HRP20000133A2

HRP20000133A2 - Substituted chroman derivatives

Info

Publication number: HRP20000133A2
Application number: HR20000133A
Authority: HR
Inventors: Stefan Berg; Mats Lindberg; Svante Ross; Seth-Olov Thorberg; Ulff Bengt
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1997-09-18
Filing date: 1998-09-09
Publication date: 2001-12-31
Also published as: WO1999014213A1; IL135074A0; SK2872000A3; JP4002392B2; EP1025096B1; DE69820103D1; KR20010024078A; EP1025096A1; AR016651A1; NO20001403D0; HUP0100276A3; CN1278809A; PL339661A1; JP2001516755A; HUP0100276A2; DE69820103T2; US6384225B1; US6387899B1; NO20001403L; IS5403A

Description

Polje izuma

Sadašnji izum se odnosi na nove piperidinil- ili piperazinil-supstituirane derivate 3,4-dihidro-2H-1-benzopirana kao (R)-enantiomere, (S)-enantiomere ili racemate u obliku slobodne baze ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, postupak za njihovu pripravu, farmaceutske pripravke koji sadržavaju rečene terapijski djelotvorne spojeve i na upotrebu rečenih djelotvornih spojeva u terapiji.

Cilj izuma je osigurati spojeve za terapijsku uporabu, osobito spojeve koji imaju selektivni učinak na podskupinu receptora 5-hidroksitriptamina, označen kao H5-HT1B-receptor (ranije zvan 5-HT1Dβ-receptor) kod sisavaca uključujući čovjeka.

Cilj izuma je također osiguranje spojeva s terapijskim učinkom nakon oralne primjene.

Pozadina izuma

Različiti poremećaji središnjeg živčanog sustava, kao depresija, anksioznost itd. uključuju poremećaj neurotransmitera noradrenalina (NA) i 5-hidroksitriptamina (5-HT), posljednji je također poznat kao serotonin. Za lijekove koji se najčešće koriste u tretiranju depresije se vjeruje da djeluju na poboljšanje neurotransmisije bilo jednog ili oba fiziološka agonista. Povećanje 5-HT neurotransmisije primarno djeluje na depresivno raspoloženje i anksioznost, dok povećanje neurotransmisije noradrenalina djeluje na simptome koji se pojavljuju kod depresivnih pacijenata. Izum se tiče spojeva koji djeluju na 5-HT neurotransmisiju.

Za aktivnost serotonina, ili 5-HT, se vjeruje da je uključena u mnoge različite vrste psihijatrijskih poremećaja. Na primjer, vjeruje se da je povećanje 5-HT aktivnosti povezano s anksioznošću, dok je smanjenje otpuštanja 5-HT povezano s depresijom. Serotonin je dodatno umiješan u tako različita stanja kao što su poremećaji jedenja, gastrointestinalni poremećaji, poremećaji kardiovaskularne regulacije i seksualni poremećaji.

5-HT receptori

Različita djelovanja 5-HT se mogu odnositi na činjenicu da serotonergički neuroni stimuliraju izlučivanje nekoliko hormona, na primjer kortizol, prolaktin, β-endorfin, vazopresin i ostale. Izlučivanje svakog od ovih ostalih hormona je regulirano na poseban način s nekoliko različitih 5-HT (serotonin) receptorskih podvrsta. Uz pomoć tehnika molekularne biologije, do danas su ti receptori klasificirani kao 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 i 5-HT7 s tim što je 5-HT1 dalje podijeljen u 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1C, 5-HT1D, 5-HT1E i 5-HT1F podvrste. Svaka receptorska podvrsta je uključena u različita serotoninska djelovanja i ima različita svojstva.

Regulacija transmisije 5-HT

Oslobađanje 5-HT je povratno regulirano s dvije različite podvrste 5-HT receptora. Inhlbitorni 5-HT1Aautoreceptori su smješteni na staničnim tijelima u raphė jezgri koja nakon stimulacije s 5-HT smanjuje širenje impulsa u 5-HT neuronima i stoga smanjuje oslobađanje 5-HT na krajevima živaca. Druga podvrsta inhibitornih 5-HT receptora je smještena na 5-HT krajevima živaca, H5-HT1B receptori (kod glodavaca R5-HT1B receptori) koji reguliraju sinaptičku koncentraciju 5-HT nadzirući količinu 5-HT koja se oslobađa. Antagonist ovih krajnjih autoreceptora stoga povećava količinu oslobođenog 5-HT sa živčanim impulsima što je pokazano i u in vitro i u in vivo pokusima.

Upotreba antagonista krajnjeg H5-HT1B autoreceptora će prema tome povećati sinaptičku koncentraciju 5-HT i stoga transmisiju u 5-HT sustavu. To će prouzrokovati antidepresivni učinak čineći ga korisnim kao medikamenta za depresiju.

Postoje također drugi položaji H5-HT1B receptorskih podvrsta. Velikim dijelom su postsinaptički receptori smješteni na krajevima živaca drugih neuronalnih sustava (takozvani heteroreceptori). Zbog toga što H5-HT1B receptor posreduje kod inhibitorskog odgovora antagonista ove receptorske podvrste on također može povećati oslobađanje drugih neurotransmitera osim 5-HT.

Spojevi koji imaju H5-HT1B aktivnost mogu prema dobro poznatim i prepoznatljivim farmakološkim testovima biti podijeljeni u potpune agoniste, djelomične agoniste i antagoniste.

Otkriće izuma

Cilj sadašnjeg izuma je osigurati spojeve koji imaju selektivni učinak na H5-HT1B receptor, poželjno antagonističkih svojstava, isto tako da imaju dobru biodostupnost. Istražen je učinak na ostale receptore odabrane od, na primjer, 5-HT1A, 5-HT2A, D1, D2A, D3, α1 i α2 receptora.

Prema tome, sadašnji izum osigurava spojeve formule I

[image]

gdje

X je N ili CH;

Y je NR2CH2, CH2NR2, NR2CO, CONR2 ili NR2SO2 gdje je R2 H ili C1-C6 alkil;

R1 je H, C1-C6 alkil ili C3-C6-cikloalkil;

R3 je C1-C6-alkil, C3-C6 cikloalkil ili (CH2)3-aril,

gdje je aril fenil ili heteroaromatski prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od N, O i S i koji mogu biti mono- ili di-supstituirani s R4 i/ili R5;

gdje je R4 H, C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, halogen, CN, CF3, OH, C1-C6 alkoksi, NR6R7, OCF3, SO3CH3, SO3CF3, SO2NR6R7, fenil, fenil-C1-C6 alkil, fenoksi, C1-C6 alkilfenil, po izboru supstituirani heterociklički prsten ili heteroaromatski koji sadržava jedan ili dva heteroatoma odabrana od N, O, S, SO i SO2 gdje je(su) supstituent(i) odabran(i) od C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, fenil-C1-C6 alkila ili COR8;

gdje je R6 H, C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil;

R7 je H, C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil; i

R8 je C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, CF3, NR6R7, fenil, ili heterociklički prsten koji sadržava jedan ili dva heteroatoma odabrana od N, O, S, SO i SO2;

gdje je R5 H, OH, CF3, OCF3, halogen, C1-C6 alkil ili C1-C6 alkoksi;

n je 0-4;

R9 je C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, OCF3, OCHF2, halogen, CONR6R7, CN, CF3, OH, C1-C6 alkoksi, NR6R7, SO3CH3, SO3CF3, SO2NR6R7, nesupstituirani ili supstituirani heterociklički ili heteroaromatski prsten koji sadržava jedan ili dva heteroatoma odabrana od N i 0, gdje je(su) supstituent(i) C1-C6 alkil ili COR8; gdje su R6, R7 i R8 kako su određeni gore,

kao (R)-enantiomeri, (S)-enantiomeri ili racemati u obliku slobodne baze ili njene farmakološki prihvatljive soli ili solvata koji posjeduje visoko selektivni učinak na H5-HT1B receptor i također pokazuje dovoljnu biodostupnost nakon oralne primjene.

U sadašnjem kontekstu C1-C6 alkil može biti ravan ili razgranat. C1-C6 alkil može biti metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, s-butil, t-butil, n-pentil, i-pentil, t-pentil, neo-pentil, n-heksil ili i-heksil.

U sadašnjem kontekstu C1-C6 alkoksi može biti ravan ili razgranat. C1-C6 alkoksi može biti metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, n-butoksi, i-butoksi, s-butoksi, t-butoksi, n-pentiloksi, i-pentiloksi, t-pentiloksi, neo-pentiloksi, n-heksiloksi ili i-heksiloksil.

U sadašnjem kontekstu C3-C6 cikloalkil može biti ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil, poželjno cikloheksil.

U sadašnjem kontekstu halogen može biti fluor, klor, brom ili jod.

U sadašnjem kontekstu heteroaromatski prsten koji sadržava jedan ili dva heteroatoma odabrana od N, O i S je poželjno 5- ili 6-teročlani heteroaromatski prsten i može biti furil, imidazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksazolil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridil, pirimidil, pirolil, tiazolil ili tienil. Heteroaromatski prsten može biti ili supstituiran ili nesupstituiran.

U sadašnjem kontekstu heterociklički prsten koji sadržava jedan ili dva heteroatoma odabrana od N, O, S, SO i SO2 može po izboru sadržavati karbonilnu funkciju i poželjno je 5-, 6- ili 7-mero člani heterociklički prsten i može biti imidazolidinil, imidazolinil, morfolinil, piperazinil, piperidinil, piperidonil, pirazolidinil, pirazolinil, pirolidinil, pirolinil, tetrahidropiranil, tiomorfolinil, poželjno piperidino, 1-piperazinil, morfolino, tiomorfolino i 4-piperidon-1-il.

Poželjna izvedba izuma se odnosi na spojeve formule I gdje je Y NHCO ili CONH, to jest amidi. Od ovih spojeva, spojevi gdje je R9 je C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, OCHF2 ili OCH2F i R3 je nesupstituirani fenil, ili mono- ili di-supstituirani fenil, i osobito orto-, meta- ili para-supstituirani fenil, i naročito su poželjni oni kadaje supstituent R4 fenil, fenil-C1-C6 alkil, cikloheksil, piperidino, 1-piperazinil, morfolino, CF3, 4-piperidon-1-il, n-butoksi ili COR8 kada je R8 fenil, cikloheksil, 4-piperidon-1-il, 1-piperazinil, morfolino, CF3, piperidino ili NR6R7.

Primjeri kombinacija supstituenata su:

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7 R2 je H, R3 je CH2-fenil, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C2H5 R2 je H, R2 je fenil, R4 je fenil, fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 je OCH3;

X je CH, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C2H5 R2 je H, R2 je CH2-fenil, R4 je piperidino, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C2H5 R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R4 je piperidino, R5 je H, R9 je OCH3;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R9 je OCH3;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C2H5 R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R4 je morfolino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je morfolino, R3 je H, R9 je OCH3;

X je CH, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7 R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R, je piperidino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je fenil, fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 je OCH3;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R4 je piperidino, R5 je H, R9 je OCH3;

X je CH, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je piperidino, R5 je H, R9 je OCH3;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je COR8, R8 je cikloheksil R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je morfolino, R5 je H, R9 je OCH3;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH3-fenil, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Yje NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R4 je piperidino, R5 je H, R9 je OCH3;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je piperidino, R5 Je H, R9 Je OCH3;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je fenil, fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 je OCH3;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je morfolino, R5 je H, R9 je OCH3;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R4 je fenil, fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 je OCH3;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7 R3 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R9 je OCH3;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je morfolino, R5 je H, R9 je OCH3;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7 R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je piperidino, R5 je H, R9 je OCH3;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7 R2 je H, R3 je fenil, R4 je fenil, fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 je OCH3;

Xje CH, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R, je OCH3;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je morfolino, R5 je H, R9 je OCH3;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je piperidino, R5 je H, R9 je OCH3;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je morfolino, R5, je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R4 je morfolino, R5 je H, R9 je OCH3;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R4 je piperidino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH3-fenil, R9 je OCH3;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R4 je fenil, fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 je OCH3;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R4 je fenil, fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je fenil, fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 je OCH3;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je piperidino, R5 je H, R9 je OCH3;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je piperidino, R5 je H, R9 je OCH3;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je COR8, R8 je morfolino, R9 je OCH3;

X je CH, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7 R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R4 je morfolino, R5 je H, R9 je OCH3;

X je CH, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je fenil, fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 je OCH3;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7 R2 je H, R3 je fenil, R4 je COR8, R8 je morfolino, R9 je OCH3;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R9 je OCH3;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C2Hr, R2 je H, R3 je fenil, R9 je OCH3;

X je CH, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, Ra je (CH2)2-fenil, R4 je fenil, fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 jeOCH3;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je fenil, fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 je OCH3;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7 R2 je H, R3 je fenil, R4 je piperidino, R5 je H, R9 je OCH3;

