HRP20000405A2 - Hydrate of 5-/4-/2-(n-methyl-n-(2-pyridil)amino) ethoxy)benzyl/thiazolidine-2,4-dione, maleic acid salt - Google Patents

Description

Ovaj izum se odnosi na novi lijek, na postupak za dobivanje lijeka i na upotrebu lijeka u medicini.

Internacionalna patentna prijava, broj objave WO94/05659 otkriva određene derivate tiazolidindiona koji imaju hipoglikemičku i hipolipidemičku aktivnost, uključujući 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi]benzil]tiazolidin-2,4-dion, sol maleinske kiseline (dalje u tekstu označen kao “spoj (I)”).

Spoj(I) je otkriven samo u bezvodnom obliku. Sad je otkriveno da spoj (I) postoji u novom hidriranom obliku koji je naročito pogodan za pripravu i baratanje velikom masom. On se može pripraviti djelotvornim, ekonomičnim i reproducibilnim postupkom koji je naročito prikladan za priprave u velikom mjerilu.

Novi hidrat također ima korisna farmaceutska svojstva i naročito se pokazalo da je djelotvoran za liječenje i/ili profilaksu diabetes mellitusa, stanja povezanih sa diabetes mellitusom i njihovih određenih komplikacija.

Prema tome, sadašnji izum pruža hidrat 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi]benzil]tiazolidin-2,4-dion, soli maleinske kiseline (“hidrat”), naznačen time, da hidrat:

(i) sadrži vodu u opsegu od 0,2 do 1,1% mas/mas; i

(ii) daje infracrveni spektar koji ima maksimume na 764 i 579 cm-1; i/ili

(iii) daje difrakciju X-zraka na prahu (XRPD) uglavnom kako je izloženo na crtežu II.

Prikladno, sadržaj vode u hidratu je u opsegu od 0,4 do 0,9% mas/mas, naročito 0,5 do 0,6% mas/mas, na primjer 0,54% mas/mas ili 0,6% mas/mas.

U jednom poželjnom aspektu, hidrat daje infracrveni spektar uglavnom u skladu sa crtežom I.

Hidrat može postojati u određenim dehidriranim oblicima koji reverzibilno prelaze u hidrat kad dođu u kontakt s vodom, bilo u obliku tekućine ili pare. Sadašnji izum obuhvaća sve takve reverzibilno rehidratacijske oblike hidrata.

Sadašnji izum obuhvaća hidrat izoliran u čistom obliku ili kad je pomiješan sa drugim materijalima, na primjer sa poznatim bezvodnim oblikom spoja I, gore spomenutim reverzibilno rehidratacijskim oblicima ili bilo kojim drugim materijalom.

Dakle, u jednom aspektu je pružen hidrat u izoliranom obliku.

U drugom aspektu je pružen hidrat u čistom obliku.

U još jednom aspektu je pružen hidrat u kristalnom obliku.

Izum također pruža postupak za dobivanje hidrata, naznačen time, da se 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi]benzil]tiazolidin-2,4-dion, sol maleinske kiseline, kristalizira iz vodenog alkanolnog otapala, koje poželjno sadrži od 2,0 do 2,5% po volumenu vode, najpoželjnije 2,0 do 2,3%, na primjer 2,1% po volumenu vode.

Prikladna vodena alkanolna otapala uključuju vodeni etanol, tipično vodeni denaturirani etanol, i vodeni izopropanol, ili njihove smjese.

Kristalizacija i bilo kakva prekristalizacija se općenito izvodi na niskoj do sobnoj temperaturi, kao npr. u opsegu između 0 do 30 °C, na primjer 25 °C; alternativno, kristalizacija može započeti na povišenoj temperaturi, kao npr. u opsegu između 30 °C i 60 °C, na primjer 35 °C, i zatim završiti puštanjem da se temperatura otapala snizi do sobne ili niske temperature, kao npr. u opsegu između 0 do 30 °C, na primjer 25 °C.

Kristalizacija može započeti zasijavanjem sa kristalima hidrata, ali to nije nužno.

Spoj I se dobiva poznatim postupcima, kao što su oni otkriveni u WO94/95659. Otkrića iz WO94/95659 su uklopljena ovdje po referenci.

Kad je ovdje upotrijebljen, termin ‘profilaksa stanja povezanih sa diabetes mellitusom’ uključuje tretman stanja kao što je otpornost na inzulin, smanjena tolerancija glukoze, hiperinzulinemija i dijabetes u trudnoći.

Diabetes mellitus poželjno znači diabetes mellitus tip II.

