HK40119244A - 用於制备二甲基-2，3-二氢-1h-茚衍生物的改进方法 - Google Patents
用於制备二甲基-2，3-二氢-1h-茚衍生物的改进方法Info
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Description
技术领域
本发明涉及一种用于制备二甲基-2,3-二氢-1H-茚衍生物或其药学上可接受的盐的改进方法。此外，本发明涉及在该方法中有用的新型中间体。
背景技术
已知二甲基-2,3-二氢-1H-茚衍生物或其药学上可接受的盐(包括下式1的化合物)是一种对葡萄糖神经酰胺合酶(GCS)具有优异抑制活性的化合物(WO2021/096238)。
<式1>
WO2021/096238公开了用于制备二甲基-2,3-二氢-1H-茚衍生物的方法，例如如以下反应方案1所示的方法。
<反应方案1>
根据反应方案1的方法包括在最后一步中通过式5的化合物(例如(S)-奎宁环-3-基(5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯)与被X1、X2、X3或X4取代的A-W硼酸(例如3-氯-4-异丙氧基苯基硼酸)之间的铃木偶联反应(Suzuki coupling reaction)来制备产物(例如游离碱(free base)形式的式1化合物)。铃木偶联反应涉及使用例如[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(Ⅱ)(Pd(dppf)Cl2)的钯催化剂。
然而，在最后一步进行的铃木偶联反应会导致如钯的重金属、用于进行铃木偶联反应的配体以及由此产生的副产物残留在产物(例如，游离碱形式的式1化合物)中的高风险。
发明内容
技术问题
本发明者进行了各种研究以开发用于制备式1的化合物或其药学上可接受的盐的改进方法。本发明者发现当通过新型中间体制备式1的化合物或其立体异构体时，可以将残留在最终产物(即式1的化合物及其立体异构体)中的重金属(Pd)和副产物的含量最小化。
此外，本发明者开发了一种能够以高光学纯度将中间体之一(即5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺)转化为(R)-5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺的方法。并且本发明者已经发现当通过使用获得的(R)-5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺和中间体来制备式1的化合物时，可以以高光学纯度制备式1的化合物的立体异构体。
因此，本发明提供了一种用于制备式1化合物或其药学上可接受的盐的改进方法，包括使用新型中间体。
并且，本发明提供新型中间体。
此外，本发明提供一种用于以高光学纯度制备(R)-5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺的方法。
技术方案
根据本发明的一个方面，提供了一种用于制备式1的化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括：
(a)使式4的化合物与3-氯-4-异丙氧基苯基硼酸发生反应，然后与D-酒石酸发生反应，以制备式3的化合物；
(b)使式3的化合物与碱发生反应以制备式2的化合物；以及
(c)使式2的化合物与(S)-4-硝基苯基奎宁环-3-基碳酸酯发生反应以制备式1的化合物，
<式1>
<式2>
<式3>
<式4>
。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于制备式1a的化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括：
(a’)使式4a的化合物与3-氯-4-异丙氧基苯基硼酸发生反应，然后与D-酒石酸发生反应，以制备式3a的化合物；
(b’)使式3a的化合物与碱发生反应以制备式2a的化合物；以及
(c’)使式2a的化合物与(S)-4-硝基苯基奎宁环-3-基碳酸酯发生反应以制备式1a的化合物，
<式1a>
<式2a>
<式3a>
<式4a>
。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于制备式4a的化合物的方法，该方法包括：
(i)在水混溶性有机溶剂或水和水混溶性有机溶剂的混合溶剂中，使式4的化合物与N-乙酰基-D-亮氨酸发生反应，以获得式5的化合物；以及
<式4>
<式5>
(ii)使式5的化合物与碱发生反应以获得式4a的化合物，
<式4a>
。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于制备式4a的化合物的方法，该方法包括：
(p)使式9的化合物与碘甲烷发生反应以制备式8的化合物；
<式8>
<式9>
(q)使式8的化合物与(S)-(-)-甲基-2-丙烷亚磺酰胺发生反应，以制备式7的化合物；
<式7>
(r)将式7的化合物进行还原以制备式6a的化合物和式6b的化合物的混合物；
<式6a>
<式6b>
(s)使式6a的化合物和式6b的化合物的混合物与酸发生反应，以制备式4a的化合物和式4b的化合物的混合物，在水混溶性有机溶剂或水和水混溶性有机溶剂的混合溶剂中，使式4a的化合物和式4b的化合物的混合物与N-乙酰基-D-亮氨酸发生反应，然后分离式5的化合物；以及
<式4a>
<式4b>
<式5>
(t)使式5的化合物与碱发生反应以获得式4a的化合物，
<式4a>
。
根据本发明的另一方面，提供了一种对制备式1的化合物有用的中间体，即式2的化合物：
<式2>
。
根据本发明的另一方面，提供了一种对制备式1a的化合物有用的中间体，即式2a的化合物：
<式2a>
。
根据本发明的另一方面，提供了一种对制备式1的化合物有用的中间体，即式3的化合物：
<式3>
。
根据本发明的另一方面，提供了一种对制备式1a的化合物有用的中间体，即式3a的化合物：
<式3a>
。
根据本发明的另一方面，提供了一种对制备式1a的化合物有用的中间体，即式5的化合物：
<式5>
。
有益效果
当通过根据本发明的新型中间体制备式1的化合物或其立体异构体时，可以将残留在最终产物(即式1的化合物或其立体异构体)中的重金属(Pd)的含量最小化。此外，当通过将5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺)转化为(R)-5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺；然后通过根据本发明的上述新型中间体来制备式1a的化合物来制备式1的化合物时，可以以高光学纯度制备式1的化合物的立体异构体或其在药学上可接受的盐。
具体实施方式
本发明提供一种用于制备(S)-奎宁环-3-基(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯，即式1的化合物或其药学上可接受的盐的改进方法，即，本发明提供一种用于制备式1的化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括：
(a)使式4的化合物与3-氯-4-异丙氧基苯基硼酸发生反应，然后与D-酒石酸发生反应，以制备式3的化合物；
(b)使式3的化合物与碱发生反应以制备式2的化合物；以及
(c)使式2的化合物与(S)-4-硝基苯基奎宁环-3-基碳酸酯发生反应，以制备式1的化合物，
<式1>
<式2>
<式3>
<式4>
。
本发明还提供一种用于制备式1的化合物的立体异构体(即(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯)或其药学上可接受的盐的改进方法。即本发明提供一种用于制备式1a的化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括：
(a’)使式4a的化合物与3-氯-4-异丙氧基苯基硼酸发生反应，然后与D-酒石酸发生反应，以制备式3a的化合物；
(b’)使式3a的化合物与碱发生反应以制备式2a的化合物；以及
(c’)使式2a的化合物与(S)-4-硝基苯基奎宁环-3-基碳酸酯发生反应以制备式1a的化合物，
<式1a>
<式2a>
<式3a>
<式4a>
。
在本发明的方法中，式4的化合物(即5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺)是已知的化合物，因此可以根据文献进行商购或合成。
通过本发明可以发现当通过使用特定的光学拆分剂(即N-乙酰基-D-亮氨酸)来拆分式4的化合物时，可以以高光学纯度制备(R)-5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺。
在一个实施方案中，可以通过包括以下步骤的方法来制备式4a的化合物：
(i)在水混溶性有机溶剂或水和水混溶性有机溶剂的混合溶剂中，使式4的化合物与N-乙酰基-D-亮氨酸发生反应，以获得式5的化合物；以及
<式4>
<式5>
(ii)使式5的化合物与碱发生反应以获得式4a的化合物。
在步骤(i)中，可以基于1当量的式4化合物以0.3至10当量的比例使用拆分剂即N-乙酰基-D-亮氨酸，但并不限于此。水混溶性有机溶剂可以为选自由丙酮、乙腈、C1~C5醇、四氢呋喃、甲基乙酮、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、甲苯、甲基叔丁醚、2-甲基四氢呋喃和二氯甲烷组成的组中的一种或多种，优选丙酮和乙腈。混合溶剂中水混溶性有机溶剂和水的体积比可以在3:1至20:1的范围内，例如约9:1。步骤(i)的反应可以在0℃至70℃(例如约35℃)的温度下进行1小时至24小时。可以根据例如过滤和干燥(例如真空干燥)的常规方法对在步骤(i)中产生的固体即式5的(R)-5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺乙酰基-D-亮氨酸进行分离。
在步骤(ii)中，碱可以为选自由氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钙、碳酸氢钠和磷酸钾组成的组中的一种或多种；例如可以使用氢氧化钠。可以基于1当量的式5化合物以1至3当量的比例使用碱，但并不限于此。可以在水和有机溶剂(例如乙酸异丙酯、乙酸乙酯、甲苯、甲基叔丁醚、2-甲基四氢呋喃和二氯甲烷等)的混合溶剂中进行步骤(ii)的反应。混合溶剂中有机溶剂和水的体积比可以在1:1至10:1的范围内，但并不限于此。可以根据例如洗涤、干燥、浓缩等常规方法对产物即(R)-5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺进行分离。
在另一个实施方案中，可以通过包括以下步骤的方法来制备式4a的化合物：
