HRP20040818A2

HRP20040818A2 - Haloacetamide and azide substituted compounds and methods of use thereof

Info

Publication number: HRP20040818A2
Application number: HR20040818A
Authority: HR
Inventors: Dalton James; Duane
Original assignee: University Of Tennessee Research Foundation
Priority date: 2002-02-28
Filing date: 2003-02-24
Publication date: 2005-02-28
Also published as: AU2003217303A1; WO2003074471A1; CA2476657A1; EP1487780A4; EP1487780A1; MXPA04008413A; BR0307981A; CN1639110A; IL163743A0; US20040147489A1; JP2006506318A

Description

Izjava o državnom interesu

[0001] Ovaj izum načinjen je u cijelosti ili dijelom s državnom potporom pod potporom broj R29 CA068096 dodijeljenom od National Cancer Institute, National Institute of Health, i pod potporom broj R15 HD3S329, dodijeljenom od National Institute of Child Health i Human Development, National Institute of Health. Vlada može imate određena prava u ovom izumu.

Područje izuma

[0002] Predmetni izum odnosi se na tvari koje ciljaju na receptore androgena (androgen receptor targeting agents, ARTA), koje sadrže halogenacetamidnu ili azidnu skupinu i koje su tvari za alkiliranje. Te tvari su korisne za a) kontracepciju za muškarce; b) tretiranje niza stanja vezanih uz hormone, npr. stanja povezanih sa sniženjem androgena u muškaraca koji stare (Androgen Decline in Aging Male, ADAM); c) tretiranje stanja povezanih sa sniženjem androgena u žena (Androgen Decline in Female, ADIF); d) tretiranje i/ili prevenciju akutnih i/ili kroničnih stanja gubitka mišića; e) prevenciju i/ili tretiranje stanja suhog oka; f) oralnu nadomjesnu terapiju androgenom; g) smanjenje pojavljivanja, zaustavljanje ili izazivanje regresije raka prostate; i/ili h) induciranje apoptoze u stanicama raka.

Stanje tehnike

[0003] Receptor androgena ("AR") je ligandom aktivirani transkripcijski regulatorni protein koji posreduje u indukciji spolnog razvoja i funkcije muškaraca kroz svoju aktivnost s endogenim androgenima. Androgeni su općenito poznati kao muški spolni hormoni. Androgeni hormoni su steroidi koje u tijelu proizvode testisi i korteks nadbubrežne žlijezde ili se mogu sintetizirati u laboratoriju. Androgeni steroidi imaju važnu ulogu u mnogim fiziološkim procesima, uključivo razvoj i održavanje muških spolnih karakteristika kao mišićna i koštana masa, rast prostate, spermatogeneza, i dlakavost u muškaraca (Matsumoto, Endocrinol. Met. Clin. N. Am. 23:857-75 (1994)). Endogeni steroidni androgeni uključuju testosteron i dihidrotestosteron ("DHT"). Testosteron je glavni steroid koji izlučuju testisi i primarni je cirkulirajući androgen pronađen u plazmi muškaraca. Testosteron se prevodi u DHT enzimom 5 alfa-reduktaza u mnogim perifernim tkivima. Smatra se stoga da DHT služi kao intracelularni posrednik za većinu aktivnosti androgena (Zhou, et al., Molec. Endocrinol. 9:208-18 (1995)). Ostali steroidni androgeni uključuju estere testosterona, kao cipionat, propionat, fenilpropionat, ciklopentilpropionat, izokarporat, enantat, i dekanoat estere, i ostale sintetičke androgene kao 7-metil-nortestosteron ("MENT') i pripadni acetat ester (Sundaram et al., "7 Alpha-Metil-Nortestosterone(MENT): The Optimal Androgen For Male Contraception," Ann. Med., 25:199-205 (1993) ("Sundaram")). Budući da je AR uključen u seksualni razvoj i funkciju muškaraca, AR je očekivana meta za utjecanje na mušku kontracepciju ili druge oblike hormonske nadomjesne terapije.

[0004] Rast svjetske populacije i socijalna svjesnost u planiranju obitelji stimulirali su velik dio istraživanja kontracepcije. Kontracepcija je teška tema pod bilo kojim okolnostima. Opterećena je kulturološkim i socijalnim stigmama, religioznim implikacijama, i, najviše, značajnom brigom o zdravlju. Ova se situacija pogoršava kada se radi o muškoj kontracepciji. Usprkos pristupačnosti prikladnih kontracepcijskih metoda, u prošlosti, društvo je smatralo da su žene odgovorne za odluke o kontracepciji i njenim posljedicama. Iako je briga oko seksualno prenosivih bolesti učinila da muškarci postaju svjesni potrebe za razvojem sigurnih i odgovornih seksualnih navika, žene još često moraju podnijeti breme odluke o kontracepciji. Žene imaju širok izbor, od privremenih mehaničkih pomagala poput spužvi i dijafragmi do privremenih kemijskih metoda kao spermicidi.. Ženama su na korištenje i trajnije opcije, kao fizička pomagala poput intrauterinog uloška i cervikalnih kapa kao i trajniji kemijski tretmani kao pilule za kontrolu rađanja i subkutani implanti. S druge strane, danas, jedine opcije pristupačne muškarcima su korištenje kondoma i vazektomija. Kondomi ipak nisu popularni među muškarcima zbog smanjenja seksualne osjetljivosti, prekida u seksualnoj spontanosti, i značajnoj mogućnosti trudnoće uzrokovanoj pucanjem ili krivom upotrebom. Vazektomija također nije poželjna. Kada bi muškarcima bili dostupni prikladniji postupci kontrole rađanja, posebno postupci s dugotrajnim djelovanjem koji ne zahtijevaju preparativne postupke neposredno prije seksualnog čina, takvi bi postupci značajno povećali voljnost muškarac da preuzmu brigu oko kontracepcije.

[0005] Primjena muških spolnih steroida (e.g., testosteron i njegovi derivati) pokazala je posebno obećanje u tom smislu zbog kombiniranih svojstava tih spojeva: supresije gonadotropina i supstitucije androgena (Steinberger et al., "Effect of Chronic Administration of Testosterone Enanthate on Sperm Production and Plasma Testosterone, Follicle Stimulating Hormone, and Luteinizing Hormone Levels: A Preliminary Evaluation of Possible Male Contraceptive, Fertility and Sterility 28:1320-28 (1977)). Kronična upotreba visokih doza testosterona potpuno ukida produkciju sperme (azoospermija) ili je umanjuje na jako nizak nivo (oligospermija). Stupanj supresije spermatogeneze potreban za postizanje neplodnosti nije točno poznat. Ipak, nedavni izvještaj Svjetske zdravstvene organizacije pokazao je da tjedne intramuskularne injekcije testosteron enanata rezultiraju azospermijom ili oligospermijom (i.e., manje od 3 milijuna spermija po ml) i neplodnošću u 98 % muškaraca koji primaju terapiju (World Health Organization Task Force on Procedures and Regulation of Male Fertility, "Contraceptive Efficacy of Testosterone-Induced Azoospermia i Oligospermia in Normal Men," Fertility and Sterility 65:821-29 (1996)).

[0006] Razvijen je niz testosteron estera koji se sporije apsorbiraju nakon intramuskularne injekcije i stoga rezultiraju većim androgenim učinkom.. Najšire korišten od tih estera je testosteron enantat. Dok je testosteron enantat vrijedan u smislu ostvarivanja mogućnosti hormonalnih tvari za mušku kontracepciju, ima nekoliko nedostataka, uključivo potrebu za tjednim injekcijama i postojanje suprafizioloških vršnih nivoa testosterona odmah po intramuskularnoj injekciji (Wu, "Effects of Testosterone Enanthate in Normal Men: Experience From Multicenter Contraceptive Efficacy Study," Fertility and Sterility 65:626-36 (1996)).

[0007] Steroidni ligandi koji vežu AR i djeluju poput androgena (e.g. testosteron enantat) ili poput antiandrogena (e.g. ciproteron acetat) poznati su više godina i u kliničkoj su upotrebi (Wu 1988). Iako su nesteroidni antiandrogeni u kliničkoj upotrebi za rak prostate ovisan o hormonima, nisu opisani nesteroidni androgeni. Iz tog razloga, istraživanje muške kontracepcije je usmjereno samo na steroidne spojeve.

[0008] Rak prostate je jedan od najčešće pojavljivanih rakova u muškaraca u Sjedinjenim američkim državama, sa stotinama tisuća novih slučajeva dijagnosticiranih svake godine. Na žalost, za više od šezdeset posto novo dijagnosticiranih slučajeva raka prostate je pronađeno da su patološki napredovali, bez mogućnosti liječenja i s lošom prognozom. Jedan pristup ovom problemu je otkriti rak prostate ranije kroz programe praćenja i time umanjiti broj pacijenata s uznapredovalim rakom prostate. Druga strategija je, pak, razviti lijekove za prevenciju raka prostate. Trećina svih muškaraca s više od 50 godina starosti imaju latentni oblik raka prostate koji se može aktivirati u klinički oblik raka prostate opasan po život. Pokazano je da se učestalost latentnih tumora prostate značajno pojačava sa svakom životnom dekadom od 50-ih ( (5,3 - 14 %) do 90-ih (40 - 80%). Broj osoba s latentnim rakom prostate je isti u svim kulturama, etničkim skupinama, i rasama, dok je učestalost klinički agresivnog raka značajno različita. Ovo sugerira da faktori okoline mogu igrati ulogu u aktiviranju latentnog raka prostate. Stoga, razvoj terapija i preventivnih strategija protiv raka prostate moglo bi imati najveći ukupni učinak kako medicinski, tako i ekonomski protiv raka prostate.

[0009] Osteoporoza je sistemska skeletna bolest, karakterizirana niskom koštanom masom i povlačenjem koštanog tkiva, s posljedicom povećanja krhkosti i sklonosti ka lomovima. U SAD, takvo stanje utječe na 25 milijuna ljudi i izaziva više od 1,3 milijuna lomova svake godine, uključivo 500 000 prijeloma kralježnice, 250 000 prijeloma kuka i 240 000 prijeloma zgloba godišnje. Prijelomi kuka su najozbiljnija posljedica osteoporoze, s 5 – 20 % pacijenta koji umiru na godinu, i 50 % preživjelih koji su onesposobljeni. Stariji su podložni većem riziku od osteoporoze, i predviđa se da problem raste sa starenjem populacije. Predviđa se da će se pojavljivanje lomova u svjetskim razmjerima trostruko povećati kroz slijedećih 60 godina, i jedna studija predviđa da će biti 4,5 milijuna prijeloma kuka u svijetu u 2050.

[00010] Žene su podložnije riziku od osteoporoze nego muškarci. U žena se javlja naglo ubrzanje gubitka kosti tijekom pet godina koje slijede menopauzu. Drugi čimbenici koji povećavaju rizik uključuju pušenje, konzumaciju alkohola, sjedeći stil života i niski unos kalcija. Ipak, osteoporoza se često pojavljuje u muškaraca. Jasno je utvrđeno da se mineralna gustoća kostiju muškaraca smanjuje s godinama. Smanjenje mineralnog sadržaja kostiju i gustoće povezano je sa smanjenjem snage kostiju, i uzrokuje predispoziciju prema lomovima. Molekularni mehanizmi koji leže ispod pleiotropnih učinaka spolnih hormona u nereproduktivnim tkivima su samo početak razumijevanja, ali je jasno da fiziološke koncentracije androgena i estrogena imaju značajnu ulogu u održavanju homeostaze kosti tijekom životnog ciklusa. Kao posljedica toga, kada se pojavi smanjenje androgena ili estrogena kao rezultat nastaje povećanje brzine remodeliranja kosti koje remeti ravnotežu resorpcije i nastajanja u smjeru resorpcije koja doprinosi ukupnom gubitku koštane mase. U muškaraca, prirodno smanjenje spolnih hormona u zrelosti (izravni pad u androgenima kao i niži nivoi estrogena izvedenih iz periferne aromatizacije androgena) povezano je s lomljivošću kostiju. Ovaj učinak je također primijećen u kastriranih muškaraca.

[00011] Sniženje androgena u muškaraca koji stare (ADAM) odnosi se na progresivno smanjenje u proizvodnji androgena, čestim u muškaraca nakon srednjih godina. Sindrom je karakteriziran promjenama u fizičkim i intelektualnim domenama koje su povezane i mogu se ispraviti manipulacijom stanja androgena. ADAM je biokemijski karakteriziran smanjenjem ne samo serumskog androgena, već i drugih hormona, kao što je hormon rasta, melatonin i dehidroepiandrosteron. Kliničke manifestacije uključuju umor, depresiju, smanjeni libido, seksualnu disfunkciju, erektilnu disfunkciju, hipogonadizam, osteoporozu, gubitak kose, pretilost, sarkopeniju, osteopeniju, benignu hiperplaziju prostate, promjene u raspoloženju i kogniciji i rak prostate.

[00012] Nedostatak androgena u žena (ADIF) odnosi se na niz stanja vezanih uz hormone, čestim u žena nakon srednjih godina. Sindrom je karakteriziran s seksualnom disfunkcijom, smanjenim seksualnim libidom, hipogonadizmom, sarkopenijom, osteopenijom, osteoporozom, promjenama u kogniciji i raspoloženju, depresijom, anemijom, gubitkom kose, pretilosti, endometriozom, rakom dojke, rakom maternice i rakom jajnika.

[00013] Gubitak mišića se odnosi na progresivni gubitak mišićne mase i/ili na progresivno slabljenje i degradaciju mišića, uključivo skeletalne i voljne mišiće koji kontroliraju kretanje, kardijalne mišiće koji kontroliraju srce (kardiomiopatika), i glatke mišiće. Kronični gubitak mišića je kronično stanje (i.e. traje dugi vremenski period) karakterizirano progresivnim gubitkom mišićne mase, slabljenjem i degeneracijom mišića. Gubitak mišićne mase koji se pojavljuje kod gubitka mišića može se karakterizirati raspadom ili degradacijom mišićnih proteina. Do degradacije proteina dolazi zbog neuobičajeno velike brzine razgradnje, neuobičajeno niske brzine sinteze proteina, ili kombinacije oba uzroka. Degradacija proteina, bilo da je uzrokovana velikom brzinom razgradnje ili niskim stupnjem sinteze proteina, vodi do smanjenja mišićne mase i do gubitka mišića. Gubitak mišića je povezan s kroničnim, neurološkim, genetskim ili infektivnim patologijama, bolestima ili stanjima. Ona uključuju distrofije mišića kao Duchenne mišična distrofija i miotonična distrofija; atrofije mišića kao post-polio mišična atrofija (PPMA); kaheksije kao kardijalna kaheksija, kaheksija uzrokovana sa SIDA i kaheksija uzrokovana rakom, slabu prehranu, leprom, dijabetes, renalnu bolest, kroničnu obstruktivnu bolest pluća (COPD), krajnji stupanj raka, krajnji stupanj zatajenja bubrega, emfizem, osteomalaciju, infekciju HIV, SIDA, i kardiomiopatiju. Uz to, ostale okolnosti i stanja su vezana uz gubitak mišića i mogu ga uzrokovati. Uključuju kroničnu bol nižeg dijela leđa, visoku starost, ozlijede centralnog nervnog sustava (CNS), ozlijede perifernih živaca, ozlijede leđne moždine, kemijske ozlijede, oštećenje centralnog nervnog sustava (CNS), oštećenje perifernih živaca, oštećenje leđne moždine, kemijsko oštećenje, opekline, pogoršanje stanja uslijed neupotrebe koje se pojavljuje u imobiliziranom udu, dugotrajnu hospitalizaciju zbog bolesti ili ozlijede, i alkoholizam. Ukoliko se ne tretira, gubitak mišića može imati teške posljedice. Na primjer, promjene koje se pojavljuju kod gubitka mišića mogu voditi k oslabljenom fizičkom stanju koje je odlučujuće za zdravlje pojedinca, i rezultirati povećanjem osjetljivosti prema ozljedama, slabim stanjem opće pokretljivosti i osjetljivosti prema ozljedama.

[00014] Novi inovativni pristupi su hitno potrebni kako u bazičnoj znanosti tako i na kliničkom nivou da bi se razvili spojevi koji su korisni za a) kontracepciju za muškarce; b) tretiranje niza stanja vezanih uz hormone, npr. stanja povezanih sa sniženjem androgena u muškaraca koji stare (ADAM), poput umora, depresije, smanjenog libida, seksualne disfunkcije, erektilne disfunkcije, hipogonadizma, osteoporoze, gubitka kose, anemije, pretilosti, sarkopenije, osteopenije, benigne hiperplazije prostate, promjena u raspoloženju i kogniciji i raka prostate; c) tretiranje stanja povezanih s ADIF, kao seksualna disfunkcija, smanjeni seksualni libido, hipogonadizam, sarkopenija, osteopenija, osteoporoza, promjene u kogniciji i raspoloženju, depresija, anemija, gubitak kose, pretilost, endometrioza, rak dojke, rak maternice i rak jajnika; d) tretiranje i/ili prevenciju akutnih i/ili kroničnih stanja gubitka mišića; e) prevenciju i/ili tretiranje stanja suhog oka; f) oralnu nadomjesnu terapiju androgenom; g) smanjenje pojavljivanja, zaustavljanje ili izazivanje regresije raka prostate; i/ili h) induciranje apoptoze u stanicama raka.