X je CH, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R9 je OCH3;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7 R2 je H, R3 je fenil, R4 je COR8, R8 je cikloheksil, R9 je OCH3;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R9 je OCH3;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3R7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je COR8, R8 je NR6R7, R6R7CH3, C2H5 ili C3H7 R9 je OCH3;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7 R2 je H, R3 je CH2-fenil, R9 je OCH3;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je morfolino, R5 je H, R9 je OCH3;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R9 je OCH3;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je piperidino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je piperidino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R9 je OCH3;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R4 je piperidino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je morfolino, R5 je H, R9 je OCH3;

X je CH, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je fenil, fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je COR8, R8 je NR6R7, R6R7CH3, C2H5 ili C3H7, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je fenil, fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je morfolino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je piperidino, R5 je H, R9 je OCH3;

X je CH, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je morfolino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je morfolino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je morfolino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je piperidino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R1 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R4 je fenil, fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 je OCH3;

X je CH, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7 R2 je H, R3 je CH2-fenil, R9 je OCH3;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je piperidino, R3 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je piperidino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je fenil, fenilmetil ili feniletil, R3 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je fenil, fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je fenil, fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je piperidino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je morfolino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R4 je morfolino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je fenil, fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 je OCH3;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je COR8, R8 je morfolino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R4 je morfolino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7 R2 je H, R2 je fenil, R4 je morfolino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R4 je fenil, fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je morfolino, R5 je H, R9 je OCH3;

X je CH, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R4 je fenil, fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7 R2 je H, R3 je fenil, R4 je COR8, R8 je morfolino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R4 je morfolino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C2H7;

X je CH, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7 R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R4 je fenil, fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je fenil, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je fenil, fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7 R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je morfolino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R4 je piperidino, R5 je H, R9 je OCH3;

X je N, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7 R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R4 je morfolino, R5 je H, R9 je OCH3;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7 R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R4 je fenil, fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je N, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7, R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je piperidino, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je CONR2, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7 R2 je H, R3 je (CH2)2-fenil, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

X je CH, Y je NR2CO, R1 je H, CH3, C2H5 ili C3H7 R2 je H, R3 je CH2-fenil, R4 je fenil, fenilmetil ili feniletil, R5 je H, R9 je CH3, C2H5 ili C3H7;

Poželjni spojevi su:

(S)-N-[8-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]-4-(dimetilaminokarbonil)benzamid i

N-(4-rnorfolinofenil)-8-metoksi-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3 –karboksamid

Spojevi iz sadašnjeg izuma su u obliku racemata ili (R)- ili (S)-enantiomera u obliku slobodne baze ili njene prihvatljive farmaceutske soli ili solvata. Spojevi u obliku (S)-enantiomera su poželjniji.

I organske i anorganske kiseline se mogu koristiti za nastajanje neotrovnih farmaceutski prihvatljivih soli spojeva iz izuma. Ilustrativne kiseline su sumporna, dušična, fosforna, oksalna, hidrokloridna, mravlja, hidrobromna, limunska, octena, mliječna, vinska, dibenzoilvinska, diacetilvinska, palmoinska, etandisulfonska, sulfaminska, jantarna, propionska, glikolna, jabučna, glukonska, pirogrožđana, feniloctena, 4-aminobenzojeva, antranilna, salicilna, 4-aminosalicilna, 4-hidroksibenzojeva, 3,4-dihidroksibenzojeva, 3,5-dihidroksibenzojeva, 3-hidroksi-2-naftojeva, nikotinska, metansulfonska, etansulfonska, hidroksietansulfonska, benzensulfonska, p-toluensulfonska, sulfanilna, naftalensulfonska, askorbinska, cikloheksilsulfaminska, fumarna, maleinska i benzojeva kiselina. Ove soli se mogu lako prirediti poznatim načinima u području.

Poželjni solvati spojeva iz ovog izuma su hidrati.

Farmaceutski pripravci

S drugog gledišta sadašnji izum osigurava farmaceutski pripravak koji obuhvaća kao aktivni sastojak terapijski djelotvornu količinu spoja formule I kao enantiomer ili racemat u obliku slobodne baze ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, po izboru skupa s razrjeđivačima, dodacima ili inertnim nosačima.

Prema sadašnjem izumu spoj iz izuma će se normalno primijeniti oralno, rektalno ili s injekcijom, u obliku farmaceutskih pripravaka koji obuhvaćaju aktivni sastojak bilo kao slobodnu bazu ili farmaceutski prihvatljivu neotrovnu kiselinsku adicijsku sol, na primjer hidroklorid, hidrobromid, laktat, acetat, fosfat, sulfat, sulfamat, citrat, tartarat, oksalat i slične u farmaceutski prihvatljivom obliku doze. Oblik doze može biti čvrst, polučvrst ili tekući pripravak. Uobičajeno će aktivna tvar činiti između 0,1 i 99% težinski pripravka, posebnije između 0,5 i 20% težinski za pripravke namijenjene za injekcije i između 0,2 i 50% težinski za pripravke pogodne za oralnu primjenu.

Za proizvodnju farmaceutskih pripravaka koji sadržavaJu spoj iz izuma u obliku jediničnih doza za oralnu primjenu, odabrani spoj može biti pomiješan s krutim dodatkom, na primjer laktozom, saharozom, sorbitolom, manitolom, škrobovima kao što je krumpirov škrob, kukuruzni škrob ili amilopektin, derivatima celuloze, vezivom kao što je želatina ili polivinilpirolidon, i mazivom kao što je magnezijev stearat, kalcijev stearat, polietilen glikol, voskovi, parafini i slično, i tada komprimiran u tablete. Ukoliko se zahtijevaju prevučene tablete, jezgre, pripravljene kako je gore opisano, mogu se prevuči s koncentriranom šećernom otopinom koja može sadržavati, na primjer gumu arabiku, želatinu, milovku, titanov dioksid, i slično. Na drugi način se tableta može prevuči s polimerom poznatim iskusnoj osobi u području, otopljenim u lako hlapivom organskom otapalu ili smjesi organskih otapala. Sredstva za bojanje se mogu dodati ovim prevlakačima s ciljem lakog razlikovanja tableta koje sadržavaju različite aktivne tvari ili različite količine aktivnog spoja.

Za pripravljanje mekanih želatinskih kapsula, aktivna tvar se može pomiješati s na primjer biljnim uljem ili polietilen glikolom. Tvrde želatinske kapsule mogu sadržavati zrnca aktivne tvari uporabom ili gore spomenutih dodataka za tablete, na primjer laktozu, saharozu, sorbitol, manitol, škrobove (na primjer krumpirov škrob, kukuruzni škrob ili amilopektin), derivate celuloze ili želatine. Tekućine ili polukrutine lijeka se također mogu puniti u tvrde želatinske kapsule.

Jedinične doze za rektalnu primjenu mogu biti otopine ili suspenzije ili mogu biti pripravljene u obliku supozitorija koji obuhvaćaju aktivnu tvar u smjesi s neutralnom masnom osnovom, ili rektalnim želatinskim kapsulama koje obuhvaćaju aktivnu tvar pomiješanu s biljnim uljem ili parafinskim uljem. Tekući pripravci za oralnu primjenu mogu biti u obliku sirupa ili suspenzija, na primjer otopine koje sadržavaju od oko 0,1% do oko 20% težinski aktivne tvari ovdje opisane, ostatak je šećer i smjesa etanola, vode, glicerola i propilen glikola. Po izboru takvi tekući pripravci mogu sadržavati sredstva za bojanje, sredstva za okus, saharin i karboksimetil-celulozu kao sredstvo za zgušnjavanje ili ostale dodatke koji su poznati osobi iskusnoj u području.

Otopine za parenteralnu primjenu s injekcijom se mogu pripraviti u vodenoj otopini farmaceutski prihvatljive soli aktivne tvari topive u vodi, poželjno u koncentraciji od oko 0,1% do oko 10% težinski. Ove otopine mogu također sadržavati sredstva za stabilizaciju i/ili pufere i mogu se pogodno osigurati u različitim jediničnim dozama ampula.

Pogodne dnevne doze spoja iz izuma u terapijskom tretiranju ljudi su oko 0,01-100 mg/kg tjelesne težine kod oralne primjene i 0,001-100 mg/kg tjelesne težine kod parenteralne primjene.

Spoj iz izuma se može koristiti skupa s reuptake inhibitorom 5-HT, kao što su fluoksetin, paroksetin, citalopram, klomipramin, sertralin, alaproklai ili fluvoksamin, poželjno paroksetin ili citalopram. Druga moguća kombinacija je upotreba spoja iz izuma skupa s inhibitorom monoamin oksidaze, kao što je moklobemid, tranilcipramin, brofaromid ili fenelzin, poželjno moklobemid ili fenelzin. Još jedna moguća kombinacija je spoj iz izuma skupa s 5-HT1A antagonistom, kao što su spojevi otkriveni u WO 96/33710, poželjno (R)-5-karbamoil-3-(N,N-diciklobutilamino)-8-fluor-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran.

Medicinska i farmaceutska uporaba

U daljnjem aspektu sadašnji izum osigurava uporabu spojeva formule I u terapiji kao H5-HT1B antagonistom, djelomičnim agonistom ili potpunim agonistom, poželjno kao antagonistom i upotrebu kod tretiranja poremećaja uzrokovanih s 5-hidroksitriptaminom. Primjeri takvih poremećaja su poremećaji SŽS kao što su poremećaji raspoloženja (depresija, veće depresivne epizode, distimija, sezonski afektivni poremećaj, depresivne faze bipolarnog poremećaja), nespokojstva (opsesivni kompulzivni poremećaj, panika s/bez agorafobije, društvena fobija, posebna fobija, uopćena nespokojstva, posttraumatski stres), poremećaji ličnosti (poremećaji impulsnog nadzora, trihotelomanija), debljina, anoreksija, bulimija, predmenstrualni sindrom, seksualne poteškoće, alkoholizam, ovisnost o duhanu, autizam, pomanjkanje koncentracije, hiperaktivnost, migrena, poremećaji pamćenja (smanjeno pamćenje povezano s godinama, predsenilna i senilna demencija), patološka agresivnost, šizofrenija, poremećaji izlučivanja hormona (na primjer hiperprolaktinemija), udar, diskinezija, Parkinsonovo oboljenje, termoregulacija, bol i povišeni tlak. Ostali primjeri poremećaja uzrokovanih hidroksitriptaminom su urinarna inkontinencija, vazospazam i nadzor rasta tumora (na primjer karcinom pluća).

Načini priprave

Sadašnji izum se također odnosi na postupke priprave spoja formule I. Kroz slijedeći opis takvih postupaka se podrazumijeva da će se dodati pogodne zaštitne skupine gdje je poželjno, i nakon toga ukloniti, različiti reaktanti i međuspojevi na način da će biti lako razumljivi nekome iskusnom u području organske sinteze. Uobičajeni postupci za upotrebu takvih zaštitnih skupina, kao i primjeri pogodnih zaštitnih skupina su opisani, na primjer, u "Protective Groups in Organic Synthesis"(ZaŠtitne skupine u organskoj sintezi), T.W. Greene, Wiley-Interscience, New York, 1991.

Načini priprave međuspojeva

1. U slučaju kada je Y NR2CO i X je N

(i) Benzilacija spoja formule II, bilo kao racemat (opisana u : Thorberg S-O., Hall H.; Akesson C.; Svensson K.; Nilsson J. L. G. Acta Pharm. Suec. 1987, 24(4), 169-182) ili kao enantiomer (opisan u: patentna prijava WO 93/07135),

[image]

radi dobivanja spoja formule III se može provesti reakcijom s pogodnim benzilirajućim sredstvom, na primjer benzil halidom kao što je benzil bromid ili benzil klorid ili neki aktivirani alkohol, na primjer benzil mesilat ili benzil tosilat. Reakcija se može provesti upotrebom soli ili baze spoja II u pogodnom otapalu, na primjer N,N-dimetilformamidu, acetonu ili acetonitrilu, s pogodnom bazom, na primjer NaOH, NaHCO3, K2CO3 ili trialkilaminom kao što je trietilamin, kod temperature unutar raspona od +20°C do +150°C. Nazočnost pogodnog katalizatora, na primjer kalijevog jodida ili natrijevog jodida, može ubrzati reakciju.

(ii) Demetilacija spoja formule III

[image]

radi dobivanja spoja formule IV se može provesti tretiranjem spoja s nekim kiselim reagensom kao što je vodeni HBr, HI, HBr/CH3COOH, BBr3, AlCl3, piridin-HCl ili s bazičnim nukleofilnim reagensom kao što je CH3C6H4SNa ili C2H5SNa u pogodnom otapalu. Pogodna otapala mogu biti metilen klorid ili kloroform i kod temperature reakcija između -78°C i +60°C.

(iii) Pretvorba spoja formule IV u spoj formule V

[image]

može se provesti reakcijom spoja formule VI

[image]

gdje Lg označava odlazeću skupinu, na primjer halogen kao što je klor, brom ili jod ili neku alkan- ili arensulfbniloksi skupinu kao što je p-toluensulfoniloksi skupina i Ra i Rb su vodik ili niža alkilna skupina, na primjer metil. Postupak se može provesti sa soli spoja IV dobivenoj reakcijom baze kao što je K2CO3, Na2CO3, KOH, NaOH, BuLi ili NaH. Reakcija se može provoditi u pogodnom otapalu kao što je dioksan, N,N-dimetilformamid, tetrahidrofuran, toluen, benzen ili petroleter i reakcija može teći između +20°C i +150°C.

