[go: up one dir, main page]

HRP20000217A2 - Isoquinolines as urokinase inhibitors - Google Patents

Isoquinolines as urokinase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
HRP20000217A2
HRP20000217A2 HR20000217A HRP20000217A HRP20000217A2 HR P20000217 A2 HRP20000217 A2 HR P20000217A2 HR 20000217 A HR20000217 A HR 20000217A HR P20000217 A HRP20000217 A HR P20000217A HR P20000217 A2 HRP20000217 A2 HR P20000217A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkylene
optionally substituted
compound
halogens
group
Prior art date
Application number
HR20000217A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher Gordon Barber
Paul Vincent Fish
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HRP20000217A2 publication Critical patent/HRP20000217A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

IZOKINOLINI KAO UROKINAZNI INHIBITORI
Opis izuma
Ovaj izum se odnosi na izvjesne izokinoline koji su primjenljivi kao urokinazni inhibitori i naročito na izokinolinil guanidine koji su primjenljivi kao urokinazni inhibitori.
Urokinaza (urinarni tip plazmogenskog aktivatora ili uPA, International Union of Biochemistry classification br. EC.3.4.21.31) je serinska proteaza koja se dobiva pomoću širokog mnoštva staničnih tipova (stanice glatkih mišića, fibro područja, endotelijalne stanice, makrofage i tumorske stanice). Podrazumijeva se da imaju ključnu ulogu u staničnoj invaziji i tkivnom remodeliranju. Glavni supstrat za uPA je plazmogen koji se transformira pomoću vezivanja uPA sa stanicama na površini radi dobivanja serinskog proteaznog plazmina. Lokalno proizvedene visoke koncentracije plazmina izazivaju staničnu invaziju pomoću raskidanja ekstra-stanične matrice. Značajni procesi koji obuhvaćaju staničnu invaziju i tkivno remodeliranje uključuju oporavak povreda, koštano remodeliranje, angiogeneze, tumornu invazivnost i širenje metastaza.
Prikladni efekti urokinaznih inhibitora dati su uz korištenje anti-urokinaznih monoklonalnih antitijela i nekih drugih poznatih urokinaznih inhibitora. Na primjer, antiurokinazna monoklonalna antitijela opisana su u blok tumornoj staničnoj invazivnosti in vitro (W. Hollas i suradnici: "Cancer Res.", 51:3690; A. Meissauer i suradnici: "Exp. Cell Res.", 192:453, (1991.)); u tumornim metastazama i invaziji in vivo (L. Ossowski: "J. Cell Biol.", 107:2437, (1988.)); L. Ossowski i suradnici: "Cancer Res.", 51:274, (1991.)); i u angiogenezi in vivo (J. A. Jerdan i suradnici: "J. Cell Biol.", 115[3 Pt 2]:402a, (1991.)). Također je opisano da AmilorideTM, poznati urokinazni inhibitor vrlo skromne snage, inhibira tumorne metastaze in vivo (J.A. Kellen i suradnici: "Anticancer Res.", 8:1373, (1988.)); i angiogeneze/formiranje kapilarne mreže in vitro (M.A. Alliegro i suradnici: "J. Cell Biol.", 115[3 Pt 2]:402 a)).
Stanja koja su od posebnog interesa za tretiranje pomoću urokinaznih inhibitora (uključuju kronične kožne ulcere, dijabetske ulcere i bolove uslijed pritiskanja) koji su glavni uzrok smrtnosti kod starije populacije i izazivaju značajno ekonomsko opterećenje na sustave brige o zdravlju. Kronične kožne ulcere karakterizira nekontrolirana proteolitička degradacija koja dovodi do širenja ulcera, gubitka funkcionalne matrice molekula (na primjer fibrocetin) i usporavanje epitelizacije i zarastanja čira. Brojne grupe istraživača su ispitivale enzime koji su odgovorni za pretjeranu degradaciju u okolini rane, nakon čega je rasvijetljena uloga plasminogenskih aktivatora (M.C. Stacey i suradnici: "Br. J. Surgery", 80, 596; M. Palolahti i suradnici: "Exp. Dermatol.", 2, 29, (1993.); A.A. Rogers i suradnici: "Wound Repair and Regen", 3, 273, (1995.)). Normalna koža pokazuje niske nivoe plazminogenskih aktivatora koji su lokalizirani u krvnim žilama i identificirani kao plasminogenski aktivatori tkivnog tipa (tPA). U naznačenoj suprotnosti, kronični ulceri pokazuju visoke nivoe urokinaznog tipa plazmonigenskog aktivatora (uPA) koji je lokaliziran difuzno kroz ulcernu periferiju i ozljedu, i lako je detektabilan u fluidima ozljede.
uPA može utjecati na zarastanje rana na više načina. Plazmin, koji je dobiven pomoću aktivacije plazminogena, može proizvesti prekid ekstra-stanične matrice pomoću indirektnog puta (preko aktivacije metaloproteaznih matrica) i pomoću direktnog puta. Pokazano je da plazmin degradira više komponenti ekstra-stanične matrice, uključujući želatinu, fibronektin, proteine proteoglicinske jezgre, kao i njihov glavni supstrat fibrin. Iako aktivacija matričnih metaloproteaza (MMPs) može biti izvedena pomoću brojnih inflamatornih staničnih proteaza (na primjer elastaza i katepsin G), uPA/plazmin kaskada je bila obuhvaćena u aktivaciji za MMPs in situ, čime se osigurava širok kapacitet za degradaciju svih komponenti ekstra-stanične matrice. Nadalje, dodatno svojim efektima na proizvodnju plazmina, uPA je pokazao da katalizira direktno raskidanje fibronektina tako da se dobivaju anti-proliferativni peptidi. Tako, prekomjerna ekspresija uPA u okolini rane ima potencijal da potpomaže nekontroliranu degradaciju matrice i inhibira oporavak tkiva. Zato, inhibitori enzima imaju potencijal da potpomažu zarastanju kroničnih ozljeda.
Više sličnih enzma takvih kao tPA, koji također djeluju preko proizvodnje plazmina, imaju ključnu ulogu u fibrinolitičkoj kaskadi. Zbog ovoga je značajno da inhibitor ima odgovarajuću sposobnost i selektivnost za uPA u odnosu kako na tPA tako i na plazmin, radi izbjegavanja mogućnosti odvijanja anti-fibrinolitičkih sporednih efekata.
Primjena takvih moćnih i selektivnih urokinaznih inhibitora istaknuta je putem širokog područja invazivnih bioloških procesa koji su izazvani pomoću urokinaze. Ovi procesi uključuju, ali nisu ograničeni na ove: zarastanje rana, angiogeneziski zavisna stanja, takva kao što su koštana rekonstrukcija, implantacija embrija u matericu, infiltracija imunih stanica u inflamatorna mjesta, ovulaciju, spermatogenezise, tkivno modeliranje tijekom oporavka povrede i organsku diferencijaciju, fibrozis, lokalnu invaziju tumora u susjedna područja, metastazno širenje tumornih stanica iz primarnih u sekundarna mjesta i tkivnu destrukciju kod artritisa.
Opisano je da razni aromatični amidini inhibiraju uPA (J.D. Geratz, M.C.F. Cheng: "Thromb. Diathes. Haemorrh.", Stuttg., 33 230, (1975.); J. Stürzebecher, F. Markwardt: "Pharmazie", 33, 599, (1978.); J.D. Geratz i suradnici: "Thromb. Res.", 24, 73, (1981.)). Spojevi opisani u ovim publikacijama su obično relativno slabi i/ili su neselektivni za uPA u odnosu na druge slične serinske proteaze. EP 0 568 289 A2 opisuje serije benzo[b]tiofen-2-karboksamidina sa značajno većom sposobnošću i selektivnošću s obzirom na tPA i plazmin (vidi također M.J. Towle i suradnici: "Cancer Res.", 53, 2553, (1993.); A.J. Bridges i suradnici: "Bioorg. Med. Chem.", 1, 403, (1993.)).
Postoji nekoliko članaka koji opisuju guanidinske derivate kao uPA inhibitore. AmilorideTM (na slici niže) je slab ali selektivan inhibitor za uPA (J.D. Vassalli, D. Belin: "FEBS Letters", 214, 187, (1987.)), a za razne supstituirane fenilguadine je opisano da imaju sličan nivo sposobnosti (H. Yang i suradnici: "J. Med. Chem.", 33, 2956, (1990.)).
[image]
Spojevi koji su opisani ovdje su moćni reverzibilno-konkurentski inhibitori urokinazne enzimatske aktivnosti, sa selektivnošću za urokinazu u odnosu na druge značajne proteaze, uključujući fibrinolitičke enzime, tj. plazminogenski aktivator (tPA) plazmin tkivnog tip.
Selektivnost ovdje štićenih spojeva za inhibiciju urokinaze iznad inhibicije drugih proteaza, takvih kao što su tPA i plazmin, i činjenica da ovi inhibiraju reverzibilno, sprječava da ovi spojevi imaju trombogenske osobine.
Tako, prema opisanom izumu, osiguran je izokinolinil guanidinski derivat formule (I):
[image]
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, gdje
jedan od R1 i R2 je H, a drugi je N=C(NH2)2 ili NHC(=NH)NH2;
R3 je H, halogen, C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena, ili C1-6 alkoksi koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena;
R4, R5, R6 i R7 su svaki nezavisno H, OH, halogen, C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogena i OH, C1-6 alkoksi koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena, CN, CO(C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena), (Cm-alkilen)CO2R8, (Cn-alkilen)CN, O(Cn-alkilen)CN, O(Cn-alkilen)CO2R8, (Cm-alkilen)CONR9R10, (Cm-alkilen)NR9COR10, O(Cn-alkilen)CONR9R10, (Cm-alkilen)NR9SO2R11, (Cm-alkilen)S(O)pR11, (Cm-alkilen)SO2NR9R10, CH=CHCOR8, CH=CHCONR9R10, CH=CHSO2R8, CH=CHSO2NR9R10, CH=CHSO2 aril; ili
grupa formule X-aril ili X-het;
ili gdje dva od R4, R5, R6 i R7 su spojeni na susjedne atome ugljika, tada se mogu uzeti zajedno radi formiranja
-O(Cn-alkilen)O-grupe;
R8 je H, C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena, ili je aril(C1-6 alkilen);
R9 i R10 su svaki nezavisno H, C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena, aril (C1-6 alkilen), aril, heteroaril ili heteroaril(C1-6 alkilen), ili R9 i R10 mogu biti vezani zajedno pomoću alkilen grupe radi formiranja, sa atomima na koje su vezani, 4- do 7- članog prstena koji po izboru ima dodatno ugrađen heteroatom koji je bira iz grupe koju čine O ili S atom, ili NR12 grupa;
R11 je aril, heteroaril ili je C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena;
R12 je H, C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena, ili je CO(C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena);
X je direktna veza, Cn-alkilen, O, (Cn-alkilen)O, O(Cn-alkilen), CH(OH), C(C1-6 alkil)OH, CO, S(O)p(Cm-alkilen), (Cm-alkilen)S(O)p, CH=CH, ili C≡C;
"aril" je fenil ili naftil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogena i OH, C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogena i OH, C1-6 alkoksi koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena, CN, O(Cn-alkilen)CN, (Cn-alkilen)CN, CO(C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena), (Cm-alkilen)CO2R13, O(Cn-alkilen)CO2R13, (Cm-alkilen)CONR14R15, (Cm-alkilen)NR14COR15, O(Cn-alkilen)CONR14R15, (Cm-alkilen)S(O)pR13, (Cm-alkilen)SO2NR14R15, (Cm-alkilen)NR14SO2R16, CH=CHSO2R13, CH=CHSO2NR14R15, CH=CHSO2 aril1, CH=CHCOR13 i CH=CHCONR14R15;
"heteroaril" je po izboru benzo-stopljena 5- ili 6- člana heterociklična grupa koja je vezana pomoću raspoloživog atoma u heterociklični ili benzo prsten (ako je ovaj prisutan), gdje se heterociklična grupa bira iz grupe koju čine dioksolil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, izoksazolil, izotiazolil, imidazolil, pirazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil i piranil;
spomenuta "heteroaril" grupa je po izboru supstituirana sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogena, C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogena ili OH, C1-6 alkoksi koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena, CN, O(Cn-alkilen)CN, (Cn-alkilen)CN, CO(C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena), (Cm-alkilen)CO2R13, O(Cn-alkilen)CO2R13, (Cm-alkilen)CONR14R15, (Cm-alkilen)NR14COR15, O(Cn-alkilen)CONR14R15, (Cm-alkilen)NR14SO2R16, (Cm-alkilen)S(O)pR13, (Cm-alkilen)SO2NR14R15, CH=CHCOR13, CH=CHCONR14R15, CH=CHSO2R13, CH=CHSO2NR14R15, ili CH=CHSO2 aril1;
"het" je po izboru benzo-stopljena 5- ili 6- člana hterociklična grupa koja je vezana na "X" grupu pomoću nekog dostupnog atoma u heterocikičnom ili benzo prstenu (ako je ovaj prisutan), gdje se heterocikilčna grupa bira iz grupe koju čine dioksolil, dioksolanil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, oksazinil, tiazinil, tiazolil, izoksazolil, izotiazolil, imidazolil, pirazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil i piranil, ili sasvim nezasićen, djelomično ili potpuno zasićen njegov analog;
takva "het" grupa je po izboru supstituirana sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogena, C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogena ili OH, C1-6 alkoksi koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena, CN, O(Cn-alkilen)CN, (Cn-alkilen)CN, CO(C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena), (Cm-alkilen)CO2R13, O(Cn-alkilen)CO2R13, (Cm-alkilen)CONR14R15, (Cm-alkilen)NR14COR15, O(Cn-alkilen)CONR14R15, (Cm-alkilen)NR14SO2R16, (Cm-alkilen)S(O)pR13, (Cm-alkilen)SO2NR14R15, CH=CHCOR13, CH=CHCONR14R15, CH=CHSO2R13, CH=CHSO2NR14R15, i CH=CHSO2 aril1,
"aril" je fenil ili naftil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogena, C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogena ili OH, C1-6 alkoksi koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena, CN, O(Cn-alkilen)CN, (Cn-alkilen)CN, CO(C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena), (Cm-alkilen)CO2R13, O(Cn-alkilen)CO2R13, (Cm-alkilen)CONR14R15, (Cm-alkilen)NR14COR15, O(Cn-alkilen)CONR14R15, (Cm-alkilen)S(O)pR13, (Cm-alkilen)SO2NR14R15, (Cm-alkilen)NR14SO2R16, CH=CHSO2R13, CH=CHSO2NR14R15, CH=CHCOR13, i CH=CHCONR14R15;
R13 je H, C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena, ili aril2 (C1-6 alkilen);
R14 i R15 su svaki nezavisno H, C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena, aril2 (C1-6 alkilen), aril2, heteroaril1 ili heteroaril1 (C1-6 alkilen), ili R14 i R15 mogu biti vezani zajedno pomoću alkilen grupe radi formiranja, sa atomima na koje su vezani, 4- do 7- članog prstena koji po izboru ima dodatno ugrađen heteroatom koji je bira iz grupe koju čine O ili S atom ili NR12 grupa;
R16 je aril2, heteroaril1, ili C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena;
"aril2" je fenil ili naftil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogena, C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogena ili OH, C1-6 alkoksi koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena, CN, O(Cn-alkilen)CN, (Cn-alkilen)CN, ili CO(C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena);
"heteroaril1" je po izboru benzo-stopljena 5- ili 6- člana heterociklična grupa koja je vezana pomoću raspoloživog atoma u heterociklični ili benzo prsten (ako je ovaj prisutan), gdje se heterociklična grupa bira iz grupe koju čine dioksolil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, izoksazolil, izotiazolil, imidazolil, pirazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil i piranil;
spomenuta "heteroaril1" grupa je po izboru supstituirana sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogena, C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogena ili OH, C1-6 alkoksi koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena, CN, O(Cn-alkilen)CN, (Cn-alkilen)CN, ili CO(C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena);
gdje "C-alkilen" vezujuće grupe u gornjim definicijama su linearne ili razgranate, i po izboru su supstituirane sa jednom ili više (Cl-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena) grupa;
m je cijeli broj od 0 do 3;
n je cijeli broj od 1 do 3; i
p je cijeli broj od 0 do 2.
Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate stručnjaku u ovom području, i na primjer, uključuju one koje su spomenuli Berge i suradnici u "J. Pharm. Sci.", 66, 1-19, (1977.). Prikladne adicijske soli kiselina formiraju se od kiselina čije su soli netoksične i uključuju hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, acetat, trifluoroacetat, glukonat, laktat, salicilat, citrat, tartarat, askorbat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, format, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat i p-toluensulfonat soli. Kada jedan ili više supstituenata na spoju formule (I) sadrži kiselinsku grupu, prikladne farmaceutski prihvatljive bazne adicijske soli mogu biti formirane od baza koje formiraju netoksične soli i uključuju aluminij, litij, magnezij, kalij, natrij, cink soli, i farmaceutski aktivne amine takve kao što su dietanolamin soli.
Alkil grupe, uključujući alkil dijelove alkoksi grupa, mogu biti normalnog lanca, razgranatog lanca ili mogu biti ciklične koje obuhvaćaju navedeni broj atoma ugljika.
"Halo" se odnosi na fluoro, kloro, bromo i jodo.
Izvjesni spojevi formule (I) mogu postojati kao geometrijski izomeri. Neki od ovih spojeva formule (I) mogu postojati kao tautomeri. Spojevi formule (I) mogu sadržavati jedan ili više asimetričnih centara, i tako postojati u dva ili više stereoizomerna oblika. Opisani izum uključuje sve individualne tautomere, stereoizomere i geometrijske izomere spojeva formule (I) i njihove smjese.
Poželjno, R1 je N=C(NH2)2 ili NHC(=NH)NH2, i R2 je H.
Poželjno barem dva od R4, R5, R6 i R7 su H.
Poželjno, R3 je H, halogen ili C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena.
Još poželjnije, R3 je H, Cl, Br ili metil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena.
Najpoželjnije, R3 je H, Cl, Br ili metil.
Poželjno, R4 je H, OH, halogen, C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogena ili OH, C1-6 alkoksi koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena, CN, (Cm-alkilen)CONR9R10, O(Cn-alkilen)CONR9R10, (Cm-alkilen)SO2NR9R10, ili grupa formule X-aril ili X-het.
Još poželjnije, R4 je H, Br, OH, CN, C1-6 alkoksi, C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više OH, SO2NR9R10, CONR9R10, OCH2CONR9R10, OCH2 aril, het ili aril.
Još poželjnije, R4 je H, Br, OH, CN, C1-6 alkoksi, C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više OH, SO2NR9R10, CONH(aril(C1-6 alkil)), CONH2, OCH2CONR9R10, OCH2 aril, fenil ili naftil.
Najpoželjnije, R4 je H, Br, CN, OCH3, SO2NH2, CH2OH, CONH2, OCH2CONH2, CONHBn, OBn, OH ili Ph.
Poželjno, R5 je H, halogen ili C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogena i OH.
Još poželjnije, R5 je H, Br ili metil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena.
Najpoželjnije, R5 je H, Br ili metil.
Poželjno, R6 je H, halogen, C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogena ili OH, C1-6 alkoksi koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena, CN, O(Cn-alkilen)CN, (Cn-alkilen)CN, (Cm-alkilen)CONR9R10, (Cm-alkilen)CO2R8, (Cm-alkilen)SO2NR9R10, (Cm-alkilen)S(O)pR11 ili je grupa formule X-aril ili X-het.
Još poželjnije, R6 je H, Cl, Br, C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više OH, C1-6 alkoksi CN, (Cm-alkilen)CONR9R10, (Cm-alkilen)CO2R8, (Cm-alkilen)S(O)pR11, (Cm-alkilen)SO2NR9R10 ili je grupa formule X-aril ili X-het, gdje X je direktna veza, CH=CH, CH(OH), CO, OCH2, CH2O ili CH2.
Još poželjnije, R6 je H, Br, metil koji je po izboru supstituiran sa OH, etil koji je po izboru supstituiran sa OH, ciklopentil koji je po izboru supstituiran sa OH, cikloheksil koji je po izboru supstituiran sa OH, C1-6 alkoksi, CN, O(Cn-alkilen)CN, (Cn-alkilen)CN, SO2R11, SR11, CONR9R10, CO2R8, SO2NR9R10, ili je grupa formule X-(koja je po izboru supstituiran fenil) ili X-het1,
gdje X je direktna veza, CH=CH, CH(OH), CO, OCH2, CH2O ili CH2,
i gdje fenil dio koji je vezan preko X je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena, C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halogena i OH, C1-6 alkoksi koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena ili CO2R13,
gdje "het1" je po izboru benzo-stopljen dioksolil, furil, tienil, imidazolil, ili djelomično ili potpuno zasićen njegov analog,
i takva "het1" grupa koja je vezana preko X je po izboru supstituirana sa jednim ili više C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više supstitueneta koji se nezavisno biraju između halogena i OH.
Dalje još poželjnije R6 je H, Br, CO2H, (E)CH=CHPh, Ph, OCH3, 1,3benzo[d]dioksol-5-il, CN, CH2OH, CONHBn, 4-metoksifenil, 1-hidroksicikloheksil, 1-hidroksiciklopentil, COPh, CH(OH)CH3, CH(OH)Ph, CCH3(OH)Ph, OCH2Ph, SO2Ph, SPh, CH2OPh, SO2NH2, SO2NHPh, SO2NH(ciklopentil), SO2(pirolidino), SO2(morfolino), SO2(N-metilpiperazino), (2-metilmidazol-1-il)metil, (2-metilbenzimidazol-1-il)metil, benzofuran-2-il, tien-3-il, tien-2-il, 4-metilfenil, 2-metoksilfenil, 3-metoksifenil, 3,5-dimetoksifenil, 2,6-dimetoksifenil, 3-karboksifenil, 3-cijanofenil ili 3-klorofenil.