Izlaganje biti izuma

[00015] Predmetni izum odnosi se na tvari koje ciljaju na receptore androgena (ARTA), koje sadrže halogenacetamidnu ili azidnu skupinu i koje su tvari za alkiliranje. Te tvari su, ili samostalno ili u pripravcima, korisne za a) kontracepciju za muškarce; b) tretiranje niza stanja vezanih uz hormone, npr. stanja povezanih sa sniženjem androgena u muškaraca koji stare (ADAM), poput umora, depresije, smanjenog libida, seksualne disfunkcije, erektilne disfunkcije, hipogonadizma, osteoporoze, gubitka kose, anemije, pretilosti, sarkopenije, osteopenije, benigne hiperplazije prostate, promjena u raspoloženju i kogniciji i raka prostate; c) tretiranje stanja povezanih sa sniženjem androgena u žena (ADIF), kao seksualna disfunkcija, smanjeni seksualni libido, hipogonadizam, sarkopenija, osteopenija, osteoporoza, promjene u kogniciji i raspoloženju, depresija, anemija, gubitak kose, pretilost, endometrioza, rak dojke, rak maternice i rak jajnika; d) tretiranje i/ili prevenciju akutnih i/ili kroničnih stanja gubitka mišića; e) prevenciju i/ili tretiranje stanja suhog oka; f) oralnu nadomjesnu terapiju androgenom; g) smanjenje pojavljivanja, zaustavljanje ili izazivanje regresije raka prostate; i/ili h) induciranje apoptoze u stanicama raka.

[00016] U jednoj izvedbi, predmetni izum donosi spoj selektivni modulator receptora androgena (SARM) prikazan strukturom formule I:

[image]

X je veza, O, CH2, NH, S, Se, PR, NO ili NR;

G je O ili S;

T je OH, OR, -NHCOCH3, ili NHCOR;

R je alkil, halogenalkil, dihalogenalkil, trihalogenalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH;

R1 je CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, ili CF2CF3;

R2 je F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alkil, arilalkil, OR, NH2, NHR, NR2, SR;

R3 je F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3, ili R3 zajedno s benzenskim prstenom na koji je vezan tvori sistem vezanih prstena predstavljen strukturom:

[image]

Z je NO2, CN, COR, COOH, ili CONHR;

Y je CF3, F, Br, Cl, I, CN, ili SnR3;

Q je N3 ili NHCOCH2Hal;

Hal je halogen;

n je cijeli broj u rasponu 1-4; i

m je cijeli broj u rasponu 1-3.

[00017] U jednoj izvedbi, predmetni izum donosi analog, derivat, izomer, metabolit, farmaceutski prihvatljivu sol, farmaceutski proizvod, hidrat ili N-oksid spoja I, ili bilo koju pripadnu kombinaciju.

[00018] U jednoj izvedbi, G u spoju I je O. U jednoj izvedbi, X u spoju I je O. U jednoj izvedbi, T u spoju I je OH. U jednoj izvedbi, Rl u spoju I je CH3. U jednoj izvedbi, Z u spoju I je NO2. U jednoj izvedbi, Z u spoju I je CN. U jednoj izvedbi, Y u spoju I je CF3. U jednoj izvedbi, Q u spoju I je NHCOCH2Cl. U jednoj izvedbi, Q u spoju I je NHCOCH2Br. U jednoj izvedbi, Q u spoju I je N3. U jednoj izvedbi, Q u spoju I je u para položaju. U jednoj izvedbi, Z u spoju I je u para položaju. U jednoj izvedbi, Y u spoju I je u meta položaju.

[00019] U jednoj izvedbi, predmetni izum donosi spoj selektivni modulator receptora androgena (SARM) prikazan strukturom formule II:

[image]

gdje

X je veza, O, CH2, NH, S, Se, PR, NO ili NR;

G je O ili S;

Rl je CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, ili CF2CF3;

T je OH, OR, -NHCOCH3, ili NHCOR;

A je prsten odabran između:

[image]

B je prsten odabran između:

[image]

pri čemu A i B ne mogu simultano biti benzenski prsten;

Z je NO2, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR;

Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN CR3 ili SnR3;

Q1 je N3 ili NHCOCH2Hal;

Hal je halogen;

Q2 je vodik, alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR,

[image]

Q3 i Q4 su neovisno jedan o drugome vodik, alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R ili SR;

Wl je O, NH, NR, NO ili S; i

W2 je N ili NO.

[00020] U jednoj izvedbi, predmetni izum donosi analog, derivat, izomer, metabolit, farmaceutski prihvatljivu sol, farmaceutski proizvod, hidrat ili N-oksid spoja II, ili bilo koju pripadnu kombinaciju.

[00021] U jednoj izvedbi, G u spoju II je O. U jednoj izvedbi, X u spoju II je O. U jednoj izvedbi, T u spoju II je OH. U jednoj izvedbi, Rl u spoju II je CH3. U jednoj izvedbi, Z u spoju II je NO2. U jednoj izvedbi, Z u spoju II je CN. U jednoj izvedbi, I u spoju II je CF3. U jednoj izvedbi, Q1 u spoju II je NHCOCH2Cl. U jednoj izvedbi, Q1 u spoju II je NHCOCH2Br. U jednoj izvedbi, Q1 u spoju II je N3. U jednoj izvedbi, Q1 u spoju II je u para položaju. U jednoj izvedbi, Z u spoju II je u para položaju. U jednoj izvedbi, Y u spoju II je u meta položaju.

[00022] U jednoj izvedbi, predmetni izum donosi spoj selektivni modulator receptora androgena (SARM) prikazan strukturom formule III:

[image]

pri čemu

X je veza, O, CH2, NH, S, Se, PR, NO ili NR;

G je O ili S;

T je OH, OR, -NHCOCH3, ili NHCOR

Z je NO2, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR;

Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 ili SnR3;

Q je N3 ili NHCOCH2Hal;

Hal je halogen;

R je alkil, halogenalkil, dihalogenalkil, trihalogenalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH; i

Rl je CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, ili CF2CF3.

[00023] U jednoj izvedbi, predmetni izum donosi analog, derivat, izomer, metabolit, farmaceutski prihvatljivu sol, farmaceutski proizvod, hidrat ili N-oksid spoja III, ili bilo koju pripadnu kombinaciju.

[00024] U jednoj izvedbi, G u spoju III je O. U jednoj izvedbi, X u spoju III je O. U jednoj izvedbi, T u spoju III je OH. U jednoj izvedbi, Rl u spoju III je CH3. U jednoj izvedbi, Z u spoju III je NO2. U jednoj izvedbi, Z u spoju III je CN. U jednoj izvedbi, Y u spoju III je CF3. U jednoj izvedbi, Q u spoju III je NHCOCH2Cl. U jednoj izvedbi, Q u spoju III je NHCOCH2Br. U jednoj izvedbi, Q u spoju III je N3. U jednoj izvedbi, Q u spoju III je u para položaju. U jednoj izvedbi, Z u spoju III je u para položaju. U jednoj izvedbi, Y u spoju III je u meta položaju. U jednoj izvedbi, G u spoju III je O, T je OH, R1 je CH3, X je O, Z je NO2, Y je CF3, i Q je NCS.

[00025] U jednoj izvedbi, predmetni izum donosi spoj selektivni modulator receptora androgena (SARM) prikazan strukturom formule IV:

[image]

gdje

X je veza, O, CH2, NH, S, Se, PR, NO ili NR;

Z je NO2, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR;

Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 ili SnR3;

Q je N3 ili NHCOCH2Hal;

Hal je halogen; i

R je alkil, halogenalkil, dihalogenalkil, trihalogenalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH.

[00026] U jednoj izvedbi, predmetni izum donosi analog, derivat, izomer, metabolit, farmaceutski prihvatljivu sol, farmaceutski proizvod, hidrat ili N-oksid spoja IV, ili bilo koju pripadnu kombinaciju.

[00027] U jednoj izvedbi, X u spoju IV je O. U jednoj izvedbi, Z u spoju IV je NO2. U jednoj izvedbi, Z u spoju IV je CN. U jednoj izvedbi, Y u spoju IV je CF3. U jednoj izvedbi, Q u spoju IV je NHCOCH2Cl. U jednoj izvedbi, Q u spoju IV je NHCOCH2Br. U jednoj izvedbi, Q u spoju IV je N3.

[00028] U jednoj izvedbi, spoj SARM bilo koje od formula I-IV je tvar za alkiliranje. U jednoj izvedbi, spoj SARM bilo koje od formula I-IV je agonist receptora androgena. U jednoj izvedbi, spoj SARM bilo koje od formula I-IV i je antagonist receptora androgena.

[00029] U jednoj izvedbi, predmetni izum donosi pripravak koji sadrži spoj selektivni modulator receptora androgena bilo koje od formula I-IV i/ili njegov analog, derivat, izomer, metabolit, farmaceutski prihvatljivu sol, farmaceutski proizvod, hidrat ili N-oksid ili bilo koju pripadnu kombinaciju.

[00030] U jednoj izvedbi, predmetni izum donosi farmaceutski pripravak koji sadrži spoj selektivni modulator receptora androgena bilo koje od formula I-IV i/ili njegov analog, derivat, izomer, metabolit, farmaceutski prihvatljivu sol, farmaceutski proizvod, hidrat ili N-oksid ili bilo koju pripadnu kombinaciju, i prikladni nositelj ili tvar za razrjeđivanje.

[00031] U jednoj izvedbi, predmetni izum donosi metodu supresije spermatogeneze u subjekta, koja uključuje korak primjene na subjekt spoja selektivni modulator receptora androgena bilo koje od formula I-IV i/ili njegova analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida ili bilo koje pripadne kombinacije, u količini učinkovitoj da suprimira proizvodnju sperme.

[00032] U jednoj izvedbi, predmetni izum donosi metodu kontracepcije muških subjekata, koja uključuje korak primjene na subjekt spoja selektivni modulator receptora androgena bilo koje od formula I-IV i/ili njegova analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida ili bilo koje pripadne kombinacije, u količini učinkovitoj da suprimira proizvodnju sperme u navedenog subjekta, čime se utječe na kontracepciju u navedenog subjekta.

[00033] U jednoj izvedbi, predmetni izum dodatno donosi metodu hormonske terapije, koja uključuje korak primjene na subjekt spoja selektivni modulator receptora androgena bilo koje od formula I-IV i/ili njegova analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida ili bilo koje pripadne kombinacije, u količini učinkovitoj da veže spoj selektivni modulator receptora androgena na receptor androgena i izazove promjenu stanja ovisnoga o androgenu.

[00034] U jednoj izvedbi, predmetni izum donosi metodu nadomjesne hormonske terapije, koja uključuje korak primjene na subjekt spoja selektivni modulator receptora androgena bilo koje od formula I-IV i/ili njegova analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida ili bilo koje pripadne kombinacije, u količini učinkovitoj da izazove promjenu stanja ovisnoga o androgenu.

[00035] U jednoj izvedbi, predmetni izum dodatno donosi metodu tretiranja subjekta sa stanjem vezanim uz hormone, koja uključuje korak primjene na subjekt spoja selektivni modulator receptora androgena bilo koje od formula I-IV i/ili njegova analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida ili bilo koje pripadne kombinacije, u količini učinkovitoj da veže spoj selektivni modulator receptora androgena na receptor androgena i izazove promjenu stanja ovisnoga o androgenu.

[00036] U jednoj izvedbi, predmetni izum dodatno donosi metodu tretiranja subjekta koji pati od raka prostate, koja uključuje korak primjene na subjekt spoja selektivni modulator receptora androgena bilo koje od formula I-IV i/ili njegova analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida ili bilo koje pripadne kombinacije, u količini učinkovitoj za tretiranje raka prostate u subjekta.

[00037] U jednoj izvedbi, predmetni izum donosi metodu prevencije raka prostate u subjekta, koja uključuje korak primjene na subjekt spoja selektivni modulator receptora androgena bilo koje od formula I-IV i/ili njegova analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida ili bilo koje pripadne kombinacije, u količini učinkovitoj da spriječi rak prostate u subjekta.

[00038] U jednoj izvedbi, predmetni izum dodatno donosi metodu odgode razvoja raka prostate u subjekta koji pati od raka prostate, koja uključuje korak primjene na subjekt spoja selektivni modulator receptora androgena bilo koje od formula I-IV i/ili njegova analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida ili bilo koje pripadne kombinacije, u količini učinkovitoj odgodi razvoj raka prostate u subjekta.

[00039] U jednoj izvedbi, predmetni izum dodatno donosi metodu prevencije ponovnog pojavljivanja raka prostate u subjekta koji pati od raka prostate, koja uključuje korak primjene na subjekt spoja selektivni modulator receptora androgena bilo koje od formula I-IV i/ili njegova analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida ili bilo koje pripadne kombinacije, u količini učinkovitoj da spriječi ponovno pojavljivanje raka prostate u subjekta.

[00040] U jednoj izvedbi, predmetni izum donosi metodu tretiranja ponovnog pojavljivanja rak prostate u subjekta koji pati od raka prostate, koja uključuje korak primjene na subjekt spoja selektivni modulator receptora androgena bilo koje od formula I-IV i/ili njegova analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida ili bilo koje pripadne kombinacije, u količini učinkovitoj za tretiranje ponovnog pojavljivanja raka prostate u subjekta.

[00041] U jednoj izvedbi, predmetni izum donosi metodu tretiranja stanja suhog oka u subjekta koji pati od suhih očiju, koja uključuje korak primjene na navedeni subjekt spoja selektivni modulator receptora androgena bilo koje od formula I-IV i/ili njegova analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida ili bilo koje pripadne kombinacije, u količini učinkovitoj za tretiranje suhih očiju u subjekta.

[00042] U jednoj izvedbi, predmetni izum donosi metodu prevencije stanja suhog oka u subjekta, koja uključuje korak primjene na navedeni subjekt spoja selektivni modulator receptora androgena bilo koje od formula I-IV i/ili njegova analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida ili bilo koje pripadne kombinacije, u količini učinkovitoj spriječi suhe oči u subjekta.

[00043] U jednoj izvedbi, predmetni izum donosi metodu induciranja apoptoze u stanicama raka prostate, koja uključuje korak kontakta stanica sa spojem selektivni modulator receptora androgena bilo koje od formula I-IV i/ili njegovim analogom, derivatom, izomerom, metabolitom, farmaceutski prihvatljivom soli, farmaceutskim proizvodom, hidratom ili N-oksidom ili bilo kojom pripadnom kombinacijom, u količini učinkovitoj da inducira apoptozu u stanicama raka.

[00044] U jednoj izvedbi, predmetni izum donosi postupak priređivanja spoja selektivni modulator receptora androgena (SARM) prikazanog strukturom formule I:

[image]

gdje X je O, NH, S, Se, PR, ili NR;

G je O ili S;

T je OH, OR, -NHCOCH3, ili NHCOR;

Rl je CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, ili CF2CF3;

R3 je F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3, ili R3 za jedno s benzenskim prstenom na koji je vezan tvori sistem vezanih prstena opisan strukturom:

[image]

Z je NO2, CN, COR, COOH, ili CONHR;

Y je CF3, F, Br, Cl, I, CN, ili SnR3;

Q je N3 ili NHCOCH2Hal;

Hal je halogen;

n je cijeli broj u rasponu 1-4; i

m je cijeli broj u rasponu 1-3;

postupak uključuje korak vezanja spoja formule VIII:

[image]

pri čemu su Z, Y, G, Rl, T, R3 i m kao definirani iznad i L je odlazeća skupina,

sa spojem formule IX:

[image]

gdje su Q, X, R2 i n kao definirani iznad.

[00045] U jednoj izvedbi, korak vezanja provodi se u prisustvu baze. U jednoj izvedbi, odlazeća skupina L je Br. U jednoj izvedbi, spoj formule VIII je priređen

i. priređivanjem spoja formule X otvaranjem prstena cikličkog spoja formule XI

[image]

gdje su L, Rl, G i T kao definirani iznad, i T1 je O ili NH; i

ii. reakcijom amina formule XII:

[image]

pri čemu su Z, Y, R3 i m kao definirani iznad, sa spojem formule X, u prisustvu tvari za vezanje, da nastane spoj formule VIII.