(iv) Pregradnja spoja formule V u spoj formule VII

[image]

može se provesti u pogodnom otapalu, na primjer aprotičkom otapalu kao što je N,N-dimetilformamid, dioksan, 1,1,3,3-tetrametilurea, tetrahidrofuran ili heksametil fosforni triamid, s pogodnom bazom, na primjer K2CO3, KOH, kalijev terc-butoksid ili NaH, kod temperatura unutar raspona od +20°C do +150°C. Nazočnost kootapala kao što je 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidon ili heksametilfosforni triamid u odgovarajućoj koncentraciji u otapalu može ubrzati reakciju.

(v) Hidroliza spoja formule VII u spoj formule VIII može se provesti u kiselim uvjetima upotrebom kiselina kao što su H2SO4 HCl ili HBr u pogodnom otapalu, na primjer H2O, etanol, metanol ili njihova smjesa, i reakcija može teći između +20°C i +100°C ili kod bazičnih uvjeta upotrebom baza kao što su NaOH ili KOH u pogodnom otapalu, na primjer H2O, etanol, metanol ili njihova smjesa, i reakcija se može pojaviti između +20°C i +100°C.

(vi) Pretvorba spoja formule VII u spoj formule IX

[image]

se može provesti a) reakcijom spoja formule X

[image]

gdje je R1 C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil. Postupak se može provesti u pogodnom otapalu, na primjer neko aprotičko/bezvodno otapalo kao što je tetrahidrofuran ili N,N-dimetilformamid, u nazočnosti vezujućeg reagensa kao što je N,N'-karbonildiimidazol i reakcija može teći između +20°C i +130°C. Nakon reakcije slijedi redukcija imida s pogodnim reducirajum sredstvom, na primjer LiAlH4, u pogodnom otapalu, na primjer dietil eter ili tetrahidrofuran kod temperature između +20°C i refluksa,

ili b) reakcijom spoja formule XI

[image]

gdje Lg označava odlazeću skupinu, na primjer halogen kao što je klor, brom ili jod ili neka alkan- ili arensulfoniloksi skupina kao što je p-toluensulfonska skupina i R1 je vodik, C1-C6-alkil ili C3-C6 cikloalkil. Postupak se može provesti u pogodnom otapalu kao što je etanol, butanol, N,N-dimetilformamid, acetonitril ili smjesa vode i acetonitrila s pogodnom bazom, na primjer K2CO3, NaHCO3 ili KOH, i reakcija može teći između +20°C i +150°C.

(vii) Halogeniranje spoja formule IX u spoj formule XII, gdje RC označava brom, klor ili jod, može se provesti s reagensom kao što je ICl ili BR2, Cl2 ili SO2C12 s ili bez pogodne baze kao što je natrijev acetat u pogodnom otapalu kao što je octena kiselina kod temperature reakcije između +20°C i +50°C.

(viii) Pretvorbom spoja formule XII gdje je Rc halogen, na primjer brom, klor ili jod, u spoj formule XIII gdje je R1 C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil i Rc C1-C6 alkil

[image]

može se provesti karbonilacijom kataliziranom paladijem. Postupak se može izvesti reakcijom XII s nekim alkoholom formule ReOH gdje je Re C1-C6 alkil kod atmosferskog ili kod povišenog tlaka ugljikovog monoksida u pogodnom otapalu kao što je dioksan ili N,N-dimetilfbrmamid i kod temperature reakcije između +20°C i +120°C u nazočnosti pogodnog katalizatora kao što je PdX2, L2Pd(0), L2PdX2 gdje X označava halogen kao što je klor ili brom ili za acetat i L označava pogodni ligand kao što je trifenilfbsfm, l,3-bis(difenilfosfmopropan) ili 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen i pogodnog trialkilamina kao što je trietilamin.

(ix) Pretvorba spoja formule XIII u spoj formule XIV gdje je R1 C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil i R9 je CONR6R7 gdje su R6 i R7 H, C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil može se provesti:

a) hidrolizom u baznim uvjetima s pogodnom bazom kao što je KOH, LiOH ili C2H5SNa u pogodnom otapalu kao što je metanol, tetrahidrofuran ili N,N-dimetilformamid, u nazočnosti vode kod temperature reakcije između 20°C i temperature refluksa, ili u kiselim uvjetima u pogodnom otapalu kao što je metanol ili etanol uporabom kiseline kao što je vodeni HBr, HI, HBr/CH3COOH kod temperature između 20°C i temperature refluksa, ili cijepanjem s Lewisovom kiselinom kao što je BBr3 ili TMSI u pogodnom otapalu kao što je metilen klorid ili kloroform i kod temperature reakcije između -78°C i +120°C.

b) pretvorbom gore nastale kiseline u kiselinski klorid s pogodnim reagensom kao što je SOCl2 ili (COCl)2 samim ili u pogodnom otapalu kao što je metilen klorid ili kloroform s ili bez katalitičke količine N,N-dimetilfbrmamida kod temperature reakcije između -20°C i temperature refluksa.

c) reakcijom kiselinskog klorida sa suviškom amina formule NHR6R7 gdje su R6 i R7 H, C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil u pogodnom otapalu kao što je metilen klorid ili dioksan kod temperature reakcije između -20°C i temperature refluksa.

(x) Pretvorba spoja formule XIII u spoj formule XV gdje je R1 C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil može se provesti redukcijom s pogodnim sredstvom za redukciju kao što je LiAlH4 ili LiAlH2(OCH2CH2OCH3)2 u pogodnom otapalu kao što je dietil eter, tetrahidrofuran ili toluen kod temperature reakcije između +20°C i temperature refluksa.

[image]

(xi) Pretvorba spoja formule XIV gdje je R9 CONR6R7 i R6 i R7 su H, C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil u spoj formule XVI gdje je R1 C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil i R9 je CN ili CONR6R7 gdje su R6 i R7 H, C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil

[image]

može se provesti skidanjem benzilnih skupina hidrogeniranjem preko pogodnog katalizatora koji sadržava paladij, rodij, platinu ili nikal u pogodnom otapalu, na primjer octenoj kiselini ili etanolu, i reakcija može teći između +20°C i +120°C ili, debenzilacijom upotrebom amonijevog formata i paladija na aktivnom ugljenu u pogodnom otapalu kao što je metanol kod temperature reakcije između +20°C i +65°C

Pretvorba spoja formule XIV gdje je R9 CONH2 u spoj formule XVI gdje je R9 CN može se provesti

a) debenzilacijom kako je gore opisano, nakon čega slijedi

b) dehidratiranjem s pogodnim reagensom kao što je SOC12 ili P2O5 u pogodnom otapalu kao što je metilen klorid ili toluen kod temperature reakcije između +20°C i +110°C.

(xii) Pretvorba spoja formule XV u spoj formule XVI gdje je R1 C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil i R9 je metil može se provesti skidanjem benzilnih skupina i redukcijom benzilnog alkohola pod uvjetima opisanim u načinu xi gore u pogodnom otapalu kao što je octena kiselina s ili bez jake kiseline kao što je HCl ili HBr.

(xiii) Pretvorba spoja formule XII u spoj formule XVII gdje je R1 C1-C6 alkil ili C3-C6cikloalkil iR9 je OH

[image]

može se provesti izmjenom kovina-halogen uporabom pogodnog alkillitija ili kovine kao što su n-butillitij ili litij u pogodnom otapalu kao što je tetrahidrofuran ili dietil eter, nakon čega slijedi tretiranje s trimetilboratom, peroksi kiselinom kao što je peroctena kiselina ili vodikov peroksid i neke kiseline kao što je octena kiselina. Reakcija se može provesti kod temperature između -78°C i +20°C.

(xiv) Pretvorba spoja formule XII u spoj formule XVII gdje je R9 C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil ili fluor može se provesti s litij-halogen izmjenom uporabom pogodnog alkillitija ili kovine kao što su n-butillitij ili litij u pogodnom otapalu kao što je tetrahidrofuran ili dietil eter, nakon čega slijedi tretiranje s nekim alkil halidom kao što Je metil jodid ili etil jodid ili sa sredstvom za fluoriranje kao što je N-fluorbenzensulfonimid i kod temperature reakcije između -78°C i sobne temperature.

(xv) Pretvorba spoja formule XVII u spoj formule XVI gdje je R9 C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil, F ili OH može se provesti debenziliranjem pod uvjetima opisanim u načinu xi gore.

(xvi) Pretvorba spoja formule XVII gdje je R9 OH u spoj formule XVI gdje je R9 C1-C6 alkoksi ili OCHF2 može se provesti alkiliranjem s pogodnim sredstvom za alkiliranje kao što je neki alkil halid, na primjer metil jodid ili etil jodid ili klordifluormetan, u nazočnosti pogodne baze kao što je NaH, KOH ili NaOH u pogodnom otapalu kao što je izopropanol, N,N-dimetilformamid ili dioksan kod temperature reakcije između +20°C i +80°C nakon čega slijedi debenziliranje pod uvjetima opisanim u načinu xi gore.

(xvii) Pretvorba spoja formule IX u spoj formule XVI gdje je R9 halogen kao što je brom, klor ili jod može se provesti debenziliranjem pod uvjetima opisanim u načinu xi gore, nakon čega slijedi halogeniranje uporabom pogodnog reagensa kao što je Br2, Cl2, SO2Cl2 ili ICl u pogodnom otapalu kao što je octena kiselina, HCl/etanol, metilen klorid ili toluen s ili bez pogodne baze kao što je natrijev acetat kod temperature reakcije između -20°C i +20°C.

(xviii) Pretvorba spoja formule XVI u spoj formule XVI gdje je R1 C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil, R2 je H, C1-C5 alkil i R9 je kao u formuli I gore može se provesti s

[image]

aciliranjem s odgovarajuće aktiviranom karboksilnom kiselinom formule R2COOH gdje je R2 H ili C1-C5 alkil u pogodnom otapalu kao štoje metilen klorid ili kloroform u nazočnosti pogodne baze kao što je KOH, NaOH, K2CO3 ili trialkilamina, na primjertrietilamin.

Aktiviranje karboksilne kiseline se može postići

a) prevođenjem karboksilne kiseline u odgovarajući kiselinski klorid uporabom reagensa kao što je SOCl2 ili (COCl)2 u pogodnom otapalu kao što je metilen klorid ili kloroform s ili bez katalitičke količine N,N-dimetilformamida kod temperature reakcije između +20°C i +110°C.

(xix) Pretvorba spoja formule XVIII u spoj formule XIX gdje je R1 C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil i R2 je C1-C6 alkil može se provesti redukcijom s pogodnim sredstvom za redukciju kao što je litij aluminij hidrid ili diboran u pogodnom otapalu kao što je dietil eter, tetrahidrofuran ili dioksan kod temeprature reakcije između +20°C i temperature refluksa.

[image]

(xx) Pretvorba spoja formule VIII u spoj formule XX može se provesti s na primjer bis(2-kloretil)benzilaminom ili benzilaminodioctenom kiselinom pod uvjetima opisanim u načinu vi gore.

(xxi) Pretvorba spoja formule XX u spoj formule XXI gdje je Rc brom, klor ili jod može se provesti pod uvjetima opisanim u načinu vii gore.

[image]

(xxii) Pretvorba spoja formule XXI u spoj formule XXII gdje je R9

a) C1-C6 alkil ili fluor može se provesti izmjenom litij-halogen i reakcijom odgovarajućeg alkil halida ili sredstva za fluoriranje pod uvjetima opisanim u načinu xiv gore.

b) CONR6R7 gdje su R6 i R7 C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil može se provesti reakcijom XXI sa suviškom amina formule NHR6R7 gdje su R6 i R7 kako su opisani gore kod atmosferskog ili povišenog tlaka ugljičnog monoksida uporabom katalizatora kao što je L2PdX2 gdje L označava pogodan ligand kao što je trifenilfosfin ili 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen i X označava klor, brom ili acetat, u pogodnom otapalu kao što je N,N-dimetilformamid ili dioksan i kod temperature reakcije između +20°C i +100°C.

(xxiii) Pretvorba spoja formule XXII u spoj formule XXIII gdje je R9 C1-C6 alkil ili fluor i Rd je pogodna zaštitna skupina kao što je tert-butiloksikarbonil ili benziloksikarbonil skupina može se provesti

[image]

debenziliranjem pod uvjetima opisanim u načinu xi gore, nakon čega slijedi reakcija s pogodnim sredstvom za aciliranje kao što je di-tert-butilkarbonat i pogodne baze kao što je trietilamin u pogodnom otapalu kao što je metilen klorid ili kloroform i kod temperature reakcije između 0°C i +20°C.