Najpoželjnije R6 je CH(OH)Ph, 2-metoksifenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, 2,6-dimetoksifenil, SO2NH2, SO2NHPh, SO2NH(ciklopentil), SO2(pirolidino), SO2(morfolino), SO2Ph, SPh, SO2(N-metilpiperazino) ili 3-karboksifenil.
Poželjno, R7 je H.
Poželjna grupa spojeva je ona gdje R1 je N=C(NH2)2 ili NH(C=NH)NH2, gdje svaki od R2, R4, R5 i R7 su H, R3 je Br ili Cl, R6 je 2-metoksifenil, 4-metoksifenil, CH(OH)Ph, SO2Ph, SPh, 3-karboksifenil ili 3-metoksifenil.
Druga poželjna grupa spojeva su oni u kojima dva od R4, R5, R6 i R7 koji su spojeni na susjedne atome ugljika uzeti zajedno formiraju OCH2O grupu, i
još dalja poželjna grupa su spojevi iz poglavlja Primjeri i njihove soli.
Najpoželjniji spojevi se biraju između slijedećih spojeva:
(4-kloro-7-(2-metoksifenil)izokinolin-1-il)guanidin;
(4-kloro-7-(3-metoksifenil)izokinolin-1-il)guanidin;
(4-kloro-7-(4-metoksifenil)izokinolin-1-il)guanidin;
(4-kloro-7-(2,6-dimetoksifenil)izokinolin-1-il)guanidin;
(4-bromo-7-(3-metoksifenil)izokinolin-1-il)guanidin;
(4-bromo-7-(4-metoksifenil)izokinolin-1-il)guanidin;
(4-kloro-7-(α-hidroksibenzil)izokinolin-1-il)guanidin;
(4-kloro-7-(3-karboksifenil)izokinolin-1-il)guanidin;
1-guanidino-7-sulfamoilizokinolin;
1-guanidino-7-fenilsulfamoilizokinolin;
4-kloro-1-guanidino-7-sulfamoilizokinolin;
4-kloro-7-ciklopentilsulfamoil-1-guanidinizoikinolin;
4-kloro-1-guanidino-7-(1-pirolidinosulfonil)izokinolin hidroklorid;
4-kloro-1-guanidino-7-morfolinosulfonilizokinolin hidroklorid;
4-kloro-1-guanidino-7-[(N-metilpirazino)sulfonil]izokinolin;
4-kloro-1-guanidino-7-(fenilsulfanil)izokinolin;
4-kloro-1-guanidino-7-(fenilsulfonil)izokinolin;
i njihove soli.
Drugi aspekt izuma je farmaceutski preparat koji obuhvaća spoj ili njegovu sol prema gornjim definicijama i farmaceutski prihvatljivo pomoćno sredstvo, nosač ili razblaživač.
Još dalji aspekt izuma je spoj ili sol spoja prema naprijed datim definicijama, koji se primjenjuje kao medikament.
Dalji aspekt izuma je korištenje spoja ili soli spoja prema gornjim definicijama za proizvodnju medikamenta za tretiranje stanja ili procesa koji je izazvan sa uPA, takvih kao što su kronični kožni ulcer, angiongenezis (neo-vaskularizacija), koštana rekonstrukcija, implantacija embrija u matericu, infiltriranje imunih stanica u inflamatorna mjesta, ovulacija, spermatogenezis, tkivno remodeliranje tijekom zarastanja rana i organske diferencijacije, fibrozis, lokalna invazija tumora u susjedna područja, metastatičko širenje tumornih stanica u sekundarna mjesta i tkivna destrukcija kod artritisa.
Još dalji aspekt izuma je postupak za tretiranje stanja ili procesa koje je izazvano sa uPA, takvih kao što su kronični kožni ulcer, angiongenezis (neo-vaskularizacija), koštana rekonstrukcija, implantacija embrija u matericu, infiltriranje imunih stanica u inflamatorna mjesta, ovulacija, spermatogenezis, tkivno remodeliranje tijekom zarastanja rana i organske diferencijacije, fibrozis, lokalna invazija tumora u susjedna područja, metastatičko širenje tumornih stanica u sekundarna mjesta i tkivna destrukcija kod artritisa koji obuhvaća primjenu terapeutske količine spoja ili soli spoja, ili preparata prema gornjim definicijama.
Jasno je da referenca na tretman uključuje profilaksu isto kao i ublaživanje uspostavljenih simptoma stanja koje je izazvano sa uPA.
Izum dalje daje postupke za proizvodnju spojeva iz izuma, koji su opisani ovdje niže u primjerima. Stručnjak u ovom području tehnike će razumjeti da spojevi iz izuma mogu biti dobiveni i pomoću postupaka različitih od onih koji su ovdje opisani, pomoću adaptiranja postupaka koji su dati ovdje u odlomcima koji slijede i/ili njihovim adaptacijama, i pomoću drugih postupaka koji su poznati u ovom području tehnike.
U postupcima koji slijede niže, supstituenti su kao što je definirano ovdje naprijed sa referencom na spojeva formule (I) kako je dato naprijed.
Postupak 1
Spojevi formule (I) mogu biti dobiveni iz odgovarajućih 1- ili 3- aminoizokinolinskih derivata formule (II) kako je odgovarajuće:
[image]
pomoću reakcije sa cijanoamidom (NH2CN) ili reagensa koji djeluje kao "NHC+=NH" sinton takav kao što su karboksamidni derivati, na primjer 1H-pirazol-1-karboksimidin (M.S. Bernatowicz, Y. Wu, G.R. Matsuda: "J. Org. Chem.", (1992.), 57, 2497), 3,5-dimetilpirazolni njegov analog (M.A. Brimble i suradnici: "J. Chem. Soc. Perkin Trans. I", (1990.), 311), jednostavne O-alkiltiouronij soli ili S-alkilizotiouronij soli takve kao što je O-metilizotiourea (F. El-Fehail i suradnici: "J. Med. Chem.", (1986.), 29, 984), S-metilizotioronij sulfat (S. Batros i suradnici: "J. Med. Chem.", (1986.), 29, 874; P.S. Chauhan i suradnici: "Ind. J. Chem.", (1993.), 32B, 858), ili S-etillizotiouronij bromid (M.L. Pedersen i suradnici: "J. Org. Chem.", (1993.), 58, 6966). Alternativno mogu biti korištene aminoiminometansulfinska kiselina ili aminoimunometansulfonska kiselina (A.E. Miller i suradnici: "Synthesis", (1986.), 777; K. Kim i suradnici: "Tet. Lett.", (1988.), 29, 3183).
Drugi postupci za ovu transformaciju poznati su stručnjaku u ovom području tehnike (vidi na primjer, T.L. Gilchrist: "Comprehensive Organic Functional Group Transformations", (1995.), svezak 6., str. 639, izdavač Pergamon Press; Patai: "Chemistry of Functional Groups", svezak 2., "The Chemistry of Amidines and Imidates", (1991.), 488).
Aminoizokinolini (II) mogu biti dobiveni pomoću standardnih objavljenih postupaka (vidi na primjer, F.G. Kathawala, G.M. Coppolq, H.F. Schuster: "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", svezak 38. dio 2, izdavač John Wiley & Sons Inc.) uključujući, na primjer, pomoću rearanžiranja odgovarajućeg karboksi derivata (Hoffmann, Curtius, Lossen, Schmidt-ov tip rearanžiranja) i daljnje uklanjanje zaštite.
Aminoizokinolini (II) mogu alternativno biti dobiveni pomoću dobivanja direktne izmjene odlazeće grupe, takve kao što je Cl ili Br sa dušičnim nukleofilom takvim kao što je azid (što je praćeno sa redukcijom), ili pomoću amonijaka, ili preko Pd-katalizacije sa prikladnim aminom (takvim kao što je benzilamin) što je praćeno sa oslobađanjem zaštite uz korištenje standardnih uvjeta koji su dobro poznati u ovom području tehnike.
1-(kloro ili bromo) izokinolini mogu biti dobiveni pomoću tretiranja odgovarajućih N-oksida formule (III) sa POCl3 ili POBr3, po istom redoslijedu, u inertnom otapalu takvom kao što je metilen klorid na refluksu:
[image] .
Haloizokinolini su komercijalno dostupni ili mogu biti alternativno dobiveni pomoću raznih postupaka, na primjer pomoću onih koji su opisani u Goldschmidt: "Chem. Ber.", (1895.), 28, 1532; Brown i Plasz: "J. Het. Chem.", (1971.), 6, 303; US patentu br. 3,930,837; Hall i suradnici: "Can. J. Chem.", (1966.), 44, 2473; White: "J. Org. Chem.", (1967.), 32, 2689; i Ban: "Chem. Pharm. Bull.", (1964.), 12, 1296.
1,4-(dikloro ili dibromo) izokinolini mogu biti dobiveni pomoću postupaka koji je opisao M. Robinson i suradnici: "J. Org. Chem.", (1958.), 23, 1071, pomoću reakcije odgovarajućeg izokarbostiril spoja sa PCl5 ili sa PBr5.
Postupak 2
Spojevi formule (I) mogu biti dobiveni iz odgovarajućih aminoizokinolin derivata formule (II) kao što je definirano naprijed u postupku 1, pomoću reakcije sa reagensom koji djeluje kao zaštićeni amidin(2+) sinton (IV):
[image]
takav kao što je spoj PNHC(=X)NHP1, PN=CXNHP1, ili PNHCX=NP1, gdje X je odlazeća grupa takva kao što je Cl, Br, I, mezilat, tozilat, alkiloksi, itd., i gdje P i P1 mogu biti isti ili različiti, i oba su N-zaštitne grupe takve kao one koje su dobro poznate u ovom području tehnike, takve kao što su t-butoksikarbonil, benziloksikarbonil, arilsulfonil takav kao što su toluensulfonil, nitro, itd.
Primjeri reagenasa koji djeluju kao sintoni (IV) uključuju N,N'-zaštićen-S-alkiltiouronij derivate takve kao što su N,N'-bis(t-butoksikarbonil)-S-Me-izotiourea, N,N'-bis(benziloksikarbonil)-S-metilizotiourea, ili njihovi derivati sulfonske kiseline ("J. Org. Chem.", (1986.), 51, 1882), ili S-ariltiouronij derivati takvi kao što je N,N'-bis(t-butoksikarbonil)-S-(2,4-dinitrobenzen) (S.G. Lammin, B.L. Pedgrift, A.J. Ratcliffe: "Tet. Lett.", (1996.), 37, 6815), ili mono-zaštićeni analozi takvi kao što je metil ester [(4-metoksi-2,3,6-trimetilfenil)sulfonil]-karbamimidotionske kiseline ili odgovarajući 2,2,5,7,8-pentametilkroman-6-sulfonil analog (D.R. Kent, W.L. Cody, A.M. Doherty: "Tet. Lett.", (1996.), 37, 8711), ili S-metil-N-nitroizotiourea (L. Fishbein i suradnici: "J. Am. Chem. Soc.", (1954.), 76, 1877) ili razne supstituirane tioureje takve kao što su N,N'-bis(t-butoksikarbonil)tiourea (C. Levallet, J. Lerpiniere, S.Y. Ko: "Tet.", (1997.), 53, 5291) sa ili bez prisustva promotora takvog kao što je Mukaiyama-ov reagens (Y.F. Yong, J.A. Kowalski, M.A. Lipton: "J. Org. Chem." (1997.), 62, 1540), ili soli bakra, žive ili srebra, naročito sa merkuri (II) kloridom. Također mogu biti korištene prikladno N-zaštićene O-alkilizoureje, takve kao što je O-metil-N-nitroizourea (N. Heyboer i suradnici: "Rec. Chim. Trav. Pays-Bas.", (1962.), 81, 69). Alternativno, mogu biti korišteni i drugi guanilacijski agensi koji su poznati stručnjaku u ovom području tehnike, takvi kao što je 1-H-pirazol-1-[N,N'-bis(t-butoksikarbonil)]karboksamidin, odgovarajući bis-Cbz derivat (M.S. Bernatowicz, Y. Wu, G.R. Matsueda: "Tet. Lett.", 1993., 34, 3389) ili mono-Boc ili mono-Cbz derivati (B. Drake: "Synthesis", (1994.), 579; M.S. Bernatowicz: "Tet. Lett.", (1993.), 34, 3389). Slično, može biti korišten 3,5-dimetil-1-nitroguanilpirazol (T. Wakayima i suradnici: "Tet. Lett.", (1986.), 29, 2143).
Reakcija se može prikladno izvesti uz korištenje prikladnog otapala, takvog kao što je N,N-dimetilformamid (DMF), metanol.
Reakcija se također prikladno izvodi pomoću dodavanja merkuri (II) klorida u smjesu aminoizokinolina (II) i derivata tioureje tipa (N), u smjesi prikladna baza/otapalo takvoj kao što je smjesa trietilamin/diklorometan.
[image]
Produkt ove reakcije je zaštićen izokinolinilguanidin (V), koji može prikladno biti oslobođen zaštite radi dobivanja spoja (I) ili njegove soli. Na primjer, ako zaštitna grupa P i/ili P1 je t-butoksikarbonil, oslobađanje zaštite se prikladno izvodi uz korištenje kiseline takve kao što je trifluorooctena kiselina (TFA) ili klorovodonična kiselina, u prikladnom otapalu takvom kao što je diklorometan, radi dobivanja bistrifluoroacetatne soli spoja (I).
Ako P i/ili P1 je hidrolizabilna grupa takva kao što je benziloksikarbonil, oslobađanje zaštite može se izvesti pomoću hidrolize.
Drugi režimi zaštite/oslobađanja zaštite uključuju:
nitro (K. Suzuki i suradnici: "Chem. Pharm. Bull.", (1985.) 33, 1528; Nencioni i suradnici: "J. Med. Chem.", (1991.), 34, 3373; B.T. Golding i suradnici: "J.C.S. Chem. Comm.", (1994.), 2613);
p-toluensulfonil (J.F. Callaghan i suradnici: "Tetrahedron", (1993.), 49, 3479);
metzitisulfonil (Shiori i suradnici: "Chem. Pharm.Bull.", (1987.), 35, 2698; "ibid", (1987.), 35, 2561; "ibid", (1989.), 37, 3432; "ibid", (1987.) 35, 3880; "ibid", (1987.), 35, 1076);
2-adamantoiloksikarbonil (Iuchi i suradnici: "ibid", (1987.), 35, 4307); i
metilsulfoniletoksikarbonil (Filippov i suradnici: "Syn. Lett.", (1994.), 922).
Stručnjaku u ovom području tehnike biti će jasno da drugi režimi zaštite i zatim oslobađanja zaštite tijekom sinteze spojeva iz izuma mogu biti izvršeni pomoću uobičajenih tehnika, na primjer kao što je opisano u T.W. Green i P.G.M. Wuts: "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons Inc., (1991.); i P.J. Kocienski: "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag, (1994.).
Postupak 3
Spojevi formule (I) gdje R1 je guanidinil i R2 je H, ili R1 je H i R2 je guanidinil, mogu biti dobiveni iz spojeva formule (VI):
[image]
gdje Z je pripojen na 1- ili 3- položaj kako je odgovarajuće, i to je prikladna odlazeća grupa takva kao što je Cl, Br ili Oph, pomoću izmjene odlazeće grupe sa slobodnom bazom guanidina.
Slobodna baza guanidina prikladno može biti stvorena in situ iz odgovarajuće soli takve kao što su hidroklorid, karbonat, nitrat ili sulfat, sa prikladnom bazom takvom kao što je natrij hidrid, kalij hidrid ili pomoću druge baze alkalnog metala, poželjno u suhom neprotičnom otapalu takvom kao što su tetrahidrofuran (THF), DMSO, N,N-dimetilformamid (DMF), etilen glikol dimetil eter (DME), N,N-dimetilacetamid (DMA), toluen ili njihove smjese. Alternativno ova baza može biti formirana iz prikladne soli uz korištenje alkoksida u alkoholnom otapalu takvom kao što je t-butoksid u t-butanol, ili u neprotičnom otapalu kao naprijed.
Tako formiran slobodan guanidin može biti sjedinjen sa 1- -ili- 3- izokinolin derivatom, a reakcija radi dobivanja spoja formule (I) može biti izvedena na sobnoj temperaturi do temperature od 200 °C, poželjno na od oko 50 °C do 150 °C, poželjno za vrijeme između 4 sata i 6 dana.
Postupak 4
Spojevi formule (I) kada jedan ili više R4-R7 je ili sadrži hidroksi grupu, mogu biti dobiveni iz prikladno "zaštićenog" hidroksi derivata, tj. spoj formule (I) gdje jedan ili više od R4-R7 je ili sadrži "OP2", gdje P2 je prikladna O-zaštitna grupa takva kao što je O-benzil. Benzil grupa može biti uklonjena, na primjer, pomoću katalitičke hidrogenizacije uz korištenje paladija na ugljiku kao katalizatora, u prikladnom otapalu takvom kao što je etanol, na oko 20 °C i na povišenom tlaku, po izboru u prisustvu viška kiseline takve kao što je HCl ili AcOH, ili TFA, ili pomoću drugih poznatih postupaka za oslobađanje zaštite.
Prikladne O-zaštitne grupe i postupci zaštita/oslobađanje zaštite mogu se naći u tekstovima koje su dali Green i Wuts, te Kocienski, kao naprijed.
Postupak 5
Spojevi iz izuma kod kojih neki od R4-R7 je ili sadrži grupu karboksilne kiseline ili karbamoil grupa, mogu biti dobiveni iz odgovarajućeg spoja gdje supstituent je nitril, pomoću potpune ili djelomične hidrolize. Spojevi iz izuma kod kojih neki od R4-R7 je ili sadrži grupu karboksilne kiseline mogu biti dobiveni iz odgovarajućeg spoja gdje supstituent je karbamoil grupa, pomoću hidrolize. Hidroliza može biti izvedena pomoću postupaka koji su dobro poznati u ovom području tehnike, na primjer pomoću onih koji su spomenuti u J. March: "Advanced Organic Chemistry", 3. izdanje (Wiley-Interscience), poglavlje 6-5, i tamo datim referencama. Uobičajeno, hidroliza se vrši uz korištenje koncentrirane klorovodonične kiseline, na povišenim temperaturama, tako da produkt formira hidrokloridnu sol.
Postupak 6
Tamo gdje se to želi ili gdje je to potrebno spoj formule (I) se prevodi u svoju farmaceutski prihvatljivu sol. Farmaceutski prihvatljiva sol spoja formule (I) uobičajeno se može dobiti pomoću miješanja zajedno otopine spoja formule (I) i željene baze ili kiseline, kako je to odgovarajuće. Sol može biti istaložena iz otopine i skupljena pomoću filtriranja, ili se može prikupiti pomoću drugih načina, takvih kao što je pomoću isparavanja otapala.
Opći postupci interkonverzije
Spojevi formule (I) gdje jedan ili više od R3-R7 je ili sadrži Cl ili Br mogu biti dehalogenirani radi dobivanja odgovarajućeg hidrido spoja formule (I) pomoću hidrogenolize, prikladno uz korištenje paladija na ugljiku kao katalizatora, u prikladnom otapalu takvom kao što je etanol na oko 20 °C i na povišenom tlaku. Spojevi formule (I) gdje R1 je guanidinil i gdje jedan ili više od R3-R7 je karboksi grupa mogu se dobiti iz spoja sa hidrolizibilnom grupom radi dobivanja karboksi grupe, na primjer, odgovarajući nitril ili ester, pomoću hidrolize, to jest, pomoću kisele hidrolize sa, na primjer, koncentriranom vodenom HCl na refluksu. Drugi postupci hidrolize su dobro poznati stručnjaku u ovom području tehnike.
Spojevi formule (I) gdje jedan ili više od R3-R7 sadrži amidnu grupu mogu se dobiti preko reakcije po izboru zaštićenog odgovarajućeg karboksi spoja, bilo sa direktnim vezanjem sa aminom koji je odabran, bilo preko početnog formiranja odgovarajućeg kiselinskog klorida što je dalje praćeno reakcijom sa aminom, i što je dalje praćeno, ako je to potrebno, sa uklanjanjem zaštite. Takve transformacije su dobro poznate u tehnici.
Izvjesni spojevi formule (I) koji imaju elektrofilnu grupu koja je pripojena na aromatični prsten mogu biti dobiveni pomoću reakcije odgovarajućeg hidrido spoja sa elektrofilnim reagensom.
Na primjer, sulfonilacija aromatičnog prstena uz korištenje standardnih reagenasa i postupaka, takvih kao što je dimeća sumporna kiselina, daje odgovarajuću sumpornu kiselinu. Ova tada može biti po izboru prevedena u odgovarajući sulfonamid pomoću postupaka koji su dobro poznati u tehnici, na primjer, prvo pomoću prevođenja u sulfonil klorid što je zatim praćeno reakcijom sa aminom.
Izvjesni spojevi izuma mogu biti formirani pomoću tehnika unakrsnog vezanja, takvog kao pomoću reakcije spoja koji sadrži bromo supstituent koji je spojen na primjer na aromatični prsten, sa na primjer derivatom borne kiseline, sa olefinom ili sa derivatom kositra pomoću postupaka koji su dobro poznati u tehnici, na primjer pomoću postupaka koji su opisani u nekim od preparata koji su dati ovdje niže.
Izvjesni spojevi iz izuma koji imaju elektrofilni supstituent mogu biti formirani preko halogen/metal izmjene koja je praćena reakcijom sa elektrofilnim reagensom. Na primjer, bromo supstituent može reagirati sa litijskim reagensom takvim kao što je n-butillitij i zatim sa elektrofilnim reagensom, takvim kao što je CO2, aldehid ili keton, radi dobivanja odgovarajuće kiseline ili alkohola.