(p)使式9的化合物与碘甲烷发生反应以制备式8的化合物；
<式8>
<式9>
(q)使式8的化合物与(S)-(-)-甲基-2-丙烷亚磺酰胺发生反应，以制备式7的化合物；
<式7>
(r)将式7的化合物进行还原以制备式6a的化合物和式6b的化合物的混合物；
<式6a>
<式6b>
(s)使式6a的化合物和式6b的化合物的混合物与酸发生反应，以制备式4a的化合物和式4b的化合物的混合物，在水混溶性有机溶剂或水和水混溶性有机溶剂的混合溶剂中，使式4a的化合物和式4b的化合物的混合物与N-乙酰基-D-亮氨酸发生反应，然后分离式5的化合物；以及
<式4a>
<式4b>
<式5>
(t)使式5的化合物与碱发生反应以获得式4a的化合物，
<式4a>
。
在步骤(p)中，可以基于1当量的式9化合物(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮)以2.0至3.0当量的比例使用碘甲烷，但并不限于此。可以在水混溶性有机溶剂或水和水混溶性有机溶剂的混合溶剂中，在碱的存在下，进行步骤(p)的反应。水混溶性有机溶剂可以为选自由N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃和二甲基甲酰胺组成的组中的一种或多种。混合溶剂中水溶性有机溶剂和水的体积比可以在1:1至10:1的范围内，例如约6:1。碱可以选自由碳酸铯(Cs2CO3)、碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、磷酸钾(K3PO4)、三乙胺、二异丙胺、氢氧化钾、乙酸钾、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢化钠、磷酸钠、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、吡啶和二异丙基乙胺组成的组中。可以基于1当量的式9化合物以2.0至3.0当量的比例使用碱，但并不限于此。步骤(p)的反应可以在0℃至40℃的温度下进行1至20小时。可以根据例如萃取、过滤、浓缩等的常规方法对步骤(p)的产物，即式8的5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮进行分离。
在步骤(q)，可以基于1当量的式8化合物以1.0至2.0当量的比例使用(S)-(-)-甲基-2-丙烷亚磺酰胺，但并不限于此。可以优选在例如乙醇钛、异丙醇钛等的钛催化剂的存在下进行步骤(q)的反应。可以基于1当量的式8化合物以2.0至3.0当量的比例使用钛催化剂，但并不限于此。可以在有溶剂的情况下或没有溶剂的情况下进行步骤(q)的反应。当在有溶剂的情况下进行反应时，溶剂可以是选自由甲苯、C1~C10醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、乙酸异丙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯和1,4-二氧六环组成的组中的一种或多种。本发明已经发现可以特别优选在高温下，在氮气气氛下进行步骤(q)的反应。因此，优选在氮气气氛下(例如在吹扫(purging)氮气时)，在70℃至100℃的温度下进行步骤(q)的反应。可以根据例如浓缩的常规方法对步骤(q)的产物即式7的(S,Z)-N-(5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺进行分离；或可以在后续反应中使用步骤(q)的产物，而无需对通过浓缩获得的残留物进行分离。
在步骤(r)中，可以用还原剂进行还原。还原剂可以为选自由三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠和硼氢化钠组成的组中的一种或多种。可以基于1当量的式7化合物以1.0至2.0当量的比例使用还原剂，但并不限于此。可以在0℃至50℃的温度下在例如四氢呋喃、甲苯、C1~C10醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、2-甲基四氢呋喃和1,4-二氧六环等有机试剂中进行步骤(r)的反应。可以在后续反应中使用步骤(r)的产物，即式6a的(S)-N-((R)-5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和式6b的(S)-N-((S)-5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的混合物，而无需对根据例如萃取、浓缩等常规方法获得的残留物进行分离。
在步骤(s)中，酸可以是例如盐酸、硫酸、硝酸等无机酸。可以基于1当量的式6化合物以2.0至10.0当量的比例使用酸。可以在0℃至50℃的温度下在例如乙酸乙酯、甲苯、C1~C10醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、乙酸异丙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、2-甲基四氢呋喃等有机溶剂中进行式6a化合物和式6b化合物的混合物与酸之间的反应。从式6a化合物和式6b化合物的混合物与酸之间的反应中，优选以7:3至6:4的重量比获得式4a的(R)-5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺和式4b的(S)-5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺的混合物。可以根据例如中和、萃取、浓缩等常规方法对所获得的混合物进行分离；或者可以在后续反应中使用所获得的混合物，而无需对通过浓缩获得的残留物进行分离。可以以与步骤(i)中相同的方式进行式4a的化合物和式4b的化合物的混合物与N-乙酰基-D-亮氨酸之间的反应。
可以以与步骤(ii)中相同的方式进行步骤(t)的反应。
例如，用于制备式1的化合物的立体异构体或其药学上可接受的盐的方法可以如以下反应方案2或反应方案3所示。
<反应方案2>
<反应方案3>
本发明的方法包含使式4的化合物或式4a的化合物与3-氯-4-异丙氧基苯基硼酸发生反应，然后与D-酒石酸发生反应，以制备式3的化合物或式3a的化合物[步骤(a)或步骤(a’)]。
式4的化合物或式4a的化合物与3-氯-4-异丙氧基苯基硼酸之间的反应可以通过铃木反应进行。即可以在金属催化剂和碱的存在下进行式4的化合物或式4a的化合物与3-氯-4-异丙氧基苯基硼酸之间的反应。并且除了上述金属催化剂和碱之外，还可以在配体的存在下进行式4的化合物或式4a的化合物与3-氯-4-异丙氧基苯基硼酸之间的反应。
金属催化剂可以为选自由钯、铜、铁、镉、锌和镍组成的组中的一种或多种；优选可以为选自由四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)、乙酸钯(Ⅱ)(Pd(OAc)2)、双(三苯基膦)二氯化钯(Ⅱ)(PdCl2(PPh3)2)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(Ⅱ)(Pd(dppf)Cl2)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)组成的组中的一种或多种。
碱可以选自由碳酸铯(Cs2CO3)、碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、磷酸钾(K3PO4)、三乙胺、二异丙胺、氢氧化钾、乙酸钾、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢化钠、磷酸钠、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、吡啶和二异丙基乙胺组成的组中。
配体可以为选自由2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(XPhos)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)、2,2’-双(二苯膦基)-1,1’-联萘(BINAP)和1,1’-双(二苯基磷)二茂铁(DPPF)组成的组中的一种或多种。
可以在一种或多种选自由水、C1~C10醇、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙酸异丙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲苯、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯和1,4-二氧六环组成的组中的溶剂的存在下，进行式4的化合物或式4a的化合物与3-氯-4-异丙氧基苯基硼酸之间的反应。在一个实施方案中，可以在水和有机溶剂(例如C1~C10醇、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲苯、2-甲基四氢呋喃等)的混合溶剂中进行反应。混合溶剂中有机溶剂和水的体积比可以在1:1至20:1的范围内，但并不限于此。可以在50℃至所使用的溶剂的回流温度的范围内进行反应。可以根据已知的用于铃木反应的方法确定其他反应条件(包括所使用的钯催化剂、配体和碱的含量)。
根据铃木反应获得的产物通过与D-酒石酸的反应以式3的化合物或式3a的化合物的形式进行结晶。式3的化合物或式3a的化合物由于其优异的可滤性(filterability)适用于大规模生产(mass production)并且易于扩大其规模。可以基于1当量的式4的化合物或式4a的化合物以0.4至2.0当量的比例使用D-酒石酸。该反应可以在0℃至70℃(例如约50℃)下在水和有机试剂(例如丙酮、C1~C10醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、乙酸异丙酯、甲苯、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯等)的混合溶剂或有机溶剂(例如丙酮等)中进行0至3小时(例如约30分钟)。在混合溶剂中有机溶剂和水的体积比可以在5:1至30:1的范围内，但并不限于此。可以根据例如过滤、干燥(例如真空干燥)等常规方法对产物即式3的化合物或式3a化合物进行分离。
本发明的方法包括使式3的化合物或式3a的化合物与碱发生反应以制备式2的化合物或式2a的化合物[步骤(b)或步骤(b’)]。