(xxiv) Pretvorba spoja formule XX u spoj formule XXIII gdje je R9 halogen kao što je brom, klor ili jod, može se postići

a) debenziliranjem pod uvjetima opisanim u načinu xi gore

b) halogeniranjem pod uvjetima opisanim u načinu vii gore

c) zaštićivanjem pod uvjetima opisanim u načinu xxiii gore

2. U slučaju kada je Y CONR2 i X je N

(i) Pretvorba spoja formule XXV, bilo kao racemata (opisano u: Thorberg S-O.; Hall H.; Akesson C.; Svensson K.; Nilsson J.L.G. Acta Pharm.Suec. 1987, 24(4), 169-182), bilo kao jednog enantiomera u spoj formule XXVI

[image]

može se provesti elektrofilnom aromatskom supstitucijom uporabom dušične kiseline u pogodnom otapalu kao što je anhidrid octene kiseline, metilen klorid ili octena kiselina kod temperature reakcije između -20°C i sobne temperature.

(ii) Pretvorba spoja formule XXVI u spoj formule XXVII gdje je R9 metoksi, može se provesti hidrolizom ili pod kiselim uvjetima uporabom kiselina kao što su H2SO4, HCl ili HBr u pogodnom otapalu kao što je voda, etanol, metanol, octena kiselina ili njihove smjese i reakcija može teći kod temperatura između +20°C i refluksa, ili pod baznim uvjetima uporabom baza kao što su KOH, NaOH ili LiOH u pogodnom otapalu kao što je voda, etanol, metanol, octena kiselina ili njihove smjese i reakcija može teći kod temperatura između +20°C i refluksa.

(iii) Pretvorba spoja formule XXVII u spoj formule XXVIII gdje je Y CONR2 gdje su R2 i R3 kako su određeni u formuli I gore, može se provesti

[image]

a) aktiviranjem karboksilne kiseline formule XXVII pod uvjetima opisanim u načinu 1, xviii gore

b) reakcijom nastalog kiselinskog klorida s aminom formule NHR2R3 gdje su R2 i R3 kako su određeni u formuli I gore, u pogodnom otapalu kao što je metilen klorid ili kloroform u nazočnosti baze kao što je trietilamin ili K2CO3 kod temperature reakcije između -20°C i temperature refluksa.

(iv) Pretvorba spoja formule XXVIII u spoj formule XXIX gdje je R9 C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, CONR6R7 gdje su R6 i R7 C1-C6 alkil ili C1-C6 cikloalkil i Y je CONR2 gdje su R2 i R3 kako su određeni u formuli I gore, može se provesti

[image]

redukcijom nitro skupine bilo uporabom vodika kod atmosferskog ili povišenog tlaka i katalizatora kao što je paladij, platina ili nikal u pogodnom otapalu kao što je metanol, etanol ili octena kiselina kod temperature reakcije između +20°C i 120°C ili sa sredstvom za redukciju kao što je natrijev ditionit ili kositreni klorid ili amonijev format i Pd/C u pogodnom otapalu kao što je metanol ili etanol kod temperature reakcije između +20°C i +80°C.

(v) Pretvorba spoja formule XXVI u spoj formule XXX može se postići demetiliranjem pod uvjetima opisanim u načinu 1, ii gore.

Tijekom demetiliranja XXVI može doći do cijepanja estera i karboksilna kiselina u tom slučaju se može ponovno esterificirati na načine poznate osobi iskusnoj u području.

(vi) Pretvorba spoja formule XXX u spoj formule XXXI gdje je Re C1-C6 alkil može se postići

[image]

reakcijom XXX sa reagensom kao što je anhidrid trifluormetansulfonske kiseline ili N-(2-piridil)triflimida i pogodne baze kao što je trietilamin ili litij diizopropilamid u pogodnom otapalu kao što je metilen klorid ili tetrahidrofuran i kod temperature reakcije između -78°C i 0°C.

(vii) Pretvorba spoja formule XXXI u spoj formule XXVII gdje karboksilna kiselina ima zaštitnu skupinu Re i R9 je

a) C1-C6 alkil, može se provesti vezanjem po Stilleu uporabom alkilkositrenog reagensa kao što je tetrametilkositar i pogodnog katalizatora kao što je L2PdCl2 gdje je L pogodni ligand kao što je trifenilfosfin ili 1,1'-bis(difenilfosfmo)ferocen u nazočnosti LiCl u pogodnom otapalu kao što je N,N-dimetilformamid ili dioksan kod temperature reakcije između +20°C i +100°C.

b) CONR6R7 gdje su R6 i R7 C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil, može se provesti reakcijom XXXI sa suviškom amina formule NHR6R7 gdje su R6 i R7 kako su opisani gore, kod atmosferskog ili povišenog tlaka ugljičnog monoksida uporabom pogodnog katalizatora kao što je L2PdX2 gdje je L pogodni ligand kao što je trifenilfosfin ili 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen i X označava klor, brom ili acetat u pogodnom otapalu kao što je N,N-dimetilformamid ili dioksan kod temperature reakcije između +20°C i +100°C.

(viii) Pretvorba spoja formule XXXI u spoj formule XXXII može se postići

[image]

a) redukcijom pod uvjetima opisanim u načinu 1, xi gore

b) benziliranjem pod uvjetima opisanim u načinu l, i gore

c) hidrolizom estera pod uvjetima opisanim u načinu 1, ix gore.

(ix) Pretvorba spoja formule XXXII u spoj formule XXIX gdje je R9 halogen kao što je brom, klor ilijod, može se postići

a) aktiviranjem karboksilne kiseline pod uvjetima opisanim u načinu 1, xviii gore

b) reakcijom nekog amina formule NHR6R7 gdje je R2 vodik ili C1-C6 alkil, R3 je C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil ili (CH2)n-aril, gdje je aril fenil ili heterociklički prsten koji sadržavajedan ili dva heteroatoma odabrana od N, O i S koji mogu biti mono- ili disupstituirani s R4 i/ili R5;

gdje je R4 vodik, C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, C1-C6 alkoksi, F, CF3, OH, SO2NR6R7, fenil, fenil-C1-C6 alkil, fenoksi, C1-C6 alkilfenil, po izboru supstituirani heterociklički ili heteroaromatski prsten koji sadržava jedan ili dva heteroatoma odabrana od N, O, S, SO2 gdje je(su) supstituent(i) odabran od C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil, fenil-C1-C6 alkil;

gdje su R6 i R7 vodik, C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil;

gdje je R5 vodik, OH, F, CF3, C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil;

i n je 0-4

c) debenziliranjem pod uvjetima opisanim u načinu 1, xi gore

d) halogeniranjem pod uvjetima opisanim u načinu vii gore.

3. U slučaju kada je Y NR2CO i X je CH

(i) Pretvorba spoja formule XXV u spoj formule XXXIII može se provesti elektrofilnom aromatskom supstitucijom uporabom halogenirajućeg reagensa kao što je Br2 ili N-bromsukcinimid i pogodne baze kao što je natrijev acetat u pogodnom otapalu kao što je octena kiselina ili acetonitril i kod temperature reakcije između 0°C i +20°C.

(ii) Pretvorba spoja formule XXXIII u spoj formule XXXIV može se postići

[image]

a) hidrolizom estera pod uvjetima opisanim u načinu 1, v gore

b) Curtiusovim pregrađivanjem prevođenjem karboksilne kiseline u acilni azid s pogodnim reagensom kao što je SOCl2 i pogodnom bazom kao što je trietilamin u pogodnom otapalu kao što je metilen klorid ili toluen, nakon čega slijedi grijanje nastalog kiselinskog klorida s natrijevim azidom ili reakcijom karboksilne kiseline s difenoksifosforil azidom u pogodnom otapalu kao što je metanol ili voda kod refluksa. Ukoliko je korišten metanol kao otapalo, nastali karbamat se može hidrolizirati u amin pod uvjetima opisanim u načinu 1, v gore.

(iii) Pretvorba spoja formule XXXIV u spoj formule XXXV može se postići benziliranjem pod uvjetima opisanim u načinu l, i gore.

(iv) Pretvorba spoja formule XXXV u spoj formule XXXVI gdje je R1 C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil može se postići

[image]

a) izmjenom halogen-kovina uporabom nekog alkillitija ili kovine kao što je n-butillitij, litij ili magnezij, nakon čega slijedi tretiranje s odgovarajućim N-alkil-4-piperidonom kao što je N-metil-4-piperidon u pogodnom otapalu kao što je tetrahidrofuran ili dietileter kod temperature reakcije između -78°C i 0°C

b) redukcijom nastalog benziličnog alkohola s pogodnim sredstvom za redukciju kao što je natrijev borohidrid ili trietilsilan i nekom kiselinom kao što je CF3CO2H ili CF3SO3H u pogodnom otapalu kao što je tetrahidrofuran ili dietil eter kod temperature reakcije između 0°C i +65°C.

(v) Pretvorba spoja formule XXXVI u spoj formule XXXVII gdje je R1 C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil, može se provesti

a) demetiliranjem pod uvjetima opisanim u načinu 1, ii gore

b) triflatiranjem nastalog fenola pod uvjetima opisanim u načinu 2, xxx gore.

(vi) Pretvorba spoja formule XXXVII u spoj formule XXXVIII gdje je R9

a) C1-C6 alkil, može se provesti vezanjem po Stilleu pod uvJetima opisanim u načinu 2, vii-a

b) CONR6R7 gdje su R6 i R7 C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil, može se provesti

[image]

paladijem kataliziranom karbonilacijom pod uvjetima opisanim u načinu 1, xxii-b.

(vii) Pretvorba spoja formule XXXVI u spoj formule XXXVIII gdje je R9

a) metoksi, može se provesti debenziliranjem pod uvjetima opisanim u načinu 1, xi gore

b) hidroksi, može se provesti demetiliranjem pod uvjetima opisanim u načinu 1, ii gore nakon čega slijedi debenziliranje pod uvjetima opisanim u načinu 1, xi gore

c) C2-C6 alkoksi ili OCHF2, može se provesti demetiliranjem pod uvjetima opisanim u načinu 1, ii gore nakon čega slijedi alkiliranje pod uvjetima opisanim u načinu 1, xvi gore i debenziliranjem kako je opisano u načinu 1, xi gore.

(viii) Pretvorba spoja formule XXXVIII u spoj formule XXXIX gdje je R9 C1-C6 alkil, C1-C6 alkoksi, OCHF2 ili R2 je C1-C6 alkil, može se provesti

[image]

a) amidiranjem XXXVIII s karboksilnom kiselinom formule R2CO2H gdje je R2 vodik ili C1-C5 pod uvjetima opisanim u načinu 1, xviii gore

b) redukcijom pod uvjetima opisanim u načinu 1, xix gore

(ix) Pretvorba spoja formule XXXVII u spoj formule XL gdje je R1 C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil i Re C1-C6 alkil može se provesti pod uvjetima opisanim u načinu 1, xvii gore.

[image]

(x) Pretvorba spoja formule XL u spoj formule XXXVIII gdje je R1 C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil i R9 je CN, može se provesti

a) amidiranjem s NH3 pod uvjetima opisanim u načinu 1, ix gore

b) dehidratiranjem primarnog amida i debenziliranjem pod uvjetima opisanim u načinu 1, xi gore.

Način priprave konačnih produkata

Još jedan cilj izuma je postupak A(i), A(ii), A(iii), B(i), B(ii), C(i), C(ii), D ili E za pripravu spoja općenite formule I

A(i)

acilacijom, u slučaju kadaje R1 C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil, Y je NR2CO, R2 je vodik i X, R3 i R9 su kako su određeni u općenitoj formuli I gore, spoja formule A

[image]

s nekom aktiviranom karboksilnom kiselinom R3-COLg1 gdjeje Lg1 odlazeća skupina ili uporabom karboksilne kiseline R3-COOH s nekim aktivirajućim reagensom.

Stoga se acilacija prema postupku A(i) može provesti s nekom odgovarajuće aktiviranom kiselinom kiselinom R3-COLg1 gdje je R3 kako je određen gore i Lg1 odlazeća skupina, kao što je halogen, na primjer klor, u pogodnom otapalu kao što je metilen klorid ili kloroform s pogodnom bazom, na primjer trialkilaminom kao što je trietilamin, kod temperature između -20°C i temperature refluksa ili uporabom karboksilne kiseline, R3COOH gdje je R3 kako je određen gore s nekim aktivirajućim reagensom, na primjer N,N'-karbonildiimidazolom, N,N'-dicikloheksilkarbodiimidom ili difenilfosfinskim kloridom, s pogodnom bazom kao što je N-metilmorfolin u pogodnom otapalu kao što je N-dimetilformamid ili tetrahidrofuran i reakcija može teći kod temperature između +20°C i +150°C.

Način A (ii):

acilacijom, u slučaju kadaje R1 C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil, Y je NR2CO, R2 je C1-C6 alkil i X, R3 i R9 su kako su određeni u općenitoj formuli I gore, spoja formule B

[image]

s nekom aktiviranom karboksilnom kiselinom R3-COLg1 gdje je Lg1 odlazeća skupina ili uporabom karboksilne kiseline R3-COOH s nekim aktivirajućim reagensom.

