35. Metoda prema zahtjevu 34, naznačena time, gdje je m jednak jedan, Z je -CX’X”C(O)- , X je vodik, X’ je poželjno vodik ili fluor ili gdje X’ i X” sačinjavaju okso skupinu.

36. Metoda prema zahtjevu 35, naznačena time, gdje je R1 nesupstituirana arilna skupina koja je odabrana iz skupine koju sačinjavaju fenil, 1-naftil i 2-naftil.

37. Metoda prema zahtjevu 35, naznačena time, gdje je R1 supstituirana arilna skupina koju sačinjavaju monosupstituirani fenili, disupstituirani fenili i trisupstituirani fenili.

38. Metoda prema zahtjevu 37, naznačena time, gdje je R1 fenilna skupina koja je odabrana iz skupa kojega sačinjavaju 2-klorfenil, 2-fluorfenil, 2-bromfenil, 2-hidroksifenil, 2-nitrofenil, 2-metilfenil, 2-metoksifenil, 2-fenoksifenil, 2-trifluormetilfenil, 4-fluorfenil, 4-klorfenil, 4-bromfenil, 4-nitrofenil, 4-metilfenil, 4-hidroksifenil, 4-metoksifenil, 4-etoksifenil, 4-butoksifenil, 4-iso-propilfenil, 4-fenoksifenil, 4-trifluormetilfenil, 4-hidroksimetilfenil, 3-metoksifenil, 3-hidroksifenil, 3-nitrofenil, 3-fluorfenil, 3-klorfenil, 3-bromfenil, 3-fenoksifenil, 3-tiometoksifenil, 3-metilfenil, 3-trifluormetilfenil, 2,3-diklorfenil, 2,3-difluorfenil, 2,4-diklorfenil, 2,5-dimetoksifenil, 3,4-diklorfenil, 3,4-difluorfenil, 3,4-metilendioksifenil, 3,4-dimetoksifenil, 3,5-difluorfenil, 3,5-diklorfenil, 3,5-di(trifluormetil)fenil, 3,5-dimetoksifenil, 2,4-diklorfenil, 2,4-difluorfenil, 2,6-difluorfenil, 3,4,5-trifluorfenil, 3,4,5-trimetoksifenil, 3,4,5-tri-(trifluormetil)fenil, 2,4,6-trifluorfenil, 2,4,6-trimetilfenil, 2,4,6-tri-(trifluormetil)fenil, 2,3,5-trifluorfenil, 2,4,5-trifluorfenil, 2,5-difluorfenil, 2-fluor-3-trifluormetilfenil, 4-fluor-2-trifluormetilfenil, 2-fluor-4-trifluormetilfenil, 4-benziloksifenil, 2-klor-6-fluorfenil, 2-fluor-6-klorfenil, 2,3,4,5,6-pentafluorfenil, 2,5-dimetilfenil, 4-fenilfenil i 2-fluor-3-trifluormetilfenil.

39. Metoda prema zahtjevu 34, naznačena time, gdje je R1 alkarilna skupina koja je odabrana iz skupa kojega sačinjavaju benzil, 2-feniletil i 3-fenil-n-propil.

40. Metoda prema zahtjevu 34, naznačena time, gdje je R1 odabran između skupina alkil, supstituirani alkil, alkenil, cikloalkil i cikloalkenil.

41. Metoda prema zahtjevu 40, naznačena time, gdje je R1 odabran iz skupa kojega sačinjavaju iso-propil, n-propil, n-butil, iso-butil, sec-butil, t-butil, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CH(CH2)4CH3, ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, ciklopentil, cikloheks-1-enil, -CH2-ciklopropil, -CH2-ciklobutil, -CH2-cikloheksil, -CH2-ciklopentil, -CH2CH2-ciklopropil, -CH2CH2-ciklobutil, -CH2CH2-cikloheksil i -CH2CH2-ciklopentil.

42. Metoda prema zahtjevu 34, naznačena time, gdje je R1 heteroaril ili supstituirani heteroarili koji su odabrani iz skupa kojega sačinjavaju pirid-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, fluorpiridili (uključujući 5-fluorpirid-3-il), klorpiridili (uključujući 5-klorpirid-3-il), tiofen-2-il, tiofen-3-il, benzotiazol-4-il, 2-fenilbenzoksazol-5-il, furan-2-il, benzofuran-2-il, tionaften-2-il, 2-klortiofen-5-il, 3-metilisoksazol-5-il, 2-(tiofenil)tiofen-5-il, 6-metoksitionaften-2-il, 3-fenil-1,2,4-tiooksadiazol-5-il i 2-feniloksazol-4-il.

43. Metoda prema zahtjevu 34, naznačena time, gdje je R4 odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, metil, fenil i benzil.

44. Metoda prema zahtjevu 34, naznačena time, gdje je R6 odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, iso-butil, sec-butil, tert-butil, -CH2CH(CH2CH2)2, 2-metil-n-butil, 6-fluor-n-heksil, fenil, benzil, cikloheksil, ciklopentil, cikloheptil, alil, iso-but-2-enil, 3-metilpentil, -CH2-ciklopropil, -CH2-cikloheksil, -CH2CH2-ciklopropil, -CH2CH2-cikloheksil, -CH2-indol-3-il, p-(fenil)fenil, o-fluorfenil, m-fluorfenil, p-fluorfenil, m-metoksifenil, p-metoksifenil, fenetil, benzil, m-hidroksibenzil, p-hidroksibenzil, p-nitrobenzil, m-trifluormetilfenil, p-(CH3)2NCH2CH2CH2O-benzil, p-(CH3)3COC(O)CH2O-benzil, p-(HOOCCH2O)-benzil, 2-aminopirid-6-il, p-(N-morfolino-CH2CH2O)-benzil, -CH2CH2C(O)NH2, -CH2-imidazol-4-il, -CH2-(3-tetrahidrofuranil), -CH2-tiofen-2-il, -CH2-(1-metil)ciklopropil, -CH2-tiofen-3-il, tiofen-3-il, tiofen-2-il, -CH2-C(O)O-t-butil, -CH2-C(CH3)3, -CH2CH(CH2CH3)2, -2-metilciklopentil, -cikloheks-2-enil, -CH[CH(CH3)2)COOCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2C(CH3)=CH2, -CH2CH=CHCH3 (cis i trans), -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH(O-t-butil)CH3, -CH2OCH3, -(CH2)4NH-Boc, -(CH2)4NH2, -CH2-piridil (npr. 2-piridil, 3-piridil i 4-piridil), piridil (2-piridil, 3-piridil i 4-piridil), -CH2-naftil (npr. 1-naftil i 2-naftil), -CH2-(N-morfolino), p-(N-morfolino-CH2CH2O)-benzil, benzo[b]tiofen-2-il, 5-klorbenzo[b]tiofen-2-il, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il, benzo[b]tiofen-3-il, 5-klorbenzo[b]tiofen-3-il, benzo[b)tiofen-5-il, 6-metoksinaft-2-il, -CH2CH2SCH3, tien-2-il i tien-3-il.