步骤(b)或步骤(b’)中所使用的碱可以为选自由氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、磷酸钾和磷酸钠组成的组中的一种或多种。可以基于1当量的式3的化合物或式3a的化合物以1至5当量的比值使用碱，但并不限于此。可以在水和有机溶剂(例如乙酸异丙酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、2-甲基四氢呋喃等)的混合溶剂中进行式3的化合物或式3a的化合物与碱之间的反应。混合溶剂中有机溶剂和水的体积比可以在1:1至10:1的范围内，但并不限于此。可以根据例如洗涤、浓缩(例如减压浓缩)等常规方法对产物即式2的化合物或式2a化合物进行分离。
本发明的方法包括使式2的化合物或式2a的化合物与(S)-4-硝基苯基奎宁环-3-基碳酸酯发生反应以制备式1的化合物或式1a的化合物[步骤(c)或步骤(c’)]。
可以根据已知方法(例如WO2021/096238)制备(S)-4-硝基苯基奎宁环-3-基碳酸酯。例如，可以在碱存在的情况下或在碱不存在的情况下通过使(S)-(+)-3-奎宁环醇与双(4-硝基苯基)碳酸酯发生反应来获得(S)-4-硝基苯基奎宁环-3-基碳酸酯。当在碱存在的情况下进行反应时，碱可以为选自由碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、磷酸钾、磷酸钠、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、吡啶、三乙胺、二异丙胺和二异丙基乙胺组成的组中的一种或多种碱。可以基于1当量的(S)-(+)-3-奎宁环醇以1至3当量的比例使用碱，但并不限于此。
通过本发明发现可以以一锅反应进行(S)-(+)-3-奎宁环醇与双(4-硝基苯基)碳酸酯之间的反应；以及式2的化合物或式2a的化合物与(S)-4-硝基苯基奎宁环-3-基碳酸酯之间的反应。因此，可以优选以一锅反应进行(S)-(+)-3-奎宁环醇与双(4-硝基苯基)碳酸酯之间的反应；以及式2的化合物或式2a的化合物与(S)-4-硝基苯基奎宁环-3-基碳酸酯之间的反应。
可以在碱存在的情况下或碱不存在的情况下进行式2的化合物或式2a的化合物与(S)-4-硝基苯基奎宁环-3-基碳酸酯之间的反应。当在碱存在的情况下进行反应时，碱可以为选自由碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、磷酸钾、磷酸钠、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、吡啶、三乙胺、二异丙胺和二异丙基乙胺组成的组中的一种或多种碱。可以基于1当量的式2的化合物或式2a的化合物以1至3当量的比例使用碱，但并不限于此。并且可以在一种或多种选自由二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、乙酸异丙酯、2-甲基四氢呋喃和乙酸乙酯组成的组中的溶剂中进行式2的化合物或式2a的化合物与(S)-4-硝基苯基奎宁环-3-基碳酸酯之间的反应。如有必要，可以以药学上可接受的盐的形式(例如以樟脑磺酸盐的形式)分离获得的式1或式1a的化合物。
本发明在其范围内包括用于制备式4a化合物的方法，式4a的化合物在制备式1a的化合物或其药学上可接受的盐中被用作起始物。
在一个实施方案中，本发明包括用于制备式4a的化合物的方法，该方法包括：
(i)在水混溶性有机溶剂或水和水混溶性有机溶剂的混合溶剂中，使式4的化合物与N-乙酰基-D-亮氨酸发生反应，以获得式5的化合物；以及
<式4>
<式5>
(ii)使式5的化合物与碱发生反应以获得式4a的化合物，
<式4a>
。
可以如上所述进行步骤(i)和步骤(ii)的反应。
在另一个实施方案中，本发明包括用于制备式4a的化合物的方法：
(p)使式9的化合物与碘甲烷发生反应，以制备式8的化合物；
<式8>
<式9>
(q)使式8的化合物与(S)-(-)-甲基-2-丙烷亚磺酰胺发生反应，以制备式7的化合物；
<式7>
(r)将式7的化合物进行还原以制备式6a的化合物和式6b的化合物的混合物；
<式6a>
<式6b>
(s)使式6a的化合物和式6b的化合物的混合物与酸发生反应，以制备式4a的化合物和式4b的化合物的混合物，在水混溶性有机溶剂或水和水混溶性有机溶剂的混合溶剂中，使式4a的化合物和式4b的化合物的混合物与N-乙酰基-D-亮氨酸发生反应，然后分离式5的化合物；以及
<式4a>
<式4b>
<式5>
(t)使式5的化合物与碱发生反应以获得式4a的化合物，
<式4a>
。
可以如上所述进行步骤(p)至步骤(t)的反应。
并且本发明在其范围内包括对制备式1或式1a的化合物或其药学上可接受的盐有用的新型中间体。
在一个实施方案中，本发明包括对制备式1的化合物或其药学上可接受的盐有用的式2的化合物：
<式2>
。
在另一个实施方案中，本发明包括对制备式1a的化合物或其药学上可接受的盐有用的式2a的化合物：
<式2a>
。
在另一个实施方案中，本发明包括对制备式1的化合物或其药学上可接受的盐有用的式3的化合物：
<式3>
。
在另一个实施方案中，本发明包括对制备式1a的化合物或其药学上可接受的盐有用的式3a的化合物：
<式3a>
。
在另一个实施方案中，本发明包括对制备式1a的化合物有用的式5的化合物：
<式5>
。
以下将通过实施例和测试例对本发明进行更详细地描述。然而，提供这些实施例和测试例仅用于说明目的，并不旨在限制本发明的范围。
实施例1：(R)-5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺乙酰基-D-亮氨酸(化合物5)
在室温下将5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(44g，183.2mmol)溶于丙酮(792mL)和纯水(88mL)的混合溶剂中之后，向其中添加N-乙酰基-D-亮氨酸(14.3g，82.4mmol)。将反应混合物在35℃进行搅拌约19小时。对所得的固体进行过滤然后进行真空中干燥以获得24.0g的标题化合物。(产率：31.7%，光学纯度：99.5%)
实施例2：(R)-5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺乙酰基-D-亮氨酸(化合物5)
在室温下将5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(3g，12.5mmol)溶于乙腈(54mL)和纯水(6mL)的混合溶剂中之后，向其中添加N-乙酰基-D-亮氨酸(1.0g，5.6mmol)。将反应混合物在25℃进行搅拌约20小时。对所得的固体进行过滤然后进行真空中干燥以获得1.9g的标题化合物。(产率：36.8%，光学纯度：93.0%)
实施例3：(R)-5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(化合物4a)
在室温下对(R)-5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺乙酰基-D-亮氨酸(44g，0.106mol)、乙酸异丙酯(220mL)和纯水(220mL)的混合物进行搅拌的同时，向其中添加50%氢氧化钠(14.5g，0.181mmol)。将反应混合物进行搅拌20分钟，然后进行层分离。用乙酸异丙酯(132mL)萃取水层。将混合的有机层用纯水(88mL)进行洗涤，在硫酸镁(22g)上进行干燥，然后进行减压浓缩以获得25.5g的标题化合物。(产率：100%，光学纯度：99.5%)
实施例4：5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(化合物8)
将溶于纯水(5mL)的85%氢氧化钾(3.9g，59.2mmol)的溶液冷却至0至5℃。将5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(5g，23.7mmol)、N-甲基-2-吡咯烷酮(30mL)和碘甲烷(7.1g，49.8mmol)的混合物添加到氢氧化钾溶液中，同时将温度保持在30℃以下。将反应混合物在室温下进行搅拌约4小时。向反应混合物中添加乙酸异丙酯(20mL)和甲苯(10mL)，然后将其进行搅拌。分离有机层之后，用乙酸异丙酯(30mL)对所得的水层进行萃取。用纯水(30mL)对混合的有机层进行洗涤，然后进行浓缩以获得4.8g的标题化合物。(产率：84.7%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, 2H)、7.28 (d, 1H)、2.99 (s, 2H)、1.25(s, 6H)
实施例5：5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(化合物8)
将溶于纯水(30mL)的85%氢氧化钾(23.5g，355.4mmol)的溶液冷却至0至5℃。将5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(30g，142.1mmol)、N-甲基-2-吡咯烷酮(180mL)和碘甲烷(44.4g，312.8mmol)的混合物添加到氢氧化钾溶液中，同时将温度保持在30℃以下。将反应混合物在室温下进行搅拌约4小时。将纯水(450mL)缓慢添加反应混合物之后，向其中添加甲苯(300mL)。对反应混合物进行搅拌，然后用硅藻土垫(celite pad)进行过滤。从滤液中分离有机层之后，用甲苯(300mL)对所得的水层进行萃取。用10%氯化钠溶液对混合的有机层进行洗涤，然后进行浓缩以获得30.8g的标题化合物。(产率：90.6%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, 2H)、7.28 (d, 1H)、2.99 (s, 2H)、1.25(s, 6H)
实施例6：(S,Z)-N-(5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(化合物7)
在室温下对5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(10g，41.8mmol)、乙醇钛(Ⅳ)(19.1g，83.6mmol)和甲苯(100mL)的混合物进行搅拌。向混合物中添加(S)-(-)-2-甲基丙烷亚磺酰胺(10.1g，83.6mmol)，将其在氮气流下在85℃下搅拌约19小时。将反应混合物进行浓缩，并在后续反应中使用所得的残留物，而无需进一步纯化。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.2 (s, 1H)、7.7 (s, 1H)、7.6 (d, 1H)、3.0(s, 2H)、1.2 (s, 9H)、1.0 (s, 6H)
实施例7：(S,Z)-N-(5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(化合物7)