Stoga se acilacija prema postupku A(ii) može provesti s nekom odgovarajuće aktiviranom kiselinom kiselinom R3-COLg1 gdje je R3 kako je određen gore i Lg1 odlazeća skupina, kao što je halogen, na primjer klor, u pogodnom otapalu kao što je metilen klorid ili kloroform s pogodnom bazom, na primjer trialkilaminom kao što je trietilamin, kod temperature između -20°C i temperature refluksa ili uporabom karboksilne kiseline, R3COOH gdje je R3 kako je određen gore s nekim aktivirajućim reagensom, na primjer N,N'-karbonildiimidazolom, N,N'-dicikloheksilkarbodiimidom ili difenilfosfinskim kloridom, s pogodnom bazom kao što je N-metilmorfolin u pogodnom otapalu kao što je N-dimetilformamid ili tetrahidrofuran i reakcija može teći kod temperature između +20°C i +150°C.

Način A (iii):

acilacijom, u slučaju kada su R1 i R2 vodik, Y je NR2CO, Rd je zaštitna skupina i X, R3 i R9 su kako su određeni u općenitoj formuli I gore, spoja formule C

[image]

s nekom aktiviranom karboksilnom kiselinom R3-COLg1 gdje je Lg1 odlazeća skupina ili uporabom karboksilne kiseline R3-COOH s nekim aktivirajućim reagensom, nakon čega slijedi uklanjanje zaštitne skupine Rd.

Stoga se acilacija prema postupku A(iii) može provesti s nekom odgovarajuće aktiviranom kiselinom kiselinom R3-COLg1 gdje je R3 kako je određen gore i Lgi odlazeća skupina, kao što je halogen, na primjer klor, u pogodnom otapalu kao što je metilen klorid ili kloroform s pogodnom bazom, na primjer trialkilaminom kao što je trietilamin, kod temperature između -20°C i temperature refluksa ili uporabom karboksilne kiseline, R3COOH gdje je R3 kako je određen gore s nekim aktivirajućim reagensom, na primjer N,N'-karbonildiimidazolom, N,N'-dicikloheksilkarbodiimidom ili difenilfosfinskim kloridom, s pogodnom bazom kao što je N-metilmorfolin u pogodnom otapalu kao što je N,N-dimetilformamid ili tetrahidrofuran i reakcija može teći kod temperature između +20°C i +150°C, nakon čega slijedi uklanjanje zaštitne skupine Rd hidrolizom u pogodnom otapalu kao što je metilen klorid ili kloroform s pogodnom kiselinom kao što je trifluoroctena kiselina kod temperature između +20°C i +60°C.

Način B (i):

reakcijom, u slučaju kadaje Yje CONR2, R2, Rs i R9 su kako su određeni u općenitoj formuli I gore, spoja formule D

[image]

sa spojem formule XI gdje je Lg odlazeća skupina.

Stoga se reakcija prema postupku B(i) može provesti sa spojem formule XI gdje je R1 kako je određen u općenitoj formuli I i Lg je odlazeća skupina, na primjer halogen kao što je klor, brom ili jod, ili neka alkan- ili arensulfoniloksi skupina kao što je p-toluensulfoniloksi skupina. Postupak se može provesti u pogodnom otapalu kao što je etanol, butanol, N,N-dimetilformamid, acetonitril ili smjesa vode i acetonitrila s ili bez pogodne baze, na primjer K2CO3, NaHCO3 ili KOH, i reakcija može teći između +20°Ci+150°C.

Način B (ii):

reakcijom, u slučaju kada je Y je CONR2, R1 je H, R2, R3 i R9 su kako su određeni u općenitoj formuli I gore uz izuzetak kada su R4 i R9 supstituenti koji su podložni katalitičkom hidrogeniranju poznatom osobi iskusnoj u području, spoja formule D

[image]

sa spojem formule XLI gdje je Lg odlazeća skupina.

Stoga se reakcija prema postupku B(ii) može provesti sa spojem formule XLI gdje je Lg odlazeća skupina, na primjer halogen kao što je klor, brom ili jod, ili neka alkan-ili arensulfoniloksi skupina kao što je p-toluensulfoniloksi skupina. Postupak se može provesti u pogodnom otapalu kao što je etanol, butanol, N,N-dimetilformamid, acetonitril ili smjesa vode i acetonitrila s ili bez pogodne baze, na primjer K2CO3, NaHCO3 ili KOH, i reakcija može teći između +20°C i +150°C, nakon čega slijedi uklanjanje benzilne skupine katalitičkim hidriranjem kod atmosferskog ili povišenog tlaka uporabom katalizatora kao što je paladij, platina ili nikal u pogodnom otapalu kao što je metanol, etanol ili octena kiselina s ili bez neke kiseline kao što je HCl ili HBr kod temperature reakcije između +20°C i +100°C.

Način C (i):

reakcijom, u slučaju kada je Y je NR2SO2, R2 je vodik, R1, R3 i R9 su kako su određeni u općenitoj formuli I, spoja formule E

[image]

s nekom odgovarajuće aktiviranom sulfonskom kiselinom R3SO2Lg1 gdje je Lg1 odlazeća skupina kao što je halogen, na primjer klor, u pogodnom otapalu kao što je metilen klorid ili kloroform s pogodnom bazom, na primjer trialkilaminom kao što je trietilamin i reakcija može teći kod temperature između -20°C i +60°C.

Način C (ii):

reakcijom, u slučaju kada je Y je NR2SO2, R2 je C1-C6 alkil, R1, R3 i R9 su kako su određeni u općenitoj formuli I, spoja formule E

[image]

Način D:

redukcija, gdje je Y NR2CH2 ili CH2NR2, i X, R1, R2 R3 i R9 su kako su određeni u općenitoj formuli I, uz izuzetak kada su R4 i R9 supstituenti koji su podložni određenim reducirajućim sredstvima poznatim osobi iskusnoj u području, spoja formule I gore, gdje je Y je NR2CO ili CONR2, i X, R1, R2 R3 i R9 su kako su određeni u općenitoj formuli I gore,

[image]

se može provesti s odgovarajućim reducirajućim sredstvom kao što je litij aluminij hidrid, boran ili boran-dimetilsulfid u pogodnom otapalu, na primjer dietil eteru, dioksanu ili tetrahidrofuranu, kod temperature između +20°C i temperature refluksa.

Način E:

alkilacija, u slučaju kada je R1 C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil, Y je NR2CH2 i X, R2, R3 i R9 su kako su određeni u općenitoj formuli I, uz izuzetak kada su R4 i R9 supstituenti koji su podložni određenim alkilacijama poznatim osobi iskusnoj u području, spoja formule B,

[image]

se može provesti s nekim odgovarajućim sredstvom za alkilaciju.

Stoga se alkilacija može provesti s nekim alkilirajućim reagensom formule R3Lg gdje je Lg odlazeća skupina, kao što je halogen, na primjer klor, brom ili jod, ili neka alkan- ili arensulfoniloksi skupina kao što je p-toluensulfoniloksi skupina, u nazočnosti baze kao što je trietilamin ili K2CO3 i reakcija se može provesti u pogodnom otapalu kao što je acetonitril ili N,N-dimetilformamid i kod temperature reakcije između +20°C i +100°C ili reduktivnim alkiliranjem s nekim aldehidom formule R3CHO i reducirajućim sredstvom kao što je natrijev cijanoborhidrid u pogodnom otapalu kao što je metanol ili tetrahidrofuran ili s njihovom smjesom i podešavanjem pH na slabo kiselo s nekom kiselinom kao što je octena kiselina i reakcija se može provesti kod temperature između +10°C do +50°C.

Međuspojevi

Sadašnji izum se također odnosi na nove međuspojeve, imenom međuspojeve formula

[image]

gdje je X N ili CH;

R1 je C1-C6 alkil ili C1-C6 cikloalkil;

R2 je vodik ili C1-C6 alkil;

R9 je C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, OCF3, OCHF3 halogen, CONR6R7, CN, CF3, OH, C1-C6 alkoksi, C1-C6 alkoksi-C1-C6 alkil, NR6R7, SO3CH3, SO3CF3, SO2NR6R7, nesupstituirani ili supstituirani heterociklički ili heteroaromatski prsten koji sadržava jedan ili dva heteroatoma odabrana od N i O, gdje je(su) supstituent(i) C1-C6 alkil ili COR8; gdje je

R6 H, C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil;

R7 je H, C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil; i R8 je C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, CF3, NR6R7, fenil, ili heterociklički prsten koji sadržava jedan ili dva heteroatoma odabrana od N, O, S, SO i SO2 gdje su R6 i R7 kako su određeni gore;

[image]

gdje je X N;

R9 kako je određen gore;

Rd je zaštitna skupina; i

[image]

gdje je

Y CONR2;

R2 vodik ili C1-C6 alkil;

R3 kako je određen gore; i

R9 kako je određen gore.

Izum je prikazan ali nije ograničen slijedećim radnim primjerima.

RADNI PRIMJERI

Primjer 1

(S)-3-N,N-Dibenzilamino-5-metoksi-3,4-dihidro-2H-l-benzopiran hidroklorid

(S)-3-Amino-5-metoksi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran (45 g, 0,25 mola; opisan u WO 93/07135), K2CO3 (120 g, 0,87 mola) i benzilbromid (65 mL, 0,55 mola) su pomiješani u acetonitrilu (1000 mL) pod dušikom. Reakcijska smjesa je refluktirana kroz 45 sata. Otapalo je uklonjeno u vakuumu i ostatak je podijeljen između dietil etera i zasićenog NaCl (vodeni). Slojevi su odijeljeni i organski dio je sušen (MgSO4) i filtriran nakon čega slijedi taloženje hidrokloridne soli kod sobne temperature.

Iskorištenje: 99 g (99%). Analitički uzorakje preveden u bazu: [a]21D +116° (c 1,0, klorofbrm). EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 359 (28, IVT).

Primjer 2

(S)-3-N,N-Dibenzilamino-5-hidroksi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran.

(S)-3-N,N-Dibenzilamino-5-metoksi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran hidroklorid (67 g, 0,17 mola) je otopljen u metilen dikloridu (500 mL) pod dušikom i otopina je ohlađena na -75°C. Dokapan je bor tribromid (32 mL, 0,34 mola) kroz 5 minuta. Temperatura je zatim polako postigla +5°C i reakcija je miješana preko noći. Reakcijska smjesa je pažljivo prekinuta s 2 M vodenom otopinom NH3 uz miješanje. Slojevi su odijeljeni i vodeni dio je dvaput ekstrahiran s metilen kloridom. Organski dijelovi su spojeni, isprani sa zasićenom otopinom soli, sušeni (MgSO4), filtrirani i otapalo je uklonjeno u vakuumu da bi se dobilo smeđkasti uljasti ostatak koji je pročišćen brzom kromatografijom na stupcu silikagela uporabom metilen klorida kao eluensa. Iskorištenje: 50 g (86%) naslovnog spoja: [α]21D +109° (c 1,0, klorofbrm). EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 345 (5, M+).

Primjer 3

(S)-2-(3-N,N-Dibenzilamino-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-5-iloksi)-2-metilpropanamid

(S)-3-N,N-Dibenzilamino-5-hidroksi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran (50 g, 0,14 mola) je otopljen u bezvodnom 1,4-dioksanu (450 mL) pod dušikom. Dodavana je disperzija natrijevog hidrida (60-65%-tna u ulju, 6,1 g, 0,15 mola) u obrocima. Smjesa je miješana kroz 1 sat kod sobne temperature. Dodan je 2-brom-2-metilpropanamid (24 g, 0,14 mola; opisan u Coutts, I.G.C.; Southcott, M.RJ. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1990, 767-771) u tamno zelenkastu otopinu i grijana je kod refluksa uz miješanje kroz 3 sata. Dodana je dodatna količina natrijevog hidrida (60-65%-tna u ulju, 2,8 g, 70 mmola) i 2-brom-2-metilpropanamid (4,6 g, 28 mmola) u obrocima i nastavljeno je grijanje kod 60°C kroz 17 sati. Nakon hlađenja je dodana mala količina metanola (10 mL) i otopina je filtrirana i otapalo je upareno u vakuumu. Ostatak je podijeljen između etilnog acetata (500 mL) i zasićene otopine NaHCO3 (50 mL). Organski sloj je sušen (MgSO4) i otapalo je uklonjeno u vakuumu da bi se dobio smeđkasti ostatak koji je kristaliziran iz etilni acetat/heksan. Iskorištenje: 45 g (71%) naslovnog spoja kao bijele krutine; t.t 133-134°C; [α]21D +99° (c 1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 430 (9, M+).

Primjer 4

(S)-5-Amino-3-N,N-dibenzilamino-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran.

Otopini (5)-2-(3-N,N-dibenzilamino-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-5-iloksi)-2-metilpropanamida (46,0 g, 0011 mola) u bezvodnom N,N-dimetilformamidu (450 mL) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (45 mL) je dodan natrijev hidrid (60-65%-tni u ulju, 8,5 g, 0,21 mola) u obrocima pod dušikom. Reakcijska smjesa je grijana kod 110°C uz miješanje kroz 13 sati. Smjesa je zatim ohlađena i otopina je podijeljena između etilnog acetata (400 mL) i 2 M otopine NH3 (200 mL). Slojevi su odijeljeni i vodeni dio je ekstrahiran s etilnim acetatom (150 mL). Skupljeni organski slojevi su sušeni (MgSO4) i koncentrirani u vakuumu da bi dali smeđkasto ulje. EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 430 (3, M+).