[image]

[00046] U jednoj izvedbi, korak (i) provodi se u prisustvu HBr. U jednoj izvedbi, postupak dodatno uključuje korak konverzije spoja selektivni modulator receptora androgena (SARM) u njegov analog, izomer, metabolit, derivat, farmaceutski prihvatljivu sol, farmaceutski proizvod, N-oksid, hidrat ili bilo koju pripadnu kombinaciju.

[00047] U jednoj izvedbi, predmetni izum donosi postupak priređivanja spoja selektivni modulator receptora androgena (SARM) prikazanog strukturom formule II:

[image]

gdje X je O, NH, S, Se, PR, ili NR;

G je O ili S;

Rl je CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, ili CF2CF3;

T je OH, OR, NHCOCH3, ili NHCOR;

A je prsten odabran između:

[image]

B je prsten odabran između:

[image]

pri čemu A i B ne mogu simultano biti benzenski prsten;

Z je NO2, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR;

Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN CR3 ili SnR3;

Q1 je N3 ili NHCOCH2Hal;

Hal je halogen;

[image]

Q3 i Q4 su neovisno jedan o drugom vodik, alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R ili SR;

W1 je O, NH, NR, NO ili S; i

W2 je N ili NO;

postupak uključuje korak vezanja spoja formule XIII:

[image]

gdje su A, G, Rl i T kao definirani iznad i L je odlazeća skupina,

sa spojem formule HX-B pri čemu su B i X kao definirani iznad.

[00048] U jednoj izvedbi, korak vezanja provodi se u prisustvu baze. U jednoj izvedbi, odlazeća skupina L je Br. U jednoj izvedbi, spoj formule XIII je priređen

[image]

pri čemu su L, R1, G i T kao definirani iznad, i T1 je O ili NH; i

ii. reakcijom amina formule A-NH2 pri čemu je A kao definiran iznad,

sa spojem formule X u prisustvu tvari za vezanje, da nastane amid formule XIII.

[image]

[00049] U jednoj izvedbi, korak (i) provodi se u prisustvu HBr. U jednoj izvedbi, postupak dodatno uključuje korak konverzije spoja selektivni modulator receptora androgena (SARM) u njegov analog, izomer, metabolit, derivat, farmaceutski prihvatljivu sol, farmaceutski proizvod, N-oksid, hidrat ili bilo koju pripadnu kombinaciju.

[00050] U jednoj izvedbi, predmetni izum donosi postupak priređivanja spoja selektivni modulator receptora androgena (SARM) prikazanog strukturom formule III:

[image]

pri čemu X je O, NH, S, Se, PR ili NR;

G je O ili S;

T je OH, OR, -NHCOCH3, ili NHCOR

Z je NO2, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR;

Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 ili SnR3;

Q1 je N3 ili NHCOCH2Hal;

Hal je halogen;

Rl je CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, ili CF2CF3;

postupak uključuje korak vezanja spoja formule XIV:

[image]

gdje su Z, Y, G, R1 i T kao definirani iznad i L je odlazeća skupina,

sa spojem formule XV:

[image]

pri čemu su Q i X kao definirani iznad.

[00051] U jednoj izvedbi, korak vezanja provodi se u prisustvu baze. U jednoj izvedbi, odlazeća skupina L je Br. U jednoj izvedbi, spoj formule XIV je priređen

[image]

pri čemu su L, Rl, i T kao definirani iznad, G je O i T1 je O ili NH;

i

ii. reakcijom amina formule XVI

[image]

sa spojem formule X u prisustvu tvari za vezanje, kako bi nastao spoj formule XIV.

[image]

[00052] U jednoj izvedbi, korak (i) provodi se u prisustvu HBr. U jednoj izvedbi, postupak dodatno uključuje korak konverzije spoja selektivni modulator receptora androgena (SARM) u njegov analog, izomer, metabolit, derivat, farmaceutski prihvatljivu sol, farmaceutski proizvod, N-oksid, hidrat ili bilo koju pripadnu kombinaciju.

[00053] U jednoj izvedbi, predmetni izum donosi postupak priređivanja spoja selektivni modulator receptora androgena (SARM) prikazanog strukturom formule IV:

[image]

gdje

X je O, NH, S, Se, PR, NO ili NR;

Z je NO2, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR;

Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 ili SnR3;

Q je N3 ili NHCOCH2Hal;

Hal je halogen; i

postupak uključuje korak vezanja spoja formule XVII:

[image]

gdje su Z i Y kao definirani iznad i L je odlazeća skupina,

sa spojem formule XVIII:

[image]

pri čemu su Q i X kao definirani iznad.

[00054] U jednoj izvedbi, korak vezanja provodi se u prisustvu baze. U jednoj izvedbi, odlazeća skupina L je Br. U jednoj izvedbi, spoj formule XVII je priređen

[image]

pri čemu su L, Rl, i T kao definirani iznad, G je O i T1 je O ili NH;

i

ii. reakcijom amina formule XVIX

[image]

sa spojem formule X u prisustvu tvari za vezanje, kako bi nastao spoj formule XVII.

[image]

U jednoj izvedbi, korak (i) provodi se u prisustvu HBr. U jednoj izvedbi, postupak dodatno uključuje korak pročišćavanja spoja SARM korištenjem smjese etanola i vode. U jednoj izvedbi, postupak dodatno uključuje korak konverzije spoja selektivni modulator receptora androgena (SARM) u njegov analog, izomer, metabolit, derivat, farmaceutski prihvatljivu sol, farmaceutski proizvod, N-oksid, hidrat ili bilo koju pripadnu kombinaciju.

[00055] Novi spojevi selektivni modulatori receptora androgena (SARM) predmetnog izuma su, ili samostalno ili u farmaceutskim pripravcima, korisni su za a) kontracepciju za muškarce; b) tretiranje niza stanja vezanih uz hormone, npr. stanja povezanih s ADAM, poput umora, depresije, smanjenog libida, seksualne disfunkcije, erektilne disfunkcije, hipogonadizma, osteoporoze, gubitka kose, pretilosti, sarkopenije, osteopenije, benigne hiperplazije prostate, promjena u raspoloženju i kogniciji; c) tretiranje stanja povezanih s ADIF, kao seksualna disfunkcija, smanjeni seksualni libido, hipogonadizam, sarkopenija, osteopenija, osteoporoza, promjene u kogniciji i raspoloženju, depresija, anemija, gubitak kose, pretilost, endometrioza, rak dojke, rak maternice i rak jajnika; d) tretiranje i/ili prevenciju akutnih i/ili kroničnih stanja gubitka mišića; e) prevenciju i/ili tretiranje stanja suhog oka; f) oralnu nadomjesnu terapiju androgenom; g) smanjenje pojavljivanja, zaustavljanje ili izazivanje regresije raka prostate; i/ili h) induciranje apoptoze u stanicama raka.

[00056] Spojevi selektivni modulatori receptora androgena predmetnog izuma nude značajnu prednost prema tretmanu steroidnim androgenima budući da tretiranje spojevima predmetnog izuma neće biti popraćeno ozbiljnim nuspojavama, neprikladnim načinima primjene, ili visokim troškovima, a još uvijek ima prednost oralne biodostupnosti, manjka međureaktivnosti s drugim receptorima steroida, i duge biološke poluživote.

Detaljni opis izuma

[00057] Predmetni izum odnosi se na tvari koje ciljaju na receptore androgena (ARTA), koje sadrže halogenacetamidnu ili azidnu skupinu i koje su tvari za alkiliranje. Te tvari su, ili samostalno ili u pripravcima, korisne za a) kontracepciju za muškarce; b) tretiranje niza stanja vezanih uz hormone, npr. stanja povezanih s sniženjem androgena u muškaraca koji stare (ADAM), poput umora, depresije, smanjenog libida, seksualne disfunkcije, erektilne disfunkcije, hipogonadizma, osteoporoze, gubitka kose, anemije, pretilosti, sarkopenije, osteopenije, benigne hiperplazije prostate, promjena u raspoloženju i kogniciji i raka prostate; c) tretiranje stanja povezanih s sniženjem androgena u žena (ADIF), kao seksualna disfunkcija, smanjeni seksualni libido, hipogonadizam, sarkopenija, osteopenija, osteoporoza, promjene u kogniciji i raspoloženju, depresija, anemija, gubitak kose, pretilost, endometrioza, rak dojke, rak maternice i rak jajnika; d) tretiranje i/ili prevenciju akutnih i/ili kroničnih stanja gubitka mišića; e) prevenciju i/ili tretiranje stanja suhog oka; f) oralnu nadomjesnu terapiju androgenom; g) smanjenje pojavljivanja, zaustavljanje ili izazivanje regresije raka prostate; i/ili h) induciranje apoptoze u stanicama raka.

[00058] U jednoj izvedbi, predmetni izum donosi spoj selektivni modulator receptora androgena (SARM) prikazan strukturom formule I:

[image]

X je veza, O, CH2, NH, S, Se, PR, NO ili NR;

G je O ili S;

T je OH, OR, -NHCOCH3, ili NHCOR;

R1 je CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, ili CF2CF3;

[image]

Z je NO2, CN, COR, COOH, ili CONHR;

Y je CF3, F, Br, Cl, I, CN, ili SnR3;

Q je N3 ili NHCOCH2Hal;

Hal je halogen;

n je cijeli broj u rasponu 1-4; i

m je cijeli broj u rasponu 1-3.

[00059] U jednoj izvedbi, ovaj izum donosi analog spoja formule I. U jednoj izvedbi, ovaj izum donosi derivat spoja formule I. U jednoj izvedbi, ovaj izum donosi izomer spoja formule I. U jednoj izvedbi, ovaj izum donosi metabolit spoja formule I. U jednoj izvedbi, ovaj izum donosi farmaceutski prihvatljivu sol spoja formule I. U jednoj izvedbi, ovaj izum donosi farmaceutski proizvod spoja formule I. U jednoj izvedbi, ovaj izum donosi hidrat spoja formule I. U jednoj izvedbi, ovaj izum donosi N-oksid spoja formule I. U jednoj izvedbi, ovaj izum donosi kombinaciju bilo kojeg analoga, derivata, metabolita, izomera, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida spoja formule I.

[00060] U jednoj izvedbi, G u spoju I je O. U jednoj izvedbi, X u spoju I je O. U jednoj izvedbi, T u spoju I je OH. U jednoj izvedbi, Rl u spoju I je CH3. U jednoj izvedbi, Z u spoju I je NO2. U jednoj izvedbi, Z u spoju I je CN. U jednoj izvedbi, Y u spoju I je CF3. U jednoj izvedbi, Q u spoju I je NHCOCH2Cl. U jednoj izvedbi, Q u spoju I je NHCOCH2Br. U jednoj izvedbi, Q u spoju I je N3. U jednoj izvedbi, Q u spoju I je u para položaju. U jednoj izvedbi, Z u spoju I je u para položaju. U jednoj izvedbi, Y u spoju I je u meta položaju.

[00061] U jednoj izvedbi, predmetni izum donosi spoj selektivni modulator receptora androgena (SARM) prikazan strukturom formule II:

[image]

gdje

X je veza, O, CH2, NH, S, Se, PR, NO ili NR;

G je O ili S;

Rl je CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, ili CF2CF3;

T je OH, OR, -NHCOCH3, ili NHCOR;

A je prsten odabran između:

[image]

B je prsten odabran između:

[image]

pri čemu A i B ne mogu simultano biti benzenski prsten;

Z je NO2, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR;

Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN CR3 ili SnR3;

Q1 je N3 ili NHCOCH2Hal;

Hal je halogen;

[image]

Wl je O, NH, NR, NO ili S; i

W2 je N ili NO.

[00062] U jednoj izvedbi, ovaj izum donosi analog spoja formule II. U jednoj izvedbi, ovaj izum donosi derivat spoja formule II. U jednoj izvedbi, ovaj izum donosi izomer spoja formule II. U jednoj izvedbi, ovaj izum donosi metabolit spoja formule II. U jednoj izvedbi, ovaj izum donosi farmaceutski prihvatljivu sol spoja formule II. U jednoj izvedbi, ovaj izum donosi farmaceutski proizvod spoja formule II. U jednoj izvedbi, ovaj izum donosi hidrat spoja formule II. U jednoj izvedbi, ovaj izum donosi N-oksid spoja formule II. U jednoj izvedbi, ovaj izum donosi kombinaciju bilo kojeg analoga, derivata, metabolita, izomera, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida spoja formule II.

[00063] U jednoj izvedbi, G u spoju II je O. U jednoj izvedbi, X u spoju II je O. U jednoj izvedbi, T u spoju II je OH. U jednoj izvedbi, Rl u spoju II je CH3. U jednoj izvedbi, Z u spoju II je NO2. U jednoj izvedbi, Z u spoju II je CN. U jednoj izvedbi, Y u spoju II je CF3. U jednoj izvedbi, Q1 u spoju II je NHCOCH2Cl. U jednoj izvedbi, Q1 u spoju II je NHCOCH2Br. U jednoj izvedbi, Q1 u spoju II je N3. U jednoj izvedbi, Q1 u spoju II je u para položaju. U jednoj izvedbi, Z u spoju II je u para položaju. U jednoj izvedbi, Y u spoju II je u meta položaju.

[00064] U jednoj izvedbi, predmetni izum donosi spoj selektivni modulator receptora androgena (SARM) prikazan strukturom formule III:

[image]

pri čemu

X je veza, O, CH2, NH, S, Se, PR, NO ili NR;

G je O ili S;

T je OH, OR, -NHCOCH3, ili NHCOR

Z je NO2, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR;

Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 ili SnR3;

Q je N3 ili NHCOCH2Hal;

Hal je halogen;

Rl je CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, ili CF2CF3.

[00065] U jednoj izvedbi, G u spoju III je O. U jednoj izvedbi, X u spoju III je O. U jednoj izvedbi, T u spoju III je OH. U jednoj izvedbi, Rl u spoju III je CH3. U jednoj izvedbi, Z u spoju III je NO2. U jednoj izvedbi, Z u spoju III je CN. U jednoj izvedbi, Y u spoju III je CF3. U jednoj izvedbi, Q u spoju III je NHCOCH2Cl. U jednoj izvedbi, Q u spoju III je NHCOCH2Br. U jednoj izvedbi, Q u spoju III je N3. U jednoj izvedbi, Q u spoju III je u para položaju. U jednoj izvedbi, Z u spoju III je u para položaju. U jednoj izvedbi, Y u spoju III je u meta položaju. U jednoj izvedbi, G u spoju III je O, T je OH, R1 je CH3, X je O, Z je NO2, Y je CF3, i Q je NCS.

[00066] U jednoj izvedbi, G u spoju III je O. U jednoj izvedbi, X u spoju III je O. U jednoj izvedbi, T u spoju III je OH. U jednoj izvedbi, R1 u spoju III je CH3. U jednoj izvedbi, Z u spoju III je NO2. U jednoj izvedbi, Z u spoju III je CN. U jednoj izvedbi, Y u spoju III je CF3. U jednoj izvedbi, Q u spoju III je NCS. U jednoj izvedbi, Q u spoju III je u para položaju. U jednoj izvedbi, Z u spoju III je u para položaju. U jednoj izvedbi, Y u spoju III je u meta položaju. U jednoj izvedbi, G u spoju III je O, T je OH, Rl je CH3, X je O, Z je NO2, Y je CF3, i Q je NCS.

[00067] U jednoj izvedbi, predmetni izum donosi spoj selektivni modulator receptora androgena (SARM) prikazan strukturom formule IV:

[image]

gdje

X je veza, O, CH2, NH, S, Se, PR, NO ili NR;

Z je NO2, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR;

Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 ili SnR3;

Q je N3 ili NHCOCH2Hal;

Hal je halogen; i

[00068] U jednoj izvedbi, ovaj izum donosi analog spoja formule IV. U jednoj izvedbi, ovaj izum donosi derivat spoja formule N. U jednoj izvedbi, ovaj izum donosi izomer spoja formule IV. U jednoj izvedbi, ovaj izum donosi metabolit spoja formule IV. U jednoj izvedbi, ovaj izum donosi farmaceutski prihvatljivu sol spoja formule IV. U jednoj izvedbi, ovaj izum donosi farmaceutski proizvod spoja formule N. U jednoj izvedbi, ovaj izum donosi hidrat spoja formule IV. U jednoj izvedbi, ovaj izum donosi N-oksid spoja formule IV. U jednoj izvedbi, ovaj izum donosi kombinaciju bilo kojeg analoga, derivata, metabolita, izomera, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida spoja formule IV.

[00069] U jednoj izvedbi, X u spoju IV je O. U jednoj izvedbi, Z u spoju IV je NO2. U jednoj izvedbi, Z u spoju IV je CN. U jednoj izvedbi, Y u spoju IV je CF3. U jednoj izvedbi, Q u spoju IV je NHCOCH2Cl. U jednoj izvedbi, Q u spoju IV je NHCOCH2Br. U jednoj izvedbi, Q u spoju IV je N3.