Stanja povezana sa dijabetesom uključuju hiperglikemiju i otpornost na inzulin, naročito stečenu otpornost na inzulin i pretilost. Dalje stanja povezana sa dijabetesom uključuju hipertenziju, kardiovaskularnu bolest, naročito aterosklerozu, određene poremećaje hranjenja, naročito regulaciju apetita i unosa hrane kod subjekata koji pate od poremećaja povezanih sa pothranjenošću, kao što je anorexia nervosa, i poremećaje povezane sa prejedanjem, kao što je pretilost i anorexia bulimia. Dodatna stanja povezana sa dijabetesom uključuju sindrom policističnih jajnika i otpornost na inzulin induciranu steroidima.

Komplikacije stanja povezane sa diabetes mellitusom ovdje obuhvaćene uključuju bolest bubrega, naročito bolest bubrega povezanu sa razvojem tipa II dijabetesa, uključujući dijabetičku nefropatiju, glomerulonefritis, glomerularnu sklerozu, nefrotski sindrom, hipertenzijsku nefrosklerozu i bolest bubrega u krajnjem stadiju.

Kako je ovdje upotrijebljen, ‘vodeni’ s obzirom na dano otapalo ili smjesu otapala, se odnosi na otapalo koje sadrži dovoljno vode da pruži hidrat, tj., da ima 0,2 do 1,1% mas/mas vode.

Kako je gore spomenuto, spoj iz izuma ima korisna terapijska svojstva: ovaj izum prema tome štiti hidrat za upotrebu kao aktivna terapijska supstancija.

Određenije, ovaj izum pruža hidrat za upotrebu u liječenju i/ili profilaksi diabetes mellitusa, stanja povezanih sa diabetes mellitusom i određenih njihovih komplikacija.

Hidrat se može primijeniti sam po sebi ili, poželjno, kao farmaceutski pripravak koji također sadrži farmaceutski prihvatljivi nosač. Pripravak hidrata i njegove doze su općenito kako je otkriveno za spoj (I) u Internacionalnoj patentnoj prijavi, broj objave WO94/05659.

Prema tome, sadašnji izum također pruža farmaceutski pripravak koji sadrži hidrat i farmaceutski prihvatljivi nosač koji za to služi.

Hidrat se normalno primjenjuje u obliku jedinične doze.

Aktivni spoj se može primijeniti bilo kojim prikladnim putem, ali obično se primjenjuje oralnim ili parenteralnim putem. Za takvu upotrebu, spoj će se normalno koristiti u obliku farmaceutskog sastava, povezan sa farmaceutskim nosačem, razrjeđivačem i/ili ekscipijentom, iako će točni oblik sastava naravno ovisiti o načinu primjene.

Pripravci se dobivaju miješanjem i prilagođeni su za oralnu, parenteralnu ili lokalnu primjenu, i kao takvi mogu biti u obliku tableta, kapsula, oralnih tekućih pripravaka, prašaka, granula, bombona, pastila, rekonstituirajućih prašaka, injekcijskih i infuzijskih otopina ili suspenzija, supozitorija i transdermalnih uređaja. Pripravci za oralnu primjenu su poželjni, naročito oblikovani oralni pripravci, budući da su oni prikladniji za opću upotrebu.

Tablete i kapsule za oralnu primjenu su obično pružene u jediničnoj dozi, i sadrže uobičajene ekscipijente kao što su sredstva za vezivanje, punila, razrjeđivači, sredstva za tabletiranje, lubrikanti, sredstva za raspadanje, boje, arome, i sredstva za močenje. Tablete se mogu obložiti postupcima dobro poznatim u struci.

Prikladna punila za tu upotrebu uključuju celulozu, manitol, laktozu i druga slična sredstva. Prikladna sredstva za raspadanje uključuju škrob, polivinilpirolidon i derivate škroba, kao npr. natrij škrob glikolat. Prikladni lubrikanti uključuju, na primjer, magnezij stearat. Prikladna farmaceutski prihvatljiva sredstva za močenje uključuju natrij lauril sulfat.

Čvrsti oralni pripravci se mogu načiniti konvencionalnim postupcima miješanja, punjenja, tabletiranja ili slično. Ponavljane operacije miješanja se mogu upotrijebiti da raspodijele aktivni sastojak u onim pripravcima koji upotrebljavaju velike količine punila. Takve operacije su, naravno, uobičajene u struci.

Oralni tekući pripravci mogu biti u obliku, na primjer, vodenih ili uljnih suspenzija, otopina, emulzija, sirupa, ili eliksira, ili mogu biti pruženi kao suhi produkt za rekonstituciju s vodom ili drugim prikladnim nosačem prije upotrebe. Takvi tekući pripravci mogu sadržavati uobičajene aditive kao npr. sredstva za suspendiranje, na primjer sorbitol, sirup, metil celulozu, želatinu, hidroksietilcelulozu, karboksimetil celulozu, gel aluminij stearata ili hidrogenirane jestive masnoće, sredstva za emulgiranje, na primjer lecitin, sorbitan monooleat ili akaciju; ne-vodene nosače (koji mogu uključivati jestiva ulja), na primjer, bademovo ulje, frakcionirano kokosovo ulje, uljne estere kao npr. estere glicerina, propilen glikola ili etilnog alkohola; konzervanse, na primjer metil ili propil p-hidroksibenzoat ili sorbinsku kiselinu, i ako je poželjno uobičajena sredstva za aromatiziranje ili bojenje.

Za parenteralnu primjenu, tekući jedinični dozirni oblici se pripravljaju tako da sadrže spoj iz ovog izuma i sterilni nosač. Spoj, ovisno o nosaču i koncentraciji, može biti ili suspendiran ili otopljen. Parenteralne otopine se normalno pripravljaju otapanjem aktivnog spoja u nosaču i filtriraju sterilizacijom prije punjenja u prikladnu bočicu ili ampulu i hermetički zatvaraju. Prikladno, pomoćne tvari kao npr. lokalni anestetici, konzervansi i sredstva za puferiranje se također otapaju u nosaču. Da se poveća stabilnost, pripravak se može zamrznuti nakon punjenja u bočicu i voda ukloniti u vakuumu.

Parenteralne suspenzije se pripravljaju uglavnom na isti način, osim što se aktivni spoj suspendira u nosaču umjesto otapanja i sterilizira izlaganjem etilen oksidu prije suspendiranja u sterilnom nosaču. Prikladno, surfaktant ili sredstvo za močenje se uključuje u pripravak, da se olakša jednolična distribucija aktivnog spoja.

Dodatno takvi pripravci mogu sadržavati daljnja aktivna sredstva kao npr. antihipertenzivna sredstva i diuretike.

Kao što je uobičajeno u praksi, pripravci će obično biti popraćeni pisanim ili tiskanim uputama za upotrebu u određenom medicinskom tretmanu.

Kako je ovdje upotrijebljen, termin 'farmaceutski prihvatljiv' obuhvaća spojeve, pripravke i sastojke za ljudsku i veterinarsku upotrebu: na primjer termin 'farmaceutski prihvatljiva sol' obuhvaća veterinarski prihvatljivu sol.

Ovaj izum dalje pruža postupak za liječenje i/ili profilaksu diabetes mellitusa, stanja povezanih sa diabetes mellitusom i određenih njihovih komplikacija, kod čovjeka ili sisavca koji nije čovjek, koji sadrži davanje djelotvorne, netoksične količine hidrata čovjeku ili sisavcu koji nije čovjek, kojem je to potrebno.

Prikladno, aktivni sastojak se može primijeniti kao farmaceutski pripravak kako je ranije definirano, i to čini pojedinačni aspekt ovog izuma.

U liječenju i/ili profilaksi diabetes mellitusa, stanja povezanih sa diabetes mellitusom i određenih njihovih komplikacija, hidrat se može uzeti u dozama, kao npr. onima opisanim iznad.

Slični režimi doza su prikladni za liječenje i/ili profilaksu sisavaca koji nisu ljudi.

U daljnjem aspektu ovaj izum pruža upotrebu hidrata za proizvodnju lijeka za liječenje i/ili profilaksu diabetes mellitusa, stanja povezanih sa diabetes mellitusom i određenih njihovih komplikacija.

Štetni toksikološki učinci nisu primijećeni u gore spomenutim tretmanima za spojeve iz izuma.

Sljedeći primjeri ilustriraju izum, ali ga ne ograničavaju ni na koji način.

Primjer 1

Dobivanje hidrata 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi]benzil]tiazolidin-2,4-dion, soli maleinske kiseline.

5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi]benzil]tiazolidin-2,4-dion slobodna baza (4,0 g) i maleinska kiselina (1,40 g, 1,05 molarnih ekvivalenata) se zagrijavaju u denaturiranom etanolu (40 mL) koji sadrži dodatnu vodu (0,51 g, tj. ukupan sadržaj vode približno 2,1% (v/v)) pri 60 °C i održava se na toj temperaturi 30 minuta, u kojem vremenu se dobije otopina. Otopina se filtrira, ponovno zagrije do 50 °C, i zatim ohladi uz brzinu miješanja od 1 stupanj/min, što rezultira kristalizacijom na 35 °C. Dobivena suspenzija se ohladi na 25 °C i miješa dva sata. Produkt se filtrira, ispere sa 99%-tnim denaturiranim etanolom (8 mL) i suši pri 50 °C u vakuumu 24 sata, da se dobije naslovni spoj (4,38 g, 82%). Sadržaj vode u produktu je bio 0,54% mas/mas.

KARAKTERISTIČNI PODACI: Sljedeći karakteristični podaci su dobiveni za hidrat:

A Infracrveni spektar

Infracrveni apsorpcijski spektar disperzije hidrata u mineralnom ulju je dobiven pomoću Nicolet 710 FT-IR spektrometra na rezoluciji 2 cm-1. Podaci su zabilježeni u intervalima od 1 cm-1. Dobiveni spektar je prikazan na crtežu I. Položaji maksimuma su kako slijedi: 3129, 2776, 1756, 1747, 1706, 1641, 1617, 1586, 1542, 1512, 1413, 1351, 1331, 1290, 1264, 1210, 1182, 1163, 1108, 1078, 1064, 1031, 1005, 975, 955, 926, 865, 764, 738, 719, 662, 619, 579, 557, 532, 525, i 508 cm-1.

B Difrakcija X-zraka na prahu (XRPD)

XRPD slika hidrata je prikazana niže na slici II i zbroj XRPD kutova i izračunata karakteristika razmaka rešetke za hidrat je dan u tablici I. Za razvijanje spektra je upotrijebljen PW1710 difraktometar X-zraka na prahu (Cu izvor X-zraka), upotrebom sljedećih uvjeta rada:

Cjevasta anoda: Cu

Napon generatora: 40 kV

Struja generatora: 30 mA

Početni kut: 3,5°2Θ

Završni kut: 35,0°2Θ

Veličina koraka: 0,020

Vrijeme po koraku: 4,550 s

Tablica I.

Kutovi difrakcije X-zraka na prahu i izračunata karakteristika razmaka rešetke za hidrat

[image]

Claims (15)

1. Hidrat od 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi]benzil]tiazolidin-2,4-dion, soli maleinske kiseline, naznačen time da: (i) sadrži vodu u opsegu od 0,2 do 1,1% tež./tež.; i (ii) da posjeduje infracrveni spektar koji sadrži izrazite maksimume na 764 i 579 cm-1; i/ili (iii) da difrakcija X-zraka na prahu (XRPD) daje uzorak uglavnom kakav je prikazan na crtežu (II).

2. Hidrat prema zahtjevu 1, naznačen time, da sadrži vodu u opsegu od 0,5 do 0,6% tež./tež.

3. Hidrat prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, da posjeduje infracrveni spektar uglavnom kako je prikazano na crtežu I.

4. Hidrat prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 3, naznačen time, da difrakcija X-zraka na prahu (XRPD) daje uglavnom uzorak kakav je prikazan na crtežu II.

5. Hidrat prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 4, naznačen time, da je u izoliranom obliku.

6. Hidrat prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 5, naznačen time, da je u čistom obliku.

7. Hidrat prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 6, naznačen time, da je u kristalnom obliku.

8. Spoj, naznačen time, da je u rehidratacijskom obliku od hidrata danog zahtjevima 1 do 7.

9. Postupak za dobivanje hidrata prema zahtjevu 1, naznačen time, da 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi]benzil]tiazolidin-2,4-dion, kao sol maleinske kiseline je kristaliziran iz etanola pomiješanog sa vodom.

10. Postupak prema zahtjevu 1, naznačen time, da etanol sadrži 2% do 2,5% volumnih postotaka vode.

11. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži djelotvornu, neotrovnu količinu hidrata prema zahtjevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač istog spoja.

12. Hidrat prema zahtjevu 1, naznačen time, da se koristi kao aktivna terapijska supstancija.

13. Hidrat prema zahtjevu 1, naznačen time, da se koristi za tretman i/ili profilaksu diabetes mellitusa, stanja povezanim sa diabetes mellitus i komplikacijama povezanim sa istom bolesti.

14. Upotreba hidrata, naznačena time, da se isti koristi pri izradi medikamenata za tretman i/ili profilaksu diabetes mellitusa, stanja povezanih sa diabetes mellitus i komplikacijama povezanim sa istom bolesti.

15. Postupak za tretiranje i/ili profilaksu diabetes mellitus, stanja povezanih sa diabetes mellitus i komplikacijama povezanih sa istom bolesti, u ljuskom i ne-ljudskom sisavcu naznačen time, da sadrži davanje djelotvorne, neotrovne količine hidrata ljudskom ili ne ljudskom, sisavcu koji taj hidrat treba.