Dobivena tvar (0,11 mola) je otopljena u etanolu (400 mL). Dodana je otopina 6 M HCl (250 mL) i reakcijska smjesa je grijana kod refluksa kroz 16 sati. Nakon miješanja, smjesa je ohlađena na 35°C, etanol je uparen u vakuumu i dodan je etilni acetat preostaloJ vodenoj otopim. Smjesa je ohlađena na ledu i otopina konc. NH3 je polako dodana uz miješanje. Slojevi su odijeljeni i vodeni sloj je ekstrahiran s drugim obrokom etilnog acetata. Skupljeni organski dijelovi su sušeni (MgSO4) i otapalo je uklonjeno u vakuumu da bi se dobilo smeđkasto ulje koje je pročišćeno na kratkom stupcu silikagela (eluens: heksan/etilni acetat; 8:2) dajući 25,0 g (68%-tno iskorištenje) željenog spoja kao svjetlo žutog ulja. Produkt polako kristalizira stajanjem u hladnjaku. Analitički uzorak je prekristaliziran iz dietil etera/petroletera:

tt. 101-103°C; [α]21D +123° (c 1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 344(17, M+).

Primjer 5

(S)-1-(3-N,N-Dibenzamino-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-5-il)-4-metilpiperazin-2,6-dion

Disperziji TV-metiliminodioctene kiseline (6,90 g, 46,9 mmola) u bezvodnom tetrahidrofuranu (575 mL) je dodan 1,1'-karbonildiimidazol (15,2 g, 93,9 mmola) i smjesa je grijana kod refluksa kroz 2 sata pod dušikom. Dodana je uz miješanje otopina (S)-5-amino-3-N,N-dibenzilamino-3,4-dihidro-2H-1-benzopirana (15,0 g, 42,7 mmola) u tetrahidrofuranu (120 mL) kroz 0,5 sati. Reakcijska smjesa je grijana kod refluksa kroz 28 sati, zatim ohlađena i otapalo je uklonjeno u vakuumu. Ostatak je pročišćen na kratkom stupcu silikagela (eluens: metilen klorid i etilni acetat) dajući 14,1 g (71%-tno iskorištenje) naslovnog spoja kao svjetlo žute krutine: t.t. sintrovanje >60°C; [α]21D +89° (c 1,0, kloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 455 (8, M+).

Primjer 6

(S)-3-N,N-Dibenzilamino-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran.

Miješanoj otopini (5)-1-(3-N,N-dibenzilamino-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-5-il)-4-metilpiperazin-2,6-diona (25,4 g, 55,8 mmola) u bezvodnom dietil eteru (800 mL) je dodan litij aluminijev hidrid (9,30 g, 246 mmola) u obrocima. Reakcijska smjesa je grijana do refluksa kroz 6,5 sati pod dušikom i miješana je preko noći kod sobne temperature. Smjesa je ohlađena (ledena kupelj) i dodana je voda (10 mL) i nakon toga 15%-tna vodena otopina NaOH (10 mL) i još jedan obrok vode (30 mL). Talog je otfiltriran i ispran s nekoliko obroka toplog tetrahidrofurana. Organski dijelovi su spojeni i otapalo je uklonjeno u vakuumu. Ostatak je pročišćen kromatografijom na stupcu silikagela (eluens: kloroform/etanol; 95:5 + 0,5%-tni konc. NH3) dajući 13,6 g (57%-tno iskorištenje) naslovnog spoja kao svjetlo žutog ulja: [α]21D +63° (c 1,0, metanol); EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 427 (5, M+).

Primjer 7

(S)-3-N,N-Dibenzilamino-8-jod-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran.

(S)-3-N,N-Dibenzilamino-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran (6,9 g, 16 mmola) i natrijev acetat (1,5 g, 1M, 18 mmola) su otopljeni u octenoj kiselini (430 mL). Otopini je dodan jod monoklorid (18 mL, 1 M, 18 mmola) i reakcijska smjesa je miješana kod sobne temperature, uz zaštitu od svjetlosti, kroz 24 sata. Dodan je dodatni jod monoklorid (2,5 mL, 2,5 mmola) nakon čega je slijedilo miješanje kroz 3 sata. Otapalo je upareno u vakuumu i ostatak je podijeljen između metilen klorida (800 mL) i 2 M NaOH (120 mL). Vodeni dio je ekstrahiran s metilen kloridom (100 mL) i skupljeni organski slojevi su isprani sa zasićenom otopinom soli (2 x 100 mL) i sušeni (MgSO4). Uparavanje otapala je dalo 8,6 g sirovog produkta. PročišćavanJe na stupcu silikagela uporabom etilni acetat/etanol (zasićen s amonijakom) (25:1) kao eluensa je dalo 4,1 g (43%-tno iskorištenje) naslovnog spoja (koji sadržava oko 7% početne tvari) kao žućkaste krutine. EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 533 (15, M+). Produkt je uporabljen u slijedećem stupnju bez daljnjih pokušaja pročišćavanja.

Primjer 8

(S)-8-Metoksikarbonil-3-N,N-dibenzilamino-5-(4-metilpiperazin-l-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran.

(S)-3-N,N-Dibenzilamino-8-jod-5-(4-metilpiperazm-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran (2,6 g, 4,8 mmola) je otopljen u N,N-dimetilformamidu (100 mL) i propuhan s ugljičnim monoksidom. Otopini je dodan paladij acetat (110 mg, 0,48 mmola), l,3-bis(difenilfosfino)propan (200 mg, 0,48 mmola), metanol (25 mL) i trietilamin (3,3 mL, 24 mmola). Smjesa je reagirala s ugljičnim monoksidom kod 90°C i kod atmosferskog tlaka kroz 8 sati. Otopina je filtrirana, otapalo je upareno. Ostatak je uparen skupa s ksilenom (2 x 50 mL) i podijeljen između metilen klorida (300 mL) i 2 M NH3 (50 mL). Vodeni dio je ekstrahiran s metilen kloridom (50 mL) i skupljeni organski slojevi su isprani sa zasićenom otopinom soli (2 x 50 mL) i sušeni (MgSO4). Otapalo je upareno dajući 4,0 g sirovog produkta. Pročišćavanje na stupcu silikagela uporabom metilen klorid/etanol (zasićen s amonijakom) (50:1) kao eluensa je dalo 1,7 g (68%-tno iskorištenje) naslovnog spoja (koji sadržava oko 5% odgovarajućeg 8-H analoga) kao žućkaste krutine. EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 485 (8, M+). Produkt je uporabljen u slijedećem stupnju bez daljnjih pokušaja pročišćavanja.

Primjer 9

(S)-3-N,N-Dibenzilamino-8-hidroksimetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran

(S)-8-Metoksikarbonil-3-N,N-dibenzilamino-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran (490 mg, 1,0 mmola) je otopljen u suhom tetrahidrofuranu (40 mL) i u obrocima je dodan litij aluminij hidrid (76 mg, 2,0 mmola). Reakcijska smjesa je miješana kod 45°C kroz 4 sata i ohlađena na sobnu temperaturu. Reakcijaje prekinuta dodatkom vode (76 μL), 15%-tne NaOH (76 μL) i vode (225 μL) i miješano je kroz 18 sati. Bijeli talog je filtriran i otopina je sušena (MgSO4). Otapalo je upareno dajući 520 mg sirovog produkta. Pročišćavanje na stupcu silikagela uporabom kloroform/etanol (zasićen s amonijakom) (15:1) kao eluensaje dalo 390 mg (85%-tno iskorištenje) naslovnog spoja (koji sadržava oko 8% odgovarajućeg 8-metil analoga) kao žućkastog ulja: EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 457 (15, M+).

Primjer 10

(S)-3-Amino-8-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran

(.S)-3-N,N-Dibenzilamino-8-hidroksimetil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran (420 mg, 0,90 mmola)je otopljen u metanolu (60 mL) i dodan je amonijev format (460 mg, 7,3 mmola). Otopina je propuhana s dušikom i dodan je paladij na aktivnom ugljenu (120 mg, 10%-tni). Reakcijska smjesa je miješana kod 50°C kroz 16 sati. Katalizator je filtriran i otapalo je upareno u vakuumu dajući 260 mg sirovog produkta. Ostatak je otopljen u octenoj kiselini (50 mL) i dodan je paladij na aktivnom ugljenu (120 mg, 10%-tni). Reakcijska smjesa je hidrirana kod sobne temperature i atmosferskog tlaka kroz 46 sati. Katalizator je filtriran i otapalo je upareno u vakuumu. Ostatak je podijeljen između etilnog acetata (120 mL) i 2 M NaOH (10 mL) i vodeni dio je ekstrahiran s etilnim acetatom (10 mL). Skupljeni organski slojevi su isprani sa zasićenom otopinom soli (5 mL), sušeni (MgSO4) i otapalo je upareno u vakuumu dajući 200 mg sirovog produkta. Pročišćavanje preparativnom tankoslojnom kromatografijom uporabom kloroform/etanola (zasićenog s amonijakom) (10:1) kao eluensom je dalo 150 mg (64%-tno iskorištenje) naslovnog spoja kao ulja: EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 261 (100, M+).

Primjer 11

(S)-N-[8-Metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]-4-metilbenzamid

4-Metilbenzojeva kiselina (22 mg, 0,16 mmola) i 1,1'-karbonildiimidazol (27 mg, 0,17 mmola) jsu otopljeni u suhom N,N-dimetilformamidu (2 mL) i miješani kod 75°C kroz 1 sat. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu, nakon čega je dodana otopina (.S)-3-amino-8-metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopirana (40 mg, 0,15 mmola) u suhom N,N-dimetilformamidu (4 mL). Reakcijska smjesa je miješana kod sobne temperature kroz 4 dana i otapalo je upareno u vakuumu. Sirova tvar je podijeljena između metilen klorida (40 mL) i vode (10 mL). Organski sloj je ispran s vodom (5 mL) i sa zasićenom otopinom soli (5 mL) i sušen (MgSO4). Otapalo je upareno u vakuumu dajući 48 mg sirovog produkta. Pročišćavanje preparativnom tankoslojnom kromatografijom uporabom kloroform/etanola (zasićenog s amonijakom) (15:1) kao eluensom je dalo 23 mg (40%-tno iskorištenje) naslovnog spoja kao bijele krutine: t.t. 191-192°C; EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 379 (100, M+); [α]21D -7° (c 0,10, kloroform).

Primjer 12

(S)-8-Karbamoil-3-N,N-dibenzilamino-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran

(S)-8-Metoksikarbonil-3-n,N-dibenzilamino-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran (800 mg, 1,6 mmola) i kalijev hidroksid (500 mg, 8,9 mmola) su otopljeni u metanolu (50 mL) i miješani kod 65°C kroz 3 dana. Otapalo je upareno u vakuumu i ostatak je uparen s toluenom (2 x 100 mL) dajući 1,2 g sirove tvari. Krutina je dispergirana u metilen kloridu (40 mL) i dodan je tionil klorid (1,2 mL, 16 mmola). Reakcijska smjesa je grijana do refluksa kroz 1 sat nakon čega je slijedilo uparavanje s toluenom (100 mL) i sušenje u vakuumu. Sirovi kiselinski klorid je pomiješan s metilen kloridom (40 mL) i ohlađen na ledu. Dodan je koncentrirani amonijak (5 mL, 65 mmola) i reakcijska smjesa je miješana kod 0°C kroz 20 minuta i kod sobne temperature kroz 40 minuta. Dodani su metilen klorid (100 mL) i voda (50 mL) i vodeni dio je ekstrahiran s metilen kloridom (30 mL). Skupljeni organski slojevi su isprani sa zasićenom otopinom soli (30 mL), sušeni (MgSO4) nakon čega je slijedilo uparavanje otapala u vakuumu dajući 790 mg sirovog produkta. Pročišćavanje preparativnom tankoslojnom kromatografijom uporabom kloroform/etanola (zasićenog s amonijakom) (15:1) kao eluensom je dalo 460 mg (59%-tno iskorištenje) naslovnog spoja kao bijelih kristala: t.t. 173-174°C; EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 470 (4, M+).

Primjer 13

(S)-3-Amino-8-karbamoil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3)4-dihidro-2H-1-benzopiran

(S)-8-Karbamoil-3-N,N-dibenzilamino-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran (120 mg, 0,95 mmola) je otopljen u metanolu (40 mL) i dodan je paladij na aktivnom ugljenu. Tikvica je propuhana s dušikom i dodan je amonijev format (480 mg, 7,6 mmola) i reakcijska smjesa je miješana kod 50°C kroz 18 sati. Katalizator je filtriran i otapalo je upareno u vakuumu dajući 300 mg (100%-tno iskorištenje) naslovnog spoja: EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 290 (100, M+). Sirovi produkt je uporabljen u slijedećem stupnju bez pokušaja pročišćavanja.