在室温下对5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(27g，112.9mmol)和乙醇钛(Ⅳ)(51.5g，225.8mmol)的混合物进行搅拌。向混合物中添加(S)-(-)-2-甲基丙烷亚磺酰胺(27.4g，225.8mmol)，将其在氮气流下在85℃下搅拌6小时。将反应混合物进行浓缩，并在后续反应中使用所得的残留物，而无需进一步纯化。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.2 (s, 1H)、7.7 (s, 1H)、7.6 (d, 1H)、3.0(s, 2H)、1.2 (s, 9H)、1.0 (s, 6H)
实施例8：(S)-N-((R)-5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(化合物6a)和(S)-N-((S)-5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(化合物6b)的混合物
将(S,Z)-N-(5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(192.8g，563.3mmol)和四氢呋喃(1.35L)的混合物冷却至-10℃。向反应混合物中添加硼氢化钠(23.4g，619.6mmol)，然后将其进行搅拌，同时将温度缓慢升至室温。反应完成后，将反应混合物冷却至0℃，然后向其中缓慢添加柠檬酸溶液(2.9L)。用乙酸乙酯(965mL)对反应混合物进行萃取。用10%氯化钠溶液(965mL)对所获得的有机层进行洗涤，然后进行浓缩。在后续反应中使用所得的残留物，而无需进一步纯化。
残留物被鉴定为式6a的化合物和式6b的化合物的混合物。使用硅胶柱色谱法(洗脱液：己烷/乙酸乙酯)进行分离之后测量的NMR数据如下。
<式6a的化合物>
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.3 (m, 2H)、7.1 (d, 1H)、4.4 (d, 1H)、3.5 (d,1H)、2.8 (q, 2H)、1.4 (s, 3H)、1.3 (s, 9H)、0.96 (s, 3H)
<式6b的化合物>
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.5 (d, 1H)、7.3 (m, 2H)、4.4 (d, 1H)、3.3 (d,1H)、2.8 (q, 2H)、1.3 (s, 9H)、1.2 (s, 3H)、0.90 (s, 3H)
实施例9：(R)-5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺乙酰基-D-亮氨酸(化合物5)
将实施例8中获得的残留物(即式6a的化合物和式6b的化合物的混合物)(181.4g，526.8mmol)和乙酸乙酯(1.8L)的混合物冷却至0℃，然后搅拌。向反应混合物中添加浓缩的盐酸(35%)(183mL)，将其加热至室温，然后搅拌4小时。向反应混合物中添加纯水(907mL)，将其冷却至0℃，然后用50%氢氧化钠将其pH调节至pH为9至11。用10%氯化钠溶液(907mL)对分离的有机层进行洗涤，然后进行减压浓缩。向所得的残留物中添加丙酮(907mL)，然后进行再浓缩。向所得的浓缩残留物中添加丙酮(2.27L)和纯水(253mL)，然后将其在室温下进行搅拌。向反应混合物中添加N-乙酰基-D-亮氨酸(68.4g，395.1mmol)，然后在35℃下搅拌约16小时。对所得的固体进行过滤，然后进行真空干燥，以获得84.3g的标题化合物。(产率：38.7%(来自式8的化合物的3步产率)，光学纯度：99.2%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.9 (d, 1H)、7.4 (d, 2H)、7.3 (d, 1H)、4.1(q, 1H)、3.9 (s, 1H)、2.7 (q, 2H)、1.8 (s, 3H)、1.6(m, 1H)、1.5(m, 2H)、1.2 (s,3H)、0.9 (d, 3H)、0.8 (d, 6H)
实施例10：(R)-5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(化合物4a)
在室温下对(R)-5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺乙酰基-D-亮氨酸(7.5g，18.1mmol)、乙酸异丙酯(37mL)和纯水(37mL)的混合物进行搅拌。在搅拌下向其中添加50%氢氧化钠(2.5g，53.0mmol)。当其进行层分离后，用乙酸异丙酯(23mL)对水层进行萃取。用纯水(20mL)对混合的有机层进行洗涤，在硫酸镁(3.8g)上进行干燥，然后进行减压浓缩以获得4.5g的标题化合物。(产率：100%，光学纯度：97.5%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.3 (m, 2H)、7.2 (d, 1H)、3.8 (s, 1H)、2.7 (t,1H)、1.2 (s,3H)、0.88 (s, 3H)
实施例11：5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(2S,3S)-2,3-二羟基琥珀酸(化合物3)
将5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(5.0g，0.0208mol)、3-氯-4-异丙氧基苯基硼酸(5.1g，0.0238mol)、碳酸钾(5.8g，0.042mol)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(Ⅱ)(0.3g，0.41mmol)、2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(0.4g，0.84mmol)、四氢呋喃(45mL)和纯水(10mL)的混合物在搅拌下回流7小时。将反应混合物进行减压浓缩，然后用纯水(15mL)、乙酸乙酯(35mL)和二氯甲烷(25mL)进行萃取。用纯水(25mL)对分离的有机层进行洗涤，然后进行减压浓缩。向所得的浓缩残留物中添加丙酮(45mL)，然后向其中添加溶于纯水(5mL)的D-酒石酸(1.56g，0.0104mol)溶液。将反应混合物加热至50℃，搅拌30分钟，然后冷却至室温。对所得的固体进行过滤，然后进行真空干燥以获得7.9g的标题化合物。(产率：93.7%，纯度：94.8%)
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.70 (s, 1H)、7.69-7.43 (m, 4H)、7.23 (d, 1H)、4.05 (s, 1H)、3.80 (s, 1H)、2.76 (q, 2H)、1.32 (d, 6H)、1.20 (s, 3H)、0.95 (s, 3H)
实施例12：(R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(2S,3S)-2,3-二羟基琥珀酸(化合物3a)
将(R)-5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(3.0g，0.0125mol)、3-氯-4-异丙氧基苯基硼酸(3.1g，0.0144mol)、碳酸钾(3.5g，0.025mol)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(Ⅱ)(0.18g，0.25mmol)、2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(0.24g，0.5mmol)、四氢呋喃(27.0mL)和纯水(6mL)的混合物在60℃下搅拌4小时。向进行了减压浓缩的反应混合物中添加纯水(15mL)，然后用乙酸乙酯(15mL)进行萃取。用纯水(15mL)对获得的萃取物进行洗涤，然后进行减压浓缩。向所得的浓缩残留物中添加丙酮(27mL)，然后向其中添加D-酒石酸(0.94g，0.006mol)和纯水(3mL)。将反应混合物加热至50℃，搅拌30分钟，然后冷却至室温。对所得的固体进行过滤，然后进行真空干燥以获得4.4g的标题化合物。(产率：87.0%)
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 (s, 1H)、7.59-7.50 (d, 1H)、7.49-7.47 (d,3H)、7.14-7.12 (d, 2H)、4.70-4.64 (m, 1H)、4.35 (d, 2H)、3.0 (d, 1H)、2.82 (d,1H)、1.39 (d, 6H)、1.27-1.23 (d, 6H)
实施例13：(R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(2S,3S)-2,3-二羟基琥珀酸(化合物3a)
将(R)-5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(5.0g，0.0208mol)、3-氯-4-异丙氧基苯基硼酸(5.13g，0.0239mol)、碳酸钾(5.76g，0.0416mol)、双(三苯基膦)二氯化钯(Ⅱ)(0.3g，0.416mmol)、2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(0.4g，0.833mmol)、丙酮(35mL)和纯水(5mL)的混合物在60℃下搅拌4小时。向进行了减压浓缩的反应混合物中添加纯水(25mL)，然后用乙酸乙酯(15mL)进行萃取。用纯水(25mL)对获得的萃取物进行洗涤，然后进行减压浓缩。向所得的浓缩残留物中添加丙酮(45mL)，然后向其中添加D-酒石酸(1.56g，10.41mmol)和纯水(5mL)。将反应混合物加热至50℃，搅拌30分钟，然后冷却至室温。对所得的固体进行过滤，然后进行真空干燥以获得6.7g的标题化合物。(产率：79.5%)
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 (s, 1H)、7.59-7.50 (d, 1H)、7.49-7.47 (d,3H)、7.14-7.12 (d, 2H)、4.70-4.64 (m, 1H)、4.35 (d, 2H)、3.0 (d, 1H)、2.82 (d,1H)、1.39 (d, 6H)、1.27-1.23 (d, 6H)
实施例14：(R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(2S,3S)-2,3-二羟基琥珀酸(化合物3a)