[00070] Supstituent R je definiran ovdje kao alkil, halogenalkil, dihalogenalkil, trihalogenalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3; aril, fenil, halogen, alkenil, ili hidroksil (OH).

[00071] "Alkil" skupina odnosi se na zasićeni alifatski ugljikovodik, uključivo ravnolančane, razgranate i cikličke alkilne skupine. U jednoj izvedbi, alkilna skupina ima 1-12 ugljika. U jednoj izvedbi, alkilna skupina ima 1-7 ugljika. U jednoj izvedbi, alkilna skupina ima 1-6 ugljika. U jednoj izvedbi, alkilna skupina ima 1-4 ugljika. Alkilna skupina može biti nesupstituirana i supstituirana s jednom ili više skupina odabranih između halogen, hidroksi, alkoksi karbonil, amido, alkilamido, dialkilamido, nitro, amino, alkilamino, dialkilamino, karboksil, tio i tioalkil.

[00072] "Halogenalkil" skupina odnosi se na alkilnu skupinu kao definiranu iznad, koja je supstituirana sa jednim ili više atoma halogena, e.g. sa F, Cl, Br ili I.

[00073] "Aril" skupina odnosi se na aromatičnu skupinu koja ima najmanje jednu karbocikličku aromatsku skupinu ili heterocikličku aromatsku skupinu, koje mogu biti nesupstituirane ili supstituirane jednom ili više skupina odabranih između halogen, halogenalkil, hidroksi, alkoksi karbonil, amido, alkilamido, dialkilamido, nitro, amino, alkilamino, dialkilamino, karboksi ili tio ili tioalkil. Neograničavajući primjeri arilnih prstena su fenil, naftil, piranil, pirolil, pirazinil, pirimidinil, pirazolil, piridinil, furanil, tiofenil, tiazolil, imidazolil, izoksazolil, i slično.

[00074] "Hidroksil" odnosi se na OH skupinu. "Alkenil" odnosi se na skupinu koja ima najmanje jednu ugljik-ugljik dvostruku vezu. Halogen skupina odnosi se na F, Cl, Br ili I.

[00075] "Arilalkil" odnosi se na alkil vezan na aril, pri čemu su alkil i aril kao definirani iznad. Primjer aralkil skupine je benzil skupina.

[00076] Kao razmatrano ovdje, predmetni izum odnosi se na korištenje spoja SARM ili njegovog analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata, N-oksida, ili njihove kombinacije. U jednoj izvedbi, izum se odnosi na analog spoja SARM. U jednoj izvedbi, izum se odnosi na derivat spoja SARM. U jednoj izvedbi, izum se odnosi na izomer spoja SARM. U jednoj izvedbi, izum se odnosi na metabolit spoja SARM. U jednoj izvedbi, izum se odnosi na farmaceutski prihvatljivu sol spoja SARM. U jednoj izvedbi, izum se odnosi na farmaceutski proizvod spoja SARM. U jednoj izvedbi, izum se odnosi na hidrat spoja SARM. U jednoj izvedbi, izum se odnosi na N-oksid spoja SARM. U jednoj izvedbi, izum se odnosi na bilo koju kombinaciju analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata, ili N-oksida spojeva SARM predmetnog izuma.

[00077] Kao definirano ovdje, izraz "izomer" uključuje, ali nije ograničen na, optičke izomere i analoge, strukturne izomere i analoge, konformacijske izomere i analoge, i slično.

[00078] U jednoj izvedbi, ovaj izum obuhvaća upotrebu različitih optičkih izomera spoja SARM. Pojedincima vještima u struci vidljivo je da spojevi SARM predmetnog izuma sadrže najmanje jedan kiralni centar. Prema tome, spojevi SARM korišteni u metodama predmetnog izuma mogu postojati, i biti izolirani u, optički aktivnim ili racemičnim oblicima. Neki oblici mogu također pokazivati polimorfizam. Valja razumjeti da predmetni izum obuhvaća bilo koji racemični, optički aktivan, polimorfni, ili stereoizomerni oblik, ili njihovu smjesu, koji posjeduje korisna svojstva u tretiranju stanje vezanih uz androgen opisanih ovdje. U jednoj izvedbi, spojevi SARM su čisti (R) izomeri. U jednoj izvedbi, spojevi SARM su čisti (S) izomeri. U jednoj izvedbi, spojevi SARM su smjesa (R) i (S) izomera. U jednoj izvedbi, spojevi SARM su racemična smjesa koja sadrži jednake količine (R) i (S) izomera. U vještini struke poznato je kako prirediti optički aktivne oblike (na primjer, rezolucijom racemičnog oblika rekristalizacijskim tehnikama, sintezom iz optički aktivnih ishodnih materijala, kiralnom sintezom, ili kromatografskom separacijom pomoću kiralne stacionarne faze)

[00079] Izum uključuje farmaceutski prihvatljive soli amino supstituiranih spojeva s organskim i anorganskim kiselinama, na primjer limunskom kiselinom i klorovodičnom kiselinom. Izum također uključuje N-okside amino supstituenata spojeva opisanih ovdje. Farmaceutski prihvatljive soli također se mogu prirediti iz fenolnih spojeva tretiranjem s anorganskim bazama, na primjer natrijevim hidroksidom. Također, esteri fenolnih spojeva mogu se prirediti s alifatskim i aromatskim karboksilnim kiselinama, na primjer esterima octene kiseline i benzojeve kiseline.

[00080] Ovaj izum dodatno uključuje derivate spojeva SARM. Izraz "derivati" uključuje, ali nije ograničen na eter derivate, derivate kiselina, amid derivate, ester derivate i slično. Dodatno, ovaj izum nadalje uključuje hidrate spojeva SARM. Izraz "hidrat" uključuje, ali nije ograničen na, hemihidrat, monohidrat, dihidrat, trihidrat i slično.

[00081] Ovaj izum dodatno uključuje metabolite spojeva SARM. Izraz "metabolit" znači bilo koju tvar proizvedenu iz druge tvari metabolizmom ili metaboličkim procesom.

[00082] Ovaj izum dodatno uključuje farmaceutske proizvode spojeva SARM. Izraz "farmaceutski proizvod" znači pripravak prikladan za farmaceutsku upotrebu (farmaceutski pripravak), kao što je definiran ovdje.

[00083] U jednoj izvedbi, predmetni izum donosi postupak priređivanja spojeva selektivni modulatori receptora androgena (SARM) predmetnog izuma.

[00084] Postupak predmetnog izuma prikladan je za priređivanje na velikoj skali, budući da svi koraci daju vrlo čiste spojeve, čime se izbjegavaju složeni postupci pročišćavanja koji konačnu snizuju iskorištenje. Stoga predmetni izum donosi postupke za sintezu nesteroidnih agonističkih spojeva, koji se mogu koristiti za industrijsku sintezu na velikoj skali, i koji osiguravaju vrlo čiste produkte u visokom iskorištenju.

[00085] Prema tome, u jednoj izvedbi, predmetni izum donosi postupak priređivanja spoja selektivni modulator receptora androgena (SARM) prikazanog strukturom formule I:

[image]

gdje X je O, NH, S, Se, PR, ili NR;

G je O ili S;

T je OH, OR, -NHCOCH3, ili NHCOR;

Rl je CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, ili CF2CF3;

[image]

Z je NO2, CN, COR, COOH, ili CONHR;

Y je CF3, F, Br, Cl, I, CN, ili SnR3;

Q je N3 ili NHCOCH2Hal;

Hal je halogen;

n je cijeli broj u rasponu 1-4; i

m je cijeli broj u rasponu 1-3;

postupak uključuje korak vezanja spoja formule VIII:

[image]

sa spojem formule IX:

[image]

gdje su Q, X, R2 i n kao definirani iznad.

[00086] U jednoj izvedbi, korak vezanja provodi se u prisustvu baze. U jednoj izvedbi, odlazeća skupina L je Br. U jednoj izvedbi, spoj formule VIII je priređen

[image]

gdje su L, Rl, G i T kao definirani iznad, i T1 je O ili NH; i

ii. reakcijom amina formule XII:

[image]

[00087] U jednoj izvedbi, korak (i) provodi se u prisustvu HBr. U jednoj izvedbi, postupak dodatno uključuje korak konverzije spoja selektivni modulator receptora androgena (SARM) u njegov analog, izomer, metabolit, derivat, farmaceutski prihvatljivu sol, farmaceutski proizvod, N-oksid, hidrat ili bilo koju pripadnu kombinaciju.

[00088] U jednoj izvedbi, predmetni izum donosi postupak priređivanja spoja selektivni modulator receptora androgena (SARM) prikazanog strukturom formule II:

[image]

gdje X je O, NH, S, Se, PR, ili NR;

G je O ili S;

Rl je CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, ili CF2CF3;

T je OH, OR, NHCOCH3, ili NHCOR;

A je prsten odabran između:

[image]

B je prsten odabran između:

[image]

pri čemu A i B ne mogu simultano biti benzenski prsten;

Z je NO2, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR;

Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN CR3 ili SnR3;

Q1 je N3 ili NHCOCH2Hal;

Hal je halogen;

[image]

W1 je O, NH, NR, NO ili S; i

W2 je N ili NO;

postupak uključuje korak vezanja spoja formule XIII:

[image]

gdje su A, G, Rl i T kao definirani iznad i L je odlazeća skupina,

sa spojem formule HX-B pri čemu su B i X kao definirani iznad.

[00089] U jednoj izvedbi, korak vezanja provodi se u prisustvu baze. U jednoj izvedbi, odlazeća skupina L je Br. U jednoj izvedbi, spoj formule XIII je priređen

[image]

pri čemu su L, R1, G i T kao definirani iznad, i T1 je O ili NH; i

ii. reakcijom amina formule A-NH2 pri čemu je A kao definiran iznad,

sa spojem formule X u prisustvu tvari za vezanje, da nastane amid formule XIII.

[image]

[00090] U jednoj izvedbi, korak (i) provodi se u prisustvu HBr. U jednoj izvedbi, postupak dodatno uključuje korak konverzije spoja selektivni modulator receptora androgena (SARM) u njegov analog, izomer, metabolit, derivat, farmaceutski prihvatljivu sol, farmaceutski proizvod, N-oksid, hidrat ili bilo koju pripadnu kombinaciju.

[00091] U jednoj izvedbi, predmetni izum donosi postupak priređivanja spoja selektivni modulator receptora androgena (SARM) prikazanog strukturom formule III:

[image]

pri čemu X je O, NH, S, Se, PR ili NR;

G je O ili S;

T je OH, OR, -NHCOCH3, ili NHCOR

Z je NO2, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR;

Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 ili SnR3;

Q1 je N3 ili NHCOCH2Hal;

Hal je halogen;

Rl je CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, ili CF2CF3;

postupak uključuje korak vezanja spoja formule XIV:

[image]

gdje su Z, Y, G, R1 i T kao definirani iznad i L je odlazeća skupina,

sa spojem formule XV:

[image]

pri čemu su Q i X kao definirani iznad.

[00092] U jednoj izvedbi, korak vezanja provodi se u prisustvu baze. U jednoj izvedbi, odlazeća skupina L je Br. U jednoj izvedbi, spoj formule XIV je priređen

[image]

pri čemu su L, Rl, i T kao definirani iznad, G je O i T1 je O ili NH;

i

ii. reakcijom amina formule XVI

[image]

[00093] U jednoj izvedbi, korak (i) provodi se u prisustvu HBr. U jednoj izvedbi, postupak dodatno uključuje korak konverzije spoja selektivni modulator receptora androgena (SARM) u njegov analog, izomer, metabolit, derivat, farmaceutski prihvatljivu sol, farmaceutski proizvod, N-oksid, hidrat ili bilo koju pripadnu kombinaciju.

[00094] U jednoj izvedbi, predmetni izum donosi postupak priređivanja spoja selektivni modulator receptora androgena (SARM) prikazanog strukturom formule IV:

[image]

gdje

X je O, NH, S, Se, PR, NO ili NR;

Z je NO2, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR;

Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 ili SnR3;

Q je N3 ili NHCOCH2Hal;

Hal je halogen; i

postupak uključuje korak vezanja spoja formule XVII:

[image]

gdje su Z i Y kao definirani iznad i L je odlazeća skupina,

sa spojem formule XVIII:

[image]

pri čemu su Q i X kao definirani iznad.

[00095] U jednoj izvedbi, korak vezanja provodi se u prisustvu baze. U jednoj izvedbi, odlazeća skupina L je Br. U jednoj izvedbi, spoj formule XVII je priređen

[image]

pri čemu su L, Rl, i T kao definirani iznad, G je O i T1 je O ili NH;

i

ii. reakcijom amina formule XVIX

[image]

[00096] Kao što je pokazano ovdje, podnositelji zahtjeva su pokazali da kada se korak pročišćavanja spojeva SARM provodi u prisustvu netoksičnog organskog otapala i vode, kao što je etanol i voda, na primjer rekristalizacijom iz smjese etanola i voda, dobiva se produkt visoke čistoće s izvrsnom kristalnom stabilnošću u visokom iskorištenju. Dodatno, korištenje netoksičnog otapala/vode u koraku pročišćavanja je sigurno i jeftino, i izbjegava se bilo koja biološka opasnost koja bi se mogla pojaviti pri korištenju toksičnih organskih otapala kao heksan. U jednoj izvedbi, netoksično organsko otapalo je etanol.

[00097] Stoga, u jednoj izvedbi, predmetni izum donosi sintetski postupak priređivanja spojeva SARM opisanih ovdje, koji uključuje korak pročišćavanja koji se sastoji od kristalizacije spojeva SARM korištenjem smjese netoksičnog organskog otapala i vode. U jednoj izvedbi, netoksično organsko otapalo je etanol. U posebnoj izvedbi, korak kristalizacije uključuje miješanje otopine etanola koja sadrži spoj SARM s vodom, da bi kristalizirao spoj SARM. U daljnjoj izvedbi, postupak dodatno uključuje korak odijeljivanja spoja SARM filtracijom.

[00098] Postupak predmetnog izuma prikladan je za priređivanje na velikoj skali, budući da svi koraci daju vrlo čiste spojeve, čime se izbjegavaju složeni postupci pročišćavanja koji konačnu snizuju iskorištenje. Stoga predmetni izum donosi postupke za sintezu nesteroidnih agonističkih spojeva, koji se mogu koristiti za industrijsku sintezu na velikoj skali, i koji osiguravaju vrlo čiste produkte u visokom iskorištenju. Uz to, postupci opisani predmetnim izumom koriste sigurne, okolišu prijazne i jeftine reagense i korake pročišćavanja, čime se izbjegavaju bilo koji neželjeni toksikološki utjecaji koji bi mogli nastati pri korištenju toksičnih, okolišu neprijaznih ili biološki nestabilnih reagensa.

[00099] Pojedincu vještom u struci biti će jasno da je bilo koje netoksično organsko otapalo prikladno u postupcima predmetnog izuma, na primjer alkoholi kao metanol ili etanol, aromatski spojevi kao toluen i ksilen, DMSO, THF, cikloheksan i slično.

[000100] U jednoj izvedbi, netoksično organsko otapalo je etanol. Prikladan je etanol bilo kojeg stupnja i nivoa čistoće. U jednoj izvedbi, etanol je bezvodni etanol. U jednoj izvedbi, etanol je otopina etanola koja sadrži tvari za denaturiranje, kao toluen, metanol i slično.

[000101] Pojedincu vještom u struci jasno je da kada T1 je O ili NH, T u spoju VIII je O ili NH2. Stoga, kada T u spoju I je OR, reakcija će uključivati daljnji korak konverzije OH u OR reakcijom s, na primjer, alkilhalogenidom R-X. Kada T u spoju I je NHCOR, NHCOCH3, reakcija će uključivati daljnji korak konverzije NH2 u NHCOR ili NHCOCH3, reakcijom s, na primjer, odgovarajućim acil kloridom ClCOR ili ClCOCH3.

[000102] U jednoj izvedbi, korak vezanja definiran ovdje iznad provodi se u prisustvu baze. Može se upotrijebiti bilo koja prikladna baza koja će deprotonirati vodik -XH skupine (na primjer, fenolna skupina kada X je O) i dozvoliti vezanje. Neograničavajući primjeri baza su karbonati kao alkalijski karbonati, na primjer natrijev karbonat (Na2CO3), kalijev karbonat (K2CO3) i cezijev karbonat (Cs2C03); bikarbonati kao bikarbonati alkalijskih metala, na primjer natrijev bikarbonat (NaHCO3), kalijev bikarbonat (KHCO3), hidridi alkalijskih metala kao natrijev hidrid (NaH), kalijev hidrid (KH) i litijev hidrid (LiH), i slično.