45. Metoda prema zahtjevu 34, naznačena time, gdje je Y hidroksi, alkoksi, supstituirani alkoksi i–NR’R”.

46. Metoda prema zahtjevu 45, naznačena time, gdje je Y odabran iz skupa kojega sačinjavaju metoksi, etoksi, n-propoksi, iso-propoksi, n-butoksi, iso-butoksi, t-butoksi, neo-pentoksi, benziloksi, 2-feniletoksi, 3-fenil-n-propoksi, 3-jod-n-propoksi, 4-brom-n-butoksi, amino (-NH2), -NH(iso-butil), -NH(sec-butil), N-metilamino, N,N-dimetilamino, N-benzilamino, N-morfolino, azetidino, N-tiomorfolino, N-piperidinil, N-heksametilenimino, N-heptametilen-imino, N-pirolidinil, -NH-metalil, -NHCH2-(furan-2-il), -NHCH2-ciklopropil, -NH(t-butil), -NH(p-metilfenil), -NHOCH3, -NHCH2(p-fluorfenil), -NHCH2CH2OCH3, -NH-cikloheksil, -NHCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2C(CH3)3, -NHCH2-(pirid-2-il), -NHCH2-(pirid-3-il), -NHCH2-(pirid-4-il), N-tiazolindinil, -N(CH2CH2CH3)2, -NHOH, -NH(p-NO2-φ), -NHCH2(p-NO2-φ), -NHCH2(m-NO2-φ), -N(CH3)OCH3, -N(CH3)CH2-φ, -NHCH2-(3,5-difluorfenil), -NHCH2CH2F, -NHCH2(p-CH3O-φ), -NHCH2(m-CH3O-φ), -NHCH2(p-CF3-φ), -N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2φ, -NHCH(CH3)φ, -NHCH2-(p-F-φ), -N(CH3)CH2CH2N(CH3)φ i -NHCH2-(tetrahidrofuran-2-il).

47. Metoda prema zahtjevu 34, naznačena time, gdje su heterocikličke strukture definirane s W i X i odabrane iz skupa kojega sačinjavaju 4,5-dihidrotiazoli, 3,4-dihidro-1,3-isodiazoli, 3,4-dihidro-3-N-t-butoksi-3-isodiazoli i 3,4-dihidrooksazoli.

48. Metoda prema zahtjevu 34, naznačena time, gdje je navedeni spoj formule V i VI odabran iz skupa kojega sačinjavaju: (4R)-4-[N-(1S)-(1-metoksikarbonil-1-fenil)metil]karbamoil-2-(3,5-difluorfenilmetil)-4-metil-2-tiazolin 4-[N-(S)-(1-metoksikarbonil-1-fenil)metil]karbamoil-2-(3,5-difluorfenilmetil)-2-tiazolin 4-[N-(S)-(1-metoksikarbonil-1-fenil)metil]karbamoil-2-(3,5-difluorfenilmetil)-4-metil-2-imidazolin.

49. Metoda za inhibiranje otpuštanja i/ili sinteze β-amiloidnog peptida u stanici, naznačena time, koja uključuje primjenu takvoj stanici određene količine spoja ili smjese spojeva koji su učinkoviti u inhibiranju staničnog otpuštanja i/ili sinteze β-amiloidnog peptida gdje su navedeni spojevi predstavljeni formulama VII i VIII: [image] i [image] gdje su R1, R4, R6, T’, X’, X”, W i X gore definirani. W', zajedno s -C(H)sC(=U)-, stvara cikloalkil, cikloalkenil, heterociklički spoj, supstituirani cikloalkil ili supstituiranu cikloalkenilnu skupinu gdje svaki od navedenih cikloalkila, cikloalkenila, heterocikličkih spojeva, supstituiranog cikloalkila ili supstituirane cikloalkenilne skupine proizvoljno združene da čine bi- ili višestruko združeni prstenasti sustav (poželjno ne više od 5 združenih prstena) s jednom ili više prstenastih struktura koje su odabrane iz skupa kojega sačinjavaju cikloalkil, cikloalkenil, heterociklički spoj, aril i heteroarilna skupina gdje, opet, svaka od prstenastih struktura je proizvoljno supstituirana s 1 do 4 supstituenta koji su odabrani iz skupa kojega sačinjavaju hidroksil, halo, alkoksi, supstituirani alkoksi, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, aril, heteroaril, heterociklički spoj, nitro, ciano, karboksil, karboksilni esteri, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, amino, N=alkilamino, N,N-dialkilamino, N-supstituirani alkilamino, N-alkil N-supstituirani alkilamino, N,N-disupstituirani alkilamino, -NHC(O)R10, -NHSO2R10, -C(O)NH2, -C(O)NHR10, -C(O)NR10R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NHR10 i -S(O)2NR10R10 gdje je svaki R10 neovisno odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil ili aril; U je odabran iz skupa kojega sačinjavaju okso (=O), tiookso (=S), hidroksil (-H, -OH), tiol (H,-SH) i hidro (H,H); s je cijeli broj jednak 0 ili 1; i t je cijeli broj jednak 0 ili 1.

50. Metoda za sprječavanje pojave AD u bolesnika koji ima rizik da se razvije AD, naznačena time, koja uključuje primjenu navedenom bolesniku farmaceutskog kompozita koji sadrži farmaceutski inertan nosač i učinkovitu količinu spoja ili smjese spojeva formula VII i VIII: [image] i [image] gdje su R1, R4, R6, T’, X’, X”, W i X gore definirani. W', zajedno s -C(H)sC(=U)-, stvara cikloalkil, cikloalkenil, heterociklički spoj, supstituirani cikloalkil ili supstituiranu cikloalkenilnu skupinu gdje svaki od navedenih cikloalkila, cikloalkenila, heterocikličkih spojeva, supstituiranog cikloalkila ili supstituirane cikloalkenilne skupine proizvoljno združene da čine bi- ili višestruko združeni prstenasti sustav (poželjno ne više od 5 združenih prstena) s jednom ili više prstenastih struktura koje su odabrane iz skupa kojega sačinjavaju cikloalkil, cikloalkenil, heterociklički spoj, aril i heteroarilna skupina gdje, opet, svaka od prstenastih struktura je proizvoljno supstituirana s 1 do 4 supstituenta koji su odabrani iz skupa kojega sačinjavaju hidroksil, halo, alkoksi, supstituirani alkoksi, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, aril, heteroaril, heterociklički spoj, nitro, ciano, karboksil, karboksilni esteri, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, amino, N=alkilamino, N,N-dialkilamino, N-supstituirani alkilamino, N-alkil N-supstituirani alkilamino, N,N-disupstituirani alkilamino, -NHC(O)R10, -NHSO2R10, -C(O)NH2, -C(O)NHR10, -C(O)NR10R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NHR10 i -S(O)2NR10R10 gdje je svaki R10 neovisno odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil ili aril; U je odabran iz skupa kojega sačinjavaju okso (=O), tiookso (=S), hidroksil (-H, -OH), tiol (H,-SH) i hidro (H,H); s je cijeli broj jednak 0 ili 1; i t je cijeli broj jednak 0 ili 1.