Spojevi iz izuma su dostupni bilo pomoću postupaka koji su opisani ovdje u poglavljima Postupci i Preparat ili pomoću njihovih prikladnih modifikacija uz korištenje postupaka koji su poznati u tehnici. Treba razumjeti da se postupci sintetičkih transformacija koji su opisani ovdje mogu izvesti u raznim i različitim sekvencama u cilju efikasnog dobivanja željenih spojeva. Kemijski stručnjak će primijeniti svoju procjenu i odabrati najefikasniju sekvencu reakcija za sintezu željenog spoja.
Stručnjaku u ovom području tehnike biti će jasno da može biti potrebno da osjetljive funkcionalne grupe budu zaštićene tijekom sinteze spojeva iz izuma. Ovo se može ostvariti pomoću odgovarajućih tehnika, na primjer kao što je opisano u T.W. Green i P.G.W. Wuts: "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons Inc., (1991,); i P.J. Kocienski: "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag, (1994.).
Spojevi i soli iz izuma mogu biti razdvojeni i pročišćeni pomoću uobičajenih postupaka.
Razdvajanje diasteroizomera može biti izvedeno pomoću uobičajenih tehnika, na primjer pomoću frakcijske kristalizacije, kromatografije ili HPLC od stereoizomerne smjese spoja formule (I) ili prikladne soli ili nekog derivata. Individualni enatiomer spoja formule (I) također može biti dobiven iz odgovarajućeg optički čistog intermedijera ili pomoću razlaganja, takvog kao što je pomoću HPLC odgovarajućeg racemata uz korištenje prikladnog kiralnog nosača, ili pomoću frakcijske kristalizacije diasteromernih soli koje su formirane pomoću reakcije odgovarajućeg racemata sa prikladnom optički aktivnom kiselinom ili bazom.
Za humanu primjenu, spojevi formule (I) ili njihove soli mogu biti primijenjeni sami, ali se obično primjenjuju u smjesi sa drugim farmaceutski prihvatljivim pomoćnim sredstvom, razblaživačem ili nosačem koji se bira s obzirom na odabrani put primjene i standardnu farmaceutsku praksu. Na primjer, ovi spojevi mogu biti primijenjeni oralno, uključujući podjezično, u obliku tableta koje sadrže ekscipijente takve kao što su laktoza, ili u kapsulama ili ovulama bilo sami ili u smjesi sa ekscipijentima, ili u obliku eliksira, otopina ili suspenzija koje sadrže agense za ukus i boju. Ovi spojevi mogu biti injektirani parenteralno, na primjer intravenozno, intramuskularno ili potkožno. Za parenteralnu primjenu, ovi spojevi se najbolje koriste u obliku sterilne otopine ili suspenzije koja može sadržavati i druge supstance, na primjer dovoljno soli ili glukoze za dobivanje otopine koja je izotonična sa krvlju. Ovi spojevi mogu biti primijenjeni topikalno, u obliku sterilnih krema, gelova, suspenzija, losiona, masti, prahova, sperejeva, zavojne tkanine u koju je ugrađen lijek ili preko kožnih flastera. Na primjer, ovi spojevi mogu biti ugrađeni u kremu koja se sastoji od vodene ili uljne emulzije polietieln glikola ili tekućeg parafina, ili ovi spojevi mogu biti ugrađeni u mast koja se sastoji od parafinske baze mekog bezbojnog voska, ili kao hidrogel sa celulozom ili sa poliakrilatnim derivatima ili sa drugim modifikatorima viskoznosti, ili kao suhi prah ili tekući sprej ili butan/propan aerosol, HFA ili CFC propelantima, ili kao zavojna tkanina u koju je ugrađen lijek bilo u obliku tkanih zavoja sa bezbojnim mekim parafinom, bilo u obliku polietilen glikola koji su impregnirani na gazne zavoje bilo kao hidrogel, hidrokoloid, alginat bilo kao zavoji u obliku filma. Spoj ili sol također može biti primijenjen intraokularno u obliku očnih kapi sa odgovarajućim puferima, modifikatorima viskoznosti (na primjer celulozni derivati), konzervansima (na primjer benzalkonij klorid (BZK)) i agensima za podešavanje tenzije (na primjer natrij klorid).
Sve takve formulacije također mogu sadržavati i odgovarajuće stabilizatore ili konzervanse.
Za oralnu i parenteralnu primjenu kod humanih pacijenata, dnevni dozni nivo spojeva formule (I) ili njihovih soli biti će od 0,001 do 20, poželjno od 0,01 do 20, još poželjnije od 0,1 do 10, a najpoželjnije od 0,5 do 5 mg/kg (u jednoj ili u podijeljenim dozama). Takve tablete ili kapsule spojeva sadržavati će od 0,1 do 500, poželjno od 50 do 200 mg, aktivnog spoja za primjenu u jednom, ili dva ili više puta dnevno, kako to već odgovara.
Liječnik će u svakom pojedinom slučaju odrediti stvarnu dozu koja će biti najprikladnija za individualnog pacijenta, a koja će varirati sa starošću, masom i odgovorom određenog pacijenta. Gornje doze su date kao primjeri prosječnog slučaja, pri čemu može biti individualnih slučajeva gdje su prikladniji viši ili niži dozni nivoi, a takvi nivoi su također obuhvaćeni ovim izumom.
Jasno je, da referenca na tretiranje uključuje profilaksu, isto kao i ublaživanje uspostavljenih simptoma stanja koje se tretira.
Metode testiranja
Spojevi su testirani na svoju sposobnost da inhibiraju humanu urokinazu, humani tPA i humani plazmin, korištenjem uglavnom istih postupaka kao što su oni koje su opisali Yang i suradnici: "J. Med. Chem.", (1990.), 33, 2961. Urokinazna ispitivanja vršena su uz korištenje S-2444 (Quadratech 820357) kao supstrata, a kao urokinaza korištena je HMWT humana urokinaza (Calbiochem 672081). tPA ispitivanje vršeno je uz korištenje S-2288 (Quadratech 820832) tPA supstrata, Quadratech-a 321116 kao tPA stimulatora, a kao tPA je korišten humani tPA (Quadratech 881157).
Plazminska ispitivanja vršena su uz korištenje humanog plazmina (Quadratech 810665) i uz djelovanje na Chromozym-PL (Boehringer 378461) kao supstrata.
Kako je pokazano niže, supstrati izuma su selektivni uPA inhibitori:
[image]
*vrijednosti selektivnosti
Neki spojevi iz ovog izuma su nazvani kao derivati gunanidina, a neki kao derivati izoguanidina.
PRIMJERI I PREPARATI
Točke topljenja su određivane uz korištenje Gallenkamp aparature za određivanje točke topljenja, i nisu korigirane. Podaci nuklearne magnetne rezonancije su dobiveni uz korištenje Varian Unity 300 ili Varian Inova 400 spektrometra, i dati su dijelovima na milijun iz tetrametilsilana. Podaci masene spektrometrije dobiveni su na Finnigan Mat. TSQ 7000 ili Fisons Instruments Trio 1000. Izračunati i opaženi ioni navedeni su u odnosu na izotopski sastav najniže mase. Referenca na eter u ovom poglavlju odnosi se na dietil eter, ako nije drugačije specificirano. "Ph" predstavlja fenil grupu, "Bn" predstavlja benzil grupu i "Me" predstavlja metil grupu. "TLC" označava kromatografju na tankom sloju. "TFA" označava trifluorooctenu kiselinu.
Primjer 1: 1-izokinolinil guanidin
[image]
Natrij hidrid (192 mg, 60 % disperzija u mineralnom ulju, 4,8 mmola) se dodaju jednom obroku u miješanu otopinu guanidin hidroklorida (465 mg, 4,9 mmola) u DMSO (6,0 ml) pod dušikom na sobnoj temperaturi, i smjesa se miješa dok ne prestane razvijanje vodika. Doda se 1-kloroizokinolin (300 mg, 1,83 mmola) i smjesa se zagrijava na 100 °C tijekom 3 dana. Otapala se ispare in vacuo i ostatak se direktno pročišćava pomoću kromatografije na koloni silikagela uz korištenje smjese diklorometan-metanol-0,880 amonijak (95:5:0,5 do 90:10:1) kao eluanta radi dobivanja 1-izokinolinil guanidina (195 mg, 1,0 mmola) u obliku bijele čvrste supstance.
T.t. 163-165 °C.
1H NMR (δ, DMSO-d6, 400 MHz) 6,95 (1H, d); 7,4 (1H, dd); 7,55 (1H, dd); 7,65 (1H, d); 7,85 (1H, d); 8,55 (1H, d).
LRMS 187 (MH), 373 (M2H).
Elementarna analiza: Nađeno: C, 61,66; H, 5,37; N, 29,10.
Izračunato za C10H10N4 + 0,45 H2O: C, 61,81; H, 5,65; N, 28,83.
Drugi spojevi koji su dobiveni prema istom općem postupku, uz korištenje odgovarajućih polaznih materija dati su u tablici 1 koja slijedi ovdje niže.
Primjeri 2 i 3 koji su karakterizirani kao odgovarajuće hidrokloridne soli, dobiveni su pomoću dodavanja eterske HCl u otopinu slobodne baze i pomoću isparavanja do suhog.
Primjeri 28 i 29 koji su karakterizirani kao trifluoroacetatne soli, dobiveni su pomoću otapanja slobodne baze u trifluorooctenoj kiselini i isparavanjem do suhog.
Tablica 1
(NB ako nije drugačije naglašeno, supstituenti su H)
[image]
[image] [image] [image] [image] [image] [image]
(a) Otapalo je DMSO ako nije drugačije naznačeno.
(b) Izolirano kao sporedni proizvod tokom dobivanja spoja primjera 27.
[Reference (c) do (h) se odnose na dobivanje polaznih materija]
(c) M.M. Robinson, B.L. Robinson: "J. Org. Chem.", 1958., 23, 1071.
(d) G.M. Saders, M. van Dijk; H.J. den Hertog: "Recl. Trav. Chim. Pays-Bas.", 1974., 93, 298.
(e) F. Eloy, Deryckere: "Helv. Chim. Acta.", 1969., 52, 1755.
(f) Braye, F. Eloy; C. Hoogzand, R. Lenaers: "Eur. J. Med. Chem, Chim. Therap." 1974., 9, 197.
(g) F.C. Copp, K.W. Franzmann, J. Grundy, W.B. Whalley: "J. Chem. Soc., Perkin Trans. I", 1985., 2455.
(h) M.J. Bevis, E.J. Forbes, N.N. Naik, B.C. Uff: "Tetrahedron", 1971., 27, 1253.
Primjer 52: 3-izokinolinil guanidin i njegova bis(trifluoroacetatna) sol
[image]
Merkuri (II) klorid (192 mg, 0,707 mmola) se doda u jednom obroku u miješanu smjesu 3-aminoizokinolina (84,5 mg, 0,586 mmola), N,N'-di-t-butoksikarbonil-S-metilizotioureje (R.J. Bergeron, J.S. McManis: "J. Org. Chem.", 1987., 52, 1700-1703) (204 mg, 0,703 mmola), i trietilamina (250 µl, 1,79 mmola) u CH2Cl2 (3,0 ml) pod dušikom na 23 °C. Smjesa se miješa tijekom 26 sati i tada se direktno pročišćava pomoću kromatografije na koloni silikagela uz korištenje smjese heksan-EtOAc (98:2 do 95:5) kao eluanta, radi dobivanja 3-(N',N"-di-t-butoksikarbonil-N-guanidinil)izokinolina (189,4 mg, 0,492 mmola) u obliku bijele čvrste supstance.
1H NMR (δ, CDCl3, 300 MHz) 1,55 (18H, s); 7,45 (1H, dd); 7,5 (1H, dd); 7,85-7,9 (2H, m); 8,7 (1H, br s); 9,00 (1H, s); 10,5 (1H, br s); 11,6 (1H, br s).
LRMS 387 (MH).
Trifluorooctena kiselina (2,5 ml) se doda u otopinu 3-(N', N"-di-t-butoksikarbonil-N-guanidinil) izokinolina (181 mg, 0,468 mmola) u CH2Cl2 (1,5 ml) i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata. Smjesa se razblaži sa CH2Cl2 (5 ml) i otapala se ispare in vacuo radi dobivanja 3-izokinolinil guanidin bis(trifluoroacetata) (186,9 mg, 0,449 mmola) u obliku bijele čvrste supstance.
1H NMR (δ, MeOH-d4, 400 MHz) 4,8-5,0 (4H, br s); 7,4 (1H, s); 7,6 (1H, dd); 7,75 (1H, dd); 7,85 (1H, d); 8,05 (1H, d); 9,10 (1H, s).
LRMS 187 (MH).
Elementarna analiza: Nađeno: C, 40,46; H; 2,77; N, 13,36.
Izračunato za C10H10N4 + 2TFA: C, 40,59; H, 2,92; N, 13,52.
Primjer 53: (5-hidroksiizokinolin-1-il)guanidin
[image]
Otopina (5-benziloksiizokinolin-1-il)guanidina (290 mg, 1,0 mmola) u EtOH (10 ml) koja sadrži 10 % Pd-C (60 mg) i razblaženu HCl (1,5 ml, 2M, 3,0 mmola) se miješa pod atmosferom vodika (H2) pri 4,53 bara (4 atmosfere) tijekom 3 dana na 60 °C. Dodaju se dodatni obroci katalizatora (30 mg) i HCl (0,5 ml) i hidrogenizacija se nastavi tijekom slijedeća 3 dana. Smjesa se profiltrira kroz ArbocelTM uz ispiranje sa EtOH, filtrat se ispari in vacuo i ostatak se pročišćava pomoću kromatografije na koloni silikagela uz korištenje smjese diklorometan-metanol-0,88 amonijak (90:10:1 do 84:14:2) kao eluantom, radi dobivanja (5-hidroksiizokinolin-1-il)guanidina (66 mg, 0,33 mmola) u obliku bijele čvrste supstance.
T.t. >150 °C (razlaže se).
1H NMR (δ, DMSO-d6, 400 MHz) 3,0-3,4 (1H, br s); 7,05 (1H, d); 7,35 (1H, dd); 7,4-8,4 (3H, br s); 7,45 (1H, br s); 7,95 (1H, d); 8,1 (1H, d); 10,5-11,0 (1H, br s).
LRMS 203 (MH).
Elementarna analiza: Nađeno: C, 52,00; H, 5,35; N, 23,00.
Izračunato za C10H10N4O + 0,66 H2O + 0,3 CH2Cl2: C, 51,64; H, 5,01; N, 23,38.
Primjer 54: (7-(4-metoksifenil)izokinolin-1-il)guanidin
[image]
Otopina (4-bromo-7-(4-metoksifenil)izokinolin-1-il)guanidina (38 mg, 0,1 mmola) u industrijskom metiliranom alkoholu (2,0 ml) koji sadrži 5 % Pd-C (10 mg) se miješa pod atmosferom vodika pri 3,546375 bara (3,5 atmosfere) tijekom 3 dana na 23 °C. Smjesa se profiltrira kroz ArbocelTM uz ispiranje sa EtOH, filtrat se ispari in vacuo i ostatak se pročišćava pomoću kromatografije na koloni silikagela uz korištenje smjese diklorometan-metanol-0,88 amonijak (97:3:0,3) kao eluantom, radi dobivanja (7-(4-metoksifenil)izokinolin-1-il)guanidina (24 mg, 0,08 mmola) u obliku bijele čvrste supstance.
T.t. 174 °C.
1H NMR (δ, DMSO-d6, 400 MHz) 3,25 (4H, br s, promjenljiv); 3,8 (3H, br s); 7,05 (2H, d); 7,5-7,6 (1H, m); 7,85 (2H, d); 8,0 (1H, d); 8,05-8,15 (2H, m); 8,75 (1H, s).
LRMS 293 (MH).
Primjer 55: (7-(3-karboksifenil)-4-kloroizokinolin-1-il) guanidin hidroklorid
[image]
Otopina (4-kloro-7-(cijanofenil)izokinolin-1-il)guanidina (69 mg, 0,21 mmola) u koncentriranoj klorovodoničnoj kiselini (10 ml) se zagrijava na refluksu tijekom 20 sati. Poslije hlađenja, talog se profiltrira, ispere se sa vodom i osuši pod visokim vakuumom na 80 °C, radi dobivanja soli iz naslova (55 mg, 0,16 mmola) u obliku bezbojnog praha.
T.t. 312-316 °C.
1H NMR (δ, DMSO-d6, 300 MHz) 13,4-11,2 (1H, br s); 9,4-7,8 (5H, br s); 9,2 (1H, s); 8,45-8,1 (5H, m); 8,0 (1H, d); 7,65 (1H, t).
LRMS 341, 343 (MH).
Elementarna analiza: Nađeno: C, 53,25; H, 3,80: N, 14,28.
Izračunato za C17H14Cl2N4O2 + 0,33 H2O: C, 53,29; H, 3,86; N, 14,62.
Primjer 56:
[image]
(i) 1-guanidino-7-sulfamoilizokinolin
Guanidin hidroklorid (42 mg, 0,44 mmola) se doda u jednom obroku u suspenziju NaH (13 mg, 80 masenih % disperzija u mineralnom ulju, 0,43 mmola) u DMSO (1,5 ml) i smjesa se zagrijava na 60 °C pod dušikom tijekom 30 minuta. Doda se 1-kloro-7-izokinolinsulfonamid (37 mg, 0,152 mmola) i smjesa se zagrijava na 100 °C tijekom 24 sata. Otapala se ispare in vacuo i ostatak se pročišćava pomoću kromatografije na koloni silikagela uz korištenje smjese CH2Cl2-MeOH-0,88 NH3 (97:3:0,33 do 90:10:1) kao eluanta, radi dobivanja spoja iz naslova (34 mg, 0,13 mmola) u obliku bezbojne čvrste supstance.
T.t. 198-200 °C (razlaže se).
1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,0 (1H, d); 7,1-7,4 (4H, br s); 7,3 (2H, s); 7,8 (1H, d); 7,8 (1H, d) 7,9 (1H, d); 8,0 (1H, d); 9,1 (1H, s) ppm.
LRMS 266 (MH+).
Elementarna analiza: Nađeno: C, 41,38; H, 3,97; N, 24,09.
Izračunato za C10H11N5O2S•0,05 CH2Cl2•1,1 H2O: C, 41,72; H, 4,63; N, 24,20.
(ii) 1-guanidino-7-sulfamoilizokinolin dihidroklorid
1-guanidino-7-sulfamoilizokinolin (12 mg, 0,045 mmola) se otopi u otopini etanola koja je zasićena sa HCl plinom (1,0 ml) i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 1 sata. Otapala se ispare in vacuo i ostatak se azeotropira sa diklorometanom (CH2Cl2) radi dobivanja 1-guanidino-7-sulfamoitizokinolin dihidroklorida (13 mg, 0,043 mmola) u obliku bijele čvrste supstance.
1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,6 (2H, s); 7,7 (1H, d); 8,2 (1H, s); 8,2 (1H, d); 8,3 (1H, d); 8,4-9,0 (4H, br s); 9,1 (1H, d); 11,0 (1H, s) ppm.
Elementarna analiza: Nađeno: C, 34,80; H, 3,85; N, 19,68.
Izračunato za C10H11N5O2S•2HCl•0,5 H2O•0,1 EtOH: C, 34,82; H, 4,18; N, 19,91.
Primjer 57: 1-guanidino-7-fenilsulfamoilizokinolin
[image]
Guanidin hidroklorid (100 mg, 1,05 mmola) se doda u jednom obroku u suspenziju natrij hidrida (NaH) (30 mg, 80 masenih % disperzija u mineralnom ulju, 1,00 mmola) u dimetilsulfoksidu (DMSO) (3,5 ml) i smjesa se zagrijava na 60 °C pod dušikom (N2) tijekom 30 minuta. Doda se 1-kloro-7-fenilsulfamoilizokinolin (110 mg, 0,345 mmola) i smjesa se zagrijava na 100 °C tijekom 3 dana. Otapala se ispare in vacuo i ostatak se pročišćava pomoću kromatografije na koloni silikagela uz korištenje smjese CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (97:3:0,33 do 90:10:1) kao eluanta, radi dobivanja 1-guanidino-7-fenilsulfamoilizokinolina (16 mg, 0,047 mmola) u obliku bezbojne čvrste supstance.
T.t. 186-188 °C.
1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 6,95 (2H, d); 7,05 (2H, d); 7,1-7,3 (4H, br s); 7,15-7,2 (2H, m); 7,7 (1H, d); 7,75 (1H, d); 8,0 (1H, d); 9,0 (1H, s); 10,2 (1H, s) ppm.
LRMS 341 (MH+).
Elementarna analiza: Nađeno: C, 51,44; H, 4,14; N, 19,50.
Izračunato za C16H15N5O2S•0,1 CH2Cl2•1,2 H2O: C, 52,05; H, 4,78; N, 18,85.
Primjer 58:
[image]
(i) 4-kloro-1-guanidino-7-sulfamoilizokinolin
Guanidin hidroklorid (70 mg, 0,73 mmola) se doda u jednom obroku u suspenziju NaH (21 mg, 80 masenih % disperzija u mineralnom ulju, 0,66 mmola) u DMSO (2,0 ml) i smjesa se zagrijava na 50 °C pod dušikom tijekom 30 minuta. Doda se 1,4-dikloro-7-sulfamoilizokinolin (70 mg, 0,25 mmola) i smjesa se zagrijava na 90 °C tijekom 18 sati. Ohlađena smjesa se raspodijeli između etil acetata (EtOAc) i vode, i organska faza se ispere sa slanom otopinom, osuši se (MgSO4) i ispari se in vacuo. Ostatak se pročišćava pomoću kromatografije na koloni silikagela uz korištenje smjese CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (95:5:0,5 do 90:10:1) kao eluanta, radi dobivanja 4-kloro-1-guanidino-7-sulfamoilizokinolina (50 mg, 0,167 mmola) u obliku bezbojne čvrste supstance.
