HRP20020815A2 - Use of bradycardiac substances in the treatment of myocardial diseases associated with hypertrophy and novel medicament combinations - Google Patents

Description

Povišena brzina rada srca može se liječiti s bradikardijačnim tvarima, posebno s blokerima Ca++ kanala kao što su diltiazem i verapamil ili s blokerima beta-receptora kao što su atenolol, bisoprolol, carvedolol, metoprolol ili propanolol i s blokerima if kanala kao što je zatebradin [1-(1,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on-3-il)-3-[N-metil-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etil)-propan] (vidi EP-B-0 065 229), 3-[(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etil)-piperidin-3-il)-metil]-(7,8-dimetoksi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on (vidi EP-B-0224794) i njegovi enantiomeri cilobradin [(+)-3-[(N-(2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etil)-piperidin-3-(S)-il)-metil]-(7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on] ili alinidin [2-(N-alil-2,6-diklor-anilino)-2-imidazolidin), vidi također US patent br. 3,708,485], dok je za zatebradin također poznato da ima povoljno djelovanje u liječenju kardijalne insuficijencije (vidi EP-B-0 471 388).

Osim toga, poznato je da bradikardijačne tvari, posebno gore spomenuti spojevi, od kojih se prednost daje blokerima if kanala kao što su zatebradin, cilobradin ili alinidin, a posebno cilobradin, mogu imati koristan učinak na simptome miokardijalnih bolesti popraćenih s hipertrofijom, posebno za liječenje idiopatskih hipertrofičnih kardiomiopatija (HCM) kao što je hipertrofija ostatka miokarda nakon miokardijalnog infarkta, ishemijska kardiomiopatija, hipertrofija miokarda u valovitim defektima i miokarditis pod toksičnim ili ijatrogenim utjecajima.

Iznenađujuće je sada pronađeno da bradikardijačne tvari, od kojih se prednost daje blokerima if kanala kao što je zatebradin, cilobradin ili alinidin, a posebno cilobradin, nemaju samo povoljan učinak na kliničke simptome hipertrofične kardiomiopatije, već one također potiču regresiju tih ozbiljnih srčanih bolesti.

Predloženi izum odnosi se stoga na novu upotrebu bradikardijačnih tvari, posebno gore spomenutih spojeva, od kojih se prednost daje blokerima if kanala kao što su zatebradin, cilobradin ili alinidin, a posebno cilobradin, za poticanje regresije miokardijalnih bolesti koje su popraćene s hipertrofijom, posebno za liječenje idiopatskih hipertrofičnih kardiomiopatija (HCM) kod ljudi i domaćih životinja.

Da bi se postigao učinak prema izumu uputno je primijeniti oblik doziranja koji je poznat iz literature za liječenje povećane brzine rada srca s pojedinačnim bradikardijačnim tvarima. Na primjer jednostruka doza za cilobradin je 0,1 do 0,5 mg/kg peroralno, ponajprije 0,2 do 0,4 mg/kg, 1 do 3 puta dnevno, za zatebradin ona je 0,2 do 1 mg/kg 2 puta dnevno i za alinidin ona je 0,5 do 5 mg/kg 2 puta dnevno.

Nova upotreba bradikardijačnih tvari prema izumu istražena je sa cilobradinom kao primjerom blokera if kanala primjenom slijedeće metode.

Mačka s ozbiljnom hipertrofičnom kardiomiopatijom (brzina rada srca otprilike 200 otkucaja/minuti), ECG s naglaskom na ST kao znakom miokardijalne ishemije, s povišenim djelovanjem kreatinin kinaze u plazmi i s ultrazvučnom slikom, s velikom kompresijom ventrikularne stijenke s redukcijom ventrikularnog volumena i frakcijom izbacivanja, pokazala je značajno poboljšanje kliničkih simptoma nakon liječenja s blokerom if kanala cilobradinom (0,3 mg/kg peroralno, 2 puta dnevno) (prestanak bola, normalan ECG, vraćanje normalnog oblika fiziološke aktivnosti).

Ispitivanja koja su provedena godinu dana nakon liječenja i otprilike dvije godine nakon liječenja, iznenađujuće su pokazala regresiju miokardijalne hipertrofije, pri čemu se je održalo poboljšanje simptoma.

Hipertrofična kardiomiopatija mačke služi kao model za odgovarajuće bolesti ljudi (Kittleson et al., Circulation 91, 3172-3180 (1999)).

Liječenje s blokerom if kanala cilobradinom dovodi tako ne samo do poboljšanja u simptomima, već također i do regresije bolesti.