51. Metoda za liječenje bolesnika s AD da bi se spriječilo daljnje pogoršavanje stanja bolesnika, naznačena time, koja uključuje primjenu navedenom bolesniku farmaceutskog kompozita koji sadrži farmaceutski inertan nosač i učinkovitu količinu spoja ili smjese spojeva formula VII i VIII: [image] i [image] gdje su R1, R4, R6, T’, X’, X”, W i X gore definirani. W', zajedno s -C(H)sC(=U)-, stvara cikloalkil, cikloalkenil, heterociklički spoj, supstituirani cikloalkil ili supstituiranu cikloalkenilnu skupinu gdje svaki od navedenih cikloalkila, cikloalkenila, heterocikličkih spojeva, supstituiranog cikloalkila ili supstituirane cikloalkenilne skupine proizvoljno združene da čine bi- ili višestruko združeni prstenasti sustav (poželjno ne više od 5 združenih prstena) s jednom ili više prstenastih struktura koje su odabrane iz skupa kojega sačinjavaju cikloalkil, cikloalkenil, heterociklički spoj, aril i heteroarilna skupina gdje, opet, svaka od prstenastih struktura je proizvoljno supstituirana s 1 do 4 supstituenta koji su odabrani iz skupa kojega sačinjavaju hidroksil, halo, alkoksi, supstituirani alkoksi, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, aril, heteroaril, heterociklički spoj, nitro, ciano, karboksil, karboksilni esteri, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, amino, N=alkilamino, N,N-dialkilamino, N-supstituirani alkilamino, N-alkil N-supstituirani alkilamino, N,N-disupstituirani alkilamino, -NHC(O)R10, -NHSO2R10, -C(O)NH2, -C(O)NHR10, -C(O)NR10R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NHR10 i -S(O)2NR10R10 gdje je svaki R10 neovisno odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil ili aril; U je odabran iz skupa kojega sačinjavaju okso (=O), tiookso (=S), hidroksil (-H, -OH), tiol (H,-SH) i hidro (H,H); s je cijeli broj jednak 0 ili 1; i t je cijeli broj jednak 0 ili 1. 52. Spoj formule I: A-B-C naznačen time, gdje je A odabran iz skupa kojega sačinjavaju: (i) [image] gdje je R1 odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, supstituirani alkil, supstituirani alkenil, supstituirani alkinil, supstituirani cikloalkil, supstituirani cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; Z je odabran iz skupa kojega sačinjava (a) skupina formule –CX’X”C(O)- gdje je X’ vodik, hidroksi ili fluor; X” je vodik, hidroksi ili fluor, ili X’ i X” zajedno stvaraju okso skupinu; (b) skupina formule -T-CX’X”C(O)- gdje je T odabran iz skupa kojega sačinjavaju kisik, sumpor i -NR3 gdje je R3 vodik, acil, alkil, aril ili heteroarilna skupina; X’ je vodik, hidroksi ili fluor; X” je vodik, hidroksi ili fluor, ili X’ i X” zajedno stvaraju okso skupinu; i (c) skupina formule –CX’X”-T-C(O)- gdje je T odabran iz skupa kojega sačinjavaju kisik, sumpor i -NR3 gdje je R3 vodik, acil, alkil, aril ili heteroarilna skupina; X’ je vodik, hidroksi ili fluor; X” je vodik, hidroksi ili fluor, ili X’ i X” zajedno stvaraju okso skupinu; R2 je odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; R6 je odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; m je cijeli broj jednak 0 ili 1; i p je cijeli broj jednak 0 ili 1; (ii) [image] gdje je R1 odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, supstituirani alkil, supstituirani alkenil, supstituirani alkinil, supstituirani cikloalkil, supstituirani cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; T’ je odabran iz skupa kojega sačinjava veza koja kovalentno povezuje R1 za –CX’X”-, kisik, sumpor i -NR3 gdje je R3 vodik, acil, alkil, aril ili heteroarilna skupina; W i X su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju -(CR7R7)q-, kisik, sumpor i -NR8 gdje je q cijeli broj jednak jedan ili dva, svaki R7 i R8 su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, acil, aciloksi, karboksil, karboksilni esteri i heterociklički spoj te nadalje, kada je q jednako 2, R7 skupina na svakom ugljikovu atomu može se proizvoljno združiti stvarajući aril, heteroaril, heterociklički spoj ili cikloalkilnu skupinu s etilenskom skupinom, pod uvjetom u slučaju ako je skupina nezasićena, preostala R7 skupina na svakom ugljikovu atomu sudjeluje u nezasićenju; te s daljnjim uvjetom kada je W kisik, onda X ne može biti kisik; X’ je vodik, hidroksi ili fluor; X” je vodik, hidroksi ili fluor, ili X’ i X” zajedno stvaraju okso skupinu; R4 je odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; te (iii) [image] gdje je R1 odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, supstituirani alkil, supstituirani alkenil, supstituirani alkinil, supstituirani cikloalkil, supstituirani cikloalkenil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; T’ je odabran iz skupa kojega sačinjava veza koja kovalentno povezuje R1 za –CX’X”-, kisik, sumpor i -NR3 gdje je R3 vodik, acil, alkil, aril ili heteroarilna skupina; W i X su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju -(CR7R7)q-, kisik, sumpor i -NR8 gdje je q cijeli broj jednak jedan ili dva, svaki R7 i R8 su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, acil, aciloksi, karboksil, karboksilni esteri i heterociklički spoj te nadalje, kada je q jednako 2, R7 skupina na svakom ugljikovu atomu može se proizvoljno združiti stvarajući aril, heteroaril, heterociklički spoj ili cikloalkilnu skupinu s etilenskom skupinom, pod uvjetom u slučaju ako je skupina nezasićena, preostala R7 skupina na svakom ugljikovu atomu sudjeluje u nezasićenju; te s daljnjim uvjetom kada je W kisik, onda X ne može biti kisik; X’ je vodik, hidroksi ili fluor; X” je vodik, hidroksi ili fluor, ili X’ i X” zajedno stvaraju okso skupinu; R4 je odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; te B je odabran iz skupa kojega sačinjavaju: (i) [image] gdje je R5 odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; (ii) [image] W i X su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju -(CR7R7)q-, kisik, sumpor i -NR8 gdje je q cijeli broj jednak jedan ili dva, svaki R7 i R8 su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, acil, aciloksi, karboksil, karboksilni esteri i heterociklički spoj te nadalje, kada je q jednako 2, R7 skupina na svakom ugljikovu atomu može se proizvoljno združiti stvarajući aril, heteroaril, heterociklički spoj ili cikloalkilnu skupinu s etilenskom skupinom, pod uvjetom u slučaju ako je skupina nezasićena, preostala R7 skupina na svakom ugljikovu atomu sudjeluje u nezasićenju; te s daljnjim uvjetom kada je W kisik, onda X ne može biti kisik; X’ je vodik, hidroksi ili fluor; X” je vodik, hidroksi ili fluor, ili X’ i X” zajedno stvaraju okso skupinu; R4 je odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; (iii) [image] W i X su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju -(CR7R7)q-, kisik, sumpor i -NR8 gdje je q cijeli broj jednak jedan ili dva, svaki R7 i R8 su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, acil, aciloksi, karboksil, karboksilni esteri i heterociklički spoj te nadalje, kada je q jednako 2, R7 skupina na svakom ugljikovu atomu može se proizvoljno združiti stvarajući aril, heteroaril, heterociklički spoj ili cikloalkilnu skupinu s etilenskom skupinom, pod uvjetom u slučaju ako je skupina nezasićena, preostala R7 skupina na svakom ugljikovu atomu sudjeluje u nezasićenju; R4 je odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; (iv) kada je A bilo gore definirane formule (ii) ili (iii), onda B može također biti kovalentna veza koja povezuje A i C; C je odabran iz skupa kojega sačinjavaju: -C(O)Y ili -C(S)Y gdje je Y odabran iz skupa kojega sačinjavaju: (a) alkil ili cikloalkil, (b) supstituirani alkil pod uvjetom da supstitucija na navedenom alkilu ne uključuje �-haloalkil, �-diazoalkil, �-OC(O)alkil, ili �-OC(O)arilne skupine, (c) alkoksi ili tioalkoksi, (d) supstituirani alkoksi ili supstituirani tioalkoksi, (e) hidroksi, (f) aril, (g) heteroaril, (h) heterociklički spoj, (i) –NR’R” gdje su R’ i R” neovisno odabrani između skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, alkenil, alkinil, supstituirani alkil, supstituirani alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklički spoj, gdje je jedna od R’ ili R” hidroksi ili alkoksi, i gdje su R’ i R” povezani da sačinjavaju cikličku skupinu koja ima 2 do 8 ugljikovih atoma koji proizvoljno sadrže 1 do 2 dodatnih heteroatoma koji su odabrani iz skupa kojega sačinjavaju kisik, sumpor i dušik, te proizvoljno supstituirani s jednom ili više alkilnih, alkoksi ili karboksilalkilnih skupina, (j) –NHSO2-R8 gdje je R8 odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj, (k) -NR9NR10R10 gdje je R9 vodik ili alkil, i svaki R10 je neovisno odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklički spoj, te (1) -ONR9[C(O)O]zR10 gdje je z jednak nula ili jedan, R9 i R10 su gore definirani; (ii) –CR11R11Y’ gdje je svaki R11 neovisno odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj i Y' je odabran iz skupa kojega sačinjavaju hidroksil, alkoksi, amino, tiol, supstituirani alkoksi, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, -OC(O)R9, -SSR9, i -SSC(O)R9 gdje je R9 odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj; te (iii) [image] gdje A, zajedno s -C=N-, tvori heterocikličku skupinu koja je proizvoljno združena tvoreći bi- ili višestruko-združeni prstenasti sustav (poželjno ne više od 5 združenih prstena) s jednom ili više prstenastih struktura koje su odabrane iz skupa kojega sačinjavaju cikloalkil, cikloalkenil, heterociklički spoj, aril i heteroarilna skupina gdje je, opet, svaka takva prstenasta struktura proizvoljno supstituirana s 1 do 4 supstituenta koji su odabrani iz skupa kojega sačinjavaju hidroksil, halo, alkoksi, supstituirani alkoksi, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, nitro, ciano, karboksil, karboksilni esteri, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, aril, heteroaril, heterociklički spoj, -NHC(O)R10, -NHSO2R10, -C(O)NH2, -C(O)NHR10, -C(O)NR10R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NHR10 i –S(O)2NR10R10 gdje je svaki R10 neovisno odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil ili aril, amino, N-alkilamino, N,N-dialkilamino, N-supstituirani alkilamino, N,N-disupstituirani alkilamino, N-alkenilamino, N,N-dialkenilamino, N-supstituirani alkenilamino, N,N-disupstituirani alkenilamino, N-cikloalkilamino, N,N-dicikloalkilamino, N-supstituirani cikloalkilamino, N,N-disupstituirani cikloalkilamino, N-arilamino, N,N-diarilamino, N-heteroarilamino, N,N-diheteroarilamino, N-heterociklički spoj amino, N,N-diheterociklički spoj amino i miješane N,N-amino skupine koje sadrže prvi i drugi supstituent na navedenoj amino-skupini gdje su supstituenti odabrani iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, cikloalkil, supstituirani cikloalkil, aril, heteroaril i heterociklički spoj pod uvjetom da navedeni prvi i drugi supstituent nisu identični; uz uvjet kada je A strukture (i) i B ima strukturu (i), onda C nema strukturu (i) ili (ii); uz daljnji uvjet da A. kada A ima strukturu (i) gdje je R1 fenil, Z je –CH2OC(O)-, R2 je metil i p je nula, B ima strukturu (iii) gdje je W -NH-, X je –CH2-, a R4 je benzil onda C nije -C(O)OCH3; B. kada A ima strukturu (i) gdje je R1 3,5-difluorfenil, Z je –CH2C(O)-, R2 je metil i p je nula, B ima strukturu (ii) gdje je W >NC(O)OC(CH3)3, X je –CH2-, a R4 je fenil, onda C nije -C(O)OCH3; i C. kada A ima strukturu (ii) gdje je R1 3,5-difluorfenil, T' je veza koja povezuje R1 za -CX’X"-, X’ i X" su vodik, W je sumpor, X je metilen i R4 je metil, a B je kovalentna veza koja veže A za C, onda C nije -C(O)OCH3. Spoj prema zahtjevu 52, naznačen time, gdje je spoj formule I dalje karakteriziran dolje navedenom formulom II: [image] gdje su R1, R2, R5, R6, A, Z, m i p definirani u zahtjevu 52.