Primjer 14

(S)-N-[8-Karbamoil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]-4-benzoilbenzamid

4-Benzoilbenzojeva kiselina (95 mg, 0,42 mmola) i 1,1'-karbonildiimidazol (71 mg, 0,44 mmola) su otopljeni u N,N-dimetilformamidu (2 mL) i miješani kod 75°C kroz 1 sat. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i dodana je otopina (S)-3-amino-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopirana (120 mg, 0,40 mmola) u N,N-dimetilformamidu (5 mL). Reakcijska smjesa je miješana kod sobne temperature kroz 4 dana i otapalo je upareno u vakuumu dajući 290 mg sirovog produkta. Pročišćavanje preparativnom tankoslojnom kromatografijom uporabom kloroform/etanola (zasićenog s amonijakom) (15:1) kao eluensom je dalo 75 mg (38%-tno iskorištenje) naslovnog spoja: t.t. 259°C(raspad); EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 498 (38, M+); [α]21D -3° (c 0,1, kloroform).

Primjer 15

(S)-N-[8-Metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-3-il]-4-(dimetilaminokarbonil)benzamid

4-(Dimetilaminokarbonil)benzojeva kiselina (opisana u: Jurewitz, A.T.; U.S. Patent 3,607,918, 1971) (38 mg, 0,20 mmola) i 1,1'-karbonildiimidazol (34 mg, 0,21 mmola) su otopljeni u suhom N,N-dimetilfbrmamidu (4 mL) i miješani kod 75°C kroz 1,5 sati. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i dodana je otopina (5)-3-amino-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopirana (49 mg, 0,19 mmola) u suhom N,N-dimetilformamidu (5 mL). Reakcijska smjesa je miješana kod 50°C kroz 14 sati i otapalo je upareno u vakuumu dajući 120 mg sirovog produkta. Pročišćavanje preparativnom tankoslojnom kromatografijom uporabom kloroform/metanol/konc. NH3 (95:5:0,5) kao eluensom je dalo 40 mg (48%-tno iskorištenje) naslovnog spoja kao bijele pjene: EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 436 (26, M+); [α]21D -9° (c 0,20, kloroform).

Primjer 16

8-Metoksi-5-nitro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina etilni ester.

Miješanoj otopini 8-metoksi-3,4-dihidro-2H-3-karboksilne kiseline etilni ester (opisana u Thorberg, S-0 i ostali, Acta Pharm. Suec. l987, 24, (4), 169-182) (5,5 g, 23 mmola) u metilen kloridu (50 mL) kod 0OC je dokapana 65%-tna HNO3 (2,0 mL). Otopina je miješana kod sobne temperature kroz 2 h i isprana s vodom. Organski dio je sušen i otapalo je upareno u vakuumu. Ostatak je tretiran s diizopropil eterom (30 mL) i etilnim acetatom (5 mL) da bi dao 1,5 g (5,3 mmola) kristala 6-nitro izomera. Matičnica je pročišćena kromatografijom na stupcu uporabom diizopropiletera kao eluensa dajući 1,3 g (20%-tno iskorištenje) naslovnog spoja: t.t. 66-68°C; EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 281 (100, M+).

Primjer 17

8-Metoksi-5-nitro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-karboksilna kiselina.

Smjesa 8-metoksi-5-nitro-3,4-dihidro-2H-3-karboksilne kiseline etilnog estera (5,8 g, 21 mmola) u etanolu (150 mL) i 2 M NaOH (15 mL) je grijana do refluksa kroz 30 minuta. Otapalo je upareno u vakuumu i ostatak je otopljen u vodi. Zakiseljavanje na pH 2 i ekstrakcija s etilnim acetatom, nakon čega je slijedilo uparavanje otapala u vakuumu dobiveno je 4,9 g (94%-tno iskorištenje) naslovnog spoja: t.t. 181-183°C; EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 253 (55, M+).

Primjer 18

N-(4-Morfolinofenil)-8-metoksi-5-nitro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-karboksamid.

Otopini 8-metoksi-5-nitro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-karboksilne kiseline (2,5 g, 10 mmola) u toluenu (40 mL) i N,N-dimetilformamida (1 mL) dodan je tionil klorid (3,6 mL, 50 mmola). Reakcijska smjesa je refluktirana kroz 2 sata i otapalao je upareno u vakuumu. Preostali kiselinski klorid je dodan otopini 4-(1-morfolinoi)anilina (opisano u Devlin, J.P. i ostali, J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1. 1975 830-841) (1,78 g, 10 mmola) i trietilamina (2,0 g, 20 mmola) u metilen kloridu (30 mL) i miješan kod 0°C kroz 10 minuta i kroz 1 sat kod sobne temperature. Otapalo je uklonjeno u vakuumu i ostatak je otopljen u etilnom acetatu i ispran s 2 M NaOH. Uparavanje otapala u vakuumu je dalo 1,5 g (36%-tno iskorištenje) naslovnog spoja kao bijelih kristala: t.t. 238-240°C; EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzket) 413 (5, M+).

Primjer 19

N-(4-Morfolinofenil)-5-amino-8-metoksi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-karboksamid.

Otopini N-(4-morfolinometoksi)-8-metoksi-5-nitro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-karboksamida (1,2 g, 2,9 mmola) u N,N-dimetilfbrmamidu (10 mL) je dodana otopina natrijevog ditionita (2,1 g, 12 mmola) u vodi (5 mL). Smjesa je miješana kod 55°C kroz 3 sata i otapalo je upareno u vakuumu. Ostatak je pročišćen kromatografijom na stupcu silikagela uporabom etilnog acetata kao eluensa dajući 273 mg naslovnog spoja (55%-tno iskorištenje): EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 383 (100, M+).

Primjer 20

7V-(4-Morfolinofenil)-8-metoksi-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-karboksamid.

Otopina N,N-(4-morfolinofenil)-5-amino-8-metoksi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-karboksamida (270 mg, 0,7 mmola), bis(2-kloretil)-metilamin hidroklorida (288 mg, 1,5 mmola) i natrij hidrogen karbonata (126 mg, 1,5 mmola) u n-butanolu (10 mL) je miješana kod 90°C kroz 2,5 sata. Dodan je 2 M amonijak (10 mL) kod 50°C, smjesa je ohlađena i slojevi su odijeljeni. Organski dio je uparen u vakuumu i ostatak je pročišćen kromatografijom na stupcu silikagela uporabom etilni acetat/trietilamina kao eluensa dajući 170 mg (50%-tno iskorištenje) naslovnog spoja kao bijelih kristala: t.t. 202-204°C; EIMS (70 eV) m/z (relativni intenzitet) 466 (100, M+).

FARMAKOLOGIJA

Oslobađanje [3H]-5-HT stimulacijom električnim poljem iz korteksa stražnjeg dijela glave zamoraca

[3H]-5-HT je oslobođen stimulacijom električnim poljem prereza korteksa stražnjeg dijela glave zamoraca koji su bili predinkubirani s [3H]-5-HT. Ovo oslobađanje je slično onom uzrokovanom stimulacijom živaca, na primjer ekzocitotičko oslobađanje iz serotonergičnih krajeva živaca, koje ovisi o nazočnosti Ca2+ u inkubacijskoj sredini. [3H]-5-HT oslobađanje je regulirano na razini krajeva živaca s autoreceptorima, koji kod zamoraca (kao kod ljudi) pripadaju H5-HT1B receptorskoj podvrsti. Stoga agonisti H5-HT1B receptora smanjuju količinu [3H]-5-HT oslobođenog stimulacijom električnim poljem dok je oslobađanje povećano antagonistima ove vrste receptora. Ispitujući spojeve na ovaj način je prema tome pogodna tehnika skeniranja za određivanje aktivnosti i funkcijskog djelovanja novih agonista i antagonista H5- HT1B receptora.

Načini i tvari

Puferska mješavina (mM) NaHCO3 (25), NaH2PO4. H2O (1,2), NaCl (117), KCl (6), MgSO4 x 7H2O (1,2), CaCl2 (1,3), EDTA Na2 (0,03). Pufer je ozračen kroz najmanje 30 minuta prije uporabe. pH pufera je oko 7,2 kod sobne temperature ali se podiže na oko 7,4 kod 37°C.

Priprava korteksa stražnjeg dijela glave prereza

Zamorci (200-250 g) su žrtvovani odsjecanjem glave i cijeli mozak je uklonjen. Korteks stražnjeg dijela glave je isječen i narezan na prereze 0,4x4 mm s strojem za sjeckanje Mcllwain. Bijeli dio tkiva se mora odstraniti pažljivo s pincetom prije prerezivanja. Prerezi su inkubirani u 5 mL pufera u nazočnosti 5 mM pargilin klorida. Nakon inkubacije s 0,1 mM [3H]-5-HT kroz slijedećih 30 minuta prerezi su prebačeni u epruvete za analizu i oprani tri put s istim volumenom pufera. Prerezi su prebačeni u komore za superfuziranje s plastičnom pipetom i prani su kroz 40 minuta s puferom u nazočnosti inhibitora preuzimanja citaloprama 2,5 μM s protokom 0,5 mL/min.

Oslobađanje 5-HT električnom stimulacijom

Superfuzirani pufer je skupljan 2 mL/frakciji. Prerezi su stimulirani električnom strujom sa slijedom pulseva frekvencije 3 Hz, trajanja 2 ms i strujom 30 mA kroz 3 minute kod četvrte i trinaeste frakcije. Ispitani lijekovi su dodani od osme frakcije do kraja pokusa.

Rezultati

Prva električna (ili K+) stimulacija rezultira u standardnoj količini oslobođenog [3H]-5-HT (S1). Prije prve i druge stimulacijeje dodan H5- HT1B antagonist u sredinu što je rezultiralo u o dozi ovisnom povećanju oslobađanja (82) nakon druge stimulacije. Vidi Sl.1.

Omjer S2/S1 koji je postotak oslobođenog [3H]-5-HT kod druge stimulacije (82) podijeljen s onim prve stimulacije (81) je upotrijebljen za utvrđivanje djelovanja lijeka na oslobađanje transmitera.

Claims

1. Spoj koji ima formulu (I) [image] naznačen time, što X je N ili CH; Y je NR2CH2,CH2NR2,NR2CO,CONR2 ili NR2SO2 gdje je R2 H ili C1-C6alkil; R1 je H, C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil; R3 je C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil ili (CH2)n-aril, gdje je aril fenil ili heteroaromatski prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od N, O i S i koji mogu biti mono- ili di-supstituirani s R4 i/ili R5; gdje je R4 H, C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, halogen, CN, CF3, OH, C1-C6 alkoksi, NR6R7, OCF3, SO3CH3, SO3CF3, SO2NR6R7, fenil, fenil-C1-C6 alkil, fenoksi, C1-C6 alkilfenil, po izboru supstituirani heterociklički prsten koji sadržava jedan ili dva heteroatoma odabrana od N, O, S, SO i SO2 gdje je(su) supstituent(i) odabran(i) od C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, fenil-C1-C6 alkila ili COR8; gdje je R6 H, C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil; R7 je H, C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil; i R8 je C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, CF3, NR6R7, fenil, ili heterociklički prsten koji sadržava jedan ili dva heteroatoma odabrana od N, O, S, SO i SO2; gdje je R5 je H, OH, CF3, OCF3, halogen, C1-C6 alkil ili C1-C6 alkoksi; i n je0-4; R9 je C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, OCF3, OCHF2, OCH2F, halogen, CONR6R7, CN, CF3, OH, C1-C6 alkoksi, NR6R7, SO3CH3, SO3CF3, SO2NR6R7, nesupstituirani ili supstituirani heterociklički ili heteroaromatski prsten koji sadržava jedan ili dva heteroatoma odabrana od N i O, gdje je(su) supstituent(i) C1-C6 alkil ili COR8; gdje su R6 R7 i R8 kako su određeni gore, kao (R)-enantiomeri, (S)-enantiomeri ili racemati u obliku slobodne baze ili njene farmakološki prihvatljive soli ili solvata.

2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, štoj e Y NR2CO ili CONR2.

3. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-2, naznačen time, što je X N.

4. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-3, naznačen time, što je R1 H ili C1-C6 alkil.

5. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-4, naznačen time, što je R3 (CH2)n-aril.

6. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-4, naznačen tinie, što je R3 (CH2)n-aril koji je supstituiran s R4 koji je po izboru supstituiran heterociklički ili heteroaromatski prsten koji sadržavajedan ili dva heteroatoma odabrana od N, O i S ili COR8.

7. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 5 i 6, naznačen time, što je n 0.

8. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time, što je R8 NR6R7 ili heterociklički prsten koji sadržava dva heteroatoma odabrana od N i O.

9. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-8, naznačen time, što je R9 C1-C6 alkil, OCHF2, halogen ili C1-C6 alkoksi.

10. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-9, naznačen time, što je X N, Y je NR2CO i R9 je C1-C6 alkoksi.

11. Spoj prema zahtjevu 10, naznačen time, što je X N, Y je NR2CO i R4 je morfolino ili COR8 i R9 je C1-C6 alkoksi.

12. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-9, naznačen time, što je X N, Y je NR2COR9 je C1-C6alkil.

13. Spoj prema zahtjevu 12, naznačen time, što je X N, Y je NR2CO i R4 je morfolino ili COR8 i R9 je C1-C6 alkil.

14. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-9, naznačen time, što je X N, Y je CONR2 i R9 je C1-C6 alkoksi.