Predloženi izum također se odnosi na kombinacije lijekova, koje kombinacije sadrže najmanje jednu bradikardijačnu tvar, posebno jedan od gore spomenutih spojeva, ponajprije bloker if kanala, i najmanje jednu kardioaktivnu tvar kao što je kardioglizosid, npr. metildigoksin ili digitoksin, vazodilator, npr. nitroglicerin, ACE inhibitor, npr. kaptopril ili enalapril, angiotenzin-II antagonist, npr. losartan ili telmisartan, koji su također prikladni za liječenje miokardijalnih bolesti popraćenih s hipertrofijom, posebno za liječenje idiopatskih hipertrofičnih kardiomiopatija (HCM), ako se porast brzine rada srca može spriječiti njihovim kombiniranjem s bradikardijačnom tvari.

Da bi se postigao učinak prema izum uputno je upotrijebiti doziranje koje je poznato iz literature za pojedinačne bradikardijačne tvari pri liječenju povećane brzine rada srca i doziranje koje je poznato iz literature za upotrijebljeni kardioaktivan spoj.

U tu svrhu bradikardijačne tvari, same kao takove ili kombinirane s drugim kardioaktivnim spojevima se formuliraju s jednim ili više uobičajenih inertnih nosača i/ili sredstava, za razrjeđivanje, kao što su npr. kukuruzni škrob, laktoza, glukoza, mikrokristalinična celuloza, magnezijev stearat, polivinilpirolidon, limunska kiselina, vinska kiselina, voda, voda/etanol, voda/glicerol, voda/sorbitol, voda/polietilenglikol, propilenglikol, stearil alkohol, karboksimetilceluloza ili masne tvari kao što je tvrda mast ili njihove prikladne mješavine, za proizvodnju uobičajenih galenskih pripravaka, kao što su ravne ili prevučene tablete, kapsule, puderi, suspenzije, otopine, sprejevi ili čepići.

Tako, na primjer, kombinacija koja se sastoji iz cilobradina i kardioaktivnog spoja obično sadrži 0,1 do 0,5 mg/kg, ponajprije 0,2 do 0,4 mg/kg cilobradina peroralno i

0,01 do 1 mg metildigoksina, 1 do 2 puta dnevno,

0,01 do 1 mg digoksina, 1 puta dnevno,

0,1 do 2 mg nitroglicerina, 2 do 3 puta dnevno,

10 do 100 mg kaptoprila, 1 do 2 puta dnevno,

2 do 20 mg enalaprila, 1 puta dnevno,

10 do 200 mg losartana, 2 puta dnevno, ili

20 do 80 mg telmisartana, 1 puta dnevno.

Kako sudionici za blokere if kanala u kombiniranim lijekovima dodatno djeluju na neovisan biološki sistem, a blokeri if kanala inhibiraju refleksno povećanje brzine rada srca, do čega se može pojaviti u svezi s gornjom kombinacijom sudionika, oni imaju sinergističko djelovanje. Primjeri koji slijede predviđeni su za prikaz izuma i on se ne ograničava na njih.

Primjer 1

Kapsule koje sadrže 1,25 mg cilobradina

Sastav:

1 kapsula sadrži:

laktoza monohidrat 82,75 mg

kukuruzni škrob 55,3 mg

Postupak priprave

Aktivna tvar, laktoza monohidrat i kukuruzni škrob se pomiješaju i pakiraju u kapsule veličine 4.

Primjer 2

Kapsule koje sadrže 10 mg cilobradina

Sastav:

1 kapsula sadrži:

laktoza monohidrat 77,6 mg

kukuruzni škrob 51,7 mg

Postupak priprave

Aktivna tvar, laktoza monohidrat i kukuruzni škrob se pomiješaju i pakiraju u kapsule veličine 4.

Primjer 3

Tablete koje sadrže 7,5 mg cilobradina

Sastav: 1 tableta sadrži:

aktivna tvar 7,5 mg

kukuruzni škrob 59,5 mg

laktoza 48,0 mg

polivinilpirolidon 4,0 mg

magnezijev stearat 1,0 mg

120,0 mg

Postupak priprave

Aktivna tvar, kukuruzni škrob, laktoza i polivinil-pirolidon se pomiješaju i navlaže s vodom. Vlažnu smjesu se prosije kroz sito veličine oka 1,5 mm i osuši pri 45°C. Suhe granule se puste kroz sito veličine oka 1,0 mm i pomiješaju se s magnezijevim stearatom. Gotovu smjesu se preša na preši u tablete promjera 7 mm s razdjelnim zarezom. Masa tablete: 120 mg.