T.t. 230 °C (razlaže se).
1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,1-7,5 (4H, br s); 7,4 (2H, br s); 8,0 (1H, d); 8,1 (1H, s); 8,15 (1H, d); 9,1 (1H, s) ppm.
LRMS 300, 302 (MH+); 599 (M2H+).
Elementarna analiza: Nađeno: C, 39,49; H, 3,37; N, 22,63.
Izračunato za C10H10ClN5O2S•0,25 H2O: C, 39,48; H, 3,48; N, 23,02.
(ii) 4-kloro-1-puanidino-7-sulfamoilizokinolin hidroklorid
4-kloro-1-guanidino-7-izokinolinsulfonamid (30 mg, 0,10 mmola) se otopi u otopini EtOH koja je zasićena sa HCl plinom (2,0 ml) i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 1 sata. Otapala se ispare in vacuo i ostatak se azeotropira sa diklorometanom (CH2Cl2) radi dobivanja 4-kloro-1-guanidino-7-izokinolinsulfonamid hidroklorida (32 mg, 0,095 mmola) u obliku bijele čvrste supstance.
T.t. 296 °C (razlaže se).
1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,6 (2H, s); 7,7 (1H, d); 8,2 (1H, s); 8,2 (1H, d); 8,3 (1H, d); 8,4-9,0 (4H, br s); 9,1 (1H, d); 11,0 (1H, s) ppm.
LRMS 300, 302 (MH+); 599 (M2H+).
Elementarna analiza: Nađeno: C, 35,55; H, 3,26; N, 20,13.
Izračunato za C10H10ClN5O2S•1,0 HCl•0,05 CH2Cl2: C, 35,46; H, 3,29; N, 20,57.
Primjer 59: 4-kloro-7-ciklopentilsulfamoil-1-guanidinoizokinolin
[image]
Spoj iz naslova se dobiva prema istom općem postupku kao u primjeru 56.
T.t. >250 °C (razlaže se).
1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,2-1,4 (4H, m); 1,4-1,6 (4H, m); 3,4 (1H, m); 7,7-7,8 (1H, br d); 8,0-8,2 (2H, m); 9,1 (1H, s) ppm.
L;RMS 368 (MH+).
Elementarna analiza: Nađeno: C, 48,23; H, 4,97; N; 18,44.
Izračunato za C15H18ClN5O2S•0,1 CH2Cl2: C, 48,19; H; 4,87; N, 18,61.
Primjer 60: 4-kloro-1-guanidino-7-(1-pirolidinsulfonil)izokinolin hidroklorid
[image]
Spoj iz naslova se dobiva prema istom općem postupku kao u primjeru 56.
T.t 299-300 °C.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,6-1,7 (4H, m); 3,2-3,3 (4H, m); 8,2-8,9 (4H, br d); 8,3 (1H, d); 8,4 (1H, d);
8,5 (1H, s); 9,1 (1H, s) ppm.
LRMS 354 (MH+).
Elementarna analiza: Nađeno: C, 43,71; H, 4,69; N, 16,67.
Izračunato za C14H16ClN5O2S•HCl•0,3 EtOAc: C, 43,81; H, 4,69; N, 16,81.
Primjer 61: 4-kloro-1-guanidino-7-morfolinosulfonilizokinolin hidroklorid
[image]
Spoj iz naslova se dobiva prema istom općem postupku kao u primjeru 56.
T.t. 285 °C (razlaže se).
1H (Trifluorooctena kiselina-d, 400 MHz) δ 3,4 (4H, s); 4,1 (4H, s); 8,3 (1H, d); 8,5 (1H, s); 8,65 (1H, d); 9,1 (1H, s) ppm.
LRMS 370, 372 (MH+).
Elementarna analiza: Nađeno: C, 41,69; H, 4,32; N, 16,17.
Izračunato za C14H16ClN5O3S•HCl•0,5 MeOH: C, 41,24; H, 4,53; N, 16,58.
Primjer 62: 4-kloro-1-guanidino-7-[(N-metilpiperazino)sulfonil]izokinolin
[image]
Spoj iz naslova se dobiva prema istom općem postupku kao u primjeru 56.
T.t. 262-263 °C (razlaže se)
1H (Trifluorooctena kiselina-d, 400 MHz) δ 3,1 (3H, s); 3,3 (2H, m) 3,4 (2H, m); 3,9 (2H, m); 4,2 (2H, s); 8,3 (1H, d); 8,5 (1H, s); 8,7 (1H, d); 9,0 (1H, s) ppm.
LRMS 383, 385 (MH+).
Elementarna analiza: Nađeno: C, 46,70; H, 4,99; N, 21,62.
Izračunato za C15H19ClN6O2S•0,25 MeOH: C, 46,86; H, 5,16; N, 21,50.
Primjer 63: 4-kloro-1-guanidino-7-(fenilsulfanil)izokinolin
[image]
NaH (13,6 mg, 80 masenih % disperzija u mineralnom ulju, 0,45 mmola) se doda u jednom obroku u otopinu guanidin hidroklorida (44 mg, 0,46 mmola) u DMSO (2 ml), i smjesa se zagrijava na 80 °C pod dušikom tijekom 10 minuta. Doda se 1,4-dikloro-7-(fenilsulfanil)izokinolin (60 mg, 0,195 mmola) i smjesa se zagrijava na 80 °C tijekom 1 sata. Ohlađena smjesa se sipa u vodu (20 ml) i ekstrahira se sa EtOAc (3 × 15 ml). Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa slanom otopinom, osuše se (Na2SO4) i ispare in vacuo. Ostatak se ekstrahira sa smjesom heksan-i-Pr2O, i ova organska otopina se dekantira, i tada miješa sa otopinom HCl u Et2O radi dobivanja taloga. Bijela čvrsta supstanca se prikupi pomoću filtriranja i osuši se in vacuo, radi dobivanja 4-kloro-1-guanidino-7-(fenilsulfanil)izokinolina (51 mg, 0,13 mmola) u obliku bezbojne čvrste supstance.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,3-7,5 (5H, m); 7,7 (1H, d); 8,1-9,2 (4H, br s); 8,1 (1H, d); 8,3 (1H, s); 9,0 (1H, s); 11,3 (1H, s) ppm.
LRMS 329 (MH+).
Elementarna analiza: Nađeno: C, 50,54; H, 3,95; N, 14,81.
Izračunato za C16H13ClN4S•HCl•0,75 H2O: C, 50,73; H, 4,12; N, 14,79.
Primjer 64: 4-kloro-1-guanidino-7-(fenilsulfonil)izokinolin
[image]
NaH (18 mg, 80 masenih % disperzija u mineralnom ulju, 0,60 mmola) se doda u jednom obroku u otopinu guanidin hidroklorida (90 mg, 0,94 mmola) u DMSO (2 ml), i smjesa se zagrijava na 50 °C pod dušikom tijekom 30 minuta. Doda se 1,4-dikloro-7-(fenilsulfonil)izokinolin (80 mg, 0,236 mmola) i smjesa se zagrijava na 50-60 °C tijekom 30 minuta. Ohlađena smjesa se sipa u vodu (30 ml) i ektsrahira se sa EtOAc (3 × 20 ml). Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa slanom otopinom, osuše se (Na2SO4) i ispare in vacuo. Ostatak se otopi u EtOAc i doda se otopina HCl u Et2O (1M) što daje talog. Otapala se ispare in vacuo i ostatak se ispraši sa EtOAc radi dobivanja 4-kloro-1-guanidino-7-(fenilsulfonil)izokinolina (65 mg, 0,18 mmola) u obliku žute čvrste supstance.
1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,6-7,75 (3H, m); 8,1-9,2 (4H, br s); 8,2 (2H, d); 8,35 (1H, d); 8,4 (1H, d); 8,45 (1H, s); 9,5 (1H, s); 11,7 (1H, s) ppm.
LRMS 361 (MH+).
Elementarna analiza: Nađeno: C, 48,17; H, 3,75; N, 13,16.
Izračunato za C16H13ClN4O2S•HCl•0,25 H2O•0,2 EtOA: C, 48,11; H, 3,87; N, 13,36.
Preparat 1: 4,7-dibromoizokinolin
Brom (2,77 ml, 53,8 mmola) se dodaje pomoću ukapavanja tijekom 20 minuta u miješanu suspenziju 1:1 smjese 5- i 7- bromoizokinolin hidroklorida (koji su dobiveni pomoću ciklizacije dimetil-(3-bromobenziliden) aminoacetala prema proceduri koju je dao F.T. Tyson: "J. Am. Chem. Soc.", 1939., 61, 183-5) (11,43 g, 48,2 mmola) u nitrobenzenu (12,5 ml), i smjesa se zagrijava na 170 °C tijekom 5 sati. Smjesa se ohladi na 80 °C, razblaži se sa toluenom (50 ml) što daje talog, i ostavi se preko noći na 23 °C. Matične otopine se dekantiraju sa toluenskim ispiranjem (2 × 20 ml). Čvrsta supstanca se tretira sa vodenom otopinom natrij hidroksida (100 ml, 1M), ekstrahira se sa eterom (3 × 100 ml), a eterska faza se osuši iznad magnezij sulfata (MgSO4) i koncentrira se in vacuo. Ostatak se pročišćava pomoću kromatografije na koloni silikagela uz korištenje smjese heksan-EtOAc (96:4 do 80:20) kao eluantom, radi dobivanja 4,7-dibromoizokinolina (5,91 g, 20,6 mmola) u obliku bijele čvrste supstance.
T.t. 107-110 °C.
1H NMR (δ, CDCl3, 300 MHz) 7,9 (1H, d); 8,05 (1H, d); 8,15 (1H, s); 8,75 (1H, s); 9,1 (1H, s).
LRMS 285, 287 (MH).
Elementarna analiza: Nađeno: C, 37,90; H, 1,67; N, 4,83.
Izračunato za C9H5Br2N: C; 37,67; H, 1,76; N, 4,88.
Preparat 2: 4-bromo-7-fenilizokinolin
Smjesa 4,7-dibromoizokinolina (556 mg, 1,93 nmola), tetrakis(trifenilfosfin)-paladija(0) (73 mg, 3 mol. %), fenilborne kiseline (238 mg, 1,95 mmola) i vodene otopine natrij karbonata (Na2CO3) (3,9 ml, 1,0M, 3,9 mmola) u DME (12 ml) se zagrijava na refluksu pod dušikom tijekom 20 sati. Smjesa se razblaži sa etil acetatom (EtOAc) (100 ml), ispere se sa vodom (30 ml), osuši se iznad MgSO4 i ispari in vacuo. Ostatak se pročišćava pomoću kromatografije na koloni silikagela uz korištenje smjese heksan-EtOAc (95:5 do 80:20) kao eluanta, radi dobivanja 4-bromo-7-fenilizokinolina (389 mg, 1,37 mmola) u obliku čvrste supstance boje slame.
1H (δ, CDCl3, 300 MHz) 7,4-7,6 (3H, m); 7,65-7,75 (2H, m); 8,1 (1H, d); 8,15 (1H, s); 8,2 (1H, d); 8,7 (1H, s); 9,2 (1H, s).
LRMS 283, 284, 286.
Preparat 3: 7-bromo-1,4-dikloroizokinolin
(i) Otopina 4-bromocinamske kiseline (5,03 g, 22,2 mmola) u tionil kloridu (SOCl2) (15 ml) se miješa na 23 °C tijekom 16 sati, i tada se zagrijava na refluksu tijekom slijedeća 2 sata. Otapala se ispare in vacuo i ostatak se azeotropira sa toluenom (3 ×) radi dobivanja 4-bromocinamoil klorida u obliku narančasto-smeđe čvrste supstance u kvantitativnom prinosu.
1H NMR (δ, CDCl3, 300 MHz) 6,65 (1H, d); 7,4 (2H, m); 7,6 (2H, d); 7,8 (1H, d).
(ii) Otopina natrij azida (NaN3) (2,2 g, 33,8 mmola) u vodi (7,5 ml) se doda pomoću ukapavanja tijekom 5 minuta u miješanu otopinu 4-bromocinamoil klorida (22,2 mmola) u acetonu (22 ml) na -10 °C. Heterogena smjesa se miješa na 0 °C tijekom 1 sata i razblaži se sa vodom (25 ml). Talog se prikupi pomoću filtriranja i osuši in vacuo iznad fosfor pentoskida (P2O5), radi dobivanja 4-bromocicinamoila (5,22 g, 20,7 mmola) u obliku čvrste supstance zlatno žute boje.
1H NMR (δ, CDCl3, 300 MHz) 6,4 (1H, d); 7,4 (2H, d); 7,5 (2H, d); 7,65 (1H, d).
(iii) [NB ovaj stupanj je potencijalno eksplozivan- voditi o tome računati i koristiti zaštitne rešetke protiv eksplozije]
Topla otopina 4-bromocinamoil azida (5,22 g, 20,7 mmola) u difenil eteru (Ph2O)(25 ml) se doda pomoću ukapavanja tijekom 15 minuta u miješani Ph2O (10 ml) na 270 °C. Smjesa se zagrijava na 270 °C tijekom 1,5 sata, ohladi se na 23 °C i tada se sipa u heksan (400 ml). Talog se prikupi pomoću filtracije i ispiranja sa heksanom (2 × 100 ml), i pročišćava se pomoću kromatografije na silikagel koloni uz korištenje smjese heksan-EtOAc (6:4 do 100 % ETOAc) kao eluantom, radi dobivanja 7-bromoizokinolina (1,64 g, 7,3 mmola) u obliku bijele čvrste supstance.
1H NMR (δ, DMSO-d6, 300 MHz) 6,55 (1H, d); 7,25-7,15 (1H, m); 7,6 (1H, d), 8,25 (1H, s);
11,4 (1H, br s).
(iv) Smjesa 7-bromoizokinolina (1,28 g, 5,69 mmola) i PCl5 (2,04 g, 9,80 mmola) se zagrijava na 140 °C tijekom 5 sati. Ohlađena smjesa se tretira sa ledom (50 g) i dodaje se 0,880 amonijak do alkalne vrijednosti na bazi lakmus papira. Vodena smjesa se ekstrahira sa diklorometanom (3 × 50 ml), i sjedinjene organske faze se osuše iznad MgSO4 i ispare in vacuo. Ostatak se pročišćava pomoću kromatografije na silikagel koloni uz korištenje smjese heksan-EtOAc (97:3 do 95:5) kao eluanta, radi dobivanja 7-bromo-1,4-dikloroizokinolina (1,13 g, 4,08 mmola) u obliku bijele čvrste supstance.
T.T. 133,5-135 °C.
1H (δ, CDCl3, 300 MHz) 7,9 (1H, d); 8,1 (1H, d); 8,35 (1H, s); 8,5 (1H, s).
LRMS 276, 278 (MH).
Elementarna analiza: Nađeno: C; 39,04; H, 1,32; N, 5,06.
Izračunalo za C9H4BrCl2N: C, 39,03; H; 1,46; N, 5,06.
Preparat 4: 6-bromoizokinolin N-oksid
Octena kiselina (8 ml) i 30 % vodik peroksid (4 ml) se zagrijava na 80 °C tijekom 1 sata. Hladna otopina peroctene kiseline se doda u 6-bromoizokinolin (F.T. Tyson: "J. Am. Chem. Soc.", 1939., 61, 183) (0,389 g, 1,87 mmola) i smjesa se tada zagrijava na 80 °C tijekom 18 sati. Smjesa se razblaži sa vodom (15 ml) i koncentrira se in vacuo do oko polovine volumena i ostatak se ekstrahira sa CH2Cl2 (2 × 25 ml). Sjedinjeni organski dijelovi se isperu sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (25 ml), osuše se iznad MgSO4 i ispare, radi dobivanja ulja. Azeotropiranje sa PhMe (3 ×) i tada sa CH2Cl2 (3 ×) daje 6-bromoizokinolin N-oksid (0,420 g, kvant.) u obliku čvrste supstance krem boje.
1H (δ, CDCl3, 300 MHz) 7,6-7,65 (2H, m); 7,77 (1H, dd); 8,0 (1H, s); 8,2 (1H, dd); 8,85 (1H, s).
LRMS 223, 226 (MH).
Slijedeći spojevi preparata 5 do 8 dobivaju se na sličan način:
Preparat 5: (i) 5-bromoizokinolin N-oksid , i
(ii) 7-bromoizokinolin N-oksid
Spojevi iz naslova u obliku (1:1) smjese dobivaju se iz 1:1 smjese 5-bromoizokinolina i 7-bromoizokinolina, u obliku bijelog praha.
T.t. 149-151 °C.
1H NMR (δ, CDCl3, 300 MHz) 7,5 (1H, dd); 7,6-7,7 (4H, m); 7,85 (1H, d); 7,9 (1H, s); 8,05 (1H, d); 8,1 (1H, dd); 8,2 (1H, dd); 8,7 (1H, s); 8,75 (1H, s).
LRMS 224 (MH).
Preparat 6: (i) 5-ciianoizokinolin N-oksid , i
(ii) 7-cijanoizokinolin N-oksid
Spojevi iz naslova u obliku (1:1) smjese se dobivaju iz 1:1 smjese 5-cijanoizokinolina i 5-cijanoizokinolina (F.T. Tyson: "J. Am. Chem. Soc.", 1939., 61, 183) kao svjetlo žuti prah.
1H NMR (δ, DMSO-d6, 300 MHz) 7,8 (1H, dd); 7,85 (1H, d); 7,95 (1H, d); 8,05 (1H, d); 8,1 (1H, d); 8,15 (1H, s); 8,2 (1H, s); 8,25-8,35 (2H, m); 8,45 (1H, s); 9,0 (1H, s); 9,1 (1H, s).
LRMS 174 (MH); 341 (M2H).
Preparat 7: 4,7-dibromoizokinolin N-oksid
Spoj iz naslova se dobiva iz 4,7-dibromoizokinolina.
1H (δ, DMSO-d6, 300 MHz) 7,85 (1H, dd); 7,9 (1H, d); 8,25 (1H, s); 8,65 (1H, s); 8,95 (1H, s).
LRMS 302, 303, 305, 306 (MH).
Preparat 8: 4-bromo-7-fenilizokinolin N-oksid
Spoj iz naslova se dobiva iz 4-bromo-7-fenilizokinolina u obliku čvrste supstance boje limuna.
1H NMR (δ, DMSO-d6, 300 MHz) 7,4-7,6 (3H, m); 7,75-7,85 (2H, m); 8,05 (2H, s); 8,25 (1H, s); 8,6 (1H, s); 9,0 (1H, s).
LRMS 299, 301 (MH).
Preparat 9: 7-benziloksiizokinolin N-oksid
Otopina 7-benziloksiizokinolina (Međunarodna patentna prijava objavljena kao WO 94/20459) (0,50 g, 2,13 mmola) u CH2Cl2 (20 ml) se miješa sa 3-klorobenzoevom kiselinom (mCPBA) (1,1 g, 3,19 mmola) na sobnoj temperaturi tijekom 2,5 sata. Smjesa se razblaži sa CH2Cl2, i tada se ispere sa natrij ditionatom (1M), sa kalij karbonatom (1M) i sa slanom otopinom. Organski sloj se osuši iznad MgSO4 i ispari se in vacuo, radi dobivanja 7-benziloksiizokinolin N-oksida (0,521 g, 2,09 mmola) u obliku praha krem boje.
1H NMR (δ, CDCl3, 400 MHz) 5,15 (2H, s); 7,25 (1H, d); 7,3-7,5 (5H, m); 7,55 (1H, d); 7,65 (1H, d); 8,0 (1H, d); 8,6 (1H, s).
LRMS 252 (MH).
Slijedeći spojevi iz preparata 10-14 dobivaju se na sličan način:
Preparat 10: 5-(etoksikarbonilmetoksi) izokinolin N-oksid
Spoj iz naslova se dobiva iz 5-(etoksikarbonilmetoksi) izokinolina (vidi Britansku patentnu prijave objavljenu kao GB 2065121 A) u obliku čvrste susptance tamno žute boje.
1H NMR (δ, CDCl3, 400 MHz) 1,3 (3H, t); 4,2 (2H, q) 4,8 (2H, s); 6,8 (1H, d); 7,3 (1H, d); 7,4 (1H, dd); 8,05-8,15 (12H, m); 8,7 (1H, s).
LRMS 248 (MH).
Preparat 11: 5-benziloksiizokinolin N-oksid
Spoj iz naslova se dobiva iz 5-benziloksiizokinolina (vidi Japansku patentnu prijavu JP 51070772) u obliku čvrste supstance žute boje.
1H (δ, CDCl3, 400 MHz) 5,2 (2H, s); 6,95 (1H, d); 7,25 (1H, d); 7,3-7,5 (6H, m); 8,1 (2H, s); 8,7 (1H, s).
LRMS 252 (MH).
Preparat 12: 5-fenilizokinolin N-oksid
Spoj iz naslova se dobiva iz 5-fenilizokinolina (L.N. Pridgen: "J. Het. Chem.", 1980., 17, 1289) u obliku žutog viskoznog ulja.
1H NMR (δ, DMSO-d6, 400 MHz) 7,4-7,5 (6H, m); 7,6 (1H, d); 7,7 (1H, dd); 7,9 (1H, d); 8,1 (1H, d); 9,0 (1H, s).
LRMS 222 (MH).
Preparat 13: 6-metilizokinolin N-oksid
Spoj iz naslova se dobiva iz 6-metilizokinolina (E.V. Brown: "J. Org. Chem.", 1977., 42, 3208) u obliku bezbojne čvrste supstance.
1H (δ, DMSO-d6, 300 MHz) 2,5 (3H, s); 7,5 (1H, d); 7,7 (1H, s); 7,75-7,85 (2H, m); 8,1 (1H, d); 8,85 (1H, s).
LRMS 160 (MH); 319 (M2H).