将(R)-5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(50.0g，0.208mol)、3-氯-4-异丙氧基苯基硼酸(43.8g，0.204mol)、碳酸钾(57.6g，0.416mol)、双(三苯基膦)二氯化钯(Ⅱ)(3.0g，4.164mmol)、乙醇(225mL)和纯水(150mL)的混合物在搅拌下回流2小时。将反应混合物进行减压浓缩，然后向其中缓慢添加甲基叔丁醚(500mL)和3N盐酸溶液(500mL)。向分离的有机层中添加纯水(250mL)。用50%氢氧化钠溶液对反应混合物进行中和。用纯水对分离的有机层进行洗涤，然后进行减压浓缩。向所得的浓缩残留物中添加丙酮(250mL)，然后进行减压浓缩。向所得的浓缩残留物中再添加丙酮(450mL)，然后向其中添加D-酒石酸(15.6g，0.104mol) 在丙酮(250mL)中的溶液。将反应混合物在搅拌下回流30分钟，然后冷却至室温。对所得的固体进行过滤，然后进行真空干燥以获得71.3g的标题化合物。(产率：84.6%)
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 (s, 1H)、7.59-7.50 (d, 1H)、7.49-7.47 (d,3H)、7.14-7.12 (d, 2H)、4.70-4.64 (m, 1H)、4.35 (d, 2H)、3.0 (d, 1H)、2.82 (d,1H)、1.39 (d, 6H)、1.27-1.23 (d, 6H)
实施例15：(R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(2S,3S)-2,3-二羟基琥珀酸(化合物3a)
将(R)-5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(10.0g，0.0416mol)、3-氯-4-异丙氧基苯基硼酸(10.3g，0.0479mol)、碳酸钾(11.51g，0.0833mol)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(Ⅱ)(0.61g，0.0008mol)、2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(0.79g，0.002mol)、四氢呋喃(90.0mL)和纯水(20mL)的混合物在搅拌下回流3小时。向反应混合物中添加纯水(50mL)，将其进行减压浓缩，然后用乙酸乙酯(50mL)进行萃取。用纯水(50mL)对获得的萃取物进行洗涤，然后进行减压浓缩。向所得的浓缩残留物中添加丙酮(90mL)，然后向其中添加D-酒石酸(3.13g，0.021mol) 和纯水(10mL)。将反应混合物加热至50℃，搅拌30分钟，然后冷却至室温。对所得的固体进行过滤，然后进行真空干燥以获得13.95g的标题化合物。(产率：82.7%)
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 (s, 1H)、7.59-7.5 (d, 1H)、7.49-7.47 (d,3H)、7.14-7.12 (d, 2H)、4.70-4.64 (m, 1H)、4.35 (d, 2H)、3.0 (d, 1H)、2.82 (d,1H)、1.39 (d, 6H)、1.27-1.23 (d, 6H)
实施例16：(R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(2S,3S)-2,3-二羟基琥珀酸(化合物3a)
将(R)-5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(3.0g，0.0125mol)、3-氯-4-异丙氧基苯基硼酸(3.1g，0.0144mol)、碳酸钾(3.5g，0.025mol)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(Ⅱ)(0.18g，0.003mol)、2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(0.24g，0.005mol)、四氢呋喃(27.0mL)和纯水(4.8mL)的混合物在搅拌下回流4小时。向进行了减压浓缩的反应混合物中添加纯水(15mL)，然后用乙酸乙酯(15mL)进行萃取。用纯水(15mL)对获得的萃取物进行洗涤，然后进行减压浓缩。向所得的浓缩残留物中添加丙酮(27mL)，然后向其中添加D-酒石酸(0.94g，0.006mol)和纯水(3mL)。将反应混合物加热至50℃，搅拌30分钟，然后冷却至室温。对所得的固体进行过滤，然后进行真空干燥以获得4.3g的标题化合物。(产率：85.0%)
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 (s, 1H)、7.59-7.5 (d, 1H)、7.49-7.47 (d,3H)、7.14-7.12 (d, 2H)、4.70-4.64 (m, 1H)、4.35 (d, 2H)、3.0 (d, 1H)、2.82 (d,1H)、1.39 (d, 6H)、1.27-1.23 (d, 6H)
实施例17：(R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(2S,3S)-2,3-二羟基琥珀酸(化合物3a)
将(R)-5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(3.0g，0.0125mol)、3-氯-4-异丙氧基苯基硼酸(3.1g，0.0144mol)、碳酸钾(3.5g，0.025mol)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(Ⅱ)(0.18g，0.003mol)、2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(0.24g，0.005mol)、四氢呋喃(27.0mL)和纯水(3.9mL)的混合物在搅拌下回流4小时。向进行了减压浓缩的反应混合物中添加纯水(15mL)，然后用乙酸乙酯(15mL)进行萃取。用纯水(15mL)对获得的萃取物进行洗涤，然后进行减压浓缩。向所得的浓缩残留物中添加丙酮(27mL)，然后向其中添加D-酒石酸(0.94g，0.006mol)和纯水(3mL)。将反应混合物加热至50℃，搅拌30分钟，然后冷却至室温。对所得的固体进行过滤，然后进行真空干燥以获得4.3g的标题化合物。(产率：85.0%)
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 (s, 1H)、7.59-7.5 (d, 1H)、7.49-7.47 (d,3H)、7.14-7.12 (d, 2H)、4.70-4.64 (m, 1H)、4.35 (d, 2H)、3.0 (d, 1H)、2.82 (d,1H)、1.39 (d, 6H)、1.27-1.23 (d, 6H)
实施例18：(R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(2S,3S)-2,3-二羟基琥珀酸(化合物3a)
将(R)-5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(3.0g，0.0125mol)、3-氯-4-异丙氧基苯基硼酸(3.1g，0.0144mol)、碳酸钾(3.5g，0.025mol)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(Ⅱ)(0.18g，0.003mol)、2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(0.24g，0.005mol)、四氢呋喃(27.0mL)和纯水(3.0mL)的混合物在搅拌下回流2小时。向进行了减压浓缩的反应混合物中添加纯水(15mL)，然后用乙酸乙酯(15mL)进行萃取。用纯水(15mL)对获得的萃取物进行洗涤，然后进行减压浓缩。向所得的浓缩残留物中添加丙酮(27mL)，然后向其中添加D-酒石酸(0.94g，0.006mol)和纯水(3mL)。将反应混合物加热至50℃，搅拌30分钟，然后冷却至室温。对所得的固体进行过滤，然后进行真空干燥以获得4.2g的标题化合物。(产率：83.0%)
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 (s, 1H)、7.59-7.5 (d, 1H)、7.49-7.47 (d,3H)、7.14-7.12 (d, 2H)、4.70-4.64 (m, 1H)、4.35 (d, 2H)、3.0 (d, 1H)、2.82 (d,1H)、1.39 (d, 6H)、1.27-1.23 (d, 6H)
实施例19：(R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(2S,3S)-2,3-二羟基琥珀酸(化合物3a)
将(R)-5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(3.0g，0.0125mol)、3-氯-4-异丙氧基苯基硼酸(3.1g，0.0144mol)、碳酸钾(3.5g，0.025mol)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(Ⅱ)(0.18g，0.003mol)、2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(0.24g，0.005mol)、四氢呋喃(27.0mL)和纯水(2.1mL)的混合物在搅拌下回流2小时。向进行了减压浓缩的反应混合物中添加纯水(15mL)，然后用乙酸乙酯(15mL)进行萃取。用纯水(15mL)对获得的萃取物进行洗涤，然后进行减压浓缩。向所得的浓缩残留物中添加丙酮(27mL)，然后向其中添加D-酒石酸(0.94g，0.006mol)和纯水(3mL)。将反应混合物加热至50℃，搅拌30分钟，然后冷却至室温。对所得的固体进行过滤，然后进行真空干燥以获得4.4g的标题化合物。(产率：87.0%)
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 (s, 1H)、7.59-7.5 (d, 1H)、7.49-7.47 (d,3H)、7.14-7.12 (d, 2H)、4.70-4.64 (m, 1H)、4.35 (d, 2H)、3.0 (d, 1H)、2.82 (d,1H)、1.39 (d, 6H)、1.27-1.23 (d, 6H)
实施例20：(R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(2S,3S)-2,3-二羟基琥珀酸(化合物3a)