Primjer 4

Prevučene tablete koje sadrže 5 mg cilobradina

1 jezgra tablete sadrži:

aktivna tvar 5,0 mg

kukuruzni škrob 41,5 mg

laktoza 30,0 mg

polivinilpirolidon 3,0 mg

magnezijev stearat 0,5 mg

80,0 mg

Postupak priprave

Aktivna tvar, kukuruzni škrob, laktoza i polivinilpirolidon se temeljito pomiješaju i navlaže s vodom. Vlažnu masu se prosije kroz sito veličine oka 1,0 mm i osuši pri 45°C, zatim se granule propuste kroz isto. Nakon miješanja s magnezijevim stearatom, na preši za izradu tableta prešaju se jezgre konveksnih tableta promjera 6 mm. Tako proizvedene jezgre tableta se prevlače na poznati način s prevlakom koja se uglavnom sastoji iz šećera i talka. Gotove prevučene tablete se poliraju s voskom. Masa prevučene tablete: 130 mg.

Primjer 5

Ampule koje sadrže 5 mg cilobradin

1 ampula sadrži:

aktivna tvar 5,0 mg

sorbitol 50,0 mg

voda za injekcije ad 2,0 mg

Postupak priprave

U prikladnoj posudi za miješanje aktivnu tvar se otopi u vodi za injekcije i otopinu se učini izotoničnom sa sorbitolom.

Nakon filtracije kroz filter s dijafragmom, otopinu se prenese u čiste i sterilne ampule pod N2 i drži ju se u autoklavu 20 minuta u struji vodene pare.

Primjer 6

Čepići koji sadrže 10 mg cilobradina

1 čepić sadrži:

aktivna tvar 0,010 g

tvrda mast (npr. Witepsol H 19 i W 45) 1,690 g

1,700 g

Postupak priprave

Tvrdu mast se rastali. Pri 38°C usitnjenu aktivnu tvar se homogeno dispergira u talini. To se ohladi na 35°C i prelije u malo pothlađene kalupe za čepiće.

Primjer 7

Otopina kapljica koja sadrži 10 mg cilobradina

100 ml otopine sadrži:

aktivna tvar 0,2 g

hidroksietilceluloza 0,15 g

vinska kiselina 0,1 g

otopina sorbitola, 70 %

suhe tvari, 30,0 g

glicerol 10,0 g

benzojeva kiselina 0,15 g

dest. voda ad 100 ml

Postupak priprave

Destiliranu vodu se zagrija na 70°C. U njoj se uz miješanje otopi hidroksietilcelulozu, benzojevu kiselinu i vinsku kiselinu. Otopinu se ohladi na sobnu temperaturu i uz miješanje se doda glicerol i otopinu sorbitola. Pri sobnoj temperaturi doda se aktivnu tvar i smjesu se miješa do potpunog otapanja. Zatim se iz sirupa odstrani zrak miješanjem.

Claims (8)

1. Farmaceutski pripravci za liječenje miokardijalnih bolesti popraćenih s hipertrofijom, naznačeni time, da sadrže bradikardijačnu tvar i prema potrebi kardioaktivan spoj.

2. Farmaceutski pripravci prema zahtjevu 1, naznačeni time, da se kao bradikardijačna tvar upotrebljava bloker Ca++ kanala, bloker beta-receptora ili bloker ili if kanala.

3. Farmaceutski pripravci prema zahtjevu 1, naznačeni time, da se kao bradikardijačna tvar upotrebljava bloker if kanala.

4. Farmaceutski pripravci prema zahtjevu 3, naznačeni time, da se kao bloker if kanala upotrebljava zatebradin, cilobradin ili alinidin.

5. Farmaceutski pripravci prema zahtjevu 3, naznačeni time, da se kao bloker if kanala upotrebljava cilobradin.

6. Farmaceutski pripravci prema zahtjevima 1 do 5, naznačeni time, da oni kao daljnji kardioaktivan spoj sadrže kardioglikozid, vazodilatator, ACE-inhibitor ili angiotenzin-II antagonist.

7. Upotreba aktivnih tvari definiranih u zahtjevima 1 do 6, naznačena time, da se one koriste za liječenje miokardijalnih bolesti popraćenih s hipertrofijom.

8. Upotreba aktivnih tvari definiranih u zahtjevima 1 do 6, naznačena time, da se one koriste za proizvodnju farmaceutskog pripravka koji je prikladan za liječenje miokardijalnih bolesti popraćenih s hipertrofijom.