52. Spoj prema zahtjevu 53, naznačen time, gdje je m jednak jedan, Z je -CX’X”C(O), X” je vodik, X’ je vodik ili fluor ili X’ i X” sačinjavaju okso skupinu.

53. Spoj prema zahtjevu 53, naznačen time, gdje je R1 nesupstituirana arilna skupina koja je odabrana iz skupa kojega sačinjavaju fenil, 1-naftil i 2-naftil.

54. Spoj prema zahtjevu 53, naznačen time, gdje je R1 supstituirana arilna skupina koja je odabrana iz skupa kojega sačinjavaju monosupstituirani fenili, disupstituirani fenili i trisupstituirani fenili.

55. Spoj prema zahtjevu 56, naznačen time, gdje je R1 fenilna skupina koja je odabrana iz skupa kojega sačinjavaju 2-klorfenil, 2-fluorfenil, 2-bromfenil, 2-hidroksifenil, 2-nitrofenil, 2-metilfenil, 2-metoksifenil, 2-fenoksifenil, 2trifluormetilfenil, 4-fluorfenil, 4-klorfenil, 4-bromfenil, 4-nitrofenil, 4-metilfenil, 4-hidroksifenil, 4-metoksifenil, 4-etoksifenil, 4-butoksifenil, 4-iso-propilfenil, 4-fenoksifenil, 4-trifluormetilfenil, 4-hidroksimetilfenil, 3-metoksifenil, 3-hidroksifenil, 3-nitrofenil, 3-fluorfenil, 3-klorfenil, 3-bromfenil, 3-fenoksifenil, 3-tiometoksifenil, 3-metilfenil, 3-trifluormetilfenil, 2,3-diklorfenil, 2,3-difluorfenil, 2,4-diklorfenil, 2,5-dimetoksifenil, 3,4-diklorfenil, 3,4-difluorfenil, 3,4-metilendioksifenil, 3,4-dimetoksifenil, 3,5-difluorfenil, 3,5-diklorfenil, 3,5-di-(trifluormetil)fenil, 3,5-dimetoksifenil, 2,4-diklorfenil, 2,4-difluorfenil, 2,6-difluorfenil, 3,4,5-trifluorfenil, 3,4,5-trimetoksifenil, 3,4,5-tri-(trifluormetil)fenil, 2,4,6-trifluorfenil, 2,4,6-trimetilfenil, 2,4,6-tri-(trifluormetil)fenil, 2,3,5-trifluorfenil, 2,4,5-trifluorfenil, 2,5-difluorfenil, 2-fluor-3-trifluormetilfenil, 4-fluor-2-trifluormetilfenil, 2-fluor-4-trifluormetilfenil, 4-benziloksifenil, 2-klor-6-fluorfenil, 2-fluor-6-klorfenil, 2,3,4,5,6-pentafluorfenil, 2,5-dimetilfenil, 4-fenilfenil i 2-fluor-3-trifluormetilfenil.

56. Spoj prema zahtjevu 53, naznačen time, gdje je R1 alkarilna skupina koja je odabrana iz skupa kojega sačinjavaju benzil, 2-feniletil i 3-fenil-n-propil.

57. Spoj prema zahtjevu 53, naznačen time, gdje je R1 odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil, alkenil, cikloalkil i cikloalkenilna skupina.

58. Spoj prema zahtjevu 59, naznačen time, gdje je R1 odabran iz skupa kojega sačinjavaju iso-propil, n-propil, n-butil, iso-butil, sec-butil, t-butil, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CH(CH2)4CH3, ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, ciklopentil, cikloheks-1-enil, -CH2-ciklopropil, -CH2-ciklobutil, -CH2-cikloheksil, -CH2-ciklopentil, -CH2CH2-ciklopropil, -CH2CH2-ciklobutil, -CH2CH2cikloheksil i -CH2CH2-ciklopentil.

59. Spoj prema zahtjevu 53, naznačen time, gdje je R1 heteroaril ili supstituirani heteroarili koji su odabrani iz skupa kojega sačinjavaju pirid-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, fluorpiridili (uključujući 5-fluorpirid-3-il), klorpiridili (uključujući 5-klorpirid-3-il), tiofen-2-il, tiofen-3-il, benzotiazol-4-il, 2-fenilbenzoksazol-5-il, furan-2-il, benzofuran-2-il, tionaften-2-il, 2-klortiofen-5-il, 3-metilisoksazol-5-il, 2-(tiofenil)tiofen-5-il, 6-metoksitionaften-2-il, 3-fenil-1,2,4-tiooksadiazol-5-il i 2-feniloksazol-4-il.