将(R)-5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(10.0g，0.0416mol)、3-氯-4-异丙氧基苯基硼酸(10.3g，0.0479mol)、碳酸钾(11.51g，0.0833mol)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(Ⅱ)(0.61g，0.0008mol)、2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(0.79g，0.002mol)、四氢呋喃(90.0mL)和纯水(20mL)的混合物在55℃下搅拌4小时。向进行了减压浓缩的反应混合物中添加纯水(50mL)，然后用乙酸乙酯(50mL)进行萃取。用纯水(50mL)对获得的萃取物进行洗涤，然后进行减压浓缩。向所得的浓缩残留物中添加丙酮(90mL)，然后向其中添加D-酒石酸(3.13g，0.021mol)和纯水(10mL)。将反应混合物加热至50℃，搅拌30分钟，然后冷却至室温。对所得的固体进行过滤，然后进行真空干燥以获得13.95g的标题化合物。(产率：82.7%)
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 (s, 1H)、7.59-7.5 (d, 1H)、7.49-7.47 (d,3H)、7.14-7.12 (d, 2H)、4.70-4.64 (m, 1H)、4.35 (d, 2H)、3.0 (d, 1H)、2.82 (d,1H)、1.39 (d, 6H)、1.27-1.23 (d, 6H)
实施例21：(R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(2S,3S)-2,3-二羟基琥珀酸(化合物3a)
将(R)-5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(3.0g，0.0125mol)、3-氯-4-异丙氧基苯基硼酸(3.1g，0.0144mol)、碳酸钾(3.5g，0.025mol)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(Ⅱ)(0.18g，0.003mol)、2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(0.24g，0.005mol)、丙酮(27.0mL)和纯水(3mL)的混合物在搅拌下回流7小时。向进行了减压浓缩的反应混合物中添加纯水(15mL)，然后用乙酸乙酯(15mL)进行萃取。用纯水(15mL)对获得的萃取物进行洗涤，然后进行减压浓缩。向所得的浓缩残留物中添加丙酮(27mL)，然后向其中添加D-酒石酸(0.94g，0.006mol)和纯水(3mL)。将反应混合物加热至50℃，搅拌30分钟，然后冷却至室温。对所得的固体进行过滤，然后进行真空干燥以获得4.1g的标题化合物。(产率：81.1%)
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 (s, 1H)、7.59-7.5 (d, 1H)、7.49-7.47 (d,3H)、7.14-7.12 (d, 2H)、4.70-4.64 (m, 1H)、4.35 (d, 2H)、3.0 (d, 1H)、2.82 (d,1H)、1.39 (d, 6H)、1.27-1.23 (d, 6H)
实施例22：(R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(2S,3S)-2,3-二羟基琥珀酸(化合物3a)
将(R)-5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(5.0g，0.0208mol)、3-氯-4-异丙氧基苯基硼酸(5.13g，0.0239mol)、碳酸钾(5.76g，0.0416mol)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(Ⅱ)(0.29g，0.0004mol)、丙酮(27.0mL)和纯水(6mL)的混合物在搅拌下回流24小时。向进行了减压浓缩的反应混合物中添加纯水(25mL)，然后用乙酸乙酯(25mL)进行萃取。用纯水(25mL)对获得的萃取物进行洗涤，然后进行减压浓缩。向所得的浓缩残留物中添加丙酮(45mL)，然后向其中添加D-酒石酸(1.56g，0.0104mol)和纯水(3mL)。将反应混合物加热至50℃，搅拌30分钟，然后冷却至室温。对所得的固体进行过滤，然后进行真空干燥以获得7.0g的标题化合物。(产率：83%)
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 (s, 1H)、7.59-7.5 (d, 1H)、7.49-7.47 (d,3H)、7.14-7.12 (d, 2H)、4.70-4.64 (m, 1H)、4.35 (d, 2H)、3.0 (d, 1H)、2.82 (d,1H)、1.39 (d, 6H)、1.27-1.23 (d, 6H)
实施例23：5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(化合物2)
在搅拌下，向5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(2S,3S)-2,3-二羟基琥珀酸(7.3g，0.018mol)、二氯甲烷(73mL)和纯水(51mL)的混合物中添加50%氢氧化钠(1.7g，0.022mol)。将反应混合物在室温下进行搅拌约30分钟，然后进行层分离。用纯水(37mL)对有机层进行洗涤，然后进行减压浓缩以获得6.0g的标题化合物。(产率：100.0%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.60(s, 1H)、7.41-7.33(m, 4H)、7.00(d, 1H)、4.59(m, 1H)、3.94(s, 1H)、2.74(s, 2H)、1.41(d, 6H)、1.24(s, 3H)、0.91(s, 3H)
实施例24：(R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(化合物2a)
在搅拌下，向(R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(2S,3S)-2,3-二羟基琥珀酸(20.0g，0.049mol)、二氯甲烷(200mL)和纯水(140mL)的混合物中添加50%氢氧化钠(4.8g，0.059mol)。将反应混合物在室温下进行搅拌约30分钟，然后进行层分离。用纯水(75mL)对有机层进行洗涤，然后进行减压浓缩以获得16.3g的标题化合物。(产率：100.0%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.60 (s, 1H)、7.41-7.33 (m, 4H)、7.00 (d, 1H)、4.59 (m, 1H)、3.94 (s, 1H)、2.74 (s, 2H)、1.41 (d, 6H)、1.24 (s, 3H)、0.91 (s, 3H)
实施例25：(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯(化合物1a)
将(S)-3-奎宁环醇(50.9g，0.400mol)、四氢呋喃(1320mL)和双(4-硝基苯基)碳酸酯(126.8g，0.417mol)的混合物在40℃至45℃下搅拌21小时。向反应混合物中添加(R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(110.0g，0.335mol)和四氢呋喃(330mL)。将反应混合物在搅拌下回流约15小时，然后冷却至室温。向反应混合物中添加纯水(880mL)，并将反应混合物冷却至15℃。向进行了减压浓缩的反应混合物中添加50%氢氧化钠(66.7g，0.834mol)。向所得残留物中添加纯水(1320mL)和乙酸异丙酯(1650mL)。用2N氢氧化钠溶液(1100mL)和纯水(550mL)对分离的有机层进行洗涤，然后进行减压浓缩以获得148.5g的标题化合物。(产率：92.2%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.59(s, 1H)、7.41(m, 2H)、7.34(s, 1H)、7.29(m,1H)、7.00(d, 1H)、4.98(d, 1H)、4.84-4.67(m, 2H)、4.58(m, 1H)、3.30(m, 1H)、2.90-2.73(m, 7H)、2.09(m, 1H)、1.85(m, 1H)、1.70(m, 1H)、1.60(m, 1H)、1.42(m, 1H)、1.41(d, 6H)、1.30(s, 3H)、0.98(s, 3H)
实施例26：(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯(化合物1a)
将(S)-3-奎宁环醇(1.39g，10.91mmol)、乙腈(36mL)和双(4-硝基苯基)碳酸酯(3.32g，10.91mmol)的混合物在40℃下搅拌6小时。向反应混合物中添加(R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(3.0g，9.09mmol)和乙腈(9mL)。将反应混合物在70℃下搅拌约15小时，然后冷却至室温。向反应混合物中添加纯水(24mL)和50%氢氧化钠，然后将其在室温下搅拌约1小时。向反应混合物中添加纯水(12mL)，然后将其进行减压浓缩。向所得残留物中添加乙酸乙酯(51mL)。用5%碳酸氢钠溶液对分离的有机层进行洗涤，在硫酸镁上进行干燥，然后进行减压浓缩以获得3.8g的标题化合物。(产率：86.5%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.59(s, 1H)、7.41(m, 2H)、7.34(s, 1H)、7.29(m,1H)、7.00(d, 1H)、4.98(d, 1H)、4.84-4.67(m, 2H)、4.58(m, 1H)、3.30(m, 1H)、2.90-2.73(m, 7H)、2.09(m, 1H)、1.85(m, 1H)、1.70(m, 1H)、1.60(m, 1H)、1.42(m, 1H)、1.41(d, 6H)、1.30(s, 3H)、0.98(s, 3H)
实施例27：(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯(化合物1a)