Preparat 14 6,7-(metilendioksi)izokinolin N-oksid
Spoj iz naslova se dobiva iz 6,7-(metilendioksi)izokinolina (P. Fritsch: "Ann.", 1895., 286, 1) u obliku čvrste supstance krem boje.
1H (δ, DMSO-d6, 400 MHz) 6,1 (2H, s); 7,05 (1H, s); 7,15 (1H, s); 7,7 (1H, d); 8,0 (1H, d); 8,7 (1H, s).
LRMS 190 (MH); 379 (M2H).
Preparat 15: 6-bromo-1-kloroizokinolin
Fosfor oksiklorid (0,60 ml, 6,44 mmola) se doda u jednom obroku u miješanu otopinu 6-bromoizokinolin N-oksida (409 mg, 1,83 mmola) u CH2Cl2 (10 ml) i smjesa se zagrijava na refluksu tijekom 6 sati. Višak otapala se ispari in vacuo, a ostatak se suspendira u vodu (10 ml) i zaalkali sa 0,880 amonijakom. Ova smjesa se ekstrahira sa CH2Cl2 (2 × 25 ml) i sjedinjeni organski dijelovi se osuše iznad MgSO4 i ispare in vacuo, radi dobivanja sirovog produkta. Pročišćavanje pomoću kromatografije na koloni silikagela uz korištenje smjese heksan-EtOAc (90:10) kao eluanta daje 6-bromo-1-kloroizokinolin (215 mg, 0,86 mmola) u obliku čvrste supstance krem boje.
T.t. 105-107 °C.
1H (δ, CDCl3, 300 MHz) 7,5 (1H, d); 7,75 (1H, dd); 8,05 (1H, d); 8,2 (1H, d); 8,3 (1H, d).
LRMS 244 (MH).
Elementarna analiza: Nađeno: C, 44,50; H, 1,98; N, 5,73.
Izračunato za C9H5BrClN: C, 44,58; H, 2,08; N, 5,78.
Spojevi iz preparata 16-25 koji su navedeni niže dobivaju se slično iz odgovarajućih N-oksida iz preparata 15:
Preparat 16: 1-kloro-5-(etoksikarbonilmetoksi) izokinolin
Spoj iz naslova se dobiva iz 5-(etoksikarbonilmetoksi)izokinolin N-oksida u obliku bijele čvrste supstance.
T.t. 52-54 °C.
1H NMR (δ, CDCl3, 300 MHz) 1,3 (3H, t); 4,3 (2H, q); 4,8 (2H, s); 7,0 (1H, d); 7,65 (1H, dd); 7,9 (1H, d); 8,1 (1H, d); 8,3 (1H, d).
LRMS 265 (MH).
Elementarna analiza: Nađeno: C, 58,70; H, 4,48; N; 5,18.
Izračunato za C13H12ClNO3: C, 58,77; H, 4,48; N; 5,18.
Preparat 17: 5-benziloksi-1-kloroizokinolin
Spoj iz naslova se dobiva iz 5-benziloksizokinolin N-oksida u obliku bijele čvrste supstance.
T.t. 95-96 °C.
1H (δ, CDCl3, 300 MHz) 5,2 (2H, s); 7,1 (1H, d); 7,3-7,5 (1H, dd); 7,55 (1H, dd); 7,85 (1H, d); 8,0 (1H, d); 8,2 (1H, d).
LRMS 270, 272 (MH).
Elementarna analiza: Nađeno: C, 71,18; H, 4,43; N, 5,09.
Izračunato za C16H12ClNO: C, 71,25; H, 4,48; N, 5,19.
Preparat 18: 1-kloro-5-fenilizokinolin
Spoj iz naslova se dobiva iz 5-fenilizokinolin N-oksida u obliku ulja.
1H NMR (δ, CDCl3, 400 MHz) 7,35-7,55 (5H, m); 7,6-7,75 (3H, m); 8,2 (1H, d); 8,35 (1H, d).
LRMS 240, 242 (MH);
Elementarna analiza: Nađeno: C, 74,66; H, 4,17; N, 5,81.
Izračunato za C15H10ClNO + 0,1 H2O: C, 74,66; H, 4,26; N, 5,80.
Preparat 19: 1-kloro-6-metilizokinolin
Spoj iz naslova se dobiva iz 6-metilizokinolina N-oksida u obliku čvrste supstance boje slame.
1H NMR (δ, CDCl3, 300 MHz) 2,6 (3H, s); 7,45-7,6 (2H, m); 7,6 (1H, s); 8,2-8,3 (2H, m).
LRMS 178, 180 (MH).
Preparat 20: 7-bromo-1-kloroizokinolin
Spoj iz naslova se dobiva iz smjese 5- i 7- bromoizokinolin N-oksida i odvaja se od 5-bromo-1-kloroizokinolina pomoću kromatografije, radi dobivanja bijele čvrste supstance.
1H (δ, CDCl3, 300 MHz) 7,5 (1H, d); 7,7 (1H, d); 7,8 (1H, d); 8,3 (1H, d); 8,5 (1H, s).
LRMS 244, 246 (MH).
Preparat 21: 7-kloro-1-ciianoizokinolin
Spoj iz naslova se dobiva iz smjese 5- i 7- cijanoizokinolin N-oksida i odvaja se od 1-kloro-5-cijanoizokinolina pomoću kromatografije, radi dobivanja bijelog praha.
1H (δ, CDCl3, 400 MHz) 7,7 (1H, d); 7,9 (1H, d); 7,95 (1H, d); 8,45 (1H, d); 8,75 (1H, s).
LRMS 189 (MH).
Preparat 22: 7-benziloksi-1-kloroizokinolin
Spoj iz naslova se dobiva iz 7-benzilizokinolin N-oksida i u obliku bijelog praha.
T.t. 128-131 °C;
1H (δ, CDCl3, 400 MHz) 5,2 (2H, s); 7,3-7,5 (7H, m); 7,65 (1H, s); 7,75 (1H, d); 8,35 (1H, d).
LRMS 270, 272 (MH).
Elementarna analiza: Nađeno: C, 71,04; H, 4,47; N, 5,12.
Izračunato za C16H12ClNO: C, 71,25; H, 4,48; N, 5,19.
Preparat 23: 1-kloro-4,7-dibromoizokinolin
Spoj iz naslova se dobiva iz 4,7-dibromoizokinolin N-oksida u obliku bijele čvrste supstance.
1H (δ, CDCl3, 400 MHz) 7,9 (1H, dd); 8,05 (1H, d); 8,45 (1H, s); 8,5 (1H, d).
LRMS 321 (MH).
Preparat 24: 4-bromo-1-kloro-4,7-fenilizokinolin
Spoj iz naslova se dobiva iz 4-bromo-7-fenilizokinolin N-oksida u obliku bijele čvrste supstance.
T.t. 144-147 °C.
1H (δ, CDCl3, 300 MHz) 7,4-7,6 (3H, m); 7,7-7,75 (2H, m); 8,1 (1H, d); 8,25 (1H, d); 8,45 (1H, s); 8,5 (1H, d).
LRMS 321 (MH).
Elementarna analiza: Nađeno: C, 56,71; H, 2,89; N, 4,30.
Izračunato za C15H9BrClN: C, 56,55; H, 2,85; N, 4,40.
Preparat 25: 1-kloro-6,7-(metilendioksi)izokinolin
Spoj iz naslova se dobiva iz 6,7-(metilendioksi)izokinolin N-oksida u obliku čvrste supstance krem boje.
1H NMR (δ, CDCl3, 300 MHz) 6,15 (2H, s); 7,05 (1H, s); 7,4 (1H, d); 7,6 (1H, s); 8,1 (1H, d).
LRMS 207, 210 (MH).
Preparat 26: 3,5-dimetoksifenilborna kiselina
U 1-bromo-3,5-dimetoksibenzen (1,4 g, 6,45 mmola) (N.B. Dean, W.B. Whalley: "J. Chem. Soc.", 1954., 4638) u THF (60 ml) pod dušikom na -70 °C doda se n-BuLi (2,6 ml, 2,5M u heksanu). Poslije 10 minuta, bistra žuta otopina se tretira sa trimetil boratom (1,5 ml, 13,2 mmola) u THF (2 ml) i miješa se tijekom slijedećih 1 sat, ostavi se da se zagrije do sobne temperature tijekom 3 sata i tretira se sa vodom (10 ml). Poslije razblaživanja sa vodom (50 ml) smjesa se ekstrahira sa metilen kloridom (2 ×). Sjedinjeni organski dijelovi isperu se sa slanom otopinom i koncentriraju se do dobivanja bezbojne čvrste supstance, koja se rekristalizira iz dietil etera radi dobivanja bijele čvrste supstance (400 mg, 2,2 mmola).
T.t. 195-197 °C.
1H NMR (δ, DMSO-d6, 400 MHz) 3,7 (3H, s); 3,75 (3H, s); 6,45-6,5 (1H, m); 6,85-6,95 (2H, m).
LRMS 183 (MH).
Preparat 27: 1,4-dikloro-7-(4-metilfenil)izokinolin
Smjesa 7-bromo-1,4-dikloroizokinolina (276 mg, 1,0 mmol), tetrakis-(trifenilfosfin)paladija(0) (60 mg, 5 mol. %), 4-inetilfenilborne kiseline (137 mg, 1,0 mmola) i vodene otopine Na2CO3 (2,0 ml, 1,0M, 2,0 mmola) u DMF (6 ml) zagrijava se na refluksu pod dušikom tijekom 20 sati. Smjesa se razblaži sa EtOAc (100 ml), ispere se sa vodom (30 ml), osuši se iznad MgSO4 i ispari se in vacuo. Ostatak se pročišćava pomoću kromatografije na koloni silikagela uz korištenje smjese heksan-EtOAc (99:1 do 97:3) kao eluanta radi dobivanja 1,4-dikloro-7-(4-metilfenil)izokinolina (139 mg, 0,48 mmola) u obliku bijele čvrste supstance.
1H (δ, CDCl3, 300 MHz) 2,45 (3H, s); 7,35 (2H, d); 7,65 (2H, d); 8,1 (1H, dd); 8,25 (1H, d); 8,3 (1H, s);
8,5 (1H, d).
LRMS 280, 290, 292 (MH).
Slijedeći spojevi iz preparata 28 do 41 se dobivaju slično:
Preparat 28: 1-kloro-7-fenilizokinolin
Spoj iz naslova se dobiva iz 7-bromo-1-kloroizokinolina i fenilborne kiseline u obliku ulja.
1H (δ, CDCl3, 400 MHz) 7,4-7,55 (3H, m); 7,65 (1H, d); 7,75 (2H, d); 7,9 (1H, d); 8,05 (1H, d); 8,3 (1H, d); 8,55 (1H, s).
LRMS 240 (MH).
Preparat 29: 1-kloro-7-(3,4-metilendioksifenil)izokinolin
Spoj iz naslova se dobiva iz 7-bromo-1-kloroizokinolina i 3,4-metilendioksifenilborne kiseline (M.G. Banwell, C.J. Cowden: "Aust. J. Chem.", 1994., 47, 2235) u obliku bijelog praha.
1H (δ, CDCl3, 400 MHz) 6,1 (2H, s); 7,05 (1H, s); 7,3 (1H, d); 7,4 (1H, s); 7,9 (1H, d); 8,1 (1H, d); 8,15 (1H, d); 8,25 (1H, d); 8,3 (1H, s).
LRMS 284, 286 (MH).
Elementarna analiza: Nađeno: C, 67,54; H, 3,51; N, 4,87.
Izračunato za C16H10ClNO2: C, 67,74; H, 3,55; N, 4,94.
Preparat 30: 7-(2-benzofuranil)-1,4-dikloroizokinolin
Spoj iz naslova se dobiva iz 7-bromo-1,4-dikloroizokinolina i benzo[b]furan-2-borne kiseline u obliku žute čvrste supstance.
T.t. 162 °C.
1H (δ, CDCl3, 400 MHz) 7,25-7,3 (2H, m); 7,3 (1H, dd); 7,55-7,65 (2H, m); 8,25 (2H, d); 8,3 (1H, d);
8,75 (1H, s).
LRMS 316 (MH).
Elementarna analiza: Nađeno: C, 62,93; H, 2,79; N, 4,33.
Izračunato za C17H9Cl2NO: C, 63,21; H; 2,97; N, 4,32.
Preparat 31: 1,4-dikloro-7-(3-tienil)izokinolin
Spoj iz naslova se dobiva iz 7-bromo-1,4-dikloroizokinolina i tiofen-3-borne kiseline u obliku žute čvrste supstance.
T.t. 109 °C.
1H (δ, CDCl3, 400 MHz) 7,45 (1H, d); 7,5 (1H, d); 7,7 (1H, s); 8,1 (1H, d); 8,2 (1H, d); 8,3 (1H, s);
8,45 (1H, s).
LRMS 280, 282 (MH).
Preparat 32: 1,4-dikloro-7-(2-metoksifenil)izokinolin
Spoj iz naslova se dobiva iz 7-bromo-1,4-dikloroizokinolina i 2-metoksifenil borne kiseline u obliku svjetlo krem čvrste supstance.
1H (δ, CDCl3, 400 MHz) 3,8 (3H, s); 7,05 (1H, d); 7,1 (1H, dd); 7,35-7,45 (2H, m); 8,05 (1H, d); 8,2 (1H, d); 8,3 (1H, d); 8,4 (1H, s).
LRMS 304, 306 (MH).
Preparat 33: 1,4-dikloro-7-(3-metoksifenil)izokinolin
Spoj iz naslova se dobiva iz 7-bromo-1,4-dikloroizokinolina i 3-metoksifenil bome kiseline u obliku svjetlo krem čvrste supstance.
1H (CDCl3, 300 MHz) 3,95 (3H, s); 7,0 (1H, d); 7,25 (1H, s); 7,3 (1H, d); 7,45 (1H, dd); 8,1 (1H, dd); 8,25 (1H, d); 8,35 (1H, s); 8,5 (1H, s).
LRMS 304, 306, 308 (MH).
Preparat 34: 1,4-dikloro-7-(4-metoksifenil)izokinolin
Spoj iz naslova se dobiva iz 7-bromo-1,4-dikloroizokinolina i 4-metoksifenil borne kiseline u obliku svjetlo žute čvrste supstance.
T.t. 124-126 °C.
1H (δ, CDCl3, 400 MHz) 3,9 (3H, s); 7,05 (2H, d); 7,7 (2H, dd); 8,1 (1H, d); 8,25 (1H, d); 8,3 (1H, s); 8,45 (1H, s).
LRMS 304, 306, 308 (MH).
Elementarna analiza: Nađeno: C, 62,28; H, 3,56; N, 4,46.
Izračunato za C16H11Cl2NO+0,05 CH2Cl2: C, 62,50; H, 3,63; N, 4,54.
Preparat 35: 1,4-dikloro-7-(3,4-metilendioksifenil)izokinolin
Spoj iz naslova se dobiva iz 7-bromo-1,4-dikloroizokinolina i 3,4-metilendioksifenil borne kiseline u obliku čvrste supstance.
1H (δ, DMSO-d6, 300 MHz) 6,1 (2H, s); 7,1 (1H, d); 7,35 (1H, d); 7,45 (1H, s); 8,25 (1H, d); 8,35 (1H, d); 8,4 (1H, s); 8,45 (1H, s).
LRMS 318, 320 (MH).
Preparat 36: 1,4-dikloro-7-(3,5-dimetoksifenil)izokinolin
Spoj iz naslova se dobiva iz 7-bromo-1,4-dikloroizokinolina i 3,5-dimetoksifenil borne kiseline u obliku bezbojne čvrste supstance.
T.t. 140-142 °C.
1H (δ, CDCl3, 400 MHz) 3,85 (6H, s); 6,55 (1H, s); 6,8 (2H, s); 8,1 (1H, d); 8,25 (1H, d); 8,3 (1H, s); 8,5 (1H, s).
LRMS 333, 335, 337 (MH).
Elementarna analiza: Nađeno: C, 61,17; H, 4,05; N, 3,78.
Izračunato za C17H13Cl2NO2 + 0,14 EtOAc: C, 60,86; H, 4,11; N, 4,04.
Preparat 37: 7-(3-cijanofenil)-1,4-dikloroizokinolin
Spoj iz naslova se dobiva na sličan način kao u preparatu 42, iz 7-bromo-1,4-dikloroizokinolina i 3-cijanofenil borne kiseline (Međunarodna patentna prijava objavljena kao W094/11372) radi dobivanja bijele čvrste supstance.
T.t.197-199 °C.
1H NMR (δ, CDCl3, 300 MHz) 8,5 (1H, s); 8,4 (1H, s); 8,3 (1H, d); 8,1 (1H, d); 8,0 (1H, s); 7,95 (1H, d); 7,7 (1H, d); 7,65 (1H, s).
LRMS 298, 300 (MH).
Elementarna analiza: Nađeno: C, 64,01; H, 2,67; N, 9,20.
Izračunato za C16H8Cl2N2: C, 64,24; H, 2,70; N, 9,36.
Preparat 38: 4-bromo-1-kloro-7-(3-klorofenil)izokinolin
Spoj iz naslova se dobiva na isti način kao u preparatu 42, iz 1-kloro-4,7-dibromoizokinolina i 3-klorofenil borne kiseline u obliku bijele čvrste supstance.
T.t. 140-142 °C.
1H (δ, CDCl3, 300 MHz) 7,4-7,55 (2H, m); 7,6 (1H, d); 7,75 (1H, s); 8,1 (1H, d); 8,3 (1H, d); 8,5 (2H, s).
LRMS 352, 354, 356 (MH).
Elementarna analiza: Nađeno: C, 50,38; H, 2,20; N, 3,93.
Izračunato za C15H8BrCl2N: C, 50,60; H, 2,33; N, 3,93.
Preparat 39: 4-bromo-1-kloro-7-(4-metilfenil)izokinolin
Spoj iz naslova se dobiva na isti način kao u preparatu 42, iz 1-kloro-4,7-dibromoizokinolina i 4-metilfenil borne kiseline u obliku čvrste supstance.
T.t. 108-110 °C.
1H (δ, CDCl3, 400 MHz) 2,4 (3H, s); 7,3 (2H, d); 8,1 (1H, d); 8,2 (1H, d); 8,4 (1H, s); 8,45 (1H, s).
LRMS 332, 334, 336 (MH).
Preparat 40: 4-bromo-1-kloro-7-(4-metoksifenil)izokinolin
Spoj iz naslova se dobiva na isti način kao u preparatu 42, iz 1-kloro-4,7-dibromo-izokinolina i 4-metoksifenil borne kiseline u obliku bijele čvrste supstance.
T.t. 94-96 °C.
1H (δ, CDCl3, 400 MHz) 3,85 (3H, s); 7,0 (2H, d); 7,65 (2H, d); 8,05 (1H, d); 8,15 (1H, d); 8,4 (2H, s).
LRMS 348, 350, 352 (MH).
Elementarna analiza: Nađeno: C, 55,16; H, 3,13; N, 4,02.
Izračunato za C16H11BrClNO: C, 55,12; H, 3,18; N, 4,02.
Preparat 41: 4-bromo-1-kloro-7-(3-metoksifenil)izokinolin
Spoj iz naslova se dobiva na isti način kao u preparatu 42, iz 1-kloro-4,7-dibromoizokinolina i 3-metoksifenil borne kiseline u obliku bijele čvrste supstance.
1H (δ, CDCl3, 400 MHz) 3,9 (3H, s); 6,9-7,05 (2H, m); 7,3 (1H, d); 7,4 (1H, d); 8,1 (1H, d); 8,2 (1H, d); 8,45 (1H, s); 8,5 (1H, s).
LRMS 347, 349, 351 (MH).
Elementarna analiza: Nađeno: C, 55,49; H, 3,20; N, 3,94.
Izračunato za C16H11BrClNO: C, 55,12; H, 3,18; N, 4,02.
Preparat 42: 1,4-dikloro-7-(2,6-dimetoksifenil)izokinolin
Otopina 7-bromo-1,4-dikloroizokinolina (396 mg, 1,42 mmola) i 2,6-dimetoksifenil borne kiseline (261 mg, 1,43 mmola) ("J. Chem. Soc., Chem. Commun.", 1995., 1085) u anhidriranom DME (10 ml) tretira se sa tetrakis(trifenilfosfin)paladijem(0) (38 mg, 19 mol. %) i sa cezij fluoridom (485 mg, 3,19 mmola), i dobivena smjesa se zagrijava na refluksu pod dušikom tijekom 16 sati. Reakcijska smjesa se ohladi do sobne temperature, raspodijeli se između EtOAc (35 ml) i vode (10 ml), osuši se i ispari, radi dobivanja čvrste supstance koja se pročišćava pomoću kromatografije na koloni silikagela uz korištenje smjese heksan-EtOAc (99:1 do 96:4) kao eluanta radi dobivanja spoja iz naslova u obliku bezbojne čvrste supstance (120,6 mg, 0,36 mmola).
1H (CDCl3, 300 MHz) 8,35 (1H, s); 8,3 (1H, d); 8,2 (1H, d); 7,85 (1H, d); 7,35 (1H, t); 6,7 (2H, d); 3,75 (6H, s).
LRMS 334, 336, 338 (MH).
Preparat 43: 1-kloro-7-(2-fenil-E-etenil)izokinolin
Otopina 7-bromo-1-kloroizokinolina (200 mg, 0,80 mmola), stirena (94 mg, 0,90 mmola), tri-o-tolilfosfina (30 mg, 12 mol. %), paladij(II) acetata (Pd(OAc)2) (10 mg, 5 mol. %) i trietilamina (0,34 ml, 2,5 mmola) u DMF (0,75 ml) se stavi u MOS-2000TM (650 W) mikrovalni uređaj, gdje se ozrači pri punoj snazi 7 × 40 s (reakcija se prati pomoću TLC). Smjesa se sipa u vodu i ekstrahira se sa EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi se osuše iznad MgSO4, ispare se in vacuo, i ostatak se pročišćava pomoću kromatografije na koloni silikagela uz korištenje smjese heksan-EtOAc (100:0 do 95:5) kao eluanta, radi dobivanja 1-kloro-(2-fenileten-1-il)izokinolina (135 mg, 0,508 mmola) u obliku žute čvrste supstance.