[000103] Kao što je dobro poznato pojedincu vještom u struci, odlazeća skupina L je definirana ovdje kao bilo koja pomična skupina uobičajena u kemijskim reakcijama. Prikladne odlazeće skupine su halogeni, na primjer F, Cl, Br i I; alkil sulfonat esteri (-OSO2R) gdje R je alkil skupina, na primjer metansulfonat (mezilat), trifluormetansulfonat, etansulfonat, 2,2,2-trifluoretansulfonat, perfluorbutansulfonat; aril sulfonat esteri (-OSO2Ar) pri čemu Ar je arilna skupina, na primjer p-toluoilsulfonat (tosilat), benzensulfonat koji može biti nesupstituiran ili supstituiran metilom, klorom, bromom, nitro i slično; NO3, NO2, ili sulfat, sulfit, fosfat, fosfit, karboksilat, amino ester, N2 ili karbamat.

[000104] Prikladno je reakciju provoditi u prikladnom inertnom otapalu ili tvari za razrjeđivanje kao, na primjer, tetrahidrofuran, dietil eter, aromatski amini kao piridin; alifatski i aromatski ugljikovodici kao benzen, toluen, i ksilen; dimetilsulfoksid (DMSO), dimetilformamid (DMF), i dimetilacetamid (DMAC). Prikladno je reakciju provoditi pri temperaturi u rasponu, na primjer, -20 to 120 °C, na primjer pri ili blizu temperature okoline

[000105] Tvar za vezanje definirana ovdje iznad je reagens sposoban za pretvaranje karboksilne kiseline/tiokarboksilne kiseline formule X u pripadni reaktivni derivat, čime omogućuje vezanje s željenim aminom da nastane amidna/tioamidna veza. Prikladni reaktivni derivat karboksilne kiseline/tiokarboksilne kiseline je na primjer, acil halogenid/tioacil halogenid, na primjer acil/tioacil klorid nastao reakcijom kiseline/tiokiseline i anorganskog klorovodika, na primjer tionil klorid; miješani anhidrid, na primjer anhidrid nastao reakcijom kiseline i klorformata kao izobutil klorformat; aktivni ester/tioester, na primjer ester/tioester nastao reakcijom kiseline/tiokiseline i fenola, ester/tioester ili alkohol kao metanol, etanol, izopropanol, butanol ili N-hidroksibenzotriazol; acil/tioacil azid, na primjer azid nastao reakcijom kiseline/tiokiseline i azida kao difenilfosforil azid; acil cijanid/tioacil cijanid, na primjer cijanid nastao reakcijom kiseline i cijanida kao dietilfosforil cijanid; ili produkt reakcije kiseline/tiokiseline i karbodiimida kao dicikloheksilkarbodiimid.

[000106] Uobičajeno je reakciju provoditi u prikladnom inertnom otapalu ili tvari za razrjeđivanje kao što je opisano ovdje iznad, prikladno u prisustvu baze kao trietilamin, i pri temperaturi u rasponu kao što je opisano iznad.

Biološka aktivnost spojeva selektivni modulatori androgena

[000107] Spojevi SARM dani ovdje su selektivni modulatori receptora androgena (SARM). Više tih tvari posjeduje antiandrogenu aktivnost nesteroidnih liganada za receptore androgena. Druga skupina tih tvari posjeduju androgenu aktivnost nesteroidnih liganada za receptore androgena. Nadalje, nekoliko spojeva SARM veže se ireverzibilno za receptore androgena.

[000108] U jednoj izvedbi predmetnog izuma, spojevi opisani ovdje su aktivni putem biološkog mehanizma koji je neovisan o receptorima androgena, kao što je u detalje opisano ispod.

[000109] Unatoč tome osobi vještoj u struci valja biti jasno da mehanizam kojim spojevi predmetnog izuma iskazuju svoj biološki učinak ne treba interpretirati kao ograničenje širokog opsega predmetnog izuma, koji obuhvaća široki spektar spojeva i njihovu terapeutsku upotrebu za a) kontracepciju za muškarce; b) tretiranje niza stanja vezanih uz hormone, npr. stanja povezanih sa sniženjem androgena u muškaraca koji stare (ADAM), poput umora, depresije, smanjenog libida, seksualne disfunkcije, erektilne disfunkcije, hipogonadizma, osteoporoze, gubitka kose, anemije, pretilosti, sarkopenije, osteopenije, benigne hiperplazije prostate, promjena u raspoloženju i kogniciji i raka prostate; c) tretiranje stanja povezanih sa sniženjem androgena u žena (ADIF), kao seksualna disfunkcija, smanjeni seksualni libido, hipogonadizam, sarkopenija, osteopenija, osteoporoza, promjene u kogniciji i raspoloženju, depresija, anemija, gubitak kose, pretilost, endometrioza, rak dojke, rak maternice i rak jajnika; d) tretiranje i/ili prevenciju akutnih i/ili kroničnih stanja gubitka mišića; e) prevenciju i/ili tretiranje stanja suhog oka f) oralnu nadomjesnu terapiju androgenom; g) smanjenje pojavljivanja, zaustavljanje ili izazivanje regresije raka prostate; i/ili h) induciranje apoptoze u stanicama raka.

[000110] Kao što je korišteno ovdje, receptori za ekstracelularnu signalizaciju su skupno označeni kao "receptori za staničnu signalizaciju". Mnogi receptori za staničnu signalizaciju su transmembranski proteini na površini stanice; kada vežu ekstracelularnu signalnu molekulu (i.e. ligand), postaju aktivirani tako da generiraju kaskadu intracelularnih signala koji mijenjaju ponašanje stanice. Nasuprot tome, u nekim slučajevima, receptori su unutra stanice i ligand za signalizaciju mora ući u stanicu kako bi ih aktivirao; te signalne molekule moraju biti dovoljno male i hidrofobne da bi difundirale kroz plazma membranu stanice.

[000111] Steroidni hormoni su jedan primjer malih hidrofobnih molekula koji difundiraju direktno kroz plazma membranu ciljnih stanica i vežu se na intracelularne stanične signalne receptore. Ti receptori su strukturno povezani i tvore super obitelj intracelularnih receptora (ili super obitelj receptora steroidnih hormona) Receptori steroidnih hormona uključuju receptore progesterona, receptore estrogena, receptore androgena, receptore glukokortikoida i receptore mineralokortikoida. U jednoj izvedbi, predmetni izum je usmjeren na receptore androgena.

[000112] Dodatno uz vezanje liganada na receptore, receptori mogu biti blokirani kako bi se spriječilo vezanje liganda. Kad se tvar veže na ligand, trodimenzionalna struktura tvari pristaje u prostor koji tvori trodimenzionalna struktura receptora u konfiguraciji ključa i brave. Što bolje ključ pristaje u bravu, čvršće se drži. Ova pojava naziva se afinitet. Ukoliko je afinitet tvari veći od originalnog hormona, natjecat će se s hormonom i češće vezati na vezno mjesto. Nakon vezanja, signali mogu biti poslani preko receptora u stanicu, izazivajući određeni odziv stanice. Ovo se naziva aktivacija. Prilikom aktivacije, aktivirani receptori tada direktno reguliraju transkripciju određenih gena. Ali tvar i receptor mogu imati određena svojstva, različita od afiniteta, kako bi aktivirali stanicu. Mogu nastati kemijske veze između atoma tvari i atoma receptora. U nekim slučajevima, ovo vodi ka promjeni konfiguracije receptora, što je dovoljno da započne proces aktivacije (nazvan prijenos signala).

[000113] U jednoj izvedbi, predmetni izum je usmjeren na spojeve selektivni modulatori receptora androgena, koji su antagonistički spojevi. Agonist receptora je tvar koja se veže na receptore i aktivira ih. Antagonist receptora je tvar koja se veže na receptore i deaktivira ih. Stoga, u jednoj izvedbi, spojevi SARM predmetnog izuma su korisni u vezanju i deaktivaciji receptora steroidnih hormona. U jednoj izvedbi, antagonistički spoj predmetnog izuma je antagonist koji se veže na receptor androgena. U jednoj izvedbi, spoj ima visok afinitet prema receptoru androgena.

[000114] Ispitivanja kojim se utvrđuje da li su spojevi predmetnog izuma AR agonisti ili antagonisti su dobro poznata pojedincima vještima u struci. Na primjer, AR agonistička aktivnost može se utvrditi praćenjem sposobnosti spojeva SARM da održavaju i/ili stimuliraju rast tkiva koje sadrži AR kao što je prostata i sjemenski mjehurići, mjereno promjenom mase. AR antagonistička aktivnost može se utvrditi praćenjem sposobnosti spojeva SARM da inhibiraju rast tkiva koje sadrži AR.

[000115] Receptor androgena je receptor androgena kod bilo koje vrste, na primjer kod sisavaca. U jednoj izvedbi, receptor androgena je receptor androgena kod ljudi.

[000116] Spojevi predmetnog izuma vežu se ili reverzibilno ili ireverzibilno na receptor androgena. U jednoj izvedbi, spojevi SARM vežu se reverzibilno na receptor androgena. U jednoj izvedbi, spojevi SARM vežu se reverzibilno na receptor androgena sisavca. U jednoj izvedbi, spojevi SARM vežu se reverzibilno na receptor androgena čovjeka. Reverzibilno vezanje spoja na receptor znači da se spoj može odvojiti od receptora nakon vezanja.

[000117] U jednoj izvedbi, spojevi SARM vežu se ireverzibilno na receptor androgena. U jednoj izvedbi, spojevi SARM vežu se ireverzibilno na receptor androgena sisavaca. U jednoj izvedbi, spojevi SARM vežu se ireverzibilno na receptor androgena čovjeka. Stoga, u jednoj izvedbi, spojevi predmetnog izuma mogu sadržavati funkcionalnu skupinu (e.g. afinitetnu oznaku) koja dozvoljava alkilaciju receptora androgena (i.e. nastanak kovalentne veze). Stoga, u ovom slučaju, spojevi koji su tvari za alkiliranje koji se vežu ireverzibilno na receptor, i prema tome, ne mogu biti zamijenjeni steroidima, kao endogenim ligandima DHT i testosteronom. "Tvar za alkiliranje" je definirana ovdje kao tvar koja alkilira (tvori kovalentne veze) stanične komponente, kao DNA, RNA ili enzim. To je jako reaktivna kemikalija koja uvodi alkil radikale u biološki aktivne molekule i time sprječava njihovo ispravno funkcioniranje. Alkilna skupina je elektrofilna skupina koja interagira s nukelofilnim skupinama u staničnim komponentama. Na primjer, u jednoj izvedbi, tvar za alkiliranje je izocijanatna skupina, elektrofilna skupina koja tvori kovalentne veze s nukelofilnim skupinama (N, O, S itd.) u staničnim komponentama. U jednoj izvedbi, tvar za alkiliranje je izotiocijanatna skupina, jedna elektrofilna skupina koja tvori kovalentne veze s nukelofilnim skupinama (N, O, S itd.) u staničnim komponentama. U jednoj izvedbi, tvar za alkiliranje je halogenalkil (CH2Hal pri čemu Hal je halogen) skupina, elektrofilna skupina koja tvori kovalentne veze s nukelofilnim skupinama u staničnim komponentama. U jednoj izvedbi, tvar za alkiliranje je halogenalkil-amido (NHCOCH2X pri čemu X je halogen) skupina, elektrofilna skupina koja tvori kovalentne veze s nukelofilnom skupinama u staničnim komponentama.

[000118] U jednoj izvedbi predmetnog izuma, spojevi opisani ovdje su aktivni putem biološkog mehanizma koji je neovisan o receptoru androgena. Stoga, u jednoj izvedbi, spojevi predmetnog izuma vežu se na staničnu komponentu, ili reverzibilno ili ireverzibilno. U jednoj izvedbi, spojevi dodatno alkiliraju staničnu komponentu. "Stanična komponenta" je definirana ovdje kao bilo koja intracelularna, ekstracelularna, za membranu vezana komponenta nađena u stanici.

[000119] Spojevi predmetnog izuma vežu se ili reverzibilno ili ireverzibilno na staničnu komponentu. U jednoj izvedbi, spojevi se vežu reverzibilno na staničnu komponentu. U jednoj izvedbi, spojevi se vežu ireverzibilno na staničnu komponentu sisavca. U jednoj izvedbi, spojevi se vežu reverzibilno na staničnu komponentu čovjeka. Reverzibilno vezanje spoja na receptor znači da se spoj može odvojiti od receptora nakon vezanja.

[000120] U jednoj izvedbi, spojevi dodatno alkiliraju staničnu komponentu. Stoga, u jednoj izvedbi, spojevi predmetnog izuma mogu sadržavati funkcionalnu skupinu (e.g. afinitetnu oznaku) koja dozvoljava alkilaciju stanične komponente (i.e. nastanak kovalentne veze). Stoga, u ovom slučaju, spojevi koji su tvari za alkiliranje koji se vežu ireverzibilno na receptor, i prema tome, ne mogu se odvojiti "Tvar za alkiliranje" je kao definirana iznad.

[000121] Stoga, u jednoj izvedbi, predmetni izum nadalje donosi metodu vezanja spoja selektivni modulator receptora androgena na staničnu komponentu, uključivo receptor androgena, koja uključuje korak kontakta stanične komponente sa spojem selektivni modulator receptora androgena predmetnog izuma, i/ili njegovim analogom, derivatom, izomerom, metabolitom, farmaceutski prihvatljivom soli, farmaceutskim proizvodom, hidratom, N-oksidom ili bilo kojom pripadnom kombinacijom, u količini učinkovitoj da veže spoj selektivni modulator receptora androgena na staničnu komponentu. U jednoj izvedbi, stanična komponenta je receptor androgena.

[000122] U jednoj izvedbi, predmetni izum nadalje donosi metodu ireverzibilnog vezanja spoja selektivni modulator receptora androgena na staničnu komponentu, koja uključuje korak kontakta stanične komponente sa spojem selektivni modulator receptora androgena predmetnog izuma, i/ili njegovim analogom, derivatom, izomerom, metabolitom, farmaceutski prihvatljivom soli, farmaceutskim proizvodom, hidratom, N-oksidom ili bilo kojom pripadnom kombinacijom, u količini učinkovitoj da ireverzibilno veže spoj selektivni modulator receptora androgena na staničnu komponentu. U jednoj izvedbi, stanična komponenta je receptor androgena.

[000123] U jednoj izvedbi, predmetni izum nadalje donosi metodu alkilacije stanične komponente, koja uključuje korak kontakta stanične komponente sa spojem selektivni modulator receptora androgena predmetnog izuma, i/ili njegovim analogom, derivatom, izomerom, metabolitom, farmaceutski prihvatljivom soli, farmaceutskim proizvodom, hidratom, N-oksidom ili bilo kojom pripadnom kombinacijom, u količini učinkovitoj da alkilira staničnu komponentu. U jednoj izvedbi, stanična komponenta je receptor androgena.

[000124] U jednoj izvedbi, predmetni izum donosi metodu supresije spermatogeneze u subjekta, koja uključuje korak primjene na subjekt spoja selektivni modulator receptora androgena bilo koje od formula I-IV i/ili njegova analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida ili bilo koje pripadne kombinacije, u količini učinkovitoj da suprimira proizvodnju sperme.

[000125] U jednoj izvedbi, predmetni izum donosi metodu kontracepcije muških subjekata, koja uključuje korak primjene na subjekt spoja selektivni modulator receptora androgena bilo koje od formula I-IV i/ili njegova analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida ili bilo koje pripadne kombinacije, u količini učinkovitoj da suprimira proizvodnju sperme u subjekta, čime se utječe na kontracepciju navedenog subjekta.

[000126] U jednoj izvedbi, predmetni izum dodatno donosi metodu hormonske terapije, koja uključuje korak primjene na subjekt spoja selektivni modulator receptora androgena bilo koje od formula I-IV i/ili njegova analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida ili bilo koje pripadne kombinacije, u količini učinkovitoj da veže spoj selektivni modulator receptora androgena na receptor androgena i izazove promjenu stanja ovisnoga o androgenu.

[000127] U jednoj izvedbi, predmetni izum donosi metodu nadomjesne hormonske terapije, koja uključuje korak primjene na subjekt spoja selektivni modulator receptora androgena bilo koje od formula I-IV i/ili njegova analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida ili bilo koje pripadne kombinacije, u količini učinkovitoj da izazove promjenu stanja ovisnoga o androgenu.

[000128] U jednoj izvedbi, predmetni izum dodatno donosi metodu tretiranja subjekta sa stanjem vezanim uz hormone, koja uključuje korak primjene na subjekt spoja selektivni modulator receptora androgena bilo koje od formula I-IV i/ili njegova analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida ili bilo koje pripadne kombinacije, u količini učinkovitoj da veže spoj selektivni modulator receptora androgena na receptor androgena i izazove promjenu stanja ovisnoga o androgenu.