将(S)-3-奎宁环醇(4.6g，0.036mol)、乙腈(120mL)、二异丙基乙胺(7.8g，0.06mol)和双(4-硝基苯基)碳酸酯(11.5g，0.038mol)的混合物在40℃下搅拌8小时。向反应混合物中添加(R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(10.0g，0.03mol)和乙腈(30mL)。将反应混合物在搅拌下回流约15小时，然后冷却至室温。向反应混合物中添加纯水(80mL)，然后将其进行减压浓缩。向反应混合物中添加50%氢氧化钠(6.1g，0.076mol)，将其在室温下搅拌约1小时，然后进行减压浓缩。向所得残留物中添加纯水(120mL)和乙酸异丙酯(150mL)。用2N氢氧化钠溶液(100mL)、用纯水(50mL)对分离的有机层进行洗涤，然后进行减压浓缩以获得13.0g的标题化合物。(产率：88.8%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.59(s, 1H)、7.41(m, 2H)、7.34(s, 1H)、7.29(m,1H)、7.00(d, 1H)、4.98(d, 1H)、4.84-4.67(m, 2H)、4.58(m, 1H)、3.30(m, 1H)、2.90-2.73(m, 7H)、2.09(m, 1H)、1.85(m, 1H)、1.70(m, 1H)、1.60(m, 1H)、1.42(m, 1H)、1.41(d, 6H)、1.30(s, 3H)、0.98(s, 3H)
实施例28：(S)-奎宁环-3-基(5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的((1S,4R)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲磺酸盐(化合物1的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐)
将(S)-3-奎宁环醇(2.8g，0.022mol)、四氢呋喃(72mL)和双(4-硝基苯基)碳酸酯(6.9g，0.023mol)的混合物在40℃至45℃下搅拌2小时。向反应混合物添加5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(6.0g，0.018mol)和四氢呋喃(18mL)。将反应混合物在搅拌下回流约15小时，然后冷却至室温。向反应混合物中添加纯水(48mL)。向反应混合物中添加50%氢氧化钠(3.6g，0.045mol)，然后将其进行减压浓缩。向所得的残留物添加纯水(72mL)和乙酸异丙酯(105mL)。依次用2N氢氧化钠溶液(60mL)和纯水(30mL)对分离的有机层进行洗涤，然后进行减压浓缩。将所得的残留物溶解在甲基乙酮(78mL)中。将所得的溶液加热至50℃，然后向其中添加(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(4.2g，0.018mol)。将反应混合物冷却至约25℃，然后搅拌约1小时。在对反应混合物进行减压过滤之后，用甲基乙酮(18mL)对所得的湿饼(wet cake)进行洗涤。将所得的固体进行真空干燥，以获得4.0g的标题化合物。(产率：30.7%，纯度：93.6%)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.47(s, 1H)、7.68-7.67(d, 1H)、7.64-7.62 (d,1H)、7.57-7.54(m, 1H)、7.46-7.44(m, 2H)、7.27-7.22 (m, 2H)、4.93-4.90 (m, 1H)、4.82-4.66(m, 2H)、3.73-3.68(m, 1H)、3.28-3.19(m, 5H)、2.89-2.85(d, 1H)、2.80-2.64(m, 3H)、2.39-2.36(d, 1H)、2.28-2.20(m, 2H)、2.08-2.03(m, 1H)、1.95-1.73 (m, 6H)、1.33-1.31(d, 6H)、1.30-1.26(m, 2H)、1.16 (s, 3H)、1.05(s, 3H)、0.90(s, 3H)、0.74(s, 3H)
实施例29：(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯的((1S,4R)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲磺酸盐(化合物1a的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐)
将(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯(148.5g，0.307mol)溶于甲基乙酮(1430mL)后，将反应混合物加热至50℃，向其中添加溶于纯水(33mL)的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(77.5g，0.334mol)。将反应混合物冷却至约25℃，然后搅拌约1小时。在对反应混合物进行减压过滤之后，用甲基乙酮(330mL)对所得的湿饼进行洗涤。将所得的固体进行真空干燥，以获得178.0g的标题化合物。(产率：80.9%，光学纯度：99.5%)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.47(s, 1H)、7.68-7.67(d, 1H)、7.64-7.62 (d,1H)、7.57-7.54(m, 1H)、7.46-7.44(m, 2H)、7.27-7.22 (m, 2H)、4.93-4.90 (m, 1H)、4.82-4.66(m, 2H)、3.73-3.68(m, 1H)、3.28-3.19(m, 5H)、2.89-2.85(d, 1H)、2.80-2.64(m, 3H)、2.39-2.36(d, 1H)、2.28-2.20(m, 2H)、2.08-2.03(m, 1H)、1.95-1.73 (m, 6H)、1.33-1.31(d, 6H)、1.30-1.26(m, 2H)、1.16 (s, 3H)、1.05(s, 3H)、0.90(s, 3H)、0.74(s, 3H)
比较例：(S)-奎宁环-3-基((R)-5-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯(化合物1a)
将(S)-奎宁环-3-基((R)-5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨基甲酸酯(20.0g，0.050mol)、碳酸铯(33.1g，0.102mol)、3-氯-4-异丙氧基苯基硼酸(12.0g，0.0056mol)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(Ⅱ)(1.86g，0.0025mol)、2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(2.42g，0.0051mol)、四氢呋喃(180mL)和纯水(20mL)的混合物在60℃下搅拌5小时。对反应混合物进行减压浓缩，然后向其中添加纯水(100mL)和乙酸乙酯(200mL)。向分离的有机层中添加纯水(100mL)，然后用浓缩的盐酸将其pH调节至1-2。对分离的有机层进行减压浓缩，以获得20.0g的标题化合物。(产率：81.4%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.59(s, 1H)、7.41(m, 2H)、7.34(s, 1H)、7.29(m,1H)、7.00(d, 1H)、4.98(d, 1H)、4.84-4.67(m, 2H)、4.58(m, 1H)、3.30(m, 1H)、2.90-2.73(m, 7H)、2.09(m, 1H)、1.85(m, 1H)、1.70(m, 1H)、1.60(m, 1H)、1.42(m, 1H)、1.41(d, 6H)、1.30(s, 3H)、0.98(s, 3H)
测试例：钯残留量的测量
测量了比较例、实施例25和实施例29中制备的产物中钯的残留量。具体地，我们使用了ORS(Octopole反应系统)，其通过注入氦气来对电离的原子的碰撞减少干扰。将安捷伦公司(Agilent)的7800 ICP-MS型号用作仪器。使用多元素储备溶液(安捷伦公司(Agilent))制作校准曲线，并通过对用稀释的盐酸溶液进行预处理的样品进行定量分析来测量各种钯残留量。结果如表1所示。
[表1]
从表1的结果可以看出，当根据本发明制备化合物1时，可以显著降低产物中钯的残留量。
Claims (38)
1.一种用于制备式1的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
(a)使式4的化合物与3-氯-4-异丙氧基苯基硼酸发生反应，然后与D-酒石酸发生反应，以制备式3的化合物；
(b)使式3的化合物与碱发生反应以制备式2的化合物；以及
(c)使式2的化合物与(S)-4-硝基苯基奎宁环-3-基碳酸酯发生反应以制备式1的化合物，
<式1>
<式2>
<式3>
<式4>
。
2.一种用于制备式1a的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
(a’)使式4a的化合物与3-氯-4-异丙氧基苯基硼酸发生反应，然后与D-酒石酸发生反应，以制备式3a的化合物；
(b’)使式3a的化合物与碱发生反应以制备式2a的化合物；以及
(c’)使式2a的化合物与(S)-4-硝基苯基奎宁环-3-基碳酸酯发生反应以制备式1a的化合物，
<式1a>
<式2a>
<式3a>
<式4a>
。
3.根据权利要求2所述的方法，其中通过包括以下步骤的方法来获得式4a的化合物：
(i)在水混溶性有机溶剂或水和水混溶性有机溶剂的混合溶剂中，使式4的化合物与N-乙酰基-D-亮氨酸发生反应，以获得式5的化合物；以及
<式4>
<式5>
(ii)使式5的化合物与碱发生反应以获得式4a的化合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述水混溶性有机溶剂为选自由丙酮、乙腈、C1~C5醇、四氢呋喃、甲基乙酮、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、甲苯、甲基叔丁醚、2-甲基四氢呋喃和二氯甲烷组成的组中的一种或多种。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述碱为选自由氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钙、碳酸氢钠和磷酸钾组成的组中的一种或多种。
6.根据权利要求2所述的方法，其中通过包括以下步骤的方法来获得式4a的化合物：
(p)使式9的化合物与碘甲烷发生反应以制备式8的化合物；
<式8>
<式9>
(q)使式8的化合物与(S)-(-)-甲基-2-丙烷亚磺酰胺发生反应，以制备式7的化合物；