15. Spoj prema zahtjevu 14, naznačen time, što je X N, Y je CONR2 i R4 je morfolino ili COR8 i R9 je C1-C6 alkoksi.

16. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-9, naznačen time, što je X N, Y je CONR2 i R9 je C1-C6 alkil.

17. Spoj prema zahtjevu 16, naznačen time, što je X N, Y je CONR2 i R4 je morfolino ili COR8 i R9 je C1-C6 alkil.

18. Spoj, naznačen time, što je (S)-N-[8-Metil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4--dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]-4-(dimetilaminokarbonil)benzamid ili N-(4-Morfolinofenil)-8-metoksi-5-(4-metilpiperazin-1-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-karboksamid u obliku slobodne baze ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.

19. Farmaceutski pripravak, naznačen time, što obuhvaća kao aktivni sastojak terapijski djelotvornu količinu bilo kojeg spoja iz zahtjeva 1-18 kao neki enantiomer ili racemat u obliku slobodne baze ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata po izboru skupa s razrjeđivačima, dodacima ili inertnim nosačima.

20. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 19, naznačen time, što se upotrebljava u tretiranju poremećaja uzrokovanih 5-hidroksitriptaminom.

21. Farmaceutski pripravak prema bilo kojem od zahtjeva 19 ili 20, naznačen time, što se upotrebljava u tretiranju poremećaja raspoloženja, nespokojstva, poremećaja ličnosti, debljine, anoreksije, bulimije, predmenstrualnog sindroma, seksualnih poteškoća, alkoholizma, ovisnosti o duhanu, autizma, pomanjkanja koncentracije, hiperaktivnosti, migrene, poremećaja pamćenja, patološke agresivnosti, šizofrenije, poremećaja izlučivanja hormona, udara, diskinezije, Parkinsonovog oboljenja, poremećaja poremećaja termoregulacije, boli, povišenog tlaka, urinarne inkontinencije ili vazospazma; ili za nadzor rasta tumora.

22. Spoj kako je određen u bilo kojem od zahtjeva 1-18, naznačen time., što se koristi kod terapije.

23. Spoj kako je određen u zahtjevu 22, naznačen time, što se koristi kod tretiranja poremećaja u središnjem živčanom sustavu.

24. Spoj kako je određen u zahtjevu 23, naznačen time, što se koristi kod tretiranja poremećaja raspoloženja, nespokojstva, poremećaja ličnosti, debljine, anoreksije, bulimije, predmenstrualnog sindroma, seksualnih poteškoća, alkoholizma, ovisnosti o duhanu, autizma, pomanjkanja koncentracije, hiperaktivnosti, migrene, poremećaja pamćenja, patološke agresivnosti, šizofrenije, poremećaja izlučivanja hormona, udara, diskinezije, Parkinsonovog oboljenja, poremećaja termoregulacije, boli ili povišenog tlaka.

25. Spoj kako je određen u zahtjevu 22, naznačen time, što se koristi kod tretiranja poremećaja urinarne inkontinencije ili vazospazma ili za nadzor rasta tumora.

26. Spoj kako je određen u zahtjevu 22, naznačen time, što se koristi kod tretiranja poremećaja uzrokovanih 5-hidroksitriptaminom.

27. Spoj kako je određen u zahtjevu 26, naznačen time, što se koristi kao H5- HT1B antagonist.

28. Upotreba spoja kako je određen u bilo kojem od zahtjeva 1-18, naznačena time, što se koristi u proizvodnji lijekova za tretiranje poremećaja u središnjem živčanom sustavu i/ili urinarne inkontinencije ili vazospazma; ili za nadzor rasta tumora.

29. Upotreba spoja prema zahtjevu 28, naznačena time, što se koristi u proizvodnji lijekova za tretiranje poremećaja raspoloženja, nespokojstva, poremećaja ličnosti, debljine, anoreksije, bulimije, predmenstrualnog sindroma, seksualnih poteškoća, alkoholizma, ovisnosti o duhanu, autizma, pomanjkanja koncentracije, hiperaktivnosti, migrene, poremećaja pamćenja, patološke agresivnosti, šizofrenije, poremećaja izlučivanja hormona, udara, diskinezije, Parkinsonovog oboljenja, poremećajatermoregulacije, boli ili povišenog tlaka.

30. Upotreba spoja kako je određen u bilo kojem od zahtjeva 1-18, naznačena time, što se koristi u proizvodnji lijekova za tretiranje poremećaja uzrokovanih 5-hi droksitriptaminom.

31. Upotreba spoja prema zahtjevu 30, naznačena time, što se koristi spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-18 kao H5- HT1B antagonist.

32. Način za tretiranje poremećaja u središnjem živčanom sustavu i/ili urinarne inkontinencije ili vazospazma ili za nadzor rasta tumora, naznačen time, što se daje sisavcima uključujući čovjeka koji trebaju takvo tretiranje, terapijski djelotvorna količina spoja određenog u bilo kojem od zahtjeva 1-18.

33. Način prema zahtjevu 32, naznačen time, što se koristi za tretiranje poremećaja raspoloženja, nespokojstva, poremećaja ličnosti, debljine, anoreksije, bulimije, predmenstrualnog sindroma, seksualnih poteškoća, alkoholizma, ovisnosti o duhanu, autizma, pomanjkanja koncentracije, hiperaktivnosti, migrene, poremećaja pamćenja, patološke agresivnosti, šizofrenije, poremećaja izlučivanja hormona, udara, diskinezije, Parkinsonovog oboljenja, poremećaja termoregulacije, boli ili povišenog tlaka.

34. Način za tretiranje poremećaja uzrokovanih 5-hidroksitriptaminom, naznačen time, što se daje sisavcima uključujući čovjeka koji trebaju takvo tretiranje, terapijski djelotvorna količina spoja određenog u bilo kojem od zahtjeva 1-18.

35. Način prema zahtjevu 34, naznačen time, što se koristi spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-18 kao H5- HT1B antagonist.

36. Postupak za pripravu spoja formule I prema zahtjevu 1, naznačen time, što se pripravlja s A(i) acilacijom, u slučaju kada je R1 C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil, Y je NR2CO, R2 je vodik i X, R3 i R9 su kako su određeni u općenitoj formuli I gore, spoja formule A [image] s nekom aktiviranom karboksilnom kiselinom R3-COLg1 gdje je Lg1 odlazeća skupina ili uporabom karboksilne kiseline Rs-COOH s nekim aktivirajućim reagensom. A(ii) acilacijom, u slučaju kada je R1 C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil, Y je NR2CO, R2 je C1-C6 alkil i X, R3 i R9 su kako su određeni u općenitoj formuli I gore, spoja formule B [image] s nekom aktiviranom karboksilnom kiselinom R3-COLg1 gdjeje Lg1 odlazeća skupina ili uporabom karboksilne kiseline R3-COOH s nekim aktivirajućim reagensom. A (iii) acilacijom, u slučaju kada su R1 i R2 vodik, Y je NR2CO, Rd je zaštitna skupina i X, R3 i R9 su kako su određeni u općenitoj formuli I gore, spoja formule C [image] s nekom aktiviranom karboksilnom kiselinom R3-COLg1 gdjeje Lg1 odlazeća skupina ili uporabom karboksilne kiseline R3-COOH s nekim aktivirajućim reagensom, nakon čega slijedi uklanjanje zaštitne skupine Rd. B (i) reakcijom, u slučaju kada je Y je CONR2, R2, R3 i R9 su kako su određeni u općenitoj formuli I gore, spoja formule D [image] sa spojem formule XI gdj eje Lg odlazeća skupina. B (ii) reakcijom, u slučaju kada je Y je CONR2, R1 je H, R2, R3 i R9 su kako su određeni u općenitoj formuli I gore uz izuzetak kada su R4 i R9 supstituenti koji su podložni katalitičkom hidrogeniranju poznatom osobi iskusnoj u području, spoja formule D [image] sa spojem formule XLI gdje je Lg odlazeća skupina. C (i) reakcijom, u slučaju kada je Y je NR2SO2, R2 je vodik, R1, R3 i R9 su kako su određeni u općenitoj formuli I, spoja formule E [image] s nekom odgovarajuće aktiviranom sulfonskom kiselinom R3SO2Lg1 gdje je Lg1 odlazeća skupina; C (ii) reakcijom, u slučaju kada je Y je NR2SO2, R2 je C1-C6 alkil, R1, R3 i R9 su kako su određeni u općenitoj formuli I, spoja formule E [image] s nekom odgovaraJuće aktiviranom sulfonskom kiselinom R3SO2Lg1 gdje je Lg1 odlazeća skupina; D redukcija, gdje je Y NR2CH2 ili CH2NR2, i X, R1, R2 R3 i R9 su kako su određeni u općenitoj formuli I, uz izuzetak kada su R4 i R9 supstituenti koji su podložni određenim reducirajućim sredstvima poznatim osobi iskusnoj u području, spoja formule I gore, gdje je Y je NR2CO ili CONR2, i X, R1, R2 R3 i R9 su kako su određeni u općenitoj formuli I gore, [image] s odgovarajućim reducirajućim sredstvom; ili E alkilacija, u slučaju kadaje R1 C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil, Y je NR2CH2 i X, R2, R3 i R9 su kako su određeni u općenitoj formuli I, uz izuzetak kada su R4 i R9 supstituenti koji su podložni određenim alkilacijama poznatim osobi iskusnoj u području, spoja formule B, [image] s nekim odgovarajućim sredstvom za alkilaciju.

37. Spoj formule [image] naznačen time, što je X N ili CH; R1 je C1-C6 alkil ili C1-C6 cikloalkil; R2 je vodik ili C1-C6 alkil; i R9 je C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, OCF3, OCHF3 OCH2F, halogen, CN, CF3, OH, C1-C6 alkoksi, C1-C6 alkoksi-C1-C6 alkil, NR6R7, SO3CH3, SO3CF3, SO2NR6R7, nesupstituirani ili supstituirani heterociklički ili heteroaromatski prsten koji sadržava jedan ili dva heteroatoma odabrana od N i O, gdje je(su) supstkuent(i) C1-C6 alkil ili COR8; gdje je R6 H, C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil; R7 je H, C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil; i R8 je C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, CF3, NR6R7, fenil, heteroaromatski prsten koji sadržavajedan ili dva heteroatoma odabrana od N, O i S ili heterociklički prsten koji sadržava jedan ili dva heteroatoma odabrana od N, O, S, SO i SO2 gdje su R6 i R7 kako su određeni gore.

38. Spoj formule [image] naznačen time, što je X N; R9 je C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, OCF3, OCHF2, OCH2F, halogen, CN, CF3, OH, C1-C6 alkoksi, C1-C6 alkoksi-C1-C6 alkil, NR6R7, SO3CH3, SO3CF3, SO2NR6R7, nesupstituirani ili supstituirani heterociklički ili heteroaromatski prsten koji sadržava jedan ili dva heteroatoma odabrana od N i O, gdje je(su) supstituent(i) C1-C6 alkil ili COR8; gdje je R6 H, C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil; R7 je H, C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil; i R8 je C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, CF3, NR6R7, fenil, heteroaromatski prsten koji sadržavajedan ili dva heteroatoma odabrana od N, O i S ili heterociklički prsten koji sadržava jedan ili dva heteroatoma odabrana od N, O, S, SO i SO2 gdje su R6 i R7 kako su određeni gore. Rd je zaštitna skupina.

39. Spoj formule [image] naznačen time, što je Y CONR2, R2 vodik ili C1-C6 alkil; R3 je C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil ili (CH2)n-aril, gdje je aril fenil ili heteroaromatski prsten koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana od N, O i S i koji mogu biti mono- ili di-supstituirani s R4 i/ili R5; gdje je R4 H, C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, halogen, CN, CF3, OH, C1-C6 alkoksi, NR6R7, OCF3, SO3CH3, SO3CF3, SO2NR6R7, fenil, fenil-C1-C6 alkil, fenoksi, C1-C6 alkilfenil, po izboru supstituirani heterociklički ili heteroaromatski prsten koji sadržava jedan ili dva heteroatoma odabrana od N, O, S, SO i SO2 gdje je(su) supstituent(i) odabran(i) od C1-C6 alkila, C3-C6 cikloalkila, fenil-C1-C6 alkila ili COR8; gdje je R6 H, C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil; R7 je H, C1-C6 alkil ili C3-C6 cikloalkil; i R8 je C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, CF3, NR6R7, fenil, ili heterociklički prsten koji sadržava jedan ili dva heteroatoma odabrana od N, O, S, SO i SO2; R5 je H, OH, CF3, OCF3, halogen, C1-C6 alkil ili C1-C6 alkoksi; i nje 0-4; R9 je C1-C6 alkil, C3-C6 cikloalkil, OCF3, OCHF2, OCH2F, halogen, CONR6R7, CN, CF3, OH, C1-C6 alkoksi, NR6R7, SO3CH3, SO3CF3, SO2NR6R7, nesupstituirani ili supstituirani heterociklički ili heteroaromatski prsten koji sadržava jedan ili dva heteroatoma odabrana od N i O, gdje je(su) supstituent(i) C1-C6 alkil ili COR8; gdje su R6, R7 i R8 kako su određeni gore.