[000129] U jednoj izvedbi, predmetni izum dodatno donosi metodu tretiranja subjekta koji pati od raka prostate, koja uključuje korak primjene na subjekt spoja selektivni modulator receptora androgena bilo koje od formula I-IV i/ili njegova analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida ili bilo koje pripadne kombinacije, u količini učinkovitoj za tretiranje raka prostate u subjekta.

[000130] U jednoj izvedbi, predmetni izum donosi metodu prevencije raka prostate u subjekta, koja uključuje korak primjene na subjekt spoja selektivni modulator receptora androgena bilo koje od formula I-IV i/ili njegova analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida ili bilo koje pripadne kombinacije, u količini učinkovitoj da spriječi rak prostate u subjekta.

[000131] U jednoj izvedbi, predmetni izum dodatno donosi metodu odgode razvoja raka prostate u subjekta koji pati od raka prostate, koja uključuje korak primjene na subjekt spoja selektivni modulator receptora androgena bilo koje od formula I-IV i/ili njegova analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida ili bilo koje pripadne kombinacije, u količini učinkovitoj odgodi razvoj raka prostate u subjekta.

[000132] U jednoj izvedbi, predmetni izum dodatno donosi metodu prevencije ponovnog pojavljivanja raka prostate u subjekta koji pati od raka prostate, koja uključuje korak primjene na subjekt spoja selektivni modulator receptora androgena bilo koje od formula I-IV i/ili njegova analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida ili bilo koje pripadne kombinacije, u količini učinkovitoj da spriječi ponovno pojavljivanje raka prostate u subjekta.

[000133] U jednoj izvedbi, predmetni izum donosi metodu tretiranja ponovnog pojavljivanje rak prostate u subjekta koji pati od raka prostate, koja uključuje korak primjene na subjekt spoja selektivni modulator receptora androgena bilo koje od formula I-IV i/ili njegova analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida ili bilo koje pripadne kombinacije, u količini učinkovitoj za tretiranje ponovnog pojavljivanja raka prostate u subjekta.

[000134] U jednoj izvedbi, predmetni izum donosi metodu tretiranja stanja suhog oka u subjekta koji pati od suhih očiju, koja uključuje korak primjene na navedeni subjekt spoja selektivni modulator receptora androgena bilo koje od formula I-IV i/ili njegova analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida ili bilo koje pripadne kombinacije, u količini učinkovitoj za tretiranje suhih očiju u subjekta.

[000135] U jednoj izvedbi, predmetni izum donosi metodu prevencije stanja suhog oka u subjekta, koja uključuje korak primjene na navedeni subjekt spoja selektivni modulator receptora androgena bilo koje od formula I-IV i/ili njegova analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida ili bilo koje pripadne kombinacije, u količini učinkovitoj spriječi suhe oči u subjekta.

[000136] U jednoj izvedbi, predmetni izum donosi metodu induciranja apoptoze u stanicama raka prostate, koja uključuje korak kontakta stanica sa spojem selektivni modulator receptora androgena bilo koje od formula I-IV i/ili njegovim analogom, derivatom, izomerom, metabolitom, farmaceutski prihvatljivom soli, farmaceutskim proizvodom, hidratom ili N-oksidom ili bilo kojom pripadnom kombinacijom, u količini učinkovitoj da inducira apoptozu u stanicama raka.

[000137] Kao što je definirano ovdje, "apoptoza", ili programirana smrt stanice, je oblik smrti stanice u kojoj programirani niz događaja vodi do eliminacije stanice bez otpuštanja štetnih tvari u okolno područje. Apoptoza igra ključnu ulogu u razvoju i održavanju zdravlja eliminacijom starih stanica, nepotrebnih stanica i nezdravih stanica.

[000138] Kao što je definirano ovdje, "kontakt" znači da je spoj SARM predmetnog izuma uveden u uzorak koji sadrži enzim u epruveti, tikvici, kulturi tkiva, čipu, polju, ploči, mikropločici, kapilari, ili slično, i inkubiran pri temperaturi i u vremenu potrebnima da se dozvoli vezanje spoja SARM na enzim. Metode za kontakt uzoraka sa spojem SARM ili drugim komponentama koje se specifično vežu su poznate pojedincima vještima u struci i mogu biti odabrane ovisno o tipu propisa istraživanja koje će se provoditi. Metode inkubacije su također standardne i poznate vještini struke.

[000139] U jednoj izvedbi, izraz "kontakt" znači da je spoj SARM predmetnog izuma uveden u subjekt koji prima tretman, i dopušteno je da spoj SARM dođe u kontakt sa receptorom androgena in vivo.

[000140] Kao što je korišten ovdje, izraz "tretiranje" uključuje preventivan tretman kao i tretman kod ponovnog pojavljivanja poremećaja. Kao što je korišteno ovdje, izrazi "smanjenje", "supresija" i "inhibiranje" imaju svoje uobičajeno značenje umanjivanja ili snižavanja. Kao što je korišten ovdje, izraz "progresija" znači povećanje u opsegu ili težini, napredovanje, rast ili pogoršavanje. Kao što je korišten ovdje, izraz "ponovno pojavljivanje" znači povratak bolesti. Kao što je korišten ovdje, izraz "odgađanje" znači zaustavljanje, zadržavanje, usporavanje ili odgađanje.

[000141] Kao što je korišten ovdje, izraz "primjena" odnosi se na dovođenje subjekta u kontakt sa spojem SARM izuma. Kao što je korišteno ovdje, primjena se može provesti in vitro, i.e. u epruveti, ili in vivo, i.e. u stanicama ili tkivima živih organizama, na primjer ljudi. U jednoj izvedbi, predmetni izum obuhvaća primjenu spojeva predmetnog izuma na subjekt.

[000142] Izraz "libido", kao što je korišten ovdje, znači seksualna želja.

[000143] Izraz "erektilan", kao što je korišten ovdje, znači sposoban da erektira. Erektilno tkivo je tkivo sposobno da se jako proširi i ukruti distenzijom brojnih krvnih žila koje sadrži.

[000144] "Hipogonadizam" je stanje nastalo kao rezultat ili je karakterizirano sa abnormalno smanjenom funkcionalnom aktivnosti gonada, popraćeno zaostajanjem rasta i seksualnog razvoja. "Osteopenija" se odnosi na smanjenje kalcifikacije ili gustoće kostiju. Ovaj izraz obuhvaća sva skeletne sustave u kojima je ta pojava primijećena.

[000145] "Osteoporoza" se odnosi na stanjivanje kosti s redukcijom koštane mase uslijed iscrpljivanja kalcija i proteina kosti. Osteoporozu prati predispozicija osoba prema lomovima, koji često sporo i slabo zarastaju. Nekontrolirana osteoporoza može voditi ka promjenama u držanju, fizičkim abnormalnostima i smanjenju pokretljivosti.

[000146] "BHP (Benigna hiperplazija prostate)" je nemaligno povećanje prostate, i najčešća je od nemalignih proliferatnih abnormalnosti nađenih u bilo kojem unutrašnjem organu i najveći je uzrok bolesti odraslih muškaraca.. BHP se pojavljuje kod 75% muškaraca starosti iznad 50 godina, i dostiže prevlast od 88% do devete dekade. BHP često rezultira pritiskom na uretru koja prolazi prostatom (prostatični dio uretre). Ovo uzrokuje da pacijenti osjećaju čestu potrebu za mokrenjem uslijed nepotpunog pražnjenja mjehura i nužnost samog mokrenja. Smetnje u urinarnom toku mogu dovesti do općeg smanjenja kontrole nad mokrenjem, uključivo poteškoće u samovoljnom mokrenju, kao i poteškoće u prevenciji urinarnog toka uslijed nesposobnosti pražnjenja urina iz mjehura, stanja poznatog kao preljevna urinarna inkontinencija, koje može dovesti do urinarne opstrukcije ili urinarnog zastoja.

[000147] "Kognicija" se odnosi na proces spoznavati, posebno na proces biti svjestan, znati, misliti, učiti i prosuđivati. Kognicija je vezanja uz polja psihologije, lingvistike, kompjuterske znanosti, neuroznanosti, matematike, etologije i filozofije. Izraz "raspoloženje" odnosi se na narav ili stanje svijesti. Kao što je promišljano ovdje, promjene znače bilo koju promjenu, pozitivnu ili negativnu, u kogniciji i/ili raspoloženju.

[000148] Izraz "depresija" odnosi se na bolest koja uključuje tijelo, raspoloženje i misli, koja utječe na način na koji osoba jede, spava i na način na koji se osjeća prema samom sebi, i misli o stvarima. Znakovi i simptomi depresije uključuju gubitak interesa u aktivnostima, gubitak apetita ili prejedanje, gubitak emocionalnog izražavanja, isprazno raspoloženje, osjećaj beznađa, pesimizam, krivnju ili bespomoćnost, povlačenje iz socijalnih kontakata, umor, poremećaje spavanja, poteškoće prilikom koncentriranja, sjećanja ili odlučivanja, nemir, iritabilnost, glavobolje, poremećaje u probavi i kroničnu bol.

[000149] Izraz "gubitak kose", medicinski poznat kao alopecija, odnosi se na ćelavost kao u vrlo učestalom tipu muške ćelavosti. Ćelavost obično započinje s gubitkom busena kose na tjemenu i ponekad napreduje da potpune ćelavosti i čak do gubitka svih tjelesnih dlaka. Gubitak kose pogađa i muškarce i žene.

[000150] "Anemija" se odnosi na stanje imanja manje od normalnog broja crvenih krvnih stanica ili manje od normalne količine hemoglobina u krvi. Kapacitet krvi za prenošenje kisika je stoga smanjen. Osobe s anemijom mogu osjećati umor i lako se umaraju, djeluju blijedo, razviju palpitaciju i lako se zadišu.. Anemija nastaje iz četiri osnovna razloga: a) hemoragija (krvarenje); b) hemoliza (povećano razaranje crvenih krvnih stanica); c) smanjena proizvodnja crvenih krvnih stanica; i d) nedovoljno normalan hemoglobin. Postoji mnogo vrsta anemije, uključivo aplastična anemija, trovanje benzenom, Fanconi anemija, hemolitička bolest novorođenčadi, nasljedna sferocitoza, anemija uslijed nedostatka željeza, osteopetroza, perniciozna anemija, bolest srpastih stanica, talasemija, mijelodisplastični sindrom, i niz bolesti koštane srži. Kao što je promišljano ovdje, spojevi SARM predmetnog izuma su korisni u prevenciji i/ili tretiranju bilo kojeg ili više gore navedenih oblika anemije.

[000151] "Pretilost" se odnosi na stanje imanja puno više od normalne težine. Tradicionalno, osoba se smatra pretilom ukoliko je više od 20 % iznad svoje idealne težine. Pretilost je preciznije definirana od strane National Institute of Health (NIH) kao indeks tjelesne mase (BMI) 30 ili više. Pretilost je obično posljedica više uzroka, baziranim na genetskim faktorima i faktorima ponašanja. Prekomjerna težina kao posljedica pretilosti značajan je doprinos zdravstvenim problemima. Povećava rizik razvoja većeg broja bolesti uključivo: dijabetes tip 2 (odraslih); povišen krvni tlak (hipertenzija); udar (cerebrovaskularni inzult ili CVA); srčani udar (infarkt miokarda ili MI); zastoj srca (kongestivni zastoj srca); rak (određeni oblici kao što su rak prostate i rak debelog crijeva i rektuma); žučni kamenci i bolest žučne žlijezde (kolestitis); giht i giht artritis; osteoartritis (degenerativni artritis) koljena, kuka, i nižeg dijela leđa; apnea kod spavanja (nemogućnost normalnog disanja tijekom spavanja, sniženje kisika u krvi); i Pickwickov sindrom (pretilost, crveno lice, hipoventilacija i pospanost). Kao što je promišljano ovdje, izraz "pretilost " uključuje bilo koje od gore navedenih stanja i bolesti vezanih uz pretilost. Stoga su spojevi SARM predmetnog izuma korisni u prevenciji i/ili tretiranju bilo kojeg ili više gore navedenih stanja i bolesti vezanih uz pretilost.

[000152] "Rak prostate" je jedan od najčešće pojavljivanih rakova u muškaraca u Sjedinjenim američkim državama, sa stotinama tisuća novih slučajeva dijagnosticiranih svake godine. Za više od šezdeset posto novo dijagnosticiranih slučajeva raka prostate je pronađeno da su patološki napredovali, bez mogućnosti liječenja i s lošom prognozom. Trećina svih muškaraca s više od 50 godina starosti imaju latentni oblik raka prostate koji se može aktivirati u klinički oblik raka opasan po život. Pokazano je da se učestalost latentnih tumora prostate značajno pojačava sa svakom životnom dekadom od 50-ih ( (5,3 - 14 %) do 90-ih (40 - 80%). Broj osoba s latentnim rakom prostate je isti u svim kulturama, etničkim skupinama, i rasama, dok je učestalost klinički agresivnog raka značajno različita. Ovo sugerira da faktori okoline mogu igrati ulogu u aktiviranju latentnog raka prostate.

[000153] U jednoj izvedbi, postupci predmetnog izuma uključuju primjenu spojeva SARM kao jedinog aktivnog sastojka. Unatoč tome, opsegom predmetnog izuma također su obuhvaćeni postupci hormonske terapije, za tretiranje raka prostate, za odgađanje razvoja raka prostate, i za prevenciju i/ili tretiranje ponovnog pojavljivanja raka prostate, koji uključuju primjenu spojeva SARM u kombinaciji s jednom ili više terapeutskih tvari. Te tvari uključuju, ali nisu ograničene na: analoge LHRH, reverzibilne antiandrogene, antiestrogene, lijekove protiv raka, inhibitore 5-alfa reduktaze, inhibitore aromataze, progestine, tvari koje djeluju putem drugih nuklearnih hormonskih receptora, selektivne modulatore receptora estrogena (SERM), progesteron, estrogen, inhibitore PDES, apomorfine, bisfosfonate, i jedan ili više dodatnih spojeva SARM.

[000154] Stoga, u jednoj izvedbi, postupci predmetnog izuma uključuju primjenu spoja selektivni modulator receptora androgena, u kombinaciji s analogom LHRH. U jednoj izvedbi, postupci predmetnog izuma uključuju primjenu spoja selektivni modulator receptora androgena, u kombinaciji s reverzibilnim antiandrogenom. U jednoj izvedbi, postupci predmetnog izuma uključuju primjenu spoja selektivni modulator receptora androgena, u kombinaciji s antiestrogenom. U jednoj izvedbi, postupci predmetnog izuma uključuju primjenu spoja selektivni modulator receptora androgena, u kombinaciji s lijekom protiv raka. U jednoj izvedbi, postupci predmetnog izuma uključuju primjenu spoja selektivni modulator receptora androgena, u kombinaciji s inhibitorom 5-alfa reduktaze. U jednoj izvedbi, postupci predmetnog izuma uključuju primjenu spoja selektivni modulator receptora androgena, u kombinaciji s inhibitorom aromataze. U jednoj izvedbi, postupci predmetnog izuma uključuju primjenu spoja selektivni modulator receptora androgena, u kombinaciji s progestinom. U jednoj izvedbi, postupci predmetnog izuma uključuju primjenu spoja selektivni modulator receptora androgena, u kombinaciji s tvari koja djeluje putem drugih nuklearnih hormonskih receptora. U jednoj izvedbi, postupci predmetnog izuma uključuju primjenu spoja selektivni modulator receptora androgena, u kombinaciji s selektivnim modulatorima receptora estrogena (SERM). U jednoj izvedbi, postupci predmetnog izuma uključuju primjenu spoja selektivni modulator receptora androgena, u kombinaciji s progesteronom. U jednoj izvedbi, postupci predmetnog izuma uključuju primjenu spoja selektivni modulator receptora androgena, u kombinaciji s estrogenom. U jednoj izvedbi, postupci predmetnog izuma uključuju primjenu spoja selektivni modulator receptora androgena, u kombinaciji s inhibitorom PDES. U jednoj izvedbi, postupci predmetnog izuma uključuju primjenu spoja selektivni modulator receptora androgena, u kombinaciji s apomorfinom. U jednoj izvedbi, postupci predmetnog izuma uključuju primjenu spoja selektivni modulator receptora androgena, u kombinaciji s bisfosfonatom. U jednoj izvedbi, postupci predmetnog izuma uključuju primjenu spoja selektivni modulator receptora androgena, u kombinaciji s jednim ili više dodatnih spojeva SARM.

Farmaceutski pripravci

[000155] U jednoj izvedbi, predmetni izum donosi pripravak koji sadrži spoj selektivni modulator receptora androgena predmetnog izuma i/ili njegov analog, derivat, izomer, metabolit, farmaceutski prihvatljivu sol, farmaceutski proizvod, hidrat ili N-oksid ili bilo koju pripadnu kombinaciju.

[000156] U jednoj izvedbi, predmetni izum donosi farmaceutski pripravak koji sadrži spoj selektivni modulator receptora androgena predmetnog izuma i/ili njegov analog, derivat, izomer, metabolit, farmaceutski proizvod, hidrat ili N-oksid ili bilo koju pripadnu kombinaciju; i farmaceutski prihvatljiv nositelj ili tvar za razrjeđivanje.

[000157] Kao što je korišteno ovdje, "farmaceutski pripravak " znači terapeutski učinkovite količine spoja SARM zajedno s prikladnim tvarima za razrjeđivanje, konzervansima, tvarima koje pomažu otapanje, tvarima za emulgaciju, pomoćnim sredstvima i/ili nositeljima. "Terapeutski učinkovita količina" kao što je korišteno ovdje odnosi se na količinu koja osigurava terapeutski učinak za dano stanje i režim primjene. Takvi pripravci su tekućine ili liofilizirane ili na drugi način osušene formulacije i sadrže tvari za razrjeđivanje različitog puferskog sastava (e.g., Tris-HCl, acetat, fosfat), pH i ionske jakosti, aditive kao albumin ili želatinu koji sprječavaju apsorpciju na površine, detergente (e.g., Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, soli žučne kiseline), tvari koje pomažu otapanje (e.g., glicerol, polietilen glicerol), anti-oksidanse (e.g., askorbinska kiselina, natrijev metabisulfit), konzervanse (e.g., timerosal, benzilni alkohol, paraben), tvari za povećanje volumena ili modifikatore tonusa (e.g., laktoza, manitol), kovalentno na protein vezane polimere kao polietilen glikol, kompleksiranje sa ionima metala, ili ugrađivanje materijala u ili na određene preparate polimernih spojeva kao polilaktična kiselina, poliglikolna kiselina, hidrogelovi, itd., ili na liposome, mikroemulzije, micele, unilamelarne ili multilamelarne vezikule, hemolizirane eritrocite, ili sferoplaste. Takvi pripravci će utjecati na fizičko stanje, topljivost, stabilnost, brzinu otpuštanja in vivo, i brzinu odstranjivanja in vivo. Pripravci s kontroliranim ili odgođenim otpuštanjem uključuju formulacije u lipofilnim depo tvarima (e.g., masne kiseline, voskovi, ulja).

[000158] Također predviđeni izumom su određeni pripravci prekriveni polimerima (e.g., poloksameri ili poloksamini). Ostale izvedbe pripravaka izuma uključuju određene oblike zaštitnih prevlaka, inhibitora proteaza ili pojačivače prodiranja za različite putove primjene, uključivo parenteralnu, pulmonarnu, nazalnu i oralnu. U jednoj izvedbi farmaceutski pripravak se primjenjuje parenteralno, parakanceralno, transmukozalno, transdermalno, intramuskularlno, intravenozno, intradermalno, subkutano, intraperitonealno intraventrikularno, intravaginalno, intrakranialno i intratumoralno.

[000159] Nadalje, kao što je korišteno ovdje "farmaceutski prihvatljivi nositelji" su dobro poznati pojedincima vještima u struci i uključuju, ali nisu ograničeni na 0,01-0,1M i poželjno 0,05 M fosfatni pufer ili 0,8 % vodenu otopinu natrijeva klorida. Dodatno, takvi farmaceutski prihvatljivi nositelji mogu biti vodene ili nevodene otopine, suspenzije i emulzije. Primjeri nevodenih otapala su propilen glikol, polietilen glikol, biljna ulja kao maslinovo ulje, i injektabilni organski esteri kao etil oleat. Vodeni nositelji uključuju vodu, otopine alkohol / voda, emulzije i suspenzije, uključivo vodenu otopinu natrijeva klorida i puferirani medij.

[000160] Parenteralni nositelji uključuju otopinu natrijeva klorida, Ringerovu dekstrozu, dekstrozu i natrijev klorid, Ringerovu otopinu s laktatom i bazna ulja. Intravenozni nositelji uključuju fluidne i hranjive nadopune, elektrolitne nadopune kao što su one bazirane na Ringerovoj dekstrozi, i slično. Konzervansi i drugi dodaci također mogu biti prisutni, kao, na primjer, antimikrobne tvari, antioksidansi, tvari za kolacioniranje, inertni plinovi i slično.

[000161] Pripravci s kontroliranim ili odgođenim otpuštanjem uključuju formulacije u lipofilnim depo tvarima (e.g. masne kiseline, voskovi, ulja). Također predviđeno izumom su određeni pripravci prekriveni polimerima (e.g. poloksameri ili poloksamini) i spoj vezan na antitijela usmjerena protiv tkivo specifičnih receptora, ligande ili antigene ili na ligande tkivo specifičnih receptora.

[000162] Druge izvedbe pripravaka izuma uključuju određene oblike, zaštitne prevlake, inhibitore proteaze ili pojačivače prodiranja za različite putove primjene, uključivo parenteralnu, pulmonarnu, nazalnu i oralnu.

[000163] Poznato je da spojevi modificirani kovalentnim vezanjem polimera topivih u vodi kao polietilen glikol, kopolimeri polietilen glikola i polipropilen glikola, karboksimetil celuloza, dekstran, polivinil alkohol, polivinilpirolidon ili poliprolin pokazuju znatno duža vremena poluživota u krvi nakon intravenoznog injektiranja u usporedbi s odgovarajućim nemodificiranim spojevima (Abuchowski et al., 1981; Newmark et al., 1982; i Katre et al., 1987). Takve modifikacije također mogu povećati topivost spoja u vodenoj otopini, eliminirati agregaciju, pojačati fizičku i kemijsku stabilnost spoja i značajno umanjiti imunogenost i reaktivnost spoja. Kao rezultat, željena in vivo biološka aktivnost može se postići primjenom takvih polimer-spoj abdukata manje često i u nižim dozama nego s nemodificiranim spojem.

[000164] U još jednoj izvedbi, farmaceutski pripravak može biti primijenjen sistemom kontroliranog otpuštanja. Na primjer, tvar se može primjenjivati putem intravenozne infuzije, ugradbene osmotske pumpe, transdermalnog flastera, liposoma, ili drugih načina primjene. U jednoj izvedbi, može se koristiti pumpa (vidi Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). U jednoj izvedbi, mogu se koristiti polimerni materijali. U još jednoj izvedbi, sistem kontroliranog otpuštanja može se smjestiti u blizini terapeutske mete, i.e., mozga, što zahtijeva samo dio sistemske doze (vidi, e.g., Goodson, u Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, str. 115-138 (1984)). Ostale sisteme kontroliranog otpuštanja raspravio je Langer u revijalnom članku (Science 249:1527-1533 (1990)).

[000165] Farmaceutski pripravci mogu sadržavati samo tvar SARM, ili mogu dodatno uključivati farmaceutski prihvatljiv nositelj, i mogu biti u obliku krutine ili u tekućem obliku kao tablete, prašci, kapsule, pastile, otopine, suspenzije, eliksiri, emulzije, gelovi, kreme, ili supozitoriji, uključivo rektalni i uretralni supozitoriji. Farmaceutski prihvatljivi nositelji uključuju gume, škrob, šećere, celulozne materijale, i njihove smjese. Farmaceutski pripravak koji sadrži tvar SARM može se primjenjivati na subjektu, na primjer, subkutanom implantacijom pastila; u daljnjoj izvedbi, pastila osigurava kontrolirano otpuštanje tvari SARM kroz neki vremenski period. Pripravak se također može primjenjivati intravenoznom, intraarterijskom, ili intramuskularnom injekcijom tekućeg preparata, oralnom primjenom tekućeg ili krutog pripravka, ili topikalnom primjenom. Primjenjivanje se također može provesti korištenjem rektalnih supozitorija ili uretralnih supozitorija.

[000166] Farmaceutski pripravci izuma mogu se prirediti poznatim postupcima otapanja, miješanja, granuliranja ili formiranja tableta. Za oralnu primjenu, tvari SARM ili njihovi fiziološki podnošljivi derivati kao soli, esteri, N-oksidi, i slično miješaju se sa, za tu svrhu, uobičajenim dodacima kao nositelji, tvari za stabilizaciju ili inertna otapala, i prevode uobičajenim postupcima u oblike prikladne za primjenu, kao tablete, obložene tablete, tvrde ili meke želatinske kapsule, vodene, alkoholne ili uljne otopine. Primjeri prikladnih inertnih nositelja su konvencionalne tabletne osnove kao laktoza, saharoza ili kukuruzni škrob u kombinaciji sa tvarima za vezanje kao guma, kukuruzni škrob, želatina, sa tvarima za dezintegraciju kao kukuruzni škrob, krumpirov škrob, alginska kiselina, ili tvarima za podmazivanje kao stearinska kiselina ili magnezijev stearat.

[000167] Primjeri prikladnih uljnih nositelja ili otapala su biljna ili životinjska ulja kao ulje suncokreta ili ulje riblje jetre. Pripravci mogu biti izvedeni kao suhe i vlažne granule Za parenteralnu primjenu (subkutano, intravenozno, intraarterijsko, ili intramuskularno injektiranje), tvari SARM ili njihovi fiziološki podnošljivi derivati kao soli, esteri, N-oksidi, i slično prevode se u otopinu, suspenziju, ili emulziju, po želji sa tvari uobičajenoj i prikladnoj za tu svrhu, na primjer, tvarima koje pomažu otapanje ili druge pomoćne tvari. Primjeri su sterilne tekućine kao voda i ulja, sa ili bez dodatka surfaktanta i drugih farmaceutski prihvatljivih dodataka. Ilustrativna ulja su ulja petroleja, ulja životinjskog, biljnog, ili sintetičkog porijekla, na primjer, ulje kiki-rikija, sojino ulje, ili mineralno ulje. Općenito poželjni tekući nositelji, posebno za injektabilne otopine, su voda, vodena otopina natrijeva klorida, vodena otopine dekstroze i slične otopine šećera, i glikoli kao propilen glikoli ili polietilen glikol.

[000168] Priređivanje farmaceutskih pripravaka koji sadrže aktivnu tvar dobro je poznato u vještini struke. Uobičajeno, takvi pripravci priređuju se kao aerosoli polipeptida dopremanih do nazofarinksa ili kao injektabilni pripravci, bilo kao tekuće otopine ili suspenzije; ipak, također se mogu prirediti čvrsti oblici prikladni za otapanje ili u suspendiranje u tekućini prije ubrizgavanje injekcijom. Priređivanje također može emulgacija. Aktivni terapeutski sastojak se često miješa s pomoćnim tvarima koje su farmaceutski prihvatljive i kompatibilne s aktivnim sastojkom. Prikladne pomoćne tvari su, na primjer, voda, vodena otopina natrijeva klorida, dekstroza, glicerol, etanol, ili slično ili bilo koja pripadna kombinacija.

[000169] Dodatno, pripravak može sadržavati manje količine pomoćnih tvari kao što su tvari za vlaženje ili emulgiranje, tvari za pH puferiranje koje pojačavaju učinkovitost aktivnog sastojka.

[000170] Aktivni sastojak također se može formulirati u pripravak u obliku neutralizirane farmaceutski prihvatljive soli. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju soli nastale dodatkom kiseline (formirane sa slobodnim amino skupinama polipeptida ili molekule antitijela), koje su priređuju s anorganskim kiselinama kao, na primjer, klorovodična ili fosfatna kiselina, ili organskim kiselinama kao octena, oksalna, tartarna, mandelična i slično. Soli nastale iz slobodnih karboksilnih skupina mogu se također izvesti iz anorganskih baza kao, na primjer, natrijev, kalijev, amonijev, kalcijev, ili željezni hidroksid, i organskih baza kao izopropilamin, trimetilamin, 2-etilamino etanol, histidin, prokain, i slično.

[000171] Za topikalnu primjenu na površine tijela korištenjem, na primjer, krema, gelova, kapi, i slično, tvari SARM ili njihovi fiziološki podnošljivi derivati kao soli, esteri, N-oksidi, i slično priređuju se i primjenjuju u obliku otopina, suspenzija ili emulzija u fiziološki prihvatljivoj tvari za razrjeđivanje sa ili bez farmaceutskog nositelja.

[000172] U jednoj izvedbi, aktivni spoj može se dopremati u vezikulama, preciznije liposomima (vidi Larger, Science 249:1527-1533 (1990); Treat et al., u Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez- Berestein i Fidler (urednici.), Liss, New York, str. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., str. 317-327; vidi općenito ibid).

[000173] Za upotrebu u medicini, soli spojeva SARM bit će farmaceutski prihvatljive soli. Ostale soli ipak mogu biti korisne u priređivanju spojeva prema izumu ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Prikladne farmaceutski prihvatljive soli spojeva ovog izuma uključuje soli nastale dodatkom kiseline koje mogu, na primjer, nastati miješanjem otopina spoja prema izumu sa otopinom farmaceutski prihvatljive kiseline kao klorovodična kiselina, sumporna kiselina, metansulfonska kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, sukcinska kiselina, octena kiselina, benzojeva kiselina, oksalna kiselina, limunska kiselina, tartarna kiselina, karbonatna kiselina ili fosfatna kiselina.

[000174] Pojedincu vještom u struci biti će prihvatljivo da predmetni izum nije ograničen onim što je posebno pokazano i opisano ovdje iznad. Radije, opseg izuma definiran je zahtjevima koji slijede:

Claims

1. Spoj selektivni modulator receptora androgena (SARM) prikazan strukturom formule I: [image] naznačen time, da X je veza, O, CH2, NH, S, Se, PR, NO ili NR; G je O ili S; T je OH, OR, -NHCOCH3, ili NHCOR; R je alkil, halogenalkil, dihalogenalkil, trihalogenalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH; R1 je CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, ili CF2CF3; R2 je F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alkil, arilalkil, OR, NH2, NHR, NR2, SR; R3 je F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3, ili R3 zajedno s benzenskim prstenom na koji je vezan tvori sistem vezanih prstena predstavljen strukturom: [image] Z je NO2, CN, COR, COOH, ili CONHR; Y je CF3, F, Br, Cl, I, CN, ili SnR3; Q je N3 ili NHCOCH2Hal; Hal je halogen; n je cijeli broj u rasponu 1-4; i m je cijeli broj u rasponu 1-3.

2. Spoj selektivni modulator receptora androgena (SARM) prikazan strukturom formule I: [image] naznačen time, da X je veza, O, CH2, NH, S, Se, PR, NO ili NR; G je O ili S; T je OH, OR, -NHCOCH3, ili NHCOR; R je alkil, halogenalkil, dihalogenalkil, trihalogenalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH; Rl je CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, ili CF2CF3; R2 je F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alkil, arilalkil, OR, NH2, NHR, NR2, SR; R3 je F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3, ili R3 zajedno s benzenskim prstenom na koji je vezan tvori sistem vezanih prstena predstavljen strukturom: [image] Z je NO2, CN, COR, COOH, ili CONHR; Y je CF3, F, Br, Cl, I, CN, ili SnR3; Q je N3 ili NHCOCH2Hal; Hal je halogen; n je cijeli broj u rasponu 1-4; i m je cijeli broj u rasponu 1-3; ili njegov analog, izomer, metabolit, derivat, farmaceutski prihvatljiva sol, farmaceutski proizvod, N-oksid, hidrat ili bilo koja pripadna kombinacija.

3. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time, da G je O.

4. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time, da T je OH.

5. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time, da R1 je CH3.

6. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time, da X je O.

7. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time, da Z je NO2.

8. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time, da Z je CN.

9. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time, da Y je CF3.

10. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time, da Q je NHCOCH2Cl.

11. Spoj prema patentnom zahtjevu l, naznačen time, da Q je NHCOCH2Br.

12. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time, da Q je N3.

13. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time, da je navedeni spoj tvar za alkiliranje.

14. Spoj selektivni modulator receptora androgena (SARM) prikazan strukturom formule II: [image] naznačen time, da X je veza, O, CH2, NH, S, Se, PR, NO ili NR; G je O ili S; Rl je CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, ili CF2CF3; T je OH, OR, -NHCOCH3, ili NHCOR; R je alkil, halogenalkil, dihalogenalkil, trihalogenalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH; A je prsten odabran između: [image] B je prsten odabran između: [image] pri čemu A i B ne mogu simultano biti benzenski prsten; Z je NO2, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR; Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN CR3 ili SnR3; Q1 je N3 ili NHCOCH2Hal; Hal je halogen; Q2 je vodik, alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, [image] Q3 i Q4 su neovisno jedan o drugome vodik, alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R ili SR; Wl je O, NH, NR, NO ili S; i W2 je N ili NO.