<式7>
(r)将式7的化合物进行还原以制备式6a的化合物和式6b的化合物的混合物；
<式6a>
<式6b>
(s)使式6a的化合物和式6b的化合物的混合物与酸发生反应，以制备式4a的化合物和式4b的化合物的混合物，在水混溶性有机溶剂或水和水混溶性有机溶剂的混合溶剂中，使式4a的化合物和式4b的化合物的混合物与N-乙酰基-D-亮氨酸发生反应，然后分离式5的化合物；以及
<式4a>
<式4b>
<式5>
(t)使式5的化合物与碱发生反应以获得式4a的化合物，
<式4a>
。
7.根据权利要求6所述的方法，其中在选自由以下组成的组中的碱的存在下进行步骤(p)的反应：碳酸铯(Cs2CO3)、碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、磷酸钾(K3PO4)、三乙胺、二异丙胺、氢氧化钾、乙酸钾、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢化钠、磷酸钠、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、吡啶和二异丙基乙胺。
8.根据权利要求6所述的方法，其中在选自由乙醇钛和异丙醇钛组成的组中的钛催化剂的存在下进行步骤(q)的反应。
9.根据权利要求6所述的方法，其中通过使用一种或多种选自由三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠和硼氢化钠组成的组中的还原剂来进行步骤(r)。
10.根据权利要求6所述的方法，其中步骤(s)中的酸选自由盐酸、硫酸和硝酸组成的组中。
11.根据权利要求6所述的方法，其中步骤(s)中的水混溶性有机溶剂为选自由丙酮、乙腈、C1~C5醇、四氢呋喃、甲基乙酮、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、甲苯、甲基叔丁醚、2-甲基四氢呋喃和二氯甲烷组成的组中的一种或多种。
12.根据权利要求6所述的方法，其中步骤(t)中的碱为选自由氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钙、碳酸氢钠和磷酸钾组成的组中的一种或多种。
13.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中在金属催化剂和碱的存在下，使式4的化合物或式4a的化合物与3-氯-4-异丙氧基苯基硼酸发生反应。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述金属催化剂为选自由钯、铜、铁、镉、锌和镍组成的组中的一种或多种。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述碱选自由以下组成的组中：碳酸铯(Cs2CO3)、碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、磷酸钾(K3PO4)、三乙胺、二异丙胺、氢氧化钾、乙酸钾、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢化钠、磷酸钠、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、吡啶和二异丙基乙胺。
16.根据权利要求13所述的方法，其中在一种或多种选自由2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽、2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘和1,1’-双(二苯基膦)二茂铁组成的组中的配体的存在下，进行所述反应。
17.根据权利要求13所述的方法，其中在一种或多种选自由水、C1~C10醇、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙酸异丙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲苯、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯和1,4-二氧六环组成的组中的溶剂的存在下，进行所述反应。
18.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中步骤(b)或步骤(b’)中所用的碱为选自由氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、磷酸钾和磷酸钠组成的组中的一种或多种。
19.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中通过使(S)-(+)-3-奎宁环醇与双(4-硝基苯基)碳酸酯发生反应来获得(S)-4-硝基苯基奎宁环-3-基碳酸酯。
20.根据权利要求19所述的方法，其中在一锅反应中进行(S)-(+)-3-奎宁环醇与双(4-硝基苯基)碳酸酯的反应以及式2的化合物或式2a的化合物与(S)-4-硝基苯基奎宁环-3-基碳酸酯的反应。
21.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中在没有碱的情况下，使式2的化合物或式2a的化合物与(S)-4-硝基苯基奎宁环-3-基碳酸酯发生反应。
22.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中在一种或多种选自由碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、磷酸钾、磷酸钠、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、吡啶、三乙胺、二异丙胺和二异丙基乙胺组成的组中的碱的存在下，使式2的化合物或式2a的化合物与(S)-4-硝基苯基奎宁环-3-基碳酸酯发生反应。
23.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中在一种或多种选自由二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、乙酸异丙酯、2-甲基四氢呋喃和乙酸乙酯组成的组中的溶剂的存在下，使式2的化合物或式2a的化合物与(S)-4-硝基苯基奎宁环-3-基碳酸酯发生反应。
24.一种用于制备式4a的化合物的方法，其包括：
在水混溶性有机溶剂或水和水混溶性有机溶剂的混合溶剂中，使式4的化合物与N-乙酰基-D-亮氨酸发生反应，以获得式5的化合物；以及
<式4>
<式5>
(ii)使式5的化合物与碱发生反应，以获得式4a的化合物，
<式4a>
。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述水混溶性有机溶剂为选自由丙酮、乙腈、C1~C5醇、四氢呋喃、甲基乙酮、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、甲苯、甲基叔丁醚、2-甲基四氢呋喃和二氯甲烷组成的组中的一种或多种。
26.根据权利要求24所述的方法，其中所述碱为选自由氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钙、碳酸氢钠和磷酸钾组成的组中的一种或多种。
27.一种用于制备式4a的化合物的方法，其包括：
(p)将式9的化合物与碘甲烷发生反应以制备式8的化合物；
<式8>
<式9>
(q)使式8的化合物与(S)-(-)-甲基-2-丙烷亚磺酰胺发生反应，以制备式7的化合物；
<式7>
(r)将式7的化合物进行还原以制备式6a的化合物和式6b的化合物的混合物；
<式6a>
<式6b>
(s)使式6a的化合物和式6b的化合物的混合物与酸发生反应，以制备式4a的化合物和式4b的化合物的混合物，在水混溶性有机溶剂或水和水混溶性有机溶剂的混合溶剂中，使式4a的化合物和式4b的化合物的混合物与N-乙酰基-D-亮氨酸发生反应，然后分离式5的化合物；以及
<式4a>
<式4b>
<式5>
(t)使式5的化合物与碱发生反应以获得式4a的化合物，
<式4a>
。
28.根据权利要求27所述的方法，其中在选自由以下组成的组中的碱的存在下进行步骤(p)的反应：碳酸铯(Cs2CO3)、碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、磷酸钾(K3PO4)、三乙胺、二异丙胺、氢氧化钾、乙酸钾、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢化钠、磷酸钠、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、吡啶和二异丙基乙胺。
29.根据权利要求27所述的方法，其中在选自由乙醇钛和异丙醇钛组成的组中的钛催化剂的存在下进行步骤(q)的反应。
30.根据权利要求27所述的方法，其中通过使用一种或多种选自由三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠和硼氢化钠组成的组中的还原剂来进行步骤(r)。
31.根据权利要求27所述的方法，其中步骤(s)中的酸选自由盐酸、硫酸和硝酸组成的组中。
32.根据权利要求27所述的方法，其中步骤(s)中的水混溶性有机溶剂为选自由丙酮、乙腈、C1~C5醇、四氢呋喃、甲基乙酮、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、甲苯、甲基叔丁醚、2-甲基四氢呋喃和二氯甲烷组成的组中的一种或多种。
33.根据权利要求27所述的方法，其中步骤(t)中的碱为选自由氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钙、碳酸氢钠和磷酸钾组成的组中的一种或多种。
34.式2的化合物
<式2>
。
35.式2a的化合物
<式2a>
。
36.式3的化合物
<式3>
。
37.式3a的化合物
<式3a>
。
38.式5的化合物
<式5>
。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2022-0137641 | 2022-10-24 | ||
| KR10-2023-0071386 | 2023-06-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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| HK40119244A true HK40119244A (zh) | 2025-07-11 |
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