T.t. 118-121 °C.
1H (δ, CDCl3, 300 MHz) 7,3-7,35 (3H, m); 7,44 (2H, dd); 7,55-7,65 (3H, m); 7,8 (1H, d); 8,0 (1H, d);
8,25 (1H, d); 8,3 (1H, s).
LRMS 266, 268 (MH).
Elementarna analiza: Nađeno: C, 76,87; H, 4,61; N, 5,18.
Izračunato za C17H12ClN: C, 76,84; H, 4,55; N, 5,27.
Preparat 44: 1-kloro-5-izokinolinkarboksaldehid
Otopina n-BuLi (1,76 ml, 2,5M u heksanu, 4,4 mmola) se doda u miješanu otopinu 5-bromo-1-kloroizokinolina (E. Braye, F. Eloy, C. Hoogzand, R. Lenaers: "Eur. J. Med. Chem., Chim. Therap.", 1974., 9, 197) (1,0 g, 4,12 mmola) u THF-eteru (36 ml, 1:1) na -78 °C pod dušikom. Poslije 20 minuta doda se DMF (0,66 ml, 8,5 mmola), a poslije još 30 minuta na -78 °C reakcija se tretira sa EtOH (3 ml) i zagrije se do sobne temperature. Smjesa se razblaži sa eterom (150 ml), ispere se sa zasićenim NH4Cl (50 ml), sa slanom otopinom, osuši se iznad MgSO4 i ispari se in vacuo. Ostatak se pročišćava pomoću kromatografije na koloni silikagela uz korištenje smjese heksan-EtOAc (95:5 do 50:50) kao eluanta radi dobivanja 1-kloro-5-izokinolinkarboksaldehida (308 mg, 1,61 mmola) u obliku bijele čvrste supstance.
1H (δ, CDCl3, 400 MHz) 7,9 (1H, dd); 8,25 (1H, d); 8,5 (1H, d); 8,7 (1H, d); 9,0 (1H, d); 10,4 (1H, s).
LRMS 192, 194 (MH).
Preparat 45: 1-kloro-7-izokinolinkarboksaldehid
Spoj iz naslova se dobiva na isti način kao u preparatu 44, iz 7-bromo-1-kloroizokinolina u obliku bijele čvrste supstance.
1H (δ, DMSO-d6, 300 MHz) 7,95 (1H, d); 8,2 (2H, s); 8,4 (1H, d); 8,85 (1H, s); 10,2 (1H, s).
LRMS 192, 194 (MH).
Preparat 46: 7-karboksi-1-kloroizokinolin hidroklorid
Otopina n-BuLi (1,2 ml, 2,5M u heksanu, 3,0 mmola) se doda pomoću ukapavanja u miješanu otopinu 7-bromo-1-kloroizokinolina (0,64 g, 2,64 mmola) u THF (10 ml) i etera (10 ml) na -78 °C pod dušikom. Poslije 20 minuta doda se usitnjeni čvrsti CO2 (višak) u jednom obroku i smjesa se ostavi da se zagrije do sobne temperature. Otapala se ispare in vacuo i ostatak se raspodijeli između vodene NaOH (20 ml, 0,5M) i etera (50 ml). Vodena faza se zakiseli sa koncentriranom HCl, ekstrahira se sa EtOAc (3 × 50 ml), a sjedinjeni ekstrakti se osuše iznad MgSO4 i ispare, radi dobivanja 7-karboksi-1-kloroizokinoln hidroklorida (0,277 g, 1,13 mmola) u obliku bezbojne čvrste supstance.
1H (δ, DMSO-d6, 300 MHz) 7,95 (1H, d); 8,15 (1H, d); 8,3 (1H, d); 8,4 (1H, d); 8,8 (1H, s); 13,5 (1H, br s).
LRMS 208, 210 (MH).
Preparat 47: 1-kloro-7-(1-hidroksicikloheks-1-il)izokinolin
Otopina 7-bromo-1-kloroizokinolina (200 mg, 0,82 mmola) u anhidriranom THF (4 ml) na-78 °C se tretira sa s-BuLi (1,3M u cikoheksanu, 0,7 ml, 0,91 mmola) radi dobivanja tamno zelene otopine, koja se poslije 4 minute tretira sa cikloheksanom (100 ml, 0,96 mmola). Ukloni se hladna kupka i reakcijska smjesa se ostavi da dostigne sobnu temperaturu, miješa se tijekom 20 minuta, te tretira sa kap po kap vode. THF se ukloni in vacuo, a u ostatak koji se ekstrahira sa etilacetatom (3 × 10 ml) dodaje se voda (5 ml). Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa vodom (5 ml) i sa slanom otopinom (5 ml), nakon čega se osuše iznad MgSO4 i kondenziraju na silikagelu (1 g) i pročišćavaju se pomoću kromatografije na koloni (silikagel, 15 g) uz korištenje smjese heksan-EtOAc (100:15 do 100:20) kao eluanta, radi dobivanja spoja iz naslova u obliku bijele čvrste supstance (83 mg, 0,32 mmola).
1H (δ, CDCl3, 300 MHz) 1,3-2,1 (11H, m); 7,55 (1H, d); 7,85 (1H, d); 7,95 (1H, d); 8,25 (1H, d); 8,45 (1H, s).
LRMS 262, 264 (MH).
Slijedeći spojevi iz preparata 48-51 dobivaju se na sličan način:
Preparat 48: 1-kloro-7-(1-hidroksiciklopent-1-il)izokinolin
Spoj iz naslova se dobiva iz 7-bromo-1-kloroizokinolina uz tretiranje formiranog aniona sa ciklopentanonom radi dobivanja žute čvrste supstance.
1H (δ, CDCl3, 300 MHz) 1,5-2,2 (9H, m); 7,6 (1H, d); 7,8 (1H, d); 7,9 (1H, d); 8,25 (1H, d); 8,45 (1H, s).
LRMS 248, 250 (MH).
Preparat 49: 1-kloro-7-(1-hidroksi-1-feniletil)izokinolin
Spoj iz naslova se dobiva iz 7-bromo-1-kloroizokinolina uz tretiranje formiranog aniona sa acetofenonom radi dobivanja čvrste supstance krem boje.
T.t. 134-135 °C.
1H (δ, CDCl3, 400 MHz) 2,0 (3H, m); 2,3 (1H, br s); 7,2-7,35 (3H, m); 7,35-7,45 (2H, m); 7,5 (1H, d); 7,65 (1H, d); 7,7 (1H, d); 8,2 (1H, d); 8,45 (1H, s).
LRMS 248, 286 (MH).
Elementarna analiza: Nađeno: C, 71,49; H, 5,06; N, 4,90.
Izračunato za C17H14ClNO + 0,08 EtOAc: C, 71,54; H, 5,07; N, 4,82.
Preparat 50: 1-kloro-7-(α-hidroksibenzil)izokinolin
Spoj iz naslova se dobiva iz 7-bromo-1-kloroizokinolina uz tretiranje formiranog aniona sa benzaldehidom radi dobivanja bijele čvrste supstance.
1H (δ, CDCl3, 300 MHz) 2,45 (1H, d); 6,05 (1H, d); 7,2-7,45 (5H, m); 7,55 (1H, d); 7,7 (1H, d); 7,75 (1H, d); 8,15 (1H, d); 8,4 (1H, s).
LRMS 270, 272 (MH).
Elementarna analiza: Nađeno: C; 70,11; H, 4,63; N, 4,85.
Izračunato za C16H12ClN + 0,2 EtOAc: C, 70,22; H, 4,77; N, 4,87.
Preparat 51: 1,4-dikloro-7-(α-hidroksibenzil)izokinolin
Spoj iz naslova se dobiva iz 7-bromo-1,4-dikloroizokinolina uz tretiranje formiranog aniona sa benzilaldehidom radi dobivanja bijele čvrste supstance.
T.t. 121-122 °C.
1H (δ, CDCl3, 300 MHz) 2,3-2,6 (1H, br s); 6,1 (1H, s); 7,25-7,5 (5H, m); 7,85 (1H, d); 8,15 (1H, d); 8,3 (1H, s); 8,45 (1H, s).
LRMS 304, 306 (MH).
Elementarna analiza: Nađeno: C, 62,55; H, 3,45; N, 4,61.
Izračunato za C16H11Cl2NO + 0,2 H2O: C, 62,44; H, 3,73; N, 4,55.
Preparat 52: 1-kloro-7-(1-hidroksietil)izokinolin
Suspenzija 1-kloro-7-izokinolinkarboksaldehida (148 mg, 0,78 mmola) u anhidriranom THF (8 ml) na -78 °C tretira se sa MeLi (1,0M u THF, 0,86 ml, 0,86 mmola) tijekom 30 minuta. Poslije 15 minuta otopina se zagrije do 0 °C i miješa se tijekom slijedećih 1 sata. Reakcijska smjesa se tada razblaži sa EtOAc (30 ml), ispere se sa zasićenom amonij kloridnom otopinom (20 ml), sa slanom otopinom (20 ml), osuši se iznad MgSO4, te kondenzira do dobivanja narančasto/smeđeg ulja. Pročišćavanje pomoću kromatografije na koloni silikagela (25 g) uz korištenje smjese heksan-EtOAc (10:3) kao eluanta daje spoj iz naslova u obliku bjeličastog ulja (85 mg, 0,41 mmola).
1H (CDCl3, 400 MHz) 1,55 (3H, d); 2,15 (1H, s); 5,1 (1H, q); 7,55 (1H, d); 7,7-7,8 (2H, m); 8,2 (1H, d);
8,25 (1H, d).
LRMS 208, 210 (MH).
Preparat 53: 1-kloro-5-hidroksimetilizokinolin
Otopina 1-kloro-5-izokinolinkarboksaldehida (308 mg, 1,6 mmola) i natrij borohidrida (NaBH4) (68 mg, 1,8 mmola) u MeOH (6 ml) se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata. Reakcija se tretira sa vodom (2 ml) i koncentrira in vacuo. Ostatak se suspendira u CH2Cl2, ispere se sa vodom, sa slanom otopinom, te osuši iznad MgSO4 i ispari. Ostatak se pročišćava pomoću kromatografije na koloni silikagela uz korištenje smjese heksan-EtOAc (80:20 do 50:50) kao eluanta, što daje 1-kloro-5-(hidroksimetil)izokinolin (240 mg, 1,23 mmola) u obliku bijele čvrste supstance.
1H (δ, CDCl3, 400 MHz) 2,0 (1H, br s); 5,15 (2H, s); 7,7 (1H, dd); 7,8 (1H, d); 7,9 (1H, d); 8,35 (2H, m).
LRMS 193 (MH); 387 (M2H).
Preparat 54: 1,4-dikloro-7-hidroksimetilizokinolin
Spoj iz naslova se dobiva na sličan način kao u preparatu 53, iz 1-kloroizokinolin-7-karboksaldehida radi dobivanja bijelog praha.
T.t. 118-121 °C:
1H (δ, DMSO-d6, 300 MHz) 4,7 (2H, d); 5,5 (1H, t); 7,8 (1H; d); 7,85 (1H, d); 8,0 (1H, d); 8,2 (1H, s); 8,25 (1H, d).
LRMS 194, 196 (MH).
Elementarna analiza: Nađeno: C, 62,24; H, 4,34; N; 7,01.
Izračunato za C10H8ClNO: C, 62,01; H, 4,16; N; 7,23.
Preparat 55: 1-kloro-7-klorometilizokinolinhidroklorid
1-kloro-7-(hidroksimetil)-izokinolin, (510 mg, 2,63 mmola) lagano se dodaje u tionil klorid (4 ml) na sobnoj temperaturim i dobivena smjesa se miješa tijekom 1,5 sata uz potpuno otapanje. Tionil klorid se ukloni in vacuo i doda se metilen klorid (20 ml). Dobiveni bijeli talog se ukloni pomoću filtriranja i ispere se sa još metilen klorida (20 ml), te tada osuši in vacuo radi dobivanja spoja iz naslova (400 mg, 1,61 mmola). Drugi dio produkta (112 mg, 0,45 mmola) se dobiva pomoću isparavanja metilen klorida i isprašivanja sa smjesom eter/metilen klorid.
T.t. 138-140 °C.
1H (δ, DMSO-d6, 300 MHz) 5,0 (2H, s); 7,8-7,95 (2H, m); 8,05 (1H, d); 8,25-8,35 (2H, m).
Elementarna analiza: Nađeno: C, 47,98; H, 3,17; N, 5,58.
Izračunato za C10H8Cl3N: C, 48,32; H, 3,24; N, 5,64.
Preparat 56: 1-kloro-7-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]izokinolin
Natrij hidrid (60 % disperzija u ulju, 48 mg, 1,2 mmola) doda se u otopinu 2-metilimidazola (100 mg, 1,2 mmola) u suhom DMF (2 ml), miješa se na sobnoj temperaturi dok ne prestane razvijanje H2, poslije čega se doda hidrokloridna sol 1-kloro-7-(klorometil)-izokinolina (150 mg, 0,6 mmola). Reakcijska smjesa se miješa tijekom 3 sata, sipa se u vodu (10 ml) i ekstrahira se sa EtOAc (3 × 10 ml). Organski ekstrakti se sjedine, osuše se iznad MgSO4 i kondenziraju do ulja, koje se uzima u diizopropil eter i ostavi se da kristalizira. Čvrsta supstanca se ukloni pomoću filtriranja, radi dobivanja bijelih kristala spoja iz naslova (70 mg, 0,27 mmola). Daljnje dobivanje produkta (70 mg, 0,27 mmola) vrši se pomoću koncentriranja matične otopine.
1H (δ, CDCl3, 400 MHz) 2,35 (3H, s); 5,2 (2H, s); 6,85 (1H, s); 7,95 (1H, s); 7,35 (1H, d); 7,55 (1H, d); 7,8 (1H, d); 8,0 (1H, s); 8,15 (1H, d).
LRMS 258, 260 (MH).
Elementarna analiza: Nađeno: C, 65,14; H, 4,66; N, 16,28.
Izračunato za C14H12ClN3: C, 65,24; H, 4,69; N, 16,31.
Spojevi iz preparata 57 i 58 se dobivaju na sličan način:
Preparat 57: 1-kloro-7-[(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil]izokinolin
Spoj iz naslova se dobiva iz 2-metilbenzimidazola u obliku čvrste supstance krem boje.
T.t. 245-247 °C.
1H (δ, CDCl3, 400 MHz) 2,6 (3H, s); 6,6 (2H, s); 7,1-7,25 (3H, m); 7,3 (1H, d); 7,5 (1H, d); 7,7-7,8 (2H, m); 8,15 (1H, s); 8,25 (1H, d).
LRMS 308, 310 (MH).
Elementarna analiza: Nađeno: C, 70,16; H, 4,55; N, 13,54.
Izračunato za C18H14ClN3: C, 70,24; H, 4,59; N,13,65.
Preparat 58: 1-kloro-7-(fenoksimetil)izokinolin
Spoj iz naslova se dobiva iz fenola, a bezbojna čvrsta supstanca se koristi bez daljnjeg pročišćavanja.
T.t. >60 °C.
LRMS: 270, 272 (MH).
Preparat 59: 5-karboksi-1-kloroizokinolinhidroklorid
Otopina 5-karbetoksi-1-kloroizokinolina (Njemački patent br. DE 2816863) (1,75 g, 7,4 mmola) i NaOH (0,8 g, 20 mmola) u smjesi MeOH-H2O (50 ml, 4:1) se miješa na 23 °C tijekom 5 sati. Otapalo se ispare in vacuo i ostatak se raspodijeli između CH2Cl2 i vodene otopine NaOH (2M). Vodena faza se zakiseli sa koncentriranom HCl i ekstrahira obilno sa EtOAc (4 ×). Sjedinjeni organski dijelovi se isperu sa slanom otopinom, osuše se iznad MgSO4, i koncentriraju in vacuo radi dobivanja 5-karboksi-kloroizokinolin hidroklorida (1,8 g, 7,4 mmola) u obliku bijele čvrste supstance.
1H (δ, DMSO-d6, 300 MHz) 7,8 (1H, dd); 8,4 (1H, d); 8,5 (1H, d); 8,6 (1H, d); 8,7 (1H, d); 13,6 (1H, br s).
LRMS 208, 210 (MH).
Preparat: 60: 5-karboksimetoksi-1-kloroizokinolin hidroklorid
Naslovni spoj se dobiva na sličan način kao preparat 59, iz 5-(etoksikarbonilmetoksi)-1-kloroizokinolina, u obliku bijele čvrste supstance.
T.t. >200 °C.
1H (δ, DMSO-d6, 300 MHz) 4,9 (2H, s); 7,2 (1H, d); 7,7 (1H, dd); 7,8 (1H, d); 8,0 (1H, d); 8,3 (1H, d); 12,6 (1H, br s).
LRMS 238 (MH).
Preparat 61: 5-karboksamido-1-kloroizokinolin
Otopina 5-karboksi-1-kloroizokinolin hidroklorida (395 mg, 1,62 mmola) u SOCl2 (5 ml) koji sadrži DMF (1 kap) se zagrijava na refluksu pod N2 tijekom 2 sata. Otapala se isparuju in vacuo, a ostatak se azeotropira sa PhMe radi dobivanja 1-kloro-5-izokinolin klorid hidroklorida (1,62 mmola) u obliku bezbojne čvrste supstance. Kloridna kiselina se koristi odmah bez pročišćavanja ili karakterizacije. Otopina 1-kloro-5-izokinolin klorid hidroklorida (1,62 mmola) u NH3 koji je zasićen sa CH2Cl2 (25 ml) miješa se na 23 °C tijekom 18 sati. Otapala se isperu in vacuo, a neotopljeni ostatak se suspendira u CH2Cl2, te ispere sa vodom i slanom otopinom. Organski dijelovi se osuše iznad MgSO4 i koncentriraju in vacuo, što daje sirovi produkt koji se pročisti trituiranjem sa eterom radi dobivanja 5-karboksamido-1-kloroizokinolina (92 mg, 0,54 mmola) u obliku bijele čvrste supstance.
1H (δ, DMSO-d6, 300 MHz) 7,7 (1H, br s); 7,8 (1H, dd); 8,0 (1H, d); 8,1 (1H, br s); 8,2 (1H, d); 8,3 (1H, d); 8,4 (1H, d).
LRMS 206, 209 (MH).
Elementarna analiza: Nađeno: C, 57,61; H, 3,33; N, 13,30.
Izračunato za C10H7ClN2O + 0,04 CH2Cl2: C, 57,42; H, 3,40; N, 13,34.
Spojevi iz preparata 62 i 63 dobivaju se na sličan način:
Preparat 62: 5-(karbamoilmetoksi)-1-kloroizokinolin
Naslovni spoj se dobiva iz 5-karboksimetoksi-1-kloroizokinolin hidroklorida, kao bijeli puder.
T.t. 163-166 °C.
1H (δ, DMSO-d6, 300 MHz) 4,6 (2H, s); 7,2 (1H, d); 7,45 (1H, br s); 7,65 (1H, br s); 7,7 (1H, dd); 7,8 (1H, d); 8,25-8,2 (2H, m).
LRMS 237, 239 (MH).
Elementarna analiza: Nađeno: C, 51,83; H, 4,13; N, 11,07.
Izračunato za C11H9ClN2O2 + H2O: C, 51,88; H, 4,35; N, 11,00.
Preparat 63: 7-N-benzilkarbamoil-1-kloroizokinolin
Spoj iz naslova se dobiva, iz 7-karboksi-1-kloroizokinolin hidroklorida i benzilamina u obliku tamno žute čvrste susptance.
T.t. 144-145 °C.
1H (δ, CDCl3, 400 MHz) 4,7 (2H, d); 6,7 (1H, br s); 7,45-7,25 (5H, m); 7,6 (1H, d); 7,85 (1H, d); 8,15 (1H, d); 8,3 (1H, d); 8,65 (1H, s).
LRMS 297 (MH); 593 (M2H).
Preparat 64: 1-kloro-5-sulfamoilizokinolin
U ledeno hladnu otopinu dimeće sumporne kiseline (20 % SO3, 2 ml) se doda 1-kloroizokinolin (1,0 g, 6,1 mmola) u obrocima uz miješanje. Poslije miješanja na sobnoj temperaturi tijekom 3 sata, reakcija na zagrijava na 80 °C tijekom 18 sati, nakon čega se ohladi u ledenoj kupki, sipa se na led (70 g), te ispere sa eterom i kondenzira in vacuo. Ostaci se tretiraju sa izopropanolom uz dobivanje bijele čvrste supstance koja se filtrira, što daje 1-kloro-5-izokinolinsulfonsku kiselinu (1,16 g, 4,77 mmola).
1H (δ, D2O, 400 MHz) 7,6 (1H, t); 8,10,84 (4H, m).
LRMS 244 (MH).
Suspenzija 1-kloro-5-izokinolinsulfonske kiseline (1,14 g, 4,68 mmola) u tionil kloridu (13 ml) i DMF-u (0,3 ml, 3,9 mmola) se zagrijava na refluksu tijekom 3 sata. Koncentrira se in vacuo i azeotropira se sa toluenom radi dobivanja 1-kloro-5-klorosulfonilizokinolina u obliku bezbojne čvrste supstance koja se koristi odmah.
Otopina 1-kloro-5-klorosulfonilizokinolina (613 mg, 2,34 mmola) u metilen kloridu koji je zasićen sa amonijakovim plinom (20 ml) se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati i koncentrira in vacuo, radi dobivanja bijele čvrste supstance koja se pročišćava pomoću kromatografije na koloni silikagela (prethodno apsorbiran) uz korištenje smjese EtOAc-heksan (1:1) kao eluanta, radi dobivanja 1-kloro-5-sulfamoilizokinolina u obliku bijele čvrste supstance (206 mg, 0,85 mmola).