60. Spoj prema zahtjevu 53, naznačen time, gdje je R2 odabran iz skupa kojega sačinjavaju metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, iso-butil, sec-butil, fenil, benzil, cikloheksil, ciklopentil, cikloheptil i -CH2CH2SCH3.

61. Spoj prema zahtjevu 53, naznačen time, gdje su R5 i R6 supstituenti koji su neovisno odabrani iz skupa kojega sačinjavaju vodik, metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, iso-butil, sec-butil, tert-butil, -CH2CH(CH2CH3)2, 2-metil-n-butil, 6-fluor-n-heksil, fenil, benzil, cikloheksil, ciklopentil, cikloheptil, alil, iso-but-2-enil, 3-metilpentil, -CH2-ciklopropil, -CH2-cikloheksil, -CH2CH2-ciklopropil, -CH2CH2-cikloheksil, -CH2-indol-3-il, p-(fenil)fenil, o-fluorfenil, m-fluorfenil, p-fluorfenil, m-metoksifenil, p-metoksifenil, fenetil, benzil, m-hidroksibenzil, p-hidroksibenzil, p-nitrobenzil, m-trifluormetilfenil, p-(CH3)2NCH2CH2CH2O-benzil, p-(CH3)3COC(O)CH2O-benzil; p-(HOOCCH2O)-benzil, 2-aminopirid-6-il, p-(N-morfolino-CH2CH2O)-benzil, -CH2CH2C(O)NH2, -CH2-imidazol-4-il, -CH2-(3-tetrahidrofuranil), -CH2-tiofen-2-il, -CH2(1-metil)ciklopropil, -CH2-tiofen-3-il, tiofen-3-il, tiofen-2-il, -CH2-C(O)O-t-butil, -CH2-C(CH3)3, -CH2CH(CH2CH3)2, -2-metilciklopentil, -cikloheks-2-enil, -CH[CH(CH3)2]COOCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2C(CH3)=CH2, -CH2CH=CHCH3 (cis i trans), -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH(O-t-butil)CH3, -CH2OCH3, -{CH2)4NH-Boc, -(CH2)4NH2, -CH2-piridil (npr. 2-piridil, 3-piridil i 4-piridil), piridil (2-piridil, 3-piridil i 4-piridil), -CH2-naftil (npr. 1-naftil i 2-naftil), -CH2-(N-morfolino), p-(N-morfolino-CH2CH2O)-benzil, benzo[b]tiofen-2-il, 5-klorbenzo[b]tiofen-2-il, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il, benzo[b]tiofen-3-il, 5-klorbenzo[b]tiofen-3-il, benzo[b]tiofen-5-il, 6-metoksinaft-2-il, -CH2CH2SCH3, tien-2-il, tien-3-il i slični.

62. Spoj prema zahtjevu 53, naznačen time, gdje je [image] 62. skupina koja je nadalje karakterizirana sljedećom heterocikličkom strukturom: [image] gdje je Y” heteroatom koji može biti kisik, sumpor i >NR8 gdje R8 kao što je gore definirano i A’, zajednos –Y”-C=N-, sačinjava heterocikličku skupinu koja je proizvoljno združena sačinjavajući dvo- ili višstruko združeni prstenasti sustav (poželjno ne više od 5 združenih prstena) s jednom ili više prstenastih struktura koje su odabrane iz skupa kojega sačinjavaju cikloalkil, cikloalkenil, heterociklički spoj, arilna i heteroarilna skupina gdje je, opet, svaka prstenasta struktura proizvoljno supstituirana s 1 do 4 supstituenta koji su odabrani iz skupa kojega sačinjavaju hidroksil, halo, alkoksi, supstituirani alkoksi, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, nitro, cijano, karboksil, karboksilni esteri, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, amino, N-alkilamino, N,N-dialkilamino, N-supstituirani alkilamino, N-alkil N-supstituirani alkilamino, N,N-disupstituirani alkilamino, aril, heteroaril, heterociklički spoj, -NHC(O)R10, -NHSO2R10, -C(O)NH2, -C(O)NHR10, -C(O)NR10R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NHR10 i -S(O)2NR10R10 gdje je svaki R10 neovisno odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil ili aril.

63. Spoj prema zahtjevu 64, naznačen time, gdje je heterociklička struktura odabrana između 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il, tiazolin-2-il, 3-fenil-1,2,4-oksadiazol-5-il i 3-(p-metoksi-benzil)-1,2,4-oksadiazol-5-il.

64. Spoj prema zahtjevu 53, naznačen time, gdje je spoj formule II odabran iz skupa kojega sačinjavaju: (S)-5-[1-N -[N-(3,5-difluorfenilacetil)-L-alaninil]amino]etil-3-etil-1,2,4-oksadiazol (S)-5-[1-N-[N-(3,5-difluorfenilacetil)-L-alaninil]amino-2-feniletil]-3-metil-1,2,4-oksadiazol 2-[1-N-[N-(3,5-difluorfenilacetil)-L-alaninil]amino-1-fenil]metil-2-tiazolin (S)-5-[1-N-[N-(3,5-difluorfenilacetil)-L-alaninil]amino-1-fenil]metil-3-metil-1,2,4-oksadiazol (S)-5-[1-N-[N-(3,5-difluorfenilacetil)-L-alaninil]amino-1-fenil]metil-3-fenil-1,2,4-oksadiazol (S)-5-[1-N-[N-(3,5-difluorfenilacetil)-L-alaninil]amino-1-fenil]metil-3-(4-metoksifenilmetil)-1,2,4-oksadiazol.

65. Spoj prema zahtjevu 52, naznačen time, gdje je spoj formule I dalje karakteriziran dolje navedenim formulama III i IV: [image] i [image] gdje su R1, R2, R4, R6, W, X, Y, Z, m i p gore definirani.

66. Spoj prema zahtjevu 67, naznačen time, gdje je m jedan, Z je -CX’X”C(O)-, X” je vodik, X’ je vodik ili fluor i gdje X’ i X” stvaraju okso skupinu.

67. Spoj prema zahtjevu 67, naznačen time, gdje je R1 nesupstituirana arilna skupina koja je odabrana iz skupa kojega sačinjavaju fenil, 1-naftil i 2-naftil.

68. Spoj prema zahtjevu 67, naznačen time, gdje je R1 supstituirana arilna skupina koja je odabrana iz skupa kojega sačinjavaju monosupstituirani fenili, disupstituirani fenili i trisupstituirani fenili.

69. Spoj prema zahtjevu 70, naznačen time, gdje je navedena supstituirana R1 fenilna skupina odabrana iz skupa kojega sačinjavaju 2-klorfenil, 2-fluorfenil, 2-bromfenil, 2-hidroksifenil, 2-nitrofenil, 2-metilfenil, 2-metoksifenil, 2-fenoksifenil, 2-trifluormetilfenil, 4-fluorfenil, 4-klorfenil, 4-bromfenil, 4-nitrofenil, 4-metilfenil, 4-hidroksifenil, 4-metoksifenil, 4-etoksifenil, 4-butoksifenil, 4-iso-propilfenil, 4-fenoksifenil, 4-trifluormetilfenil, 4-hidroksimetilfenil, 3-metoksifenil, 3-hidroksifenil, 3-nitrofenil, 3-fluorfenil, 3-klorfenil, 3-bromfenil, 3-fenoksifenil, 3-tiometoksifenil, 3-metilfenil, 3-trifluormetilfenil, 2,3-diklorfenil, 2,3-difluorfenil, 2,4-diklorfenil, 2,5-dimetoksifenil, 3,4-diklorfenil, 3,4-difluorfenil, 3,4-metilendioksifenil, 3,4-dimetoksifenil, 3,5-difluorfenil, 3,5-diklorfenil, 3,5-di(trifluormetil)fenil, 3,5-dimetoksifenil, 2,4-diklorfenil, 2,4-difluorfenil, 2,6-difluorfenil, 3,4,5-trifluorfenil, 3,4,5-trimetoksifenil, 3,4,5-tri-(trifluormetil)fenil, 2.4,6-trifluorfenil, 2,4,6-trimetilfenil, 2,4,6-tri-(trifluormetil)fenil, 2,3,5-trifluorfenil, 2,4,5-trifluorfenil, 2,5-difluorfenil, 2-fluor-3-trifluormetilfenil, 4-fluor-2-trifluormetilfenil, 2-fluor-4-trifluormetilfenil, 4-benziloksifenil, 2-klor-6-fluorfenil, 2-fluor-6-klorfenil, 2,3,4,5,6-pentafluorfenil, 2,5-dimetilfenil, 4-fenilfenil i 2-fluor-3-trifluormetilfenil.

70. Spoj prema zahtjevu 67, naznačen time, gdje je R1 alkarilna skupina koja je odabrana iz skupa kojega sačinjavaju benzil, 2-feniletil i 3-fenil-n-propil.

71. Spoj prema zahtjevu 67, naznačen time, gdje je R1 odabran između skupina alkil, supstituirani alkil, alkenil, cikloalkil i cikloalkenil.

72. Spoj prema zahtjevu 73, naznačen time, gdje je R1 odabran iz skupa kojega sačinjavaju iso-propil, n-propil, n-butil, iso-butil, sec-butil, t-butil, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CH(CH2)4CH3, ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, ciklopentil, cikloheks-1-enil, -CH2-ciklopropil, -CH2-ciklobutil, -CH2-cikloheksil, -CH2-ciklopentil, -CH2CH2-ciklopropil, -CH2CH2-ciklobutil, -CH2CH2-cikloheksil i -CH2CH2-ciklopentil.

73. Spoj prema zahtjevu 67, naznačen time, gdje je R1 heteroaril ili supstituirani heteroaril koji je odabran iz skupa kojega sačinjavaju pirid-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, fluorpiridili (uključujući 5-fluorpirid-3-il), klorpiridili (uključujući 5-klorpirid-3-il), tiofen-2-il, tiofen-3-il, benzotiazol-4-il, 2-fenilbenzoksazol-5-il, furan-2-il, benzofuran-2-il, tionaften-2-il, 2-klortiofen-5-il, 3-metilisoksazol-5-il, 2-(tiofenil)tiofen-5-il, 6-metoksitionaften-2-il, 3-fenil-1,2,4-tiooksadiazol-5-il i 2-feniloksazol-4-il.

74. Spoj prema zahtjevu 67, naznačen time, gdje je R2 odabran iz skupa kojega sačinjavaju metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, iso-butil, sec-butil, fenil, benzil, cikloheksil, ciklopentil, cikloheptil i -CH2CH2SCH3 .

75. Spoj prema zahtjevu 67, naznačen time, gdje je R4 odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, metil, fenil i benzil.

76. Spoj prema zahtjevu 67, naznačen time, gdje je R6 odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, iso-butil, sec-butil, tert-butil, -CH2CH(CH2CH2)2, 2-metil-n-butil, 6-fluor-n-heksil, fenil, benzil, cikloheksil, ciklopentil, cikloheptil, alil, iso-but-2-enil, 3-metilpentil, -CH2-ciklopropil, -CH2-cikloheksil, -CH2CH2-ciklopropil, -CH2CH2-cikloheksil, -CH2-indol-3-il, p-(fenil)fenil, o-fluorfenil, m-fluorfenil, p-fluorfenil, m-metoksifenil, p-metoksifenil, fenetil, benzil, m-hidroksibenzil, p-hidroksibenzil, p-nitrobenzil, m-trifluormetilfenil, p-(CH3)2NCH2CH2CH2O-benzil, p-(CH3)3COC(O)CH2O-benzil, p-(HOOCCH2O)-benzil, 2-aminopirid-6-il, p-(N-morfolino-CH2CH2O)-benzil, -CH2CH2C(O)NH2, -CH2-imidazol-4-il, -CH2-(3-tetrahidrofuranil), -CH2-tiofen-2-il, -CH2-(1-metil)ciklopropil, -CH2-tiofen-3-il, tiofen-3-il, tiofen-2-il, -CH2-C(O)O-t-butil, -CH2-C(CH3)3, -CH2CH(CH2CH3)2, -2-metilciklopentil, -cikloheks-2-enil, -CH[CH(CH3)2)COOCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2C(CH3)=CH2, -CH2CH=CHCH3 (cis i trans), -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH(O-t-butil)CH3, -CH2OCH3, -(CH2)4NH-Boc, -(CH2)4NH2, -CH2-piridil (npr. 2-piridil, 3-piridil i 4-piridil), piridil (2-piridil, 3-piridil i 4-piridil), -CH2-naftil (npr. 1-naftil i 2-naftil), -CH2-(N-morfolino), p-(N-morfolino-CH2CH2O)-benzil, benzo[b]tiofen-2-il, 5-klorbenzo[b]tiofen-2-il, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il, benzo[b]tiofen-3-il, 5-klorbenzo[b]tiofen-3-il, benzo[b)tiofen-5-il, 6-metoksinaft-2-il, -CH2CH2SCH3, tien-2-il i tien-3-il.

77. Spoj prema zahtjevu 67, naznačen time, gdje je Y hidroksi, alkoksi, supstituirani alkoksi i –NR’R”.

78. Spoj prema zahtjevu 78, naznačen time, gdje je Y odabran iz skupa kojega sačinjavaju metoksi, etoksi, n-propoksi, iso-propoksi, n-butoksi, iso-butoksi, t-butoksi, neo-pentoksi, benziloksi, 2-feniletoksi, 3-fenil-n-propoksi, 3-jod-n-propoksi, 4-brom-n-butoksi, amino (-NH2), -NH(iso-butil), -NH(sec-butil), N-metilamino, N,N-dimetilamino, N-benzilamino, N-morfolino, azetidino, N-tiomorfolino, N-piperidinil, N-heksametilenimino, N-heptametilen-imino, N-pirolidinil, -NH-metalil, -NHCH2-(furan-2-il), -NHCH2-ciklopropil, -NH(t-butil), -NH(p-metilfenil), -NHOCH3, -NHCH2(p-fluorfenil), -NHCH2CH2OCH3, -NH-cikloheksil, -NHCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2C-(CH3)3, -NHCH2-(pirid-2-il), -NHCH2-(pirid-3-il), -NHCH2-(pirid-4-il), N-tiazolindinil, -N(CH2CH2CH3)2, -NHOH, -NH(p-NO2-φ), -NHCH2(p-NO2-φ), -NHCH2(m-NO2-φ), -N(CH3)-OCH3, -N(CH3)CH2-φ, -NHCH2-(3,5-difluorfenil), -NHCH2CH2F, -NHCH2(p-CH3O-φ), -NHCH2(m-CH3O-φ), -NHCH2(p-CF3-φ), -N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2φ, -NHCH(CH3)φ, -NHCH2-(p-F-φ), -N(CH3)CH2CH2N(CH3)φ, -NHCH2-(tetrahidrofuran-2-il) i –CH2CH2CH(CH3)2.

79. Spoj prema zahtjevu 67, naznačen time, gdje su heterocikličke strukture definirane s W i X koji su odabrani iz skupa kojega sačinjavaju 4,5-dihidrotiazol, 3,4-dihidro-1,3-isodiazol, 3,4-dihidro-3-N-t-butoksi-3-isodiazol i 4,5-dihidrooksazol.

80. Spoj prema zahtjevu 67, naznačen time, gdje je spoj formule II odabran iz skupa kojega sačinjavaju: (S)-2-[1-(3,5-difluorfenilacetamido)etil]-4-etoksikarbonil-2-tiazolin 1-tert-butoksikarbonil-2-[1-(N-karbobenziloksi)aminoetil]-4-metoksikarbonil-4-fenilmetil-2-imidazolin 1-tert-butoksikarbonil-2-[1-(3,5-difluorfenilacetamido)etil]-4-metoksikarbonil-4-fenilmetil-2-imidazolin 2-[1-(3,5-difluorfenilacetamido)etil]-4-metoksikarbonil-4-fenilmetil-2-imidazolin 2-[1-(3,5-difluorfenilacetamido)etil]-4-metoksikarbonil-4-fenil-2-imidazolin 2-[1-(3,5-difluorfenilacetamido)-1-fenil]metil-4-etoksikarbonil-2-tiazolin 1-tert-butoksikarbonil-2-[1-(N-karbobenziloksi)aminoetil]-4-metoksikarbonil-4-fenil-2-imidazolin 2-[(S)-1-(3,5-dikloranilino)etil]-(S)-4-metoksikarbonil-2-oksazolidin (S)-2-[1-(3,5-difluorfenilacetamido)etil]-5(R,S)-etoksikarbonil-2-oksazolin 2-[1-(3,5-difluorfenilacetamido)-1-fenil]metil-4-metoksikarbonil-2-tiazolin [1-(N-karbobenziloksi)aminoetil]-4-metoksikarbonil-4-fenil-2-imidazolin.

81. Spoj prema zahtjevu 52, naznačen time, gdje je spoj formule I dalje karakteriziran dolje navedenom formulom V i VI: [image] i [image] gdje su R1, R4, R6, T', X’, X”, W, X, i Y kao što je gore definirano.

82. Spoj prema zahtjevu 83, naznačen time, gdje je m jednak jedan, Z je -CX’X”C(O)- , X je vodik, X’ je poželjno vodik ili fluor ili gdje X’ i X” sačinjavaju okso skupinu.

83. Spoj prema zahtjevu 83, naznačen time, gdje je R1 nesupstituirana arilna skupina koja je odabrana iz skupine koju sačinjavaju fenil, 1-naftil i 2-naftil.

84. Spoj prema zahtjevu 83, naznačen time, gdje je R1 supstituirana arilna skupina koju sačinjavaju monosupstituirani fenili, disupstituirani fenili i trisupstituirani fenili.

85. Spoj prema zahtjevu 86, naznačen time, gdje je R1 fenilna skupina koja je odabrana iz skupa kojega sačinjavaju 2-klorfenil, 2-fluorfenil, 2-bromfenil, 2-hidroksifenil, 2-nitrofenil, 2-metilfenil, 2-metoksifenil, 2-fenoksifenil, 2-trifluormetilfenil, 4-fluorfenil, 4-klorfenil, 4-bromfenil, 4-nitrofenil, 4-metilfenil, 4-hidroksifenil, 4-metoksifenil, 4-etoksifenil, 4-butoksifenil, 4-iso-propilfenil, 4-fenoksifenil, 4-trifluormetilfenil, 4-hidroksimetilfenil, 3-metoksifenil, 3-hidroksifenil, 3-nitrofenil, 3-fluorfenil, 3-klorfenil, 3-bromfenil, 3-fenoksifenil, 3-tiometoksifenil, 3-metilfenil, 3-trifluormetilfenil, 2,3-diklorfenil, 2,3-difluorfenil, 2,4-diklorfenil, 2,5-dimetoksifenil, 3,4-diklorfenil, 3,4-difluorfenil, 3,4-metilendioksifenil, 3,4-dimetoksifenil, 3,5-difluorfenil, 3,5-diklorfenil, 3,5-di(trifluormetil)fenil, 3,5-dimetoksifenil, 2,4-diklorfenil, 2,4-difluorfenil, 2,6-difluorfenil, 3,4,5-trifluorfenil, 3,4,5-trimetoksifenil, 3,4,5-tri-(trifluormetil)fenil, 2,4,6-trifluorfenil, 2,4,6-trimetilfenil, 2,4,6-tri-(trifluormetil)fenil, 2,3,5-trifluorfenil, 2,4,5-trifluorfenil, 2,5-difluorfenil, 2-fluor-3-trifluormetilfenil, 4-fluor-2-trifluormetilfenil, 2-fluor-4-trifluormetilfenil, 4-benziloksifenil, 2-klor-6-fluorfenil, 2-fluor-6-klorfenil, 2,3,4,5,6-pentafluorfenil, 2,5-dimetilfenil, 4-fenilfenil i 2-fluor-3-trifluormetilfenil.

86. Spoj prema zahtjevu 83, naznačen time, gdje je R1 alkarilna skupina koja je odabrana iz skupa kojega sačinjavaju benzil, 2-feniletil i 3-fenil-n-propil.

87. Spoj prema zahtjevu 83, naznačen time, gdje je R1 odabran između skupina alkil, supstituirani alkil, alkenil, cikloalkil i cikloalkenil.

88. Spoj prema zahtjevu 89, naznačen time, gdje je R1 odabran iz skupa kojega sačinjavaju iso-propil, n-propil, n-butil, iso-butil, sec-butil, t-butil, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CH(CH2)4CH3, ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, ciklopentil, cikloheks-1-enil, -CH2-ciklopropil, -CH2-ciklobutil, -CH2-cikloheksil, -CH2-ciklopentil, -CH2CH2-ciklopropil, -CH2CH2-ciklobutil, -CH2CH2-cikloheksil i -CH2CH2-ciklopentil.

89. Spoj prema zahtjevu 83, naznačen time, gdje je R1 heteroaril ili supstituirani heteroarili koji su odabrani iz skupa kojega sačinjavaju pirid-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, fluorpiridili (uključujući 5-fluorpirid-3-il), klorpiridili (uključujući 5-klorpirid-3-il), tiofen-2-il, tiofen-3-il, benzotiazol-4-il, 2-fenilbenzoksazol-5-il, furan-2-il, benzofuran-2-il, tionaften-2-il, 2-klortiofen-5-il, 3-metilisoksazol-5-il, 2-(tiofenil)tiofen-5-il, 6-metoksitionaften-2-il, 3-fenil-1,2,4-tiooksadiazol-5-il i 2-feniloksazol-4-il.

90. Spoj prema zahtjevu 83, naznačen time, gdje je R4 odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, metil, fenil i benzil.

91. Spoj prema zahtjevu 83, naznačen time, gdje je R6 odabran iz skupa kojega sačinjavaju vodik, metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, iso-butil, sec-butil, tert-butil, -CH2CH(CH2CH2)2, 2-metil-n-butil, 6-fluor-n-heksil, fenil, benzil, cikloheksil, ciklopentil, cikloheptil, alil, iso-but-2-enil, 3-metilpentil, -CH2-ciklopropil, -CH2-cikloheksil, -CH2CH2-ciklopropil, -CH2CH2-cikloheksil, -CH2-indol-3-il, p-(fenil)fenil, o-fluorfenil, m-fluorfenil, p-fluorfenil, m-metoksifenil, p-metoksifenil, fenetil, benzil, m-hidroksibenzil, p-hidroksibenzil, p-nitrobenzil, m-trifluormetilfenil, p-(CH3)2NCH2CH2CH2O-benzil, p-(CH3)3COC(O)CH2O-benzil, p-(HOOCCH2O)-benzil, 2-aminopirid-6-il, p-(N-morfolino-CH2CH2O)-benzil, -CH2CH2C(O)NH2, -CH2-imidazol-4-il, -CH2-(3-tetrahidrofuranil), -CH2-tiofen-2-il, -CH2-(1-metil)ciklopropil, -CH2-tiofen-3-il, tiofen-3-il, tiofen-2-il, -CH2-C(O)O-t-butil, -CH2-C(CH3)3, -CH2CH(CH2CH3)2, -2-metilciklopentil, -cikloheks-2-enil, -CH[CH(CH3)2)COOCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2C(CH3)=CH2, -CH2CH=CHCH3 (cis i trans), -CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH(O-t-butil)CH3, -CH2OCH3, -(CH2)4NH-Boc, -(CH2)4NH2, -CH2-piridil (npr. 2-piridil, 3-piridil i 4-piridil), piridil (2-piridil, 3-piridil i 4-piridil), -CH2-naftil (npr. 1-naftil i 2-naftil), -CH2-(N-morfolino), p-(N-morfolino-CH2CH2O)-benzil, benzo[b]tiofen-2-il, 5-klorbenzo[b]tiofen-2-il, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-il, benzo[b]tiofen-3-il, 5-klorbenzo[b]tiofen-3-il, benzo[b)tiofen-5-il, 6-metoksinaft-2-il, -CH2CH2SCH3, tien-2-il i tien-3-il.

92. Spoj prema zahtjevu 83, naznačen time, gdje je Y hidroksi, alkoksi, supstituirani alkoksi i–NR’R”.

93. Spoj prema zahtjevu 94, naznačen time, gdje je Y odabran iz skupa kojega sačinjavaju metoksi, etoksi, n-propoksi, iso-propoksi, n-butoksi, iso-butoksi, t-butoksi, neo-pentoksi, benziloksi, 2-feniletoksi, 3-fenil-n-propoksi, 3-jod-n-propoksi, 4-brom-n-butoksi, amino (-NH2), -NH(iso-butil), -NH(sec-butil), N-metilamino, N,N-dimetilamino, N-benzilamino, N-morfolino, azetidino, N-tiomorfolino, N-piperidinil, N-heksametilenimino, N-heptametilen-imino, N-pirolidinil, -NH-metalil, -NHCH2-(furan-2-il), -NHCH2-ciklopropil, -NH(t-butil), -NH(p-metilfenil), -NHOCH3, -NHCH2(p-fluorfenil), -NHCH2CH2OCH3, -NH-cikloheksil, -NHCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2C(CH3)3, -NHCH2-(pirid-2-il), -NHCH2-(pirid-3-il), -NHCH2-(pirid-4-il), N-tiazolindinil, -N(CH2CH2CH3)2, -NHOH, -NH(p-NO2-φ), -NHCH2(p-NO2-φ), -NHCH2(m-NO2-φ), -N(CH3)OCH3, -N(CH3)CH2-φ, -NHCH2-(3,5-difluorfenil), -NHCH2CH2F, -NHCH2(p-CH3O-φ), -NHCH2(m-CH3O-φ), -NHCH2(p-CF3-φ), -N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2φ, -NHCH(CH3)φ, -NHCH2-(p-F-φ), -N(CH3)CH2CH2N(CH3)φ i -NHCH2-(tetrahidrofuran-2-il).

94. Spoj prema zahtjevu 83, naznačen time, gdje su heterocikličke strukture definirane s W i X i odabrane iz skupa kojega sačinjavaju 4,5-dihidrotiazoli, 3,4-dihidro-1,3-isodiazoli, 3,4-dihidro-3-N-t-butoksi-3-isodiazoli i 3,4-dihidrooksazoli.

95. Spoj prema zahtjevu 83, naznačen time, gdje je navedeni spoj formule V i VI odabran iz skupa kojega sačinjavaju: (4R)-4-[N-(1S)-(1-metoksikarbonil-1-fenil)metil]karbamoil-2-(3,5-difluorfenilmetil)-4-metil-2-tiazolin 4-[N-(S)-(1-metoksikarbonil-1-fenil)metil]karbamoil-2-(3,5-difluorfenilmetil)-2-tiazolin 4-[N-(S)-(1-metoksikarbonil-1-fenil)metil]karbamoil-2-(3,5-difluorfenilmetil)-4-metil-2-imidazolin.

96. Spoj formule VII i VIII, naznačen time: [image] i [image] gdje su R1, R4, R6, T’, X’, X”, W i X gore definirani; W', zajedno s -C(H)sC(=U)-, stvara cikloalkil, cikloalkenil, heterociklički spoj, supstituirani cikloalkil ili supstituiranu cikloalkenilnu skupinu gdje svaki od navedenih cikloalkila, cikloalkenila, heterocikličkih spojeva, supstituiranog cikloalkila ili supstituirane cikloalkenilne skupine proizvoljno združene da čine bi- ili višestruko združeni prstenasti sustav (poželjno ne više od 5 združenih prstena) s jednom ili više prstenastih struktura koje su odabrane iz skupa kojega sačinjavaju cikloalkil, cikloalkenil, heterociklički spoj, aril i heteroarilna skupina gdje, opet, svaka od prstenastih struktura je proizvoljno supstituirana s 1 do 4 supstituenta koji su odabrani iz skupa kojega sačinjavaju hidroksil, halo, alkoksi, supstituirani alkoksi, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, aril, heteroaril, heterociklički spoj, nitro, ciano, karboksil, karboksilni esteri, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, amino, N=alkilamino, N,N-dialkilamino, N-supstituirani alkilamino, N-alkil N-supstituirani alkilamino, N,N-disupstituirani alkilamino, -NHC(O)R10, -NHSO2R10, -C(O)NH2, -C(O)NHR10, -C(O)NR10R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NHR10 i -S(O)2NR10R10 gdje je svaki R10 neovisno odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil ili aril; U je odabran iz skupa kojega sačinjavaju okso (=O), tiookso (=S), hidroksil (-H, -OH), tiol (H,-SH) i hidro (H,H); s je cijeli broj jednak 0 ili 1; i t je cijeli broj jednak 0 ili 1.

97. Spoj formule IX i X, naznačen time: [image] i [image] gdje su R1, R4, R6, T’, X’, X”, W i X gore definirani; W', zajedno s -C(H)sC(=U)-, stvara cikloalkil, cikloalkenil, heterociklički spoj, supstituirani cikloalkil ili supstituiranu cikloalkenilnu skupinu gdje svaki od navedenih cikloalkila, cikloalkenila, heterocikličkih spojeva, supstituiranog cikloalkila ili supstituirane cikloalkenilne skupine proizvoljno združene da čine bi- ili višestruko združeni prstenasti sustav (poželjno ne više od 5 združenih prstena) s jednom ili više prstenastih struktura koje su odabrane iz skupa kojega sačinjavaju cikloalkil, cikloalkenil, heterociklički spoj, aril i heteroarilna skupina gdje, opet, svaka od prstenastih struktura je proizvoljno supstituirana s 1 do 4 supstituenta koji su odabrani iz skupa kojega sačinjavaju hidroksil, halo, alkoksi, supstituirani alkoksi, tioalkoksi, supstituirani tioalkoksi, aril, heteroaril, heterociklički spoj, nitro, ciano, karboksil, karboksilni esteri, alkil, supstituirani alkil, alkenil, supstituirani alkenil, alkinil, supstituirani alkinil, amino, N=alkilamino, N,N-dialkilamino, N-supstituirani alkilamino, N-alkil N-supstituirani alkilamino, N,N-disupstituirani alkilamino, -NHC(O)R10, -NHSO2R10, -C(O)NH2, -C(O)NHR10, -C(O)NR10R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NHR10 i -S(O)2NR10R10 gdje je svaki R10 neovisno odabran iz skupa kojega sačinjavaju alkil, supstituirani alkil ili aril; U je odabran iz skupa kojega sačinjavaju okso (=O), tiookso (=S), hidroksil (-H, -OH), tiol (H,-SH) i hidro (H,H); s je cijeli broj jednak 0 ili 1; i t je cijeli broj jednak 0 ili 1.

98. Farmaceutski kompozit, naznačen time, koji sadrži farmaceutski prihvatljivi nosač i učinkovitu količinu određenog spoja, sukladno bilo kojem zahtjevu 52-99.