15. Spoj selektivni modulator receptora androgena (SARM) prikazan strukturom formule II: [image] naznačen time, da X je veza, O, CH2, NH, S, Se, PR, NO ili NR; G je O ili S; Rl je CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, ili CF2CF3; T je OH, OR, -NHCOCH3, ili NHCOR; R je alkil, halogenalkil, dihalogenalkil, trihalogenalkil, CH2F, CHF2, CF3,CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH; A je prsten odabran između: [image] B je prsten odabran između: [image] pri čemu A i B ne mogu simultano biti benzenski prsten; Z je NO2, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR; Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN CR3 ili SnR3; Q1 je N3 ili NHCOCH2Hal; Hal je halogen; Q2 je vodik, alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, [image] Q3 i Q4 su neovisno jedan o drugom vodik, alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, HCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R ili SR; W1 je O, NH, NR, NO ili S; i W2 je N ili NO; ili njegov analog, izomer, metabolit, derivat, farmaceutski prihvatljiva sol, farmaceutski proizvod, N-oksid, hidrat ili bilo koja pripadna kombinacija

16. Spoj prema patentnom zahtjevu14, naznačen time, da G je O.

17. Spoj prema patentnom zahtjevu14, naznačen time, da T je OH.

18. Spoj prema patentnom zahtjevu14, naznačen time, da R1 je CH3.

19. Spoj prema patentnom zahtjevu14, naznačen time, da X je O.

20. Spoj prema patentnom zahtjevu14, naznačen time, da Z je NO2.

21. Spoj prema patentnom zahtjevu14, naznačen time, da Z je CN.

22. Spoj prema patentnom zahtjevu14, naznačen time, da Y je CF3.

23. Spoj prema patentnom zahtjevu14, naznačen time, da Q1 je NHCOCH2Cl.

24. Spoj prema patentnom zahtjevu14, naznačen time, da Q1 je NHCOCH2Br.

25. Spoj prema patentnom zahtjevu14, naznačen time, da Q1 je N3.

26. Spoj prema patentnom zahtjevu 14, naznačen time, da je navedeni spoj tvar za alkiliranje.

27. Spoj selektivni modulator receptora androgena (SARM) prikazan strukturom formule III: [image] naznačen time, da X je veza, O, CH2, NH, S, Se, PR, NO ili NR; G je O ili S; T je OH, OR, -NHCOCH3, ili NHCOR Z je NO2, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR; Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 ili SnR3; Q je N3 ili NHCOCH2Hal; Hal je halogen; R je alkil, halogenalkil, dihalogenalkil, trihalogenalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH; i Rl je CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, ili CF2CF3.

28. Spoj selektivni modulator receptora androgena (SARM) opisan strukturom formule III: [image] naznačen time, da X je veza, O, CH2, NH, S, Se, PR, NO ili NR; G je O ili S; T je OH, OR, -NHCOCH3, ili NHCOR Z je NO2, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR; Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 ili SnR3; Q je N3 ili NHCOCH2Hal; Hal je halogen; R je alkil, halogenalkil, dihalogenalkil, trihalogenalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH; i R1 je CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, ili CF2CF3; ili njegov analog, izomer, metabolit, derivat, farmaceutski prihvatljiva sol, farmaceutski proizvod, N-oksid, hidrat ili bilo koja pripadna kombinacija.

29. Spoj prema patentnom zahtjevu 27, naznačen time, da G je O.

30. Spoj prema patentnom zahtjevu 27, naznačen time, da T je OH.

31. Spoj prema patentnom zahtjevu 27, naznačen time, da Rl je CH3.

32. Spoj prema patentnom zahtjevu 27, naznačen time, da X je O.

33. Spoj prema patentnom zahtjevu 27, naznačen time, da Z je NO2.

34. Spoj prema patentnom zahtjevu 27, naznačen time, da Z je CN.

35. Spoj prema patentnom zahtjevu 27, naznačen time, da Y je CF3.

36. Spoj prema patentnom zahtjevu 27, naznačen time, da Q je NHCOCH2Cl.

37. Spoj prema patentnom zahtjevu 27, naznačen time, da Q je NHCOCH2Br.

38. Spoj prema patentnom zahtjevu 27, naznačen time, da Q je N3.

39. Spoj prema patentnom zahtjevu 27, naznačen time, da je navedeni spoj tvar za alkiliranje.

40. Spoj prema patentnom zahtjevu 27, prikazan strukturom formule IV: [image]

41. Pripravak, naznačen time, da sadrži spoj selektivni modulator receptora androgena prema patentnim zahtjevima 1, 14, 27 ili 40 i/ili njegov analog, derivat, izomer, metabolit, farmaceutski prihvatljivu sol, farmaceutski proizvod, hidrat ili N-oksid ili bilo koju pripadnu kombinaciju; i prikladni nositelj ili tvar za razrjeđivanje.

42. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži učinkovitu količinu spoja selektivni modulator receptora androgena prema patentnim zahtjevima 1, 14, 27 ili 40 i/ili njegova analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida ili bilo koje pripadne kombinacije; i farmaceutski prihvatljiv nositelj ili tvar za razrjeđivanje ili sol.

43. Metodu supresije spermatogeneze u subjekta, naznačenu time, da uključuje primjenu na navedeni subjekt spoja selektivni modulator receptora androgena prema patentnim zahtjevima 1, 14, 27 ili 40 i/ili njegova analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida ili bilo koje pripadne kombinacije, u količini učinkovitoj da suprimira proizvodnju sperme.

44. Metodu kontracepcije muških subjekata, naznačenu time, da uključuje korak primjene na navedeni subjekt spoja selektivni modulator receptora androgena prema patentnim zahtjevima l, 14, 27 ili 40 i/ili njegova analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida ili bilo koje pripadne kombinacije, u količini učinkovitoj da suprimira proizvodnju sperme u navedenog subjekta čime se utječe na kontracepciju navedenog subjekta.

45. Metodu hormonske terapije, naznačenu time, da uključuje korak primjene na navedeni subjekt spoja selektivni modulator receptora androgena prema patentnim zahtjevima 1, 14, 27 ili 40 i/ili njegova analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida ili bilo koje pripadne kombinacije, u količini učinkovitoj da izazove promjenu stanja ovisnoga o androgenu.

46. Metodu hormonske nadomjesne terapije, naznačenu time, da uključuje korak primjene na navedeni subjekt spoja selektivni modulator receptora androgena prema patentnim zahtjevima 1, 14, 27 ili 40 i/ili njegova analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida ili bilo koje pripadne kombinacije, u količini učinkovitoj da izazove promjenu stanja ovisnoga o androgenu.

47. Metodu prevencije raka prostate u subjekta, naznačenu time, da uključuje korak primjene na navedeni subjekt spoja selektivni modulator receptora androgena prema patentnim zahtjevima 1, 14, 27 ili 40 i/ili njegova analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida ili bilo koje pripadne kombinacije, u količini učinkovitoj da spriječi rak prostate u navedenog subjekta.

48. Metodu tretiranja subjekta sa stanjem vezanim uz hormone, naznačenu time, da uključuje korak primjene na navedeni subjekt spoja selektivni modulator receptora androgena prema patentnim zahtjevima 1, 14, 27 ili 40 i/ili njegova analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida ili bilo koje pripadne kombinacije, u količini učinkovitoj da izazove promjenu stanja ovisnoga o androgenu.

49. Metodu tretiranja subjekta koji pati od raka prostate, naznačenu time, da uključuje korak primjene na navedeni subjekt spoja selektivni modulator receptora androgena prema patentnim zahtjevima 1, 14, 27 ili 40 i/ili njegova analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida ili bilo koje pripadne kombinacije, u količini učinkovitoj za tretiranje raka prostate u navedenog subjekta.

50. Metodu odgode razvoja raka prostate u subjekta koji pati od raka prostate, naznačenu time, da uključuje korak primjene na navedeni subjekt spoja selektivni modulator receptora androgena prema patentnim zahtjevima 1, 14, 27 ili 40 i/ili njegova analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida ili bilo koje pripadne kombinacije, u količini učinkovitoj odgodi razvoj raka prostate u navedenog subjekta.

51. Metodu prevencije ponovnog pojavljivanja raka prostate u subjekata koji pate od raka prostate, naznačenu time, da uključuje korak primjene na navedeni subjekt spoja selektivni modulator receptora androgena prema patentnim zahtjevima 1, 14, 27 ili 40 i/ili njegova analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida ili bilo koje pripadne kombinacije, u količini učinkovitoj da spriječi ponovno pojavljivanje raka prostate u navedenog subjekta.

52. Metodu tretiranja ponovnog pojavljivanje raka prostate u subjekata koji pate od raka prostate, naznačenu time, da uključuje korak primjene na navedeni subjekt spoja selektivni modulator receptora androgena prema patentnim zahtjevima 1, 14, 27 ili 40 i/ili njegova analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida ili bilo koje pripadne kombinacije, u količini učinkovitoj za tretiranje ponovnog pojavljivanja raka prostate u navedenog subjekta.

53. Metodu tretiranja stanja suhog oka u subjekta koji pati od suhih očiju, naznačenu time, da uključuje korak primjene na navedeni subjekt spoja selektivni modulator receptora androgena prema patentnim zahtjevima 1, 14, 27 ili 40 i/ili njegova analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida ili bilo koje pripadne kombinacije, u količini učinkovitoj za tretiranje suhih očiju u subjekta.

54. Metodu prevencije stanja suhog oka u subjekta, naznačenu time, da uključuje korak primjene na navedeni subjekt spoja selektivni modulator receptora androgena prema patentnim zahtjevima 1, 14, 27 ili 40 i/ili njegova analoga, derivata, izomera, metabolita, farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutskog proizvoda, hidrata ili N-oksida ili bilo koje pripadne kombinacije, u količini učinkovitoj spriječi suhe oči u subjekta.

55. Metodu induciranja apoptoze u stanicama raka prostate, naznačenu time, da uključuje korak kontakta navedenih stanica sa spojem selektivni modulator receptora androgena prema patentnim zahtjevima 1, 14, 27 ili 40 i/ili njegovim analogom, derivatom, izomerom, metabolitom, farmaceutski prihvatljivom soli, farmaceutskim proizvodom, hidratom ili N-oksidom ili bilo kojom pripadnom kombinacijom, u količini učinkovitoj da inducira apoptozu u navedenim stanicama raka.

56. Postupak priređivanja spoja selektivni modulator receptora androgena (SARM) prikazanog strukturom formule I: [image] gdje X je O, NH, S, Se, PR, ili NR; G je O ili S; T je OH, OR, -NHCOCH3, ili NHCOR; R je alkil, halogenalkil, dihalogenalkil, trihalogenalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH; Rl je CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, ili CF2CF3; R2 je F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OH, CN, NO2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, alkil, arilalkil, OR, NH2, NHR, NR2, SR; R3 je F, Cl, Br, I, CN, NO2, COR, COOH, CONHR, CF3, SnR3, ili R3 za jedno s benzenskim prstenom na koji je vezan tvori sistem vezanih prstena opisan strukturom: [image] Z je NO2, CN, COR, COOH, ili CONHR; Y je CF3, F, Br, Cl, I, CN, ili SnR3; Q je N3 ili NHCOCH2Hal; Hal je halogen; n je cijeli broj u rasponu 1-4; i m je cijeli broj u rasponu 1-3; naznačen time, da navedeni postupak uključuje korak vezanja spoja formule VIII: [image] pri čemu su Z, Y, G, Rl, T, R3 i m kao definirani iznad i L je odlazeća skupina, sa spojem formule IX: [image] gdje su Q, X, R2 i n kao definirani iznad.

57. Postupak prema patentnom zahtjevu 56, naznačen time, da je spoj formule VIII priređen i. priređivanjem spoja formule X otvaranjem prstena cikličkog spoja formule XI [image] gdje su L, Rl, G i T kao definirani iznad, i T1 je O ili NH; i ii. reakcijom amina formule XII: [image] pri čemu su Z, Y, R3 i m kao definirani iznad, sa spojem formule X, u prisustvu tvari za vezanje, da nastane spoj formule VIII. [image]

58. Postupak prema patentnom zahtjevu 56, naznačen time, da dodatno uključuje korak pročišćavanja navedenog spoja formule I korištenjem smjese etanola i vode.

59. Postupak prema patentnom zahtjevu 56, naznačen time, da dodatno uključuje korak konverzije navedenog spoja selektivni modulator receptora androgena (SARM) u njegov analog, izomer, metabolit, derivat, farmaceutski prihvatljivu sol, farmaceutski proizvod, N-oksid, hidrat ili bilo koju pripadnu kombinaciju.

60. Postupak priređivanja spoja selektivni modulator receptora androgena (SARM) prikazanog strukturom formule II: [image] gdje X je O, NH, S, Se, PR, ili NR; G je O ili S; Rl je CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, ili CF2CF3; T je OH, OR, NHCOCH3, ili NHCOR; R je alkil, halogenalkil, dihalogenalkil, trihalogenalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH; A je prsten odabran između: [image] B je prsten odabran između: [image] pri čemu A i B ne mogu simultano biti benzenski prsten; Z je NO2, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR; Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN CR3 ili SnR3; Q1 je N3 ili NHCOCH2Hal; Hal je halogen; Q2 je vodik, alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR, [image] Q3 i Q4 su neovisno jedan o drugom vodik, alkil, halogen, CF3, CN CR3, SnR3, NR2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R ili SR; W1 je O, NH, NR, NO ili S; i W2 je N ili NO; naznačen time, da navedeni postupak uključuje korak vezanja spoja formule XIII: [image] gdje su A, G, Rl i T kao definirani iznad i L je odlazeća skupina, sa spojem formule HX-B pri čemu su B i X kao definirani iznad.

61. Postupak prema patentnom zahtjevu 60, naznačen time, da je amid formule XIII priređen i. priređivanjem spoja formule X otvaranjem prstena cikličkog spoja formule XI [image] pri čemu su L, R1, G i T kao definirani iznad, i T1 je O ili NH; i ii. reakcijom amina formule A-NH2 pri čemu je A kao definiran iznad, sa spojem formule X u prisustvu tvari za vezanje, da bi nastao amid formule XIII. [image]

62. Postupak prema patentnom zahtjevu 60, naznačen time, da dodatno uključuje korak pročišćavanja navedenog spoja formule II korištenjem smjese etanola i vode.

63. Postupak prema patentnom zahtjevu 60, naznačen time, da dodatno uključuje korak konverzije navedenog spoja selektivni modulator receptora androgena (SARM) u njegov analog, izomer, metabolit, derivat, farmaceutski prihvatljivu sol, farmaceutski proizvod, N-oksid, hidrat ili bilo koju pripadnu kombinaciju.

64. Postupak priređivanja spoja selektivni modulator receptora androgena (SARM) prikazanog strukturom formule III: [image] pri čemu X je O, NH, S, Se, PR ili NR; G je O ili S; T je OH, OR, -NHCOCH3, ili NHCOR Z je NO2, CN, COOH, COR, NHCOR ili CONHR; Y je CF3, F, I, Br, Cl, CN, CR3 ili SnR3; Q1 je N3 ili NHCOCH2Hal; Hal je halogen; R je alkil, halogenalkil, dihalogenalkil, trihalogenalkil, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, aril, fenil, halogen, alkenil ili OH; i Rl je CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, ili CF2CF3; naznačen time, da navedeni postupak uključuje korak vezanja spoja formule XIV: [image] gdje su Z, Y, G, R1 i T kao definirani iznad i L je odlazeća skupina, sa spojem formule XV: [image] pri čemu su Q i X kao definirani iznad.

65. Postupak prema patentnom zahtjevu 64, naznačen time, da se spoj formule XIV priređuje i. priređivanjem spoja formule X otvaranjem prstena cikličkog spoja formule XI [image] pri čemu su L, Rl, i T kao definirani iznad, G je O i T1 je O ili NH; i ii. reakcijom amina formule XVI [image] sa spojem formule X u prisustvu tvari za vezanje, kako bi nastao spoj formule XIV. [image]

66. Postupak prema patentnom zahtjevu 64, naznačen time, da dodatno uključuje korak pročišćavanja navedenog spoja formule III korištenjem smjese etanola i vode.

67. Postupak prema patentnom zahtjevu 64, naznačen time, da dodatno uključuje korak konverzije navedenog spoja selektivni modulator receptora androgena (SARM) u njegov analog, izomer, metabolit, derivat, farmaceutski prihvatljivu sol, farmaceutski proizvod, N-oksid, hidrat ili bilo koju pripadnu kombinaciju.

68. Postupak prema patentnom zahtjevu 64, naznačen time, da je navedeni SARM opisan strukturom formule IV: [image]