T.t. 216-218 °C.
1H (δ, DMSO-d6, 400 MHz) 7,8 (1H, s); 7,9 (1H, t); 8,4 (1H, d); 8,45 (1H, s); 8,5 (1H, d).
LRMS 243, 245 (MH).
Elementarna analiza: Nađeno: C, 44,46; H, 3,01; N, 11,49.
Izračunato za C9H7ClN2O2S: C, 44,54; H, 2,91; N, 11,54.
Preparat 65: 1-kloro-7-sulfamoilizokinolin
[image]
n-butillitij (0,35 ml, 2,5M u heksanu, 0,875 mmola) se doda pomoću ukapavanja u miješanu otopinu 7-bromo-1-kloroizokinolina (200 mg, 0,825 mmola) u smjesi tetrahidrofuran-eter (THF-Et2O) (2,0 ml, 1:1) pod dušikom na -78 °C. Poslije 5 minuta, smjesa se doda u otopinu sulfuril klorida (SO2Cl2) (0,14 ml, 1,74 mmola) u heksanu (2,0 ml) na -25 °C pod dušikom, a smjesa se zagrije na 23 °C i miješa tijekom 3 sata. Doda se koncentrirani vodeni amonijak (3,0 ml, 0,880) i otapala se ispare in vacuo. Ostatak se suspendira u EtOAc, ispere se sa vodenom HCl (2M), sa slanom otopinom i tada se ispari in vacuo. Ostatak se pročišćava pomoću kromatografije na koloni silikagela uz korištenje smjese heksan-EtOAc (50:50 do 30:70) kao eluanta, radi dobivanja spoja iz naslova (37 mg, 0,152 mmola) u obliku bijele čvrste supstance.
T.t. 220-222 °C.
1H (CD3OD, 400 MHz) δ 7,9 (1H, d); 8,2 (1H, d); 8,3 (1H, d); 8,4 (1H, d); 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 243, 245 (MH+).
Preparat 66: 1-kloro-7-fenilsulfamoilizokinolin
[image]
n-butillitij (0,88 ml, 2,5M u heksanu, 2,2 mmola) se doda pomoću ukapavanja u miješanu otopinu 7-bromo-1-kloroizokinolina (500 mg, 2,06 mmola) u smjesi tetrahidrofuran-eter (10,0 ml, 1:1) pod dušikom na -78 °C. Poslije 5 minuta, smjesa se doda u otopinu SO2Cl2 (0,35 ml, 4,36 mmola) u heksanu (10,0 ml) na -25 °C pod dušikom, nakon čega se smjesa zagrije na 23 °C i miješa tijekom 4,5 sata. Otapala se ispare in vacuo, smjesa se azeotropira sa PhMe, ostatak se suspendira u CH2Cl2 (12 ml) i tada se dodaju anilin (0,25 ml, 2,74 mmola) i NEt3 (1,15 ml, 8,25 mmola). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći, ispere se sa vodenom HCl (2M) i slanom otopinom, nakon čega se ispari in vacuo. Ostatak se pročišćava pomoću kromatografije na koloni silikagela uz korištenje smjese heksan-EtOAc (80:20 do 50:50) kao eluanta, radi dobivanja spoja iz naslova (116 mg, 0,36 mmola) u obliku bijele čvrste supstance.
1H (CD3OD, 400 MHz) δ 7,0-7,15 (3H, m); 7,2-7,25 (2H, m); 7,8 (1H, d); 8,1 (1H, 2 × d); 8,4 (1H, d);
8,7 (1H, s) ppm.
LRMS 319, 321 (MH+).
Preparat 67: 7-klorosulfonil-1,4-dikloroizokinolin
(i)
[image]
Otopina N-klorosukcinimida (9,66 g, 72 mmola) u acetonitrilu (MeCN) (80 ml) se doda pomoću ukapavanja u miješanu otopinu 1-(2H)-izokinolina (10 g, 69 mmola) u MeCN (250 ml) koji je zagrijan pod refluksom. Smjesa se zagrijava pod refluksom tijekom dodatnih 1,5 sata i tada se ohladi do sobne temperature. Dobiveni talog se prikupi pomoću filtriranja uz ispiranje sa MeCN, nakon čega se osuši in vacuo radi dobivanja 4-kloro-1-(2H)-izokinolina (11,3 g, 62,9 mmola) u obliku čvrste susptance svjetlo ljubičaste boje.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,5 (1H, s); 7,6 (1H, dd); 7,8-7,9 (2H, m); 8,25 (1H, d); 11,5 (1H, br s) ppm.
LRMS 180, 182 (MH+); 359, 361, 363 (M2H+).
(ii)
[image]
4-kloro-1-(2H)-izokinolon (20,62 g, 115 mmola) se doda pomoću ukapavanja u miješanu klorosulfonsku kiselinu (61 ml, 918 mmola) na 0 °C. Smjesa se zagrijava na 100 °C tijekom 3,5 dana i tada se ohladi do sobne temperature. Reakcijska smjesa se doda u malim obrocima na smjesu led-voda (PAŽLJNO) i dobiveni talog se prikuplja pomoću filtriranja. Čvrsta supstanca se ispere sa vodom, ispraši se sa MeCN i tada osuši in vacuo, radi dobivanja 4-kloro-7-klorosulfonil-1-(2H)-izokinolona (18,75 g, 67,4 mmol) u obliku čvrste supstance krem boje.
1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,45 (1H, s); 7,8 (1H, d); 8,0 (1H, d); 8,5 (1H, s); 11,5 (1H, br s) ppm.
Elementarna analiza: Nađeno: C, 39,37; H; 2,09; N, 4,94.
Izračunato za C9H5Cl2NO3S: C, 38,87; H, 1,81; N, 5,04.
(iii)
[image]
Fosfor oksiklorid (POCl3) (9,65 ml, 103,5 mmola) se doda u miješanu suspenziju 4-kloro-7-klorosulfonil-1-(2H)-izokinolona (22,1 g, 79,6 mmola) u MeCN (500 ml) na sobnoj temperaturi, nakon čega se smjesa zagrijava na refluksu tijekom 15 sati. Uz hlađenje, MeCN otopina se dekantira od neotopljenog mulja i ispari se in vacuo. Ostatak se ekstrahira sa toplim EtOAc i ispari, radi dobivanja čvrste supstance koja se miješa sa Et2O (1,2 l) na sobnoj temperaturi tijekom noći. Eterska otopina se dekantira od neotopljenog materijala i ispari in vacuo, radi dobivanja 7-klorosulfonil-1,4-dikloroizokinolina (20 g, 67 mmola) u obliku svjetlo žute čvrste supstance.
1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,2 (2H, s); 8,5 (1H, s); 8,55 (1H, s) ppm.
Elementarna analiza: Nađeno: C, 37,19; H, 1,34; N, 4,77.
Izračunato za C9H4Cl3NO2S: C, 36,45; H, 1,36; N, 4,72.
Preparat 68: 1,4-dikloro-7-sulfamoilizokinolin
[image]
7-klorosulfonil-1,4-dikloroizokinolin (110 mg, 0,37 mmola) se otopi u zasićenoj otopini metanolnog amonijaka (NH3) (10 ml), i otopina se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 1,5 sata. Otapala se ispare in vacuo i ostatak se azeotropira sa CH2Cl2, nakon čega se raspodijele između EtOAc i vode. Organska faza se ispere sa slanom otopinom, osuši se (MgSO4) i ispari in vacuo, radi dobivanja 1,4-dikloro-7-sulfamoilizokinolina (98 g, 0,35 mmola) u obliku bijele čvrste supstance.
1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,8 (2H, s); 8,35 (1H, d); 8,45 (1H, d); 8,6 (1H, s); 8,75 (1H, s) ppm.
LRMS 276, 278 (MH+).
Preparat 69: 7-ciklopentilsulfamoil-1,4-dikloroizokinolin
[image]
Smjesa ciklopentilamina (0,10 ml, 1,0 mmola), NEt3 (0,17 ml, 1,2 mmola) i 7-klorosulfonil-1,4-dikloro izokinolina (250 mg, 0,84 mmola) u CH2Cl2 (15 ml) miješa se na -23 °C tijekom 18 sati. Smjesa se razblaži sa CH2Cl2 (30 ml), ispere se sa razblaženom HCl (2M), sa zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (NaHCO3), i sa slanom otopinom, nakon čega se osuši (MgSO4) i ispari in vacuo, radi dobivanja spoja iz naslova (250 mg, 0,72 mmola) u obliku bijele čvrste supstance.
T.t. 165-167 °C (razlaže se).
1H (CDCl3, 300 MHz) δ 1,3-1,95 (8H, m); 3,75 (1H, sekstet); 4,6 (1H, d); 8,2 (1H, d); 8,4 (1H, d); 8,5 (1H, d); 8,9 (1H, s) ppm.
LRMS 346 (MH+).
Elementarna analiza: Nađeno: C, 48,76; H, 4,04; N, 7,98.
Izračunato za C14H24Cl2N2O2S: C, 48,71; H, 4,09; N, 8,11.
Preparat 70: 1,4-dikloro-7-pirolidinosulfonilizokinolin
[image]
Spoj se dobiva pomoću istog općeg postupka kao u preparatu 69.
T.t. 197-199 °C.
1H (CDCl3, 300 MHz) δ 1,8 (4H, m); 3,4 (4H, m); 8,2 (1H, d); 8,4 (1H, d); 8,5 (1H, s); 8,8 (1H, s) ppm.
LRMS 331, 333 (MH+).
Elementarna analiza: Nađeno: C, 47,23; H, 3,60; N, 8,32.
Izračunato za C13H12Cl2N2O2S: C, 47,14; H, 3,65; N, 8,46.
Preparat 71: 1,4-dikloro-7-morfolinosulfonilizokinolin
[image]
Spoj se dobiva pomoću istog općeg postupka kao u preparatu 69.
T.t. 170-171 °C.
1H (CDCl3, 400 MHz) δ 3,1 (4H, s); 3,8 (4H, s); 8,1 (1H, d); 8,4 (1H, d); 8,5 (1H, d); 8,8 (1H, s) ppm.
LRMS 347, 349 (MH+).
Elementarna analiza: Nađeno: C, 44,90; H, 3,43; N, 7,83.
Izračunato za C13H12Cl2N2O3S: C, 47,97; H, 3,48; N, 8,07.
Preparat 72: 1,4-dikloro-7-(N-metilpiperazino)sulfonilizokinolin hidroklorid
[image]
Spoj se dobiva pomoću istog općeg postupka kao u preparatu 69.
T.t: 260,5-261,5 °C.
1H (CDCl3, 400 MHz) δ 2,8 (3H, s); 3,1 (2H, br s); 3,5 (4H, br m); 4,0 (2H, br d); 8,1 (1H, d); 8,4 (1H, d); 8,5 (1H, s); 8,8 (1H, s); 13,5 (1H, br s) ppm.
LRMS 361, 362 (MH+).
Elementarna analiza: Nađeno: C, 41,93; H, 4,15; N, 10,08.
Izračunato za C14H15Cl2N3O2S•HCl•0,4 H2O: C, 41,63; H, 4,19; N, 10,40.
Preparat 73: 7-bromo-4-kloro-1-(2H)-izokinolon
[image]
Otopina N-klorosukcinimida (4,13 g, 31 mmola) u MeCN (50 ml) se doda ukapavanjem u miješanu otopinu 7-bromo-1-(2H)-izokinolina (6,6 g, 29,5 mmola) u MeCN (150 ml), nakon čega se zagrijava na refluksu. Smjesa se zagrijava pod refluksom tijekom još 3 sata i tada se ohladi do sobne temperature. Dobiveni talog se prikupi pomoću filtriranja uz MeCN ispiranje, i tada se osuši in vacuo radi dobivanja 7-bromo-4-kloro-1-(2H)-izokinolona (6,72 g, 26,00 mmola) u obliku bijele čvrste supstance.
T.t. 241-243 °C.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,5 (1H, s); 7,73 (1H, d); 7,8 (1H, dd); 8,3 (1H, s) ppm.
LRMS 259 (MH+); 517 (M2H+).
Elementarna analiza: Nađeno: C, 41,69; H, 1,90; N, 5,37.
Izračunato za C9H5BrClNO: C; 41,80; H, 1,95; N, 5,42.
Preparat 74: 4-kloro-7-(fenilsulfanil)-1-(2H)-izokinolon
[image]
NaH (45 mg, 80 % disperzija u mineralnom ulju, 1,5 mmola) se doda u miješanu otopinu 7-bromo-4-kloro-1-(2H)-izokinolona (390 mg, 1,5 mmola) u THF (15 ml) pod dušikom na 0 °C, i smjesa se miješa tijekom 5-10 minuta tako da se dobiva bistra narančasta otopina. Ova otopina se ohladi na -78 °C, doda se otopina n-BuLi (0,60 ml, 2,5M u heksanu, 1,5 mmola), i otopina se miješa tijekom još 15 minuta. Doda se otopina S-fenil benzentiosulfata (PhSO2SPh) (378 mg, 1,5 mmola), otopina se miješa na -70 °C tijekom 10 minuta i tada se ostavi da se lagano zagrije do sobne temperature. Doda se voda (30 ml) i smjesa se ekstrahira sa EtOAc (3 × 20 ml). Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa vodom, sa slanom otopinom, osuše se (Na2SO4) i ispare se in vacuo. Ostatak se pročišćava pomoću kromatografije na koloni silikagela uz korištenje smjese CH2Cl2-MeOH-0,880 NH3 (95:5:0,5) kao eluantom, što je praćeno sa rekristalizacijom iz EtOAc radi dobivanja 4-kloro-7-(fenilsulfanil)-1-(2H)-izokinolona (186 mg, 0,64 mmola) u obliku bijele čvrste supstance. Drugi prinos materijala (40 mg, 0,14 mmola) izdvaja se iz matičnih otopina.
1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,35-7,5 (6H, m); 7,7 (1H, d); 7,8 (1H, d); 8,0 (1H, s) ppm.
LRMS 288, 290 (MH+); 575 (M2H+).
Elementarna analiza: Nađeno: C, 61,85; H, 3,48; N, 4,81.
Izračunato za C15H10ClNOS•0,25 H2O: C, 61,64; H, 3,62; N, 4,79.
Preparat 75: 1,4-dikloro-7-(fenilsulfanil)izokinolin
[image]
Fosfor oksiklorid (POCl3) (46 µl, 0,50 mmola) se doda u miješanu suspenziju 4-kloro-7-(fenilsulfanil)-1-(2H)-izokinolona (120 mg, 0,42 mmola) u MeCN (2 ml) na 23 °C se zagrijava na refluksu tijekom 1,5 sata radi formiranja bistre otopine. Ova hladna otopina se sipa u vodu (20 ml) i smjesa se ekstrahira sa EtOAc (3 ×). Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa slanom otopinom, osuše se (Na2SO4) i ispare in vacuo. Ostatak se pročišćava pomoću kromatografije na koloni silikagela uz korištenje smjese heksan-EtOAc (90:10) kao eluanta, radi dobivanja 1,4-dikloro-7-(fenilsulfanil)izokinoloina (92 mg, 0,30 mmola) u obliku ulja koje očvršćuje pri stajanju.
1H (CDCl3, 300 MHz) δ 7,45 (3H, m); 7,55 (2H, m); 7,65 (1H, dd); 8,1 (1H, d); 8,1 (1H, s); 8,3 (1H, s) ppm.
LRMS 306, 308 (MH+).
Elementarna analiza: Nađeno: C; 57,90; H, 2,99; N, 4,67.
Izračunato za C15H9Cl2NS•0,25 H2O: C, 57,98; H, 3,08; N, 4,51.
Preparat 76: 1,4-dikloro-7-(fenilsulfonil)izokinolin
[image]
mCPBA (270 mg, 50-50 mas. %, 0,78 mmola) se doda u miješanu otopinu 1,4-dikloro-7-(fenilsulfanil) izokinolina (120 mg, 0,39 mmola) u CH2Cl2 (20 ml) na 23 °C i smjesa se miješa tijekom 4 sata. Otopina se ispere sa vodenom otopinom NaHCO3 (3 ×, 10 %) i sa slanom otopinom, osuši se (Na2SO4) i ispari in vacuo. Ostatak se pročišćava pomoću kromatografije na silikagelu uz korištenje smjese heksan-EtOAc (70:30) kao eluanta, što je praćeno kristalizacijom sa CH2Cl2-i-Pr2O radi dobivanja 1,4-dikloro-7-(fenilsulfonil)izokinolina (87 mg, 0,25 mmola) u obliku bijele čvrste supstance.
1H (CDCl3, 300 MHz) δ 7,5-7,7 (3H, m); 8,05 (2H, d); 8,15 (1H, d); 8,35 (1H, d); 8,5 (1H, s); 9,05 (1H, s) ppm.
LRMS 338, 340 (MH+).
Elementarna analiza: Nađeno: C, 52,55; H, 2,59; N, 4,10.
Izračunato za C15H9Cl2NO2S •0,25H2O: C, 52,56; H, 2,79; N, 4,09.

Claims (32)

1. Spoj formule (I): [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time što jedan od R1 i R2 je H, a drugi je N=C(NH2)2 ili NHC(=NH)NH2; R3 je H, halogen, C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena, ili C1-6 alkoksi koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena; R4, R5, R6 i R7 su svaki nezavisno H, OH, halogen, C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogena ili OH, C1-6 alkoksi koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena, CN, CO(C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena), (Cm-alkilen)CO2R8, O(Cn-alkilen)CO2R8, O(Cn-alkilen)CN, (Cn-alkilen)CN, (Cm-alkilen)CONR9R10, (Cm-alkilen)NR9COR10, O(Cn-alkilen)CONR9R10, (Cm-alkilen)NR9SO2R11, (Cm-alkilen)S(O)pR11, (Cm-alkilen)SO2NR9R10, CH=CHCOR8, CH=CHCONR9R10, CH=CHSO2R8, CH=CHSO2NR9R10, CH=CHSO2 aril, ili grupa formule X-aril ili X-het, ili gdje dva od R4, R5, R6 i R7 su spojena na susjedne atome ugljika, tada se mogu uzeti zajedno radi formiranja -O(Cn-alkilen)O- grupe; R8 je H, C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena, ili aril(C1-6 alkilen); R9 i R10 su svaki nezavisno H, C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena, ili aril(C1-6 alkilen), aril, heteroaril ili heteroaril(C1-6 alkilen), ili R9 i R10 mogu biti vezani zajedno pomoću alkilen grupe radi formiranja, sa atomima na koje su vezani, 4- do 7- članog prstena koji po izboru ima dodatno ugrađen heteroatom koji se bira iz grupe koju čine O ili S atom, ili NR12 grupa; R11 je aril, heteroaril, ili je C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena; R12 je H, C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena, ili CO(C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena); X je direktna veza, Cn-alkilen, O, (Cn-alkilen)O, O(Cn-alkilen), CH(OH), C(C1-6 alkil)OH, CO, S(O)p(Cm-alkilen), (Cm-alkilen)S(O)p, CH=CH, ili C≡C; "aril" je fenil ili naftil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogena, C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogena i OH, C1-6 alkoksi koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena, CN, O(Cn-alkilen)CN, (Cn-alkilen)CN, CO(C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena), (Cm-alkilen)CO2R13, O(Cn-alkilen)CO2R13, (Cm-alkilen)CONR14R15, (Cm-alkilen)NR14COR15, O(Cn-alkilen)CONR14R15, (Cm-alkilen)S(O)pR13, (Cm-alkilen)SO2NR14R15, (Cm-alkilen)NR14SO2R16, CH=CHSO2R13, CH=CHSO2NR14R15, CH=CHSO2 aril1, CH=CHCOR13, i CH=CHCONR14R15; "heteroaril" je po izboru benzo-stopljena 5- ili 6- člana heterociklična grupa koja je vezana pomoću raspoloživog atoma u heterociklični ili benzo prsten (ako je ovaj prisutan), gdje se heterociklična grupa bira iz grupe koju čine dioksolil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, izoksazolil, izotiazolil, imidazolil, pirazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil i piranil; spomenuta "heteroaril" grupa je po izboru supstituirana sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogena, C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogena ili OH, C1-6 alkoksi koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena, CN, O(Cn-alkilen)CN, (Cn-alkilen)CN, CO(C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena), (Cm-alkilen)CO2R13, O(Cn-alkilen)CO2R13, (Cm-alkilen)CONR14R15, (Cm-alkilen)NR14COR15, O(Cn-alkilen)CONR14R15, (Cm-alkilen)NR14SO2R16, (Cm-alkilen)S(O)pR13, (Cm-alkilen)SO2NR14R15, CH=CHCOR13, CH=CHCONR14R15, CH=CHSO2R13, CH=CHSO2NR14R15, ili CH=CHSO2 aril1; "het" je po izboru benzo-stopljena 5- ili 6- člana hterociklična grupa koja je vezana na "X" grupu pomoću nekog dostupnog atoma u heterocikičnom ili benzo prstenu (ako je ovaj prisutan), gdje se heterocikilčna grupa bira iz grupe koju čine dioksolil, dioksolanil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, oksazinil, tiazinil, tiazolil, izoksazolil, izotiazolil, imidazolil, pirazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil i piranil, ili sasvim nezasićen, djelomično ili potpuno zasićen njegov analog; takva "het" grupa je po izboru supstituirana sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogena, C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogena i OH, C1-6 alkoksi koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena, CN, O(Cn-alkilen)CN, (Cn-alkilen)CN, CO(C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena), (Cm-alkilen)CO2R13, O(Cn-alkilen)CO2R13, (Cm-alkilen)CONR14R15, (Cm-alkilen)NR14COR15, O(Cn-alkilen)CONR14R15, (Cm-alkilen)NR14SO2R16, (Cm-alkilen)S(O)pR13, (Cm-alkilen)SO2NR14R15, CH=CHCOR13, CH=CHCONR14R15, CH=CHSO2R13, CH=CHSO2NR14R15, i CH=CHSO2 aril1; "aril1" je fenil ili naftil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogena, C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogena ili OH, C1-6 alkoksi koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena, CN, O(Cn-alkilen)CN, (Cn-alkilen)CN, CO(C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena), (Cm-alkilen)CO2R13, O(Cn-alkilen)CO2R13, (Cm-alkilen)CONR14R15, (Cm-alkilen)NR14COR15, O(Cn-alkilen)CONR14R15, (Cm-alkilen)S(O)pR13, (Cm-alkilen)SO2NR14R15, (Cm-alkilen)NR14SO2R16, CH=CHSO2R13, CH=CHSO2NR14R15, CH=CHCOR13, i CH=CHCONR14R15; R13 je H, C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena, ili aril2(C1-6 alkilen); R14 i R15 su svaki nezavisno H, C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena, ili aril2 (C1-6 alkilen), aril2, heteroaril1 ili heteroaril1(C1-6 alkilen); ili R14 i R15 mogu biti vezani zajedno pomoću alkilen grupe radi formiranja, sa atomima na koje su vezani, 4- do 7- članog prstena koji po izboru ima ugrađen dodatni heteroatom koji je bira iz grupe koju čine O ili S atom, ili NR12 grupa; R16 je aril2, heteroaril1 ili je C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena; "aril2" je fenil ili naftil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogena, C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogena ili OH, C1-6 alkoksi koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena, CN, O(Cn-alkilen)CN, (Cn-alkilen)CN, ili CO(C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena); "heteroaril1" je po izboru benzo-stopljena 5- ili 6- člana heterociklična grupa koja je vezana pomoću raspoloživog atoma u heterociklični ili benzo prsten (ako je ovaj prisutan), gdje se heterociklična grupa bira iz grupe koju čine dioksolil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, izoksazolil, izotiazolil, imidazolil, pirazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil i piranil; spomenuta "heteroaril1" grupa je po izboru supstituirana sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogena, C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogena ili OH, C1-6 alkoksi koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena, CN, O(Cn-alkilen)CN, (Cn-alkilen)CN, ili CO(C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena); gdje "C-alkilen" vezujuće grupe u gornjim definicijama su linearne ili razgranate, i po izboru su supstituirane sa jednom ili više (C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena) grupa; m je cijeli broj od 0 do 3; n je cijeli broj od 1 do 3; i p je cijeli broj od 0 do 2.
2. Spoj ili njegova sol prema zahtjevu l, naznačen time što R1 je N=C(NH2)2 ili NHC(=NH)NH2 i R2 je H.
3. Spoj ili njegova sol prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time što R3 je H, halogen ili C1-6alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena.
4. Spoj ili njegova sol prema nekom od prethodnih zahtjeva, naznačen time što R4 je H, OH, halogen, C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogena ili OH, C1-6 alkoksi koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena, CN, (Cm-alkilen)CONR9R10, O(Cn-alkilen)CONR9R10, (Cm-alkilen)SO2NR9R10, ili grupa formule X-aril ili X-het.
5. Spoj ili njegova sol prema nekom od prethodnih zahtjeva, naznačen time što R5 je H, halogen ili C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogena i OH.
6. Spoj ili njegova sol prema nekom od prethodnih zahtjeva, naznačen time što R6 je H, halogen, C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halogena ili OH, C1-6 alkoksi koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena, CN, O(Cn-alkilen)CN, (Cn-alkilen)CN, (Cm-alkilen)CONR9R10, (Cm-alkilen)CO2R8, (Cm-alkilen)SO2NR9R10, (Cm-alkilen)S(O)pR11 ili je grupa formule X-aril ili X-het.
7. Spoj ili njegova sol prema nekom od prethodnih zahtjeva, naznačen time što R7 je H.
8. Spoj ili njegova sol prema nekom od prethodnih zahtjeva, naznačen time što R3 je H, Cl, Br ili metil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena.
9. Spoj ili njegova sol prema nekom od prethodnih zahtjeva, naznačen time što R4 je H, Br, OH, CN, C1-6 alkoksi, C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više OH, SO2NR9R10, CONR9R10, OCH2CONR9R10, OCH2 aril, het ili aril.
10. Spoj ili njegova sol prema nekom od prethodnih zahtjeva, naznačen time što R5 je H, Br ili metil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena.
11. Spoj ili njegova sol prema nekom od prethodnih zahtjeva, naznačen time što R6 je H, Cl, Br, C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više OH, C1-6 alkoksi, CN, (Cm-alkilen)CONR9R10, (Cm-alkilen)CO2R8, (Cm-alkilen)S(O)pR11, (Cm-alkilen)SO2NR9R10 ili je grupa formule X-aril ili X-het, gdje X je direktna veza, CH=CH, CH(OH), CO, OCH2, CH2O ili CH2.
12. Spoj ili njegova sol prema nekom od prethodnih zahtjeva, naznačen time što R3 je H, Cl, Br ili metil.
13. Spoj ili njegova sol prema nekom od prethodnih zahtjeva, naznačen time što R4 je H, Br, OH, CN, C1-6 alkoksi, C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više OH, SO2NR9R10, CONH(aril(C1-6 alkil)), CONH2, OCH2CONR9R10, OCH2 aril, fenil ili naftil.
14. Spoj ili njegova sol prema nekom od prethodnih zahtjeva, naznačen time što R5 je H, Br ili metil.
15. Spoj ili njegova sol prema nekom od prethodnih zahtjeva, naznačen time što R6 je H, Br, metil koji je po izboru supstituiran sa OH, etil koji je po izboru supstituiran sa OH, ciklopentil koji je po izboru supstituiran sa OH, cikloheksil koji je po izboru supstituiran sa OH, C1-6 alkoksi, CN, O(Cn-alkilen)CN, (Cn-alkilen)CN, SO2R11, SR11, CONR9R10, CO2R8, SO2NR9R10, ili je grupa formule X- (koja je po izboru supstituiran fenil) ili X-het1, gdje X je direktna veza, CH=CH, CH(OH), CO, OCH2, CH2O ili CH2, i gdje fenil dio koji je vezan preko X je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena, C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više supstituenata koji se biraju između halogena i OH, C1-6 alkoksi koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više halogena, ili CO2R13, gdje "het1" je po izboru benzo-stopljen dioksolil, furil, tienil, imidazolil, ili djelomično ili potpuno zasićen njegov analog, i takva "het1" grupa koja je vezana preko X je po izboru supstituirana sa jednim ili više C1-6 alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više supstitueneta koji se nezavisno biraju između halogena i OH.
16. Spoj ili njegova sol prema nekom od prethodnih zahtjeva, naznačen time što R4 je H, Br, CN, OCH3, SO2NH2, CH2OH, CONH2, OCH2CONH2, CONHBn, OBn, OH ili Ph.
17. Spoj ili njegova sol prema nekom od prethodnih zahtjeva, naznačen time što R6 je H, Br, CO2H, (E)CH=CHPh, Ph, OCH3, 1,3-benzo[d]dioksol-5-il, CN, CH2OH, CONHBn, 4-metoksifenil, 1-hidroksicikloheksil, 1-hidroksiciklopentil, COPh, CH(OH)CH3, CH(OH)Ph, CCH3(OH)Ph, OCH2Ph, SO2Ph, SPh, CH2OPh, SO2NH2, SO2NHPh, SO2NH(ciklopentil), SO2(pirolidino), SO2(morfolino), SO2(N-metilpiperazino), (2-metilimidazolil-1-il)metil, (2-metilbenzimidazol-1-il)metil, benzofuran-2-il, tien-3-il, tien2-il, 4-metilfenil, 2-metoksilfenil, 3-metoksifenil, 3,5-dimetoksifenil, 2,6-dimetoksifenil, 3-karboksifenil, 3-cijanofenil ili 3-klorofenil.
18. Spoj ili njegova sol prema nekom od prethodnih zahtjeva, naznačen time R6 je CH(OH)Ph, 2-metoksifenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, 2,6-dimetoksifenil, SO2NH2, SO2NHPh, SO2NH(ciklopentil), SO2(pirolidino), SO2(morfolino), SO2Ph, SPh, SO2(N-metilpiperazino) ili 3-karboksifenil.
19. Spoj ili njegova sol prema zahtjevu 1, naznačen time R1 je N=C(NH2)2 ili NH(C=NH)NH2, gdje svaki od R2, R4, R5 i R7 su H, R3 je Br ili Cl, R6 je 2-metoksifenil, 4-metoksifenil, CH(OH)Ph, SO2Ph, SPh, 3-karboksifenil ili 3-metoksifenil.
20. Spoj ili njegova sol prema zahtjevu 1, naznačen time što su dva od R4, R5, R6 i R7 koji su spojeni na susjedne atome ugljika, uzeti zajedno da formiraju OCH2O grupu.
21. Spoj ili njegova sol prema zahtjeva 1, naznačen time što je uglavnom opisan kao u primjerima ove patentne prijave.
22. Spoj ili njegova sol prema zahtjevu1, naznačen time što se bira od: (4-kloro-7-(2-metoksifenil)izokinolin-1-il)guanidin; (4-kloro-7-(3-metoksifenil)izokinolin-1-il)guanidin; (4-kloro-7-(4-metoksifenil)izokinolin-1-il)guanidin; (4-kloro-7-(2,6-dimetoksifenil)izokinolin-1-il)guanidin; (4-bromo-7-(3-metoksifenil)izokinolin-1-il)guanidin; (4-bromo-7-(4-metoksifenil)izokinolin-1-il)guanidin; (4-kloro-7-(α-hidroksibenzil)izokinolin-1-il)guanidin; (4-kloro-7-(3-karboksifenil)izokinolin-1-il)guanidin; 1-guanidino-7-sulfamoilizokinolin; 1-guanidino-7-fenilsulfamoilizokinolin; 4-kloro-1-guanidino-7-sulfamoilizokinilin; 4-kloro-7-ciklopentilsulfamoil-1-guanidinizoikinolin; 4-kloro-1-guanidino-7-(1-pirolidinosulfonil)izokinolin hidroklorid; 4-kloro-1-guanidino-7-morfolinosulfonilizokinolin hidroklorid; 4-kloro-1-guanidino-7-[(N-metilpirazino)sulfonil]izokinolin; 4-kloro-1-guanidino-7-(fenilsulfanil)izokinolin; 4-kloro-1-guanidino-7-(fenilsulfonil)izokinolin; i njihovih soli.
23. Farmaceutski preparat, naznačen time što obuhvaća spoj ili njegovu sol prema nekom od prethodnih zahtjeva u smjesi sa kompatibilnim pomoćnim sredstvom, razblaživačem ili nosačem.
24. Spoj ili njegova sol kako je definirano u nekom zahtjeva 1 do 22, naznačen time što se primjenjuje kao medikament.
25. Spoj ili njegova sol kako je definirano prema nekom od zahtjeva 1 do 22, naznačen time što se primjenjuje u proizvodnji medikamenta za tretiranje stanja ili procesa koji je izazvan sa uPA.
26. Primjena spoja prema zahtjevu 25, naznačena time što se stanje ili proces bira iz grupe koju čine kronični kožni ulcer, angiongenezis (neo-vaskularizacija), koštana rekonstrukcija, implantacija embrija u matericu, infiltriranje imunih stanica u inflamatorna mjesta, ovulacija, spermatogenezis, tkivno remodeliranje tijekom zarastanja rana i organske diferencijacije, fibrozis, lokalna invazija tumora u susjedna područja, metastatičko širenje tumornih stanica u sekundarna mjesta i tkivna destrukcija kod artritisa.
27. Postupak za tretiranje stanja ili procesa koje je izazvano sa uPA, naznačen time što obuhvaća primjenu efikasne količine spoja ili soli prema nekom od zahtjeva 1 do 22 ili njegovog preparata kako je definirano u zahtjevu 22.
28. Postupak prema zahtjevu 27, naznačen time što se stanje ili proces bira iz grupe koju čine kronični kožni ulcer, angiongenezis (neo-vaskularizacija), koštana rekonstrukcija, implantacija embrija u matericu, infiltriranje imunih stanica u inflamatorna mjesta, ovulacija, spermatogenezis, tkivno remodeliranje tijekom zarastanja rana i organske diferencijacije, fibrozis, lokalna invazija tumora u susjedna područja, metastatičko širenje tumornih stanica u sekundarna mjesta i tkivna destrukcija kod artritisa.
29. Postupak za dobivanje spoja formule (I) ili njegove soli prema zahtjevu l, naznačen time što obuhvaća reakciju 1- ili 3-aminoizokinolinskog derivata (II), kako je odgovarajuće, gdje R3, R4, R5, R6 i R7 su kao što je definirano u zahtjevu 1: [image] sa cijanoamidom (NH2CN) ili drugim reagensom koji djeluje kao "NHC+=NH" sinton.
30. Postupak za dobivanje spoja formule (I) ili njegove soli prema zahtjevu 1, naznačen time što obuhvaća reakciju 1- ili 3- minoizokinolinskog derivata (II), kako je odgovarajuće, kako je definirano u zahtjevu 29, sa reagensom koji djeluje kao zaštićeni amidin(2+) sinton (IV): [image] gdje P i P1 su N-zaštitne grupe, preko formiranja spoja formule (V) ili njegove soli: [image] i njegovo oslobađanje od zaštite.
31. Postupak za dobivanje spoja formule (I) ili njegove soli prema zahtjevu 1, naznačen time što obuhvaća reakciju spoja formule (VI): [image] gdje R3, R4, R5, R6 i R7 su kao što je definirano u zahtjevu 1, i gdje Z je pripojen na 1- ili 3- položaj, kako je odgovarajuće, i predstavlja odlazeću grupu pomoću zamjene odlazeće grupe sa slobodnom bazom guanidina.
32. Spoj formule (V), naznačen time da je definiran prema zahtjevu 30.
HR20000217A 1997-10-16 1998-10-05 Isoquinolines as urokinase inhibitors HRP20000217A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9721964.6A GB9721964D0 (en) 1997-10-16 1997-10-16 Isoquinolines
PCT/EP1998/006353 WO1999020608A1 (en) 1997-10-16 1998-10-05 Isoquinolines as urokinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20000217A2 true HRP20000217A2 (en) 2000-10-31

Family

ID=10820680

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20000217A HRP20000217A2 (en) 1997-10-16 1998-10-05 Isoquinolines as urokinase inhibitors

Country Status (41)

Country Link
US (1) US6248738B1 (hr)
EP (1) EP1023268B1 (hr)
JP (1) JP3600794B2 (hr)
KR (1) KR20010031163A (hr)
CN (1) CN1275979A (hr)
AP (1) AP959A (hr)
AR (1) AR015964A1 (hr)
AT (1) ATE240943T1 (hr)
AU (1) AU727315B2 (hr)
BG (1) BG104328A (hr)
BR (1) BR9812922A (hr)
CA (1) CA2306782C (hr)
CO (1) CO4990959A1 (hr)
DE (1) DE69814894T2 (hr)
DK (1) DK1023268T3 (hr)
DZ (1) DZ2624A1 (hr)
EA (1) EA002632B1 (hr)
ES (1) ES2197514T3 (hr)
GB (1) GB9721964D0 (hr)
GT (1) GT199800159A (hr)
HN (1) HN1998000158A (hr)
HR (1) HRP20000217A2 (hr)
HU (1) HUP0004491A3 (hr)
ID (1) ID23913A (hr)
IL (1) IL135122A0 (hr)
IS (1) IS5412A (hr)
MA (1) MA26552A1 (hr)
NO (1) NO20001924L (hr)
NZ (1) NZ503390A (hr)
OA (1) OA11348A (hr)
PA (1) PA8461601A1 (hr)
PE (1) PE121299A1 (hr)
PL (1) PL340035A1 (hr)
PT (1) PT1023268E (hr)
SK (1) SK4872000A3 (hr)
TN (1) TNSN98185A1 (hr)
TR (1) TR200001010T2 (hr)
UY (2) UY25211A1 (hr)
WO (1) WO1999020608A1 (hr)
YU (1) YU21100A (hr)
ZA (1) ZA989412B (hr)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000005214A2 (en) * 1998-07-24 2000-02-03 Pfizer Inc. Isoquinolines as urokinase inhibitors
DE19940389A1 (de) 1999-08-25 2001-03-01 Wilex Biotechnology Gmbh Selektive Inhibitoren des Urokinase-Plasminogen Aktivators
ES2172376B1 (es) * 2000-01-28 2003-11-16 Servier Lab Nuevos derivados de isoquinoleinas, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
DE10013715A1 (de) 2000-03-20 2001-09-27 Wilex Biotechnology Gmbh Hochselektive Inhibitoren des Urokinase-Plasminogenaktivators
GB0026490D0 (en) * 2000-10-30 2000-12-13 Pfizer Ltd Process
JP2005500284A (ja) * 2001-06-11 2005-01-06 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ｐ３８のイソキノリンインヒビター
US7109354B2 (en) 2002-05-28 2006-09-19 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Thiophene amidines, compositions thereof, and methods of treating complement-mediated diseases and conditions
US7176220B2 (en) * 2002-11-20 2007-02-13 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as pharmaceutical agent
GB0326964D0 (en) * 2003-11-19 2003-12-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2005113509A1 (en) * 2004-05-20 2005-12-01 Japan Tobacco Inc. Novel 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
MY134672A (en) * 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
WO2006090783A1 (ja) * 2005-02-25 2006-08-31 Kowa Co., Ltd. ４－フルオロイソキノリン－５－スルホニルハライド又はその塩の製造方法
RU2410087C2 (ru) 2005-06-24 2011-01-27 Вилекс Аг Применение ингибиторов урокиназы для лечения и/или предупреждения невропатологических заболеваний
KR101023635B1 (ko) * 2006-03-06 2011-03-22 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 4-옥소퀴놀린 화합물 제조 방법
TWI795381B (zh) 2016-12-21 2023-03-11 比利時商健生藥品公司 作為ｍａｌｔ１抑制劑之吡唑衍生物
CN106831575B (zh) * 2017-02-13 2019-04-16 北京六合宁远科技有限公司 一种1-氨基异喹啉-6-甲醇的制备方法
CN113877483B (zh) * 2021-07-20 2023-11-24 烟台宁远药业有限公司 医药中间体卤代异喹啉类硼酸的低温连续合成装置与方法
CN115286573B (zh) * 2022-08-04 2024-12-10 常州工程职业技术学院 一种1-烷氧基异喹啉化合物的绿色合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
ES2197514T3 (es) 2004-01-01
YU21100A (sh) 2002-11-15
HUP0004491A2 (en) 2001-03-28
CO4990959A1 (es) 2000-12-26
NO20001924L (no) 2000-06-15
OA11348A (en) 2003-12-18
WO1999020608A1 (en) 1999-04-29
AP9801366A0 (en) 1998-12-31
EP1023268B1 (en) 2003-05-21
PE121299A1 (es) 1999-12-01
DE69814894D1 (de) 2003-06-26
IS5412A (is) 2000-03-21
AR015964A1 (es) 2001-05-30
BG104328A (bg) 2000-12-29
CN1275979A (zh) 2000-12-06
HUP0004491A3 (en) 2002-10-28
KR20010031163A (ko) 2001-04-16
PL340035A1 (en) 2001-01-15
PT1023268E (pt) 2003-09-30
UY25211A1 (es) 2000-12-29
AP959A (en) 2001-04-17
AU1150899A (en) 1999-05-10
US6248738B1 (en) 2001-06-19
EA002632B1 (ru) 2002-08-29
UY25291A1 (es) 1999-07-19
CA2306782A1 (en) 1999-04-29
NO20001924D0 (no) 2000-04-13
AU727315B2 (en) 2000-12-07
GB9721964D0 (en) 1997-12-17
ZA989412B (en) 2000-04-17
ATE240943T1 (de) 2003-06-15
ID23913A (id) 2000-05-25
DZ2624A1 (fr) 2003-03-08
SK4872000A3 (en) 2001-12-03
GT199800159A (es) 2000-04-01
NZ503390A (en) 2002-03-28
EP1023268A1 (en) 2000-08-02
BR9812922A (pt) 2000-08-08
MA26552A1 (fr) 2004-12-20
TNSN98185A1 (fr) 2005-03-15
DK1023268T3 (da) 2003-06-10
TR200001010T2 (tr) 2000-09-21
HN1998000158A (es) 1999-02-09
JP2001520221A (ja) 2001-10-30
EA200000320A1 (ru) 2000-10-30
CA2306782C (en) 2005-05-17
IL135122A0 (en) 2001-05-20
JP3600794B2 (ja) 2004-12-15
PA8461601A1 (es) 2000-05-24
DE69814894T2 (de) 2003-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20000217A2 (en) Isoquinolines as urokinase inhibitors
EP1044967B1 (en) 2-Pyridinylguanidine urokinase inhibitors
AU722384B2 (en) Arylsulfonylaminobenzene derivatives and the use thereof as factor Xa inhibitors
EP1828152B1 (en) Heterocyclic compounds as inhibitors of factor viia
US6949578B2 (en) Cycloalkyl alkanoic acids as integrin receptor antagonists
JP2003500385A (ja) Ｘａ因子阻害剤
JP2006523716A (ja) セリンプロテアーゼ阻害剤として有用なビアリールメチルインドリン、インドールおよびテトラヒドロキノリン化合物
JP2003509412A (ja) Ｘａ因子阻害剤
MXPA00003715A (es) Isoquinolinas
EP1077945B1 (en) Isoquinolines as urokinase inhibitors
US20040043988A1 (en) Cycloalkyl alkanoic acids as intergrin receptor antagonists
CZ20001340A3 (cs) Isochinoliny jako inhibitory urokinázy
MXPA00003589A (en) 2-pyridinylguanidine urokinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn